專利名稱：吲哚衍生物的制作方法
專利說明吲哚衍生物 本發(fā)明涉及某些新的吲哚衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其具有抗腫瘤活性且是因此可用于人或動物體的治療方法。本發(fā)明還涉及用于制造所述吲哚衍生物的方法，包含它們的藥學(xué)組合物和其在治療學(xué)方法中的用途，例如在治療通過PI3K酶和/或mTOR激酶介導(dǎo)的疾病中，例如在用于預(yù)防或治療溫血動物比如人中的癌癥的藥物制備中，包括在產(chǎn)生抗增殖效果中的用途和在預(yù)防或治療實體瘤疾病中的用途。
用于細(xì)胞增殖疾病比如癌癥和牛皮癬的許多當(dāng)前的治療方案利用抑制DNA合成的化合物。這樣的化合物對細(xì)胞通常是有毒的但是其對迅速分裂的細(xì)胞比如腫瘤細(xì)胞的毒效可能是有益的?？鼓[瘤試劑通過不同于DNA合成抑制的機(jī)制作用的抗腫瘤試劑的備選方法有可能顯示增強(qiáng)的作用選擇性。
近年來已經(jīng)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞可以由于它DNA的一部分轉(zhuǎn)變成為致癌基因而成為癌性，所述致癌基因即一旦活化則導(dǎo)致形成惡性腫瘤細(xì)胞的基因(Bradshaw，Mutagenesis，1986，1，91)。若干這樣的致癌基因引起產(chǎn)生作為生長因子受體的肽。生長因子受體絡(luò)合物的活化隨后導(dǎo)致細(xì)胞增殖增加。已知，例如，若干致癌基因編碼酪氨酸激酶而且某些生長因子受體也是酪氨酸激酶(Yarden等人，Ann.Rev.Biochem.，1988，57，443；Larsen等人，Ann.Reports in Med.Chem.，1989，Chpt.13)。第一組待識別的酪氨酸激酶產(chǎn)生自這樣的病毒致癌基因，例如pp60v-Src酪氨酸激酶(或者稱為v-Src)，和常規(guī)細(xì)胞中的相應(yīng)酪氨酸激酶，例如pp60c-Src酪氨酸激酶(或者稱為c-Src)。
受體酪氨酸激酶在傳遞引發(fā)細(xì)胞復(fù)制的生物化學(xué)信號方面是重要的。它們是大型酶，其跨細(xì)胞膜并且具有用于生長因子比如表皮生長因子(EGF)的細(xì)胞外結(jié)合域和起激酶作用以磷酸化蛋白質(zhì)中酪氨酸氨基酸且由此影響細(xì)胞增殖的胞內(nèi)部分。各種種類的受體酪氨酸激酶是已知的(Wilks，Advances in CancerResearch，1993，60，43-73)基于結(jié)合到不同的受體酪氨酸激酶的生長因子家族。分類包括I類受體酪氨酸激酶，包括受體酪氨酸激酶EGF家族比如EGF，TGFα，Neu和erbB受體。
還已知某些酪氨酸激酶屬于非受體酪氨酸激酶的種類，其位于胞內(nèi)且涉及傳遞生物化學(xué)信號比如影響腫瘤細(xì)胞運(yùn)動性，傳播和侵入及隨后轉(zhuǎn)移性腫瘤生長的那些。已知各種種類的非受體酪氨酸激酶，包括Src家族比如Src，Lyn，F(xiàn)yn和Yes酪氨酸激酶。
還已知某些激酶屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶種類，其位于胞內(nèi)和酪氨酸激酶活化的下游并且涉及生物化學(xué)信號比如影響腫瘤細(xì)胞生長的那些的傳遞。這樣的絲氨酸/蘇氨酸信號途徑包括Raf-MEK-ERK級聯(lián)和被稱為PI3K的脂質(zhì)激酶的那些如PDK-1，AKT和mTOR(Blume-Jensen andHunter，Nature，2001，411，355)。
還已知屬于脂質(zhì)激酶種類的激酶位于胞內(nèi)并且還涉及生物化學(xué)信號比如影響腫瘤細(xì)胞生長和侵入的那些的傳遞。各種種類的脂質(zhì)激酶是已知的，包括磷酸肌醇3-激酶(以下縮寫為PI3K)家族，其或者已知為磷脂酰肌醇-3-激酶家族。
現(xiàn)在充分理解到致癌基因和腫瘤-抑制基因的失調(diào)有助于形成惡性腫瘤，例如經(jīng)過增加的細(xì)胞增殖或增加的細(xì)胞存活?，F(xiàn)在還已知通過PI3K家族介導(dǎo)的信號途徑在許多細(xì)胞過程中具有中心作用，包括增殖和存活，并且這些途徑的失調(diào)是廣譜人類癌癥及其他疾病中的誘發(fā)因素(Katso等人，Annual Rev.Cell Dev.Biol.，2001，17615-617和Foster等人，J.Cell Science，2003，1163037-3040)。
脂質(zhì)激酶的PI3K家族是磷酸化磷脂酰肌醇(后文簡稱為PI)的肌醇環(huán)的3-位的一組酶。PI3K酶的三個主要組是已知的，按照其生理學(xué)底物特異性分類(Vanhaesebroeck等人，Trends in Biol.Sci.，1997，22，267)。III類PI3K酶只磷酸化PI。相反，II類PI3K酶既磷酸化PI也磷酸化PI4-磷酸酯[后文簡稱為PI(4)P]。I類PI3K酶磷酸化PI、PI(4)P和PI4，5-二磷酸酯[后文簡稱為PI(4，5)P2]，不過認(rèn)為只有PI(4，5)P2是生理學(xué)的細(xì)胞底物。PI(4，5)P2的磷酸化產(chǎn)生脂質(zhì)第二信使PI3，4，5-三磷酸酯[后文簡稱為PI(3，4，5)P3]。該總科的更遠(yuǎn)的相關(guān)成員是IV類激酶，例如mTOR和DNA-依賴性激酶，其在蛋白底物內(nèi)將絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化。大部分研究和了解的這些脂質(zhì)激酶是I類PI3K酶。
I類PI3K是由p110催化亞單位和調(diào)節(jié)亞單位組成的雜二聚體，基于調(diào)節(jié)配偶體和調(diào)節(jié)機(jī)理，將該家族進(jìn)一步分成Ia類和Ib類酶。Ia類酶由三個獨特的催化亞單位(p110α，p110β和p110δ)組成，催化亞單位與五個獨特的調(diào)節(jié)亞單位(p85α，p55α，p50α，p85β和p55γ)二聚，所有的催化亞單位能夠與所有的調(diào)節(jié)亞單位相互作用，形成許多雜二聚體。通過調(diào)節(jié)亞單位SH2區(qū)域與激活受體的特定磷酸基酪氨酸殘基或銜接蛋白例如IRS-1的相互作用，Ia類PI3K通常在對受體酪氨酸激酶的生長因子-刺激的響應(yīng)中被激活。p110α和p110β結(jié)構(gòu)性地表達(dá)于所有細(xì)胞類型中，而p110δ表達(dá)更局限于白細(xì)胞種群和一些上皮細(xì)胞中。相反，單純的Ib類酶由與p101調(diào)節(jié)亞單位相互作用的p110γ催化亞單位組成。此外，Ib類酶在對G蛋白偶合受體(GPCR)系統(tǒng)的響應(yīng)中被激活，并且其表達(dá)似乎局限于白細(xì)胞。
現(xiàn)在有相當(dāng)多的證據(jù)表明，Ia類PI3K酶在多種人類癌癥中直接或間接地促進(jìn)了致腫瘤性(Vivanco和Sawyers，Nature Reviews Cancer，2002，2，489-501)。例如，p110α亞單位在一些腫瘤例如卵巢(Shayesteh等人，Nature Genetics，1999，21，99-102)和宮頸(Ma等人，Oncogene，2000，19，2739-2744)的那些腫瘤中得到了擴(kuò)增。近年來，在p110α的催化部位內(nèi)的激活突變被與各種其它腫瘤關(guān)聯(lián)起來，例如結(jié)腸直腸區(qū)域的腫瘤及乳房和肺腫瘤(Samuels等人，Science，2004，304，554)。在p85α中的腫瘤相關(guān)突變也在癌癥例如卵巢和結(jié)腸癌中得到了確認(rèn)(Philp等人，Cancer Research，2001，61，7426-7429)。除了直接影響之外，據(jù)信Ia類PI3K的激活促進(jìn)了在信號路徑上游出現(xiàn)的腫瘤發(fā)生事件，例如通過受體酪氨酸激酶、GPCR系統(tǒng)或整聯(lián)蛋白的配體-依賴性或配體-獨立性激活(Vara等人，Cancer Treatment Reviews，2004，30，193-204)。這種上游信號路徑的例子包括在引起PI3K-介導(dǎo)路徑的激活的許多腫瘤中的受體酪氨酸激酶Erb2的過度表達(dá)(Harari等人，Oncogene，2000，19，6102-6114)和Ras癌基因的過度表達(dá)(Kauffmann-Zeh等人，Nature，1997，385，544-548)。另外，Ia類PI3K可以間接地促使由各種下游信號事件所引起的致腫瘤性。例如，失去PTEN腫瘤抑制劑磷酸酶將PI(3，4，5)P3催化轉(zhuǎn)化回PI(4，5)P2的作用，通過反調(diào)節(jié)PI3K介導(dǎo)的PI(3，4，5)P3制造，與非常寬范圍的腫瘤有關(guān)(Simpson和Parsons，Exp.CellRes.，2001，264，29-41)。此外，據(jù)認(rèn)為強(qiáng)化其它PI3K-介導(dǎo)信號事件的作用促成許多癌癥，例如通過Akt的激活作用(Nicholson和Anderson，Cellular Signalling，2002，14，381-395)。
除了在腫瘤細(xì)胞中調(diào)節(jié)增殖和存活信號的作用之外，也有良好證據(jù)表明，Ia類PI3K酶在腫瘤相關(guān)的基質(zhì)細(xì)胞中通過其功能促進(jìn)致腫瘤性。例如，在對促生成血管因子例如VEGF的響應(yīng)中，已知PI3K信號在調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞中生成血管事件中起重要作用(Abid等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，2004，24，294-300)。由于I類PI3K酶也與運(yùn)動性和移動性有關(guān)(Sawyer，Expert Opinion Investig.Drugs，2004，13，1-19)，所以通過抑制腫瘤細(xì)胞侵入和轉(zhuǎn)移病變，PI3K抑制劑應(yīng)提供治療益處。
另外，I類PI3K酶在導(dǎo)致炎性細(xì)胞的促腫瘤發(fā)生效果的具有PI3K活性的免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)中起重要作用(Coussens和Werb，Nature，2002，420，860-867)。
這些發(fā)現(xiàn)表明，I類PI3K酶的藥理學(xué)抑制劑對于治療各種形式的癌癥疾病(包括實體腫瘤例如惡性腫瘤和肉瘤及白血病和淋巴惡性腫瘤)將具有治療學(xué)價值。尤其是，I類PI3K酶的抑制劑對于下列癌癥的治療應(yīng)該具有治療學(xué)價值例如乳癌，結(jié)腸直腸癌，肺癌(包括小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌)和前列腺，和膽管癌，骨癌，膀胱癌，腦癌和頸癌，腎癌，肝癌，胃腸組織癌，食道癌，卵巢癌，胰腺癌，皮膚癌，睪丸癌，甲狀腺癌，子宮癌，宮頸癌和外陰癌，和血癌(包括ALL和CML)，多重骨髓癌和淋巴瘤。
最終在缺少酶的小鼠中證明了Ib類PI3K的PI3Kγ是被GPCRs激活的。由此，來源于缺乏PI3Kγ的動物的嗜中性白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在對于各種趨化性物質(zhì)(例如IL-8，C5a，fMLP和MIP-1a)刺激的響應(yīng)中不能產(chǎn)生PI(3，4，5)P3，而通過蛋白質(zhì)酪氨酸激酶-偶合受體至Ia類PI3K的信號是完整無缺的(Hirsch等人，Science，2000，287(5455)，1049-1053；Li等人，Science，2002，287(5455)，1046-1049；Sasaki等人，Science2002，287(5455)，1040-1046)。此外，PI(3，4，5)P3-介導(dǎo)的PKB磷酸化不是通過PI3Kγ-裸細(xì)胞中的這些GPCR配體引發(fā)的?？傊?，結(jié)果證實，至少在靜息(resting)造血細(xì)胞中，PI3Kγ是通過GPCRs體內(nèi)激活的唯一PI3K同工型。當(dāng)體外試驗鼠骨髓衍生的嗜中性白細(xì)胞和腹膜巨噬細(xì)胞(源于野生型和PI3Kγ-/-小鼠)時，觀察到在趨化和粘附試驗中性能降低，然而并非完全沒有。然而，其轉(zhuǎn)化為IL-8驅(qū)動的中性粒細(xì)胞向組織中浸潤的急劇損傷(Hirsch等人，Science，2000，287(5455)，1049-1053)。最近的數(shù)據(jù)表明，PI3Kγ與路徑尋找過程有關(guān)，而與運(yùn)動性的機(jī)械力的產(chǎn)生無關(guān)，因為在缺少PI3Kγ的細(xì)胞中無規(guī)移動沒有受損(Hannigan等人，Proc.Nat.Acad.of Sciences of U.S.A.，2002，99(6)，3603-8)。將PI3Kγ與呼吸系統(tǒng)疾病病理聯(lián)系起來的數(shù)據(jù)也證明，PI3Kγ在調(diào)節(jié)內(nèi)毒素引起的肺滲透和引起急性肺損傷的嗜中性白細(xì)胞的激活方面具有重要的作用(Yum等人，J.Immunology，2001，167(11)，6601-8)。雖然PI3Kγ在白血球中高度表達(dá)，但它的喪失似乎不妨礙造血的事實，以及無PI3Kγ小鼠是能存活和能繁殖的事實進(jìn)一步表明這種PI3K同工型可作為潛在的藥物靶標(biāo)。利用剔除小鼠的工作也證實了PI3Kγ是柱狀細(xì)胞激活作用的主要增強(qiáng)劑(Laffargue等人，Immunity，2002，16(3)，441-451)。
由此，除了致腫瘤性之外，有證據(jù)表明I類PI3K酶在其它疾病中起一定作用(Wymann等人，Trends in Pharmacological Science，2003，24，366-376)。Ia類PI3K酶和單獨的Ib類酶兩者在免疫系統(tǒng)的細(xì)胞中都具有重要的作用(Koyasu，Nature Immunology，2003，4，313-319)，由此它們是炎性和變應(yīng)性適應(yīng)癥的治療靶標(biāo)。借助于抗炎癥效果或直接影響心肌細(xì)胞，抑制PI3K也可用于治療心血管疾病(Prasad等人，Trends inCardiovascular Medicine，2003，13，206-212)。由此，除了癌癥之外，預(yù)期I類PI3K酶抑制劑在預(yù)防和治療多種疾病中具有價值。
通常，研究者已經(jīng)使用PI3K抑制劑LY294002和渥曼青霉素研究了PI3K酶家族的生理學(xué)和病理學(xué)作用。雖然那些化合物的使用可能建議了在細(xì)胞事件中對于PI3K的作用，但是它們在PI3K家族內(nèi)并不充分地具有選擇性以分解該家族成員的單獨作用。為此，更有效和選擇性的藥物PI3K抑制劑將可用于更徹底理解PI3K功能且提供有用的治療劑。
因此，令人期望的是提供進(jìn)一步有效的PI3K抑制劑用于治療癌癥，炎性或阻塞性氣道疾病，免疫或心血管疾病。
國際性專利申請WO2003/028724描述某些特定的氮雜吲哚衍生物作為chk1激酶的抑制劑，可用于治療癌癥及其他增殖紊亂。公開的化合物包括5-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，如- N-[5-(3-乙酰氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]丁酰胺和 N-[5-(3-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]丁酰胺。
該公開內(nèi)容還包括化合物- N-[5-(3-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]丁酰胺，和 N-[5-(4-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]丁酰胺。
國際專利申請WO 2003/082868描述某些氮雜吲哚衍生物作為c-JUN蛋白質(zhì)激酶抑制劑，可用于治療與細(xì)胞凋亡和/或炎癥有關(guān)的神經(jīng)變性紊亂。公開的化合物包括許多3-氨基甲酰基-5-(3-氟苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，如- 3-(N-芐基氨基甲?；?-5-(3-氟苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
國際專利申請WO 2003/082869描述某些氮雜吲哚衍生物作為c-JUN蛋白質(zhì)激酶抑制劑，可用于治療與細(xì)胞凋亡和/或炎癥有關(guān)的神經(jīng)變性紊亂。公開的化合物包括- 5-(3-氟苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，和 5-(3-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
國際專利申請WO 2005/028475描述某些氮雜吲哚衍生物作為蛋白質(zhì)激酶抑制劑，比如c-Met和GSK3，可用于治療癌癥及其他增殖紊亂。公開的化合物包括許多3-異噁唑-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，包括- 3-[4-(2，3-二氟苯基)異噁唑-5-基]-5-(3-二甲基氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶， 5-(3-乙酰氨基苯基)-3-[4-(2，3-二氟苯基)異噁唑-5-基]1H-吡咯并[2，3-b]吡啶， 3-[4-(2，3-二氟苯基)異噁唑-5-基]-5-(4-甲烷磺酰氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，和 3-[4-(2，3-二氟苯基)異噁唑-5-基]-5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
國際專利申請WO 2005/062795描述某些氮雜吲哚衍生物作為Ret酪氨酸激酶調(diào)節(jié)劑，可用于治療神經(jīng)組織癌癥。公開的化合物包括- 5-(4-甲基磺酰基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶， 5-(3-乙酰氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，和 5-(4-氨基甲?；交?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和許多3-苯甲?；?H-吡咯并[2，3-b]吡啶，如- 3-(2-氟苯甲?；?-5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶， 3-(5-氟-2-甲基苯甲?；?-5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶， 5-(3-氨基苯基)-3-(5-氟-2-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶， 3-(5-氟-2-甲基苯甲?；?-5-(3-甲烷磺酰氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶， 3-(2-甲基苯甲酰基)-5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶， 5-(3-氨基苯基)-3-(2-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶， 3-(2，5-二氟苯甲?；?-5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶， 3-(2，3-二氯苯甲?；?-5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶， 5-(3-氨基苯基)-3-(2，3-二氯苯甲酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶， 3-(4-氯苯甲?；?-5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶， 5-(3-氨基苯基)-3-(4-氯苯甲?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶， 3-(4-氯苯甲?；?-5-(3-甲烷磺酰氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶， 3-(3-甲氧基苯甲酰基)-5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶， 5-(3-氨基苯基)-3-(3-甲氧基苯甲?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶， 3-(5-甲基異噁唑-3-基羰基)-5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶， 5-(3-氨基苯基)-3-(5-甲基異噁唑-3-基羰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶， 3-(1，5-二甲基吡唑-3-基羰基)-5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶， 5-(3-氨基苯基)-3-(1，5-二甲基吡唑-3-基羰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，和 3-(1，5-二甲基吡唑-3-基羰基)-5-(3-甲烷磺酰氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)另一系列的吲哚衍生物具有抗PI3K酶和/或IV類激酶mTOR的抑制活性。
現(xiàn)在已經(jīng)能夠透徹地理解，腫瘤基因和腫瘤抑制基因的失調(diào)通過例如提高細(xì)胞增殖或提高細(xì)胞存活來促使惡性腫瘤的形成。還已知的是PI3K/mTOR家族介導(dǎo)的信號路徑在許多細(xì)胞過程(包括增殖和存活)中具有重要作用，并且這些路徑的失調(diào)在人廣譜癌癥及其它疾病中是致病因素。
大環(huán)內(nèi)脂類抗菌素雷帕霉素(西羅莫司(sirolimus))的哺乳動物靶標(biāo)是酶mTOR，這種酶屬于蛋白激酶的磷脂酰肌醇(PI)激酶相關(guān)的激酶(PIKK)家族，其包括ATM、ATR、DNA-PK和hSMG-1。與其它PIKK家族成員類似，mTOR不具有可檢測的脂質(zhì)激酶活性，反而起絲氨酸/蘇氨酸激酶的作用。對mTOR信號的許多認(rèn)識是基于雷帕霉素的用途。雷帕霉素首先與12kDa親免素FK506-結(jié)合蛋白(FKBP12)結(jié)合，并且這種復(fù)合物抑制mTOR信號(Tee和Blenis，Seminars in Cell and DevelopmentalBiology，2005，16，29-37)。mTOR蛋白由催化激酶區(qū)域、FKBP12-雷帕霉素結(jié)合(FRB)區(qū)域、C-末端附近的公認(rèn)阻遏物區(qū)域和在N-末端的至多20個串聯(lián)重復(fù)的HEAT基元、以及FRAP-ATM-TRRAP(FAT)和FAT C-末端區(qū)域組成(Huang和Houghton，Current Opinion in Pharmacology，2003，3，371-377)。
mTOR激酶是細(xì)胞生長的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，并且顯示其可以調(diào)節(jié)許多細(xì)胞功能，包括轉(zhuǎn)譯、轉(zhuǎn)錄、mRNA更新、蛋白質(zhì)穩(wěn)定性、肌纖蛋白細(xì)胞骨架再組織和自噬(Jacinto和Hall，Nature Reviews Molecular and CellBiology，2005，4，117-126)。mTOR激酶將源于生長因子(例如胰島素或胰島素樣生長因子)和營養(yǎng)素(例如氨基酸和葡糖)的信號進(jìn)行累積，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長。mTOR激酶通過PI3K-Akt路徑而被生長因子激活。mTOR激酶在哺乳動物細(xì)胞中的最好特征功能是通過兩個路徑的轉(zhuǎn)譯調(diào)節(jié)，也就是核糖體S6K1的激活作用，以增加mRNA(攜帶5′-末端低聚嘧啶區(qū)域(TOP))的轉(zhuǎn)譯和4E-BP1的抑制，允許CAP-依賴性mRNA的轉(zhuǎn)譯。
通常，基于雷帕霉素和相關(guān)雷帕霉素類似物對于作為胞內(nèi)靶標(biāo)的mTOR的特異性，使用它們進(jìn)行抑制，研究者已經(jīng)探索了mTOR的生理學(xué)和病理作用。然而，近來的數(shù)據(jù)提出，雷帕霉素對于mTOR信號功能顯示了可變的抑制作用，并且提出，直接抑制mTOR激酶區(qū)域可以顯示比雷帕霉素所達(dá)到的抗癌癥活性明顯更寬的抗癌癥活性(Edinger等人，Cancer Research，2003，63，8451-8460)。為此，mTOR激酶活性的有效和選擇性抑制劑對于更徹底地了解mTOR激酶功能和提供有效治療劑是有用的。
現(xiàn)在，相當(dāng)多的證據(jù)表明，mTOR的路徑上游常常在癌癥中是活性的(Vivanco和Sawyers，Nature Reviews Cancer，2002，2，489-501；Bjornsti和Houghton，Nature Reviews Cancer，2004，4，335-348；Inoki等人，Nature Genetics，2005，37，19-24)。例如，在不同人類腫瘤中突變的PI3K路徑的組分包括活化生長因子受體的突變及PI3K和Akt的擴(kuò)增和/或超表達(dá)。
另外，有證據(jù)說明，內(nèi)皮細(xì)胞增殖可能也取決于mTOR信號。內(nèi)皮細(xì)胞增殖是由PI3K-Akt-mTOR信號路徑的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)激活作用所激發(fā)的(Dancey，Expert Opinion on InvestigationalDrugs，2005，14，313-328)。此外，據(jù)認(rèn)為mTOR激酶信號通過對缺氧-可誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)表達(dá)的影響來部分地控制VEGF合成(Hudson等人，Molecular and Cellular Biology，2002，22，7004-7014)。因此，腫瘤的血管生成可以以兩個方式依賴于mTOR激酶信號由腫瘤和基質(zhì)細(xì)胞通過缺氧-引起的VEGF合成，和通過PI3K-Akt-mTOR信號的通過VEGF刺激內(nèi)皮增殖和存活。
這些發(fā)現(xiàn)表明，mTOR激酶的藥理學(xué)抑制劑應(yīng)該對于各種形式的癌癥疾病(包括實體腫瘤例如惡性腫瘤和肉瘤及白血病和淋巴惡性腫瘤)的治療具有治療學(xué)價值。
除了致腫瘤性之外，有證據(jù)說明，mTOR激酶在一系列錯構(gòu)瘤綜合征中起一定作用。最近研究表明，腫瘤抑制蛋白例如TSC1、TSC2、PTEN和LKB1可以緊密地控制mTOR激酶信號。這些腫瘤抑制蛋白的喪失，由于增加了mTOR激酶信號，導(dǎo)致一定范圍的錯構(gòu)瘤病癥(Tee和Blenis，Seminars in Cell and Developmental Biology，2005，16，29-37)。與調(diào)節(jié)異常的mTOR激酶建立分子連接的綜合征包括黑斑息肉綜合征(PJS)，Cowden疾病，Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合征(BRRS)，Proteus綜合征，Lhermitte-Duclos疾病和TSC(Inoki等人，Nature Genetics，2005，37，19-24)?；加羞@些綜合征的患者，在許多器官中特征性地形成良性錯構(gòu)腫瘤。
最近的研究顯示了mTOR激酶在其它疾病中的作用(Easton&Houghton，Expert Opinion on Therapeutic Targets，2004，8，551-564)。已經(jīng)顯示，雷帕霉素是有效的免疫抑制劑，其抑制抗原-引起的T細(xì)胞、B細(xì)胞和抗體產(chǎn)物的增殖(Sehgal，Transplantation Proceedings，2003，35，7S-14S)，并由此mTOR激酶抑制劑同樣可以是有用的免疫抑制劑。mTOR激酶活性的抑制也可以有效用于預(yù)防再狹窄，即響應(yīng)在血管系統(tǒng)疾病治療中引入支架，控制正常細(xì)胞在血管系統(tǒng)中不希望有的增殖(Morice等人，New England Journal of Medicine，2002，346，1773-1780)。此外，雷帕霉素類似物依維莫司可以降低心臟異源移植血管病變的嚴(yán)重程度和發(fā)生率(Eisen等人，New England Journal of Medicine，2003，349，847-858)。增加的mTOR激酶活性與心臟肥大有關(guān)，其作為心力衰竭的主要危險因素在臨床上是重要的，并且是增大心肌細(xì)胞的細(xì)胞大小的后果(Tee & Blenis，Seminars in Cell and Developmental Biology，2005，16，29-37)。由此，除了癌癥之外，預(yù)期mTOR激酶抑制劑在預(yù)防和治療多種疾病中具有價值。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的某些吲哚衍生物具有抗mTOR PI激酶相關(guān)的激酶家族的酶的抑制活性以及抗PI3K酶的抑制活性。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)令人驚訝地某些吲哚衍生物具有有效的抗腫瘤活性，可用于抑制來自惡性疾病的不受控制的細(xì)胞增殖。不希望僅僅通過對單一生物學(xué)方法的影響來暗示本發(fā)明公開的化合物具有藥理學(xué)活性，但是據(jù)信所述化合物通過抑制I類PI3K酶提供抗腫瘤效果，特別通過抑制Ia類PI3K酶和/或Ib類PI3K酶，更特別地通過抑制Ia類PI3K酶。
本發(fā)明的化合物還可用于抑制不受控制的來自各種非惡性疾病的細(xì)胞增殖，所述疾病比如炎性疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸病)，纖維化的疾病(例如肝硬化和肺部纖維化)，血管球性腎炎，多發(fā)性硬化，牛皮癬，良性前列腺肥大(BPH)，皮膚過敏性反應(yīng)，血管疾病(例如動脈粥樣硬化和再狹窄)，變應(yīng)性哮喘，胰島素-依賴性糖尿病，糖尿病性視網(wǎng)膜病和糖尿病腎病。
通常，本發(fā)明的化合物具有有效的抗I類PI3K酶的抑制活性，特別是抗Ia類PI3K酶，同時具有抗酪氨酸激酶比如受體酪氨酸激酶，例如EGF受體酪氨酸激酶和/或VEGF受體酪氨酸激酶，或抗非受體酪氨酸激酶比如Src的較少有效的抑制活性。此外，某些本發(fā)明的化合物，具有比抗EGF受體酪氨酸激酶或VEGF受體酪氨酸激酶或Src非受體酪氨酸激酶顯著更好的抗I類PI3K酶效力，特別是抗Ia類PI3K酶。這樣的化合物具有充足的抗I類PI3K酶效力以致它們可以足夠抑制I類PI3K酶，特別以抑制Ia類PI3K酶的量使用，同時證實了在抗EGF受體酪氨酸激酶或VEGF受體酪氨酸激酶或Src非受體酪氨酸激酶方面幾乎沒有活性。
根據(jù)本發(fā)明，提供了通式I的吲哚衍生物
其中 環(huán)A是2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，3-噠嗪基，4-噠嗪基或2-吡嗪基； m是0，1、2或3； 存在的各R1基團(tuán)，其可以相同或不同，選自鹵基，三氟甲基，氰基，羥基，氨基，(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺酰基，(1-6C)烷基氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基，羥基-(2-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基； R2基團(tuán)選自鹵基，三氟甲基，氰基，羥基，氨基，(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基，(2-6C)鏈烯基氧基，(2-6C)炔基氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，N-(1-6C)烷基氨基甲酰基，N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?，(2-6C)烷酰基，(2-6C)烷?；趸?2-6C)烷?；被?，N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?，N-(1-6C)烷基氨磺?；琋，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基，(1-6C)烷烴磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷烴磺?；被?，或者選自下式的基團(tuán) -X1-Q1 其中X1是直接鍵或選自O(shè)，S，SO，SO2，N(R4)，CO，CH(OR4)，CON(R4)，N(R4)CO，N(R4)CON(R4)，SO2N(R4)，N(R4)SO2，C(R4)2O，C(R4)2S和C(R4)2N(R4)，其中各R4基團(tuán)是氫，(1-8C)烷基或(2-6C)烷?；?，并且Q1是芳基，芳基-(1-6C)烷基、芳氧基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基，雜芳基，雜芳基-(1-6C)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基， 和其中R2基團(tuán)內(nèi)的任何CH，CH2或CH3基團(tuán)任選地在各所述CH，CH2或CH3基團(tuán)上攜帶一個或多個鹵基或(1-8C)烷基取代基和/或選自羥基，巰基，氨基，氰基，羧基，氨基甲?；?，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亞磺?；?，(1-6C)烷基磺酰基，(1-6C)烷基氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，N-(1-6C)烷基氨基甲?；?，N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?，(2-6C)烷?；趸?2-6C)烷酰基氨基，N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?，N-(1-6C)烷基氨磺酰基，N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?，(1-6C)烷烴磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷烴磺?；被娜〈?，或者選自下式的基團(tuán) -X2-Q2 其中X2是直接鍵或選自O(shè)，S，SO，SO2，N(R5)，CO，CH(OR5)，CON(R5)，N(R5)CO，SO2N(R5)，N(R5)SO2，C(R5)2O，C(R5)2S和C(R5)2N(R5)，其中各R5基團(tuán)是氫或(1-8C)烷基，和Q2是芳基，芳基-(1-6C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基，雜芳基，雜芳基-(1-6C)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基， 和其中R2基團(tuán)內(nèi)的任何芳基，(3-8C)環(huán)烷基，雜芳基或雜環(huán)基基團(tuán)任選地帶有1、2或3個取代基，其可以相同或不同，選自鹵基，三氟甲基，氰基，羥基，氨基，硝基，三氟甲氧基，羧基，氨基甲?；?1-8C)烷基，(2-8C)鏈烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基，(2-6C)鏈烯基氧基，(2-6C)炔基氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亞磺酰基，(1-6C)烷基磺?；?，(1-6C)烷基氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，(2-6C)烷酰基，(2-6C)烷?；趸琋-(1-6C)烷基氨基甲?；?，N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基，(2-6C)烷酰基氨基，N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，N-(1-6C)烷基氨磺?；琋，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?，(1-6C)烷烴磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷烴磺?；被蛘哌x自下式的基團(tuán) -X3-R6 其中X3是直接鍵或選自O(shè)和N(R7)，其中R7是氫或(1-8C)烷基，和R6是鹵基-(1-6C)烷基，羥基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基硫基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基亞磺?；?(1-6C)烷基，(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基，氰基-(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，(2-6C)烷?；被?(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基，或者選自下式的基團(tuán) -X4-Q3 其中X4是直接鍵或選自O(shè)，CO和N(R8)，其中R8是氫或(1-8C)烷基，和Q3是芳基，芳基-(1-6C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基，雜芳基，雜芳基-(1-6C)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，且Q3任選地帶有1或2個取代基，其可以相同或不同，選自鹵基，氰基，羥基，(1-8C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亞磺?；?，(1-6C)烷基磺?；?2-6C)烷?；? 和其中R2基團(tuán)內(nèi)任何雜環(huán)基基團(tuán)任選地帶有1或2個氧代或硫代取代基； G1是CH或N； n是0，1、2或3；和 存在的各R3基團(tuán)，其可以相同或不同，選自鹵基，三氟甲基，氰基，羥基，氨基，羧基，氨基甲酰基，(1-8C)烷基，(2-8C)鏈烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基，(2-6C)鏈烯基氧基，(2-6C)炔基氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亞磺?；?，(1-6C)烷基磺酰基，(1-6C)烷基氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，N-(1-6C)烷基氨基甲?；琋，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?，(2-6C)烷?；?2-6C)烷?；趸?2-6C)烷?；被?，N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?，N-(1-6C)烷基氨磺?；琋，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?1-6C)烷烴磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷烴磺酰基氨基，或者選自下式的基團(tuán) Q4-X5- 其中X5選自O(shè)，S，SO，SO2，N(R9)，CON(R9)，N(R9)CO，N(R9)CON(R9)，SO2N(R9)，N(R9)SO2，OC(R9)2，SC(R9)2和N(R9)C(R9)2，其中各R9基團(tuán)是氫，(1-8C)烷基或(2-6C)烷?；?，并且Q4是芳基，芳基-(1-6C)烷基，芳氧基-(1-6C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基，雜芳基，雜芳基-(1-6C)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基， 和其中R3基團(tuán)內(nèi)的任何CH，CH2或CH3基團(tuán)任選地在各所述CH，CH2或CH3基團(tuán)上攜帶一個或多個鹵基或(1-8C)烷基取代基和/或選自羥基，巰基，氨基，氰基，羧基，氨基甲?；?，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亞磺?；?，(1-6C)烷基磺?；?，(1-6C)烷基氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，N-(1-6C)烷基氨基甲?；?，N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?，(2-6C)烷?；趸?2-6C)烷?；被琋-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被琋-(1-6C)烷基氨磺?；?，N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?1-6C)烷烴磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷烴磺?；被娜〈?，或者選自下式的基團(tuán) R10-X6- 其中X6是直接鍵或選自O(shè)和N(R11)，其中R11是氫或(1-8C)烷基，和R10是鹵基-(1-6C)烷基，羥基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基硫基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基亞磺酰基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基，氰基-(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，(2-6C)烷?；被?(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基，或者選自下式的基團(tuán) Q5-X7- 其中X7是直接鍵或選自O(shè)，S，SO，SO2，N(R12)，CO，CON(R12)和N(R12)CO，其中R12是氫或(1-8C)烷基，和Q5是芳基，芳基-(1-6C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基，雜芳基，雜芳基-(1-6C)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基， 和其中R3基團(tuán)內(nèi)任何芳基，(3-8C)環(huán)烷基，雜芳基或雜環(huán)基基團(tuán)任選地攜帶1、2或3個取代基，其可以相同或不同，選自鹵基，三氟甲基，氰基，羥基，氨基，硝基，三氟甲氧基，羧基，氨基甲酰基，(1-8C)烷基，(2-8C)鏈烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基，(2-6C)鏈烯基氧基，(2-6C)炔基氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亞磺?；?，(1-6C)烷基磺?；?，(1-6C)烷基氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，(2-6C)烷酰基，(2-6C)烷?；趸琋-(1-6C)烷基氨基甲?；?，N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?，(2-6C)烷酰基氨基，N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被琋-(1-6C)烷基氨磺?；琋，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基，(1-6C)烷烴磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷烴磺?；被?，或者選自下式的基團(tuán) R13-X8- 其中X8是直接鍵或選自O(shè)和N(R14)，其中R14是氫或(1-8C)烷基，和R13是鹵基-(1-6C)烷基，羥基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基硫基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基亞磺?；?(1-6C)烷基，(1-6C)烷基磺?；?(1-6C)烷基，氰基-(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，(2-6C)烷?；被?(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?(1-6C)烷基，或者選自下式的基團(tuán) Q6-X9- 其中X9是直接鍵或選自O(shè)，CO和N(R15)，其中R15是氫或(1-8C)烷基，和Q6是芳基，芳基-(1-6C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基，雜芳基，雜芳基-(1-6C)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，和Q6基團(tuán)任選地攜帶1或2個取代基，其可以相同或不同，選自鹵基，氰基，羥基，(1-8C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亞磺?；?，(1-6C)烷基磺?；?2-6C)烷?；?， 和其中R3基團(tuán)內(nèi)的任何雜環(huán)基基團(tuán)任選地攜帶1或2個氧代或硫代取代基； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本說明書中的通用術(shù)語“(1-8C)烷基”包括直鏈和支鏈烷基如丙基、異丙基和叔丁基，以及(3-8C)環(huán)烷基如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基，以及(3-6C)環(huán)烷基-(1-2C)烷基如環(huán)丙基甲基，2-環(huán)丙基乙基，環(huán)丁基甲基，2-環(huán)丁基乙基，環(huán)戊基甲基，2-環(huán)戊基乙基，環(huán)己基甲基和2-環(huán)己基乙基。然而涉及單獨的烷基比如“丙基”則是特定僅僅針對直鏈版本，涉及單獨的支鏈烷基比如“異丙基”則是特定僅僅針對支鏈版本，和涉及單獨的環(huán)烷基如“環(huán)戊基”則是特定僅僅針對5元環(huán)。類似的慣例適用于其它通用術(shù)語，例如(1-6C)烷氧基包括(3-6C)環(huán)烷基氧基基團(tuán)和(3-5C)環(huán)烷基-(1-2C)烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，環(huán)丙基氧基，環(huán)丁基氧基，環(huán)戊基氧基，環(huán)己基氧基，環(huán)丙基甲氧基，2-環(huán)丙基乙氧基，環(huán)丁基甲氧基，2-環(huán)丁基乙氧基和環(huán)戊基甲氧基；(1-6C)烷基氨基包括(3-6C)環(huán)烷基氨基基團(tuán)和(3-5C)環(huán)烷基(1-2C)烷基氨基，例如甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，環(huán)丙基氨基，環(huán)丁基氨基，環(huán)己基氨基，環(huán)丙基甲基氨基，2-環(huán)丙基乙基氨基，環(huán)丁基甲基氨基，2-環(huán)丁基乙基氨基和環(huán)戊基甲基氨基；和二-[(1-6C烷基]氨基包括二-[(3-6C)環(huán)烷基]氨基和二-[(3-5C)環(huán)烷基-(1-2C)烷基]氨基，例如二甲基氨基，二乙基氨基，二丙基氨基，N-環(huán)丙基-N-甲基氨基，N-環(huán)丁基-N-甲基氨基，N-環(huán)己基-N-乙基氨基，N-環(huán)丙基甲基-N-甲基氨基，N-(2-環(huán)丙基乙基)N-甲基氨基和N-環(huán)戊基甲基-N-甲基氨基。
應(yīng)將理解的是，以上定義的通式I化合物范圍內(nèi)的某些可以由于一個或多個不對稱碳原子而處于旋光或外消旋形式，本發(fā)明在其定義中包括任何這樣的具有上述活性的旋光或外消旋形式。旋光形式的合成可以通過本領(lǐng)域公知的有機(jī)化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行，例如通過從旋光的原材料合成或通過拆分外消旋形式。類似地，上述活性可以使用以下引述的標(biāo)準(zhǔn)實驗室技術(shù)評估。
應(yīng)將理解的是某些以上定義的通式I化合物可以顯示互變異構(gòu)現(xiàn)象。特別地，互變異構(gòu)可以影響攜帶1或2個氧代或硫代取代基的R2和R3基團(tuán)內(nèi)的雜環(huán)基。應(yīng)將理解的是本發(fā)明在其定義內(nèi)包括任何這樣的互變異構(gòu)形式，或其混合物，其具有上述活性和不僅限于通式圖畫內(nèi)采用的或者實施例中命名的任何一個互變異構(gòu)形式。
要進(jìn)一步理解的是當(dāng)環(huán)A是例如3-吡啶基，位次表明連接到1H-吡咯并[2，3-b]吡啶環(huán)(當(dāng)G1是CH)上的5-位的位置。
要進(jìn)一步理解的是任何存在于環(huán)A上的R1基團(tuán)可以位于任何所述6元環(huán)任一上的可獲得的位置。當(dāng)多個R1基團(tuán)存在時，R1基團(tuán)可以相同或不同。方便地，m是0和沒有R1基團(tuán)存在于環(huán)A上。方便地，存在過單一R1基團(tuán)。方便地，單一R1基團(tuán)位于環(huán)A上2-，3-或4-位置[位次是從環(huán)A與1H-吡咯并[2，3-b]吡啶環(huán)(當(dāng)G1是CH)上的5-位相連的位置開始數(shù)]。
要進(jìn)一步理解的是存在于環(huán)A上的R2基團(tuán)可以位于任何所述6元環(huán)任一上的可獲得的位置。方便地，R2基團(tuán)位于環(huán)A上3-或4-位[位次是從環(huán)A與1H-吡咯并[2，3-b]吡啶環(huán)(當(dāng)G1是CH)上的5-位相連的位置開始數(shù)]。更方便地，R2基團(tuán)位于環(huán)A上的3-位。
要進(jìn)一步理解的是存在于1H-吡咯并[2，3-b]吡啶環(huán)(當(dāng)G1是CH)上的任何R3基團(tuán)可以位于所述雙環(huán)上任何可獲得的位置，也就是說任何這樣的R3基團(tuán)可以位于1H-吡咯并[2，3-b]吡啶環(huán)(當(dāng)G1是CH)的吡咯環(huán)部分或于其吡啶環(huán)部分上。當(dāng)多個R3基團(tuán)存在的時，R3基團(tuán)可以相同或不同。方便地，n是0且沒有R3基團(tuán)存在。方便地，存在的任何R3基團(tuán)位于1H-吡咯并[2，3-b]吡啶環(huán)(當(dāng)G1是CH)上的2-或3-位置或在其4-或6-位。方便地，存在的任何R3基團(tuán)位于3H-咪唑并[4，5-b]吡啶環(huán)(當(dāng)G1是N)的2-位或在其5-或7-位。更方便地，R3基團(tuán)位于1H-吡咯并[2，3-b]吡啶環(huán)(當(dāng)G1是CH)的6-位?；蛘?，R3基團(tuán)位于3H-咪唑并[4，5-b]吡啶環(huán)(當(dāng)G1是N)的5-位。
要進(jìn)一步理解的是任何合適的R3基團(tuán)可以位于1H-吡咯并[2，3-b]吡啶環(huán)(當(dāng)G1是CH)的1-位或3H-咪唑并[4，5-b]吡啶環(huán)(當(dāng)G1是N)的3-位或如果存在1H-咪唑并[4，5-b]吡啶環(huán)互變異構(gòu)體則在1-位的氮原子上。將認(rèn)識到可能存在于該氮原子上的合適的R3基團(tuán)是基團(tuán)如(1-6C)烷基或(2-6C)烷?；湫纬上鄬Ψ€(wěn)定的化合物。在這方面，較不那么合適的R3基團(tuán)的實例是，例如鹵基，羥基或(1-6C)烷氧基。
上述統(tǒng)稱基團(tuán)的合適值包括下述那些。
任一‘Q’基團(tuán)(Q1至Q6)，當(dāng)其是芳基時，其合適值為例如苯基或萘基，優(yōu)選地苯基，或者‘Q’基團(tuán)內(nèi)芳基的合適值為，例如苯基或萘基，優(yōu)選地苯基。
當(dāng)其是(3-8C)環(huán)烷基，任一‘Q’基團(tuán)(Q1至Q6)的合適值，或′Q′基團(tuán)內(nèi)的(3-8C)環(huán)烷基的合適值，為例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，雙環(huán)[2.2.1]庚基或環(huán)辛基，或苯并稠合的(3-8C)環(huán)烷基比如2，3-二氫化茚基或四氫萘基。
當(dāng)其是雜芳基時任一‘Q’基團(tuán)(Q1至Q6)的合適值或′Q′基團(tuán)內(nèi)的雜芳基的合適值是例如芳族5-或6-元單環(huán)或9-或10-元雙環(huán)(具有至多5個選自氧，氮和硫的環(huán)雜原子)，例如呋喃基，吡咯基，噻吩基，噁唑基，異噁唑基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，異噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，1，3，5-三氮烯基，苯并呋喃基，吲哚基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，吲唑基，benzofurazanyl，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，噌啉基或萘啶基。
當(dāng)其是雜環(huán)基，任一‘Q’基團(tuán)(Q1至Q6)的合適值或′Q′基團(tuán)內(nèi)雜環(huán)基基團(tuán)的合適值是例如非芳族飽和或部分飽和3至10元的具有至多五個選自氧，氮和硫的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)，例如環(huán)氧乙烷基，環(huán)氧丙烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，oxepanyl，四氫噻吩基，1，1-二氧代四氫噻吩基，四氫噻喃基，1，1-二氧代四氫硫代吡喃基，氮雜環(huán)丁烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，嗎啉基，四氫-1，4-噻嗪基，1，1-二氧代四氫-1，4-噻嗪基，哌啶基，高哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，噁唑烷，噻唑烷，2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基，奎寧環(huán)基，苯并二氫吡喃基，異苯并二氫吡喃基，二氫吲哚基，異二氫吲哚基，二氫吡啶基，四氫吡啶基，二氫嘧啶基，四氫嘧啶基或四氫噠嗪基，優(yōu)選地四氫呋喃基，四氫吡喃基，吡咯烷基，嗎啉基，哌啶基或哌嗪基。這樣的攜帶1或2個氧代或硫代取代基的基團(tuán)的合適值是，例如，2-氧代吡咯烷基，2-硫代吡咯烷基，2-氧代咪唑烷基，2-硫代咪唑烷基，2-氧代噁唑烷基，2-氧代噻唑烷基，2-氧代哌啶基，4-氧代-1，4-二氫吡啶基，2，5-二氧代吡咯烷基，2，5-二氧代咪唑烷基或2，6-二氧代哌啶基。
當(dāng)其是雜芳基-(1-6C)烷基時‘Q’基團(tuán)的合適值是例如，雜芳基甲基，2-雜芳基乙基和3-雜芳基丙基。本發(fā)明包括‘Q’基團(tuán)相應(yīng)的合適值，當(dāng)，例如，并非雜芳基-(1-6C)烷基，而是存在芳基-(1-6C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基。
任何‘R’基團(tuán)(R1至R15)，或?qū)τ赗1，R2或R3基團(tuán)內(nèi)的各種基團(tuán)，或?qū)τ谌魏巍甉’基團(tuán)(Q1至Q6)內(nèi)的各種基團(tuán)，的合適值包括- 對于鹵基氟，氯，溴和碘； 對于(1-8C)烷基甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基，環(huán)丁基，環(huán)己基，環(huán)己基甲基和2-環(huán)丙基乙基； 對于(2-8C)鏈烯基乙烯基，異丙烯基，烯丙基和丁-2-烯基； 對于(2-8C)炔基乙炔基，2-丙炔基和丁-2-炔基； 對于(1-6C)烷氧基甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基和丁氧基； 對于(2-6C)鏈烯基氧基乙烯基氧基和烯丙氧基； 對于(2-6C)炔基氧基乙炔基氧基和2-丙炔基氧基； 對于(1-6C)烷基硫基甲硫基，乙硫基和丙硫基； 對于(1-6C)烷基亞磺酰基甲基亞磺?；鸵一鶃喕酋；?； 對于(1-6C)烷基磺?；谆酋；鸵一酋；? 對于(1-6C)烷基氨基甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，異丙基氨基和丁基氨基； 對于二-[(1-6C)烷基]氨基二甲基氨基，二乙基氨基，N-乙基-N-甲基氨基和二異丙基氨基； 對于(1-6C)烷氧基羰基甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基和叔丁氧羰基； 對于N-(1-6C)烷基氨基甲酰基N-甲基氨基甲?；?，N-乙基氨基甲?；蚇-丙基氨基甲?；? 對于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；鵑，N-二甲基氨基甲?；?，N-乙基-N-甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基； 對于(2-6C)烷酰基氧基乙酰氧基和丙酰氧基； 對于(2-6C)烷?；被阴０被捅０被? 對于N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被鵑-甲基乙酰氨基和N-甲基丙酰氨基； 對于N-(1-6C)烷基氨磺?；鵑-甲基氨磺?；蚇-乙基氨磺?；?； 對于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；鵑，N-二甲基氨磺?；?； 對于(1-6C)烷烴磺酰基氨基甲烷磺?；被鸵彝榛酋；被?； 對于N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷烴磺酰基氨基N-甲基甲烷磺?；被蚇-甲基乙烷磺?；被? 對于羥基-(2-6C)烷氧基2-羥基乙氧基和3-羥基丙氧基； 對于(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基2-甲氧基乙氧基，2-乙氧基乙氧基，3-甲氧基丙氧基和4-甲氧基丁氧基； 對于(2-6C)烷?；阴；?，丙?；彤惗□；? 對于鹵基-(1-6C)烷基氯甲基，2-氟乙基，2-氯乙基，1-氯乙基，2，2-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基，3-氟丙基，3-氯丙基，3，3-二氟丙基和3，3，3-三氟丙基； 對于羥基-(1-6C)烷基羥甲基，2-羥乙基，1-羥乙基和3-羥丙基； 對于(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基甲氧基甲基，乙氧基甲基，1-甲氧基乙基，2-甲氧基乙基，2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基； 對于(1-6C)烷基硫基-(1-6C)烷基甲硫基甲基，乙硫基甲基，2-甲硫基乙基，1-甲硫基乙基和3-甲硫基丙基； 對于(1-6C)烷基亞磺酰基-(1-6C)烷基甲基亞磺?；谆?，乙基亞磺?；谆?，2-甲基亞磺?；一?，1-甲基亞磺酰基乙基和3-甲基亞磺?；?； 對于(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基甲基磺?；谆?，乙基磺?；谆?-甲基磺?；一?-甲基磺?；一?-甲基磺酰基丙基； 對于氰基-(1-6C)烷基氰甲基，2-氰乙基，1-氰乙基和3-氰基丙基； 對于氨基-(1-6C)烷基氨基甲基，2-氨基乙基，1-氨基乙基，3-氨基丙基，1-氨基丙基和5-氨基丙基； 對于(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基甲基氨基甲基，乙基氨基甲基，1-甲基氨基乙基，2-甲基氨基乙基，2-乙基氨基乙基和3-甲基氨基丙基； 對于二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基二甲基氨基甲基，二乙基氨基甲基，1-二甲基氨基乙基，2-二甲基氨基乙基和3-二甲基氨基丙基； 對于(2-6C)烷?；被?(1-6C)烷基乙酰氨基甲基，丙酰氨基甲基，2-乙酰氨基乙基和1-乙酰氨基乙基； 對于N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?(1-6C)烷基N-甲基乙酰氨基甲基，N-甲基丙酰氨基甲基，2-(N-甲基乙酰氨基)乙基和1-(N-甲基乙酰氨基)乙基； 對于羧基-(1-6C)烷基羧甲基，2-羧乙基，1-羧乙基和3-羧丙基；和 對于(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基甲氧基羰基甲基，2-甲氧基羰基乙基，2-乙氧基羰基乙基，1-甲氧基羰基乙基和3-乙氧基羰基丙基。
如上所定義，當(dāng)R2基團(tuán)是式-X1-Q1基團(tuán)和，例如X1是CON(R4)連接基團(tuán)時，是CON(R4)連接基團(tuán)的碳原子，并非氮原子連接到環(huán)A，該氮原子連接到Q1基團(tuán)。類似地，當(dāng)例如，R2是式-X1-Q1基團(tuán)和，例如X1是C(R4)2O連接基團(tuán)時，是C(R4)2O連接基團(tuán)的碳原子，非氧原子，連接到環(huán)A且氧原子連接Q1基團(tuán)。
類似地，當(dāng)例如R2基團(tuán)內(nèi)CH3基團(tuán)攜帶式-X2-Q2的基團(tuán)和，例如X2是C(R5)2O連接基團(tuán)時，是C(R5)2O連接基團(tuán)的碳原子，而非氧原子連接到CH3基團(tuán)和氧原子連接Q2基團(tuán)。
類似地，當(dāng)，例如R3是式Q4-X5-的基團(tuán)和，例如X5是N(R9)CO連接基團(tuán)，是N(R9)CO連接基團(tuán)的碳原子，而非氮原子連接到1H-吡咯并[2，3-b]吡啶環(huán)(當(dāng)G1是CH)且N(R9)CO連接基團(tuán)的氮原子連接到Q4基團(tuán)。相等慣例適用于Q5-X7-基團(tuán)的鍵合。
如上所定義，當(dāng)R2基團(tuán)內(nèi)或R3基團(tuán)內(nèi)的任何CH，CH2或CH3基團(tuán)于各所述CH、CH2或CH3基團(tuán)上任選地攜帶如上定義的取代基，應(yīng)將理解的是所述CH和CH2基團(tuán)形成非環(huán)狀R2或R3基團(tuán)組分部分，即所述CH和CH2基團(tuán)不形成芳基，(3-8C)環(huán)烷基，雜芳基或雜環(huán)基環(huán)內(nèi)的環(huán)原子。
如上所定義，當(dāng)R2基團(tuán)或R3基團(tuán)內(nèi)的任何CH，CH2或CH3基團(tuán)任選地在各所述CH，CH2或CH3基團(tuán)上攜帶一個或多個鹵基或(1-8C)烷基取代基，于各所述CH基團(tuán)上適當(dāng)?shù)卮嬖趩我畸u基或(1-8C)烷基取代基，于各所述CH2基團(tuán)上適當(dāng)?shù)卮嬖?或2個這樣的取代基，和于各所述CH3基團(tuán)上適當(dāng)?shù)卮嬖?、2或3個這樣的取代基。
如上所定義，當(dāng)R2基團(tuán)或R3基團(tuán)內(nèi)的任何CH，CH2或CH3基團(tuán)任選地在各所述CH，CH2或CH3基團(tuán)上攜帶如上定義的取代基時，因此形成的合適的R2或R3基團(tuán)包括，例如羥基-取代的(1-8C)烷基比如羥甲基，1-羥乙基和2-羥乙基，羥基-取代的(1-6C)烷氧基比如2-羥基丙氧基和3-羥基丙氧基，(1-6C)烷氧基-取代的(1-6C)烷氧基比如2-甲氧基乙氧基和3-乙氧基丙氧基，羥基-取代的氨基-(2-6C)烷氧基比如3-氨基-2-羥基丙氧基，羥基-取代的(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基比如2-羥基-3-甲基氨基丙氧基，羥基-取代的二-[(1-6C)烷基]氨基(2-6C)烷氧基比如3-二甲基氨基-2-羥基丙氧基，羥基-取代的氨基-(2-6C)烷基氨基比如3-氨基-2-羥基丙基氨基，羥基-取代的(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基比如2-羥基-3-甲基氨基丙基氨基和羥基-取代的二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基如3-二甲基氨基-2-羥基丙基氨基。
要進(jìn)一步理解的是如上所定義，當(dāng)R2或R3基團(tuán)內(nèi)的任何CH，CH2或CH3基團(tuán)任選地在各所述CH，CH2或CH3基團(tuán)上攜帶如上定義的取代基時，這樣的任選的取代基可以存在于以上定義的那些可以存在于R2或R3基團(tuán)內(nèi)芳基，(3-8C)環(huán)烷基，雜芳基或雜環(huán)基基團(tuán)上的取代基內(nèi)的CH，CH2或CH3基團(tuán)上。例如，如果R2包括被(1-8C)烷基取代的芳基或雜芳基，該(1-8C)烷基可以任選地在其中的CH，CH2或CH3基團(tuán)上被以上定義為此的取代基之一所取代。例如，如果R2包括被例如(1-6C)烷基氨基(1-6C)烷基取代的雜芳基，則(1-6C)烷基氨基的末端CH3基團(tuán)可以進(jìn)一步被例如(1-6C)烷基磺?；鶊F(tuán)或(2-6C)烷?；〈＠?，R2基團(tuán)可以是雜芳基比如被N-(2-甲基磺?；一?氨基甲基基團(tuán)取代的噻吩基，因此R2是例如5-[N-(2-甲基磺?；一?氨基甲基]噻吩-2-基。進(jìn)一步，例如，如果R2包括雜環(huán)基基團(tuán)比如在其氮原子上由例如(2-6C)烷?；〈倪哙せ蜻哙夯鶊F(tuán)，(2-6C)烷酰基的末端CH3基團(tuán)可以進(jìn)一步被例如二-[(1-6C)烷基]氨基取代。例如，R2基團(tuán)可以是N-(2-二甲基氨基乙?；?哌啶-4-基或4-(2-二甲基氨基乙酰基)哌嗪-1-基。
通式I的化合物合適的藥學(xué)上可接受的鹽是，例如通式I化合物的酸-加成鹽，例如與無機(jī)或有機(jī)酸比如鹽酸，氫溴酸，硫酸，三氟乙酸，檸檬酸或馬來酸的酸加成鹽，或，例如充分酸性的通式I化合物的鹽例如堿金屬鹽或堿土金屬鹽如鈣或鎂鹽，或銨鹽，或與有機(jī)堿如甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶，嗎啉或三(2-羥乙基)胺的鹽。進(jìn)一步的合適的通式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽是，例如給藥通式I化合物后人類或動物體內(nèi)形成的鹽。
要進(jìn)一步理解的是合適的通式I化合物的藥學(xué)上可接受的溶劑化物也形成本發(fā)明的一方面。合適的藥學(xué)上-可接受的溶劑化物是，例如水合物如半水合物、一水合物、二水合物或三水合物或其可供選擇的數(shù)量。
要進(jìn)一步理解的是合適的通式I化合物的藥學(xué)上可接受的前體藥物也形成本發(fā)明的一方面。因此，本發(fā)明的化合物可以以前體藥物的形式給藥，前體藥物是在人體或動物體中分裂以釋放出本發(fā)明化合物的一種化合物。前體藥物可用來改變本發(fā)明化合物的物理性能和/或藥物動力學(xué)性能。當(dāng)本發(fā)明化合物含有合適的基團(tuán)或取代基(在它們之上可連接性能改進(jìn)基團(tuán))時，能夠形成前體藥物。前體藥物的例子包括可在通式I的化合物中的羧基或羥基上形成的體內(nèi)可分裂的酯衍生物以及可在通式I的化合物中的羧基或氨基上形成的體內(nèi)可分裂的酰胺衍生物。
因此，本發(fā)明包括如以上所定義的通式I的那些化合物，當(dāng)可通過有機(jī)合成制得時和當(dāng)通過該化合物的前體藥物的裂解在人體或動物體內(nèi)產(chǎn)生時。因此，本發(fā)明包括通過有機(jī)合成方法生產(chǎn)的通式I的那些化合物以及通過前體化合物的新陳代謝在人體或動物體內(nèi)產(chǎn)生的此類化合物，即通式I的化合物可以是合成途徑生產(chǎn)的化合物或代謝途徑產(chǎn)生的化合物。
通式I的化合物的合適的藥學(xué)上可接受的前體藥物是根據(jù)合理的醫(yī)學(xué)判斷為適合于對人體或動物體給藥但沒有不希望有的藥理學(xué)活性和沒有過度的毒性的一種前體藥物。
各種形式的前體藥物例如已經(jīng)描述在下面的文獻(xiàn)中- a)Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，編者K.Widder等人(Academic Press，1985)； b)Design of Pro-drugs，編者H.Bundgaard，(Elsevier，1985)； c)A Textbook of Drug Design and Development，編者Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard，Chapter5“Design and Application ofPro-drugs”，H.Bundgaard p.113-191(1991)； d)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)； e)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)； f)N.Kakeya等人，Chem.Pharm.Bull.，32，692(1984)； g)T.Higuchi和V.Stella，“Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”，A.C.S.Symposium Series，Volume 14；和 h)E.Roche(編者)，“Bioreversible Carriers in Drug Design”，Pergamon Press，1987。
具有羧基的通式I的化合物的合適的藥學(xué)上可接受的前體藥物例如是它的體內(nèi)可分裂的酯。含有羧基的通式I的化合物的體內(nèi)可分裂的酯是，例如，在人體或動物體內(nèi)分裂產(chǎn)生母體酸的藥學(xué)上可接受的酯。羧基的合適藥學(xué)上可接受的酯包括(1-6C)烷基如甲基，乙基和叔丁基的酯，(1-6C)烷氧基甲基酯如甲氧基甲基酯，(1-6C)鏈烷酰氧基甲基酯如新戊?；趸谆?，3-酞基酯(3-phthalidyl esters)，(3-8C)環(huán)烷基羰基氧基-(1-6C)烷基酯如環(huán)戊基羰基氧基甲基和1-環(huán)己基羰基氧基乙基酯，2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯基甲基酯如5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基酯和(1-6C)烷氧基羰基氧基-(1-6C)烷基酯如甲氧基羰基氧基甲基和1-甲氧基羰基氧基乙基酯。
具有羥基的通式I的化合物的合適的藥學(xué)上可接受的前體藥物例如是它的體內(nèi)可分裂的酯或醚。含有羥基的通式I的化合物的體內(nèi)可分裂的酯或醚是，例如，在人體或動物體內(nèi)分裂產(chǎn)生母體羥基化合物的藥學(xué)上可接受的酯或醚。對于羥基而言的合適的藥學(xué)上可接受的酯形成用基團(tuán)包括無機(jī)酸酯如磷酸酯(其中包括氨基磷酸環(huán)狀酯)。對于羥基而言的其它合適的藥學(xué)上可接受的酯形成用基團(tuán)包括(1-10C)烷?；缫阴；?，苯甲?；?，苯基乙?；腿〈郊柞；捅揭阴；鶊F(tuán)，(1-10C)烷氧基羰基如乙氧基羰基，N，N-[二(1-4C)烷基]氨基甲?；?-二烷基氨基乙?；?-羧基乙?；Ｔ诒揭阴；捅郊柞；系沫h(huán)取代基的例子包括氨基甲基，N-烷基氨基甲基，N，N-二烷基氨基甲基，嗎啉代甲基，哌嗪-1-基甲基和4-(1-4C烷基)哌嗪-1-基甲基。對于羥基而言的合適的藥學(xué)上可接受的醚形成用基團(tuán)包括α-酰氧基烷基如乙酰氧基甲基和新戊?；趸谆?br> 具有羧基的通式I化合物的合適的藥學(xué)上可接受的前體藥物是，例如，該化合物的體內(nèi)可分裂的酰胺，例如與胺如氨，(1-4C)烷基胺如甲基胺，二(1-4C)烷基胺如二甲胺，N-乙基-N-甲基胺或二乙基胺，(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷基胺如2-甲氧基乙基胺，苯基-(1-4C)烷基胺如芐基胺和氨基酸如甘氨酸形成的酰胺，或其酯。
具有氨基的通式I化合物的合適的藥學(xué)上可接受的前體藥物例如是該化合物的體內(nèi)可分裂的酰胺衍生物。從氨基形成的合適藥學(xué)上可接受的酰胺包括例如與(1-10C)烷酰基如乙?；?，苯甲?；?，苯乙?；腿〈郊柞；捅揭阴；纬傻孽０?。在苯乙?；捅郊柞；系沫h(huán)取代基的例子包括氨基甲基，N-烷基氨基甲基，N，N-二烷基氨基甲基，嗎啉代甲基，哌嗪-1-基甲基和4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基甲基。
通式I化合物的體內(nèi)作用可以在通式I化合物的給藥之后，部分地通過在人體或動物體內(nèi)形成的一種或多種代謝物來施加。如以上所述，通式I化合物的體內(nèi)作用也可以通過前體化合物(前體藥物)的新陳代謝來施加。
本發(fā)明的進(jìn)一步的方面中，提供了通式II的吲哚衍生物
其中各m，R1，R2，n，R3和G1具有任一上述含義。
本發(fā)明的進(jìn)一步的方面中，提供了通式II的吲哚衍生物，其中R2是(1-6C)烷基氨基或下式的基團(tuán) -NH-Q1 其中Q1具有任一上述含義和m，R1，n，R3和G1具有任一上述含義。
本發(fā)明的進(jìn)一步的方面中，提供了通式II的吲哚衍生物，其中R2是(1-6C)烷烴磺?；被蛳率降幕鶊F(tuán) -NHSO2-Q1 其中Q1具有任一上述含義和m，R1，n，R3和G1具有任一上述含義。
本發(fā)明的進(jìn)一步的方面中，提供了通式III的吲哚衍生物
其中各m，R1，R2，n，R3和G1具有任一上述含義。
本發(fā)明的進(jìn)一步的方面中，提供了通式IV的吲哚衍生物
其中各m，R1，R2，n，R3和G1具有任一上述含義。
本發(fā)明的進(jìn)一步的方面中，提供了通式V的吲哚衍生物
其中各m，R1，R2，n，R3和G1具有任一上述含義。
本發(fā)明的進(jìn)一步的方面中，提供了通式VI的吲哚衍生物
其中各m，R1，R2，n，R3和G1具有任一上述含義。
本發(fā)明的進(jìn)一步的方面中，提供了通式VII的吲哚衍生物
其中各m，R1，R2，n，R3和G1具有任一上述含義。
本發(fā)明的進(jìn)一步的方面中，提供了通式VIII的吲哚衍生物
其中各m，R1，R2，n，R3和G1具有任一上述含義。
本發(fā)明的進(jìn)一步的方面中，提供了通式IX的吲哚衍生物
其中各m，R1，R2，n，R3和G1具有任一上述含義。
本發(fā)明的進(jìn)一步的方面中，提供了通式X的吲哚衍生物
其中各m，R1，R2，n，R3和G1具有任一上述含義。
本發(fā)明的進(jìn)一步的方面中，提供了通式XI的吲哚衍生物
其中各m，R1，R2，n，R3和G1具有任一上述含義。
特別的新的本發(fā)明的化合物包括，例如，通式I的吲哚衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，除非另有說明，各環(huán)A，m，R1，R2，n，R3和G1具有任一上述含義或以下(a)至(mm)段落中的含義。特別的新的本發(fā)明的化合物也包括，例如，通式II至XI當(dāng)中的任一吲哚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，除非另有說明，各m，R1，R2，n，R3和G1具有任一上述含義或選自以下段落(a)-(mm)的合適段落- (a)環(huán)A是2-吡啶基或3-吡啶基； (b)環(huán)A是3-吡啶基； (c)環(huán)A是2-吡嗪基； (d)環(huán)A是4-吡啶基或4-嘧啶基； (e)環(huán)A是5-嘧啶基； (f)環(huán)A是3-噠嗪基或4-噠嗪基； (g)m是0； (h)m是1或2并且存在的各R1基團(tuán)，其可以相同或不同，選自鹵基，三氟甲基，氰基，羥基，(1-6C)烷基，(2-6C)鏈烯基，(2-6C)炔基，(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷基磺?；? (i)m是1并且R1基團(tuán)選自鹵基，三氟甲基，氰基，羥基，(1-6C)烷基，(2-6C)鏈烯基，(2-6C)炔基，(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷基磺?；?； (j)m是1和R1基團(tuán)選自鹵基，(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基； (k)m是1且R1基團(tuán)選自氟，氯，溴，甲基，乙基和甲氧基； (l)m是0或m是1并且R1基團(tuán)選自氟，氯，溴，三氟甲基，氰基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基和甲基磺?；?； (m)m是0或m是1并且R1基團(tuán)選自氟，氯，溴，甲基，乙基和甲氧基； (n)R2基團(tuán)選自鹵基，三氟甲基，氰基，羥基，氨基，(1-8C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亞磺?；?，(1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基，N-(1-6C)烷基氨基甲?；?，N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?，(2-6C)烷酰基氨基，N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，N-(1-6C)烷基氨磺?；?，N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?，(1-6C)烷烴磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷烴磺?；被蛘哌x自下式的基團(tuán) -X1-Q1 其中X1選自O(shè)，S，SO，SO2，N(R4)，CO，CON(R4)，N(R4)CO，N(R4)CON(R4)，SO2N(R4)和N(R4)SO2，其中各R4基團(tuán)是氫，(1-8C)烷基或(2-6C)烷酰基，并且Q2是芳基，芳基-(1-6C)烷基、芳氧基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基，雜芳基，雜芳基-(1-6C)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基， 和其中R2基團(tuán)內(nèi)的任何CH，CH2或CH3基團(tuán)任選地在各所述CH，CH2或CH3基團(tuán)上攜帶一個或多個鹵基或(1-8C)烷基取代基和/或選自羥基，氨基，氰基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亞磺?；?，(1-6C)烷基磺酰基，(1-6C)烷基氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基，(2-6C)烷?；被蚇-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被娜〈蛘哌x自下式的基團(tuán) -X2-Q2 其中X2是直接鍵或選自O(shè)，S，SO，SO2，N(R5)和CO，其中各R5基團(tuán)是氫或(1-8C)烷基，和Q2是芳基，芳基-(1-6C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基，雜芳基，雜芳基-(1-6C)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基， 和其中R2基團(tuán)內(nèi)的任何芳基，(3-8C)環(huán)烷基，雜芳基或雜環(huán)基基團(tuán)任選地攜帶1、2或3個取代基，其可以相同或不同，選自鹵基，三氟甲基，氰基，羥基，氨基，硝基，三氟甲氧基，羧基，氨基甲?；?1-8C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?，(1-6C)烷基氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，(2-6C)烷?；?，N-(1-6C)烷基氨基甲酰基，N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基，(2-6C)烷?；被蚇-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?，或者選自下式的基團(tuán) -X3-R6 其中X3是直接鍵或選自O(shè)和N(R7)，其中R7是氫或(1-8C)烷基，和R6是羥基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，氰基-(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者下式的基團(tuán) -X4-Q3 其中X4是直接鍵或選自O(shè)，CO和N(R8)，其中R8是氫或(1-8C)烷基，和Q3是芳基，芳基-(1-6C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基，雜芳基，雜芳基-(1-6C)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，且Q3任選地帶有1或2個取代基，其可以相同或不同，選自鹵基，氰基，羥基，(1-8C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亞磺?；?，(1-6C)烷基磺酰基和(2-6C)烷?；?， 和其中R2基團(tuán)內(nèi)任何雜環(huán)基基團(tuán)任選地帶有1或2個氧代或硫代取代基； (o)R2基團(tuán)選自(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺?；?，(1-6C)烷基氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基，N-(1-6C)烷基氨基甲?；?，(2-6C)烷?；被?，(1-6C)烷烴磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基氨磺?；?，或者選自下式的基團(tuán) -X1-Q1 其中X1選自O(shè)，SO2，NH，CONH，NHCO，SO2NH和NHSO2，和Q1是芳基，芳基-(1-6C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基，雜芳基，雜芳基-(1-6C)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基， 和其中R2基團(tuán)內(nèi)的任何CH2或CH3基團(tuán)任選地在各所述CH2或CH3基團(tuán)上攜帶一個或多個鹵基或(1-8C)烷基取代基和/或選自羥基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基的取代基，或者選自下式的基團(tuán) -X2-Q2 其中X2是直接鍵或選自O(shè)和NH，并且Q2是芳基，芳基-(1-6C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基，雜芳基，雜芳基-(1-6C)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基， 和其中R2基團(tuán)內(nèi)的任何芳基，(3-8C)環(huán)烷基，雜芳基或雜環(huán)基基團(tuán)任選地攜帶1、2或3個取代基，其可以相同或不同，選自鹵基，三氟甲基，氰基，羥基，氨基，硝基，三氟甲氧基，羧基，氨基甲?；?，(1-8C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺?；?，(1-6C)烷基氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，N-(1-6C)烷基氨基甲?；琋，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?，(2-6C)烷?；?，(2-6C)烷?；被蚇-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?，或者選自下式的基團(tuán) -X3-R6 其中X3是O和R6是羥基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，氰基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者下式的基團(tuán) -X4-Q3 其中X4是直接鍵或O，并且Q3是芳基，芳基-(1-6C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基，雜芳基，雜芳基-(1-6C)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，且Q3基團(tuán)任選地攜帶1或2個取代基，其可以相同或不同，選自鹵基，氰基，羥基，(1-8C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亞磺酰基，(1-6C)烷基磺?；?2-6C)烷酰基； (p)R2基團(tuán)選自(1-6C)烷基氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基，(2-6C)烷?；被?1-6C)烷烴磺酰基氨基，或者選自下式的基團(tuán) -X1-Q1 其中X1選自NH，NHCO和NHSO2，和Q1是芳基，芳基-(1-6C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基，雜芳基，雜芳基-(1-6C)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基， 和其中R2基團(tuán)內(nèi)的任何CH2或CH3基團(tuán)任選地在各所述CH2或CH3基團(tuán)上攜帶一個或多個鹵基或(1-8C)烷基取代基和/或選自羥基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基的取代基，或者選自下式的基團(tuán) -X2-Q2 其中X2是直接鍵或選自O(shè)和NH，并且Q2是芳基，芳基-(1-6C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基，雜芳基，雜芳基-(1-6C)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基， 和其中R2基團(tuán)內(nèi)的任何芳基，(3-8C)環(huán)烷基，雜芳基或雜環(huán)基基團(tuán)任選地攜帶1、2或3個取代基，其可以相同或不同，選自鹵基，三氟甲基，氰基，羥基，氨基，硝基，三氟甲氧基，羧基，氨基甲?；?，(1-8C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺酰基，(1-6C)烷基氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，N-(1-6C)烷基氨基甲酰基，N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷?；?，(2-6C)烷?；被蚇-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?，或者選自下式的基團(tuán) -X3-R6 其中X3是O和R6是羥基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，氰基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者下式的基團(tuán) -X4-Q3 其中X4是直接鍵或O，并且Q3是芳基，芳基-(1-6C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基，雜芳基，雜芳基-(1-6C)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，且Q3基團(tuán)任選地攜帶1或2個取代基，其可以相同或不同，選自鹵基，氰基，羥基，(1-8C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亞磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基和(2-6C)烷?；? (q)R2是(1-6C)烷基氨基或下式的基團(tuán) -NH-Q1 其中Q1是芳基-(1-6C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基，雜芳基-(1-6C)烷基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基， 和其中R2基團(tuán)內(nèi)的任何芳基，(3-8C)環(huán)烷基，雜芳基或雜環(huán)基基團(tuán)任選地攜帶1或2個取代基，其可以相同或不同，選自鹵基，三氟甲基，氰基，羥基，氨基，(1-8C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺酰基，(1-6C)烷基氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基，(2-6C)烷?；?2-6C)烷?；被?，或者選自下式的基團(tuán) -O-R6 其中R6是羥基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，氰基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者下式的基團(tuán) -X4-Q3 其中X4是直接鍵或O，并且Q3是芳基，芳基-(1-6C)烷基，雜芳基，雜芳基-(1-6C)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，且Q3基團(tuán)任選地攜帶1或2個取代基，其可以相同或不同，選自鹵基，氰基，(1-8C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺?；?2-6C)烷?；? (r)R2是(1-6C)烷烴磺?；被鶊F(tuán)或下式的基團(tuán) -NHSO2-Q1 其中Q1是芳基，芳基-(1-6C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基，雜芳基，雜芳基-(1-6C)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基， 和其中R2基團(tuán)內(nèi)的任何芳基，(3-8C)環(huán)烷基，雜芳基或雜環(huán)基基團(tuán)任選地攜帶1或2個取代基，其可以相同或不同，選自鹵基，三氟甲基，氰基，羥基，氨基，羧基，(1-8C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺酰基，(1-6C)烷基氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，(2-6C)烷?；?，(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?，或者選自下式的基團(tuán) -O-R6 其中R6是羥基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，氰基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者下式的基團(tuán) -X4-Q3 其中X4是直接鍵或O，并且Q3是芳基，芳基-(1-6C)烷基，雜芳基，雜芳基-(1-6C)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，且Q3基團(tuán)任選地攜帶1或2個取代基，其可以相同或不同，選自鹵基，氰基，(1-8C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺?；?2-6C)烷酰基； (s)R2是甲烷磺?；被?，乙烷磺?；被榛酋；被?，2，2-二氟乙烷磺酰基氨基，2，2，2-三氟乙烷磺酰基氨基，2-氯乙烷磺?；被?-氯丙烷磺?；被?-羥基乙烷磺?；被?，3-羥基丙烷磺酰基氨基，3-甲基氨基丙烷磺酰基氨基，3-二甲基氨基丙烷磺?；被?-乙基氨基丙烷磺?；被?，3-二乙基氨基丙烷磺酰基氨基，3-環(huán)戊基氨基丙烷磺?；被?-環(huán)己基氨基丙烷磺?；被?-(環(huán)戊基甲基氨基)丙烷磺?；被?，3-(環(huán)己基甲基氨基)丙烷磺?；被?-嗎啉代丙烷磺?；被?，3-吡咯烷-1-基丙烷磺?；被?-哌啶子基丙烷磺?；被?，3-哌嗪-1-基丙烷磺酰基氨基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷磺酰基氨基或3-芐基氨基丙烷磺?；被騌2是下式的基團(tuán) -N(R4)SO2-Q1 其中R4是氫，甲基，乙基或乙酰基，并且Q1是苯基，芐基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基或噠嗪基，其各自任選地攜帶1、2或3個取代基，其可以相同或不同，選自氟，氯，溴，三氟甲基，氰基，羥基，氨基，硝基，三氟甲氧基，羧基，氨基甲?；谆?，乙基，甲氧基，乙氧基，甲基磺?；?，甲基氨基，二甲基氨基，甲氧羰基，乙酰基，2，2，2-三氟乙?；阴０被?，N-甲基乙酰氨基，丙酰氨基，N-甲基丙酰氨基，2-羥基乙氧基，3-羥基丙氧基，2-氰基乙氧基，3-氰基丙氧基，2-甲基氨基乙氧基，3-甲基氨基丙氧基，2-二甲基氨基乙氧基，3-二甲基氨基丙氧基，吡咯烷-1-基，哌啶子基，嗎啉代，哌嗪-1-基，4-甲基哌嗪-1-基，苯基，芐基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，苯氧基和吡啶基氧基，并且最后提到的7個取代基各自任選地攜帶1或2個取代基，其可以相同或不同，選自氟，氯，溴，氰基，羥基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，甲硫基和甲基磺?；?； (t)R2是甲烷磺酰基氨基，乙烷磺?；被虮榛酋；被?，或下式的基團(tuán) -NHSO2-Q1 其中Q1是苯基，芐基，環(huán)丙基，環(huán)丙基甲基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，4-咪唑基，4-吡唑基，5-噁唑基，4-異噁唑基，5-噻唑基，4-異噻唑基或3-吡啶基，其各自任選地攜帶1或2個取代基，其可以相同或不同，選自氟，氯，溴，三氟甲基，氰基，羥基，氨基，羧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，甲基磺?；谆被?，二甲基氨基，甲氧羰基，乙?；?，乙酰氨基和嗎啉代； (u)R2是氨基，甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，2-羥基乙基氨基，3-羥基丙基氨基，3-甲基氨基丙基氨基，3-二甲基氨基丙基氨基，3-乙基氨基丙基氨基或3-二乙基氨基丙基氨基，或R2是下式的基團(tuán) -N(R4)-Q1 其中R4是氫，甲基或乙基，并且Q1是芐基，吡咯基甲基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，咪唑基甲基，吡唑基甲基，噁唑基甲基，異噁唑基甲基，噻唑基甲基，異噻唑基甲基，噁二唑基甲基，噻二唑基甲基，三唑基甲基，吡啶基甲基，吡嗪基甲基，嘧啶基甲基或噠嗪基甲基，其各自任選地攜帶1、2或3個取代基，其可以相同或不同，選自氟，氯，溴，三氟甲基，氰基，羥基，氨基，硝基，三氟甲氧基，羧基，氨基甲?；?，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，甲基磺酰基，甲基氨基，二甲基氨基，甲氧羰基，乙?；?，2，2，2-三氟乙?；阴０被?，N-甲基乙酰氨基，丙酰氨基，N-甲基丙酰氨基，2-羥基乙氧基，3-羥基丙氧基，2-氰基乙氧基，3-氰基丙氧基，2-甲基氨基乙氧基，3-甲基氨基丙氧基，2-二甲基氨基乙氧基，3-二甲基氨基丙氧基，吡咯烷-1-基，哌啶子基，嗎啉代，哌嗪-1-基，4-甲基哌嗪-1-基，苯基，芐基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，苯氧基和吡啶基氧基，并且最后提到的7個取代基各自任選地攜帶1或2個取代基，其可以相同或不同，選自氟，氯，溴，氰基，羥基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，甲硫基和甲基磺?；? (v)R2是下式的基團(tuán) -NH-Q1 其中Q1是芐基，2-吡咯基甲基，3-吡咯基甲基，2-呋喃基甲基，3-呋喃基甲基，2-噻吩基甲基，3-噻吩基甲基，4-咪唑基甲基，4-吡唑基甲基，5-噁唑基甲基，4-異噁唑基甲基，5-噻唑基甲基，4-異噻唑基甲基，1，2，3-三唑-4-基甲基和3-吡啶基甲基，其各自任選地攜帶1或2個取代基，其可以相同或不同，選自氟，氯，溴，三氟甲基，氰基，羥基，氨基，羧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，甲基磺?；?，甲基氨基，二甲基氨基，甲氧羰基，乙?；鸵阴０被? (w)G1是CH； (x)G1是N； (y)n是0； (z)m是1或2并且存在的各R3基團(tuán)，其可以相同或不同，選自鹵基，三氟甲基，氰基，羥基，(1-6C)烷基，(2-6C)鏈烯基，(2-6C)炔基，(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷基磺酰基； (aa)n是1并且R3基團(tuán)選自鹵基，三氟甲基，氰基，羥基，(1-6C)烷基，(2-6C)鏈烯基，(2-6C)炔基，(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷基磺?；?； (bb)n是1和R3基團(tuán)選自鹵基，(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基； (cc)n是1且R3基團(tuán)選自氟，氯，溴，甲基，乙基和甲氧基； (dd)n是0或n是1并且R3基團(tuán)選自氟，氯，溴，三氟甲基，氰基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基和甲基磺酰基； (ee)n是0或n是1和R3基團(tuán)選自氟，氯，溴，甲基，乙基和甲氧基； (ff)n是0或n是1和R3基團(tuán)選自甲基和乙基； (gg)n是1并且R3基團(tuán)選自鹵基，三氟甲基，氰基，羥基，氨基，(1-8C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亞磺酰基，(1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基，N-(1-6C)烷基氨基甲?；?，N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?，(2-6C)烷?；被琋-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被琋-(1-6C)烷基氨磺?；?，N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?，(1-6C)烷烴磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷烴磺?；被蛘哌x自下式的基團(tuán) Q4-X5- 其中X5選自O(shè)，S，SO，SO2，N(R9)，CON(R9)，N(R9)CO，N(R9)CON(R9)，SO2N(R9)和N(R9)SO2，其中各R9基團(tuán)是氫，(1-8C)烷基或(2-6C)烷?；?，并且Q4是芳基，芳基-(1-6C)烷基，芳氧基-(1-6C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基，雜芳基，雜芳基-(1-6C)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基， 和其中R3基團(tuán)內(nèi)的任何CH，CH2或CH3基團(tuán)任選地在各所述CH，CH2或CH3基團(tuán)上攜帶一個或多個鹵基或(1-8C)烷基取代基和/或選自羥基，氨基，氰基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?，(1-6C)烷基氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基，(2-6C)烷?；被蚇-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被娜〈?，或者選自下式的基團(tuán) Q5-X7- 其中X7是直接鍵或選自O(shè)，S，SO，SO2，N(R12)和CO，其中R12是氫或(1-8C)烷基，和Q5是芳基，芳基-(1-6C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基，雜芳基，雜芳基-(1-6C)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基， 和其中R3基團(tuán)內(nèi)的任何芳基，(3-8C)環(huán)烷基，雜芳基或雜環(huán)基基團(tuán)任選地攜帶1、2或3個取代基，其可以相同或不同，選自鹵基，三氟甲基，氰基，羥基，氨基，硝基，三氟甲氧基，羧基，氨基甲?；?1-8C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?，(1-6C)烷基氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，(2-6C)烷?；?，N-(1-6C)烷基氨基甲酰基，N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?，(2-6C)烷?；被蚇-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?，或者選自下式的基團(tuán) R13-X8- 其中X8是直接鍵或選自O(shè)和N(R14)，其中R14是氫或(1-8C)烷基，和R13是羥基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，氰基-(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者下式的基團(tuán) Q6-X9- 其中X9是直接鍵或選自O(shè)，CO和N(R15)，其中R15是氫或(1-8C)烷基，和Q6是芳基，芳基-(1-6C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基，雜芳基，雜芳基-(1-6C)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，和Q6基團(tuán)任選地攜帶1或2個取代基，其可以相同或不同，選自鹵基，氰基，羥基，(1-8C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亞磺?；?，(1-6C)烷基磺?；?2-6C)烷?；? 和其中R3基團(tuán)內(nèi)的任何雜環(huán)基基團(tuán)任選地攜帶1或2個氧代或硫代取代基； (hh)n是1并且R3基團(tuán)選自(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺?；?，(1-6C)烷基氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基，N-(1-6C)烷基氨基甲?；?，(2-6C)烷?；被?，(1-6C)烷烴磺?；被蚇-(1-6C)烷基氨磺酰基，或者選自下式的基團(tuán) Q4-X5- 其中X5選自O(shè)，SO2，NH，CONH，NHCO，SO2NH和NHSO2，并且Q4是芳基，芳基-(1-6C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基，雜芳基，雜芳基-(1-6C)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基， 和其中R3基團(tuán)內(nèi)的任何CH2或CH3基團(tuán)任選地在各所述CH2或CH3基團(tuán)上攜帶一個或多個鹵基或(1-8C)烷基取代基和/或選自羥基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基的取代基，或者選自下式的基團(tuán) Q5-X7- 其中X7是直接鍵或選自O(shè)和NH，并且Q5是芳基，芳基-(1-6C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基，雜芳基，雜芳基-(1-6C)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基， 和其中R3基團(tuán)內(nèi)的任何芳基，(3-8C)環(huán)烷基，雜芳基或雜環(huán)基基團(tuán)任選地攜帶1、2或3個取代基，其可以相同或不同，選自鹵基，三氟甲基，氰基，羥基，氨基，硝基，三氟甲氧基，羧基，氨基甲?；?，(1-8C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺?；?，(1-6C)烷基氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，N-(1-6C)烷基氨基甲酰基，N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷?；?2-6C)烷?；被蚇-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?，或者選自下式的基團(tuán) R13-X8- 其中X8是O和R13是羥基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，氰基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者下式的基團(tuán) Q6-X9- 其中X9是直接鍵或O，并且Q6是芳基，芳基-(1-6C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基，雜芳基，雜芳基-(1-6C)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，且Q3基團(tuán)任選地攜帶1或2個取代基，其可以相同或不同，選自鹵基，氰基，羥基，(1-8C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亞磺?；?，(1-6C)烷基磺?；?2-6C)烷?；?； (ii)n是1和R3基團(tuán)選自(1-6C)烷基氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基，(2-6C)烷?；被?1-6C)烷烴磺?；被?，或者選自下式的基團(tuán) Q4-X5- 其中X5選自NH，NHCO和NHSO2，并且Q4是芳基，芳基-(1-6C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基，雜芳基，雜芳基-(1-6C)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基， 和其中R3基團(tuán)內(nèi)的任何CH2或CH3基團(tuán)任選地在各所述CH2或CH3基團(tuán)上攜帶一個或多個鹵基或(1-8C)烷基取代基和/或選自羥基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基的取代基，或者選自下式的基團(tuán) Q5-X7- 其中X7是直接鍵或選自O(shè)和NH，并且Q5是芳基，芳基-(1-6C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基，雜芳基，雜芳基-(1-6C)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基， 和其中R3基團(tuán)內(nèi)的任何芳基，(3-8C)環(huán)烷基，雜芳基或雜環(huán)基基團(tuán)任選地攜帶1、2或3個取代基，其可以相同或不同，選自鹵基，三氟甲基，氰基，羥基，氨基，硝基，三氟甲氧基，羧基，氨基甲酰基，(1-8C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺?；?，(1-6C)烷基氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，N-(1-6C)烷基氨基甲酰基，N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?，(2-6C)烷?；?，(2-6C)烷?；被蚇-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?，或者選自下式的基團(tuán) R13-X8- 其中X8是O和R13是羥基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，氰基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者下式的基團(tuán) Q6-X9- 其中X9是直接鍵或O，并且Q6是芳基，芳基-(1-6C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基，雜芳基，雜芳基-(1-6C)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，且Q6基團(tuán)任選地攜帶1或2個取代基，其可以相同或不同，選自鹵基，氰基，羥基，(1-8C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亞磺?；?，(1-6C)烷基磺酰基和(2-6C)烷?；?； (jj)n是1并且R3基團(tuán)選自氨基，N-(1-6C)烷基氨基N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基和(1-6C)烷基，或者下式的基團(tuán) Q4-X5- 其中X5是N(R9)，其中R9是氫或(1-6C)烷基，并且Q4是芳基，芳基-(1-6C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基，雜芳基，雜芳基-(1-6C)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基， 并且其中R3基團(tuán)內(nèi)的任何芳基，(3-8C)環(huán)烷基，雜芳基或雜環(huán)基基團(tuán)任選地攜帶1、2或3個取代基，其可以相同或不同，選自鹵基，三氟甲基，氰基，羥基，氨基，(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基和(2-6C)烷?；?， 和其中R3基團(tuán)內(nèi)的任何雜環(huán)基基團(tuán)任選地攜帶1或2個氧代或硫代取代基； (kk)n是1和R3是下式的基團(tuán) Q4-NH- 其中Q4是芳基-(1-6C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基或雜芳基-(1-6C)烷基， 和其中R3基團(tuán)內(nèi)任何芳基，(3-8C)環(huán)烷基或雜芳基任選地攜帶1或2取代基，其可以相同或不同，選自鹵基，三氟甲基，氰基，(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基； (II)n是1且R3是氨基，N-甲基氨基，N-乙基氨基，N-丙基氨基，N-異丙基氨基，苯胺基，N-芐基氨基或N-環(huán)丙基氨基，并且最后提到的三個基團(tuán)各自任選地攜帶1或2個取代基，其可以相同或不同，選自氟，氯，溴，氰基，羥基，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基，和 (mm)n是1和R3基團(tuán)選自氨基，甲基氨基，甲基和乙基。
本發(fā)明的特別的化合物是通式II的吲哚衍生物
其中- m是0或m是1并且R1基團(tuán)選自氟，氯，溴，三氟甲基，氰基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基和甲基磺?；?； R2是甲烷磺酰基氨基，乙烷磺?；被?，丙烷磺酰基氨基，2，2-二氟乙烷磺酰基氨基，2，2，2-三氟乙烷磺?；被?-氯乙烷磺?；被?-氯丙烷磺?；被?，2-羥基乙烷磺酰基氨基，3-羥基丙烷磺?；被?，3-甲基氨基丙烷磺酰基氨基，3-二甲基氨基丙烷磺?；被?，3-乙基氨基丙烷磺酰基氨基，3-二乙基氨基丙烷磺酰基氨基，3-環(huán)戊基氨基丙烷磺酰基氨基，3-環(huán)己基氨基丙烷磺?；被?，3-(環(huán)戊基甲基氨基)丙烷磺酰基氨基，3-(環(huán)己基甲基氨基)丙烷磺?；被?-嗎啉代丙烷磺?；被?-吡咯烷-1-基丙烷磺?；被?，3-哌啶子基丙烷磺?；被?，3-哌嗪-1-基丙烷磺?；被?，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷磺?；被?-芐基氨基丙烷磺?；被?，或R2是下式的基團(tuán) -N(R4)SO2-Q1 其中R4是氫，甲基，乙基或乙?；⑶襋1是苯基，芐基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基或噠嗪基，其各自任選地攜帶1、2或3個取代基，其可以相同或不同，選自氟，氯，溴，三氟甲基，氰基，羥基，氨基，硝基，三氟甲氧基，羧基，氨基甲?；?，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，甲基磺酰基，甲基氨基，二甲基氨基，甲氧羰基，乙?；?，2，2-三氟乙?；?，乙酰氨基，N-甲基乙酰氨基，丙酰氨基，N-甲基丙酰氨基，2-羥基乙氧基，3-羥基丙氧基，2-氰基乙氧基，3-氰基丙氧基，2-甲基氨基乙氧基，3-甲基氨基丙氧基，2-二甲基氨基乙氧基，3-二甲基氨基丙氧基，吡咯烷-1-基，哌啶子基，嗎啉代，哌嗪-1-基，4-甲基哌嗪-1-基，苯基，芐基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，苯氧基和吡啶基氧基，并且最后提到的7個取代基各自任選地攜帶1或2個取代基，其可以相同或不同，選自氟，氯，溴，氰基，羥基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，甲硫基和甲基磺?；?； G1是CH或N；和 n是0或n是1且R3基團(tuán)選自氟，氯，溴，三氟甲基，氰基，氨基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，甲基氨基和甲基磺?；?； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
進(jìn)一步的特別的本發(fā)明的化合物是通式II的吲哚衍生物 其中- m是0或m是1且R1基團(tuán)選自氟，氯，溴，甲基，乙基和甲氧基； R2是甲烷磺?；被?，乙烷磺?；被?，2，2，2-三氟乙烷磺?；被虮榛酋；被?，或下式的基團(tuán) -NHSO2-Q1 其中Q1是苯基，芐基，環(huán)丙基，環(huán)丙基甲基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，4-咪唑基，4-吡唑基，5-噁唑基，4-異噁唑基，5-噻唑基，4-異噻唑基或3-吡啶基，其各自任選地攜帶1或2個取代基，其可以相同或不同，選自氟，氯，溴，三氟甲基，氰基，羥基，氨基，羧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，甲基磺?；?，甲基氨基，二甲基氨基，甲氧羰基，乙?；鸵阴０被? G1是CH或N；和 n是0或n是1并且R3基團(tuán)選自氟，氯，溴，甲基，乙基和甲氧基； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
進(jìn)一步的特別的本發(fā)明的化合物是通式II的吲哚衍生物，其中- m是0或m是1并且R1基團(tuán)選自氯和甲基； R2是甲烷磺?；被?，2，2-三氟乙烷磺?；被蛳率降幕鶊F(tuán) -NHSO2-Q1 其中Q1是苯基或5-噻唑基，其各自任選地攜帶1或2個取代基，其可以相同或不同，選自氟，氯，甲基和甲氧基； G1是CH或N；和 n是0或n是1且R3基團(tuán)是甲基； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
進(jìn)一步的特別的本發(fā)明的化合物是通式II的吲哚衍生物
其中- m是0或m是1并且R1基團(tuán)選自氟，氯，溴，三氟甲基，氰基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基和甲基磺?；? R2是氨基，甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，2-羥基乙基氨基，3-羥基丙基氨基，3-甲基氨基丙基氨基，3-二甲基氨基丙基氨基，3-乙基氨基丙基氨基或3-二乙基氨基丙基氨基，或R2是下式的基團(tuán) -N(R4)-Q1 其中R4是氫，甲基或乙基，并且Q1是芐基，吡咯基甲基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，咪唑基甲基，吡唑基甲基，噁唑基甲基，異噁唑基甲基，噻唑基甲基，異噻唑基甲基，噁二唑基甲基，噻二唑基甲基，三唑基甲基，吡啶基甲基，吡嗪基甲基，嘧啶基甲基或噠嗪基甲基，其各自任選地攜帶1、2或3個取代基，其可以相同或不同，選自氟，氯，溴，三氟甲基，氰基，羥基，氨基，硝基，三氟甲氧基，羧基，氨基甲?；谆?，乙基，甲氧基，乙氧基，甲基磺酰基，甲基氨基，二甲基氨基，甲氧羰基，乙?；?，2，2-三氟乙酰基，乙酰氨基，N-甲基乙酰氨基，丙酰氨基，N-甲基丙酰氨基，2-羥基乙氧基，3-羥基丙氧基，2-氰基乙氧基，3-氰基丙氧基，2-甲基氨基乙氧基，3-甲基氨基丙氧基，2-二甲基氨基乙氧基，3-二甲基氨基丙氧基，吡咯烷-1-基，哌啶子基，嗎啉代，哌嗪-1-基，4-甲基哌嗪-1-基，苯基，芐基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，苯氧基和吡啶基氧基，并且最后提到的7個取代基各自任選地攜帶1或2個取代基，其可以相同或不同，選自氟，氯，溴，氰基，羥基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，甲硫基和甲基磺酰基； G1是CH或N；和 n是0或n是1且R3基團(tuán)選自氟，氯，溴，三氟甲基，氰基，氨基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，甲基氨基和甲基磺?；? 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
進(jìn)一步的特別的本發(fā)明的化合物是通式II的吲哚衍生物 其中- m是0或m是1且R1基團(tuán)選自氟，氯，溴，甲基，乙基和甲氧基； R2是下式的基團(tuán) -NH-Q1 其中Q1是芐基，2-吡咯基甲基，3-吡咯基甲基，2-呋喃基甲基，3-呋喃基甲基，2-噻吩基甲基，3-噻吩基甲基，4-咪唑基甲基，4-吡唑基甲基，5-噁唑基甲基，4-異噁唑基甲基，5-噻唑基甲基，4-異噻唑基甲基，1，2，3-三唑-4-基甲基和3-吡啶基甲基，其各自任選地攜帶1或2個取代基，其可以相同或不同，選自氟，氯，溴，三氟甲基，氰基，羥基，氨基，羧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，甲基磺?；?，甲基氨基，二甲基氨基，甲氧羰基，乙?；鸵阴０被?； G1是CH或N；和 n是0或n是1并且R3基團(tuán)選自氟，氯，溴，甲基，乙基和甲氧基； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
進(jìn)一步的特別的本發(fā)明的化合物是通式II的吲哚衍生物，其中- m是0或m是1并且R1基團(tuán)選自氯和甲基； R2是下式的基團(tuán) -NH-Q1 其中Q1是芐基或4-吡唑基甲基，其任選地攜帶1或2個取代基，其可以相同或不同，選自氟，氯，甲基和乙基； G1是CH或N；和 n是0或n是1且R3基團(tuán)是甲基； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的特別的化合物是，例如，通式I的吲哚衍生物，其公開在以下實施例當(dāng)中。
例如，本發(fā)明的特別的化合物是通式I的吲哚衍生物，其作為實施例1公開，或作為實施例2內(nèi)化合物編號1，或作為實施例3，或作為實施例4內(nèi)化合物編號1，或作為實施例7；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
通式I的吲哚衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，可以是通過已知適用于制備在化學(xué)性質(zhì)上-相關(guān)的化合物的任何方法來制備。當(dāng)用于制備通式I的吲哚衍生物時，此類方法作為本發(fā)明的附加特征來提供并且由下面代表性的方法變型來說明，其中，除非另有說明，各環(huán)A，m，R1，R2，G1，n和R3具有以上定義的意義中的任何一種。必須的起始原料可通過標(biāo)準(zhǔn)的有機(jī)化學(xué)方法來獲得。此類起始原料的制備與下列代表性的方法變型相結(jié)合并且在所附實施例之內(nèi)進(jìn)行描述?；蛘?，必需的起始原料可通過在有機(jī)化學(xué)工作者的基本上常識的范圍內(nèi)的與舉例說明的那些類似的程序來獲得。
(a)式XII的吲哚與式XIII的有機(jī)硼反應(yīng)劑的反應(yīng)，方便地在存在合適的催化劑的情況下
其中L是可替換的基團(tuán)且G1，n和R3具有任一上述含義，除任何官能團(tuán)如果必要的話被保護(hù)以外，
其中各L1和L2，其可以相同或不同，是合適的配體，并且環(huán)A，m，R1和R2具有任一上述含義除了任何官能團(tuán)如果必要的話被保護(hù)以外，然后除去存在的任何保護(hù)基。
合適的可替換的基團(tuán)L是，例如，鹵基，烷氧基，芳氧基或磺?；趸鶊F(tuán)，例如氯，溴，碘代，甲氧基，苯氧基，五氟苯氧基，甲烷磺?；趸蚣妆?4-磺?；趸鶊F(tuán)。方便地，可替換的基團(tuán)是碘基團(tuán)。
存在于有機(jī)硼反應(yīng)劑上的硼原子的配體L1和L2的合適值包括，例如，羥基，(1-4C)烷氧基或(1-6C)烷基配體，例如羥基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，甲基，乙基，丙基，異丙基或丁基配體。或者配體L1和L2可以連接，使得，與它們連接的硼原子一起，它們形成環(huán)。例如，L1和L2一起可以定義氧基-(2-4C)亞烷基-氧基，例如氧基亞乙基氧基，氧基三亞甲基氧基或-O-C(CH3)2C(CH3)2-O-基，使得它們與它們所連接的硼原子一起形成環(huán)狀硼酸酯基。特別合適的有機(jī)硼反應(yīng)劑包括，例如，其中各L1和L2是羥基、異丙氧基或乙基或L1和L2一起限定式-O-(CH3)2C(CH3)2-O-的基團(tuán)的化合物。
用于反應(yīng)的合適的催化劑包括，例如，金屬催化劑比如鈀(O)，鈀(II)，鎳(O)或鎳(II)催化劑，例如四(三苯膦)鈀(O)，氯化鈀(II)，溴化鈀(II)，雙(三苯膦)氯化鈀(II)，四(三苯膦)鎳(O)，氯化鎳(II)，溴化鎳(II)，雙(三苯膦)氯化鎳(II)或[1，1′-雙(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂鐵]二氯鈀(II)。另外、可以方便地添加自由基引發(fā)劑，例如偶氮化合物比如偶氮(雙異丁腈)。方便地，反應(yīng)可以在合適的堿存在下進(jìn)行，比如堿或堿土金屬碳酸鹽或氫氧化物，例如碳酸氫鈉，碳酸鈉，碳酸氫鉀，碳酸鉀，碳酸鈣，碳酸銫，氫氧化鈉或氫氧化鉀，或，例如，堿金屬醇鹽，例如叔丁醇鈉，或，例如，堿金屬酰胺，例如六甲基二硅氮烷鈉，或，例如，堿金屬氫化物，例如氫化鈉。
反應(yīng)方便地在存在合適的惰性溶劑或稀釋劑的情況下進(jìn)行，該惰性溶劑或稀釋劑例如醚比如四氫呋喃，1，4-二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷，芳族溶劑比如苯，甲苯或二甲苯，或醇如甲醇或乙醇，并且反應(yīng)方便地在例如，10-250攝氏度，優(yōu)選地40至120攝氏度的范圍進(jìn)行。
式XIII的雜芳基-硼反應(yīng)劑可以通過有機(jī)化學(xué)家的普通技巧范圍內(nèi)的有機(jī)化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)程序獲得。例如，其中金屬是鋰或格氏試劑的鹵化鎂部分的雜芳基-金屬反應(yīng)劑，可以與其中L是以上定義的可替換基團(tuán)的式L-B(L1)(L2)的有機(jī)硼化合物起反應(yīng)。優(yōu)選地式L-B(L1)(L2)的化合物是，例如，硼酸或三(1-4C)烷基硼酸酯比如三異丙基硼酸酯。
或者，例如，式XIII的雜芳基-硼反應(yīng)劑可以替換為式雜芳基-M，其中M是金屬原子或金屬基團(tuán)(即攜帶合適配體的金屬原子)，的有機(jī)金屬化合物。對于該金屬原子的合適值包括，例如，鋰和銅。金屬基團(tuán)的合適值包括，例如，包含錫，硅，鋯，鋁，鎂，汞或鋅原子的基團(tuán)。該金屬基團(tuán)內(nèi)的合適配體包括，例如，羥基，(1-6C)烷基如甲基，乙基，丙基，異丙基和丁基，鹵基基團(tuán)如氯，溴和碘基團(tuán)，和(1-6C)烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基和丁氧基基團(tuán)。式雜芳基-M的特別的有機(jī)金屬化合物是，例如，有機(jī)錫化合物如式雜芳基-SnBu3的化合物、有機(jī)硅化合物如式雜芳基-Si(Me)F2的化合物、有機(jī)鋯化合物如式雜芳基-ZrCl3的化合物、有機(jī)鋁化合物如式雜芳基-AlEt2的化合物、有機(jī)鎂化合物如式雜芳基-MgBr的化合物、有機(jī)汞化合物如式雜芳基-HgBr的化合物，或有機(jī)鋅化合物如式雜芳基-ZnBr的化合物。
保護(hù)基團(tuán)可以通常選自在文獻(xiàn)中描述的或本領(lǐng)域化學(xué)工作者已知的適合于所述基團(tuán)的保護(hù)的那些基團(tuán)中的任何一種并且可通過普通方法引入。保護(hù)基團(tuán)可以通過在文獻(xiàn)中描述的或為本領(lǐng)域化學(xué)工作者已知的適合于所述保護(hù)基團(tuán)的除去的任何合適方法來除去，該方法經(jīng)過選擇之后可以實現(xiàn)保護(hù)基團(tuán)的除去但對于在分子的其它地方的基團(tuán)有最低的干擾。
保護(hù)基團(tuán)的具體例子為了方便起見在下面給出，其中“低級”(如在低級烷基中)表示所應(yīng)用的基團(tuán)優(yōu)選具有1-4個碳原子。可以理解的是，這些例子不是窮舉。當(dāng)下面給出保護(hù)基團(tuán)的除去方法的具體例子時，這些類似地不是窮舉。沒有具體地提到的保護(hù)基團(tuán)的使用以及去保護(hù)的方法當(dāng)然是在本發(fā)明范圍內(nèi)。
羧基保護(hù)基團(tuán)可以是酯形成用脂肪族或芳基脂族醇或酯形成用硅烷醇的殘基(該醇或硅烷醇優(yōu)選含有1-20個碳原子)。羧基保護(hù)基團(tuán)的例子包括直鏈或支鏈(1-12C)烷基(例如異丙基，和叔丁基)；低級烷氧基-低級烷基(例如甲氧基甲基，乙氧基甲基和異丁氧基甲基)；低級酰氧基-低級烷基，(例如乙酰氧基甲基，丙酰氧基甲基，丁酰氧基甲基和新戊?；趸谆?；低級烷氧基羰基氧基-低級烷基(例如1-甲氧基羰基氧基乙基和1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基-低級烷基(例如芐基，4-甲氧苯甲基，2-硝基芐基，4-硝基芐基，benzhydryl和酞基)；三(低級烷基)甲硅烷基基團(tuán)(例如三甲基甲硅烷基和叔-丁基二甲基甲硅烷基)；三(低級烷基)甲硅烷基-低級烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)；和(2-6C)鏈烯基(例如烯丙基)。特別適合于羧基保護(hù)基團(tuán)的除去的方法包括，例如，酸-，堿-，金屬-或酶催化的裂解。
羥基保護(hù)基團(tuán)的例子包括低級烷基(例如叔丁基)，低級鏈烯基(例如烯丙基)；低級烷酰基基團(tuán)(例如乙?；?；低級烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低級鏈烯基氧基羰基(例如烯丙基氧基羰基)；芳基-低級烷氧基羰基(例如芐氧基羰基，4-甲氧基芐氧基羰基，2-硝基芐氧基羰基和4-硝基芐氧基羰基)；三(低級烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔-丁基二甲基甲硅烷基)和芳基-低級烷基(例如芐基)基團(tuán)。
氨基保護(hù)基團(tuán)的例子包括甲?；蓟?低級烷基(例如芐基和取代芐基，4-甲氧苯甲基，2-硝基芐基和2，4-二甲氧基芐基，和三苯基甲基)；二-4-茴香基甲基和呋喃基甲基；低級烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低級鏈烯基氧基羰基(例如烯丙基氧基羰基)；芳基-低級烷氧基羰基(例如芐氧基羰基，4-甲氧基芐氧基羰基，2-硝基芐氧基羰基和4-硝基芐氧基羰基)；三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔-丁基二甲基甲硅烷基)；烷叉基(例如甲叉基)和芐叉基和取代芐叉基。
適合于羥基和氨基保護(hù)基團(tuán)的除去的方法包括，例如，對于諸如2-硝基芐氧基羰基之類的基團(tuán)而言的酸-，堿-，金屬-或酶-催化的水解，對于諸如芐基之類的基團(tuán)而言的加氫，以及對于諸如2-硝基芐氧基羰基之類的基團(tuán)而言的光分解。
對于反應(yīng)條件和反應(yīng)試劑的一般指導(dǎo)，讀者可參考AdvancedOrganic Chemistry，第四版，J.March，John Wiley & Sons出版，1992，且對于保護(hù)基團(tuán)的一般指導(dǎo)參考Protective Groups in Organic Synthesis，第二版，T.Green等人，也是John Wiley & Son出版。
式XII的吲哚原材料可以通過以下所述實施例中公開的常規(guī)程序獲得。
(b)式XIV的化合物與式XV的化合物的反應(yīng)，方便地在存在過渡金屬催化劑和方便地在存在合適的堿的情況下
其中G1，n和R3具有任一上述含義，除了任何官能團(tuán)如果必要的話被保護(hù)以外，
其中L是如上定義的可替換的基團(tuán)，并且環(huán)A，m，R1和R2具有任一上述含義，除了任何官能團(tuán)如果必要的話被保護(hù)以外，然后除去任何存在的保護(hù)基。
對于該反應(yīng)的合適的過渡金屬催化劑是，例如，催化劑比如鈀(O)，鈀(II)，鎳(O)或鎳(II)催化劑，例如四(三苯膦)鈀(O)，氯化鈀(II)，溴化鈀(II)，雙(三苯膦)氯化鈀(II)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)四(三苯膦)鎳(O)，氯化鎳(II)，溴化鎳(II)或雙(三苯膦)氯化鎳(II)。方便地，過渡金屬催化劑是鈀催化劑，例如乙酸鈀(II)。
方便地，存在用于過渡金屬的膦配體，例如三苯膦，三丁基膦或4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基間氧雜蒽。更方便地，膦配體是三叔丁基膦。
對于反應(yīng)的合適的堿是堿或堿土金屬碳酸鹽或氫氧化物，例如碳酸氫鈉，碳酸鈉，碳酸氫鉀，碳酸鉀，碳酸鈣，碳酸銫，氫氧化鈉或氫氧化鉀。方便地，反應(yīng)是在存在氟化銫的情況下進(jìn)行的。
方便地，該方法可以在有機(jī)溶劑比如DMSO中進(jìn)行和反應(yīng)溫度可以是從約60℃-200℃，方便地在大約130℃-150℃。
式XIV的吲哚原材料可以通過科學(xué)文獻(xiàn)中公開的或以下所述的實施例內(nèi)的常規(guī)程序獲得。同樣，式XV的化合物可以通過科學(xué)文獻(xiàn)中公開的或以下所述的實施例內(nèi)的那些常規(guī)程序獲得。
(c)對于其中R2是(1-6C)烷烴磺酰基氨基基團(tuán)的那些通式I化合物的產(chǎn)生，方便地在存在合適的堿的情況下，式XVI的的化合物與(1-6C)烷基磺酸或其反應(yīng)性的衍生物的反應(yīng)，
其中環(huán)A，m，R1，G1，n和R3具有任一上述含義，除了任何官能團(tuán)如果必要的話被保護(hù)以外，然后通過傳統(tǒng)方法除去任何存在的保護(hù)基。
對于該烷烴磺?；磻?yīng)的合適的堿是，例如，有機(jī)胺堿比如吡啶，2，6-二甲基吡啶，可力丁，4-二甲基氨基吡啶，三乙胺，嗎啉，N-甲基嗎啉或二氮雜雙環(huán)并[5.4.0]十一-7-烯，或，例如，堿或堿土金屬碳酸鹽或氫氧化物，例如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鈣，氫氧化鈉或氫氧化鉀，或，例如，堿金屬酰胺，例如六甲基二硅氮烷鈉，或，例如，堿金屬氫化物，例如氫化鈉。
(1-6C)烷基磺酸的合適的反應(yīng)性衍生物是，例如，烷烴磺酰基鹵，例如由磺酸與無機(jī)酰氯，例如亞硫酰氯，的反應(yīng)形成的烷烴磺?；然蚧撬崤c碳二亞胺如二環(huán)己基碳二亞胺的反應(yīng)產(chǎn)物。
反應(yīng)方便在存在合適的惰性溶劑或稀釋劑的情況下進(jìn)行，惰性溶劑或稀釋劑例如醇或酯比如甲醇，乙醇，異丙醇或乙酸乙酯，鹵化溶劑比如二氯甲烷，氯仿或四氯化碳，醚如四氫呋喃或1，4-二噁烷，芳族溶劑如甲苯。方便地，反應(yīng)方便地在存在偶極非質(zhì)子溶劑比如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亞砜的情況下進(jìn)行。反應(yīng)方便地在例如，0-120攝氏度范圍的溫度，優(yōu)選地在環(huán)境溫度或環(huán)境溫度附近進(jìn)行。
式XVI的吲哚原材料可以常規(guī)地獲得，例如通過以上所述的方法變體(a)或(b)和/或使用以下所述實施例內(nèi)公開的那些程序。
(d)對于生產(chǎn)那些其中R2是下式基團(tuán)的通式I化合物- -X1-Q1 其中X1是N(R4)SO2基團(tuán)和Q1具有任一上述含義，式XVII的化合物與與下式的磺酸或其反應(yīng)性衍生物的反應(yīng)，方便地在存在以上定義的合適的堿的情況下，
其中環(huán)A，m，R1，G1，n，R3和R4具有任一上述含義，除了任何官能團(tuán)如果必要的話被保護(hù)以外- HO-SO2-Q1 其中Q1具有任一上述含義，除了任何官能團(tuán)如果必要的話被保護(hù)以外，然后除去任何存在的保護(hù)基。
合適的下式的磺酸的反應(yīng)性衍生物- HO-SO2-Q1 是，例如，磺酰鹵，例如由磺酸與無機(jī)酰氯例如亞硫酰氯反應(yīng)形成的磺酰氯或磺酸與碳二亞胺比如二環(huán)己基碳二亞胺反應(yīng)的產(chǎn)物。
反應(yīng)方便地在存在以上定義的合適的惰性溶劑或稀釋劑的情況下進(jìn)行。反應(yīng)方便地在例如，0-120攝氏度范圍的溫度，優(yōu)選地在環(huán)境溫度或環(huán)境溫度附近進(jìn)行。
式XVII的吲哚原材料可以常規(guī)地獲得，例如通過以上所述的方法變體(a)或(b)和/或使用以下所述實施例內(nèi)公開的那些程序。
(e)對于生產(chǎn)那些其中R2是下式基團(tuán)的通式I化合物- -X1-Q1 其中X1是SO2N(R4)基團(tuán)和Q1具有任一上述含義，式XVIII的磺酸或其如上定義的反應(yīng)性衍生物與下式的胺的反應(yīng)，方便地在存在以上定義的合適的堿的情況下，
其中環(huán)A，m，R1，G1，n和R3具有任一上述含義，除了任何官能團(tuán)如果必要的話被保護(hù)以外- R4NH-Q1 其中R4和Q1具有任一上述含義，除了任何官能團(tuán)如果必要的話被保護(hù)以外，然后除去任何存在的保護(hù)基。
反應(yīng)方便地在存在以上定義的合適的惰性溶劑或稀釋劑的情況下進(jìn)行。反應(yīng)方便地在例如，0-120攝氏度范圍的溫度，優(yōu)選地在環(huán)境溫度或環(huán)境溫度附近進(jìn)行。
式XVIII的吲哚原材料可以常規(guī)地獲得，例如通過以上所述的方法變體(a)或(b)和/或使用類似于以下所述實施例內(nèi)公開的那些程序。
(f)對于產(chǎn)生那些其中R2是(2-6C)烷酰基氨基基團(tuán)的通式I化合物，式XVI的化合物與(2-6C)鏈烷酸或其反應(yīng)性衍生物的反應(yīng)，方便地在存在如上定義的合適的堿的情況下
其中環(huán)A，m，R1，G1，n和R3具有任一上述含義，除了任何官能團(tuán)如果必要的話被保護(hù)以外，然后除去任何存在的保護(hù)基。
合適的(2-6C)鏈烷酸的反應(yīng)性衍生物是，例如，?；u，例如由酸與無機(jī)酰氯，例如亞硫酰氯反應(yīng)形成的?；?；混合酸酐，例如由酸與氯甲酸酯比如氯甲酸異丁酯反應(yīng)形成的酸酐；活性酯，例如由酸與苯酚比如五氟苯酚，與酯比如五氟苯基三氟乙酸酯或與醇如甲醇，乙醇，異丙醇，丁醇或N-羥基苯并三唑反應(yīng)形成的酯；?；B氮，例如由酸與疊氮化物比如二苯基磷酰疊氮化物反應(yīng)形成的疊氮化物；?；瑁缬伤崤c氰化物如二乙基磷酰氰化物反應(yīng)形成的氰化物；或酸與碳二亞胺如二環(huán)己基碳二亞胺或與脲鎓化合物如2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(V)的反應(yīng)產(chǎn)物。
反應(yīng)方便地在存在以上定義的合適的惰性溶劑或稀釋劑的情況下進(jìn)行。反應(yīng)方便地在例如，0-120攝氏度范圍的溫度，優(yōu)選地在環(huán)境溫度或環(huán)境溫度附近進(jìn)行。
(g)對于生產(chǎn)那些其中R2是下式基團(tuán)的通式I化合物- -X1-Q1 其中X1是N(R4)CO基團(tuán)和Q1具有任一上述含義，式XVII的化合物與下式的羧酸或其反應(yīng)性衍生物的反應(yīng)，方便地在存在如上定義的合適的堿的情況下，
其中環(huán)A，m，R1，G1，n，R3和R4具有任一上述含義，除了任何官能團(tuán)如果必要的話被保護(hù)以外- HO2C-Q1 其中Q1具有任一上述含義，除了任何官能團(tuán)如果必要的話被保護(hù)以外，然后除去任何存在的保護(hù)基。
合適的下式的羧酸的反應(yīng)性衍生物- HO2C-Q1 是，例如，由酸與無機(jī)酰氯，例如亞硫酰氯反應(yīng)形成的酰基氯；或酸與碳二亞胺如二環(huán)己基碳二亞胺或與脲鎓化合物如2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(V)的反應(yīng)產(chǎn)物。
反應(yīng)方便地在存在以上定義的合適的惰性溶劑或稀釋劑的情況下進(jìn)行。反應(yīng)方便地在例如，0-120攝氏度范圍的溫度，優(yōu)選地在環(huán)境溫度或環(huán)境溫度附近進(jìn)行。
(h)對于生產(chǎn)那些其中R2是下式基團(tuán)的通式I化合物- -X1-Q1 其中X1是CON(R4)基團(tuán)和Q1具有任一上述含義，式XIX的羧酸或其如上定義的反應(yīng)性衍生物與下式的胺的反應(yīng)，方便地在存在如上定義的合適的堿的情況下，
其中環(huán)A，m，R1，G1，n和R3具有任一上述含義，除了任何官能團(tuán)如果必要的話被保護(hù)以外- R4NH-Q1 其中R4和Q1具有任一上述含義，除了任何官能團(tuán)如果必要的話被保護(hù)以外，然后除去任何存在的保護(hù)基。
反應(yīng)方便地在存在以上定義的合適的惰性溶劑或稀釋劑的情況下進(jìn)行。反應(yīng)方便地在例如，0-120攝氏度范圍的溫度，優(yōu)選地在環(huán)境溫度或環(huán)境溫度附近進(jìn)行。
式XIX的吲哚原材料可以常規(guī)地獲得，例如通過以上所述的方法變體(a)或(b)和/或使用類似于以下所述實施例內(nèi)公開的那些程序。
(i)對于生產(chǎn)那些其中R2是下式基團(tuán)的通式I化合物- -X1-Q1 其中X1是N(R4)基團(tuán)和Q1是芳基-(1-6C)烷基，芳氧基-(1-6C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基，雜芳基-(1-6C)烷基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，方便地在 存在如上定義的合適的堿的情況下，式XVII的化合物與下式L-Q1的化合物進(jìn)行烷基化
其中環(huán)A，m，R1，G1，n，R3和R4具有任一上述含義，除了任何官能團(tuán)如果必要的話被保護(hù)以外- L-Q1 其中L具有任一上述含義和Q1是芳基-(1-6C)烷基，芳氧基-(1-6C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基，雜芳基-(1-6C)烷基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，除了任何官能團(tuán)如果必要的話被保護(hù)以外，然后除去任何存在的保護(hù)基。
反應(yīng)方便地在存在以上定義的合適的惰性溶劑或稀釋劑的情況下進(jìn)行。反應(yīng)方便地在例如，0-150攝氏度的溫度范圍進(jìn)行，優(yōu)選地在50攝氏度或其附近。
(j)對于生產(chǎn)那些其中R2是下式基團(tuán)的通式I化合物- -X1-Q1 其中X1是N(R4)基團(tuán)和Q1是芳基甲基，(3-8C)環(huán)烷基-甲基，雜芳基-甲基或雜環(huán)基-甲基，方便地在存在合適的還原劑的情況下反應(yīng)式XVII的化合物
其中環(huán)A，m，R1，G1，n，R3和R4具有任一上述含義，除了任何官能團(tuán)如果必要的話被保護(hù)以外，與下式的醛- OHC-Q1 其中Q1是芳基，(3-8C)環(huán)烷基，雜芳基或雜環(huán)基基團(tuán)，除了任何官能團(tuán)如果必要的話被保護(hù)以外，然后除去任何存在的保護(hù)基。
反應(yīng)方便地使用已知的醛的還原胺化程序進(jìn)行，例如使用還原劑比如氰基硼氫化鈉或聚合物-結(jié)合的氰基硼氫化鈉，在存在羧酸如乙酸的情況下。反應(yīng)方便地在存在以上定義的合適的惰性溶劑或稀釋劑的情況下、且在例如0-100攝氏度的溫度范圍，方便地在大約環(huán)境溫度進(jìn)行。
對于還原胺化反應(yīng)的其他適合的還原劑包括，例如，氫化物還原劑，例如堿金屬氫化鋁比如氫化鋁鋰或，優(yōu)選地，堿金屬硼氫化物比如硼氫化鈉，三乙基硼氫化鈉，三甲氧基硼氫化鈉和三乙酰氧基硼氫化鈉。反應(yīng)方便地在合適的惰性溶劑或稀釋劑中進(jìn)行，惰性溶劑或稀釋劑例如四氫呋喃和二乙醚(對于更強(qiáng)效的還原劑如氫化鋁鋰)，和例如，二氯甲烷或質(zhì)子溶劑如甲醇和乙醇(對于不那么強(qiáng)效的還原劑如三乙酰氧基硼氫化鈉和氰基硼氫化鈉)。
通式I的吲哚衍生物可以是從以上描述的方法變體以該游離堿的形式獲得，或者可以以與式H-L其中L具有以上定義的含義的酸形成的鹽的形式獲得。當(dāng)希望從鹽獲得該游離堿時，鹽可以用合適的堿處理，例如，有機(jī)胺堿比如吡啶，2，6-二甲基吡啶，可力丁，4-二甲基氨基吡啶，三乙胺，嗎啉，N-甲基嗎啉或二氮雜雙環(huán)并[5.4.0]十一-7-烯，或，例如，堿或堿土金屬碳酸鹽或氫氧化物，例如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鈣，氫氧化鈉或氫氧化鉀。
當(dāng)需要通式I的吲哚衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽例如酸-加成鹽時，可以通過例如所述噻唑衍生物與合適的酸使用常規(guī)程序的反應(yīng)獲得。
當(dāng)需要通式I的吲哚衍生物的藥學(xué)上可接受的前體藥物時，可以使用常規(guī)程序獲得。例如，通式I的吲哚衍生物的體內(nèi)可裂解的酯可以通過例如包含羧基的通式I的化合物與藥學(xué)上-可接受的醇的反應(yīng)或通過包含羥基的通式I化合物與藥學(xué)上-可接受的羧酸反應(yīng)獲得。例如，通式I的吲哚衍生物的體內(nèi)可裂解的酰胺可以通過例如包含羧基的通式I的化合物與藥學(xué)上-可接受的胺的反應(yīng)或通過包含氨基的通式I化合物與藥學(xué)上-可接受的羧酸反應(yīng)獲得。
本文定義的許多中間體是新的并且其作為本發(fā)明進(jìn)一步的特征提供。例如，式XVI，XVII，XVIII和XIX的許多化合物是新的化合物。
生物學(xué)分析 下面的分析可用于測量本發(fā)明化合物作為PI3激酶抑制劑，作為mTOR PI激酶相關(guān)的激酶抑制劑，作為PI3激酶信號傳遞途徑的活化的體外抑制劑，作為MDA-MB-468人乳腺癌細(xì)胞的增殖的體外抑制劑，和作為在MDA-MB-468癌組織的異種移植的裸鼠中生長的體內(nèi)抑制劑的效果。
(a)體外PI3K酶分析 該分析使用AlphaScreen技術(shù)(Gray等人，Analytical Biochemistry，2003，313234-245)來測定試驗化合物抑制被脂質(zhì)PI(4，5)P2的重組型IPI3K酶所磷酸化的能力。
編碼人PI3K催化的和調(diào)節(jié)的亞單元的DNA片段通過使用標(biāo)準(zhǔn)的分子生物學(xué)和PCR克隆技術(shù)從cDNA庫中分離。所選擇的DNA片段用來產(chǎn)生桿狀病毒表達(dá)載體。尤其，p110α，p110β和p110δ類型Ia人PI3K p110同工型中每一種的全長度DNA(對于p110α，p110β和p110δ分別為EMBL入藏號HSU79143，S67334，Y10055)被亞克隆到pDEST10載體中(Invitrogen Limited，F(xiàn)ountain Drive，Paisley，UK)。載體是含有6-His抗原決定部位標(biāo)記物(epitope tag)的Fastbacl的Gateway改編版本。對應(yīng)于氨基酸殘基144-1102(EMBL入藏號No.X8336A)和全長度人p85α調(diào)節(jié)亞單元(EMBL入藏號No.HSP13KIN)的類型Ib人PI3K p110γ同工型的截取形式也被亞克隆到含有6-His抗原決定部位標(biāo)記物的pFastBacl載體中。該類型Ia p110構(gòu)建體與p85α調(diào)節(jié)亞單元共表達(dá)。在使用標(biāo)準(zhǔn)桿狀病毒表達(dá)技術(shù)在桿狀病毒體系中表達(dá)之后，表達(dá)的蛋白質(zhì)通過使用標(biāo)準(zhǔn)提純技術(shù)，用His抗原決定部位標(biāo)記物來提純。
與對于磷酸肌醇(Grpl)PH結(jié)構(gòu)域而言的人一般受體的氨基酸263-380對應(yīng)的DNA通過使用標(biāo)準(zhǔn)分子生物學(xué)和PCR克隆技術(shù)從cDNA庫中分離。所形成的DNA片段被亞克隆到含有GST抗原決定部位標(biāo)記物的pGEX4T1大腸桿菌表達(dá)載體中(Amersham Pharmacia Biotech，Rainham，Essex，UK)，如Gray等人在Analytical Biochemistry，2003，313234-245中所述)。該GST-標(biāo)識Grpl PH結(jié)構(gòu)域通過使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來表達(dá)和提純。
試驗化合物作為在DMSO中10mM貯備溶液來制備，并根據(jù)需要被稀釋到水中以達(dá)到最終分析濃度的范圍。將各化合物稀釋物的等分部分(2μl)置于Greiner384孔低容量(LV)白色聚苯乙烯板的孔中(GreinerBio-one，Brunel Way，Stonehouse，Gloucestershire，UK目錄號784075)。每一種所選擇的重組體提純PI3K酶(15ng)，DiC8-PI(4，5)P2底物(40μM；Cell Signals Inc.，Kinnear Road，Columbus，USA，目錄號901)，三磷酸腺苷(ATP；4μM)和緩沖溶液[包括Tris-HCl pH7.6緩沖劑(40mM，10μl)，3-[(3-膽酸酰胺基丙基)二甲基銨]-1-丙烷磺酸鹽(CHAPS；0.04％)，二硫蘇糖醇(DTT；2mM)和氯化鎂(10mM)]的混合物在室溫下攪拌20分鐘。
產(chǎn)生與最高酶活性對應(yīng)的最小信號的對照孔是通過使用5％DMSO而不是試驗化合物所產(chǎn)生的。產(chǎn)生與完全抑制的酶對應(yīng)的最大信號的對照孔是通過添加渥曼青霉素(6μM；Calbiochem/Merck Bioscience，PadgeRoad，Beeston，Nottingham，UK，目錄號681675)而不是試驗化合物所產(chǎn)生的。這些分析溶液也在室溫下攪拌20分鐘。
各反應(yīng)通過添加10μl的由EDTA(100mM)，牛血清清蛋白(BSA，0.045％)和Tris-HCl pH7.6緩沖劑(40mM)組成的混合物來終止。
添加生物素?；?DiC8-PI(3，4，5)P3(50nM；Cell Signals Inc.，目錄號107)，重組體提純GST-Grpl PH蛋白質(zhì)(2.5nM)和AlphaScreenAnti-GST給體和受體珠粒(100ng；Packard Bioscience Limited，StationRoad，Pangbourne，Berkshire，UK，目錄號6760603M)，然后該分析板在黑暗中在室溫下放置約5-20小時。從680nm處的激光激發(fā)獲得的信號通過使用Packard AlphaQuest儀器讀取。
由于PI(4，5)P2的PI3K媒介的磷酸化原位形成PI(3，4，5)P3。與AlphaScreen Anti-GST給體珠粒相結(jié)合的GST-Grpl PH結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)與生物素?；腜I(3，4，5)P3(它與Alphascreen Streptavidn受體珠粒相結(jié)合)形成復(fù)合物。酶促生產(chǎn)的PI(3，4，5)P3與生物素?；腜I(3，4，5)P3競爭結(jié)合于PH結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)上。在680nm處的激光激發(fā)時，給體珠粒受體珠粒復(fù)合物產(chǎn)生能夠測量的信號。因此，PI3K酶形成PI(3，4，5)P3的活性和后續(xù)的與生物素?；疨I(3，4，5)P3的競爭導(dǎo)致得到降低的信號。在PI3K酶抑制劑存在下，信號強(qiáng)度恢復(fù)。
給定的試驗化合物的PI3K酶抑制表示為IC50值。
因此，通式(I)化合物抵抗PI3K酶，如類型Ia PI3K酶(例如PI3Kα，PI3Kβ和PI3Kδ)和類型Ib PI3K酶(PI3Kγ)的抑制性能可以論證出來。
(b)體外mTOR PI激酶相關(guān)的激酶分析 該分析使用AlphaScreen技術(shù)(Gray等人，Analytical Biochemistry，2003，313234-245)來測定試驗化合物抑制被重組體mTOR磷酸化的能力。
包含mTOR的氨基酸殘基1362-2549的mTOR的C末端截斷(EMBL入藏No.L34075)穩(wěn)定地在HEK293細(xì)胞中表達(dá)為FLAG標(biāo)識融合，如Vilella-Bach等人，Journal of Biochemistry，1999，274，4266-4272所述。HEK293FLAG標(biāo)識的mTOR(1362-2549)穩(wěn)定細(xì)胞系通常在37℃下用5％CO2維持到在Dulbecco改性Eagle生長培養(yǎng)基(DMEM；InvitrogenLimited，Paisley，UK目錄號41966-029)中的至多70-90％的融合(confluency)，該生長培養(yǎng)基含有10％熱失活的胎牛血清(FCS；Sigma，Poole，Dorset，UK，目錄號No.F0392)，1％L-谷氨酰胺(Gibco，目錄號25030-024)和2mg/ml遺傳霉素(Geneticin)(G418硫酸鹽；InvitrogenLimited，UK目錄號10131-027)。在哺乳動物HEK293細(xì)胞系中表達(dá)之后，表達(dá)的蛋白質(zhì)通過使用標(biāo)準(zhǔn)提純技術(shù)，用FLAG抗原決定部位標(biāo)記物(epitope tag)來提純。
試驗化合物作為在DMSO中10mM貯備溶液來制備，并根據(jù)需要被稀釋到水中以達(dá)到最終分析濃度的范圍。將各化合物稀釋物的等分部分(2μl)置于Greiner 384孔低容量(LV)白色聚苯乙烯板(Greiner Bio-one)的孔中。由重組體提純mTOR酶，1μM生物素酰化肽底物(Biotin-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2，Bachem UK Ltd)，ATP(20μM)和緩沖溶液[包含Tris-HCl pH7.4緩沖劑(50mM)，EGTA(0.1mM)，牛血清清蛋白(0.5mg/ml)，DTT(1.25mM)和氯化錳(10mM)]組成的30μl混合物在室溫下攪拌90分鐘。
產(chǎn)生與最高酶活性對應(yīng)的最大信號的對照孔是通過使用5％DMSO而不是試驗化合物所產(chǎn)生的。產(chǎn)生與完全抑制的酶對應(yīng)的最小信號的對照孔是通過添加EDTA(83mM)而不是試驗化合物所產(chǎn)生的。這些分析溶液在室溫下培養(yǎng)2小時。
各反應(yīng)通過添加10μl的由EDTA(50mM)，牛血清清蛋白(BSA；0.5mg/ml)和含有p70S6激酶(T389)1A5單克隆抗體(Cell SignallingTechnology，目錄號9206B)的Tris-HCl pH7.4緩沖劑(50mM)組成的混合物來停止，然后添加AlphaScreen抗生物素蛋白鏈菌素(Streptavidin)給體和蛋白質(zhì)A受體珠粒(200ng；Perkin Elmer，分別為目錄號6760002B和6760137R)，該分析板在黑暗中在室溫下放置約20小時。從680nm處的激光激發(fā)獲得的信號通過使用Packard Envision儀器讀取。
由于mTOR介導(dǎo)的磷酸化，原位形成了磷酸化的、生物素?；碾?。與AlphaScreen抗生物素蛋白鏈菌素(Streptavidin)給體珠粒相結(jié)合的磷酸化的、生物素?；碾呐cp70 S6激酶(T389)1A5單克隆抗體(它與Alphascreen蛋白質(zhì)A受體珠粒相結(jié)合)形成復(fù)合物。在680nm處的激光激發(fā)時，給體珠粒:受體珠粒復(fù)合物產(chǎn)生能夠測量的信號。因此，mTOR激酶活性的存在導(dǎo)致產(chǎn)生分析信號。在mTOR激酶抑制劑的存在下，信號強(qiáng)度降低。
給定的試驗化合物的mTOR酶抑制作用表示為IC50值。
(c)體外磷酸-Ser473Akt分析 這一分析通過使用Acumen Explorer技術(shù)(TTP LabTech Limited，Royston，Herts，SG8 6EE，UK)，即一種可用于快速地用數(shù)量表示由激光掃描產(chǎn)生的圖像的特征的板讀出器，來測定試驗化合物抑制絲氨酸473在所評估的Akt中的磷酸化的能力。
將MDA-MB-468人類乳腺癌細(xì)胞系(LGC Promochem，Teddington，Middlesex，UK，目錄號HTB-132)在37℃、利用5％CO2在含有10％FCS和1％L-谷酰胺的DMEM中常規(guī)保持到至多70-90％融合。
對于該試驗，使用‘Accutase’(Innovative Cell Technologies Inc.，San Diego，CA，USA；目錄號AT104)，使用標(biāo)準(zhǔn)組織培養(yǎng)法，將細(xì)胞從培養(yǎng)瓶中移除，并再懸浮在培養(yǎng)基中，得到5.5 x 104細(xì)胞/毫升。將等份樣品(90μl)播種到黑色‘Costar’96孔板(Corning Inc.，NY，USA；目錄號3904)的內(nèi)部60個孔的每個孔中，得到每孔～5000個細(xì)胞的密度。將等份試樣(90μl)培養(yǎng)基放置在外部孔中，以防止邊緣效應(yīng)。[一個備選的細(xì)胞處理方法包括將細(xì)胞維持在‘SelecT’機(jī)器人設(shè)備中(TheAutomation Partnership，Royston，Herts SG8 5WY，UK)。將細(xì)胞再懸浮于介質(zhì)以得到5 x 104細(xì)胞/ml。將等份試樣(100μl)播種到黑‘Costar’96-孔板的孔中。]將細(xì)胞在37℃用5％CO2培養(yǎng)過夜，使它們粘附。
在第2天，將細(xì)胞用試驗化合物處理。將試驗化合物在DMSO中制備成10mM的儲備溶液，并根據(jù)需要用DMSO和生長培養(yǎng)基連續(xù)稀釋，得到10倍所需最終試驗濃度的濃度范圍。將每個化合物稀釋物的等份樣品(10μl)放置在孔中(一式二份)，得到最后所需要的濃度。作為最小響應(yīng)對照物，每個板包括具有最后濃度30μM LY294002(Calbiochem，Beeston，UK，目錄號440202)的孔。作為最大響應(yīng)對照物，孔中包含0.5％DMSO來代替試驗化合物。[一個備選的細(xì)胞處理方法包括使用‘Echo 550’液體分配器(Labcyte Inc.，Sunnyvale，CA 94089，USA)轉(zhuǎn)移測試化合物到孔。測試化合物被制備成在DMSO中的10mM儲備溶液并且將各化合物的等份試樣(40μl)分配到384-孔板(Labcyte Inc.，目錄號P-05525-CV1)內(nèi)的一個象限的孔的一個孔中。使用‘Hydra II’吸管操縱器(Matrix Technologies Corporation，Handforth SK9 3LP，UK)在384-孔板的各象限的孔中制備四種濃度的各化合物。使用‘Quadra Tower’液體移液系統(tǒng)(Tomtec Inc.，Hamden，CT 06514，USA)和‘Echo 550’液體分配器，將各化合物的所需濃度放置在各特定孔中(一式兩份)。]在37℃用5％CO2培養(yǎng)處理后的細(xì)胞2小時。
培養(yǎng)之后，在室溫下，通過用1.6％甲醛水溶液(Sigma，Poole，Dorset，UK，目錄號F1635)處理30分鐘來固定板的內(nèi)含物。
使用Tecan 96孔板洗滌器，進(jìn)行所有隨后的抽吸和洗滌步驟(抽吸速度10mm/sec)。除去固定液，用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS；50μl；例如可獲自Gibco，目錄號10010015)洗滌板的內(nèi)含物。在室溫下，用等份試樣(50μl)細(xì)胞透化/封閉緩沖液(由PBS，0.5％Tween-20和5％干燥脫脂乳[‘Marvel’(注冊商標(biāo))；Premier Beverages，Stafford，GB]的混合物組成)處理板的內(nèi)含物1小時。透化/封閉緩沖液引起細(xì)胞壁部分降解以允許免疫染色進(jìn)行，同時封閉非特異性結(jié)合位點。除去緩沖液，并將細(xì)胞在4℃用已經(jīng)在‘封閉’緩沖液中稀釋1:500的兔抗磷酸基-Akt(Ser473)抗體溶液(每孔50μl；Cell Signalling Technology Inc，Hitchin，Herts，U.K.，目錄號3787)培養(yǎng)16小時，封閉緩沖液由PBS，0.5％Tween-20和5％干燥脫脂乳的混合物組成。將細(xì)胞在PBS和0.05％Tween-20的混合物中洗滌三次。隨后，將細(xì)胞在4℃用已經(jīng)在‘封閉’緩沖液中稀釋1:500的Alexafluor488標(biāo)記的山羊抗兔IgG(每孔50μl；Molecular Probes，Invitrogen Limited，Paisley，UK，目錄號A11008)培養(yǎng)1小時。將細(xì)胞用PBS和0.05％Tween-20的混合物洗滌3次。將等份試樣的含PBS的1.6％甲醛水溶液(50μl)加入到每個孔中。15分鐘后，除去甲醛并且用PBS(100μl)洗滌各孔。將等份試樣的PBS(50μl)加入到各孔并且用黑色板密封器密封板，檢測和分析熒光信號。
分析每個化合物所獲得的熒光劑量響應(yīng)數(shù)據(jù)，并將絲氨酸473在Akt中的抑制程度以IC50值表示。
(d)體外MDA-MB-468人類乳腺癌增殖試驗 該試驗測定了試驗化合物抑制細(xì)胞增殖的能力，通過四唑鎓鹽染料的存活細(xì)胞代謝程度來進(jìn)行評價。將MDA-MB-468人類乳腺癌細(xì)胞系(ATCC，目錄號HTB-132)按照本文如前生物學(xué)試驗(c)中描述的方式來常規(guī)保持，除了生長培養(yǎng)基不含酚紅以外。
對于增殖試驗，使用’Accutase’將細(xì)胞從培養(yǎng)瓶中移除，并以在100μl完全生長培養(yǎng)基中每孔4000個細(xì)胞的密度，將細(xì)胞放置在’Costar’96-孔組織培養(yǎng)基-處理的板的孔中(Corning Inc.，目錄號3598)。將每孔生長介質(zhì)的等份試樣(100μl)加入到一些孔中以提供比色測量的空白值。將細(xì)胞在37℃用5％CO2培養(yǎng)過夜，使它們粘附。
充足的吩嗪ethosulphate(PES，Sigma目錄號P4544)被添加到1.9mg/mL的3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑鎓鹽(MTS；Promega UK，Southampton SO16 7NS，UK；目錄號G1111)溶液而得到0.3mM PES溶液。等份試樣(20μl)的所得MTS/PES溶液被添加到一個板的各孔。細(xì)胞在37℃用5％二氧化碳培養(yǎng)2小時并且使用492nm的波長測量板讀數(shù)器上的光密度。由此測量該試驗的開始時相對的細(xì)胞數(shù)目。
測試化合物制備為DMSO中10mM儲備溶液并且用生長培養(yǎng)基連續(xù)稀釋而得到一定范圍的測試濃度。等份試樣(50μl)的各化合物稀釋物置于該96-孔板中的孔。各板包含無測試化合物的對照孔。除包含該板空白的孔外，沒有使用于各96-孔板上的外部孔。該細(xì)胞是在37℃用5％二氧化碳培養(yǎng)72小時。等份試樣(30μl)的該MTS/PES溶液被添加到各孔并且該細(xì)胞在37℃用5％二氧化碳培養(yǎng)2小時。使用492nm波長測量板讀數(shù)器上的光密度。
分析每個化合物所獲得的熒光劑量響應(yīng)數(shù)據(jù)，并將MDA-MB-468細(xì)胞生長的抑制度表示為IC50值。
(e)體內(nèi)MDA-MB-468異種移植生長分析 該試驗用于測量化合物抑制作為腫瘤在無胸腺裸鼠(Alderley Parknu/nu strain)中生長的MDA-MB-468人乳腺癌細(xì)胞的生長的能力。將在matrigel(Beckton Dickinson目錄號40234)中總共約5×106MDA-MB-468細(xì)胞皮下注射到各試驗小鼠的左側(cè)腹中，讓所形成的腫瘤生長約14天。腫瘤尺寸使用卡規(guī)每周測量兩次，計算理論體積。動物進(jìn)行選擇，以便提供近似相等的平均腫瘤體積的對照組和治療組。試驗化合物作為在1％聚山梨酯(polysorbate)媒介物中的球磨懸浮液來制備，每天一次按劑量口服約28天的時間。評價對腫瘤生長的影響。
雖然通式I化合物的藥理學(xué)性能象期望的那樣隨著結(jié)構(gòu)改變而變化，但是預(yù)計很多通式I化合物所具有的活性通?？梢栽谝陨?a)、(b)、(c)、(d)和(e)試驗中的一個或多個中在下列濃度時得到論證 試驗(a)-IC50相對p110α類型Ia人PI3K在例如0.01-20μM范圍內(nèi)； 試驗(b)-IC50相對mTOR PI激酶相關(guān)的激酶在例如0.01-20μM范圍內(nèi)； 試驗(c)-IC50在例如0.1-50μM范圍內(nèi)； 試驗(d)-IC50在例如0.1-50μM范圍內(nèi)； 試驗(e)-活性在例如1-200mg/kg/天范圍內(nèi)。
例如，實施例1內(nèi)公開的吲哚化合物在試驗(a)中具有的活性為大約0.5μM的相對p110α型Ia人類PI3K的IC50，在試驗(b)中具有大約1μM的相對mTOR PI激酶-相關(guān)激酶的IC50，和試驗(c)中具有大約13μM的IC50。
例如，實施例2內(nèi)化合物編號1公開的吲哚化合物在試驗(a)中具有的活性為大約0.5μM的相對p110α型Ia人類PI3K的IC50，和試驗(c)中具有大約17μM的IC50。
例如，實施例3內(nèi)公開的吲哚化合物在試驗(a)中具有的活性為大約0.2μM的相對p110α型Ia人類PI3K的IC50，和試驗(c)中具有大約5μM的IC50。
例如，實施例4內(nèi)化合物編號1公開的吲哚化合物在試驗(a)中具有的活性為大約0.1μM的相對p110α型Ia人類PI3K的IC50，和試驗(c)中具有大約2μM的IC50。
例如，實施例7公開的吲哚化合物在試驗(a)中具有的活性為大約0.5μM的相對p110α型Ia人類PI3K的IC50，和試驗(c)中具有大約2μM的IC50。
例如，實施例8公開的吲哚化合物在試驗(a)中具有的活性為大約0.1μM的相對p110α型Ia人類PI3K的IC50，和試驗(c)中具有大約3μM的IC50。
當(dāng)以后文定義的劑量范圍給藥以上定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽時，預(yù)計沒有不利的毒理學(xué)效果。
根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步的方面，提供了藥物組合物，其包含如上所定義的式I的吲哚衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽與藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體的組合。
本發(fā)明的組合物可以是適合于口服使用的形式(例如片劑，錠劑，硬或軟膠囊，水性或油性懸浮液，乳劑，可分散性粉劑或小粒，糖漿劑或酏劑)，于局部使用的形式(例如乳膏，油膏，凝膠劑或水性或油性溶液或懸浮液)，用于吸入給予的形式(例如細(xì)碎的粉末或液體氣溶膠)，用于噴射給予的形式(例如細(xì)碎的粉末)或用于腸胃外給予的形式(例如無菌的水性或油性溶液，用于靜脈內(nèi)、皮下、腹腔內(nèi)或肌內(nèi)給予)，或用于直腸給予(例如栓劑)。
本發(fā)明的組合物可以使用本領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)藥物賦形劑、由常規(guī)方法獲得。由此，意圖口服使用的組合物可以含有例如一種或多種著色劑、甜味劑、調(diào)味劑和/或防腐劑。
與一種或多種賦形劑組合產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量必須根據(jù)所治療的宿主和具體的給藥途徑來改變。例如，用于人口服的制劑通常含有例如從1毫克至1克的活性劑(更合適地從1至250毫克，例如從1至100毫克)，活性劑與合適和方便數(shù)量的賦形劑混合，賦形劑的數(shù)量可以從全部組合物的大約5至大約98％重量之間變化。
對于治療或預(yù)防目的，式I化合物的劑量大小當(dāng)然要按照疾病狀態(tài)的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、動物或患者的年齡和性別及給藥途徑、按照眾所周知的藥物原則來變化。
在使用式I化合物的治療或預(yù)防目的中，通常給予的日劑量范圍是例如1毫克/千克至100毫克/千克體重，如果需要的話，給予等分劑量。通常，當(dāng)使用腸胃外途徑時，給予較低劑量。由此，例如，對于靜脈內(nèi)給予，通常使用的劑量范圍是例如1毫克/千克至25毫克/千克體重。類似地，對于吸入給予，使用的劑量范圍是例如1毫克/千克至25毫克/千克體重。然而口服給藥是優(yōu)選的，特別是片劑形式。典型地，單位劑型含有大約10毫克至0.5克本發(fā)明的化合物。
如上所述，眾所周知PI3K酶通過介導(dǎo)癌擴(kuò)散及其他細(xì)胞，介導(dǎo)血管生成事件并介導(dǎo)癌細(xì)胞運(yùn)動性，遷移和侵入的的一種或多種效果而有助于致腫瘤性。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的吲哚衍生物具有有效的抗腫瘤活性，據(jù)信其通過抑制一種或多種涉及導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖和存活與轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞的侵入和遷移能力的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟的I類PI3K酶(如Ia類PI3K酶和/或Ib類PI3K酶)和/或mTOR激酶(如mTOR PI激酶-相關(guān)的激酶)而獲得。
因此，本發(fā)明的衍生物具有抗腫瘤藥劑的價值，特別是作為導(dǎo)致抑制腫瘤生長和存活與抑制轉(zhuǎn)移性腫瘤生長的哺乳動物癌細(xì)胞的增殖、存活、運(yùn)動、傳播和侵入的選擇性抑制劑是有價值的。特別地，本發(fā)明的吲哚衍生物具有作為在抑制和/或治療實體瘤疾病中的抗增殖和抗入侵試劑方面具有價值。特別地，預(yù)計本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防或治療對抑制涉及導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖和存活并且轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞的侵入和遷移能力的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟的一種或多種多個PI3K酶例如Ia類PI3K酶和Ib類PI3K酶敏感的那些腫瘤。進(jìn)一步的，預(yù)計本發(fā)明的化合物可有效用于預(yù)防或治療由抑制PI3K酶例如Ia類PI3K酶和Ib類PI3K酶單獨或部分介導(dǎo)的那些腫瘤，即該化合物可以用來在需要這種治療的溫血動物中用于產(chǎn)生PI3K酶抑制效果。
如前所述，PI3K酶的抑制劑對于治療下列疾病應(yīng)該具有治療價值例如乳癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌癥)和前列腺癌，和膽管癌，骨癌，膀胱癌，腦癌和頸癌，腎癌，肝癌，胃腸組織癌，食道癌，卵巢癌，胰腺癌，皮膚癌，睪丸癌，甲狀腺癌，子宮癌，宮頸癌和外陰癌，和血癌[包括急性淋巴血癌(ALL)和慢性骨髓性血癌(CML)]，多重骨髓癌和淋巴瘤。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了如前所定義的通式I的吲哚衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽，在溫血動物例如人中用作藥物。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了如前所定義的通式I的吲哚衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽，在溫血動物例如人中用于產(chǎn)生抗增殖效果。
按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步特征，提供了如前所定義的通式I的吲哚衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽，用于在溫血動物例如人中作為抑制和/或治療實體瘤疾病的抗侵入藥劑。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了如前所定義的通式I的吲哚衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽，在溫血動物例如人中產(chǎn)生抗增殖效果的用途。
按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步特征，提供了之前所定義的通式I的吲哚衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于溫血動物例如人中產(chǎn)生抗增殖效果的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的該方面的進(jìn)一步特征，提供了如以上定義的通式I的吲哚衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，在制備用于在溫血動物比如人中作為抑制和/或治療實體瘤疾病的抗入侵試劑的藥物方面的用途。
根據(jù)本發(fā)明的該方面的進(jìn)一步特征，提供了用于在需要這樣的治療的溫血動物，比如人中產(chǎn)生抗增殖效果的方法，其包括給藥于所述動物有效量的如以上定義的通式I的吲哚衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的該方面的進(jìn)一步特征，提供了用于在需要這樣的治療的溫血動物比如人中通過抑制和/或治療實體瘤疾病產(chǎn)生抗入侵效果的方法，其包括給藥于所述動物有效量的如以上定義的通式I的吲哚衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步的方面提供了如以上定義的通式I的吲哚衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，在制備用于預(yù)防或治療溫血動物比如人中的實體瘤疾病方面的藥物的用途。
根據(jù)本發(fā)明的該方面的進(jìn)一步特征，提供了用于在需要這樣的治療的溫血動物，比如人中，預(yù)防或治療實體瘤疾病的方法，其包括給藥于所述動物如以上定義的有效量的通式I的吲哚衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供了如以上定義的通式I的吲哚衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于預(yù)防或治療對抑制涉及導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖，存活，入侵和遷移能力的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟的PI3K酶(比如Ia類酶和/或Ib類PI3K酶)和/或mTOR激酶(如mTOR PI激酶-相關(guān)的激酶)敏感的那些腫瘤。
根據(jù)本發(fā)明的該方面的進(jìn)一步特征，提供了如以上定義的通式I的吲哚衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，在制備對用于預(yù)防或治療對抑制涉及導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖，存活，入侵和遷移能力的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟的PI3K酶(比如Ia類酶和/或Ib類PI3K酶)和/或mTOR激酶(如mTOR PI激酶-相關(guān)的激酶)敏感的那些腫瘤的藥物方面的用途。
根據(jù)本發(fā)明的該方面的進(jìn)一步特征，提供了用于對涉及導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖，存活，入侵和遷移能力的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟的PI3K酶(比如Ia類酶和/或Ib類PI3K酶)和/或mTOR激酶(如mTOR PI激酶-相關(guān)的激酶)的抑制敏感的那些腫瘤的預(yù)防或治療方法，其包括給藥于所述動物有效量的如以上定義的通式I的吲哚衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步的方面提供了如以上定義的通式I的吲哚衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于提供PI3K酶抑制效果(比如Ia類PI3K酶或Ib類PI3K酶抑制效果)和/或mTOR激酶抑制效果(如mTOR PI激酶-相關(guān)的激酶抑制效果)。
根據(jù)本發(fā)明的該方面的進(jìn)一步特征，提供了如以上定義的通式I的吲哚衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，在制備用于提供PI3K酶抑制效果(比如Ia類PI3K酶或Ib類PI3K酶抑制效果)和/或mTOR激酶抑制效果(如mTOR PI激酶-相關(guān)的激酶抑制效果)的藥物方面的用途。
根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步的方面還提供用于提供PI3K酶抑制效果(如Ia類PI3K酶或Ib類PI3K酶抑制效果)和/或mTOR激酶抑制效果(如mTORPI激酶-相關(guān)的激酶抑制效果)的方法，其包括給藥有效量的如以上定義的通式I的吲哚衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
如上所述，某些本發(fā)明的化合物，相比于抗EGF受體酪氨酸激酶，VEGF受體酪氨酸激酶或Src非受體酪氨酸激酶，具有更好的抗Ia類PI3K酶和抗mTOR激酶(如mTOR PI激酶-相關(guān)的激酶)的效力。這樣的化合物可以具有充足的抗Ia類PI3K酶和mTOR激酶效力以致它們可以足夠抑制Ia類PI3K酶和nTOR激酶的量使用，同時論證在抗EGF受體酪氨酸激酶，VEGF受體酪氨酸激酶或Src非受體酪氨酸激酶方面的極少活性。這樣的化合物很可能適用于選擇性抑制Ia類PI3K酶和mTOR激酶并且很可能適用于有效治療，例如，Ia類PI3K酶驅(qū)動的腫瘤。
根據(jù)本發(fā)明的這一方面提供了如上定義的通式I的吲哚衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于提供選擇性Ia類PI3K酶和/或mTOR激酶抑制效果。
根據(jù)本發(fā)明的該方面的進(jìn)一步特征，提供了如上定義的通式I的吲哚衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，在制備用于提供選擇性Ia類PI3K酶和/或mTOR激酶抑制效果的藥物方面的用途。
根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步的方面還提供用于提供選擇性Ia類PI3K酶和/或mTOR激酶抑制效果的方法，其包括給藥有效量的定義如上的通式I的吲哚衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
“選擇性Ia類PI3K酶抑制效果”是指通式I的吲哚衍生物相比于抗許多其它激酶而言更有效地抗Ia類PI3K酶和/或mTOR激酶。特別地，一些根據(jù)本發(fā)明的化合物相比于抗其它激酶比如其它受體或非受體酪氨酸激酶或絲氨酸/蘇氨酸激酶而言更有效抗Ia類PI3K酶和/或mTOR激酶。例如，根據(jù)本發(fā)明的選擇性Ia類PI3K酶抑制劑相比于抗其它激酶比如EGF受體酪氨酸激酶，VEGF受體酪氨酸激酶或Src非受體酪氨酸激酶而言在抗Ia類PI3K酶方面將更有效至少5倍，優(yōu)選地更有效至少10倍，更優(yōu)選更有效至少100倍。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步特征，提供了本文如前所定義的式I的吲哚衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽用于治療乳癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌)和前列腺癌。
按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步特征，提供了如前所定義的通式I的吲哚衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽用于治療膽管癌，骨癌，膀胱癌，腦癌和頸癌，腎癌，肝癌，胃腸組織癌癥，食道癌，卵巢癌，胰腺癌，皮膚癌，睪丸癌，甲狀腺癌，子宮癌，宮頸癌和外陰癌，和血癌(包括ALL和CML)，多重骨髓癌和淋巴瘤。
按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步特征，提供了如前所定義的通式I的吲哚衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療乳癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌)和前列腺癌的藥物中的用途。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步特征，提供了如前所定義的通式I的吲哚衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療膽管癌、骨癌、膀胱癌、腦癌和頸癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌癥、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、宮頸癌和外陰癌及血癌(包括ALL和CML)、多重骨髓癌和淋巴瘤的藥物中的用途。
按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步特征，提供了在需要這種治療的溫血動物例如人中治療乳癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌)和前列腺癌的方法，該方法包括給予有效量的如前所定義的通式I的吲哚衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽。
按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步特征，提供了在需要這種治療的溫血動物例如人中治療膽管癌、骨癌、膀胱癌、腦癌和頸癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌癥、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、宮頸癌和外陰癌及血癌(包括ALL和CML)、多重骨髓癌和淋巴瘤的方法，該方法包括給予有效量的如前所定義的通式I的吲哚衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽。
如上所述，式I化合物的體內(nèi)效果可以部分地通過一種或多種代謝物產(chǎn)生，代謝物是在給藥式I化合物之后、在人或動物體內(nèi)形成的。
上文所定義的抗癌治療可以作為單一療法應(yīng)用，或除了本發(fā)明的吲哚衍生物之外，還可以包括常規(guī)手術(shù)或放射線療法或化學(xué)療法。這樣的化學(xué)療法可以包括以下抗腫瘤試劑類別中的一種或多種- (i)其它抗增殖/抗腫瘤藥和其組合，用于醫(yī)藥腫瘤學(xué)，例如烷基化劑(例如順鉑，奧沙利鉑，卡鉑，環(huán)磷酰胺，氮芥，美法倉，苯丁酸氮芥，馬利蘭，temozolamide和亞硝基脲)；代謝拮抗劑(例如抗葉酸物例如氟嘧啶例如5-氟尿嘧啶和替加氟，雷替曲塞(raltitrexed)，氨甲喋呤，阿糖胞苷，羥基脲和吉西他濱)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素例如阿霉素，博來霉素，多柔比星，柔毛霉素，表柔比星，伊達(dá)比星，絲裂霉素-C，放線菌素和光神霉素)；抗有絲分裂劑(例如長春花生物堿例如長春花新堿，長春花堿，長春酰胺和長春瑞賓，紫杉類藥物，例如紫杉醇和泰索帝(taxotere)，和polo激酶抑制劑)；和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼脂素例如依托泊苷和表鬼臼毒噻吩糖苷，安吖啶，托泊替康和喜樹堿)； (ii)細(xì)胞抑制劑例如抗雌激素(例如三苯氧胺，氟維司群，托瑞米芬，雷諾昔酚，屈洛昔芬和iodoxyfene)，抗雄激素(例如比卡魯胺，氟他胺，尼魯米特和乙酸賽普龍)，LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林，亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素(例如甲地孕酮乙酸鹽)，芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑，來曲唑，伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-還原酶的抑制劑，例如非那雄胺； (iii)抗侵入藥劑(例如c-Src激酶家族抑制劑，例如4-(6-氯-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；國際專利申請WO 01/94341)和bosutinib(SKI-606)，和金屬蛋白酶抑制劑，例如馬立馬司他(marimastat)和尿激酶纖溶酶原激活受體功能的抑制劑)； (iv)生長因子功能抑制劑例如這種抑制劑包括生長因子抗體和生長因子受體抗體[例如抗erbB2抗體曲妥單抗和抗erbB1抗體西妥昔單抗(C225)和panitumumab]；這種抑制劑還包括例如酪氨酸激酶抑制劑，[例如表皮生長因子家族的抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，例如吉非替尼(ZD1839)，埃洛替尼(OSI-774)和CI1033和erbB2酪氨酸激酶抑制劑例如拉帕替尼(lapatinib))，肝細(xì)胞生長因子家族的抑制劑，胰島素生長因子受體的抑制劑，血小板衍生的生長因子家族的抑制劑，和/或bcr/abl激酶比如伊馬替尼，dasatinib(BMS-354825)和nilotinib(AMN107)，細(xì)胞信號通過MEK，AKT，PI3，c-kit，F(xiàn)lt3，CSF-1R和/或aurora激酶的抑制劑]；這樣的抑制劑也包括細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑，包括CDK2和CDK4抑制劑；這樣的抑制劑也包括，例如，絲氨酸/蘇氨酸激酶的抑制劑(例如Ras/Raf抑制劑比如法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如sorafenib(BAY43-9006)，tipifarnib(R115777)和lonafarnib(SCH66336)； (v)抗血管形成劑，例如抑制血管內(nèi)皮生長因子的效果的那些藥劑，[例如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子抗體例如阿瓦斯丁(AvastinTM)或例如VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑，例如vandetanib(ZD6474)，瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787)和sunitinib(SU11248)，axitinib(AG-013736)，pazopanib(GW786034)和4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212內(nèi)實施例240)；或例如通過其它機(jī)理起作用的化合物(例如三羧氨基喹啉，整聯(lián)蛋白αvβ3功能和血管抑素的抑制劑)] (vi)血管損傷劑例如考布他汀A4和公開在國際專利申請WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中的化合物； (vii)反義療法，例如針對上列靶標(biāo)的那些療法，例如ISIS 2503，抗ras反義藥劑； (viii)基因治療方法，包括例如取代畸變基因例如畸變的p53或畸變的BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因引導(dǎo)的酶前體藥物療法)方法例如使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的那些方法，和提高患者對于化療或放射線療法的耐受性的方法，例如多藥耐藥性基因治療；和 (ix)免疫治療方法，包括例如提高患者腫瘤細(xì)胞的免疫原性的體外和體內(nèi)方法，例如用細(xì)胞素例如白細(xì)胞間介素2、白細(xì)胞間介素4或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行轉(zhuǎn)染，降低T細(xì)胞無反應(yīng)性的方法，使用轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞例如細(xì)胞素-轉(zhuǎn)染樹狀細(xì)胞的方法，使用細(xì)胞素轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的方法和使用抗獨特型抗體的方法。
這樣的結(jié)合治療可以通過同時，順次的或分開給藥治療的單獨組分來實現(xiàn)。這樣的組合產(chǎn)品使用以上描述的劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物和其批準(zhǔn)劑量范圍內(nèi)的藥學(xué)活性劑。
根據(jù)本發(fā)明的這一方面提供了包括如上定義的通式I的吲哚衍生物與用于結(jié)合治療癌癥的如上定義的另外的抗腫瘤試劑的藥品。
盡管該通式I化合物主要具有用于溫血動物(包括人)的治療劑價值，但是每當(dāng)需要抑制PI3K酶和/或mTOR激酶效果時它們也是有用的。由此，它們適用作發(fā)展新的生物試驗和探索新的藥理學(xué)試劑的藥理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。
本發(fā)明現(xiàn)將在下面實施例舉例說明，其中，通常 (i)操作是在環(huán)境溫度，即17至25℃范圍和惰性氣體比如氮或氬氣氣氛下進(jìn)行，除非另有說明； (ii)反應(yīng)可以在微波輻射下使用儀器比如‘Smith Synthesiser’(300千瓦)于正常的或高設(shè)置上進(jìn)行，該儀器利用探溫針自動地調(diào)節(jié)微波功率輸出以便保持所需溫度；或者可以使用‘Emrys Optimizer’微波儀器； (iii)通常，反應(yīng)過程繼之以薄層色譜法(TLC)和/或分析高壓液相色譜法(HPLC)；所給的反應(yīng)時間不必是可達(dá)到的最小值； (iv)必要時，有機(jī)溶液經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在通過過濾去除殘余固體以后進(jìn)行后處理程序，在真空中通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行蒸發(fā)； (v)收率，當(dāng)存在時，不必是可達(dá)到的最大值，且必要時，如果需要較大量的反應(yīng)產(chǎn)物則重復(fù)反應(yīng)； (vi)通常，通式I的終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)通過質(zhì)子核磁共振(1H NMR)和/或質(zhì)譜技術(shù)證實；電噴射質(zhì)譜的數(shù)據(jù)可以使用Waters ZMD或Waters ZQLC/質(zhì)譜儀(獲得正和負(fù)離子數(shù)據(jù)二者)來獲得，通常，僅僅報道與母體結(jié)構(gòu)有關(guān)的離子；質(zhì)子NMR化學(xué)位移值可以使用在300MHz場強(qiáng)操作的Bruker Spectrospin DPX300光譜儀或在400MHz場強(qiáng)操作的BrukerAvance光譜儀于δ規(guī)模測量；使用以下縮寫s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰； (vii)除非另有說明包含不對稱碳和/或硫原子的化合物沒有拆分； (viii)中間體不必要完全地純化但是其結(jié)構(gòu)和純度通過TLC，分析HPLC，紅外(IR)和/或NMR分析評價； (ix)除非另有說明，柱色譜法(通過快速程序)和中等壓力液相色譜法(MPLC)在Merck Kieselgel二氧化硅(Art.9385)上執(zhí)行； (x)制備HPLC于C18反相二氧化硅上執(zhí)行，例如于Phenomenex‘Gemini’C18柱(5微米二氧化硅，20mm直徑，100mm長)或于Waters‘Xterra’C18柱(5微米二氧化硅，19mm直徑，100mm長)上使用極性漸減的溶劑混合物作為洗脫液，例如極性漸減的水(包含0.05％至2％含水甲酸)和乙腈的混合物，或，例如，極性漸減的水(包含0.05％至2％含水氫氧化銨)和乙腈的混合物； (xi)可以使用選自以下所述的分析HPLC方法；通常，反相二氧化硅結(jié)合使用約1毫升每分鐘的流速并且探測是通過電噴射質(zhì)譜和通過UV吸光率(使用在220至300nm的波長內(nèi)的二極管陣列檢測器)；對于各方法溶劑A是水(任選地包含少量的甲酸或乙酸或少量的含水氫氧化銨)和溶劑B是乙腈- 方法A1Phenomenex‘Gemini’C18柱(5微米二氧化硅，2mm直徑，50mm長)，使用包括0.1％含水甲酸的溶劑A和乙腈的溶劑B，溶劑梯度在4分鐘內(nèi)從19:1的溶劑A和B的混合物到1:19的溶劑A和B的混合物，和1.2毫升每分鐘的流速； 方法B1Phenomenex‘Gemini’C18柱(5微米二氧化硅，2mm直徑，50mm長)，使用包括0.1％含水氫氧化銨的溶劑A和乙腈的溶劑B，溶劑梯度在4分鐘內(nèi)從19:1的溶劑A和B的混合物到1:19的溶劑A和B的混合物，和1.2毫升每分鐘的流速； (xii)其中某些化合物是作為酸-加成鹽獲得，例如單鹽酸鹽或二-鹽酸鹽，鹽的化學(xué)計量是基于化合物中堿性基團(tuán)的數(shù)目和性質(zhì)，鹽的準(zhǔn)確的化學(xué)計量通常未測定，例如用元素分析數(shù)據(jù)的手段； (xiii)已經(jīng)使用以下縮寫- DMSO 二甲基亞砜 THF四氫呋喃 DMFN，N-二甲基甲酰胺 實施例1 N-[2-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基]甲烷磺酰胺 甲烷磺?；?0.053毫升)滴加至5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.15g)，三乙胺(0.5毫升)和THF(8ml)(其已經(jīng)冰浴中冷卻至0℃)的攪拌混合物并且在0℃攪拌所得的混合物15分鐘。使混合物溫?zé)岬江h(huán)境溫度并且攪拌16小時。依次添加水(1mL)和甲醇中7M氨(4ml)并且所得的混合物攪拌2小時。混合物通過蒸發(fā)濃縮并且殘余物通過制備反相色譜法純化，使用Gilson HPLC儀器，具有Water′Xterra′C18柱(5微米二氧化硅，19mm直徑，100mm長)和極性漸減的0.1％含水氫氧化銨和乙腈的混合物作為洗脫液。存在這樣獲得的標(biāo)題化合物(0.048g)；1H NMR譜(DMSOd6)3.21(s，3H)，6.56(m，1H)，7.57(s，1H)，8.15(d，1H)，8.33(d，1H)，8.58(d，1H)，8.65(d，1H)，9.8(s，1H)，11.84(s，1H)；質(zhì)譜M+H+323和325。
用作原材料的5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶制備如下- 7-氮雜吲哚(12g)，阮內(nèi)鎳(1.2g)和乙醇(120毫升)的混合物在5個氫氣大氣壓下攪拌并且被加熱到95℃達(dá)16小時。所得的混合物過濾通過硅藻土墊并且蒸發(fā)該濾液。殘余物通過柱色譜法于二氧化硅上純化，使用40:1二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫液。由此獲得2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，為白色固體(9.73g)；1H NMR譜(DMSOd6)2.95(t，2H)，3.42-3.47(m，2H)，6.25(s，1H)，6.38-6.42(m，1H)，7.22-7.24(m，1H)，7.67(d，1H)。
1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲(9.64g)被添加到2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(8.1g)，4-甲苯磺酸一水合物(1.03g)和二氯甲烷(550毫升)的混合物并且所得混合物在環(huán)境溫度攪拌1小時。反應(yīng)溶液從黑色焦油傾析。有機(jī)溶液用0.2M含水硫代硫酸鈉溶液(2 x 250毫升)和鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥并且蒸發(fā)。由此獲得5-溴-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(4.05g)；1H NMR譜(DMSOd6)2.99(t，2H)，3.47-3.52(m，2H)，6.58(s，1H)，7.38-7.39(m，1H)，7.72(t，1H).質(zhì)譜；M+H+199和201。
一部分如此獲得的材料(2.75g)，二氧化錳(3.91g)和甲苯(50ml)的混合物被攪拌和被加熱到90℃1小時。熱的溶液過濾通過硅藻土墊。用丙酮洗滌過濾器上的固體且洗液被添加到該濾液。所得有機(jī)溶液被蒸發(fā)。由此獲得5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，為乳霜固體(2.32g)；1H NMR譜(DMSOd6)6.45(m，1H)，7.55(m，1H)，8.2(m，1H)，8.27(d，1H)，11.86(s，1H)；質(zhì)譜；M+H+197和199。
5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2.3g)，雙(頻娜醇基(pinacolato))二硼(4.5g)，乙酸鉀(3.47g)和DMF(60ml)的混合物用氮吹掃5分鐘。[添加[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的1:1絡(luò)合物(0.13g)且反應(yīng)混合物被攪拌和被加熱到80℃3小時。添加第二部分的硼反應(yīng)劑(2.3g)和鈀催化劑且反應(yīng)混合物加熱至80℃持續(xù)進(jìn)一步的16小時。過濾所得的混合物和蒸發(fā)該濾液。添加鹽水(200ml)和混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)溶液被通過硫酸鎂干燥并且蒸發(fā)。由此獲得5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，為白色固體(2.92g)；1H NMR譜(DMSOd6)1.33(s，12H)，6.44-6.46(m，1H)，747-749(m，1H)，8.23(t，1H)，8.46(d，1H)，11.73(s，1H)；質(zhì)譜；M+H+245。
如此獲得的材料，3-氨基-5-溴-2-氯吡啶(J Het.Chem.，2003，40，261；3.73g)，氯化鋰(0.634g)，1M碳酸鈉水溶液(30ml)，乙醇(50ml)和甲苯(50ml)的混合物用氮吹掃10分鐘。添加反式-二氯雙(三苯膦)鈀(0.84g)且所得的混合物被攪拌和加熱到80℃ 3小時。混合物被蒸發(fā)。殘余物被分配在乙酸乙酯和鹽水之間。有機(jī)溶液通過硫酸鎂干燥并且蒸發(fā)。如此獲得的材料通過柱色譜法于二氧化硅上純化，使用40:1的二氯甲烷和7M甲醇氨溶液的混合物作為洗脫液。由此獲得5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，為黃色固體(1.43g)；1H NMR譜(DMSOd6)5.62(d，2H)，6.52(m，1H)，7.43(d，1H)，7.52-7.55(m，1H)，7.94-7.97(m，1H)，8.17(d，1H)，8.45(t，1H)，11.76(s，1H)；質(zhì)譜；M+H+245和247。
實施例2 使用類似于實施例1中所述的程序，合適的5-(5-氨基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶與合適的烷烴磺?；绕鸱磻?yīng)而得到描述于表I中的化合物。除非另有說明，各所需烷烴磺?；仁鞘惺劭傻玫牟牧稀?br> 除非另有說明，各反應(yīng)產(chǎn)物通過制備反相色譜法純化，使用Water′Xterra′C18柱(5微米二氧化硅，19mm直徑，100mm長)和極性漸減的0.1％含水氫氧化銨和乙腈的混合物作為洗脫液。
表I
注解產(chǎn)品給出顯示如下的表征數(shù)據(jù)。
[1]1H NMR譜(DMSOd6)4.04(d，2H)，6.54(m，1H)，7.53(m，1H)，7.96(d，1H)，8.11(s，1H)，8.2(d，1H)，8.48(d，1H)，11.77(s，1H)；質(zhì)譜M+H+391和393。
[2]1H NMR譜(DMSOd6)4.7(s，2H)，6.58(t，1H)，7.32-7.39(m，3H)，7.46(m，2H)，7.58(d，1H)，7.65(d，1H)，8.12(d，1H)，8.41(d，1H)，8.53(d，1H)，9.78(s，1H)，11.83(s，1H)；質(zhì)譜M+H+399和401。
實施例3 N-[2-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺 苯磺?；?0.312毫升)被添加到5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.2g)和吡啶(6毫升)的混合物并且所得的混合物被攪拌和被加熱到55℃3小時?；旌衔锉徽舭l(fā)。添加吡咯烷(4ml)并且在環(huán)境溫度攪拌該混合物30分鐘。混合物被蒸發(fā)并且殘余物通過制備反相色譜法純化，使用Water′Xterra′C18柱(5微米二氧化硅，19mm直徑，100mm長)和極性漸減的0.1％含水氫氧化銨和乙腈的混合物作為洗脫液。由此獲得標(biāo)題化合物，為白色固體(0.064g)；1H NMR譜(DMSOd6)6.57(d，1H)，7.58(s，1H)，7.61(t，2H)，7.71(t，1H)，7.8(d，2H)，7.95(d，1H)，8.24(d，1H)，8.46(d，1H)，8.63(d，1H)，10.41(s，1H)，11.9(m，1H)；質(zhì)譜M+H+385和387。
實施例4 使用類似于實施例3所述的程序，合適的5-(5-氨基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶與合適的芳基磺?；然蚝线m的雜芳基磺酰基氯起反應(yīng)而得到描述于表II中的化合物。除非另有說明，各芳基磺?；然螂s芳基磺?；仁鞘惺劭傻玫牟牧?。
除非另有說明，各反應(yīng)產(chǎn)物通過制備反相色譜法純化，使用Water′Xterra′C18柱(5微米二氧化硅，19mm直徑，100mm長)和極性漸減的0.1％含水氫氧化銨和乙腈的混合物作為洗脫液。
表II
注解產(chǎn)品給出顯示如下的表征數(shù)據(jù)。
[1]1H NMR譜(DMSOd6)2.38(m，3H)，2.64(s，3H)，6.63(d，1H)，7.63(d，1H)，8.13(d，1H)，8.41(s，1H)，8.59(s，1H)，8.74(d，1H)，12.11(s，1H)；質(zhì)譜M+H+420和422。
2，4-二甲基噻唑-5-基磺酰基氯原材料是市售可得的且也被描述于J.Het.Chem.，1981，18，997中。材料還可制備如下- 氯磺酸(20ml)在冰/甲醇浴中被冷卻至15℃。在45分鐘內(nèi)滴加2，4-二甲基噻唑(11.32g)，在添加期間放出氯化氫氣體。如此獲得的混合物加熱至140-150℃達(dá)16小時。所得的混合物被冷卻至110-120℃且以小份額添加細(xì)粉狀的五氯化磷(41.6g)，在添加期間放出進(jìn)一步的氯化氫氣體。如此獲得的混合物加熱至120℃ 1小時?；旌衔锉焕鋮s至環(huán)境溫度且慢慢地傾倒入強(qiáng)烈攪拌的冰(200g)和水(200ml)的混合物。如此獲得的混合物攪拌30分鐘。混合物用二氯甲烷萃取。有機(jī)提取物通過硫酸鎂干燥且通過色譜法于二氧化硅上純化，使用極性漸增的異己烷和二乙醚的混合物作為洗脫液。由此獲得2，4-二甲基噻唑-5-基磺?；龋瑸辄S色油(18.4g)；1H NMR譜(CDCl3)2.76(s，3H)，2.77(s，3H)。
實施例5 5-[6-氯-5-(4-氟芐基氨基)吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 4-氟苯甲醛(0.073毫升)和氯化三甲基硅烷(0.228毫升)依次添加至5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.15g)，冰醋酸(0.6毫升)和THF(5mL)的混合物并且所得的混合物在環(huán)境溫度被攪拌1.5小時。添加三乙酰氧基硼氫化鈉(0.247g)且混合物反應(yīng)是在環(huán)境溫度攪拌達(dá)16小時。反應(yīng)物通過蒸發(fā)濃縮。甲醇被添加到殘余物且通過最初用二氯甲烷中10％至80％甲醇的梯度洗滌柱，隨后用7M甲醇氨溶液洗脫，使溶液通過‘Isolute SCX-2’柱(1g；International Sorbent Technology Limited，Mid Glamorgan，UK)。如此獲得的材料通過制備反相色譜法進(jìn)一步純化，使用Water‘Xterra’C18柱(5微米二氧化硅，19mm直徑，100mm長)和極性漸減的0.1％含水氫氧化銨和乙腈的混合物作為洗脫液。由此獲得標(biāo)題化合物，為固體(0.066g)；1H NMR譜(DMSOd6)4.55(d，2H)，6.51(m，2H)，7.14-7.19(m，2H)，7.44-7.48(m，2H)，7.53(m，1H)，7.92(d，1H)，8.13(d，1H)，8.39(d，1H)，11.75(s，1H)；質(zhì)譜；M+H+353和355。
實施例6 使用類似于實施例5所述的程序，合適的5-(5-氨基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶與合適的芳基醛或合適的雜芳基醛起反應(yīng)而得到描述于表III中的化合物。除非另有說明，各芳基醛或雜芳基醛是市售可得的材料。
除非另有說明，各反應(yīng)產(chǎn)物通過制備反相色譜法純化，使用Water‘Xterra’C18柱(5微米二氧化硅，19mm直徑，100mm長)和極性漸減的0.1％含水氫氧化銨和乙腈的混合物作為洗脫液。
表III
注解產(chǎn)品給出顯示如下的表征數(shù)據(jù)。
[1]1H NMR譜(DMSOd6)2.28(s，3H)，3.68(s，3H)，4.31(m，2H)，5.82(s，1H)，6.53(q，1H)，7.36(m，2H)，7.55(d，1H)，7.93(t，1H)，8.23(d，1H)，8.5(d，1H)，11.77(s，1H)；質(zhì)譜M+H+353和355。
實施例7 N-[2-氯-5-(5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺 苯磺?；?0.132毫升)被添加到6-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-5-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.135g)和吡啶(4ml)的已經(jīng)冷卻至0℃的混合物。所得的混合物在0℃攪拌2小時且在環(huán)境溫度攪拌4小時。添加第二部分的苯磺?；?0.044毫升)且在環(huán)境溫度攪拌該混合物18小時。添加水且蒸發(fā)混合物。剩余物是在乙酸乙酯和水之間分配。用水和用鹽水洗滌有機(jī)提取物，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)。如此獲得的材料溶解于甲醇(4ml)和水(0.5毫升)的混合物和添加大孔的聚苯乙烯碳酸鹽樹脂(MP碳酸鹽樹脂，2.91mM/g，0.59g；Argonaut Technologies，New Road，Hengoed，Mid Glamorgan UnitedKingdom，CF82 8AU)并且攪拌該混合物3小時。添加第二部分樹脂(0.5g)并且攪拌該混合物達(dá)20小時。在過濾器上分離樹脂并且用甲醇洗滌。使用甲醇中2M乙酸和甲醇的混合物作為洗脫液從樹脂洗脫反應(yīng)產(chǎn)物。蒸發(fā)如此獲得的該濾液并且用甲苯共沸殘余物。由此獲得N-{2-氯-5-[5-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺，其無需進(jìn)一步純化即可使用。
如此獲得的材料在冰和水(0.6毫升)中冷卻并且添加三氟乙酸(2.4毫升)。所得的混合物在0℃攪拌10分鐘和在環(huán)境溫度攪拌3小時。蒸發(fā)混合物和將殘余物溶解在甲醇中且通過最初用甲醇洗滌柱，隨后用2M甲醇氨溶液洗脫，將溶液通過‘Isolute SCX-2’柱(10g)。如此獲得的材料通過柱色譜法于二氧化硅上純化，使用階式梯度(97:3至94:6)的二氯甲烷和甲醇作為洗脫液。由此獲得標(biāo)題化合物(0.029g)；1H NMR譜(DMSOd6)2.4(s，3H)，7.6(m，2H)，7.7(m，2H)，7.77(d，2H)，7.85(s，1H)，8.3(s，1H)，8.43(s，1H)，10.4(s，1H)，13.0(s，1H)；質(zhì)譜M+H+400和402。
用作原材料的6-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-5-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的制備如下- 在氮氣氣氛下，氫化鈉(在礦物油中60％分散體，0.048g)被添加到6-溴-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(Graboyes等，J.Amer.Chem.Soc.，1957，79，6421；0.212g)在干燥DMF中的已經(jīng)冷卻至0℃的攪拌溶液。所得的混合物在0℃攪拌10分鐘和在環(huán)境溫度攪拌30分鐘。添加2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯(0.21毫升)且反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌20小時。蒸發(fā)混合物并且殘余物分配在二乙醚和水之間。用水和用鹽水洗滌有機(jī)提取物，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)。如此獲得的材料通過柱色譜法于二氧化硅上純化，使用4:1的異己烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫液。由此獲得6-溴-5-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.168g)；1H NMR譜(DMSOd6)0.0(s，9H)，0.95(t，2H)，2.77(s，3H)，3.67(t，2H)，5.7(s，2H)，8.46(s，1H)，8.66(s，1H)；質(zhì)譜M+H+344。
用氮吹掃3-氨基-5-溴-2-氯吡啶(0.151g)，乙酸鉀(0.215g)，雙(頻娜醇基(pinacolato))二硼(0.196g)和干燥1，4-二噁烷的攪拌混合物10分鐘。添加[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的1:1絡(luò)合物(0.036g)并且攪拌反應(yīng)混合物并且在氮氣下加熱到80℃2.5小時。6-溴-5-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.2g)，2N碳酸鈉水溶液(1.83毫升)和乙醇(0.8毫升)依次添加并且所得的混合物用氮吹掃10分鐘。添加[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的1:1絡(luò)合物(0.018g)并且攪拌反應(yīng)混合物并且加熱到80℃8小時。反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)溶液用水與鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)。如此獲得的材料通過柱色譜法于二氧化硅上純化，使用梯度從99:1到9:1的二氯甲烷和甲醇作為洗脫液。由此獲得6-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-5-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.145g)；1H NMR譜(DMSOd6)0.0(s，9H)，0.93(m，2H)，2.56(s，3H+DMSO peak)，3.7(t，1H)，5.7(s，4H)，7.22(s，1H)，7.68(s，1H)，7.98(s，1H)，8.6(s，1H)；質(zhì)譜M+H+390和392。
實施例8 N-[2-氯-5-(6-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺 使用類似于實施例3所述的程序，攪拌5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-1-叔丁氧羰基-6-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.082g)，苯磺酰基氯(0.087毫升)和吡啶(5mL)的混合物并且加熱到40℃3小時?；旌衔锉徽舭l(fā)。添加吡咯烷(3ml)并且在環(huán)境溫度攪拌該混合物30分鐘。蒸發(fā)混合物并且將殘余物溶解在DMF(4ml)中并且通過制備反相色譜法純化，使用Water′Xterra′C18柱(5微米二氧化硅，19mm直徑，100mm長)和極性漸減的0.1％含水氫氧化銨和乙腈的混合物作為洗脫液。由此獲得標(biāo)題化合物，為單吡咯烷鹽(0.039g)；1H NMR譜(DMSOd6)1.83-1.87(m，4H)，2.16(s，3H)，3.09-3.12(m，4H)，6.39(d，1H)，7.31(d，1H)，7.38-7.4(m，6H)，7.55(s，1H)，7.7(d，2H)；質(zhì)譜M+H+399和401。
用作原材料的5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-1-叔丁氧羰基-6-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶制備如下- 三氟乙酸(0.75毫升)和N-碘代琥珀酰亞胺(18.05g)依次添加至6-氨基-3-溴-2-甲基吡啶(15g)和乙酸(150ml)的混合物并且所得的混合物在環(huán)境溫度被攪拌3小時。傾倒反應(yīng)混合物到冰和水的混合物并且通過添加28％氫氧化氨水溶液中和。分離沉淀物且在真空條件下在45℃干燥72小時。由此獲得2-氨基-5-溴-3-碘代6-甲基吡啶(12.77g)；1H NMR譜(DMSOd6)2.37(s，3H)，4.81(s，2H)，7.83(s，1H)；質(zhì)譜；M+H+315。
碘化亞銅(0.122g)被添加到2-氨基-5-溴-3-碘-6-甲基吡啶(10g)，三乙胺(200ml)和THF(40ml)的混合物且用氮氣吹掃所得的混合物。依次添加三甲基甲硅烷基乙炔(5.42毫升)和雙(三苯基膦基)氯化鈀(II)(0.449g)且在各添加以后用氮氣吹掃反應(yīng)混合物。在氮氣氣氛下，所得反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌4小時。混合物被蒸發(fā)且殘余物是在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)溶液用鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥并且蒸發(fā)。如此獲得的材料通過柱色譜法于二氧化硅上純化，使用10:1異己烷和甲醇的混合物作為洗脫液。由此獲得2-氨基-5-溴-6-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)吡啶，為固體(7.22g)；1H NMR譜(CDCl3)0.17-0.19(m，9H)，2.4(s，3H)，4.86(s，2H)，7.54(s，1H)；質(zhì)譜M+H+285。
2-氨基-5-溴-6-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)吡啶(7.2g)，吡啶(2.4毫升)和二氯甲烷(45毫升)的混合物被攪拌和冷卻至0℃。滴加乙酰氯(1.21毫升)。使得反應(yīng)混合物被溫?zé)岬江h(huán)境溫度且攪拌4小時。添加水(45毫升)。有機(jī)相被分離，經(jīng)硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)。由此獲得N-[5-溴-6-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)吡啶-2-基]乙酰胺，為油狀(4.59g)；1H NMR譜(CDCl3)0.07(m，9H)，0.99(t，1H)，2.29(s，3H)，2.38(s，3H)，7.59(s，1H)，7.78(s，1H)；質(zhì)譜M+H+327。
N-[5-溴-6-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)吡啶-2-基]乙酰胺(4.59g)，四-正丁基氟化銨(THF中1.0M；28.2毫升)和THF(15毫升)的混合物被攪拌和被加熱到回流1.5小時。所得的混合物被冷卻至環(huán)境溫度?；旌衔锉徽舭l(fā)且殘余油是在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)相用鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥并且蒸發(fā)。如此獲得的材料通過柱色譜法于二氧化硅上純化，使用10:3的異己烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫液。由此獲得5-溴-6-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，為固體(1.97g)；1H NMR譜(DMSOd6)2.62(s，3H)，6.38-6.39(m，1H)，7.44-7.45(m，1H)，8.16(s，1H)，11.65(s，1H)；質(zhì)譜；M+H+213。
一次性添加二叔丁基重碳酸鹽(2.45g)至5-溴-6-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.97g)和二氯甲烷(100毫升)的混合物。添加4-二甲基氨基吡啶(0.011g)且反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌16小時。所得的混合物被蒸發(fā)和殘余油通過柱色譜法于二氧化硅上純化，使用5:1的異己烷和甲醇的混合物作為洗脫液。由此獲得5-溴-1-叔丁氧羰基-6-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，為固體(2.34g)；1H NMR譜(DMSOd6)1.62(s，9H)，2.66(s，3H)，6.63(d，1H)，7.75(d，1H)，8.27(s，1H)；質(zhì)譜M+H+309。
用氮吹掃5-溴-1-叔丁氧羰基-6-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.75g)，雙(頻娜醇基(pinacolato))二硼(2.15g)，乙酸鉀(1.66g)和DMF(50ml)的混合物5分鐘。添加1:1的二氯甲烷和[1，1′-雙(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂鐵]二氯鈀(II)的絡(luò)合物(0.062g)且攪拌反應(yīng)混合物和加熱到80℃2小時。添加第二部分的硼反應(yīng)劑(1g)和鈀催化劑(0.062g)且反應(yīng)混合物加熱至80℃達(dá)進(jìn)一步的2小時。過濾所得的混合物和蒸發(fā)該濾液。剩余物是在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)溶液通過硫酸鎂干燥并且蒸發(fā)。由此獲得5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1-叔丁氧羰基-6-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，為固體(2.01g)；質(zhì)譜；M+H+359。
用氮吹掃如此獲得的材料，3-氨基-5-溴-2-氯吡啶(1.75g)，氯化鋰(0.298g)，1M碳酸鈉水溶液(14毫升)，乙醇(30ml)和甲苯(30ml)的混合物10分鐘。添加反式-二氯雙(三苯膦)鈀(0.394g)并且所得的混合物被攪拌和加熱到80℃4小時?；旌衔锉徽舭l(fā)。殘余物被分配在乙酸乙酯和鹽水之間。有機(jī)溶液通過硫酸鎂干燥并且蒸發(fā)。如此獲得的材料通過柱色譜法于二氧化硅上純化，使用100:40:1的異己烷，乙酸乙酯和三乙胺混合物作為洗脫液。由此獲得5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-1-叔丁氧羰基-6-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，為固體(0.246g)；1H NMR譜(DMSOd6)1.64(s，9H)，2.5(s，3H)，5.67(s，2H)，6.68(d，1H)，7.16(d，1H)，7.63(d，1H)，7.75(d，1H)，7.86(s，1H)；質(zhì)譜；M+H+359和361。
實施例9 5-[6-氯-5-(1，5-二甲基吡唑-4-基甲基氨基)吡啶-3-基]-6-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 依次添加1，5-二甲基-1H-吡唑-4-醛(0.042g)和氯化三甲基硅烷(0.085毫升)至5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-1-叔丁氧羰基-6-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.082g)，冰醋酸(0.3毫升)和THF(5mL)的混合物并且所得的混合物在環(huán)境溫度攪拌2小時。添加三乙酰氧基硼氫化鈉(0.021g)且混合物反應(yīng)是在環(huán)境溫度攪拌達(dá)16小時。反應(yīng)物通過蒸發(fā)濃縮。甲醇被添加到殘余物且通過最初用二氯甲烷中10％至80％甲醇的梯度洗滌柱，隨后用7M甲醇氨溶液洗脫，使溶液通過′Isolute SCX-2′柱(5g；International Sorbent Technology Limited，Mid Glamorgan，UK)。如此獲得的材料通過制備反相色譜法進(jìn)一步純化，使用Water′Xterra′C18柱(5微米二氧化硅，19mm直徑，100mm長)和極性漸減的0.1％含水氫氧化銨和乙腈的混合物作為洗脫液。由此獲得標(biāo)題化合物，為固體(0.017g)；1H NMR譜(DMSOd6)2.23(s，3H)，2.36(s，3H)，3.68(s，3H)，4.21-4.23(m，2H)，5.85(s，1H)，6.42-6.43(m，1H)，7.05(d，1H)，7.28(s，1H)，7.43(m，1H)，7.59(d，1H)，7.74(s，1H)；質(zhì)譜；M+H+367和369。
權(quán)利要求
1.通式I的吲哚衍生物
其中
環(huán)A是2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，3-噠嗪基，4-噠嗪基或2-吡嗪基；
m是0，1、2或3；
存在的各R1基團(tuán)，其可以相同或不同，選自鹵基，三氟甲基，氰基，羥基，氨基，(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亞磺?；?，(1-6C)烷基磺?；?，(1-6C)烷基氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基，羥基-(2-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基；
R2基團(tuán)選自鹵基，三氟甲基，氰基，羥基，氨基，(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基，(2-6C)鏈烯基氧基，(2-6C)炔基氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亞磺?；?，(1-6C)烷基磺?；?，(1-6C)烷基氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，N-(1-6C)烷基氨基甲?；?，N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?，(2-6C)烷酰基，(2-6C)烷酰基氧基，(2-6C)烷?；被?，N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?，N-(1-6C)烷基氨磺?；琋，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?，(1-6C)烷烴磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷烴磺?；被蛘哌x自下式的基團(tuán)
-X1-Q1
其中X1是直接鍵或選自O(shè)，S，SO，SO2，N(R4)，CO，CH(OR4)，CON(R4)，N(R4)CO，N(R4)CON(R4)，SO2N(R4)，N(R4)SO2，C(R4)2O，C(R4)2S和C(R4)2N(R4)，其中各R4基團(tuán)是氫，(1-8C)烷基或(2-6C)烷?；⑶襋1是芳基，芳基-(1-6C)烷基、芳氧基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基，雜芳基，雜芳基-(1-6C)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，
和其中R2基團(tuán)內(nèi)的任何CH，CH2或CH3基團(tuán)任選地在各所述CH，CH2或CH3基團(tuán)上攜帶一個或多個鹵基或(1-8C)烷基取代基和/或選自羥基，巰基，氨基，氰基，羧基，氨基甲?；?，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亞磺?；?，(1-6C)烷基磺?；?，(1-6C)烷基氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，N-(1-6C)烷基氨基甲?；?，N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基，(2-6C)烷酰基氧基，(2-6C)烷?；被?，N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?，N-(1-6C)烷基氨磺酰基，N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基，(1-6C)烷烴磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷烴磺?；被娜〈?，或者選自下式的基團(tuán)
-X2-Q2
其中X2是直接鍵或選自O(shè)，S，SO，SO2，N(R5)，CO，CH(OR5)，CON(R5)，N(R5)CO，SO2N(R5)，N(R5)SO2，C(R5)2O，C(R5)2S和C(R5)2N(R5)，其中各R5基團(tuán)是氫或(1-8C)烷基，和Q2是芳基，芳基-(1-6C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基，雜芳基，雜芳基-(1-6C)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，
和其中R2基團(tuán)內(nèi)任何芳基，(3-8C)環(huán)烷基，雜芳基或雜環(huán)基基團(tuán)任選地攜帶1、2或3個取代基，其可以相同或不同，選自鹵基，三氟甲基，氰基，羥基，氨基，硝基，三氟甲氧基，羧基，氨基甲酰基，(1-8C)烷基，(2-8C)鏈烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基，(2-6C)鏈烯基氧基，(2-6C)炔基氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亞磺?；?，(1-6C)烷基磺酰基，(1-6C)烷基氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，(2-6C)烷酰基，(2-6C)烷?；趸?，N-(1-6C)烷基氨基甲?；?，N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?，(2-6C)烷酰基氨基，N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，N-(1-6C)烷基氨磺?；琋，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?，(1-6C)烷烴磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷烴磺酰基氨基，或者選自下式的基團(tuán)
-X3-R6
其中X3是直接鍵或選自O(shè)和N(R7)，其中R7是氫或(1-8C)烷基，和R6是鹵基-(1-6C)烷基，羥基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基硫基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基亞磺?；?(1-6C)烷基，(1-6C)烷基磺?；?(1-6C)烷基，氰基-(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，(2-6C)烷?；被?(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?(1-6C)烷基，或者選自下式的基團(tuán)
-X4-Q3
其中X4是直接鍵或選自O(shè)，CO和N(R8)，其中R8是氫或(1-8C)烷基，和Q3是芳基，芳基-(1-6C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基，雜芳基，雜芳基-(1-6C)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，且Q3任選地帶有1或2個取代基，其可以相同或不同，選自鹵基，氰基，羥基，(1-8C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亞磺?；?，(1-6C)烷基磺酰基和(2-6C)烷?；?br> 和其中R2基團(tuán)內(nèi)任何雜環(huán)基基團(tuán)任選地帶有1或2個氧代或硫代取代基；
G1是CH或N；
n是0，1、2或3；和
存在的各R3基團(tuán)，其可以相同或不同，選自鹵基，三氟甲基，氰基，羥基，氨基，羧基，氨基甲?；?，(1-8C)烷基，(2-8C)鏈烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基，(2-6C)鏈烯基氧基，(2-6C)炔基氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亞磺?；?，(1-6C)烷基磺?；?，(1-6C)烷基氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，N-(1-6C)烷基氨基甲酰基，N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷?；?2-6C)烷?；趸?，(2-6C)烷酰基氨基，N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?，N-(1-6C)烷基氨磺?；?，N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?，(1-6C)烷烴磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷烴磺?；被?，或者選自下式的基團(tuán)
Q4-X5-
其中X5選自O(shè)，S，SO，SO2，N(R9)，CON(R9)，N(R9)CO，N(R9)CON(R9)，SO2N(R9)，N(R9)SO2，OC(R9)2，SC(R9)2和N(R9)C(R9)2，其中各R9基團(tuán)是氫，(1-8C)烷基或(2-6C)烷?；?，并且Q4是芳基，芳基-(1-6C)烷基，芳氧基-(1-6C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基，雜芳基，雜芳基-(1-6C)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，
和其中R3基團(tuán)內(nèi)的任何CH，CH2或CH3基團(tuán)任選地在各所述CH，CH2或CH3基團(tuán)上攜帶一個或多個鹵基或(1-8C)烷基取代基和/或選自羥基，巰基，氨基，氰基，羧基，氨基甲?；?，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亞磺酰基，(1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，N-(1-6C)烷基氨基甲?；琋，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?，(2-6C)烷酰基氧基，(2-6C)烷?；被琋-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被琋-(1-6C)烷基氨磺?；?，N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?1-6C)烷烴磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷烴磺?；被娜〈?，或者選自下式的基團(tuán)
R10-X6-
其中X6是直接鍵或選自O(shè)和N(R11)，其中R11是氫或(1-8C)烷基，和R10是鹵基-(1-6C)烷基，羥基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基硫基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基亞磺?；?(1-6C)烷基，(1-6C)烷基磺?；?(1-6C)烷基，氰基-(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，(2-6C)烷?；被?(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基，或者選自下式的基團(tuán)
Q5-X7-
其中X7是直接鍵或選自O(shè)，S，SO，SO2，N(R12)，CO，CON(R12)和N(R12)CO，其中R12是氫或(1-8C)烷基，和Q5是芳基，芳基-(1-6C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基，雜芳基，雜芳基-(1-6C)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，
和其中R3基團(tuán)內(nèi)任何芳基，(3-8C)環(huán)烷基，雜芳基或雜環(huán)基基團(tuán)任選地攜帶1、2或3個取代基，其可以相同或不同，選自鹵基，三氟甲基，氰基，羥基，氨基，硝基，三氟甲氧基，羧基，氨基甲酰基，(1-8C)烷基，(2-8C)鏈烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基，(2-6C)鏈烯基氧基，(2-6C)炔基氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?，(1-6C)烷基氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，(2-6C)烷酰基，(2-6C)烷?；趸?，N-(1-6C)烷基氨基甲?；?，N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷?；被?，N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，N-(1-6C)烷基氨磺?；?，N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?1-6C)烷烴磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷烴磺酰基氨基，或者選自下式的基團(tuán)
R13-X8-
其中X8是直接鍵或選自O(shè)和N(R14)，其中R14是氫或(1-8C)烷基，和R13是鹵基-(1-6C)烷基，羥基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基硫基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基亞磺酰基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基，氰基-(1-6C)烷基，氨基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，(2-6C)烷?；被?(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?(1-6C)烷基，或者選自下式的基團(tuán)
Q6-X9-
其中X9是直接鍵或選自O(shè)，CO和N(R15)，其中R15是氫或(1-8C)烷基，和Q6是芳基，芳基-(1-6C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基，雜芳基，雜芳基-(1-6C)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，和Q6基團(tuán)任選地攜帶1或2個取代基，其可以相同或不同，選自鹵基，氰基，羥基，(1-8C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亞磺?；?，(1-6C)烷基磺?；?2-6C)烷?；?，
和其中R3基團(tuán)內(nèi)的任何雜環(huán)基基團(tuán)任選地攜帶1或2個氧代或硫代取代基；
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.通式II的吲哚衍生物
其中各m，R1，R2，n，R3和G1具有權(quán)利要求1中限定的任一含義；
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.通式II的吲哚衍生物
其中R2是(1-6C)烷基氨基或下式的基團(tuán)
-NH-Q1
其中Q1具有權(quán)利要求1中限定的任一含義；
和各m，R1，n，R3和G1具有權(quán)利要求1中限定的任一含義；
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.通式II的吲哚衍生物
其中R2是(1-6C)烷烴磺酰基氨基基團(tuán)或下式的基團(tuán)
-NHSO2-Q1
其中Q1具有權(quán)利要求1中限定的任一含義；
和各m，R1，n，R3和G1具有權(quán)利要求1中限定的任一含義；
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I的吲哚衍生物
其中R2基團(tuán)選自(1-6C)烷基氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基，(2-6C)烷?；被?1-6C)烷烴磺酰基氨基，或者選自下式的基團(tuán)
-X1-Q1
其中X1選自NH，NHCO和NHSO2，并且Q1是芳基，芳基-(1-6C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基，雜芳基，雜芳基-(1-6C)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，
和其中R2基團(tuán)內(nèi)的任何CH2或CH3基團(tuán)任選地在各所述CH2或CH3基團(tuán)上攜帶一個或多個鹵基或(1-8C)烷基取代基和/或選自羥基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基的取代基，或者選自下式的基團(tuán)
-X2-Q2
其中X2是直接鍵或選自O(shè)和NH，并且Q2是芳基，芳基-(1-6C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基，雜芳基，雜芳基-(1-6C)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，
和其中R2基團(tuán)內(nèi)的任何芳基，(3-8C)環(huán)烷基，雜芳基或雜環(huán)基基團(tuán)任選地攜帶1、2或3個取代基，其可以相同或不同，選自鹵基，三氟甲基，氰基，羥基，氨基，硝基，三氟甲氧基，羧基，氨基甲?；?1-8C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，N-(1-6C)烷基氨基甲?；?，N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷?；?2-6C)烷?；被蚇-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被蛘哌x自下式的基團(tuán)
-X3-R6
其中X3是O和R6是羥基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，氰基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者下式的基團(tuán)
-X4-Q3
其中X4是直接鍵或O，并且Q3是芳基，芳基-(1-6C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基，雜芳基，雜芳基-(1-6C)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，且Q3基團(tuán)任選地攜帶1或2個取代基，其可以相同或不同，選自鹵基，氰基，羥基，(1-8C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基硫基，(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?2-6C)烷酰基；
和各m，R1，n，R3和G1具有權(quán)利要求1中限定的任一含義；
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I的吲哚衍生物
其中R2是(1-6C)烷基氨基或下式的基團(tuán)
-NH-Q1
其中Q1是芳基-(1-6C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基，雜芳基-(1-6C)烷基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，
和其中R2基團(tuán)內(nèi)的任何芳基，(3-8C)環(huán)烷基，雜芳基或雜環(huán)基基團(tuán)任選地攜帶1或2個取代基，其可以相同或不同，選自鹵基，三氟甲基，氰基，羥基，氨基，(1-8C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺?；?，(1-6C)烷基氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基，(2-6C)烷?；?2-6C)烷酰基氨基，或者選自下式的基團(tuán)
-O-R6
其中R6是羥基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，氰基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者下式的基團(tuán)
-X4-Q3
其中X4是直接鍵或O，并且Q3是芳基，芳基-(1-6C)烷基，雜芳基，雜芳基-(1-6C)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，且Q3基團(tuán)任選地攜帶1或2個取代基，其可以相同或不同，選自鹵基，氰基，(1-8C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺?；?2-6C)烷?；?；
和各m，R1，n，R3和G1具有權(quán)利要求1中限定的任一含義；
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I的吲哚衍生物
其中R2是(1-6C)烷烴磺?；被鶊F(tuán)或下式的基團(tuán)
-NHSO2-Q1
其中Q1是芳基，芳基-(1-6C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基，雜芳基，雜芳基-(1-6C)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，
和其中R2基團(tuán)內(nèi)的任何芳基，(3-8C)環(huán)烷基，雜芳基或雜環(huán)基基團(tuán)任選地攜帶1或2個取代基，其可以相同或不同，選自鹵基，三氟甲基，氰基，羥基，氨基，羧基，(1-8C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺酰基，(1-6C)烷基氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，(2-6C)烷酰基，(2-6C)烷?；被蚇-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?，或者選自下式的基團(tuán)
-O-R6
其中R6是羥基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，氰基-(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者下式的基團(tuán)
-X4-Q3
其中X4是直接鍵或O，并且Q3是芳基，芳基-(1-6C)烷基，雜芳基，雜芳基-(1-6C)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，且Q3基團(tuán)任選地攜帶1或2個取代基，其可以相同或不同，選自鹵基，氰基，(1-8C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺?；?2-6C)烷?；?br> 和各m，R1，n，R3和G1具有權(quán)利要求1中限定的任一含義；
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I的吲哚衍生物
其中G1是CH；
和各m，R1，R2，n和R3和具有權(quán)利要求1中限定的任一含義；
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I的吲哚衍生物
其中G1是N；
和各m，R1，R2，n和R3和具有權(quán)利要求1中限定的任一含義；
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.通式II的吲哚衍生物
其中
m是0或m是1并且R1基團(tuán)選自氟，氯，溴，三氟甲基，氰基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基和甲基磺?；?；
R2是甲烷磺?；被彝榛酋；被?，丙烷磺?；被?，2-二氟乙烷磺酰基氨基，2，2，2-三氟乙烷磺?；被?，2-氯乙烷磺酰基氨基，3-氯丙烷磺酰基氨基，2-羥基乙烷磺?；被?，3-羥基丙烷磺?；被?，3-甲基氨基丙烷磺?；被?-二甲基氨基丙烷磺?；被?-乙基氨基丙烷磺?；被?，3-二乙基氨基丙烷磺?；被?，3-環(huán)戊基氨基丙烷磺酰基氨基，3-環(huán)己基氨基丙烷磺?；被?，3-(環(huán)戊基甲基氨基)丙烷磺?；被?-(環(huán)己基甲基氨基)丙烷磺?；被?-嗎啉代丙烷磺?；被?，3-吡咯烷-1-基丙烷磺?；被?，3-哌啶子基丙烷磺酰基氨基，3-哌嗪-1-基丙烷磺?；被?-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷磺?；被?-芐基氨基丙烷磺酰基氨基，或R2是下式的基團(tuán)
-N(R4)SO2-Q1
其中R4是氫，甲基，乙基或乙?；⑶襋1是苯基，芐基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基或噠嗪基，其各自任選地攜帶1、2或3個取代基，其可以相同或不同，選自氟，氯，溴，三氟甲基，氰基，羥基，氨基，硝基，三氟甲氧基，羧基，氨基甲?；?，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，甲基磺?；?，甲基氨基，二甲基氨基，甲氧羰基，乙?；?，2，2，2-三氟乙酰基，乙酰氨基，N-甲基乙酰氨基，丙酰氨基，N-甲基丙酰氨基，2-羥基乙氧基，3-羥基丙氧基，2-氰基乙氧基，3-氰基丙氧基，2-甲基氨基乙氧基，3-甲基氨基丙氧基，2-二甲基氨基乙氧基，3-二甲基氨基丙氧基，吡咯烷-1-基，哌啶子基，嗎啉代，哌嗪-1-基，4-甲基哌嗪-1-基，苯基，芐基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，苯氧基和吡啶基氧基，并且最后提到的7個取代基各自任選地攜帶1或2個取代基，其可以相同或不同，選自氟，氯，溴，氰基，羥基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，甲硫基和甲基磺?；?；
G1是CH或N；和
n是0或n是1且R3基團(tuán)選自氟，氯，溴，三氟甲基，氰基，氨基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，甲基氨基和甲基磺?；?；
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的通式II的吲哚衍生物，其中-
m是0或m是1并且R1基團(tuán)選自氯和甲基；
R2是甲烷磺?；被?，2，2-三氟乙烷磺?；被蛳率降幕鶊F(tuán)
-NHSO2-Q1
其中Q1是苯基或5-噻唑基，其各自任選地攜帶1或2個取代基，其可以相同或不同，選自氟，氯，甲基和甲氧基；
G1是CH或N；和
n是0或n是1且R3基團(tuán)是甲基；
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的通式II的吲哚衍生物，其中-
m是0或m是1并且R1基團(tuán)選自氟，氯，溴，三氟甲基，氰基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基和甲基磺?；?；
R2是氨基，甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，2-羥基乙基氨基，3-羥基丙基氨基，3-甲基氨基丙基氨基，3-二甲基氨基丙基氨基，3-乙基氨基丙基氨基或3-二乙基氨基丙基氨基，或R2是下式的基團(tuán)
-N(R4)-Q1
其中R4是氫，甲基或乙基，并且Q1是芐基，吡咯基甲基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，咪唑基甲基，吡唑基甲基，噁唑基甲基，異噁唑基甲基，噻唑基甲基，異噻唑基甲基，噁二唑基甲基，噻二唑基甲基，三唑基甲基，吡啶基甲基，吡嗪基甲基，嘧啶基甲基或噠嗪基甲基，其各自任選地攜帶1、2或3個取代基，其可以相同或不同，選自氟，氯，溴，三氟甲基，氰基，羥基，氨基，硝基，三氟甲氧基，羧基，氨基甲?；?，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，甲基磺?；谆被?，二甲基氨基，甲氧羰基，乙?；?，2，2-三氟乙?；阴０被?，N-甲基乙酰氨基，丙酰氨基，N-甲基丙酰氨基，2-羥基乙氧基，3-羥基丙氧基，2-氰基乙氧基，3-氰基丙氧基，2-甲基氨基乙氧基，3-甲基氨基丙氧基，2-二甲基氨基乙氧基，3-二甲基氨基丙氧基，吡咯烷-1-基，哌啶子基，嗎啉代，哌嗪-1-基，4-甲基哌嗪-1-基，苯基，芐基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，苯氧基和吡啶基氧基，并且最后提到的7個取代基各自任選地攜帶1或2個取代基，其可以相同或不同，選自氟，氯，溴，氰基，羥基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，甲硫基和甲基磺?；?；
G1是CH或N；和
n是0或n是1且R3基團(tuán)選自氟，氯，溴，三氟甲基，氰基，氨基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，甲基氨基和甲基磺酰基；
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求10的通式II的吲哚衍生物，其中-
m是0或m是1并且R1基團(tuán)選自氯和甲基；
R2是下式的基團(tuán)
-NH-Q1
其中Q1是芐基或4-吡唑基甲基，其任選地攜帶1或2個取代基，其可以相同或不同，選自氟，氯，甲基和乙基；
G1是CH或N；和
n是0或n是1且R3基團(tuán)是甲基；
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.藥學(xué)組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1的通式I的吲哚衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，結(jié)合藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的吲哚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中各環(huán)A，m，R1，R2，n，R3和G1具有說明書中任一上述含義；其制備方法，包含它們的藥學(xué)組合物和其在療法中的用途，例如在治療通過PI3K酶和/或mTOR激酶介導(dǎo)的疾病中的用途。
文檔編號C07D471/04GK101448827SQ200780018590
公開日2009年6月3日 申請日期2007年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月22日
發(fā)明者K·M·富特, E·J·格里芬 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司