專利名稱：新型苯并咪唑類化合物的制作方法
專利說明新型苯并咪唑類化合物 發(fā)明領域 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種具有抑制胃酸分泌、抗幽門螺旋桿菌及抑制胃癌活性的雙苯并咪唑類化合物。

背景技術：
質子泵抑制劑因其具有抑制胃H+，K+-ATP酶的活性，能有效抑制胃酸分泌，已被廣泛應用于治療胃酸分泌過多引起的消化性潰瘍及其相關疾病，主要包括胃及十二指腸潰瘍、燒心、反流性食管炎、腐蝕性食管炎、非潰瘍性消化不良、幽門螺旋桿菌感染，喉炎等。
目前已有多篇專利文獻報導了具有抑制胃酸分泌的苯并咪唑類衍生物，主要有US4045563、4255431、4628098、4686230、4758579、4965269、5021433、5430042、5708017、6093734、6559167、6897227等。已有研究表明，苯并咪唑類型的胃酸分泌抑制劑在體內經胃酸催化，發(fā)生smile重排，形成嗜硫性的次磺酸或次磺酰胺，然后與胃壁細胞上的質子泵——H+，K+-ATP酶共價鍵結合，抑制酶的活性。而H+，K+-ATP酶作用于胃酸分泌的最終一步，故抑制其活性即可抑制胃酸分泌。因此這類化合物被稱為“質子泵抑制劑(PPIs)”。
已在國內外上市的PPI型藥物有5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(奧美拉唑，omeprazole)、2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(蘭索拉唑，lansoprazole)、5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(泮托拉唑，pantoprazole)、2-[[[3-甲基-4-(3-甲氧基-1-丙基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(雷貝拉唑，rabeprazole)，處于臨床研究中的有5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-咪唑并[4，5-b]吡啶(泰托拉唑，tantoprazole)。
由于PPI型化合物在臨床上取得了巨大的成功，在其基礎上通過結構修飾來獲得更高效的化合物成為了近年來抑酸化合物研究的熱點之一。這些結構修飾主要體現在以下方面吡啶環(huán)結構改造，如CN86102398用氨基噠嗪取代了吡啶環(huán)，CN88102373.6用取代苯環(huán)代替了吡啶環(huán)，WO89/5229在吡啶4位引入了芐氧基，EP220053在吡啶環(huán)上引入了氨基等取代基，WO95/11897在吡啶4位引入了乙二醇醚片斷，WO97/00875在吡啶環(huán)上并了一個五元或六元雜環(huán)，WO03/24957、CN02810722.5在吡啶4位引入了三氟乙氧乙氧基、三氟丁氧基，降低了臨床的個體差異，WO06/112442在吡啶4位引入了5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基甲氧基等含有二噁烷片段的取代基團；苯并咪唑環(huán)結構改造，如WO90/06924在苯并咪唑環(huán)4位引入了氟，WO90/06926在苯并咪唑環(huán)5位引入了氯；苯并咪唑N-取代衍生物，如EP176308在苯并咪唑1位N上引入了羥烷基取代基，EP221041在1位N上引入了酰氧烷基，GB2219584在1位N上引入了羥甲基磷酸酯，WO00/500371、WO02/00166、US04/24014在1位N上引入了NO釋放片斷，WO03/27098為蘭索拉唑N衍生化前藥，US6093734、6599167、6897227，WO00/109498、WO04/09583在1位N上引入了芳磺酰基；也有以上位點同時修飾的衍生物，如WO91/09028、WO91/19711在苯并咪唑環(huán)引入鹵素、吡啶環(huán)引入取代烷氧基、苯并咪唑1位N上引入了羥甲基碳酸酯，WO97/40039在吡啶環(huán)上引入了烷基硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?，在苯并咪唑1位N上引入了酯基。
基于靶標的藥物設計仍然是目前藥物研究的重要手段。文獻報道H+，K+-ATP酶在體內以單體、二聚體、四聚體等多種寡聚體形式存在(Kazuhiro A.，et al.Biochemistry，2003，4215132；Kazuhiro A.，et al.J.Biochem.，2005，138293；Shin J.M.，et al.Biochemistry，2005，4416321)，而且寡聚體與酶的活性密切相關。分子生物學研究表明，PPIs與H+，K+-ATP酶的多個半胱氨酸結合，如奧美拉唑與Cys813、Cys892結合，蘭索拉唑與Cys321、Cys813、Cys892結合，泮托拉唑與Cys813、Cys822結合，雷貝拉唑與Cys321、Cys892結合。因此，設計一種抑制劑能同時與寡聚體的多個半胱氨酸結合，其抑制胃酸分泌的效果及抑酸作用時間將會較大改善。
PPIs可用于抑制幽門螺旋桿菌感染。幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori，Hp)是一種寄生于人體胃內的螺旋形細菌，1982年澳大利亞學者Warron和Marshall首次從人胃粘膜中分離、培養(yǎng)出這種細菌。20多年的研究發(fā)現，Hp與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌和胃粘膜相關性淋巴瘤等上消化道疾病密切相關。流行病學研究表明Hp感染率與人類胃癌發(fā)生率具有高度相關性，1994年國際癌癥研究中心將Hp定為人類胃癌的第一類致癌物。目前臨床上應用于抗Hp的藥物主要有抗生素類(β-內酰胺、大環(huán)內酯、喹諾酮)、殺菌劑(鉍鹽)及抗原蟲藥(甲硝唑)等。盡管這些藥物能有根除Hp，但仍存在耐藥性、副反應和非依賴性等問題。因此，設計、開發(fā)新型結構的抗Hp藥物的需求是迫切的。
新型抗Hp化合物主要包括以下幾類呋喃基噻唑胍衍生物(Katsura Y.，et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998，81307；Katsura Y.，et al.J.Med.Chem.，1999，422920)，抗生素(頭孢衍生物，Yoshida Y.，et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.，1999，93123；天然產物苯酞類化合物，Dekker K.A.，et al.J.Antibiot.，1997，50833)，芳基酰胺類(Ando R.，et al.J.Med.Chem.，2001，444468)，吡唑類(Copeland R.A.，et al.J.Biol.Chem.，2000，27533373)及苯并咪唑類(Kühler T.C.，et al.J.Med.Chem.，1995，384096；Kühler T.C.，et al.J.Med.Chem.，1998，411777；Carcanague D.，et al.J.Med.Chem.，2002，454300)等。苯并咪唑類抗Hp化合物，主要有PPIs、PPIs的合成前體——硫醚類化合物及其結構類似物。PPIs抑制Hp機理與抑制H+，K+-ATP酶相似，即PPIs在體內活化形成次磺酸或次磺酰胺，再與Hp尿素酶以共價鍵結合，抑制尿素酶活性，引起幽門螺旋桿菌周圍pH降低，最終被胃酸殺滅。PPIs的合成前體——硫醚類化合物也具有一定的殺菌活性，且對幽門菌類具有選擇性。
胃癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，在發(fā)達國家胃癌發(fā)病率下降，但死亡率下降不顯著，居惡性腫瘤死因的第二位。在國內胃癌發(fā)病率與死亡率仍居首位。死亡率居高不下是由于早診率低(I期僅占10％)，手術切除率低(根治切除占50％-65％)，5年生存率低(總體生存率僅30％)。外科手術徹底切除癌灶是胃癌治療首選方法，提高手術技術及擴大清掃范圍并未能顯著提高5年生存率。而化療是失去手術機會的晚期胃癌患者主要的治療手段。傳統(tǒng)化療藥物的客觀反應率僅為24％-40％。為了進一步改善胃癌患者預后，有效提高腫瘤治療反應率并降低毒性及克服胃癌的抗藥性成為了抗胃癌研究的新方向。
DNA拓撲異構酶(Topoisomerase，Topo酶)通過在DNA的核糖-磷酸主鏈上產生一過性的斷裂而改變DNA的拓撲結構，在此過程中為了保持DNA的嚴整性，Topo酶的酪氨酸殘基與新產生的DNA末端通過轉酯反應形成共價鍵；當另一DNA鏈從缺口處穿過后，再通過逆向的轉酯反應，恢復DNA的完整。在腫瘤細胞中，DNA Topo酶含量及活性遠高于正常體細胞，抑制Topo酶的活性就能抑制腫瘤細胞的快速增殖，進而殺死腫瘤細胞。目前，DNA Topo酶已經成為公認的抗癌藥物的作用靶點。DNA小溝結合劑屬于Topo酶抑制劑的一種，其在腺嘌呤(adenine，A)與胸腺嘧啶(thymine，T)富集的DNA小溝區(qū)中通過氫鍵、靜電、范德華力等作用與DNA結合形成復合物，阻礙了Topo酶與DNA結合，影響了DNA的復制，最終導致腫瘤細胞凋亡。雙苯并咪唑類DNA小溝結合劑，如Hoechst33258能選擇性與富含AT堿基對的小溝區(qū)結合，具有一定的抗腫瘤活性。
本發(fā)明正是基于以上設計思想，開發(fā)了一類新的苯并咪唑類化合物，即雙苯并咪唑類化合物。其中的亞砜類化合物，在體內經活化后可與H+，K+-ATP酶單體中的兩個半胱氨酸殘基，或與寡聚體中的兩個半胱氨酸殘基結合，抑制H+，K+-ATP酶的活性。雙苯并咪唑類化合物還具有選擇性抑制Hp的活性。該類化合物可以“月牙”形與腫瘤細胞DNA的小溝區(qū)結合，抑制DNA拓撲異構酶活性，發(fā)揮抗癌作用。作為PPIs的類似物，該類化合物為弱堿性化合物，易在胃壁細胞中聚集，具有靶向性抗胃癌的作用。


發(fā)明內容
本發(fā)明是苯并咪唑類化合物研究的進一步發(fā)展，涉及了一種通式為(I)的新型苯并咪唑化合物及其藥學上可接受的鹽
其中，A為如下結構

苯并咪唑環(huán)中的N表示苯環(huán)上的一個碳原子可以被氮原子取代； B為如下結構

其中B的碳原子與主鏈連接； L為如下結構 單鍵，X，
R1為氫或C1-10烷基， R2至R4獨立地為氫，鹵素，C1-10烷基；鹵素取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；鹵素取代的C1-10烷氧基；C1-10烷基羰基，C1-10烷氧基羰基，芳香基C1-10烷基、C4-18芳香雜環(huán)基C1-10烷基，C4-18芳香基、C4-18芳香雜環(huán)基， R5、R6、R7獨立地為氫或C1-10烷基；氟取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；氟取代的C1-10烷氧基；C1-10烷硫基；氟取代的C1-10烷硫基；C2-10烷氧烷氧基；氨基，C1-10烷基氨基，二C1-10烷基氨基，鹵素；苯基，C1-10烷基取代的苯基，C1-10烷氧基取代的苯基，苯基C1-10烷氧基，哌啶基，嗎啉基；或者，R5、R6、R7中的任意兩個連接形成一個含有0至1個選自N、S、或O的雜原子的5元環(huán)或6元環(huán)； R11為氫，鹵素，C1-10烷基，鹵素取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；氟鹵素取代的C1-10烷氧基； X、Y為任一原子，如CH2、NH、O、或S； l、m為0-10之間的任一整數，n為0-2之間的任一整數。
本發(fā)明化合物的藥學上可以接受的鹽包括，常見的金屬鹽、銨鹽、無機酸鹽等。
本發(fā)明所述化合物及其藥學上可接受的鹽可以指以(R)或(S)單一對映異構體形式或以富含對映異構體形式存在的化合物及其鹽。
發(fā)明詳述 在發(fā)明內容中，以通式(I)表示和描述了本發(fā)明化合物的化學結構。由通式(I)可知，本發(fā)明的化合物是吡啶基甲基亞磺酰基苯并咪唑類化合物，或其結構緊密相關的化合物，其中兩分子的苯并咪唑環(huán)通過一單鍵、碳原子、雜原子、含雜原子或不含雜原子的結構片斷連接形成雙苯并咪唑類化合物。該類化合物可同時與H+，K+-ATP酶單體或寡聚體的多個半胱氨酸結合，有效地發(fā)揮抑酸作用。該類化合物可選擇性地抑制Hp，也可以選擇性地分布在胃壁細胞中，與胃癌細胞DNA小溝結合，發(fā)揮抗胃癌的活性。
本發(fā)明的所有雙苯并咪唑類化合物中，優(yōu)選當前技術中優(yōu)選的吡啶甲基亞磺?；讲⑦溥蚪Y構或結構相關部分。
在本發(fā)明中，“C1-10烷基”指直鏈或支鏈碳原子數為1-10的烷基，優(yōu)選碳原子數為1-6的烷基。包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、苯基、正己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-乙基丁基等，優(yōu)選碳原子數為1-4的烷基。
在本發(fā)明中，“鹵素取代的C1-10烷基”指被鹵素取代的含碳原子數為1-10的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選1-5個鹵素取代氫原子，更優(yōu)選1-3個；如三氟甲基等。
在本發(fā)明中，“C1-10烷氧基”指直鏈或支鏈碳原子數為1-10的烷氧基，優(yōu)選碳原子數為1-6的烷氧基。包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、苯氧基、正己氧基、1，1-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2-乙基丁基氧基等，更優(yōu)選碳原子數為1-4的烷氧基。
在本發(fā)明中，“鹵素取代的C1-10烷氧基”指被鹵素取代的含碳原子數為1-10的直鏈或支鏈烷氧基，優(yōu)選1-5個鹵素取代氫原子，更優(yōu)選1-3個；如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基等，優(yōu)選碳原子數為1-4的烷氧基。
在本發(fā)明中，“C1-10烷硫基”指直鏈或支鏈碳原子數為1-10的烷硫基，優(yōu)選碳原子數為1-6的烷硫基。包括甲硫基、乙硫基等，優(yōu)選碳原子數為1-4的烷硫基。
在本發(fā)明中，“鹵素取代的C1-10烷硫基”指被鹵素取代的含碳原子數為1-10的直鏈或支鏈烷硫基，優(yōu)選1-5個鹵素取代氫原子，更優(yōu)選1-3個；如三氟甲硫基、三氟乙硫基等，優(yōu)選碳原子數為1-4的烷硫基。
在本發(fā)明中，“C2-10烷氧烷氧基”是指碳原子數為2-10的直鏈或支鏈的烷氧基取代的直鏈或支鏈的烷氧基，優(yōu)選碳原子數為2-6的烷氧烷氧基，如甲氧乙氧基、丙氧甲氧基等。
在本發(fā)明中，“C1-10烷基氨基”指直鏈或支鏈碳原子數為1-10的烷氨基，優(yōu)選碳原子數為1-6的烷氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、叔丁氨基等。
在本發(fā)明中，“二C1-10烷基氨基”指兩個直鏈或支鏈碳原子數為1-10的烷氨基，烷基優(yōu)選碳原子數為1-6的烷基，如二甲氨基、二乙氨基、甲乙氨基、甲丙氨基、二異丙氨基、二叔丁氨基等。
在本發(fā)明中，“鹵素”指氟、氯、溴和碘；作為烷基取代基時優(yōu)選氟和氯。
在本發(fā)明中，“C4-18芳香基、C4-18芳香雜環(huán)基”指單環(huán)、稠環(huán)芳香烴基、芳香雜環(huán)烴基，優(yōu)選碳原子數為3-14的芳香烴基、芳香雜環(huán)烴基，包括苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基、吡咯基、唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡嗪基、吡唑基、吲哚基、喹啉基等；更優(yōu)選碳原子數為4-10的芳香烴基、芳香雜環(huán)烴基，如苯基、吡咯基、吡啶基、嗎啉基、哌嗪基、吲哚基等。芳香基、芳香雜環(huán)基的取代基團有氫、鹵素、烷基、鹵素取代烷基、烷氧基、鹵素取代烷氧基、烷氨基、鹵素取代烷氨基、硝基、氰基、烷氧羰基、烷氧烷基、烷氧烷氧基。
在本發(fā)明中，“芳香基C1-10烷氧基、芳香雜環(huán)基C1-10烷氧基”指芳香基、芳香雜環(huán)基取代的直鏈或支鏈C1-10烷氧基，芳香基、芳香雜環(huán)基優(yōu)選苯基、萘基、吡啶基、吲哚基、喹啉基等，烷氧基優(yōu)選碳原子數為1-6的烷氧基；如芐氧基、2-苯乙氧基等。
在本發(fā)明中，“芳香基氧基C1-10烷氧基、芳香雜環(huán)基氧基C1-10烷氧基”指芳香基氧基取代的直鏈或支鏈C1-10烷氧基，芳基優(yōu)選苯基、萘基、吡啶基、吲哚基、喹啉基等，烷氧基優(yōu)選碳原子數為1-6的烷氧基；如苯氧甲氧基、苯氧乙氧基等。
在本發(fā)明中，“C1-10烷基羰基”指直鏈或支鏈碳原子數為1-10的烷基羰基，優(yōu)選碳原子數為1-6的烷基羰基，如甲?；?、乙酰基、丙?；惐；⒍□；?、異丁?；?、叔丁酰基等。
在本發(fā)明中，“C1-10烷氧基羰基”指直鏈或支鏈碳原子數為1-10的烷氧基羰基，優(yōu)選碳原子數為1-6的烷氧基羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基等。
在本發(fā)明中，l、m為0-10之間的任意整數，l優(yōu)選0-6，m優(yōu)選0-2；n為0-2之間的任意整數，n優(yōu)選1。
在本發(fā)明的通式(I)的化合物中L為單鍵、CH2、NH、O、S或聚乙二醇醚片斷。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，通式(I)的化合物為通式為(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中，R1’為氫； R2’至R4’為氫、甲氧基、二氟甲氧基、吡咯基； R5’是氫、甲基、甲氧基或氯； R6’是氫、甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-嗎啉基、乙硫基或(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)氧基； R7’是氫或甲基。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，通式(I)的化合物為通式為(III)的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中，X為CH2、NH、O、或S； R1’為氫； R2’至R4’為氫、甲氧基、二氟甲氧基、吡咯基； R5’是氫、甲基、甲氧基或氯； R6’是氫、甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-嗎啉基、乙硫基或(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)氧基； R7’是氫或甲基。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，通式(I)的化合物為通式為(IV)的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中，X、Y相同或不同，為選自NH、O、或S的雜原子； m為0至10之間的任一整數； R1’為氫； R2’至R4’為氫、甲氧基、二氟甲氧基、吡咯基； R5’是氫、甲基、甲氧基或氯； R6’是氫、甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-嗎啉基、乙硫基或(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)氧基； R7’是氫或甲基； R11’是氫。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，通式(I)的化合物為通式為(V)的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中，X、Y相同或不同，為選自NH、O、或S的雜原子； m為0至10之間的任一整數； R1’為氫； R2’至R4’為氫、甲氧基、二氟甲氧基、吡咯基； R5’是氫、甲基、甲氧基或氯； R6’是氫、甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-嗎啉基、乙硫基或(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)氧基； R7’是氫或甲基； R11’是氫。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，通式(I)的化合物為通式為(VI)的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中，X、Y相同或不同，為選自NH、O、或S的雜原子； m為0至10之間的任一整數； R1’為氫； R2’至R4’為氫、甲氧基、二氟甲氧基、吡咯基； R5’是氫、甲基、甲氧基或氯； R6’是氫、甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-嗎啉基、乙硫基或(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)氧基； R7’是氫或甲基； R11’是氫。
本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，包含藥用賦形劑和本發(fā)明如上所述的化合物。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明如上所述的化合物在制備用于抑制胃酸分泌、抗幽門螺旋桿菌或抑制胃癌活性的藥物中的用途。
本發(fā)明的式I化合物及它們的藥學上可接受的鹽可以用作藥物(例如，以藥物制劑的形式)。藥物制劑可以內服，如口服(例如以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式)。然而，還可以腸胃外實施給藥，如肌內或靜脈內給藥(例如以注射液的形式)。
式I化合物及它們的藥學上可接受的鹽可以與藥學上惰性的、無機或有機輔料一起加工，用于生產片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊?？梢詫⑷樘恰⒂衩椎矸刍蚱溲苌?、滑石、硬脂酸或其鹽等用作例如片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的這些輔料。注射液的合適輔料為，例如水、醇類、多元醇、甘油和植物油等。
此外，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、增加粘度的物質、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、增香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其它在治療學上有價值的物質。
本發(fā)明的化合物的劑量可以在寬范圍內變化，當然，在每個具體病例中將和個體需求相適合。通常，在口服給藥的情形中，約0.15mg至0.72mg/kg體重、優(yōu)選約0.29mg至0.58mg/kg體重的日劑量應當是適當的，該日劑量分成1-3個單獨劑量，其可以例如由相同量組成。但是，當表示需要作為治療時，很清楚可以超過如上給出的上限。
根據本發(fā)明，所述通式(I)的典型化合物包括 5，5’-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑] 5，5’-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑] 5，5’-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-雙-[2-[(3-甲氧基-4-氯吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-雙-[2-[(3-甲基-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-雙-[2-[(3-甲基-4-乙氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-雙-[2-(吡啶-2-基甲基硫基)-1H-苯并咪唑] 5，5’-雙-[2-(吡啶-3-基甲基硫基)-1H-苯并咪唑] 5，5’-雙-[2-(吡啶-4-基甲基硫基)-1H-苯并咪唑] 5，5’-雙-[2-(6-氯吡啶-3-基甲基硫基)-1H-苯并咪唑] 5，5’-亞甲基-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑] 5，5’-亞甲基-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-亞甲基-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑] 5，5’-亞甲基-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-亞甲基-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-亞甲基-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-氧基-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑] 5，5’-氧基-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑] 5，5’-氧基-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑] 5，5’-氧基-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-氧基-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-氧基-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-亞氨基-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑] 5，5’-亞氨基-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-亞氨基-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑] 5，5’-亞氨基-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-亞氨基-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-亞氨基-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-(1，2-乙二氧基)-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑] 5，5’-(1，2-乙二氧基)-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑] 5，5’-(1，2-乙二氧基)-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑] 5，5’-(1，2-乙二氧基)-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-(1，2-乙二氧基)-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-(1，2-乙二氧基)-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-(1，3-丙二氧基)-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑] 5，5’-(1，3-丙二氧基)-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑] 5，5’-(1，3-丙二氧基)-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑] 5，5’-(1，3-丙二氧基)-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-(1，3-丙二氧基)-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-(1，3-丙二氧基)-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-(1，5-戊二氧基)-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑] 5，5’-(1，5-戊二氧基)-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑] 5，5’-(1，5-戊二氧基)-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-(1，5-戊二氧基)-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-(1，5-戊二氧基)-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-(1，5-戊二氧基)-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-(3-氧雜-1，5-戊二氧基)-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑] 5，5’-(3-氧雜-1，5-戊二氧基)-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑] 5，5’-(3-氧雜-1，5-戊二氧基)-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑] 5，5’-(3-氧雜-1，5-戊二氧基)-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-(3-氧雜-1，5-戊二氧基)-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-(3-氧雜-1，5-戊二氧基)-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 二-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-5-基]碳酸酯 二-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-5-基]碳酸酯 二-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-5-基]碳酸酯 二-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-5-基]草酸酯 二-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-5-基]草酸酯 二-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-5-基]草酸酯 本發(fā)明的化合物和堿、堿金屬反應生成鹽，所成的鹽包括無機堿鹽(如鈉、鎂、鋅、鈣、鐵等)或有機堿鹽(如銨、哌嗪鹽等)。
本發(fā)明的化合物中的硫原子是手性中心，故具有兩個光學異構體即對映體。
本發(fā)明的顯著優(yōu)點在于雙苯并咪唑類化合物在進入體內后，在體內經酸催化活化后，能形成兩個次磺酸或次磺酰胺結構，與H+，K+-ATP酶單體或寡聚體的兩個半胱氨酸結合，有效抑制胃酸分泌。同時該類化合物具有抗Hp活性，而Hp的根除有利于消化性潰瘍痊愈，降低Hp引起癌癥的幾率。該類化合物為弱堿性化合物可以靶向性聚集于胃壁細胞，與腫瘤細胞DNA結合，引起胃癌細胞凋亡。
具體實施例及實驗的描述 本發(fā)明將通過以下實施例來具體說明合成這些化合物的優(yōu)選方法。在以下反應式和參考實施例、實施例中，與整個公開文本中一樣，除非另有說明，試劑和/或原料均為市售，或依據已公開的專利和期刊文獻制備而成。
實施例將對通式(II)的化合物詳細描述。


通式(II) 其中的L、X、n如表1所示 表1新苯并咪唑類化合物的結構信息及譜圖特征


實施例15，5’-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物1)的制備 將5，5’-雙-(2-巰基-1H-苯并咪唑)(1.0克)、無水乙醇(15毫升)、氫氧化鈉(0.84克)的水溶液(20毫升)依次加入反應瓶中，室溫攪拌30分鐘，固體全溶。加入2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽(1.5克)，回流反應2小時。減壓蒸除溶劑，所得油狀物加水析出固體，冰乙酸調pH至6，濾出固體，干燥，柱層析純化(三氯甲烷:甲醇＝90:1)得化合物1 1.6克，收率80％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.68(br s，1H)，8.19(s，1H)，7.67(s，1H)，7.50(d，J＝8.3，1H)，7.42(dd，J＝8.3，J＝1.5，1H)，4.71(s，2H)，3.72(s，3H)，2.30(s，3H)，2.21(s，3H)。
實施例25，5’-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物2)的制備 采用實施例1的方法，5，5’-雙-(2-巰基-1H-苯并咪唑)(1.0克)與2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽(1.5克)反應，得化合物2 1.8克，89％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.68(s，1H)，8.17(d，J＝5.7，1H)，7.40-7.70(m，3H)，7.09(d，J＝5.7，1H)，4.69(s，2H)，3.89(s，3H)，3.82(s，3H)。
實施例35，5’-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物3)的制備 采用實施例1的方法，5，5’-雙-(2-巰基-1H-苯并咪唑)(1.0克)與2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶鹽酸鹽(1.9克)反應，得化合物3 1.9克，80％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.68(s，1H)，8.31(d，J＝5.7，1H)，7.40-7.80(m，3H)，7.09(d，J＝5.7，1H)，4.90(q，J＝8.7，2H)，4.75(s，2H)，2.26(s，3H)。
實施例45，5’-雙-[2-[(3-甲氧基-4-氯吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物4)的制備 采用實施例1的方法，5，5’-雙-(2-巰基-1H-苯并咪唑)(1.0克)與2-氯甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶鹽酸鹽(1.6克)反應，得化合物4 1.4克，69％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.66(br s，1H)，8.25(d，J＝5.2，1H)，7.66(s，1H)，7.55(d，J＝5.2，1H)，7.49(d，J＝8.3，1H)，7.41(d，J＝8.5，1H)，4.80(s，2H)，3.92(s，3H)。
實施例55，5’-雙-[2-[(3-甲基-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物5)的制備 采用實施例1的方法，5，5’-雙-(2-巰基-1H-苯并咪唑)(1.0克)與2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽(1.4克)反應，得化合物5 1.5克，79％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.67(br s，1H)，8.26(d，J＝5.6，1H)，7.67(s，1H)，7.50(d，J＝8.3，1H)，7.42(dd，J＝8.3，J＝1.0，1H)，6.96(d，J＝5.7，1H)，4.71(s，2H)，3.85(s，3H)，2.21(s，3H)。
實施例65，5’-雙-[2-[(3-甲基-4-乙氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物6)的制備 采用實施例1的方法，5，5’-雙-(2-巰基-1H-苯并咪唑)(1.0克)與2-氯甲基-3-甲基-4-乙氧基吡啶鹽酸鹽(1.5克)反應，得化合物6 1.5克，75％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.68(br s，1H)，8.24(d，J＝5.6，1H)，7.69(s，1H)，7.52(d，J＝8.3，1H)，7.44(dd，J＝8.3，J＝1.2，1H)，6.94(d，J＝5.7，1H)，4.71(s，2H)，4.11(q，J＝6.9，2H)，2.21(s，3H)，1.35(t，J＝6.9，3H)。
實施例75，5’-雙-[2-(吡啶-2-基甲基硫基)-1H-苯并咪唑](化合物7)的制備 采用實施例1的方法，5，5’-雙-(2-巰基-1H-苯并咪唑)(1.0克)與2-氯甲基吡啶鹽酸鹽(1.1克)反應，得化合物7 1.3克，81％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.68(s，1H)，8.52(d，J＝4.7，1H)，7.75(t，J＝7.5，1H)，7.60-7.72(m，1H)，7.54(d，J＝7.7，1H)，7.40-7.60(m，2H)，7.29(dd，J＝7.2，J＝5.1，1H)，4.69(s，2H)。
實施例85，5’-雙-[2-(吡啶-3-基甲基硫基)-1H-苯并咪唑](化合物8)的制備 采用實施例1的方法，5，5’-雙-(2-巰基-1H-苯并咪唑)(1.0克)與3-氯甲基吡啶鹽酸鹽(1.1克)反應，得化合物8 1.2克，74％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.70(brs，1H)，8.66(d，J＝1.6，1H)，8.43(dd，J＝4.8，J＝1.1，1H)，7.87(dt，J＝7.8，J＝1.6，1H)，7.67(s，1H)，7.51(d，J＝8.3，1H)，7.43(dd，J＝8.4，J＝0.8，1H)，7.33(dd，J＝7.8，J＝4.8，1H)，4.59(s，2H)。
實施例95，5’-雙-[2-(吡啶-4-基甲基硫基)-1H-苯并咪唑](化合物9)的制備 采用實施例1的方法，5，5’-雙-(2-巰基-1H-苯并咪唑)(1.0克)與4-氯甲基吡啶鹽酸鹽(1.1克)反應，得化合物9 1.4克，87％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.69(s，1H)，8.45(m，J＝4.5，2H)，7.54(s，1H)，7.45(m，2H)，7.36(d，J＝8.3，1H)，7.22(dd，J＝8.3，J＝1.4，1H)，4.52(s，2H)。
實施例105，5’-雙-[2-(6-氯吡啶-3-基甲基硫基)-1H-苯并咪唑](化合物10)的制備 采用實施例1的方法，5，5’-雙-(2-巰基-1H-苯并咪唑)(1.0克)與2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽(1.4克)反應，得化合物10 1.3克，71％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.66(s，1H)，8.50(s，1H)，7.40-8.10(m，5H)，4.58(s，2H)。
實施例115，5’-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑](化合物11)的制備 將化合物1(1.0克)溶于四氫呋喃(30毫升)中，冰鹽浴降溫至-10℃后，分批加入間氯過氧苯甲酸(0.70克)。維持-10℃反應50分鐘，然后加入飽和碳酸鈉溶液，攪拌。低溫蒸除有機溶劑，殘余物加水(50毫升)，析出固體，抽濾干燥，柱層析純化(三氯甲烷:甲醇＝50:1)，得化合物11，0.76克，收率72％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.66(s，1H)，8.20(s，1H)，7.67-8.01(m，3H)，4.78(dd，J＝19.8，J＝13.8，2H)，3.70(s，3H)，2.20(s，6H)。
實施例125，5’-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑](化合物12)的制備 采用實施例11的方法，化合物2(1.0克)與間氯過氧苯甲酸(0.70克)反應，得到化合物12 0.74克，收率70％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.68(s，1H)，8.16(d，J＝5.5，1H)，7.67-8.00(m，3H)，7.11(d，J＝5.6，1H)，4.72(dd，J＝18.1，J＝13.0，2H)，3.89(s，3H)，3.78(s，3H)。
實施例135，5’-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑](化合物13)的制備 采用實施例11的方法，化合物3(1.0克)與間氯過氧苯甲酸(0.60克)反應，得化合物13 0.81克，收率77％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.68(s，1H)，8.31(d，J＝5.7，1H)，7.88(s，1H)，7.73(d，J＝8.7，1H)，7.62(d，J＝8.7，1H)，7.10(d，J＝5.7，1H)，4.93(q，J＝8.7，2H)，4.81(dd，J＝33.5，J＝13.7，2H)，2.21(s，3H)。
實施例145，5’-亞甲基-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物14)的制備 采用實施例1的方法，5，5’-亞甲基-雙-(2-巰基-1H-苯并咪唑)與2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽(1.5克)反應，得化合物14 1.7克，收率87％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.51(br s，1H)，8.18(s，1H)，7.46(d，J＝8.7，1H)，7.12(s，1H)，7.01(d，J＝8.7，1H)，4.67(s，2H)，4.01(s，2H)，3.71(s，3H)，2.26(s，3H)，2.19(s，3H)。
實施例155，5’-亞甲基-雙-[2-[[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物15)的制備 采用實施例1的方法，5，5’-亞甲基-雙-(2-巰基-1H-苯并咪唑)與2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽(1.5克)反應，得化合物15 1.6克，收率81％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.51(s，1H)，8.16(d，J＝5.5，1H)，7.00-7.50(m，3H)，7.08(d，J＝5.3，1H)，4.66(s，2H)，3.97(s，2H)，3.88(s，3H)，3.79(s，3H)。
實施例165，5’-亞甲基-雙-[2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物16)的制備 采用實施例1的方法，5，5’-亞甲基-雙-(2-巰基-1H-苯并咪唑)與2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶鹽酸鹽(1.8克)反應，得化合物16 1.8克，收率78％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.53(s，1H)，8.31(d，J＝5.5，1H)，7.10-7.80(m，3H)，7.09(d，J＝5.5，1H)，4.91(q，J＝8.7，2H)，4.72(s，2H)，3.98(s，2H)，2.25(s，3H)。
實施例175，5’-亞甲基-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑](化合物17)的制備 采用實施例11的方法，化合物14(1.0克)與間氯過氧苯甲酸(0.68克)反應，得到化合物17 0.76克，收率72％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.58(s，1H)，8.17(s，1H)，7.10-7.80(m，3H)，4.74(dd，J＝26.3，J＝13.7，2H)，4.13(s，2H)，3.68(s，3H)，2.19(s，3H)，2.16(s，3H)。
實施例185，5’-亞甲基-雙-[2-[[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑](化合物18)的制備 采用實施例11的方法，化合物15(1.0克)與間氯過氧苯甲酸(0.68克)反應，得到化合物18 0.78克，收率74％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.49(s，1H)，8.15(d，J＝5.5，1H)，7.10-7.80(m，3H)，7.07(d，J＝5.6，1H)，4.70(dd，J＝21.9，J＝13.1，2H)，4.14(s，2H)，3.88(s，3H)，3.78(s，3H)。
實施例195，5’-亞甲基-雙-[2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑](化合物19)的制備 采用實施例11的方法，化合物16(1.0克)與間氯過氧苯甲酸(0.57克)反應，得到化合物19 0.84克，收率80％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.56(s，1H)，8.32(d，J＝5.7，1H)，7.76(d，J＝8.4，1H)，7.43(s，1H)，7.18(d，J＝8.4，1H)，7.11(d，J＝5.7，1H)，4.92(q，J＝8.7，2H)，4.74(dd，J＝26.4，J＝13.0，2H)，4.13(s，2H)，2.18(s，3H)。
實施例205，5’-氧基-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物20)的制備 采用實施例1的方法，5，5’-氧基-雙-(2-巰基-1H-苯并咪唑)與2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽(1.5克)反應。得化合物20 1.6克，收率82％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.52(br s，1H)，8.17(s，1H)，7.44(d，J＝8.7，1H)，7.01(s，1H)，6.85(dd，J＝8.7，J＝2.1，1H)，4.66(s，2H)，3.71(s，3H)，2.26(s，3H)，2.19(s，3H)。
實施例215，5’-氧基-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物21)的制備 采用實施例1的方法，5，5’-氧基-雙-(2-巰基-1H-苯并咪唑)與2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽(1.5克)反應。得化合物21 1.7克，收率87％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.61(d，1H)，8.15(d，J＝5.4，1H)，6.80-7.50(m，3H)，7.08(d，J＝5.7，1H)，4.64(s，2H)，3.88(s，3H)，3.79(s，3H)。
實施例225，5’-氧基-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物22)的制備 采用實施例1的方法，5，5’-氧基-雙-(2-巰基-1H-苯并咪唑)與2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶鹽酸鹽(1.8克)反應。得化合物22 1.8克，收率78％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.60(s，1H)，8.31(d，J＝5.7，1H)，7.45(br s，1H)，7.10(d，J＝5.7，1H)，7.03(br s，1H)，6.87(dd，J＝8.4，J＝2.1，1H)，4.91(q，J＝8.7，2H)，4.71(s，2H)，2.25(s，3H)。
實施例235，5’-氧基-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑](化合物23)的制備 將化合物20(1.0克)溶于二氯甲烷(30毫升)中，冰鹽浴降溫至-10℃后，分批加入間氯過氧苯甲酸(0.36克)。維持-10℃反應50分鐘，然后加入飽和碳酸鈉溶液，攪拌。分出有機層，水層二氯甲烷(30毫升×3)萃取，合并有機相，依次水(30毫升×2)、飽和食鹽水(30毫升×2)洗，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑，油狀物柱層析分離(三氯甲烷:甲醇＝50:1)，得到化合物23 0.74克，收率70％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.56(d，1H)，8.18(s，1H)，7.05-7.80(m，3H)，4.73(dd，J＝26.4，J＝13.8，2H)，3.68(s，3H)，2.19(s，3H)，2.16(s，3H)。
實施例245，5’-氧基-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑](化合物24)的制備 采用實施例23的方法，化合物21(1.0克)與間氯過氧苯甲酸(0.68克)反應。得到化合物24 0.78克，收率74％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.53(s，1H)，8.17(d，J＝5.5，1H)，7.00-7.90(m，3H)，7.10(d，J＝5.5，1H)，4.69(dd，J＝23.1，J＝13.1，2H)，3.89(s，3H)，3.77(s，3H)。
實施例255，5’-氧基-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑](化合物25)的制備 采用實施例23的方法，化合物22(1.0克)與間氯過氧苯甲酸(0.58克)反應。得到化合物25 0.81克，78％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.57(s，1H)，8.32(d，J＝5.7，1H)，7.05-7.90(m，3H)，7.11(d，J＝5.7，1H)，4.92(q，J＝8.7，2H)，4.77(dd，J＝25.6，J＝13.1，2H)，2.20(s，3H)。
實施例265，5’-亞氨基-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物26)的制備 采用實施例1的方法，5，5’-亞氨基-雙-(2-巰基-1H-苯并咪唑)與2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽(1.5克)反應。得化合物26 1.6克，收率82％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.53(br s，1H)，9.87(s，1H)，8.17(s，1H)，7.32(d，J＝8.3，1H)，6.96(s，1H)，6.49(d，J＝8.3，1H)，4.60(s，2H)，3.71(s，3H)，2.26(s，3H)，2.19(s，3H)。
實施例275，5’-亞氨基-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物27)的制備 采用實施例1的方法，5，5’-亞氨基-雙-(2-巰基-1H-苯并咪唑)與2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽(1.5克)反應。得化合物27 1.6克，收率81％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.56(s，1H)，9.85(s，1H)，8.15(d，J＝5.6，1H)，6.80-7.30(m，3H)，7.05(d，J＝5.5，1H)，4.64(s，2H)，3.88(s，3H)，3.79(s，3H)。
實施例285，5’-亞氨基-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物28)的制備 采用實施例1的方法，5，5’-亞氨基-雙-(2-巰基-1H-苯并咪唑)與2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶鹽酸鹽(1.8克)反應。得化合物28 1.9克，收率83％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.54(s，1H)，9.86(s，1H)，8.30(d，J＝5.7，1H)，6.80-7.30(m，3H)，7.08(d，J＝5.7，1H)，4.91(q，J＝8.7，2H)，4.70(s，2H)，2.26(s，3H)。
實施例295，5’-亞氨基-雙-[2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑](化合物29)的制備 采用實施例11的方法，化合物26(1.0克)與間氯過氧苯甲酸(0.68克)反應。得到化合物29 0.71克，收率67％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.55(s，1H)，9.96(s，1H)，8.18(s，1H)，6.90-7.40(m，3H)，4.73(dd，J＝25.4，J＝13.8，2H)，3.68(s，3H)，2.19(s，3H)，2.16(s，3H)。
實施例305，5’-亞氨基-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑](化合物30)的制備 采用實施例11的方法，化合物27(1.0克)與間氯過氧苯甲酸(0.68克)反應。得到化合物30 0.76克，收率72％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.52(s，1H)，9.95(s，1H)，8.14(d，J＝5.5，1H)，6.90-7.50(m，3H)，7.06(d，J＝5.5，1H)，4.68(dd，J＝22.5，J＝13.0，2H)，3.86(s，3H)，3.77(s，3H)。
實施例315，5’-亞氨基-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑](化合物31)的制備 采用實施例11的方法，化合物28(1.0克)與間氯過氧苯甲酸(0.57克)反應。得到化合物31 0.73克，收率70％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.53(s，1H)，9.96(s，1H)，8.32(d，J＝5.7，1H)，6.90-7.40(m，3H)，7.11(d，J＝5.7，1H)，4.93(q，J＝8.7，2H)，4.76(dd，J＝24.5，J＝13.0，2H)，2.19(s，3H)。
實施例325，5’-(1，2-乙二氧基)-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物32)的制備 采用實施例1的方法，5，5’-(1，2-乙二氧基)-雙-(2-巰基-1H-苯并咪唑)(1.0克)與2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽(1.3克)反應。得化合物32 1.6克，收率87％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.59(br s，1H)，8.17(s，1H)，7.35(d，J＝8.4，1H)，7.05(s，1H)，6.80(d，J＝8.8，1H)，4.65(s，2H)，4.32(s，2H)，3.71(s，3H)，2.26(s，3H)，2.19(s，3H)。
實施例335，5’-(1，2-乙二氧基)-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物33)的制備 采用實施例1的方法，5，5’-(1，2-乙二氧基)-雙-(2-巰基-1H-苯并咪唑)(1.0克)與2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽(1.3克)反應。得化合物33 1.5克，收率81％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.47(s，1H)，8.14(d，J＝5.5，1H)，7.34(d，J＝8.7，1H)，7.05-7.08(m，2H)，6.80(d，J＝8.7，3H)，4.62(s，2H)，4.32(s，2H)，3.88(s，3H)，3.79(s，3H)。
實施例345，5’-(1，2-乙二氧基)-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物34)的制備 采用實施例1的方法，5，5’-(1，2-乙二氧基)-雙-(2-巰基-1H-苯并咪唑)(1.0克)與2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶鹽酸鹽(1.6克)反應。得化合物34 1.8克，收率84％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.51(s，1H)，8.31(d，J＝5.7，1H)，7.34(d，J＝8.4，1H)，7.10(d，J＝5.5，1H)，7.06(s，1H)，6.79(d，J＝8.4，3H)，4.91(q，J＝8.7，2H)，4.67(s，2H)，4.31(s，2H)，2.27(s，3H)。
實施例355，5’-(1，2-乙二氧基)-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑](化合物35)的制備 采用實施例23的方法，化合物32(1.0克)與間氯過氧苯甲酸(0.63克)反應。得到化合物35 0.72克，收率69％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.43(s，1H)，8.18(s，1H)，7.52(d，J＝8.7，1H)，7.12(d，J＝2.1，1H)，6.93(dd，J＝8.8，J＝2.4，1H)，4.72(dd，J＝28.8，J＝13.6，2H)，4.34(s，2H)，3.68(s，3H)，2.19(s，3H)，2.16(s，3H)。
實施例365，5’-(1，2-乙二氧基)-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑](化合物36)的制備 采用實施例23的方法，化合物33(1.0克)與間氯過氧苯甲酸(0.63克)反應。得到化合物36 0.73克，收率70％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.47(s，1H)，8.15(d，J＝5.6，1H)，7.60(d，J＝8.8，1H)，7.15(d，J＝2.1，1H)，7.07(d，J＝5.6，1H)，6.94(dd，J＝8.9，J＝2.1，1H)，4.64(dd，J＝36.5，J＝13.0，2H)，4.33(s，2H)，3.88(s，3H)，3.74(s，3H)。
實施例375，5’-(1，2-乙二氧基)-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑](化合物37)的制備 采用實施例23的方法，化合物34(1.0克)與間氯過氧苯甲酸(0.55克)反應。得到化合物37 0.68克，收率65％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.46(s，1H)，8.31(d，J＝5.7，1H)，7.59(d，J＝8.7，1H)，7.17(s，1H)，7.11(d，J＝5.7，1H)，6.95(dd，J＝8.7，J＝2.3，1H)，4.93(q，J＝8.7，2H)，4.66(dd，J＝34.8，J＝13.1，2H)，4.35(s，2H)，2.20(s，3H)。
實施例385，5’-(1，3-丙二氧基)-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物38)的制備 采用實施例1的方法，5，5’-(1，3-丙二氧基)-雙-(2-巰基-1H-苯并咪唑)(1.0克)與2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽(1.2克)反應。得化合物38 1.5克，收率83％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.46(br s，1H)，8.16(s，1H)，7.33(d，J＝8.7，1H)，7.00(d，J＝2.3，1H)，6.77(dd，J＝8.7，J＝2.3，1H)，4.63(s，2H)，4.15(t，J＝6.1，2H)，3.71(s，3H)，2.25(s，3H)，2.18(s，3H)，2.12-2.24(m，1H)。
實施例395，5’-(1，3-丙二氧基)-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物39)的制備 采用實施例1的方法，5，5’-(1，3-丙二氧基)-雙-(2-巰基-1H-苯并咪唑)(1.0克)與2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽(1.2克)反應。得化合物39 1.6克，收率88％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.48(s，1H)，8.14(d，J＝5.7，1H)，7.33(d，J＝8.4，1H)，7.07(d，J＝5.7，1H)，7.00(s，1H)，6.77(dd，J＝8.7，J＝2.4，1H)，4.61(s，2H)，4.15(t，J＝6.3，2H)，3.88(s，3H)，3.78(s，3H)，2.18(t，J＝6.3，1H)。
實施例405，5’-(1，3-丙二氧基)-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物40)的制備 采用實施例1的方法，5，5’-(1，3-丙二氧基)-雙-(2-巰基-1H-苯并咪唑)(1.0克)與2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶鹽酸鹽(1.5克)反應。得化合物40 1.5克，收率72％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.48(s，1H)，8.30(d，J＝5.7，1H)，7.34(d，J＝8.7，1H)，7.09(d，J＝5.7，1H)，7.01(s，1H)，6.78(dd，J＝8.7，J＝2.1，1H)，4.90(q，J＝8.7，2H)，4.64(s，2H)，4.15(t，J＝6.3，2H)，2.25(s，3H)，2.16(t，J＝6.3，1H)。
實施例415，5’-(1，3-丙二氧基)-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑](化合物41)的制備 采用實施例11的方法，化合物38(1.0克)與間氯過氧苯甲酸(0.62克)反應。得到化合物41 0.77克，收率73％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.43(s，1H)，8.18(s，1H)，7.53(d，J＝8.9，1H)，7.14(d，J＝2.1，1H)，6.94(dd，J＝8.9，J＝2.1，1H)，4.71(dd，J＝33.0，J＝13.5，2H)，4.20(t，J＝6.1，2H)，3.68(s，3H)，2.19(s，3H)，2.16(s，3H)，2.17-2.27(m，1H)。
實施例425，5’-(1，3-丙二氧基)-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑](化合物42)的制備 采用實施例11的方法，化合物39(1.0克)與間氯過氧苯甲酸(0.62克)反應。得到化合物42 0.71克，收率68％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.47(s，1H)，8.15(d，J＝5.5，1H)，7.51(d，J＝8.8，1H)，7.11(d，J＝2.2，1H)，7.08(d，J＝5.6，1H)，6.91(dd，J＝8.9，J＝2.2，1H)，4.64(dd，J＝39.0，J＝13.0，2H)，4.19(t，J＝6.1，2H)，3.87(s，3H)，3.74(s，3H)，2.22(t，J＝6.1，1H)。
實施例435，5’-(1，3-丙二氧基)-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑](化合物43)的制備 采用實施例11的方法，化合物40(1.0克)與間氯過氧苯甲酸(0.54克)反應。得到化合物43 0.74克，收率71％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.46(s，1H)，8.31(d，J＝5.7，1H)，7.53(d，J＝8.8，1H)，7.13(d，J＝2.1，1H)，7.09(d，J＝5.6，1H)，6.93(dd，J＝8.9，J＝2.2，1H)，4.93(q，J＝8.7，2H)，4.68(dd，J＝37.2，J＝13.1，2H)，4.21(t，J＝6.1，2H)，2.21(t，J＝6.1，1H)，2.18(s，3H)。
實施例445，5’-(1，5-戊二氧基)-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物44)的制備 采用實施例1的方法，5，5’-(1，5-戊二氧基)-雙-(2-巰基-1H-苯并咪唑)(1.0克)與2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽(1.1克)反應。得化合物44 1.3克，收率74％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.45(br s，1H)，8.16(s，1H)，7.31(d，J＝8.7，1H)，6.96(s，1H)，6.72(dd，J＝8.6，J＝2.1，1H)，4.63(s，2H)，3.97(t，J＝6.2，2H)，3.71(s，3H)，2.26(s，3H)，2.18(s，3H)，1.75(m，2H)，1.50(m，1H)。
實施例455，5’-(1，5-戊二氧基)-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物45)的制備 采用實施例1的方法，5，5’-(1，5-戊二氧基)-雙-(2-巰基-1H-苯并咪唑)(1.0克)與2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽(1.1克)反應。得化合物45 1.4克，收率80％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.50(s，1H)，8.16(d，J＝5.4，1H)，7.33(d，J＝8.4，1H)，7.09(d，J＝5.4，1H)，6.98(s，1H)，6.75(d，J＝8.7，1H)，4.63(s，2H)，3.98(t，J＝6.0，2H)，3.89(s，3H)，3.80(s，3H)，1.77(m，2H)，1.51(m，1H)。
實施例465，5’-(1，5-戊二氧基)-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物46)的制備 采用實施例1的方法，5，5’-(1，5-戊二氧基)-雙-(2-巰基-1H-苯并咪唑)(1.0克)與2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶鹽酸鹽(1.4克)反應。得化合物46 1.7克，收率84％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.48(s，1H)，8.30(d，J＝5.5，1H)，7.33(d，J＝8.8，1H)，7.10(d，J＝5.5，1H)，6.97(s，1H)，6.73(d，J＝8.7，1H)，4.90(q，J＝8.7，2H)，4.63(s，2H)，3.98(t，J＝6.0，2H)，2.26(s，3H)，1.76(m，2H)，1.51(m，1H)。
實施例475，5’-(1，5-戊二氧基)-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑](化合物47)的制備 采用實施例11的方法，化合物44(1.0克)與間氯過氧苯甲酸(0.60克)反應。得到化合物47 0.71克，收率68％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.43(s，1H)，8.17(s，1H)，7.50(d，J＝8.8，1H)，7.07(s，1H)，6.88(d，J＝8.8，1H)，4.69(dd，J＝35.7，J＝13.4，2H)，4.02(t，J＝6.3，2H)，3.67(s，3H)，2.19(s，3H)，2.16(s，3H)，1.78(m，2H)，1.52(m，1H)。
實施例485，5’-(1，5-戊二氧基)-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑](化合物48)的制備 采用實施例11的方法，化合物45(1.0克)與間氯過氧苯甲酸(0.60克)反應。得到化合物48 0.75克，收率72％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.49(s，1H)，8.14(d，J＝5.5，1H)，7.49(d，J＝8.8，1H)，7.05-7.07(m，2H)，6.86(dd，J＝8.9，J＝2.2，1H)，4.64(dd，J＝40.0，J＝13.0，2H)，3.99(t，J＝6.1，2H)，3.87(s，3H)，3.74(s，3H)，1.77(m，2H)，1.51(m，1H)。
實施例495，5’-(1，5-戊二氧基)-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑](化合物49)的制備 采用實施例11的方法，化合物46(1.0克)與間氯過氧苯甲酸(0.51克)反應。得到化合物49 0.74克，收率71％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.43(s，1H)，8.31(d，J＝5.7，1H)，7.49(d，J＝8.8，1H)，7.05-7.08(m，2H)，6.87(dd，J＝8.9，J＝2.1，1H)，4.92(q，J＝8.7，2H)，4.66(dd，J＝37.6，J＝13.2，2H)，3.99(t，J＝6.0，2H)，2.19(s，3H)，1.77(m，2H)，1.51(m，1H)。
實施例505，5’-(3-氧雜-1，5-戊二氧基)-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物50)的制備 采用實施例1的方法，5，5’-(3-氧雜-1，5-戊二氧基)-雙-(2-巰基-1H-苯并咪唑)與2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽(1.1克)反應。得化合物50 1.4克，收率80％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.44(br s，1H)，8.18(s，1H)，7.34(d，J＝8.8，1H)，7.00(d，J＝2.4，1H)，6.78(dd，J＝8.8，J＝2.4，1H)，4.64(s，2H)，4.32(s，2H)，3.71(s，3H)，3.74(s，2H)，2.26(s，3H)，2.19(s，3H)。
實施例515，5’-(3-氧雜-1，5-戊二氧基)-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物51)的制備 采用實施例1的方法，5，5’-(3-氧雜-1，5-戊二氧基)-雙-(2-巰基-1H-苯并咪唑)與2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽(1.1克)反應。得化合物51 1.5克，收率86％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.50(s，1H)，8.16(d，J＝5.5，1H)，7.33(d，J＝8.4，1H)，7.07(d，J＝5.5，1H)，6.98(s，1H)，6.76(dd，J＝8.4，J＝2.1，1H)，4.63(s，2H)，4.32(s，2H)，，3.89(s，3H)，3.80(s，3H)，3.75(s，2H)。
實施例525，5’-(3-氧雜-1，5-戊二氧基)-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物52)的制備 采用實施例1的方法，5，5’-(3-氧雜-1，5-戊二氧基)-雙-(2-巰基-1H-苯并咪唑)與2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶鹽酸鹽(1.4克)反應。得化合物52 1.6克，收率80％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.48(s，1H)，8.31(d，J＝5.6，1H)，7.34(d，J＝8.5，1H)，7.08(d，J＝5.5，1H)，6.99(s，1H)，6.78(dd，J＝8.5，J＝2.1，1H)，4.90(q，J＝8.7，2H)，4.63(s，2H)，4.32(s，2H)，3.74(s，2H)，2.26(s，3H)。
實施例535，5’-(3-氧雜-1，5-戊二氧基)-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑](化合物53)的制備 采用實施例23的方法，化合物50(1.0克)與間氯過氧苯甲酸(0.60克)反應。得到化合物53 0.69克，收率66％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.43(s，1H)，8.17(s，1H)，7.51(d，J＝8.4，1H)，7.08(s，1H)，6.90(d，J＝8.4，1H)，4.69(dd，J＝34.6，J＝13.5，2H)，4.35(s，2H)，3.79(s，2H)，3.68(s，3H)，2.19(s，3H)，2.16(s，3H)。
實施例545，5’-(3-氧雜-1，5-戊二氧基)-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑](化合物54)的制備 采用實施例23的方法，化合物51(1.0克)與間氯過氧苯甲酸(0.60克)反應。得到化合物54 0.65克，收率62％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.49(s，1H)，8.15(d，J＝5.5，1H)，6.88-7.50(m，3H)，7.08(d，J＝5.5，1H)，4.64(dd，J＝39.6，J＝13.1，2H)，4.35(s，2H)，3.87(s，3H)，3.78(s，2H)，3.74(s，3H)。
實施例555，5’-(3-氧雜-1，5-戊二氧基)-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑](化合物55)的制備 采用實施例23的方法，化合物52(1.0克)與間氯過氧苯甲酸(0.51克)反應。得到化合物55 0.61克，收率59％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.44(s，1H)，8.31(d，J＝5.7，1H)，6.90-7.50(m，3H)，7.09(d，J＝5.7，1H)，4.93(q，J＝8.7，2H)，4.66(dd，J＝38.8，J＝13.1，2H)，4.34(s，2H)，3.79(s，2H)，2.21(s，3H)。
實施例56二-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-5-基]碳酸酯(化合物56)的制備 采用實施例11的方法，二-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑-5-基]碳酸酯(1.0克)與間氯過氧苯甲酸(0.63克)。得到化合物56 0.65克，收率62％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.58(s，1H)，8.18(s，1H)，6.90-7.60(m，3H)，4.72(dd，J＝27.2，J＝13.1，2H)，3.68(s，3H)，2.19(s，3H)，2.16(s，3H)。
實施例57二-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-5-基]碳酸酯(化合物57)的制備 采用實施例11的方法，二-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑-5-基]碳酸酯(1.0克)與間氯過氧苯甲酸(0.63克)。得到化合物57 0.63克，收率60％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.52(s，1H)，8.16(d，J＝5.5，1H)，6.95-7.60(m，3H)，7.11(d，J＝5.6，1H)，4.70(dd，J＝36.5，J＝13.0，2H)，3.89(s，3H)，3.77(s，3H)。
實施例58二-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-5-基]碳酸酯(化合物58)的制備 采用實施例11的方法，二-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-5-基]碳酸酯(1.0克)與間氯過氧苯甲酸(0.55克)反應。得到化合物580.61克，收率59％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.56(s，1H)，8.31(d，J＝5.6，1H)，6.90-7.60(m，3H)，7.10(d，J＝5.7，1H)，4.93(q，J＝8.7，2H)，4.71(dd，J＝32.8，J＝13.1，2H)，2.21(s，3H)。
實施例59二-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-5-基]草酸酯(化合物59)的制備 采用實施例11的方法，二-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-5-基]草酸酯(1.0克)與間氯過氧苯甲酸(0.61克)反應。得到化合物59 0.58克，收率55％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.57(s，1H)，8.18(s，1H)，7.00-7.65(m，3H)，4.72(dd，J＝28.6，J＝13.3，2H)，3.68(s，3H)，2.19(s，3H)，2.16(s，3H)。
實施例60二-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-5-基]草酸酯(化合物60)的制備 采用實施例11的方法，二-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-5-基]草酸酯(1.0克)與間氯過氧苯甲酸(0.61克)。得到化合物60 0.61克，收率58％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.53(s，1H)，8.17(d，J＝5.6，1H)，7.00-7.60(m，3H)，7.10(d，J＝5.5，1H)，4.69(dd，J＝38.2，J＝13.1，2H)，3.88(s，3H)，3.78(s，3H)。
實施例61二-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-5-基]草酸酯(化合物61)的制備 采用實施例11的方法，二-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-5-基]草酸酯(1.0克)與間氯過氧苯甲酸(0.53克)。得到化合物61 0.62克，收率60％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.55(s，1H)，8.31(d，J＝5.7，1H)，7.00-7.60(m，3H)，7.11(d，J＝5.7，1H)，4.93(q，J＝8.7，2H)，4.70(dd，J＝33.5，J＝13.2，2H)，2.20(s，3H)。
中間體的制備 參考實施例14，4’-二乙酰氨基聯苯的制備 將4，4’-二氨基聯苯(18.4克)、丙酮(100毫升)加入到反應瓶中，冰水浴下滴加乙酸酐(30毫升)。繼續(xù)低溫反應2小時，向反應液中滴加三乙胺(56毫升)，繼續(xù)反應30分鐘。濾出固體，丙酮洗，母液濃縮后乙酸乙酯重結晶，合并兩次所得白色固體，干燥得標題化合物25.5克，收率95％，GC-MS(m/z)[M+]268。
參考實施例23，3’-二硝基-4，4’-二乙酰氨基聯苯的制備 將4，4’-二乙酰氨基聯苯(13.4克)、冰乙酸(80毫升)加入到反應瓶中，冰水浴降溫，滴加發(fā)煙硝酸(18毫升)。加畢，撤去冰水浴，室溫反應6小時。將反應液傾入碎冰水(150毫升)中，靜置片刻，抽濾得標題化合物，干燥稱重14.7克，收率82％，GC-MS(m/z)[M+]358。
參考實施例33，3’-二硝基-4，4’-二氨基聯苯的制備 將3，3’-二硝基-4，4’-二乙酰氨基聯苯(3.6克)加入到反應瓶中，加入無水甲醇(15毫升)、40％氫氧化鈉水溶液(5毫升)，加熱回流反應2小時。將反應液傾入碎冰(100毫升)中，攪拌，靜置，抽濾，干燥得標題化合物2.5克，收率91％，GC-MS(m/z)[M+]274。
參考實施例43，3’，4，4’-四氨基聯苯的制備 將3，3’-二硝基-4，4’-二氨基聯苯(2.7克)加入到反應瓶中，加入無水甲醇(20毫升)、水合肼(5毫升)、活性碳(0.1克)，加熱回流4小時。濾除不溶物，母液減壓濃縮得標題化合物1.8克，收率85％，GC-MS(m/z)[M+]214。
參考實施例55，5’-雙-(2-二巰基-1H-苯并咪唑)的制備 向氫氧化鉀(3.4克)水溶液(10毫升)中，加入無水乙醇(10毫升)、二硫化碳(6.0毫升)，室溫下攪拌30分鐘。再向上述溶液中，滴加3，3’，4，4’-四氨基二苯(2.1克)的乙醇溶液(10毫升)，然后再回流反應6小時。蒸除溶劑，濃溶液加水，冰水浴下用濃鹽酸調pH至3左右，析出固體，抽濾，干燥得標題化合物2.3克，收率79％，GC-MS[M+]298。
參考實施例6N，N’-二乙酰-4，4’-亞甲基二苯胺的制備 根據參考實施例1，4，4’-亞甲基二苯胺(19.8克)溶于丙酮(100毫升)中，與乙酸酐(30毫升)、三乙胺(56毫升)反應。得標題化合物27.0克，收率96％，GC-MS(m/z)[M+]282。
參考實施例7N，N’-二乙酰-2，2’-二硝基-4，4’-亞甲基二苯胺的制備 根據參考實施例2，N，N’-二乙酰-4，4’-亞甲基二苯胺(14.1克)于冰乙酸(80毫升)中，與發(fā)煙硝酸(18毫升)反應。得標題化合物15.0克，收率81％，GC-MS(m/z)[M+]372。
參考實施例82，2’-二硝基-4，4’-亞甲基二苯胺的制備 根據參考實施例3，N，N’-二乙酰-2，2’-二硝基-4，4’-亞甲基二苯胺(3.7克)溶于無水甲醇(15毫升)中，與40％氫氧化鈉水溶液(5毫升)反應。得標題化合物2.6克，收率91％，GC-MS(m/z)[M+]288。
參考實施例94，4’-亞甲基-雙-(1，2-苯二胺)的制備 根據參考實施例4，2，2’-二硝基-4，4’-亞甲基二苯胺(2.9克)溶于無水甲醇(20毫升)中，與水合肼(5毫升)、活性碳(0.1克)反應。得標題化合物1.9克，收率83％，GC-MS(m/z)[M+]228。
參考實施例105，5’-亞甲基-雙-(2-巰基-1H-苯并咪唑)的制備 根據參考實施例5，4，4’-亞甲基-雙-(1，2-苯二胺)(2.3克)溶于無水乙醇(10毫升)中，與氫氧化鉀(3.4克)水溶液(10毫升)、二硫化碳(6.0毫升)的無水乙醇(10毫升)溶液反應。得標題化合物2.6克，收率83％，GC-MS(m/z)[M+]312。
參考實施例11N，N’-二乙酰-4，4’-氧基二苯胺的制備 根據參考實施例1，4，4’-氧基二苯胺(20.0克)溶于丙酮(100毫升)中，與乙酸酐(30毫升)、三乙胺(56毫升)反應。得標題化合物27.8克，收率98％，GC-MS(m/z)[M+]284。
參考實施例12N，N’-二乙酰-2，2’-二硝基-4，4’-氧基二苯胺的制備 根據參考實施例2，N，N’-二乙酰-4，4’-氧基二苯胺(14.2克)于冰乙酸(80毫升)中，與發(fā)煙硝酸(18毫升)反應。得標題化合物14.8克，收率79％，GC-MS(m/z)[M+]374。
參考實施例132，2’-二硝基-4，4’-氧基二苯胺的制備 根據參考實施例3，N，N’-二乙酰-2，2’-二硝基-4，4’-氧基二苯胺(3.7克)溶于無水甲醇(15毫升)中，與40％氫氧化鈉水溶液(5毫升)反應。得標題化合物2.5克，收率87％，GC-MS(m/z)[M+]290。
參考實施例144，4’-氧基-雙-(1，2-苯二胺)的制備 根據參考實施例4，2，2’-二硝基-4，4’-氧基二苯胺(2.9克)溶于無水甲醇(20毫升)中，與水合肼(5毫升)、活性碳(0.1克)反應。得標題化合物1.8克，收率78％，GC-MS(m/z)[M+]230。
參考實施例155，5’-氧基-雙-(2-巰基-1H-苯并咪唑)的制備 根據參考實施例5，4，4’-氧基-雙-(1，2-苯二胺)(2.3克)溶于無水乙醇(10毫升)中，與氫氧化鉀(3.4克)水溶液(10毫升)、二硫化碳(6.0毫升)的無水乙醇(10毫升)溶液反應。得標題化合物2.5克，收率79％，GC-MS(m/z)[M+]314。
參考實施例16N，N’-二乙?；?4，4’-亞氨基二苯胺的制備 根據參考實施例1，4，4’-亞氨基二苯胺(19.9克)溶于丙酮(100毫升)中，與乙酸酐(30毫升)、三乙胺(56毫升)反應。得標題化合物25.5克，收率90％，LC-MS(m/z)[M+H]+284。
參考實施例17N，N’-二乙?；?2，2’-二硝基-4，4’-亞氨基二苯胺的制備 根據參考實施例2，N，N’-二乙?；?4，4’-亞氨基二苯胺(14.1克)于冰乙酸(80毫升)中，與發(fā)煙硝酸(18毫升)反應。得標題化合物14.5克，收率78％，LC-MS(m/z)[M+H]+374。
參考實施例182，2’-二硝基-4，4’-亞氨基二苯胺的制備 根據參考實施例3，N，N’-二乙?；?2，2’-二硝基-4，4’-亞氨基二苯胺(3.7克)溶于無水甲醇(15毫升)中，與40％氫氧化鈉水溶液(5毫升)反應。得標題化合物2.5克，收率87％，LC-MS(m/z)[M+H]+290。
參考實施例194，4’-亞氨基-雙-(1，2-苯二胺)的制備 根據參考實施例4，2，2’-二硝基-4，4’-亞氨基二苯胺(2.9克)溶于無水甲醇(20毫升)中，與水合肼(5毫升)、活性碳(0.1克)反應。得標題化合物1.8克，收率78％，LC-MS(m/z)[M+H]+230。
參考實施例205，5’-亞氨基-雙-(2-巰基-1H-苯并咪唑)的制備 根據參考實施例5，4，4’-亞氨基-雙-(1，2-苯二胺)(2.3克)溶于無水乙醇(10毫升)中，與氫氧化鉀(3.4克)水溶液(10毫升)、二硫化碳(6.0毫升)的無水乙醇(10毫升)溶液反應。得標題化合物2.3克，收率73％，LC-MS(m/z)[M+H]+314。
參考實施例21N，N’-二乙酰-4，4’-(1，2-乙二氧基)-二苯胺的制備 將N-乙?；?4-羥基苯胺(1.5克)溶于干燥的N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)中，加入無水碳酸鉀(3.5克)，室溫下攪拌30分鐘。加入1，2-二溴乙烷(0.39毫升)，控制溫度80℃反應4小時。將反應液傾入碎冰(100毫升)中，攪拌，氯仿(30毫升×3)萃取，合并有機層，飽和食鹽水(30毫升×2)洗，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑，得標題化合物1.2克，收率82％，LC-MS(m/z)[M+H]+329。
參考實施例22N，N’-二乙酰基-2，2’-二硝基-4，4’-(1，2-乙二氧基)-二苯胺的制備 根據參考實施例2，N，N’-二乙?；?4，4’-(1，2-乙二氧基)-二苯胺(3.3克)于冰乙酸(20毫升)中，與發(fā)煙硝酸(4毫升)反應。得標題化合物3.5克，收率83％，LC-MS(m/z)[M+H]+419。
參考實施例232，2’-二硝基-4，4’-(1，2-乙二氧基)-二苯胺的制備 根據參考實施例3，N，N’-二乙酰基-2，2’-二硝基-4，4’-(1，2-乙二氧基)-二苯胺(4.2克)于無水甲醇(30毫升)中，與40％氫氧化鈉溶液(10毫升)反應。得標題化合物3.1克，收率92％，LC-MS(m/z)[M+H]+335。
參考實施例244，4’-(1，2-乙二氧基)-雙-(1，2-苯二胺)的制備 根據參考實施例4，2，2’-二硝基-4，4’-(1，2-乙二氧基)-二苯胺(3.3克)溶于無水甲醇(30毫升)中，與水合肼(5毫升)、活性碳(0.1克)反應。得標題化合物2.3克，收率85％，LC-MS(m/z)[M+H]+275。
參考實施例255，5’-(1，2-乙二氧基)-雙-(2-巰基-1H-苯并咪唑)的制備 根據參考實施例5，4，4’-(1，2-乙二氧基)-雙-(1，2-苯二胺)(2.7克)溶于無水乙醇(10毫升)中，與氫氧化鉀(3.4克)水溶液(10毫升)、二硫化碳(6.0毫升)的無水乙醇(10毫升)溶液反應。得標題化合物2.7克，收率76％，LC-MS(m/z)[M+H]+359。
參考實施例26N，N’-二乙?；?4，4’-(3-氧雜-1，5-戊二氧基)-二苯胺的制備 將N-乙?；?4-羥基苯胺(1.5克)溶于干燥的N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)中，加入無水碳酸鉀(3.5克)，室溫下攪拌30分鐘。氮氣保護下，滴加3-氧雜-1，5-戊二醇基-雙-(4-甲基苯磺酸酯)(1.9克)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(20毫升)，80℃反應4小時。將反應液傾入碎冰(100毫升)中，攪拌，氯仿(30毫升×3)萃取，合并有機層，飽和食鹽水(30毫升×2)洗，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑，得標題化合物1.6克，收率94％，LC-MS(m/z)[M+H]+373。
參考實施例27N，N’-二乙酰基-2，2’-二硝基-4，4’-(3-氧雜-1，5-戊二氧基)-二苯胺的制備 根據參考實施例2，N，N’-二乙?；?4，4’-(3-氧雜-1，5-戊二氧基)-二苯胺(3.7克)于冰乙酸(30毫升)中，與發(fā)煙硝酸(5毫升)反應。得標題化合物3.7克，收率80％，LC-MS(m/z)[M+H]+463。
參考實施例282，2’-二硝基-4，4’-(3-氧雜-1，5-戊二氧基)-二苯胺的制備 根據參考實施例3，N，N’-二乙?；?2，2’-二硝基-4，4’-(3-氧雜-1，5-戊二氧基)-二苯胺(4.6克)于無水甲醇(30毫升)中，與40％氫氧化鈉溶液(10毫升)反應。得標題化合物3.4克，收率90％，LC-MS(m/z)[M+H]+379。
參考實施例294，4’-(3-氧雜-1，5-戊二氧基)-雙-(1，2-苯二胺)的制備 根據參考實施例4，2，2’-二硝基-4，4’-(3-氧雜-1，5-戊二氧基)-二苯胺(3.8克)溶于無水甲醇(30毫升)中，與水合肼(5毫升)、活性碳(0.1克)反應。得標題化合物2.6克，收率81％，LC-MS(m/z)[M+H]+319。
參考實施例305，5’-(3-氧雜-1，5-戊二氧基)-雙-(2-巰基-H-苯并咪唑)的制備 根據參考實施例5，4，4’-(3-氧雜-1，5-戊二氧基)-雙-(1，2-苯二胺)(3.2克)溶于無水乙醇(15毫升)中，與氫氧化鉀(3.4克)水溶液(10毫升)、二硫化碳(6.0毫升)的無水乙醇(10毫升)溶液反應。得標題化合物2.8克，收率69％，LC-MS(m/z)[M+H]+403。
參考實施例31N-乙酰基-2-硝基-4-氨基苯酚的制備 根據參考實施例2，N-乙酰基-4-氨基苯酚(1.5克)于冰乙酸(30毫升)中，與發(fā)煙硝酸(5毫升)反應。得標題化合物1.3克，收率67％，LC-MS(m/z)[M+H]+197。
參考實施例323-硝基-4-氨基苯酚的制備 根據參考實施例3，N-乙?；?3-硝基-4-氨基苯酚(2.0克)于無水甲醇(20毫升)中，與40％氫氧化鈉溶液(8毫升)反應。得標題化合物1.4克，收率89％，LC-MS(m/z)[M+H]+155。
參考實施例333，4-二氨基苯酚的制備 根據參考實施例4，3-硝基-4-氨基苯酚(1.5克)溶于無水甲醇(20毫升)中，與水合肼(5毫升)、活性碳(0.1克)反應。得標題化合物1.1克，收率91％，LC-MS(m/z)[M+H]+125。
參考實施例342-巰基-5-羥基-1H-苯并咪唑的制備 根據參考實施例5，3，4-二氨基苯酚(1.2克)溶于無水乙醇(15毫升)中，與氫氧化鉀(3.4克)的水溶液(10毫升)、二硫化碳(6.0毫升)的無水乙醇(10毫升)溶液反應。得標題化合物1.1克，收率68％，LC-MS(m/z)[M+H]+167。
參考實施例355-羥基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑的制備 根據實施例4，2-巰基-5-羥基-1H-苯并咪唑(1.7克)與2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽(2.4克)反應。得標題化合物2.7克，收率84％，LC-MS(m/z)，[M+H]+316。
參考實施例365-羥基-2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑的制備 根據實施例4，2-巰基-5-羥基-1H-苯并咪唑(1.7克)與2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽(2.4克)反應。得標題化合物2.6克，收率80％，LC-MS(m/z)，[M+H]+318。
參考實施例375-羥基-2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑的制備 根據實施例4，2-巰基-5-羥基-1H-苯并咪唑(1.7克)與2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶鹽酸鹽(2.8克)反應。得標題化合物3.2克，收率85％，LC-MS(m/z)，[M+H]+370。
參考實施例38二-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑-5-基]碳酸酯的制備 將5-羥基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑(2.1克)加入苯(30毫升)中，加入碳酸二甲酯(0.27毫升)，加入氯化鋅(1克)，裝上分餾柱。攪拌升溫至150℃，反應過程中不斷從蒸餾柱頂部移走甲醇和苯的共沸劑，并適時補加一定量苯。反應12小時左右結束。當溫度下降到76℃后，快速將析出的晶體和溶液分離，得粗品。用乙醇重結晶，得標題化合物0.53克，收率25％。LC-MS(m/z)，[M+H]+657。
參考實施例39二-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑-5-基]碳酸酯的制備 根據參考實施例38，5-羥基-2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑(2.1克)與碳酸二甲酯(0.27毫升)反應。得到標題化合物0.55克，收率26％。LC-MS(m/z)，[M+H]+661。
參考實施例40二-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑-5-基]碳酸酯的制備 根據參考實施例38，5-羥基-2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑(2.1克)與碳酸二甲酯(0.23毫升)反應。得到標題化合物0.48克，收率23％。LC-MS(m/z)，[M+H]+765。
參考實施例41二-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑-5-基]草酸酯的制備 將5-羥基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基)-1H-苯并咪唑(2.0克)溶于四氫呋喃(30毫升)中，冰水浴下，加入草酰氯(0.27毫升)，再滴加三乙胺(1.8毫升)。繼續(xù)室溫反應2小時。蒸除反應溶劑，殘余物加水稀釋，乙酸乙酯(30毫升×3)萃取，合并萃取液，依次飽和碳酸鈉溶液(30毫升×1)、水(30毫升×2)、飽和食鹽水(30毫升×2)洗。無水硫酸鈉干燥。得標題化合物1.5克，收率71％。LC-MS(m/z)，[M+H]+685。
參考實施例42二-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑-5-基]草酸酯的制備 根據參考實施例41，5-羥基-2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑(2.0克)與草酰氯(0.27毫升)反應。得到標題化合物1.6克，收率74％。LC-MS(m/z)，[M+H]+689。
參考實施例43二-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑-5-基]草酸酯的制備 根據參考實施例41，5-羥基-2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑(2.0克)與草酰氯(0.23毫升)反應。得到標題化合物1.4克，收率66％。LC-MS(m/z)，[M+H]+793。
藥理試驗實施例 抑酸活性研究 采用大鼠連續(xù)灌注法，檢測了本發(fā)明化合物對組胺刺激胃酸分泌的影響。
取大鼠，禁食24小時，自由飲水。靜脈注射烏拉坦1.25g/kg麻醉，然后將其背位固定于恒溫鼠板上。沿頸部正中皮膚剪開，分離氣管、食管，做氣管插管。沿腹中線開口，經食道插入灌流液導入管，經十二指腸—幽門插入灌流液導出管。用蠕動泵5mL/15min輸入灌流液(37℃生理鹽水)。距十二指腸—幽門插管2cm處行十二指腸插管，以備給藥。灌流30min，待流出液澄清后，每15min收集流出液，以0.01mol/L NaOH滴定(酚酞指示劑)，計算胃液中的胃酸含量。先收集2管，測定其基礎胃酸。受試藥與陽性藥經十二指腸給藥，劑量為受試藥與陽性藥泮托拉唑鈉(Pan-Na)各7.5mg/kg?？瞻讓φ战o相同容積的DMSO。45min后皮下注射磷酸組胺10mg/kg，觀察藥物對胃酸分泌的影響。
表2新苯并咪唑類化合物對組胺刺激胃酸分泌的最大抑制率 體外抗腫瘤活性篩選 將對數生長期細胞稀釋成1×104cell/mL，立即接種于96孔培養(yǎng)板，0.1mL/孔，然后在實驗孔中加入含不同濃度的培養(yǎng)基，每濃度平行3孔，對照組加等體積溶劑，置37℃ CO2培養(yǎng)箱培養(yǎng)96小時，離心(1000rpm，20分鐘)，棄去上清液，每孔加0.2mL新鮮配置的0.2mg/mL MTT的無血清培養(yǎng)基，37℃繼續(xù)培養(yǎng)4小時，再離心，傾出血清后，0.2mL DMSO溶解MTT甲簪沉淀，用微型超聲震蕩器震蕩5分鐘混勻后，在MR700型酶標儀上測定570nm處的光密度，計算抑制腫瘤細胞生長率(IC50)。
表3新苯并咪唑類化合物對SKOV-3腫瘤細胞的抑制作用(μM) 從藥理試驗的結果可以看出，本發(fā)明的化合物對組胺刺激引起的胃酸分泌具有明顯的抑制作用，對SKOV-3腫瘤細胞具有抑制作用。
權利要求
1、一種通式為(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中，A為如下結構
苯并咪唑環(huán)中的N表示苯環(huán)上的一個碳原子可以被氮原子取代；
B為如下結構
其中B的碳原子
L為如下結構
單鍵，X，
R1為氫或C1-10烷基，
R2至R4獨立地為氫，鹵素，C1-10烷基；鹵素取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；鹵素取代的C1-10烷氧基；C1-10烷基羰基，C1-10烷氧基羰基，芳香基C1-10烷基、C4-18芳香雜環(huán)基C1-10烷基，C4-18芳香基、C4-18芳香雜環(huán)基，
R5、R6、R7獨立地為氫或C1-10烷基；氟取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；氟取代的C1-10烷氧基；C1-10烷硫基；氟取代的C1-10烷硫基；C2-10烷氧烷氧基；氨基，C1-10烷基氨基，二C1-10烷基氨基，鹵素；苯基，C1-10烷基取代的苯基，C1-10烷氧基取代的苯基，苯基C1-10烷氧基，哌啶基，嗎啉基；或者，R5、R6、R7中的任意兩個連接形成一個含有0至1個選自N、S、或O的雜原子的5元環(huán)或6元環(huán)；
R11為氫，鹵素，C1-10烷基，鹵素取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；氟鹵素取代的C1-10烷氧基；
X、Y為任一原子，如CH2、NH、O、或S；
1、m為0-10之間的任一整數，n為0-2之間的任一整數。
2、根據權利要求1，其中L為單鍵、CH2、NH、O、S或聚乙二醇醚片斷。
3、根據權利要求1的化合物，其為通式為(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中，R1’為氫；
R2’至R4’為氫、甲氧基、二氟甲氧基、吡咯基；
R5’是氫、甲基、甲氧基或氯；
R6’是氫、甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-嗎啉基、乙硫基或(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)氧基；
R7’是氫或甲基。
4、根據權利要求1的化合物，其為通式為(III)的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中，X為CH2、NH、O、或S；
R1’為氫；
R2’至R4’為氫、甲氧基、二氟甲氧基、吡咯基；
R5’是氫、甲基、甲氧基或氯；
R6’是氫、甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-嗎啉基、乙硫基或(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)氧基；
R7’是氫或甲基。
5、根據權利要求1的化合物，其為通式為(IV)的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中，X、Y相同或不同，為選自NH、O、或S的雜原子；
m為0至10之間的任一整數；
R1’為氫；
R2’至R4’為氫、甲氧基、二氟甲氧基、吡咯基；
R5’是氫、甲基、甲氧基或氯；
R6’是氫、甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-嗎啉基、乙硫基或(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)氧基；
R7’是氫或甲基；
R11’是氫。
6、根據權利要求1的化合物，其為通式為(V)的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中，X、Y相同或不同，為選自NH、O、或S的雜原子；
m為0至10之間的任一整數；
R1’為氫；
R2’至R4’為氫、甲氧基、二氟甲氧基、吡咯基；
R5’是氫、甲基、甲氧基或氯；
R6’是氫、甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-嗎啉基、乙硫基或(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)氧基；
R7’是氫或甲基；
R11’是氫。
7、根據權利要求1的化合物，其為通式為(VI)的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中，X、Y相同或不同，為選自NH、O、或S的雜原子；
m為0至10之間的任一整數；
R1’為氫；
R2’至R4’為氫、甲氧基、二氟甲氧基、吡咯基；
R5’是氫、甲基、甲氧基或氯；
R6’是氫、甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-嗎啉基、乙硫基或(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)氧基；
R7’是氫或甲基；
R11’是氫。
8、根據權利要求1的化合物，其選自
5，5’-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑]，
5，5’-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-雙-[2-[(3-甲氧基-4-氯吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-雙-[2-[(3-甲基-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-雙-[2-[(3-甲基-4-乙氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-雙-[2-(吡啶-2-基甲基硫基)-1H-苯并咪唑]，
5，5’-雙-[2-(吡啶-3-基甲基硫基)-1H-苯并咪唑]，
5，5’-雙-[2-(吡啶-4-基甲基硫基)-1H-苯并咪唑]，
5，5’-雙-[2-(6-氯吡啶-3-基甲基硫基)-1H-苯并咪唑]，
5，5’-亞甲基-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑]，
5，5’-亞甲基-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-亞甲基-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑]，
5，5’-亞甲基-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-亞甲基-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-亞甲基-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-氧基-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑]，
5，5’-氧基-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-氧基-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑]，
5，5’-氧基-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-氧基-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-氧基-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-亞氨基-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑]，
5，5’-亞氨基-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-亞氨基-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑]，
5，5’-亞氨基-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-亞氨基-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-亞氨基-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(1，2-乙二氧基)-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(1，2-乙二氧基)-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(1，2-乙二氧基)-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(1，2-乙二氧基)-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(1，2-乙二氧基)-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(1，2-乙二氧基)-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(1，3-丙二氧基)-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(1，3-丙二氧基)-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(1，3-丙二氧基)-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(1，3-丙二氧基)-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(1，3-丙二氧基)-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(1，3-丙二氧基)-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(1，5-戊二氧基)-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(1，5-戊二氧基)-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(1，5-戊二氧基)-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(1，5-戊二氧基)-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(1，5-戊二氧基)-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(1，5-戊二氧基)-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(3-氧雜-1，5-戊二氧基)-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(3-氧雜-1，5-戊二氧基)-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(3-氧雜-1，5-戊二氧基)-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(3-氧雜-1，5-戊二氧基)-雙-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(3-氧雜-1，5-戊二氧基)-雙-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(3-氧雜-1，5-戊二氧基)-雙-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
二-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-5-基]碳酸酯，
二-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-5-基]碳酸酯，
二-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-5-基]碳酸酯，
二-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-5-基]草酸酯，
二-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-5-基]草酸酯，和
二-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-5-基]草酸酯。
9、一種藥物組合物，包含藥用賦形劑和權利要求1-8中任一項的化合物。
10、權利要求1-8中任一項的化合物在制備用于抑制胃酸分泌、抗幽門螺旋桿菌或抑制胃癌活性的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有抑制胃酸分泌、抗幽門螺旋桿菌及靶向性抑制胃癌活性的具有右式結構的新型苯并咪唑類化合物。該類化合物在結構上具有兩個苯并咪唑活性官能團，在體內經胃酸活化后可與H+，K+-ATP酶單體中的兩個半胱氨酸殘基，或與寡聚體中的兩個半胱氨酸殘基結合，抑制H+，K+-ATP酶的活性。該類化合物具有選擇性抑制Hp的活性。其中A、B、L、R1和n如權利要求1中所定義。
文檔編號C07D401/00GK101450939SQ20071017878
公開日2009年6月10日 申請日期2007年12月5日 優(yōu)先權日2007年12月5日
發(fā)明者程卯生, 王慶河, 楊彥輝, 翰 聶, 李云巍 申請人:沈陽藥科大學