專利名稱：制備8-芳基-辛酰基衍生物的方法
制備8-芳基-辛?；苌锏姆椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備8-芳基-辛?；苌?，特別是手性8-芳基-辛酰 胺的方法，以及在該方法中用于制備所述辛?；苌锏男轮虚g體， 和它們的用途。
通式(I)的手性8-芳基-辛?；苌?，特別是酰胺，具有有價 值的，特別是藥理性質(zhì)，例如Novartis公司的名稱為"A1 iskiren"( CAN: 173334-57-1 )的腎素抑制劑。
文獻W0 02/02508、 W0 02/08172和WO 01/09083描述了通過手 性的苯基取代的辛烯酸衍生物(其由兩個手性片斷構(gòu)成的所謂的"合成 子A-B"),用于通式(I)化合物的復(fù)雜的多步制備方法。這些片斷 一方面是手性的3-苯基-2-異丙基丙基卣化物"合成子A"(從WO 02/02487和WO 02/02500得知)并另一方面是手性的5-卣代-2-異丙 基-戊-4-烯酸"合成子B"(在WO 01/09079和WO 02/092828中描述)。 合成子A-B，作為游離酸或其衍生物，例如作為N，N-二曱酰胺，經(jīng)多 步轉(zhuǎn)化為通式(I )的手性8-芳基-辛?；苌?。
WO 2006/024501描述了由在N位置和0位置被保護的5-羥基甲基 -3-異丙基吡咯烷酮開始制備式(I)的手性8-芳基-辛酰胺的可替代 的多步方法。
EP 0678503公開了式(I )的8-芳基-辛酰胺化合物，例如阿利吉 倫(Aliskiren)的制備，其中特別是反應(yīng)物方面通過復(fù)雜的多步方法 來獲得。
已知方法的缺點在于特別是對于立體化學中心的特定構(gòu)型的高度 工藝復(fù)雜性，其只有在技術(shù)和費用的高耗費下才可以實施。
因此本發(fā)明的任務(wù)在于提供通式(I)的8-芳基-辛?；苌锏?簡化的制備方法。所述任務(wù)通過用于制備通式(I)的8-芳基-辛?；苌锘蚱潲} 或其立體異構(gòu)體或其混合物的方法得到解決，
(l)
Ri和R,各自獨立地是氫、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基
優(yōu)選千基、烷氧基烷基或烷氧基芳基； 和
X為氫、鹵素、0—、 0R3，其中R3為氫、支化或非支化的烷基、芳 基、芳基烷基優(yōu)選節(jié)基，或為M，其中M為堿金屬或一當量的堿土金 屬，
或
為NR4R5,其中l(wèi)和R5各自獨立地為氫、支化或非支化的烷基芳 基烷基優(yōu)選芐基、羥基烷基、烷氧基烷基、鏈烷酰氧基烷基、H0(0)C-烷基、冊2(:(0)-烷基、烷基-NHC(O)烷基、(烷基)N-烷基或 CH2C(CH3)2CONH2;
其中實施至少一個以下的方法步驟。
A) 式(IV)化合物或其去內(nèi)酯化(delactonisiert)的衍生物，
其中
!^和R2各自具有上述含義，
和
E為下式的基團或其立體異構(gòu)體或其混合物,(a) (b)
其中， 在式a中
al) A通過單鍵鍵合于相鄰的節(jié)基-C8-原子上并為N， 和
B為氬、NHCH-O、 NHR8、 0118或NHC00R8,其中Rs為氫、支化或非 支化的烷基、芳基、芳基烷基優(yōu)選節(jié)基、或三烷基甲硅烷基； 或
a2) A通過雙鍵鍵合于相鄰的節(jié)基-C8-原子上并為N， 和
在式b中
bl) 單虛線代表單鍵；
A通過單鍵鍵合于相鄰的節(jié)基-C8-原子上并為NR7， 其中
R7為CH-0、 IU或COORm其中R^為氫、支化或非支化的烷基、芳 基、芳基烷基優(yōu)選節(jié)基、或三烷基曱硅烷基； 和
B為NCH-0、 NRs或NC00Rs,其中Rs為氬、支化或非支化的烷基、 芳基、芳基烷基優(yōu)選節(jié)基、或三烷基曱硅烷基； 或
b2 )單虛線代表單鍵；
A通過雙鍵鍵合于相鄰的千基-C8-原子上并為N， 和
B為NCH-0、 NRs或NC00R8，其中118為氯、支化或非支化的烷基、 芳基、芳基烷基優(yōu)選千基、或三烷基甲硅烷基； 或b4)單虛線不代表鍵；
A通過雙鍵鍵合于相鄰的爺基-C8-原子上并為0 和
B為含氮官能團，如疊氮化物、NR^或NH-NR8R9,其中118和119各 自獨立地是氫、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基優(yōu)選爺基、或 三烷基甲硅烷基；
在一個或多個步驟中與適宜的還原劑反應(yīng)，在除去C8-位的含氮 或含氧官能團并在C5-位形成胺基團的情況下生成式(I)或式(V) 化合物
(V)
B) 式(IV)或(V)化合物中的內(nèi)酯環(huán)開環(huán)，
C) 任選地將式(I)化合物或式(IV )化合物的去內(nèi)酯化衍生物 轉(zhuǎn)化為另一種適宜的衍生物，優(yōu)選為X的上述定義中的一種。
可以視工藝條件而定選擇方法步驟A) 、 B)和C)的順序，其中 步驟C)優(yōu)選是任選的并緊隨步驟A)和/或步驟B)實施。
在本發(fā)明的方法的優(yōu)選變化方案中，式(IV)化合物(其中E基 團為式al) 、 a2 ) 、 bl ) 、 b2 )和b4 ))首先根據(jù)方法步驟A )還原 地轉(zhuǎn)化為式(V)化合物并隨即根據(jù)步驟B)進行內(nèi)酯環(huán)開環(huán)，其中隨 后任選地根據(jù)方法步驟C )將其衍生化。
在以上提及的方式中，也可以將式(IV)化合物(其中基團E為 式b))轉(zhuǎn)化，
其中b3)單虛線不代表鍵；
A通過單鍵鍵合于相鄰的芐基-C8-原子上并為0R6，其中 1為氫、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基優(yōu)選芐基、或三
坑基曱娃坑基，
23和
B為含氮官能團，排除疊氮化物和NIUl,，并優(yōu)選NH-NR8R9，其中 R8和R,各自獨立地是氫、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基優(yōu)選 節(jié)基、或三烷基曱硅烷基。
在本發(fā)明的方法的另 一個優(yōu)選的變化方案中，式(IV )化合物(其 中E基為式al) 、 a2) 、 bl) 、 b2 )和b4 ))首先根據(jù)方法步驟B) 進行內(nèi)酯環(huán)開環(huán)，其中隨后任選根據(jù)方法步驟C)將其衍生化，并隨 后將所獲得的去內(nèi)酯化的衍生物根據(jù)方法步驟A)還原地轉(zhuǎn)化為式(I ) 化合物，其中隨后任選地根據(jù)方法步驟C)衍生化。
在以上提及的方式中，同樣可以將式(IV)化合物(其中E為式 b))轉(zhuǎn)化，
其中b3)單虛線不代表鍵；
A通過單鍵鍵合于相鄰的千基-C8-原子上并為0R6其中 Rs為氫、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基優(yōu)選節(jié)基、或三烷 基甲硅烷基， 和
B為含氮官能團，排除疊氮化物，優(yōu)選NR^或NH-NR8R9，其中R8 和R,各自獨立地是氫、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基優(yōu)選千 基、或三烷基甲硅烷基。
優(yōu)選在本發(fā)明的方法中，使用其中E基團為式al) 、 a2) 、 bl )、 b2)和b4)的式(IV)化合物。
還原步驟A)可以在一個或多個步驟中通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員自 身已知的方法進行，例如其描述于 J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wi ley & Sons, 1992或W. Carruthers， Some modern methods of organic synthesis, Cambridge University Press, 第 3版，1986和其中給出的其它參考文獻中。還原步驟A)的目的為除 去在式(IV)化合物的E基團中的C8-位的含氮或含氧官能團，同時 或隨后在C5-位形成胺官能團。
在b3)和b4)的情況下，其中在A和B之間沒有鍵，根據(jù)本發(fā)明，
24A為在C8-位的含氧官能團，例如0Re或0，和B為在C5-位的含氮官 能團，例如優(yōu)選NH-NR8R9，任選地也是疊氮化物或NR8R9。
還原步驟A)可以采用氫，優(yōu)選在常規(guī)的均相催化劑(例如 Wilkinson催化劑)或多相催化劑的存在下實施。優(yōu)選使用金屬催化 劑如Pt或Pd或拉尼-Ni、 Ru、 Rh或Ir,任選地在載體上或與含有N、 0、 P的配體絡(luò)合。反應(yīng)可以在常壓下或不超過100巴，任選地不超過 50巴的過壓下，在-20至15(TC，優(yōu)選IO"C至100t:的溫度下進行。 有利的是，反應(yīng)在溶劑中進行。作為溶劑可以釆用極性質(zhì)子或非質(zhì)子 溶劑以及非極性溶劑，例如醇類或AcOH、 THF、 DMF、 二氯曱烷、醚類 或脂肪族或芳香族烴類，例如甲苯、己烷或庚烷等等。所述反應(yīng)有利 地在惰性氣體氣氛下，優(yōu)選在氮氣氣氛下進行。氫化過程通常不在惰 性氣體氣氛下實施。
還原步驟也可以以多個步驟進行，例如首先還原地除去在C8-位 的含氧官能團A并隨即將在C5-位的含氮官能團B轉(zhuǎn)化為氨基基團。 相反的反應(yīng)過程同樣可以。
特別是在多個還原步驟的情況下，各個步驟可以釆用不同的還原
劑并在多個步驟中實施。
作為其它可能的還原劑可以使用金屬氫化物，優(yōu)選LiAlH"Redal、
NaBH4或DIBAH等等，或金屬如堿金屬、堿土金屬，或Al、 Fe、 Zn等 等，有利地是在每種情況下通常在質(zhì)子或非質(zhì)子溶劑中，例如醇類、 液氨、低級羧酸如AcOH等等中使用。也可以使用在液氨或胺中具有各 種金屬的作為Birch還原反應(yīng)已知的條件(參見，例如 W. Carruthers ， Some modern methods of organic synthesis ， Cambridge University Press,第3版，1986,第440 -450頁)。
在al) 、 a2) 、 bl)和b2)的情況下(其中E基團為含氮雜環(huán))， 在還原步驟A)中，優(yōu)選選擇性地在C8-A-鍵上，在A-B鍵斷裂的情況 下開環(huán)。視選擇的條件而定，相反的反應(yīng)過程也可以，首先A-B鍵斷 裂，且然后還原地除去C8-位的A-官能團。
取決于選擇的反應(yīng)途徑，在C5-位上獲得或者A或者B并轉(zhuǎn)化為氨基官能團。
如上所述，還原反應(yīng)的順序(A-B鍵斷裂并在C8-位還原除去A-官能團并在C5-位形成氨基官能團)取決于使用的還原劑和所選擇的 條件。當例如還原步驟采用氯實施時，優(yōu)選首先在同時或隨后在C5-位形成氨基官能團的情況下使A - B鍵斷裂，并隨即從C8-位還原地除 去A官能團。
根據(jù)步驟B)的內(nèi)酯開環(huán)同樣以自身已知的方式在一個或多個步 驟中通過例如與水、醇或胺反應(yīng)生成相應(yīng)的羧酸、酯或酰胺(參見， 例如H. P. Latscha， H. A. Klein "0rganische Chemie"[有機化學]， 第4版，Springer-出版社，Berlin, 1997或EP 0678 503 )。當例 如內(nèi)酯與水轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的羧酸時，所獲得的羧酸可以直接或通過活化 形式(例如酰氯等等)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰胺衍生物。
內(nèi)酯開環(huán)可以不僅在還原步驟A)期間而且在還原后進行。當例 如將醇作為溶劑用于還原步驟時，內(nèi)酯開環(huán)在同時形成相應(yīng)的酯的情
況下進行。
如上所提及的，可以改變步驟A) 、 B)和C)的順序。因此，在 還原步驟A)之前，首先可以在同時形成羧酸、酯或酰胺的情況下采 用水和/或醇或直接采用胺使內(nèi)酯開環(huán)(步驟B和任選地C)，接著是 針對羧酸的相應(yīng)的去內(nèi)酯化衍生物的還原步驟A)。例如，可以將內(nèi) 酯首先用胺，在例如EP 0678 503中所述的條件下轉(zhuǎn)化為酰胺，且還 原步驟A)，例如催化氫化在多相催化劑(優(yōu)選在質(zhì)子溶劑(如醇) 中的Pt、 Pd或拉尼-Ni)的存在下，在以上說明的條件下實施。
內(nèi)酯開環(huán)優(yōu)選可以與還原步驟A)同時進行。
根據(jù)方法步驟C)的任選地附加的衍生化也根據(jù)本領(lǐng)域的技術(shù)人 員自身已知的方法進行(參見，例如EP 0 6"78 503和其中引用的參考 文獻)。
例如，可以由羧酸酯通過與胺在三烷基鋁或者二烷基鋁卣化物或 者路易斯酸或堿的存在下反應(yīng)獲得羧酰胺(參見，例如S.Weinreb， Org. Synthesis, VI，第49頁，1988 )。酰卣以已知的方式通過游離酸或酸鹽與卣化劑(例如亞硫酰氯) 反應(yīng)，視需要無溶劑地或在惰性溶劑(例如烴類如甲苯或己烷)中，
任選地在催化劑(例如氯化鋅或二甲基甲酰胺)的存在下在優(yōu)選20 和120。C之間的溫度(參見，例如EP 0 258 183 )下反應(yīng)。
羧酸酯或羧酰胺可以轉(zhuǎn)化為游離酸，例如，通過堿性皂化。
在本發(fā)明的范圍中，衍生化C)也指所獲得的化合物用至少一種 成鹽基團轉(zhuǎn)化為其鹽，或鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物或其它鹽，如例如在EP 0 678 503和EP 0 258 183中所述。
式(IV)的新的起始化合物可以根據(jù)本發(fā)明按照以下合成途徑獲 得，其中各個反應(yīng)步驟以本領(lǐng)域技術(shù)人員自身已知的方式進行。
本發(fā)明的方法的一個優(yōu)選變化方案，如在示意

圖1中所示，由式 (IVa)或(IVb)化合物或其立體異構(gòu)體或其混合物開始，
Ri、 R2、 A、 B和X具有上述含義，
與卣化劑如氯、溴、碘、NCS或NBS，優(yōu)選溴或NBS,反應(yīng)生成式
其中
l、 R2具有上述含義，
A和B具有以上在al) -b2 )項下所述的含義, 其獲得如下地進行，通過式(II)化合物
其中
27(in)化合物
R。0
其中
Id、 R2、 A、 B具有上述含義，且
Y為卣素，優(yōu)選氯或溴，
和
隨即將式(III )化合物通過分子內(nèi)成環(huán)轉(zhuǎn)化成式(IVa )和/或(IVb ) 的目標化合物。
在此，卣內(nèi)酯化根據(jù)自身已知的方法，如例如在EP 0 258 183 中所述，例如釆用在二曱基曱酰胺、四氫呋喃、乙腈、水等等中的N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)或溴，在-80和50匸之間，優(yōu)選在0和30。C 之間的溫度下進行。
分子內(nèi)成環(huán)和形成產(chǎn)物IVa和IVb的反應(yīng)條件取決于在每種情況 下所使用的A和B基團該反應(yīng)可以，視需要，在極性質(zhì)子或非質(zhì)子 以及非極性溶劑中進行。優(yōu)選使用溶劑如通常用于SN2-取代反應(yīng)的乙 腈、DMF、水、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等等。此外，該反應(yīng)可以采用 堿(例如堿金屬氬氧化物、醇鹽或金屬氫化物或胺堿如烷基胺、優(yōu)選 三乙胺)催化。也可以使用酸類，特別是路易斯酸。當A和B為氮原 子時，優(yōu)選的溶劑為DMF、 NMP、乙腈或甲苯，且該反應(yīng)或者在無堿或 在堿(例如有機三烷基胺或堿金屬醇鹽)的存在下進行。反應(yīng)溫度優(yōu) 選在-2 0匸和各個溶劑的沸點之間。
式(IVa)或(IVb)化合物的獲得同樣可以根據(jù)本發(fā)明如下進行，
通過式(VI)化合物或其立體異構(gòu)體或其混合物，
28其中
Ri、 R2和X具有上述含義， 且A'如在b3)和b4)項下對A定義，
a)與閨化劑例如氯、溴、碘、NCS或NBS，在以上說明的用于卣 內(nèi)酯化的條件下反應(yīng)生成式(VII )化合物或其立體異構(gòu)體或其混合物，<formula>formula see original document page 29</formula>
其中
Ri、 R2和A'具有上述含義，和 Y為卣素，優(yōu)選氯或溴，
隨即將式(VII)化合物通過與化合物HA-BH (其中A和B各自具 有上述式(IVa )或(IVb )中的含義，優(yōu)選肼)，的反應(yīng)轉(zhuǎn)化成式(IVa ) 或(IVb)的目標化合物，如也在示意圖2中所示。
取決于所使用的化合物HA-BH和式VII化合物，該反應(yīng)可以在一 個或多個子步驟中進行?；蛘呤紫葘⒒衔颒A-BH與在C8-位的A官 能團反應(yīng)，隨后分子內(nèi)成環(huán)，或者反之亦然地通過首先進行Y-基團的 SNr"取代反應(yīng)與隨后的HA基團與C8-位的A'反應(yīng)的方式。在這種情況 下，同樣優(yōu)選使用以上對分子內(nèi)成環(huán)所說明的條件。
或
b)與環(huán)氧化劑(例如過酸、過氧化物)任選地在常規(guī)催化劑(例 如基于過渡金屬的催化劑，例如鈦醇鹽、V、 Mo、 W、其鹽或具有無機 或有機配體的絡(luò)合物的存在下)例如在描述為"Sharpless環(huán)氧化"(參 見，例如W. Carruthers， Some modern methods of organic synthesis, Cambridge University Press,第3版，1986，第374 -377頁)的 條件下反應(yīng)生成式(IX)和/或(X)化合物，<formula>formula see original document page 30</formula>其中
Ri、 R2、 A'和X具有上述含義，
其中式(IX)化合物任選地例如通過水合作用轉(zhuǎn)化為式(X)化合 物，且任選地將在5-位的羥基基團任選地轉(zhuǎn)化為離去基團(例如甲磺 酸酯或甲苯磺酸酯)，
并隨即與化合物HA-BH反應(yīng)(其中A和B具有上述含義，優(yōu)選肼) 在以上說明的條件下的生成式(IVa)或(IVb)的目標化合物(還參 見示意圖3)。
其立體異構(gòu)體或其混合物，
( <formula>formula see original document page 30</formula>其中
R2具有上述含義， A和B如在b3) - b4)項下所述的含義， 其獲得如下地進行，
通過式(VI)化合物或其立體異構(gòu)體或其混合物
(vi)其中
R" R2、 A'和X具有上述含義，
a)與鹵化劑，如氯、溴、碘、NCS或NBS，優(yōu)選溴或NBS的反應(yīng) 生成式(VII)化合物或其立體異構(gòu)體或其混合物
其中
R2和A'具有上述含義，且 Y為由素，優(yōu)選氯或溴， 和
隨即與含氮的試劑(如氨、氰胺或任選地疊氮化物或胺)在自身 已知的用于SN廠取代反應(yīng)的條件下，例如DMF、乙腈或NMP作為溶劑， 任選地在堿(例如堿金屬氫氧化物、醇鹽或有機胺堿)的存在下反應(yīng) 生成式(IVc)的目標化合物，如也在示意圖2中所示，或者
b)與環(huán)氧化劑(如過酸、過氧化物)任選地在常規(guī)催化劑(例如 基于過渡金屬的催化劑，例如鈦醇鹽、V、 Mo、 W鹽或具有無機或有機 配體的絡(luò)合物)例如在所述的作為"Sharpless環(huán)氧化"(參見，例如 W.Carruthers ， Some modern methods of organic synthesis, Cambridge University Press,第3版，1986,第374 -377頁)的 條件下反應(yīng)生成式(IX)和/或(X)化合物。
<formula>formula see original document page 31</formula>其中
Ri、 R2、 A'和X具有上述含義，
式(IX)化合物任選地例如通過水合作用轉(zhuǎn)化為式(X)化合物， 并任選地在5-位的羥基轉(zhuǎn)化為離去基團(例如甲磺酸酯或甲苯磺酸 酯)，
和通過與含氮試劑(如氨、氰胺或疊氮化物或胺)在自身已知用 于SN廣取代反應(yīng)的條件下，例如DMF、乙腈或NMP作為溶劑，任選地 在堿(例如堿金屬氫氧化物、醇鹽或有機胺堿)的存在下的反應(yīng)轉(zhuǎn)化 為式(IVc)的目標化合物，如也在示意圖3中所示。
根據(jù)本發(fā)明的方法的另一個優(yōu)選的實施方案，在步驟A)中，在 第一步，還原除去鍵合于C8-原子上的含氧或含氮官能團A并同時或 隨后，通過還原，任選在A與B之間的鍵斷裂的情況下，將基團B轉(zhuǎn) 化為鍵合于C5-原子上的胺基團。還原步驟A)可以采用氫氣，優(yōu)選在 如上所述的常規(guī)的均相或多相催化劑的存在下實施。還原步驟也可以 以多步進行，以便首先使A-B鍵斷裂并隨后還原地除去C8-位的A官 能團或反之亦然，其中如上所述在每種情況下可以采用不同的還原劑 和還原條件。
如上所述，還原反應(yīng)的順序(A-B鍵斷裂和還原除去在C8-位的A 官能團以及在C5-位形成氨基官能團)取決于所使用的還原劑和所選 擇的條件而進行。如果例如采用氫氣實施還原步驟，優(yōu)選A-B鍵在C5-位形成氨基官能團的同時斷裂，并隨即從C8-位還原消除A-官能團。
還原步驟A)根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選采用氫氣、金屬氫化物或三烷基硅 烷在酸的存在下或采用路易斯酸，特別是在-20TC至適宜的溶劑的回流
溫度下實施。
本發(fā)明的另一個主題式(IV)，特別是(IVa-c)和(II)、 (III)、 (VII) 、 (IX)和(X)的新化合物以及它們用于制備生物活性物質(zhì)， 特別是8-芳基-辛酰基衍生物的用途。
在通式(II)化合物或其立體異構(gòu)體或其混合物的本發(fā)明化合物
中(II)
給定的殘基具有如下含義
R!和R2各自獨立地為氫、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基 優(yōu)選爺基、烷氧基烷基或烷氧基芳基； 和
X為氫、鹵素、0—、 0R3，其中R3為氫、支化或非支化的烷基、芳 基、芳基烷基優(yōu)選卡基，或為M，其中M為堿金屬或一當量的堿土金 屬，
或
為NR4R5，其中114和Rs各自獨立地是氫、支化或非支化的烷基、 芳基烷基優(yōu)選節(jié)基、羥基烷基、烷氧基烷基、鏈烷酰氧基烷基、H0 (0) C-烷基、冊2C(0)-烷基、烷基-NHC(O)烷基、(烷基)N-烷基或
CH2C(CH3)2CONH2; 和
當通過單鍵鍵合于C8-原子上時，
A為肌,其中R7為C弘0、 Ru或C00Rw，其中IU為氫、支化或非 支化的烷基、芳基、芳基烷基優(yōu)選節(jié)基、或三烷基甲硅烷基，和
B為氬、NHCH=0、 NHR8、 0118或NHC00R8，其中Rs為氬、支化或非 支化的烷基、芳基、芳基烷基優(yōu)選千基、或三烷基甲硅烷基，
其中當B為氫時，優(yōu)選R7不是氫、支化或非支化的烷基、芳基、 芳基烷基優(yōu)選節(jié)基；
或
當通過雙鍵鍵合于C8-原子上時， A為N，和
B為氫、NHCH=0、 NHR8、 0Rs或NHC00R8,其中Rs為氫、支化或非 支化的烷基、芳基、芳基烷基優(yōu)選爺基、或三烷基甲硅烷基； 其中BM不AIL。優(yōu)選的是式(II)化合物，其中A通過雙鍵連接并為N,且特別 是B為NHCH=0或NHR8，其中Rs為氫、支化或非支化烷基、芳基或芳 基烷基優(yōu)選千基，或為NHC00R8，其中Rs為支化或非支化的烷基、芳 基或芳基烷基優(yōu)選節(jié)基。
特別優(yōu)選的是式(II)化合物，其中
R,為l-甲氧基甲基、l-甲氧基-2-乙基、l-曱氧基-3-丙基、1-曱 氧基-4-丁基， R2為甲基，
X為0或0R3，其中R3為氫、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷 基優(yōu)選爺基，或為M,其中M為堿金屬或一當量的堿土金屬，
為NR4R5，其中艮和Rs各自獨立地為氫，支化或非支化的烷基、 芳基、芳基烷基優(yōu)選節(jié)基、羥基烷基、烷氧基烷基、鏈烷酰氧基烷基、 H0(0)C-烷基、NH2C(0)-烷基、烷基-NHC(0)烷基、(烷基)N-烷基或
CH2C(CH3)2CONH2;
A通過雙鍵連接并為N;
B為NHCH-O或NHRs，其中Rs為氫、支化或非支化的烷基、芳基或 芳基烷基優(yōu)選千基或為NHC00R8，其中Rs為支化或非支化的烷基、芳 基或芳基烷基優(yōu)選節(jié)基。
式(II)化合物可以與如在未在前公開的DE 10 2005 (J" I".9
中所述的方法類似地制備，并且引用其全部內(nèi)容。
通式(II)化合物可以如此獲得，例如通過將式(1)化合物
其中Ri和R2具有對式(II)化合物所給出的含義且R"例如為堿 金屬或金屬鹵化物，其中金屬可以是Mg、 Al、 B、 Mn、 Cu、 Cd、 Zn和 Sn,
加成到式(2)的手性化合物上(2)
其中
w為例如氫或鹵素，其中C (0) w基團例如還可以由腈代替，和
R"為具有1至5個碳原子的支化或非支化的烷基，其中0R"基團 也可以是卣素，優(yōu)選C1， 獲得通式(II)化合物，
隨后取決于根據(jù)式(II)化合物的X基團的含義隨后處理官能團。
用它們的混合物進行，這導(dǎo)致生成式(II)化合物的相應(yīng)異構(gòu)體和/ 或混合物。
反應(yīng)溫度可以在-78"C和溶劑的回流溫度之間，優(yōu)選的是THF在0 'C或室溫下。
式(II )化合物還可以通過式(VI )化合物與化合物HA-BH (其 中A和B具有上述含義，優(yōu)選與肼或其衍生物)在自身已知的條件下 反應(yīng)獲得。
相應(yīng)的氨基化合物(化合物VI;具有單鍵；A、NH2)可以根據(jù)自 身已知的方法由所述的酮類化合物(化合物VI;具有雙鍵；A'= 0) 制備。為此適宜的方法為還原性氨化反應(yīng)、相應(yīng)的亞胺類化合物的還 原反應(yīng)(其同樣由酮類化合物根據(jù)自身已知的方法可獲得)，和適宜 的肼総衍生物的還原反應(yīng)(其本身是由所述肼衍生物可制備的)。
為了形成亞胺，可以使用胺衍生物(如冊3或NH4C1或經(jīng)取代的胺)。 在此可以通過使用路易斯酸(例如AlMe3、 Ti((T'Pr)4或BF3 . 0Et2)加 速形成亞胺。在此作為還原劑可以使用例如絡(luò)合金屬氫化物，優(yōu)選 NaBH4、 NaBH(0Ac)3或NaBH3CN以及硅氬化物(例如Et3SiH)，每種情 況下在常規(guī)的質(zhì)子或非質(zhì)子溶劑的應(yīng)用中。還可以采用根據(jù) Leuckart-Wallach與甲酸銨和其變化方案的還原性氨化反應(yīng)。在此， 腙類的還原反應(yīng)同樣可以通過使用還原劑借助路易斯酸、Br6nstedt酸或例如烷基化生成三烷基耕鹽的進行。
本發(fā)明的另 一個主題為通式(in)化合物或其立體異構(gòu)體或其混
合物
其中
^和R,各自獨立地是氫、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基
優(yōu)選爺基、烷氧基烷基或烷氧基芳基； Y為卣素，優(yōu)選氯或溴； 且
當通過單鍵鍵合于C8-原子上時，
A為NR"其中R7為00、 Ru或C00IU，其中IU為氫、支化或非 支化的烷基、芳基、芳基烷基優(yōu)選千基、或三烷基甲硅烷基和
B為氬、NHCH=0、 NHR8、 0Rs或NHC00R8，其中118為氫、支化或非 支化的烷基、芳基、芳基烷基優(yōu)選芐基、或三烷基甲硅烷基，
或
當通過雙鍵鍵合于C8-原子上時， A為N，和
B為氫、NHCH=0、 NHR8、 0Rs或NHC00R8,其中Rs為氫、支化或非 支化的烷基、芳基、芳基烷基優(yōu)選芐基、或三烷基甲硅烷基。
優(yōu)選的是式(III)化合物，其中A通過雙鍵鍵合且為N，和B為 氫、NHCH=0、 NHRs或NHC00R8，其中Rs為氬、支化或非支化的烷基、 芳基、芳基烷基優(yōu)選爺基、或三烷基甲硅烷基。
式(III)化合物可以如上所述由式(II)化合物獲得并以自身已 知的方式分離。
本發(fā)明的主題還為通式(IVb)化合物或其立體異構(gòu)體或其混合物其中
R:和R2各自獨立地是氫、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基
優(yōu)選爺基、烷氧基烷基或烷氧基芳基；
B為NCH-0、 NR8或NC00Rs，其中Rs為氫、支化或非支化的烷基、 芳基、芳基烷基優(yōu)選節(jié)基、或三烷基甲硅烷基；
和
當通過單鍵鍵合于C8-原子上時，
A為NR"其中R7為CH-0、 R8或C00R"其中Rs為氫、支化或非支 化的烷基、芳基、芳基烷基優(yōu)選節(jié)基、或三烷基甲硅烷基； 或
當通過雙鍵鍵合于C8-原子上時， A為N。
優(yōu)選的是式(IVb )化合物，其中A通過雙鍵鍵合且為N,和B為 NCH=0、 NRs或NC00Rs，其中Rs為氫、支化或非支化的烷基、芳基或芳 基烷基優(yōu)選爺基。
式(IVb )化合物可以如上所述由式(VI )化合物經(jīng)式(VII)化 合物根據(jù)示意圖2或經(jīng)式(IX)和/或(X)化合物根據(jù)示意圖3獲得 并以自身已知的方式分離。
本發(fā)明的另 一個主題為通式(IVa )化合物或其立體異構(gòu)體或其混
合物(IVa)
其中
^和R,各自獨立地是氫、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基
優(yōu)選節(jié)基、烷氧基烷基或烷氧基芳基； 和
當通過單鍵鍵合于C8-原子上時，
A為N;
和
B為氫、NHCH=0、 NHR8、 0Rs或NHC00R8,其中Rs為氫、支化或非 支化的烷基、芳基、芳基烷基優(yōu)選芐基、或三烷基甲硅烷基； 或
當通過雙鍵鍵合于C8-原子上時， A為N。
優(yōu)選的是式(IVa)化合物，其中A通過單鍵鍵合且為N且B為氫， 或A通過雙鍵鍵合且為N。
式(IVa)化合物可以如上所述由式(VI)化合物經(jīng)式(VII)化 合物根據(jù)示意圖2或經(jīng)式(IX)和/或(X)化合物根據(jù)示意圖3獲得 并以自身已知的方式分離。
本發(fā)明另一個主題為通式(VII)化合物或其立體異構(gòu)體或其混合
物
(VII)
其中R,和R2各自獨立地是氫、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基 優(yōu)選千基、烷氧基烷基或烷氧基芳基； Y為卣素，優(yōu)選氯或溴；
和
當通過單鍵鍵合于C8-原子上時， A'為0R6,其中
Rs為氫、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基優(yōu)選芐基、或三 烷基曱硅烷基， 或
當通過雙鍵鍵合于C8-原子上時， A為0。
在式(VII)化合物中，A'優(yōu)選通過雙鍵鍵合且為氧。
式(VII )的化合物可以如上所述由式(VI)化合物獲得并以自身
已知的方式分離。
本發(fā)明還涉及通式UVc)化合物或其立體異構(gòu)體或其混合物
(IVc)
其中
R,和l各自獨立地是氫、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基
優(yōu)選爺基、烷氧基烷基或烷氧基芳基； 和
當通過單鍵鍵合于C8-原子上時， A為0R6，其中
l為氫、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基優(yōu)選芐基、或三 烷基甲硅烷基，B為含氮官能團，其不可為疊氮基基團或氨基基團，優(yōu)選為 NH-NR8R9，其中Rs和R,各自獨立地是氫、支化或非支化的烷基、芳基、 芳基烷基優(yōu)選千基、或三烷基甲硅烷基，
或
當通過雙鍵鍵合于C8-原子上時， A為0，
B為含氮官能團，如疊氮化物、NIU,或NH-NR8R9，
其中Rs和R9各自獨立地是氫、支化或非支化的烷基、芳基、芳基
烷基優(yōu)選千基、或三烷基甲硅烷基。
優(yōu)選在式(IVc)化合物中A通過雙鍵鍵合且為氧。 式(IVc)化合物可以如上所述由式(VI )化合物經(jīng)式(VII )化 合物根據(jù)示意圖2或經(jīng)式(IX)和/或(X)化合物根據(jù)示意圖3獲得， 并以自身已知的方式分離。
在本發(fā)明的范圍中，"鹵素"的表述涉及氯、溴、碘，優(yōu)選氯和溴。 "烷基"涉及，除非另外說明，優(yōu)選具有1至20個碳原子，特別是 1至10個碳原子，更優(yōu)選1至5個碳原子的直鏈或分支或環(huán)狀的飽和 烴或其組合。這種烷基基團的實例(條件是所描述的鏈長包括具體的 實例)為曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、 異戊基、新戊基、叔戊基、l-甲基丁基、2-甲基丁基、3-曱基丁基、 己基、異己基、庚基和辛基、或環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、 環(huán)庚基、環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基或1， 3-環(huán)丁二烯基。
"烷氧基"涉及具有優(yōu)選1至20個碳原子，特別是1至10個碳原 子，更優(yōu)選1至5個碳原子，最優(yōu)選1至2個碳原子的通過氧連接的 直鏈或支化的飽和烷基。這種烷氧基的實例(條件是所描述的鏈長包 括具體的實例)為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異 丁氧基和叔丁氧基。
烷基基團和烷氧基基團可以被一個或多個選自以下的基團取代 鹵素、羥基、氰基，C「C廣烷氧基、硝基、氨基、d-C廣烷基氨基、二-d-C6-烷基氨基、羧基、d-C6-烷氧基羰基、氨基羰基、卣代甲基、
二鹵代甲基、三卣代甲基、卣代乙基、二鹵代乙基、三卣代乙基、四 鹵代乙基、五卣代乙基。
表述"芳基"意指由6至12個碳原子的環(huán)或多環(huán)，其可以為未取代 的或被一個或多個上述用于定義烷基和烷氧基基團的取代基基團取 代。芳基基團的實例為苯基、2，6-二氯苯基、2-或3-或4-甲氧基苯基、 萘基、4-硫代萘基、萘滿基(Tetralinyl)、蒽基、菲基、苯并萘基、 芴基、2-乙酰氨基芴-9-基和4'-溴聯(lián)苯基。
表述"鹽"優(yōu)選涉及酸加成鹽類，堿鹽類(Salze mit Base)和金 屬鹽類，特別是堿金屬鹽。
同樣包括本發(fā)明化合物的鹽、水合物和溶劑合物。在根據(jù)本發(fā)明 的方法中，所述化合物可以任選地作為鹽、水合物或溶劑化物使用或 獲得。
在本發(fā)明的范圍中，表述"去內(nèi)酯化衍生物"意指在內(nèi)酯環(huán)開環(huán)的 情況下由內(nèi)酯衍生的衍生物，例如游離羧酸或相應(yīng)的酰卣、羧酰胺、 羧酸酯等等。
式(n)、 (ni)、 uv)和(vn)的本發(fā)明化合物以及式(i)、 (v) 、 (ix)和(x)化合物具有手性中心并可以任何立體異構(gòu)體的 形式存在。本發(fā)明包括本發(fā)明化合物或目標化合物的所有立體異構(gòu)體 形式或立體異構(gòu)體形式的混合物，其中已知如何能夠獲得光學活性形 式(例如通過重結(jié)晶方法分離外消旋形式，通過由光學活性的起始物 質(zhì)合成，通過手性或不對稱合成或通過借助手性固定相的色譜法分 離)。
在示意圖i至3中所示的優(yōu)選的反應(yīng)過程顯示式(iv)的起始化
合物有利地由8-芳基-辛烯酸衍生物，特別是8-氧-8-芳基-辛烯酸衍 生物(II和VI )通過借助環(huán)氧化或卣化作用，優(yōu)選溴化或氫囟化作用，
優(yōu)選氫溴化作用，和內(nèi)酯化作用或直接借助適宜的卣內(nèi)酯化作用的雙
鍵官能化生成環(huán)氧化物(IX或X)或鹵代內(nèi)酯(III、 VII、 IVc)而獲
得。其中通過適宜的含氮試劑，如疊氮化物、氨、氰胺、胺、肼或其衍生物等等經(jīng)過離素的SN2-取代反應(yīng)或經(jīng)過環(huán)氧化物開環(huán)另外在C5-
位分子間或分子內(nèi)地引入含氮官能團。
存在于各個化合物中的官能團，例如羧基、氨基或羥基，可以，
代替游離形式，也可以被保護形式存在。相應(yīng)的適宜的保護基和它們 的引入和消除在例如在權(quán)威著作，如J. F. W. Mc0mie， "Protective Groups in Organic Chemistry" ， PlenumPress， London and New York 1973，在Th. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis"， Wiley, New York 1981，在"The Peptides";第3巻(Herausg. E. Gross und J. Meienhofer) ， Academic Press, London und New York 1981， 以及在"Methoden der organischen Chemie"， Houben-Weyl， 第4版, Bd. 15/1, Georg Thieme出版社，Stuttgart 1974中描述。適合用 于羧基的保護基為例如酯基團。氨基基團可以例如以酰胺基基團或芳
基甲基氨基基團的形式保護。通過例如?；鶜埢Ｗo羥基官能團。 通過上述方法制備的式(I)的化合物或式(II)、 (III)、 (V)、
(VI) 、 (VII) 、 (IX)和(X)的所述中間體之一或式(IV)的起 始化合物可以轉(zhuǎn)化為式(I)的另一種化合物或轉(zhuǎn)化為另一種式(II )、
(III)、 (V) 、 (VI) 、 (VII) 、 ( IX)和(X)的相應(yīng)的中間體
或轉(zhuǎn)化為另一種式(iv)的相應(yīng)的起始化合物。
本發(fā)明的方法還包括那些實施方案，其中分離出中間體、將原料 和試劑在原位制備和/或中間體和終產(chǎn)物不經(jīng)分離進一步加工。
各個工序根據(jù)標準方法實施，例如在上述的參考文獻中所描述的， 任選地在溶劑的存在下，在低溫、室溫或提高的溫度下，優(yōu)選在各種 溶劑的沸點范圍內(nèi)，在大氣壓力下或過壓下，任選地在惰性氣體氣氛
中實施。
適宜的溶劑為水和有機溶劑，其也可以以至少兩種溶劑的混合物 的形式使用。
適宜的溶劑的實例為任選地經(jīng)為鹵代的烴，如戊烷、己烷、環(huán)己
烷、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯乙烷或氯苯；醚如二乙醚、二 氧六環(huán)或四氫呋喃；羧酸酯和內(nèi)酯，如乙酸甲酯、乙酸乙酯或戊內(nèi)酯；N，N-取代的羧酰胺和內(nèi)酰胺，如二甲基曱酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲 基吡咯烷酮；酮類如丙酮或環(huán)己酮；亞砜和砜，如二甲基亞砜或二甲 基砜；醇類如曱醇、乙醇、己醇、環(huán)己醇、苯甲醇、乙二醇或丙二醇； 腈類如乙腈或丙腈；叔胺類，如三乙胺、二乙胺、吡啶、N-甲基吡咯 烷或N-甲基嗎啉；和有機酸，如乙酸或甲酸。
目標化合物可以借助已知的方法，例如萃取、結(jié)晶或過濾和其組 合來分離。
以下的實施例用來解釋本發(fā)明。
實施例1
^-2-異丙基-7- [4-甲氧基-3- ( 3-甲氧基-丙氧基)苯甲酰基]-8-曱基壬-4-烯酸二乙酰胺(化合物VI，其中A'-0; X=NEt2; R2=Me; R產(chǎn)-(CH2) 30Me )
向在二氯曱烷(20ml)中的^-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3_ (3_曱 氧基-丙氧基)苯甲?；鵠-8-甲基-壬-4-烯酸(2.5 g; 5. 7 mmol)的 混合物中添加草酰氯(1.3 g; lOmmol)，并將混合物在室溫下(RT ) 攪拌16 h。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮并與甲基環(huán)己烷共蒸發(fā)3次。 將殘余物納入二氯甲烷(20ml )中并添加二乙胺(2ml )。將混合物在 23。C下攪拌2h。然后添加水(20ml)并攪拌3min。將水相用二氯甲 烷萃取，將合并的有機相用MgS04干燥并在真空中濃縮。將獲得的殘 余物經(jīng)急驟層析法(庚烷乙酸異丙酯1:1)純化。獲得呈無色油狀的 ^-2-異丙基-7- [4-甲氧基-3- ( 3-甲氧基-丙氧基)苯甲?；鵠-8-甲基 -壬-4-烯酸二乙酰胺(2.5 g; 5.1mmol; 90%)。
DC:(乙酸異丙酯)；Rf = 0.47。
力腿(CDC1" 250 MHz) : 5 = 0.83-1.21 (m， 18 H) ; 1.82 (m, 1 H) ; 1.93-2. 5 (m, 7H); 3. 15-3. 36(m， 5H); 3. 37(s， 3 H) ; 3. 58 (dd， J產(chǎn)L- 7Hz, 2 H) ; 3. 92 (s, 3 H) ; 4. 17 Ud，J產(chǎn)J產(chǎn)7Hz， 2 H ) ; 5. 35 ( m， 2 H ) ; 6. 88 ( m， 1 H ) ; 7. 02 ( m， 2 H )。 實施例2
3-異丙基-5- (1-溴-3-異丙基-4-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基-丙氧 基)苯基]-4-氧-丁基)-四氫呋喃-2-酮(化合物VII，其中A'=0; Y=Br; R尸Me; R， (CH2) 30Me )
向^-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3- (3-曱氧基-丙氧基)苯曱酰 基]-8-甲基-壬-4-烯酸二乙酰胺(800mg; 1. 6mmo1 )在二氯甲烷/水 (1:1; 16ml)中的混合物中緩慢添加N-溴代琥珀酰亞胺(400 mg )并 將混合物在20。C下攪拌2. 5 h。分離出有機相，使用二氯甲烷萃取水 相，合并的有機相經(jīng)Na2S04干燥并在真空中濃縮。所獲得的殘余物借 助急驟層析法(庚烷乙酸異丙酯2:1)純化。獲得呈無色油狀的標題 化合物(490mg; 0. 96國1 )。
DC:(乙酸異丙酯)；Rf = 0. 73
靈(CDC1" 250 MHz ): 5 = 0. 85-1. 38 ( m， 12 H ); 1. 92-2. 64 (m， 7 H) ; 3. 35 (s， 3 H) ; 3. 56 ( dd， J產(chǎn)J產(chǎn)7Hz， 2 H) ; 3.94 (s, 3 H) ; 4. 14 U， 3 H) ; 4，65 (m，lH) ; 5.34 (m， 1 H) ; 6.91 (m， 1 H) ; 7. 63 (m, 2 H)。
實施例3
3-異丙基-5- ( 1-疊氮基-3-異丙基-4-[4-甲氧基-3- ( 3-甲氧基-丙氧基)苯基]-4-氧-丁基)四氫呋喃-2-酮(化合物VII，其中A、0; Y = N3; R尸Me; R產(chǎn)(CH2) 30Me )
向3-異丙基-5- ( 1-溴-3-異丙基-4-[4-甲氧基-3- ( 3-甲氧基-丙 氧基)苯基]-4-氧-丁基)-四氫呋喃-2-酮(3S0mg; 0. 68 mmol )在 曱苯/水(5:l; 12ml)中的混合物中添加相轉(zhuǎn)移催化劑(Aliquat 330;300 mg)和疊氮化鈉(180mg; 2.8 mmol )，并將混合物在80匸下攪 拌6天。使混合物降至室溫。分離出有機相，使用叔丁基甲醚萃取水 相，合并的有機相經(jīng)Na2S04千燥并在真空中濃縮。將所獲得的淡黃色 油(295fflg; 0.62mmo1)不經(jīng)純化直接用于下一階段。
實施例4
3-異丙基-5- (1-氨基-3-異丙基-4-[4-甲氧基-3- (3-曱氧基-丙 氧基)苯基]-丁基)-四氫呋喃-2-酮(化合物V,其中R尸Me; R產(chǎn)(CH2) 30Me )
將3-異丙基-5- (1-疊氮基-3-異丙基-4-[4-曱氧基-3- (3-甲氧 基-丙氧基)苯基]-4-氧-丁基)四氫呋喃-2-酮("0mg; 0. 53mmol) 乙醇(12ml)、乙醇胺(O. 4ml)和鈀碳(Palladium aufKohle) (10%; 200mg)的混合物在常壓下氬化20 h。過濾出催化劑，將所獲得的溶 液在真空中濃縮。將所獲得的殘余物納入碳酸氫鈉水溶液中。用乙酸 異丙酯萃取水相。合并的有機相經(jīng)Na2S0,千燥并在真空中濃縮。獲得 呈無色油狀的標題化合物。
實施例5
^-7-(肼叉-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-曱基) -2-異丙基-8-曱基-壬-4-烯酸二乙酰胺(化合物VI，其中A、N-NH2; X=NEt2; R尸Me; R產(chǎn)(CH2) 30Me )
向^-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰 基]-8-甲基-壬-4-烯酸二乙酰胺(489mg; 1. Ommol )在千燥的THF( 8ml) 的溶液中添加無水肼(2ml ;在THF中2M)和四異丙氧基鈦(l.42g) 并將混合物在80。C下攪拌12h。將混合物降至室溫，使用二氯甲烷 (20ml )稀釋并添加水(1. 8ml )。過濾出沉淀并將所獲得的母液在真 空中濃縮。獲得呈油狀的標題化合物(470mg; 93%)。DC:(乙酸異丙酯+ 5°/。三乙胺)；Rf = 0.13。 實施例6
^-7-{節(jié)基-肼叉-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-曱 基}-2-異丙基-8-甲基-壬-"烯酸二乙酰胺(化合物VI，其中 A'-N-NHBn; X-NEt2; R產(chǎn)Me; R嚴(CH2) 30Me )
將千基肼二鹽酸化物(78mg; 0. 4mmo1 )、甲苯(2ml)和三乙胺 (40mg)的混合物用水洗滌。有機相經(jīng)Na2S0,干燥。然后向有機相中 添加三甲基鋁(在甲苯中2M; 200^1; 0.4 mmol )并將混合物在70"C 攪拌1 h。然后添加^-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-( 3-甲氧基-丙氧基) -苯甲酰基]-8-曱基-壬-4-烯酸二乙酰胺(100mg; 0.2 mmol )并將混 合物在70。C下攪拌6天。使混合物降至室溫，并添加水(2ml)。使 用叔丁基甲醚萃取含水相。合并的有機相經(jīng)Na2S04干燥并在真空中濃 縮。獲得呈淡黃色油狀的標題化合物(118mg)，將其不經(jīng)純化進一步 轉(zhuǎn)化。
DC:(乙酸異丙酯)；Rf = 0. 55 實施例7
3-異丙基_5- (1-氨基-3-異丙基-4-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基-丙 氧基)苯基]丁基)-四氫呋喃_2-酮(化合物V， R產(chǎn)Me; R， (CH2) 30Me )
向^-7-{節(jié)基-肼叉-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-曱基} -2-異丙基-8-曱基-壬-4-烯酸二乙酰胺(Mmg， 0. 16mmo1)在甲 苯/水(2:l; 3ml)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亞胺(35 mg )并將 混合物在RT下攪拌16h。分離出有機相，使用叔丁基甲醚萃取水相。 合并的有機相經(jīng)Na2S0,干燥并在真空中濃縮。將所獲得的殘余物納入 二氯甲烷中(lml)并添加三乙胺(150jal)。將混合物在提高的溫度 下攪拌數(shù)小時。然后將混合物在真空中濃縮。將所獲得的殘余物納入乙醇中并用鈀碳(10%; 100mg)摻混并用氫氣氫化。過濾出催化劑； 將所獲得的溶液在真空中濃縮。將所獲得的殘余物納入碳酸氯鈉水溶 液中。使用乙酸異丙酯萃取水相。合并的有機相經(jīng)Na2S04干燥。在真 空中的濃縮后獲得標題化合物。
實施例8
^>7-{乙氧基羰基-肼叉-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基-丙氧基)-苯 基]-甲基}-2-異丙基-8-甲基-壬-4-烯酸二乙酰胺(化合物VI，其中 A'=N-NHC02Et; X=NEt2; R2=Me; R產(chǎn)(CH2) 30Me )
向^€-7-(肼叉-[4-甲氧基-3- ( 3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-曱基) -2-異丙基-8-曱基-壬-4-烯酸二乙酰胺(13mg)在氯曱酸乙酯(0. 2ml) 中的溶液中添加三乙胺(5mg)，并將混合物攪拌5min。然后向混合 物中添加水(lml)，并將其使用叔丁基甲醚萃取。用Na2S04干燥有 機相并在真空中濃縮。獲得呈粘性油狀的標題化合物。
DC:(乙酸異丙酯)；Rf = 0. 42
實施例9
^-7-{叔丁氧基羰基-肼叉-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-曱基}_2-異丙基-8-甲基-壬-4-烯酸二乙酰胺(化合物VI，其 中A'=N-NHC02 fBu; X-NEt2; R產(chǎn)Me; R尸(CH2) 30Me )
將^-7-(肼叉-[4-甲氧基-3- ( 3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-甲基) -2-異丙基-8-甲基-壬-4-烯酸二乙酰胺(27mg) 、 二叔丁基焦碳酸酯 (110mg)和三乙胺(10mg)的混合物在80C下攪拌lh。然后向混合 物中添加水(lml)，并將其在RT下使用叔丁基甲醚萃取。有機相經(jīng) Na2S04千燥并在真空中濃縮。獲得呈淡黃色油狀的標題化合物(32 mg )。
DC:(乙酸異丙酯)；Rf = 0.45實施例10
3-異丙基-5- (1-氨基-3-異丙基-4-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基-丙 氧基)-苯基]-丁基)-四氫呋喃-2-酮
向^-7-{叔丁氧基羰基-肼叉-[4-甲氧基-3- ( 3-曱氧基-丙氧基) -苯基]-甲基}-2-異丙基-8-甲基-壬-4-烯酸二乙酰胺(28mg， 0. 046mmo1)在甲苯/水(2:1; 1. 5ml )的溶液中添加N-溴代琥珀酰亞 胺(llmg)并將混合物在RT下攪拌18h。分離出有機相，用叔丁基甲 醚萃取水相。合并的有機相經(jīng)Na2S04干燥并在真空中濃縮。將所獲得 的殘余物納入二氯甲烷(lml)中并添加三乙胺(15(^1)。將溶液在 提高的溫度下攪拌數(shù)小時。然后添加氯化銨水溶液(2ml)。用Na2S04 干燥有機相并然后用三氟乙酸(100mg)摻混并在室溫下攪拌3h。將 溶液在真空中濃縮，將所獲得的殘余物納入乙醇中并用鈀碳(10%; 100mg)摻混并使用氫氣氫化。過濾出催化劑，將所獲得的母液在真空 中濃縮。將所獲得的殘余物納入碳酸氫鈉水溶液中。用乙酸異丙酯萃 取水相。合并的有機相經(jīng)Na2S0,干燥。在真空中的濃縮后獲得標題化 合物。
實施例11
^-7-(肼叉-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-甲基) -2-異丙基-8-曱基-壬-4-烯酸(化合物VI，其中A'=N-NH2; X=0H; R尸Me; R產(chǎn)(CH2) 30Me )
向^€-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰 基]-8-曱基-壬-4-烯酸(245mg; 0. 56 mmol)在干燥THF ( 3ml )的溶 液中添加無水肼(lml;在THF中2M)和異丙氧基鈦(IV)鹽(710mg)， 并將混合物在60。C下攪拌16h。使混合物降至室溫并用二氯甲烷 (20ml )稀釋，并添加水(2ml)。過濾出沉淀并將所獲得的母液在真 空中濃縮。獲得呈粘性油狀的標題化合物(272 mg)。DC:(乙酸異丙酯+ 5%二乙胺)；Rf - 0.14。 實施例12
^-7-{叔丁氧基羰基-肼叉[4-甲氧基-3- (3-甲氧基-丙氧基)一 苯基]-甲基}-2-異丙基-8-甲基-壬-4-烯酸(化合物VI,其中 A'=N-NHC02 tBu; X=OH; R尸Me; R產(chǎn)(CH2) 3OMe )
將^-7-(肼叉-[4-甲氧基-3- ( 3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-甲基) -2-異丙基-8-甲基-壬-4-烯酸(88mg) 、 二叔丁基焦碳酸酯(300mg ) 和三乙胺(30mg)的混合物在80"C下攪拌lh。然后向混合物中添加水 (3ml)，并將其在RT下用叔丁基甲醚萃取。使用MgS04干燥有機相。 在真空中濃縮后獲得標題化合物。
實施例13
3-異丙基-5- ( l-氨基-3-異丙基-4-[4-甲氧基-3- ( 3-甲氧基-丙 氧基)苯基]-丁基)-四氫呋喃-2-酮(化合物V, R尸Me; R產(chǎn)(CH2) 30Me )
向^-7-{叔丁氧基羰基-肼叉-[4-甲氧基-3- ( 3-甲氧基-丙氧基) -苯基]-甲基}-2-異丙基-8-曱基-壬-4-烯酸(75mg )在二氯甲烷(3ml ) 的溶液中添加N-溴代琥珀酰亞胺(30 mg )并將混合物在RT下攪拌16 h。 然后添加水(4ml)。分離出有機相。用二氯甲烷萃取水相。合并的有 機相經(jīng)化2304干燥并在真空中濃縮。將所獲得的殘佘物納入二氯甲烷 (3ml)中并添加三乙胺(300jal)。將溶液在提高的溫度下攪拌數(shù)小 時。然后添加氯化銨水溶液(4ml)，分離出有機相，經(jīng)Na2S04干燥并 然后用三氟乙酸(200mg)摻混并在30'C下攪拌3h。將溶液在真空中 濃縮，將所獲得的殘余物納入乙醇中并用鈀碳摻混(10%; 100mg)并 使用氫氣氫化。過濾出催化劑，將所獲得的母液在真空中濃縮。將所 獲得的殘余物納入碳酸氫鈉水溶液中。用乙酸異丙酯萃取水相。合并 的有機相經(jīng)Na2S04干燥。在真空中的濃縮后獲得標題化合物。實施例14
^-7-{芐氧基羰基-肼叉-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基-丙氧基) -苯 基]-甲基}-2-異丙基-8-甲基-壬-4-烯酸二乙酰胺(化合物VI，其中 A'=N—NHC02Bn; X=NEt2; R2=Me; Rf(CH2)3OMe)
向^-7-(肼叉-[4-甲氧基-3- ( 3-甲氧基-丙氧基)-苯基] -甲基) _2-異丙基-8-甲基-壬-卜烯酸二乙酰胺("mg )在二甲基甲酰胺(2ml ) 的溶液中添加三乙胺(20mg)和氯甲酸節(jié)酯(Z-C1, 100mg)并將混合 物在60'C下攪拌3天。然后向混合物中添加水(2ml)并將其用乙酸 異丙酯反復(fù)萃取。將合并的有機相用水洗滌并然后經(jīng)Na2S0,千燥。在 真空中的濃縮后獲得標題化合物。
實施例15
3-異丙基-5- {1-氨基-3-異丙基-4- [4-甲氧基-3-( 3-甲氧基-丙氧 基)苯基]-丁基}四氫呋喃-2-酮
向^-7-{千氧基羧基-肼叉-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基-丙氧基)-苯基]_甲基}-2-異丙基-8-甲基-壬-4-烯酸二乙酰胺(45mg)在甲苯/ 水(2:1; 1.8ml)的溶液中添加N-溴代琥珀酰亞胺(18 mg )并將混 合物在室溫下攪拌18h。分離出有機相，用叔丁基甲醚萃取水相。合 并的有機相經(jīng)Na2S0,干燥并在真空中濃縮。將所獲得的殘余物納入二 氯曱烷(1.5ml)中并添加三乙胺(lOOpl)。將混合物在提高的溫度 下攪拌數(shù)小時。然后將混合物在真空中濃縮。將所獲得的殘余物納入 乙醇中并用鈀碳(10%; 60mg)摻混并使用氫氣氫化。過濾出催化劑， 將所獲得的溶液在真空中濃縮。將所獲得的殘余物納入碳酸氫鈉水溶 液中。用乙酸異丙酯萃取水相。合并的有機相經(jīng)Na2S04干燥。在真空 中下濃縮后獲得標題化合物。實施例16
^:-7-{二甲基-肼叉-[4-甲氧基-3- (3-曱氧基-丙氧基)-苯基]-甲基}-2-異丙基-8-曱基-壬-4-烯酸二乙酰胺(化合物VI，其中 A、N-NMe2; X=NEt2; R產(chǎn)Me; R產(chǎn)(CH2) 30Me )
向二甲基腙(60mg， lmmol)在干燥的甲苯(0.5ml)中的溶液中 添加三甲基鋁(在甲苯中2M; 500pL; 1 mmol)并將混合物在70T下 攪拌2 h。然后添加^€-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-( 3-甲氧基-丙氧基) -苯甲?；鵠-8-甲基-壬-4-烯酸二乙酰胺(245mg; 0. 5mmo1 )并將混合 物在70。C下攪拌1.5h。將混合物降至室溫并添加飽和氯化鈉水溶液 (2ml)。用叔丁基甲醚萃取水相。合并的有機相經(jīng)Na2S0,干燥并在真 空中濃縮。將殘余物通過急驟層析法(叔丁基甲醚二乙胺99:1)純 化。獲得呈無色油狀的標題化合物(213mg， 80%)。 DC:(叔丁基甲醚二乙胺99: 1) Rf = 0. 75
實施例17
^-7-{脲亞氨基-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-曱 基}-2-異丙基-8-曱基-壬-4-烯酸二乙酰胺(化合物VI，其中 A'=N-NHC (0) NH2; X=NEt2; R產(chǎn)Me; R產(chǎn)(CH2) 3OMe )
用水洗滌氨基脲氫氯化物(lllmg; lmmol)、乙酸異丙酯(5ml) 和三乙胺(102mg)。有機相經(jīng)Na2S04干燥并在真空中濃縮。將殘余物 納入無水乙醇(3ml )中并添加^-7-{二甲基-肼叉-[4-甲氧基-3- ( 3-甲氧基_丙氧基)-苯基]-甲基} -2-異丙基-8-甲基-壬-4-烯酸二乙酰胺 (55mg， 0. lmmol)。將混合物在801C下攪拌數(shù)天。在真空中的濃縮 和色鐠法提純后獲得標題化合物。
實施例18
3-異丙基-5- ( 1-碘-3-異丙基-4-[4-甲氧基-3- ( 3-曱氧基-丙氧基)苯基]-4-氧-丁基)-四氫呋喃-2-酮(化合物VII，其中A'-0; Y = I; R2=Me; R產(chǎn)(CH2) 30Me )
向^-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3- (3-曱氧基-丙氧基)-苯甲酰 基]-8-曱基-壬-4-烯酸(0. 87 g )在20ml的二氯甲烷溶液中分批添加 0. 60g的N-碘代琥珀酰亞胺。將混合物在RT下攪拌2 h，用20ml的 &0稀釋并用二氯甲烷萃取3次。合并的有機相經(jīng)Na2S04干燥。在真空 中的濃縮后獲得標題化合物。
實施例19
3-異丙基-5- ( 1-溴-3-異丙基-4-[4-曱氧基-3- ( 3-甲氧基-丙氧 基)苯基]-4-氧-丁基)-四氫呋喃-2-酮(化合物VII，其中A、0; Y = Br; R2=Me; R產(chǎn)(CH2) 3OMe )
向^-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3- (3-甲氧基-丙氧基)苯甲酰 基]-8-曱基-壬-4-烯酸(0. 435 g)在10ml乙腈中的溶液中，分批添 加0. 425g的N-溴代琥珀酰亞胺。將混合物在RT下攪拌4h,用10ml 的H20稀釋并用二氯曱烷萃取3次。合并的有機相經(jīng)Na2S04干燥。在 真空中的濃縮后提供標題化合物。
實施例20
3-異丙基-5- (1-羥基-3-異丙基-4-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基-丙 氧基)苯基]-4-氧-丁基)-四氫呋喃-2-酮(化合物X，其中A、0; R尸Me; R產(chǎn)(CH2) 30Me )
向3-異丙基-5- ( 1-溴-3-異丙基-4-[4-甲氧基-3- ( 3-甲氧基-丙 氧基)苯基]-4-氧-丁基)-四氫呋喃-2-酮(0.82 g)在10ml異丙醇 的溶液中滴加溶解于2ml H20中的150 mg LiOH。將溶液攪拌2 h并 直接進一步使用。在0r下，向該溶液中滴加6ml的1NHC1溶液。將 溶液攪拌4h，用水1120稀釋，用TBME萃取并經(jīng)Na2S04干燥。在真空中的濃縮后獲得標題化合物。
實施例21
3-異丙基-5-( l-曱基磺?；趸?3-異丙基-4-[4-甲氧基-3-( 3-曱氧基-丙氧基)苯基]-4-氧-丁基)-四氫呋喃-2-酮(化合物VII， 其中A^0; Y = OMs; R產(chǎn)Me; R產(chǎn)(CH2) 30Me)
向3-異丙基-5- ( 1-羥基-3-異丙基-4-[4-甲氧基-3- ( 3-曱氧基-丙氧基)苯基]-4-氧-丁基)-四氫呋喃-2-酮(0.40 g)和140mg的 Et3N在3ml 二氯甲烷中的溶液中在氬氣下，在0X:下，滴加在lml 二 氯甲烷中的112mg甲磺酰氯。將溶液在4h內(nèi)溫熱至20°C，用5ml的 仏0摻混，用二氯曱烷萃取，經(jīng)Na2S04干燥并在真空中除去溶劑。在經(jīng) 過硅膠床過濾后，分離出標題化合物。
實施例22
3-異丙基-5- ( l-對-甲苯磺酰基氧基-3-異丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)苯基]-4-氧-丁基)-四氫呋喃-2-酮(化合物VII， 其中A'-0; Y = 0Ts; R產(chǎn)Me; R產(chǎn)(CH2) 30Me)
向3-異丙基-5- ( 1-羥基-3-異丙基-4-[4-曱氧基-3- ( 3-甲氧基-丙氧基)苯基]-4-氧-丁基)-四氫呋喃-2-酮(0.20 g)和50mg吡啶 在lml 二氯曱烷中的溶液中在氬氣下于(TC下分批添加120mg的對 -TsCl。將溶液攪拌48h，用2ml的飽和NH4C1溶液摻混，用TBME萃取 并經(jīng)Na2S04干燥。在真空中濃縮后獲得標題化合物。
實施例23
3-異丙基-5- (l-疊氮基-3-異丙基-4-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基-丙氧基)苯基]-4-氧-丁基)-四氫呋喃-2-酮(化合物IVc,其中A'=0; B = N3; R2=Me; ^=(CH2)3OMe)向3-異丙基-5- (1-甲基磺?；趸?3-異丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基) 苯基]-4-氧-丁基)四氫呋喃-2-酮(450 mg，
0. 85mmol )在甲苯/水(5:1; 5ml )的溶液中添加相轉(zhuǎn)移催化劑 (Aliquat 330; 40mg)和疊氮化鈉(260 mg; 4mmo1 )并在80匸下
攪拌6天。將混合物降至室溫。分離出有機相，用TBME萃取水相，合
并的有機相經(jīng)Na2S04干燥并在真空中除去溶劑(LM)。將所獲得的標題
化合物不經(jīng)進一步純化直接用于氬化。
實施例24
2, 7-二異丙基-1- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基-丙氧基)苯基]-8-吡咯 烷-l-基-4-辛烯-l，8-二酮(化合物VII，其中A、0; Y = N3; R2=Me; R， (CH2) 30Me]
在氬氣氣氛下，向^€-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-( 3-甲氧基-丙氧 基)-苯甲?；鵠-8-曱基-壬-4-烯酸(0.87 g， 2.0 mmol)在10ml的 無水THF的溶液中的混合物中于Q。C下依次添加吡咯烷(171mg， 2. 4 mmol) ， 1-羥基苯并三唑-水合物(H0BT'H20 ) ( 324 mg 2.4 mmol), 4-甲基嗎啉(405 mg， 4. 0 mmol )，和1- ( 3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺-鹽酸化物(EDC'HC1 ) ( 460 mg, 2.4 mmol )。將溶液 溫熱至20。C并進一步攪拌16 h。將溶液傾倒到飽和NHX1溶液上，分 離出有機相并將水相用叔丁基甲醚再萃取兩次。經(jīng)酞2804干燥并將殘 余物通過色譜法純化獲得標題化合物。
實施例25
^-7-(亞氨基-[4-甲氧基-3- ( 3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-甲基) -2-異丙基-8-甲基-壬-4-烯酸二乙酰胺(化合物VI，其中A、NH; X-NEt2; R尸Me; R產(chǎn)(CH2) 30Me )向54 mg的氯化銨在lml的無水甲苯中的溶液中，在氬氣氣氛下， 緩慢滴加0.5ml在甲苯中的2 M AlMe3 (1.0 mmol)溶液。將溶液在 RT下攪拌2 h。向其中滴加^-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3- ( 3-甲氧基-丙氧基)-苯曱酰基]-8-曱基-壬-4-烯酸二乙酰胺(217mg)在0. 5ml 曱苯中的溶液并加熱至601C保持24h。將所獲得的標題化合物的溶液 直接進一步用于下一步驟。
實施例26
3- (2-溴-2-{4-異丙基-5-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基-丙氧基)— 苯基)-3， 4-二氫-2H-吡咯-2-基]乙基}-4-甲基-戊-2-酮
將^>7-(亞氨基-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-曱 基)-2-異丙基-8-甲基-壬-4_烯酸二乙酰胺(0.44mmo1)用10Smg的 N-溴代琥珀酰亞胺摻混并在RT下攪拌4 h。將反應(yīng)溶液添加到水中并 用TBME萃取。經(jīng)Na2S(h干燥有機相并在真空中除去LM。獲得以不透 明粘性油形式的環(huán)亞胺。
實施例27
^-2-異丙基-7- [4-甲氧基-3"( 3-甲氧基-丙氧基)-苯曱?；鵠-8-甲基-壬-4-烯酸丁酰胺(化合物VI，其中A'=0; X=NHBu; R產(chǎn)Me;
R產(chǎn)(CH2) 30Me )
向^-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基 -8-甲基-壬-4-烯酸(250 mg; 0. 57mmo1 )在二氯甲烷(5ml )中的混 合物中添加草酰氯(0. 13 g; 1 mmol)并將混合物在室溫下攪拌16h。 將反應(yīng)混合物在真空中濃縮并與甲基環(huán)己烷共蒸發(fā)3次。將殘余物納 入二氯甲烷(5ml)中，并添加正丁胺(0. 2加1 )。將混合物在23匸下 攪拌2h。然后添加水(5ml)并將混合物攪拌3min。用二氯甲烷萃取 水相，合并的有機相經(jīng)MgS04干燥并在真空中濃縮獲得標題化合物。該化合物可以用于類似實施例2-4或19-23的環(huán)化反應(yīng)。 實施例28
^-7-{乙酰基肼叉-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-曱基}-2-異丙基-8-甲基-壬-4-烯酸二乙酰胺(化合物VI，其中 A N-N腦Me; X=NEt2; R產(chǎn)Me; R產(chǎn)(CH2) 30Me )
向^-7-(肼叉-[4-甲氧基- 3- ( 3-曱氧基-丙氧基)-苯基]-甲基) -2-異丙基-8-甲基-壬-4-烯酸二乙酰胺(120mg)在吡啶(2ml)和乙 酸酐(2ml)中的溶液中添加二曱基氨基吡啶(5mg)并將混合物攪拌 20h。然后向混合物中添加水(10ml ),并將其用叔丁基曱醚萃取數(shù) 次。用Na2S04干燥有機相并在真空中濃縮獲得標題化合物。
權(quán)利要求
1. 制備通式(I)的8-芳基-辛酰基衍生物或其鹽或其立體異構(gòu)體或其混合物的方法其中R1和R2各自獨立地是氫、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基優(yōu)選芐基、烷氧基烷基或烷氧基芳基；和X為氫、鹵素、O-、OR3，其中R3為氫、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基優(yōu)選芐基，或為M，其中M為堿金屬或一當量的堿土金屬，或為NR4R5，其中R4和R5各自獨立地是氫、支化或非支化的烷基、芳基烷基優(yōu)選芐基、羥基烷基、烷氧基烷基、鏈烷酰氧基烷基、HO(O)C-烷基、NH2C(O)-烷基、烷基-NHC(O)烷基、(烷基)N-烷基或CH2C(CH3)2CONH2；其特征在于，其中實施至少一個以下的方法步驟A)式(IV)化合物或其去內(nèi)酯化衍生物其中R1和R2具有上述含義，和E為下式的基團或其立體異構(gòu)體或其混合物，其中，在式a中a1)A通過單鍵鍵合于相鄰的芐基-C8-原子上并為N，和B為氫、NHCH＝O、NHR8、OR8或NHCOOR8，其中R8為氫、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基優(yōu)選芐基、或三烷基甲硅烷基；或a2)A通過雙鍵鍵合于相鄰的芐基-C8-原子上并為N，和在式b中b1)單虛線代表單鍵；A通過單鍵鍵合于相鄰的芐基-C8-原子上并為NR7，其中R7為CH＝O、R18或COOR18，其中R18為氫、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基優(yōu)選芐基、或三烷基甲硅烷基；和B為NCH＝O、NR8或NCOOR8，其中R8為氫、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基優(yōu)選芐基、或三烷基甲硅烷基；或b2)單虛線代表單鍵；A通過雙鍵鍵合于相鄰的芐基-C8-原子上并為N，和B為NCH＝O、NR8或NCOOR8，其中R8為氫、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基優(yōu)選芐基、或三烷基甲硅烷基；或b4)單虛線不代表鍵；A通過雙鍵鍵合于相鄰的芐基-C8-原子上并為O和B為含氮官能團，如疊氮化物、NR8R9或NH-NR8R9，其中R8和R9各自獨立地是氫、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基優(yōu)選芐基、或三烷基甲硅烷基；在一個或多個步驟中與適宜的還原劑反應(yīng)，在除去C8-位的含氮或含氧官能團并在C5-位形成胺基團的情況下生成式(I)或式(V)化合物B)式(IV)或(V)化合物中的內(nèi)酯環(huán)開環(huán)，C)任選地將式(I)化合物或式(IV)化合物的去內(nèi)酯化衍生物轉(zhuǎn)化為另一種適宜的衍生物，優(yōu)選為X的上述定義中的一種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，式(IVa)或(IVb)化 合物或其立體異構(gòu)體或其混合物的獲得如下進行，o p(IVa) (IVb)其中Ri、 R2具有上述含義，A和B具有以上在al) -b2 )項下所述的含義， 通過式(II )化合物或其立體異構(gòu)體或其混合物，其中Ri、 R2、 A、 B和X具有上述含義，與面化劑如氯、溴、NCS或NBS反應(yīng)并隨即內(nèi)酯化生成式(III) 化合物或其立體異構(gòu)體或其混合物其中Ri、 R2、 A、 B具有上述含義，和Y為囟素，優(yōu)選氯或溴，和隨即將式(III )化合物通過分子內(nèi)成環(huán)轉(zhuǎn)化成式(IVa )和/或(IVb) 的目標化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，式(IVa)或(IVb)化 合物或其立體異構(gòu)體或其混合物的獲得如下進行，<formula>formula see original document page 6</formula>(IVa) (IVb)其中R!、 R2具有上述含義，A和B具有以上al) -b2 )項下所述的含義 通過式(VI)化合物或其立體異構(gòu)體或其混合物<formula>formula see original document page 6</formula>(VI)其中Ri、 R2和X具有以上那樣定義，和A'如在b3 )和b4 )中對A定義的那樣，a )與卣化劑如氯、溴、NCS或NBS反應(yīng)并隨即內(nèi)酯化生成式(VII ) 化合物或其立體異構(gòu)體或其混合物<formula>formula see original document page 6</formula>(VII)其中l(wèi)、 R2和A'具有上述含義和 Y為卣素，優(yōu)選氯或溴， 和隨即將式(VII)化合物通過與化合物HA-BH，其中A和B具有上 述含義，的反應(yīng)轉(zhuǎn)化成式(IVa)或(IVb)的目標化合物，或b)與環(huán)氧化劑如過酸、過氧化物，任選地在催化劑的存在下，生 成式(IX )和/或(X )化合物的反應(yīng)<formula>formula see original document page 7</formula>其中R!、 R2、 A'和X具有上述含義，其中式(IX)化合物任選地轉(zhuǎn)化為式(X)化合物，和將在5-位的羥基基團任選地轉(zhuǎn)化為離去基團例如甲磺酸酯或甲 苯磺酸酯，并隨即與化合物HA-BH反應(yīng)，其中A和B具有上述含義，生成式 (IVa )或(IVb )的目標化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，式(IVc)化合物或其立 體異構(gòu)體或其混合物的獲得如下進行，(IVc)其中I、 R2具有上述含義，A和B具有以上b4 )項下所述的含義,通過式(VI)化合物或其立體異構(gòu)體或其混合物，(VI) 其中I R2、 A'和X具有上述含義，a)與卣化劑，如氯、溴、NCS或NBS反應(yīng)，并隨即內(nèi)酯化生成式 (VII)化合物或其立體異構(gòu)體或其混合物，(VII)其中R,、 R2和A'具有上述含義，和Y為卣素，優(yōu)選氯或溴，和隨即與含氮的試劑如疊氮化物、氨、氰胺或胺反應(yīng)生成式(IVc) 的目標化合物， 或，b)與環(huán)氧化劑如過酸、過氧化物，任選地在催化劑的存在下反應(yīng) 生成式(IX)和/或(X)化合物cox(IX)(X)其中Ri、 R2、 A'和X具有上述含義，其中式(IX)化合物任選地轉(zhuǎn)化為式(X)化合物，和將在5-位的羥基基團任選地轉(zhuǎn)化為離去基團，如甲磺酸酯或甲苯 磺酸酯， 和隨即式(VII)化合物通過與含氮試劑如疊氮化物、氨、氰胺或胺 的反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式(IVc)的目標化合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項的方法，其特征在于，在第一步中， 還原地除去鍵合于C8-原子上的含氧或含氮官能團A并同時或隨后將 基團B通過還原，任選地在A與B之間的鍵的斷裂的情況下，轉(zhuǎn)化為 鍵合于C5-原子上的胺基團。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l-5任一項的方法，其特征在于，在步驟A)中 的還原反應(yīng)采用金屬氫化物或三烷基硅烷在酸的存在下或采用路易斯 酸進行。
7. 根據(jù)權(quán)利要求l-6任一項的方法，其特征在于，在步驟A)中 的還原反應(yīng)在-2 0 °C至溶劑的回流溫度的溫度下進行。
8. 制備通式(I )的8-芳基-辛?；苌锘蚱潲}或其立體異構(gòu)體 或其混合物的方法，其中R!、 R2和X具有上述含義 其特征在于A) 式(IV)化合物，其中E基團為式b)，其中 b3)單虛線不代表鍵；A通過單鍵鍵合于相鄰的節(jié)基-C8-原子上或為0R6，其中R6為氫、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基優(yōu)選芐基、或三烷基甲硅烷基，和B為含氮官能團，排除疊氮化物和NRsR,，優(yōu)選NH-NRsR,，其中 Rs和R9各自獨立地是氫、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基優(yōu)選千基、或三烷基甲硅烷基，在一個或多個步驟中與適宜的還原劑反應(yīng)，在除去C8-位的含 氮官能團或含氧的官能團的情況下并在C5-位形成胺基團的 情況下生成具有上述定義的式(V)化合物，B) 對式(V)化合物進行內(nèi)酯開環(huán)，C) 任選地衍生化， 或B) 式(IV)化合物，其中E基團為式b)，其中 b3)單虛線不代表鍵；A通過單鍵鍵合于相鄰的千基-C8-原子上并為0R6，其中R6為氫、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基優(yōu)選芐基、或三烷基甲硅烷基，和B為含氮官能團，排除疊氮化物，優(yōu)選NR^或NH-NR8R9，其中 R8和R,各自獨立地是氫、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基優(yōu)選千基、或三烷基曱硅烷基， 對其進行內(nèi)酯環(huán)開環(huán)反應(yīng)，C) 任選地將所獲得的去內(nèi)酯化衍生物衍生化， A)去內(nèi)酯化衍生物在一個或個多步驟中與適宜的還原劑在除去在C8-位的含氮或含氧官能團的情況下和在式(I)的C5-位形成胺基團 的情況下反應(yīng)，C)任選地衍生化。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其特征在于，式(IVc)化合物或其立 體異構(gòu)體或其混合物的獲得如下進行，Ri、 R2、 A'和X具有上述含義a)與卣化劑，如氯、溴、NCS或NBS反應(yīng)并隨即內(nèi)酯化生成式 (VII)化合物或其立體異構(gòu)體或其混合物其中Ri、 R2具有上述含義A和B具有以上在b3 )項下所述的含義， 通過式(VI)化合物或其立體異構(gòu)體或其混合物其中<formula>formula see original document page 0</formula>其中<formula>formula see original document page 0</formula>Ri、 R2和A'具有上述含義，和 Y為卣素，優(yōu)選氯或溴， 和并隨即與含氮試劑如疊氮化物、氨、氰胺、N-鄰苯二甲酰亞胺或 胺反應(yīng)生成式(IVc)的目標化合物， 或b)與環(huán)氧化劑，如過酸、過氧化物，任選地在催化劑的存在下反 應(yīng)生成式(IX)和/或(X)化合物<formula>formula see original document page 12</formula>其中Id、 R2、 A'和X具有上述含義，其中將式(IX)化合物任選地轉(zhuǎn)化為式(X)化合物， 和將在5-位的羥基基團任選地轉(zhuǎn)化為離去基團，如曱磺酸酯或甲苯 磺酸酯， 和隨即式(VII)化合物通過與含氮試劑、氨、氰胺或任選地胺，排 除疊氮化物，的反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為式(IVc)的目標化合物。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8或9的方法，其特征在于，在第一個步驟中， 還原地除去鍵合于C8-原子上的含氧-或含氮官能團A并同時或隨后 將B基團通過還原轉(zhuǎn)化為鍵合于C5-原子上的胺基團。
11. 根據(jù)權(quán)利要求8 -IO任一項的方法，其特征在于，在步驟A)中的還原反應(yīng)用金屬氫化物或三烷基硅烷在酸的存在下或釆用路易斯 酸進行。
12. 根據(jù)權(quán)利要求8-11任一項的方法，其特征在于，在步驟A) 中的還原在-20t:至溶劑的回流溫度的溫度下進行。
13. 通式(II)化合物或其立體異構(gòu)體或其混合物其中l(wèi)和R,各自獨立地是氫、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基優(yōu)選節(jié)基、烷氧基烷基或烷氧基芳基； 和X為氫、鹵素、0-、 0R3，其中R3為氫、支化或非支化的烷基、芳 基、芳基烷基優(yōu)選芐基，或為M，其中M為堿金屬或一當量的堿土金屬，或為NR4R5,其中R4和R5各自獨立地是氫、支化或非支化的烷基、 芳基烷基優(yōu)選節(jié)基、羥基烷基、烷氧基烷基、鏈烷酰氧基烷基，HO (0) C-烷基、冊2(:(0)-烷基、烷基-NHC(O)烷基、(烷基)N-烷基或 CH2C (CH3) 2CONH2;和當通過單鍵鍵合于C8-原子上時，A為NR"其中R7為CH=0、 R"或COOR18，其中Ru為氫、支化或非 支化的烷基、芳基、芳基烷基優(yōu)選芐基、或三烷基曱硅烷基，和B為氬、NHCH-O、 NHR8、 ORg或NHCOORs，其中R^為氫、支化或非 支化的烷基、芳基、芳基烷基優(yōu)選芐基、或三烷基曱硅烷基，或當通過雙鍵鍵合于C8-原子上時， A為N，和B為氬、NHCH-O、 NHR8、 0Rs或NHC00R8，其中Rs為氫、支化或非 支化的烷基、芳基、芳基烷基優(yōu)選節(jié)基、或三烷基甲硅烷基。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其特征在于，A通過雙鍵鍵合且為N。
15. 根據(jù)權(quán)利要求13或14的化合物，其特征在于，B為NHCH=0 或NHRs,其中Rs為氬、支化或非支化的烷基、芳基或芳基烷基優(yōu)選芐 基，或為NHC00Rs，其中Rs為支化或非支化的烷基、芳基或芳基烷基 優(yōu)選節(jié)基。
16. 根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其特征在于， l為l-甲氧基甲基、1-甲氧基-2-乙基、1-曱氧基-3-丙基、l-曱氧基-4-丁基， l為甲基，X為(T或0R3，其中1為氫、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷 基優(yōu)選千基，或為M，其中M為堿金屬或一當量的堿土金屬， 或為NR4R5，其中l(wèi)和Rs各自獨立地為氫、支化或非支化的烷基、 芳基、芳烷基，優(yōu)選芐基、羥基垸基、烷氧基烷基、鏈烷酰氧基烷基、 H0(0)C-烷基、NH2C(0)-烷基、烷基-NHC(0)烷基、(烷基)N-烷基或 CH2C (CH3) 2CONH2;A通過雙鍵鍵合且為N;B為NHCH-O或NHR8，其中118為氫、支化或非支化的烷基、芳基或 芳基烷基優(yōu)選千基，或為NHC00R8，其中Rs為支化或非支化的烷基、 芳基或芳基烷基優(yōu)選芐基。
17.通式(III)化合物或其立體異構(gòu)體或其混合物其中K和R2各自獨立地是氫、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基 優(yōu)選千基、烷氧基烷基或烷氧基芳基； Y為卣素，優(yōu)選氯或溴，和當通過單鍵鍵合于C8-原子上時，A為NR"其中R7為CH-0、 FU或C00IU，其中l(wèi)為氫、支化或非 支化的烷基、芳基、芳基烷基優(yōu)選千基、或三烷基甲硅烷基，和B為氫、NHCH-O、 NHR" OIU或NHC00R8，其中Rs為氫、支化或非 支化的烷基、芳基、芳基烷基優(yōu)選千基、或三烷基甲硅烷基；或當通過雙鍵鍵合于C8-原子上時， A為N,和B為氫、NHCH-0、 NHR8、 0Rs或NHC00R8，其中Rs為氫、支化或非 支化的烷基、芳基、芳基烷基優(yōu)選芐基、或三烷基甲硅烷基。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其特征在于，A通過雙鍵鍵合且 為N，且B為氫、NHCH-0、 NHRs或NHC00Rs，其中IU為氫、支化或非支 化的烷基、芳基、芳基烷基優(yōu)選芐基、或三烷基曱硅烷基。
19. 通式(IVb)化合物或其立體異構(gòu)體或其混合物(IVb)<formula>formula see original document page 16</formula>其中Ri和R,各自獨立地是氫、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基優(yōu)選節(jié)基、烷氧基烷基或烷氧基芳基；B為NOO、 NRs或NC00Rs，其中Rs為氫、支化或非支化的烷基、 芳基、芳基烷基優(yōu)選節(jié)基、或三烷基甲硅烷基；和當通過單鍵鍵合于C8-原子上時，A為NR"其中R7為CH-0、 R8或C00R"其中Rs為氫、支化或非支 化的烷基、芳基、芳基烷基優(yōu)選爺基、或三烷基甲硅烷基； 或當通過雙鍵鍵合于C8-原子上時， A為N。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其特征在于，A通過雙鍵鍵合且 為N,且B為NCH-O、 NR8或NC00Rs，其中Rs為氫、支化或非支化的烷 基、芳基或芳基烷基優(yōu)選芐基。
21. 通式(IVa)化合物或其立體異構(gòu)體或其混合物<formula>formula see original document page 16</formula>(IVa)其中K和R2各自獨立地是氫、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基 優(yōu)選節(jié)基、烷氧基烷基或烷氧基芳基； 和當通過單鍵鍵合于C8-原子上時， A為N;和B為氬、NHCH=0、 NHR8、 0Rs或NHC00R8，其中Rs為氫、支化或非 支化的烷基、芳基、芳基烷基優(yōu)選節(jié)基、或三烷基甲硅烷基； 或當通過雙鍵鍵合于C8-原子上時， A為N。
22. 根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其特征在于，A通過單鍵鍵合且 為N且B為氫，或A通過雙鍵鍵合且為N。
23. 通式(VII)化合物或其立體異構(gòu)體或其混合物其中l(wèi)和R2各自獨立地是氫、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基優(yōu)選爺基、烷氧基烷基或烷氧基芳基； Y為卣素，優(yōu)選氯或溴， 和當通過單鍵鍵合于C8-原子上時， A'為0R6，其中Re為氫、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基優(yōu)選爺基、或三 烷基甲硅烷基， 或當通過雙鍵鍵合于C8-原子上時， A為0。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其特征在于，A'通過雙鍵鍵合且為0。
25. 通式(IVc)化合物或其立體異構(gòu)體或其混合物(IVc)其中^和R2各自獨立地是氫、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基優(yōu)選爺基、烷氧基烷基或烷氧基芳基； 和當通過單鍵鍵合于C8-原子上時 A為0R6，其中l(wèi)為氫、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基優(yōu)選芐基、或三 烷基甲硅烷基，B為含氮官能團，其不可以是疊氮基基團或氨基基團，優(yōu)選為 NH-NR8R9,其中Rs和R9各自獨立地是氫、支化或非支化的烷基、芳基、 芳基烷基優(yōu)選千基、或三烷基曱硅烷基，或當通過雙鍵鍵合于C8-原子上時， A為0，B為含氮官能團，如疊氮化物、NRsR,或NH-NR8R9， 其中Rs和R,各自獨立地是氫、支化或非支化的烷基、芳基、芳基 烷基優(yōu)選芐基、或三烷基甲硅烷基。
26.根據(jù)權(quán)利要求25中的化合物，其特征在于，A通過雙鍵鍵合 且為0。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于制備8-芳基-辛?；苌?，特別是手性8-芳基-辛酰胺的方法，以及在用于制備所述的辛?；苌锏姆椒ㄖ兴褂玫男轮虚g體和它們的用途。
文檔編號C07C251/80GK101454276SQ200780019534
公開日2009年6月10日 申請日期2007年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月12日
發(fā)明者F·斯托茲, J·巴林特, K·魯特爾, M·坎特爾, M·索庫普, V·米爾 申請人:羅伊特化學儀器制造兩合公司