專(zhuān)利名稱(chēng)：吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)的新的吲哚衍生物及其旋光對(duì)映體或外消旋體和/或鹽，其用作選擇性緩激肽I拮抗劑。本發(fā)明還涉及制備這樣的化合物的方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含這樣的化合物的藥物組合物以及這樣的化合物在用于治療或預(yù)防包括疼痛和炎癥在內(nèi)的病癥的方法中的用途。本發(fā)明還提供用于制造可用于治療或預(yù)防這樣的病癥的藥物的方法。
背景技術(shù)：
激肽是在血漿和周?chē)M織中通過(guò)激肽釋放酶蛋白酶剪切激肽原前體后形成的內(nèi)源性肽(Bhoola, Pharmacol.Rev.1992，44，1-80)。通過(guò)表示為BI和B2的兩種G蛋白偶聯(lián)的膜受:體介導(dǎo)它們的生物學(xué)作用。(Regoli和Barabe, Pharmacol.Rev.1980,32,1-46,Marceau 等人，Pharmacol.Rev.1998, 50, 357-386)。第一組激肽，緩激肽(BK)和胰激肽(LysBK)，涉及心血管、腎臟、神經(jīng)和免疫系統(tǒng)的急性生理過(guò)程(Calixto等人，Pain，2000，87，1-5)。它們優(yōu)先通過(guò)刺激組成性表達(dá)和快速脫敏性B2受體進(jìn)行作用，B2受體廣泛分布在許多組織中。在另一方面，第二組激肽，BK和LysBK的活性羧肽酶代謝物，deSArg9BK (DABK)和LysdesArg9BK(LysDABK)在病理?xiàng)l件下活化在外胚層(如:神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì))、中胚層(如:內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、血細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞)和內(nèi)胚層(如:氣道上皮細(xì)胞)起源的幾種細(xì)胞類(lèi)型中的可誘導(dǎo)的 BI 受體(Leeb-Lundberg 等人,Pharmacol.Rev.2005, 57, 27-77)。通常，在非病理?xiàng)l件下很少被表達(dá)的BI受體 在多種性質(zhì)的損傷(組織創(chuàng)傷、感染等)后快速出現(xiàn)，而不像B2受體由于非常低的配體離解所致的有限脫敏和內(nèi)化而引發(fā)持續(xù)的響應(yīng)(Couture等人，Eur.J.0f Pharmacol.，2001，429，161-176)。因此，BI受體上調(diào)似乎是廣泛性炎癥和疼痛反應(yīng)的一部分，其包括在組織對(duì)多種類(lèi)型的損傷的早期和晚期響應(yīng)中眾所周知起關(guān)鍵作用的酶、受體、自身有效物質(zhì)、細(xì)胞因子和趨化因子的局部共表達(dá)(最終上調(diào))。在動(dòng)物模型中，已經(jīng)證明在慢性炎性疼痛狀態(tài)下有一個(gè)從B2至BI的功能優(yōu)勢(shì)的轉(zhuǎn)換。而B(niǎo)2受體涉及炎癥和疼痛響應(yīng)的急性期，BI受體涉及該響應(yīng)的慢性期。對(duì)缺乏緩激肽BI受體的小鼠的研究結(jié)果已支持在炎癥和疼痛轉(zhuǎn)導(dǎo)中涉及激肽受體。在感覺(jué)功能、對(duì)有害的化學(xué)和熱刺激顯示提高的痛覺(jué)缺失閾值、顯著減少在炎癥位點(diǎn)的多形核白細(xì)胞的蓄積，以及在減少脊髓反射中，BI受體缺乏的小鼠不同于野生型小鼠(Pesquero等人，PNAS，2000，97，8140-8145)。在緩激肽BI受體敲除鼠中也證實(shí)了神經(jīng)損傷誘導(dǎo)的神經(jīng)性疼痛減少(Ferreira等人，J.Neuroscience, 2005, 25, 2405-2412)。此外,對(duì)STZ施用的響應(yīng)，BI受體KO小鼠發(fā)生了高血糖癥但沒(méi)有發(fā)生痛覺(jué)過(guò)敏(Gabra，Reg.Pept.，2005，127,245-248)。越來(lái)越多的證據(jù)支持緩激肽BI受體在病理狀態(tài)例如炎癥(如:水腫形成、白細(xì)胞運(yùn)輸)、感染、缺血-再灌注損傷、癌癥生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用。也已證實(shí)BI受體與中樞和外周介導(dǎo)的疼痛例如急性、慢性、神經(jīng)性和癌癥疼痛有關(guān)(Calixto等人，Br.J.0fPharmacol.，2004,143,803-818, Conley 等人，Eur.J.Pharmacol,.2005, 527,44-51, Sevcik等人，J.Pain，2005，6，771-775)。緩激肽BI受體在慢性炎性疾病例如哮喘、糖尿病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和維持中提供重要作用(Couture等人，Eur.J.Pharmacol.2001,429,161-176，Gabra 等人，Biol.Chem.，2006，387，127-143，Cassim 等人，Rheumatology, 2009,48,490-496)。緩激肽BI受體可能是用于神經(jīng)學(xué)障礙如癲癇癥、多發(fā)性硬化癥、帕金森病和阿爾茨海默病的治療革巴(Rodi 等人,Cur.Pharm.Design2005,11,1313-1326, Prediger 等人，Neuroscience,2008,151,631-643)。幾個(gè)專(zhuān)利和專(zhuān)利申請(qǐng)描述了緩激肽BI受體拮抗劑，其具有不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)。國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)W009124733涉及取代的磺酰胺衍生物。在W009036996和W009013299中公開(kāi)了廣泛多種具有不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的小分子，其具有有價(jià)值的性質(zhì)。國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)W007101007公開(kāi)了芳基磺?；s環(huán)類(lèi)及它們的變體。依據(jù)國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)W005004810，一些N-芳基磺酰胺衍生物又稱(chēng)為緩激肽拮抗劑或反向激動(dòng)劑，它們?cè)谥委熁蝾A(yù)防與緩激肽BI生物途徑有關(guān)的癥狀例如疼痛和炎癥中有用。W004054584公開(kāi)了 2-喹喔啉酮衍生物，W002099388涉
及苯并二氮雜i'fi類(lèi)化合物。W002076964描述了包含取代的氨基甲基的N-(芳基磺?；?
β-氨基酸的衍生物。這些參考文獻(xiàn)中涉及的化合物可用于調(diào)節(jié)體內(nèi)和體外的緩激肽受體活性，且在治療哺乳動(dòng)物中包括疼痛和炎癥在內(nèi)的對(duì)BI調(diào)節(jié)有響應(yīng)的病況中有用。但是這些現(xiàn)有技術(shù)參考文獻(xiàn)都沒(méi)有公開(kāi)具有本文下面描述的種類(lèi)的化合物的范圍的任何化合物。發(fā)明概述

我們已經(jīng)鑒別了一類(lèi)吲哚衍生物，它們對(duì)緩激肽BI受體具有高度親和力且相對(duì)于Β2受體具有高度選擇性，在治療慢性疼痛性和炎性過(guò)程和病癥中提供獨(dú)特作用。另外，靶向可誘導(dǎo)的受體(其在體內(nèi)穩(wěn)態(tài)中沒(méi)有或具有微小的生理作用)保證不具有涉及組成性Β2受體的不期望的副作用。本發(fā)明涉及作為選擇性緩激肽BI受體拮抗劑的化合物及其合成。本發(fā)明的化合物對(duì)于治療包括炎癥和疼痛在內(nèi)的病癥有用。本發(fā)明涉及式⑴的吲哚衍生物
權(quán)利要求
1.式(I)的吲哚衍生物，及其旋光對(duì)映體或外消旋體和/或鹽，
2.權(quán)利要求1的化合物，其選自下組化合物: 1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸4- [3-氯-2- (2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-芐基酰胺 3-甲氧基-異nf-唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺3-甲氧基-異惡1唑-5-羧酸(1-{4-[2-(2_甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 1- (2，2，2-三氟-乙酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸4- [3-氯-2- (2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-2-氟節(jié)基酰胺 3-甲氧基-N-[1-({4-[3-氯-2-(5-甲基-1，3，4- 口惡二唑 _2_ 基)-1H-吲哚-1-基]芐基}氨基甲?；?環(huán)丙基]異唑-5-甲酰胺 1-(2，2，2_三氟-乙酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸4-[3_氯-2-(5-甲基-[1，3，4]。惡.二唑-2-基)-吲哚-1-基]-芐基酰胺 3-甲氧基-異唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-叼丨哚-1-基]-芐基氨基甲酰基}-環(huán)丙基)-酰胺 1- (2，2，2-三氟-乙酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸4- [3-氯-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-芐基酰胺 3-甲氧基-異口惡ι挫-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4]嗓二挫_3_基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 3-氯-1-[4-({[1-(2，2，2-二氟-乙酰氨基)-環(huán)丙燒羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-1H-吲哚-2-羧酸甲酯` 3-氯-1-{4-[({1-[(3_甲氧基-異唑-5-羰基)-氨基]-環(huán)丙烷-羰基}-氨基)-甲基]-苯基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯 1- (2，2，2- 二氟-乙酰氨基)-環(huán)丙燒羧酸4- [3-氯-5-氟-2- (2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-芐基酰胺 3-甲氧基-異》惡唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-5-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲酰基}-環(huán)丙基)-酰胺 1-{4-[({1-[(3-甲氧基-異η悉唑-5-羰基)-氨基]-環(huán)丙烷羰基}-氨基)-甲基]-苯基}-1Η-吲哚-2-羧酸甲酯 3-甲氧基-異。惡唑-5-羧酸(1-{4-[3_氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-2_氟節(jié)基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 3-甲氧基-異P惡挫-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(1,3- 口惡'挫_5_基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲酰基}-環(huán)丙基)-酰胺 1-(2, 2，2-三氟-乙酰氨基)_環(huán)丙烷羧酸4-[3，5-二氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-芐基酰胺 3-甲氧基-異唑-5-羧酸(1-{4-[3，5-二氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 1-(2，2，2- 二氟-乙酰氨基)-環(huán)丙燒羧酸4- [3-氯-5-氟-2- (2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-2-氟-芐基酰胺 3-甲氧基-異《 惡唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-5氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-2-氟-芐基氨基甲酰基}-環(huán)丙基)-酰胺 3-甲氧基-異口惡唑-5-羧酸(1-{4-[3-氰基-2-(5-甲基-[I, 2，4]這惡二唑-3-基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 1-(2, 2，2-三氟-乙酰氨基)_環(huán)丙烷羧酸4-[3，5-二氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-2-氟-芐基酰胺 1-(2，2，2_三氟-乙酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸4-[3_氯-2-(5-甲基-[1，2，4]。惡二唑-3-基)-吲哚-1-基]-芐基酰胺 5-環(huán)丙基-異嗓'唑-3-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 5-甲基-吡嗪-2-羧酸(1- {4- [3-氯-2- (2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚_1_基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基) -酰胺 5-甲基-異鐵唑-3-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲酰基}-環(huán)丙基)-酰胺 2-氯-N-(1- {4- [3-氯-2- (2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚_1_基]-芐基氨基甲?；鶀_環(huán)丙基)_煙酰胺 N-(1-{4- [3-氯-2- (2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚_1_基]-芐基氨基甲酰基}-環(huán)丙基)-2_氟-異煙酰胺 1- (3，3，3，-三氟-丙酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸4- [3-氯-2- (2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-芐基酰胺 N-(1-{4- [3-氯-2- (2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚_1_基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-5_三氟甲基-煙酰胺 N-(1-{4- [3-氯-2- (2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚_1_基]-芐基氨基甲酰基}-環(huán)丙基)-3_氟-苯甲酰胺 3-氯-1-[4-(1-{[1-(2，2，2-二氟-乙酰氨基)-環(huán)丙燒羰基]-氨基}-乙基)-苯基]-1H-吲哚-2-羧酸甲基酰胺 1- (2，2，2-三氟-乙酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸(1- {4-[3-氯-2-(吡咯烷-1-羰基)-吲哚-1-基]-苯基}-乙基)-酰胺 3-氯-1-{4-[({1-[(3_甲氧基-異j惡唑-5-羰基)-氨基]-環(huán)丙烷-羰基}-氨基)-甲基]-苯基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 3-氯-1-{4-[({1-[(3_甲氧基-異.<*唑-5-羰基)-氨基]-環(huán)丙烷-羰基}-氨基)-甲基]-苯基}-1H-吲哚-2-羧酸二甲基酰胺 1-(2, 2，2-三氟-乙酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸4-[2-(2_甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-芐基酰胺 3-甲氧基-異喝.唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1，3，4]。惡.二唑-2-基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 3-甲氧基-異**惡唑-5-羧酸(1-{4-[3_氯-2-(5-甲基-P惡唑-2-基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲酰基}-環(huán)丙基)-酰胺3-甲氧基-異* 愚唑-5-羧酸{1-[4- (3-氯-2-氰基-吲哚-1-基)-芐基-氨基甲?；鵠-環(huán)丙基}_酰胺 (R)-1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸(1-{4- [3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4] 口惡.二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苯基}-乙基)-酰胺 (R)-3-甲氧基-異 P* 唑-5-羧酸[1-(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] **惡,二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苯基}-乙基氨基甲?；?-環(huán)丙基]-酰胺 3-丙基-異惡唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] η惡二唑_3_基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲酰基}-環(huán)丙基)-酰胺 3-甲氧基-異nf」唑-5-羧酸{1-[4-(5-氯-2-氰基-吲哚-1-基)_芐基氨基甲?；鵠-環(huán)丙基}_酰胺 N-{1-[4- (2-氰基-5-甲氧基-吲哚-1-基)-芐基氨基甲?；鵠-環(huán)丙基} -5-三氟甲基-煙酰胺 Ν-{1-[4-(2-氰基-5-氟-吲哚-1-基)-芐基氨基甲?；鵠-環(huán)丙基}-5_三氟甲基-煙酰胺 N-(1-{4- [5-氟-2- (5-甲基-[1，2，4]胃惡二唑_3_基)-吲哚_1_基]-芐基氨基甲酰基}-環(huán)丙基)-5-三氟甲基-煙酰胺 3-甲氧基-異翁唑-5-羧酸(1-{4-[5-氟-2-(5-甲基-[1，2，4] 惡二唑_3_基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 3-甲氧基-異《#,唑-5-羧酸{1-[4-(2_氰基-5-甲氧基-吲哚-1-基)_芐基氨基甲?；鵠-環(huán)丙基}_酰胺` 3-甲氧基-異nf-t唑-5-羧酸{1-[4-(2_氰基-5-氟-吲哚-1-基)-芐基氨基甲?；鵠-環(huán)丙基}_酰胺 N-(1-{4-[3-氯-5-甲氧基-2-(3-甲基-[1，2，4] 惡.二唑 _5_ 基)-吲哚-1-基]-芐基-氨基甲酰基}-環(huán)丙基)-5-三氟甲基-煙酰胺 3-甲氧基-異.。惡'唑-5-羧酸(1-{4-[3_氯-5-甲氧基-2-(3-甲基-[1，2，4]嗓二唑-5-基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 3-甲氧基-異口惡唑-5-羧酸{1-[4-(3_氯-2-氰基-5-甲氧基-吲哚-1-基)_芐基氨基甲?；鵠-環(huán)丙基}-酰胺 3-甲氧基-異唑-5-羧酸(1- {4- [5-氯-2- (5-甲基-[1，2，4] 惡二唑_3_基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 3-氯-1-[3-氟-4-({[1-(2，2, 2-二氟-乙酰氨基)-環(huán)丙燒羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-1H-吲哚-2-羧酸甲酯 3-氯-l-{3-氟-4-[({l-[(3-甲氧基-異羰基)-氨基]-環(huán)-丙烷羰基}-氨基)-甲基]-苯基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯3-甲氧基-異τ惡唑-5-羧酸[1-({5-[2-(3-甲基-[1，2，4] P惡二唑_5_基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基甲酰基)-環(huán)丙基]-酰胺 3-甲氧基-異》惡，唑-5-羧酸[1-({5-[2-(5-甲基-[1，2，4] η惡二唑_3_基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基甲?；?-環(huán)丙基]-酰胺 3-甲氧基-異P惡銼-5-羧酸[1-({5-[3_氯-2-(3-甲基-[1，2，4] ■惡二唑_5_基)-叼丨哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基甲酰基)-環(huán)丙基]-酰胺 3-甲氧基-異nfj坐-5-羧酸[1-({5-[3-氯-5-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基甲?；?-環(huán)丙基]-酰胺 3-甲氧基-異η春唑-5-羧酸[1-({5-[3_氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基甲?；?-環(huán)丙基]-酰胺 3-甲氧基-異》惡唑-5-羧酸[1-({5-[5_氟-2-(5-甲基-[1，2，4] 惡二唑_3_基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基甲?；?-環(huán)丙基]-酰胺3-甲氧基-異P惡唑-5-羧酸[1-({5-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1，2，4] |p惡二唑-3-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2 -基甲基}-氨基甲?；?-環(huán)丙基]-酰胺 1-(2, 2, 2-三氟-乙酰氨基)_環(huán)丙烷羧酸4-[3_氯-5-甲氧基-2-(5-甲基-[I, 2，4] 口惡二唑-3-基)_吲哚-1-基]-芐基酰胺 3-甲氧基_異》惡'唑-5-羧酸(1-{4-[3_氯-5-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4] 口惡二唑-3-基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸4- [3，5- 二氯-2- (5-甲基-[1，2，4] * 二唑-3-基)-吲哚-1-基]-芐基酰胺 3-甲氧基-異_惡唑-5-羧酸(1-{4-[3，5- 二氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 口惡.二唑-3-基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 3-甲氧基-異η翁唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]爆二唑-3-基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 3-氯-4-氟-1-{4-[({1-[(3_甲氧基-異唑-5-羰基)-氨基]-環(huán)-丙烷羰基}-氨基)-甲基]-苯基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯 3-氯-4-氟-1-[4-({[1-(2，2, 2-二氟-乙酰氨基)-環(huán)丙燒羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-1H-吲哚-2-羧酸甲酯 2-氯-N-(1-{4-[3，5- 二氯-2- (5-甲基-[1，2，4] 惡二唑-3-基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲酰基}-環(huán)丙基)-煙酰胺 N-(1-{4- [3，5- 二氯-2- (5-甲基-[1，2，4]。惡二唑 _3_ 基)-吲哚 _1_ 基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-3-氟-苯甲酰胺 5-甲基-吡嗪-2-羧酸(1-{4-[3，5-二氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 惡二唑 _3_ 基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺5-甲基-異，惡唑-3-羧酸(1-{4-[3，5- 二氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 口惡二唑-3-基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 N-(1-{4-[3，5-二氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 口惡二唑 _3_ 基)-吲哚 _1_ 基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-2-氟-異煙酰胺 5-環(huán)丙基-異德唑-3-羧酸(1-{4-[3，5- 二氯-2-(5-甲基-[I, 2，4] 口惡二唑-3-基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 N-(1-{4- [3，5- 二氯-2- (5-甲基-[1，2，4] 惡二唑 _3_ 基)-吲哚 _1_ 基]-芐基氨基甲酰基}-環(huán)丙基)-5-三氟甲基-煙酰胺 2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] *惡二唑_3_基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲酰基}-環(huán)丙基)-酰胺 1-(3，3，3-三氟-丙酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸4- [5-甲氧基-2- (3-甲基-[1，2，4]。惡二唑-5-基)-吲哚-1-基]-芐基酰胺 N-(1-{4-[5-甲氧基-2-(3-甲基-[1，2，4] p惡二唑_5_基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-5-三氟甲基-煙酰胺 3-甲氧基-異^惡挫-5-羧酸(1-{4-[5-甲氧基-2-(3-甲基-[I,2，4] 惡.二唑-5-基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 1-(3,3，3-三氟-丙酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸4-[2-(5-甲基-[1，2，4] 惡二唑_3_基)-吲哚-1-基]-芐基酰胺 N-(1-{4-[2-(5-甲基-[1，2，4] n#二唑_3_基)-吲哚_1_基]-芐基氨基甲酰基}-環(huán)丙基)-5_三氟甲基-煙酰胺` N-(1-{4- [2- (3-甲基-[1，2，4] η悉二唑_5_基)-吲哚_1_基]-芐基氨基甲?；鶀 _環(huán)丙基)-5_三氟甲基-煙酰胺 N-{1-[4- (2-氰基-吲哚-1-基)-芐基氨基甲?；鵠-環(huán)丙基} -5-三氟甲基-煙酰胺 2-氯-N-(1-{4-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]15惡二唑 _3_ 基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-煙酰胺 N-(1-{4- [3-氯-5-氟-2- (5-甲基-[1，2，4]鐵、二唑 _3_ 基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀_環(huán)丙基)-3_氟-苯甲酰胺 5-甲基-吡嗪-2-羧酸(1- {4- [3-氯-5-氟-2- (5-甲基-[1，2，4] η惡二唑_3_基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 5-甲基-異P惡唑-3-羧酸(1-{4-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1，2，4] 口惡二唑-3-基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 N-(1-{4-[3-氯-5-氟-2- (5-甲基-[1，2，4]鳴二唑 _3_ 基)-吲哚 _1_ 基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-2-氟-異煙酰胺 5-環(huán)丙基-異口惡唑-3-羧酸(1-{4-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1，2，4] 口惡二唑-3-基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 N-(1-{4- [3-氯-5-氟-2- (5-甲基-[1，2，4] η惡二唑 _3_ 基)-吲哚 _1_ 基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-5-三氟甲基-煙酰胺 N- (1- {4- [3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4]。惡二唑_3_基)-吲哚-1 -基]-芐基氨基甲酰基}-環(huán)丙基)-2-氟-3-三氟甲基-苯甲酰胺 N- (1- {4- [3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4] 二唑_3_基)-吲哚-1 -基]-芐基氨基甲酰基}_環(huán)丙基)-3_氟-4-三氟甲基-苯甲酰胺 N-(1-{4-[3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4]。惡二唑_3_基)-吲哚_1_基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-3-氟-5-三氟甲基-苯甲酰胺 N- (1- {4- [3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4] 惡二唑_3_基)-吲哚-1 -基]-芐基氨基甲酰基}-環(huán)丙基)~2~氟-煙酰胺 N- (1- {4- [3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4] 口惡二挫_3_基)-吲哚-1 -基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-2-氟-5-三氟甲基-苯甲酰胺 N- (1- {4- [3-氯- 2- (5-甲基-[1，2，4] 口惡二唑_3_基)-吲哚-1 -基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)_3_氟-異煙酰胺 N- (1- {4- [3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4] 惡二唑_3_基)-吲哚-1 -基]-芐基氨基甲?；鶀_環(huán)丙基)-4_氟-3-三氟甲基-苯甲酰胺 N-(1-{4-[3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4] 惡二唑_3_基)-吲哚_1_基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-6-氟-煙酰胺 Ν-{1-[4-(5-氯-2-氰基-吲哚-1-基)-芐基氨基甲?；鵠-環(huán)丙基}-5_三氟甲基-煙酰胺 1-(3,3，3-三氟-丙酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸4-[5_氟-2-(3-甲基-[1，2，4] η悉.二唑-5-基)-吲哚-1-基]-芐基酰胺 N-(1-{4-[5-氟-2- (3-甲基-[1，2，4]略二唑_5_基)-吲哚_1_基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-5-三氟甲基-煙酰胺 3-甲氧基-異η翁唑-5-羧酸(1- {4- [5-氟-2- (3-甲基-[1，2，4] 惡二唑_5_基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 2-氯-N-(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4]η悉二唑_3_基)-吲哚-1-基]-2-氟-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-煙酰胺 N-(1-{4-[3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4] 口惡二唑 _3_ 基)-吲哚-1-基]_2_ 氟-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-3-氟-苯甲酰胺 5-甲基-吡嗪-2-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 惡二唑_3_基)-吲哚-1-基]-2-氟-芐基氨基甲酰基}-環(huán)丙基)-酰胺 5-甲基-異η惡唑-3-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 惡二唑_3_基)-吲哚-1-基]-2-氟-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 1-(3，3，3_三氟-丙酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸4-[3_氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 口惡二唑-3-基)-吲哚-1-基]-2-氟-芐基酰胺 N-(1-{4-[3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4] 惡二唑-3-基)-吲哚-1-基]_2_ 氟-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-2-氟-異煙酰胺 5-環(huán)丙基-異1 惡唑-3-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] η霉二唑_3_基)-吲哚-1-基]-2-氟-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 N-(1-{4- [3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4] 口惡二挫 _3_ 基)-吲哚-1-基]_2_ 氟-芐基氨基甲酰基}-環(huán)丙基)-5-三氟甲基-煙酰胺 1-(3，3，3_三氟-丙酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸4-[3_氯-2-(3-甲基-[1，2，4]。惡.二唑-5-基)-吲哚-1-基]-芐基酰胺 N-(1-{4-[3-氯-2- (3-甲基-[1，2，4]。惡.二唑_5_基)-吲哚_1_基]-芐基氨基甲酰基}-環(huán)丙基)-2-氟-異煙酰胺 5-環(huán)丙基-異嗓挫-3-羧酸(1-{4- [3-氯-2- (3-甲基-[1，2，4] 惡二唑_5_基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 N-(1-{4-[3-氯-2- (3-甲基-[1，2，4] η惡二唑_5_基)-吲哚_1_基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-5-三氟甲基-煙酰胺 2-氟-N-(1-{4-[5-甲氧基-2-(3-甲基-[1，2，4]惡二唑 _5_ 基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-煙酰胺` N-(1-{4-[3-氯-5-氟-2- (5-甲基-[1，2，4] 惡二唑 _3_ 基)-吲哚 _1_ 基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-2-氟-煙酰胺 N-(1-{4-[3-氯-5-甲氧基-2-(3-甲基-[1，2，4] 惡二唑 _5_ 基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-2-氟-煙酰胺 N-(1-{4- [3-氯-2- (2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚_1_基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-2-氟-煙酰胺 2-氟-N- (1- {4- [5-氟-2- (5-甲基-[1，2，4] η惡二唑 _3_ 基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲酰基}_環(huán)丙基)_煙酰胺 1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4]二唑 _3_ 基)_ 吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 2-氧代-咪唑烷-4-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4]p惡二唑_3_基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 3-乙基-異《■翁唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4]惡二唑_3_基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺1-(3，3，3-三氟-丙酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸4-[5-甲氧基-2-(5-甲基-[1，3，4] 口惡二唑-2-基)-吲哚-1-基]-芐基酰胺 N-(1-{4-[5-甲氧基-2-(5-甲基-[1，3，4] #.二唑_2_基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-5-三氟甲基-煙酰胺 3-甲氧基-異德' 唑-5-羧酸(1-{4-[5-甲氧基-2-(5-甲基-[1，3，4] 惡,二唑-2-基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲酰基}-環(huán)丙基)-酰胺 1-(3，3，3-三氟-丙酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸4- [5-氯-2- (5-甲基-[1，2，4] 口惡,二唑-3-基)-吲哚-1-基]-芐基酰胺 N- (1- {4- [5-氯-2- (5-甲基-[1，2，4]。惡二唑_3_基)-吲哚-1 -基]-芐基氨基甲酰基}-環(huán)丙基)-5-三氟甲基-煙酰胺 5-甲基-吡嗪-2-羧酸(1-{4-[3-氯-5-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]嗔' 二唑-3-基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲酰基}-環(huán)丙基)-酰胺 N-(1-{4-[3-氯-5-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4] η惡二唑 _3_ 基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-5-三氟甲基-煙酰胺5-甲基-吡嗪-2-羧酸(1- {2-氟-4-[5-氟-2- (5-甲基-[1，2，4] 口惡二挫_3_基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 N-(1-{2-氟-4- [5-氟-2- (5-甲基-[1，2，4] *惡二唑 _3_ 基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-5-三氟甲基-煙酰胺 3-甲氧基-異惡ι唑-5-羧酸(1-{2-氟-4-[5-氟-2-(5-甲基-[1，2，4] 惡,二唑-3-基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 異,惡唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] **惡,二唑-3-基)-D引哚-1-基]-芐基氨基甲酰基}-環(huán)丙基)-酰胺 5-甲基-異η翁唑-3-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 四氫呋喃-2-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 惡,二唑-3-基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 呋喃-3-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 惡二唑_3_基)_吲哚_1_基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 2-甲基-環(huán)丙烷羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4]嗓.二唑_3_基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 1-戊-4-炔?；被?環(huán)丙烷羧酸4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] <*惡.二唑_3_基)-吲哚-1-基]-芐基酰胺 1-(4-甲基-戊酰基氨基)-環(huán)丙烷羧酸4-[3_氯-2-(5-甲基-[1，2，4] P悉二唑-3-基)-吲哚-1-基]-芐基酰胺 IH-吡唑-4-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4]氣悉二唑-3-基)-叼丨哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 1-氰基-環(huán)丙烷羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] **惡'二唑_3_基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 環(huán)丁烷羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] η惡二唑_3_基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 環(huán)戊烷羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 惡.二唑_3_基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲酰基}-環(huán)丙基)-酰胺 呋喃-2-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 惡.二唑_3_基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 N- (1- {4- [3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4] 惡.二唑_3_基)-吲哚-1 -基]-芐基氨基甲?；鶀_環(huán)丙基)-3_氰基-苯甲酰胺 1-(2-噻吩-3-基-乙酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸4-[3_氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 惡.二唑-3-基)-吲哚-1-基]-芐基酰胺 `1，5- 二甲基-1H-吡唑-3-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] |口惡二唑-3-基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲酰基}-環(huán)丙基)-酰胺 4-甲基-噻唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4]η悉.二唑_3_基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲酰基}-環(huán)丙基)-酰胺 `2，4-二甲基-噻唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4]。惡二唑_3_基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 1-(2-乙酰氨基-3-羥基-``丙酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸4-[3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4]。惡.二唑-3-基)-吲哚-1-基]-芐基酰胺 5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4]二唑 _3_ 基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 2-氯-N-(1- {4-[3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4]。惡.二唑 _3_ 基)-吲哚 _1_ 基]-芐基氨基甲酰基}-環(huán)丙基)-煙酰胺 N-(1-{4-[3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4]鐵'二唑_3_基)-吲哚_1_基]-芐基氨基甲酰基}-環(huán)丙基)-6-甲基-煙酰胺 N-(1-{4-[3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4]。惡二唑_3_基)-吲哚_1_基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-2-甲基-煙酰胺 2-氯-N- (1- {4-[3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4] η惡.二唑 _3_ 基)-吲哚 _1_ 基]-芐基氨基甲?；鶀_環(huán)丙基)-6_甲基-煙酰胺 6-溴-吡啶-2-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4]η惡.二唑-3-基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 N- (1- {4- [3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4] η悉二唑_3_基)-吲哚-1 -基]-芐基氨基甲酰基}-環(huán)丙基)-煙酰胺 喹啉-3-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 惡.二唑_3_基)_吲哚_1_基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 6-氧代-1, 6- 二氫-吡啶-3-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 惡' 二唑-3-基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲酰基}-環(huán)丙基)-酰胺 5-甲基-吡嗪-2-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4]。惡.二唑_3_基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 6-氧代-1，6-二氫-吡啶-2-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 口惡.二唑-3-基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 1-(3，3，3_三氟-丙酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸4-[3_氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 口惡二唑-3-基)-吲哚-1-基]-芐基酰胺 N-(1-{4-[3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4] '’惡'二唑_3_基)-吲哚_1_基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-2-氟-異煙酰胺 5-環(huán)丙基-異η翁唑-3-羧 酸(1- {4- [3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4]。惡二唑-3-基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 嘧啶-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 惡二唑_3_基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 噻吩-3-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4]。惡二唑_3_基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 5-氧代-吡咯烷-2-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 二唑_3_基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 1-(3-呋喃-3-基-丙烯?；被?_環(huán)丙烷羧酸4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4]。惡二唑-3-基)-吲哚-1-基]-芐基酰胺 N-(1-{4-[3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4]。惡二唑-3-基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀_環(huán)丙基)-4_氰基-苯甲酰胺 1-(3-呋喃-2-基-丙烯?；被?_環(huán)丙烷羧酸4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 惡，二唑-3-基)-吲哚-1-基]-芐基酰胺 噻吩-2-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 惡二唑_3_基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 5-甲硫基-噻吩-2-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 惡二唑_3_基)_吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 [1,2, 3]噻二唑-4-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] p惡,二唑 _3_ 基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 N-(1-{4-[3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4] 惡二唑_3_基)-吲哚_1_基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺 N-(1-{4-[3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4] 口惡二唑_3_基)-吲哚_1_基]-芐基氨基甲?；鶀_環(huán)丙基)-3_碘-苯甲酰胺 N-(1-{4-[3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4] p惡二唑_3_基)-吲哚_1_基]-芐基氨基甲酰基}-環(huán)丙基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺 N-(1-{4-[3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4]。惡二唑_3_基)-吲哚_1_基]-芐基氨基甲?；鶀_環(huán)丙基)-3_氟-苯甲酰胺 N-(1-{4-[3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4]。惡.二唑_3_基)-吲哚_1_基]-芐基氨基甲酰基}_環(huán)丙基)-3_甲基-苯甲酰胺 N- (1- {4- [3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4] 二唑_3_基)-吲哚-1 -基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-5-三氟甲基-煙酰胺 3-甲基-異η惡唑-4-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] η霉二唑_3_基)_吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 喹啉-3-羧酸(1-{4-[3- 氯-2-(5-甲基-[1，3，4] 口惡二唑_2_基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 1-(3，3，3_三氟-丙酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸4-[3_氯-2-(5-甲基-[1，3，4]惡二唑-2-基)-吲哚-1-基]-芐基酰胺 嘧啶-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，3，4] 口惡二唑_2_基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲酰基}-環(huán)丙基)-酰胺 2-甲基-嘧啶-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4]。惡.二唑_3_基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲酰基}-環(huán)丙基)-酰胺3-氨基-N-(1- {4- [3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4] *惡.二唑 _3_ 基)-吲哚 _1_ 基]-芐基氨基甲酰基}-環(huán)丙基)-苯甲酰胺鹽酸鹽 3-氯-1-[4-({[1-(2，2，2-二氟-乙酰氨基)-環(huán)丙燒羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-1H-吲哚-2-羧酸酰胺 3-氯-1-{4-[({1-[(3_甲氧基-異嗔噼-5-羰基)-氨基]-環(huán)丙烷-羰基}-氨基)-甲基]-苯基}-1H-吲哚-2-羧酸酰胺 1- (2，2，2-三氟-乙酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸4- [3-氯-5-氟-2- (5-甲基-[1，2，4]爆二唑-3-基)-吲哚-1-基]-芐基酰胺 1- (2，2，2-三氟-乙酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸((R)-1-{4-[3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)_吲哚-1-基]-2-氟-苯基}-乙基)_酰胺 3-甲氧基-異 P惡唑-5-羧酸[1-((R)-1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4]。惡二唑-3-基)-吲哚-1-基]-2-氟-苯基}-乙基氨基甲?；?-環(huán)丙基]-酰胺3-甲氧基-異nfj唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] |-惡二唑-3-基)-叼丨哚-1-基]-2-氟-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 3-甲氧基-異P惡.唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(3-甲基-[1，2，4] 惡二挫_5_基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 1-(2，2，2_三氟-乙酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸4-[3_氯-2-(3-甲基-[1，2，4] -惡二唑-5-基)-吲哚-1-基]-芐基酰胺 3-甲氧基-異η惡唑-5-羧酸(1-{4-[2-(5-甲基-[1，2，4] 惡二唑_3_基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 3-甲氧基-異”惡唑-5-羧酸(1-{4-[2-(3-甲基-[1，2，4] 惡.二唑_5_基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 3-甲氧基-異這惡ι唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1，2，4] 惡.二唑-3-基)-吲哚-1-基]-2-氟-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 3-甲氧基-異惡唑-5-羧酸(1-{4-[3，5- 二氟-2-(5-甲基-[1，2，4] η惡二唑-3-基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸4-[3，5-二氟-2-(5-甲基-[1，2，4] η悉二唑-3-基)-吲哚-1-基]-芐基酰 胺 3-甲氧基-異。惡ι唑-5-羧酸(1-{4-[5-氟-3-甲基-2-(5-甲基-[1，2，4]。惡.二唑-3-基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺和3-甲氧基-異°惡唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(4-甲基-5-氧代-4，5- 二氫-[1，2，4] 惡.二唑-3-基)-吲哚-1-基]-芐基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺及其旋光對(duì)映體或外消旋體和/或鹽。
3.制備如權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物的方法，其特征在于: a)將式(II)的吲哚衍生物 R3 H入』2 $> R1 (H) -其中R1、R2和R3的含義如權(quán)利要求1中對(duì)于式⑴所描述 -與式(III)的烴基代硼酸反應(yīng)
4.藥物組合物，其包含作為活性成分的治療有效量的如權(quán)利要求1所要求保護(hù)的式(I)的化合物及其旋光對(duì)映體或外消旋體和/或鹽，以及藥學(xué)上可接受的輔助材料。
5.制備具有選擇性緩激肽BI受體拮抗劑效應(yīng)的藥物組合物的方法，其特征在于將作為活性成分的治療有效量的如權(quán)利要求1所要求保護(hù)的式(I)的化合物及其旋光對(duì)映體或外消旋體和/或鹽與輔助材料混合。
6.如權(quán)利要求1所要求保護(hù)的式(I)的化合物及其旋光對(duì)映體或外消旋體和/或鹽，其用作選擇性緩激肽BI受體拮抗劑。
7.如權(quán)利要求1所要求保護(hù)的式(I)的化合物及其旋光對(duì)映體或外消旋體和/或鹽，其用于治療或預(yù)防與緩激肽BI受體活性相關(guān)的病癥。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中所述病癥選自疼痛和炎癥，包括軀體肌肉骨骼疼痛、腰痛、重復(fù)性運(yùn)動(dòng)障礙、肌筋膜痛綜合征、關(guān)節(jié)炎-包括骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)-纖維肌痛、內(nèi)臟痛、炎性皮膚病癥和皮膚損傷、與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥例如神經(jīng)病、腎病、血管病變、視網(wǎng)膜病變、癌癥疼痛和炎性腸病。
9.治療和/或預(yù)防需要抑制緩激肽I受體的病癥的方法，其特征在于向被治療的哺乳動(dòng)物原樣給予或與通常應(yīng)用于藥物中的藥學(xué)上可接受的輔助材料等結(jié)合給予有效量的權(quán)利要求I所要求保護(hù)的式(I)的化合物及其旋光對(duì)映體或外消旋體和/或鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中病癥選自疼痛和炎癥，包括軀體肌肉骨骼疼痛、腰痛、重復(fù)性運(yùn)動(dòng)障礙、肌筋膜痛綜合征、關(guān)節(jié)炎-包括骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)-纖維肌痛、內(nèi)臟痛、炎性皮膚病癥和皮膚損傷、與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥例如神經(jīng)病、腎病、血管病變、視網(wǎng)膜病變、癌癥疼痛和炎性腸病。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的吲哚衍生物及其旋光對(duì)映體或外消旋體和/或鹽，其中R1-R6和X如權(quán)利要求中所定義，其為緩激肽B1的選擇性拮抗劑，涉及制備這些化合物的方法、含有它們的藥物組合物以及它們?cè)谥委熁蝾A(yù)防疼痛或炎癥病癥中的用途。
文檔編號(hào)C07D403/04GK103201276SQ201180053024
公開(kāi)日2013年7月10日 申請(qǐng)日期2011年11月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月5日
發(fā)明者G·貝凱, G·A·貝涅伊, I·博爾扎, E·博佐, S·福爾考什, K·霍爾諾克, A·帕普, I·瓦高, M·瓦什塔格 申請(qǐng)人:吉瑞工廠