專利名稱：：4-甲氧基-1,3-苯二酰胺的n,n’-二[三氟甲(氧)基]取代苯基衍生物與用途的制作方法4-甲氧基-l,3-苯二酰胺的N，N'-二[三氟甲(氧)基]取代苯基衍生物與用途
技術領域：
：本發(fā)明屬于抗血小板聚集和抗炎藥物領域，特別是一種具有抗血小板聚集活性的4-甲氧基-l,3-苯二酰胺的N，N'-二[三氟甲(氧)基]取代苯基衍生物或其可藥用的鹽、組合物及其用途。
背景技術：
：血栓栓塞性疾病是導致現(xiàn)代文明社會人類傷殘和死亡的主要原因之一。血小板的凝聚是引起各種(心、腦、肺等)血栓的主要因素。因而對抗血栓藥物的研究一直把重點放在抗血小板聚集的領域。血小板聚集是正常凝血機制中的一個關鍵環(huán)節(jié)，血小板的粘附、聚集和釋放反應導致血栓形成?？寡“寰奂幬锸侵缚梢种蒲“宓恼掣胶途奂δ埽枰盅ㄐ纬傻乃幬?，因此在治療血栓病中發(fā)揮重要作用。1987年在意大利首次上市的抗血小板聚集藥物Picotamide(商品名Plactidil;中文名吡考他胺)，是同時具有TXA2合成酶抑制和TXA2/PGH2受體拮抗雙重作用的少數(shù)幾個藥物之一；Picotamide能抑制ADP、AA、膠原及U46619(TXA2類似物)誘發(fā)的血小板聚集而不影響前列腺水平；毒性較低(LDso為1250mg/Kg);副作用小，尚未見較嚴重的副反應的有關報道。臨床上主要用于治療心肌梗塞、腦血管障礙、肺栓塞和動脈粥樣硬化等疾病。最近研究還發(fā)現(xiàn)它能抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑引起的咳嗽。對Picotamide及其類似物的構效關系研究表明Picotamide維持藥理活性的重要特征結(jié)構是苯環(huán)上4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺結(jié)構，1,3-苯二酰胺類化合物具有不同程度的抗血小板聚集活性；此外研究表明，一部分4-甲氧基-l，3-苯二甲酰胺類化合物同時具有較高的抗血小板聚集活性和具有一定的抗炎和解熱鎮(zhèn)痛活性。因此是一類抗血小板聚集和抗炎藥物。在現(xiàn)有文獻中，迄今尚未見到本發(fā)明涉及的4-甲氧基-l，3-苯二甲酸衍生物及其結(jié)構類似物的報道以及它們用于抗血小板聚集、抗炎和解熱鎮(zhèn)痛的用途。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于合成一種通式(l)的4-甲氧基-l，3-苯二酰胺的N，N'-二[三氟甲(氧)基]取代苯基衍生物及其結(jié)構類似物，以及該4-甲氧基-l,3-二酰胺衍生物及其結(jié)構類似物的用途,以彌補現(xiàn)有技術的不足。本發(fā)明為解決上述問題所采用的方案是設計一種4-甲氧基-l,3-苯二酰胺的N，N'-二[三氟甲(氧)基]取代苯基衍生物與用途。特別令人感興趣的化合物是如下通式(l)定義的化合物:其中，X選自羰基或磺?；籲選自0或1;三氟甲基或三氟甲氧基分別連接在2-位、3-位或4-位上。本發(fā)明4-甲氧基-l,3-苯二酰胺類化合物及其鹽或酯結(jié)構類似物，用于制備藥物組合物。所述制備的藥物組合物用以抗血小板聚集。所述制備藥物組合物用以抗血小板聚集和抗炎、解熱鎮(zhèn)痛。本發(fā)明4-甲氧基-l，3-苯二酰胺的N，N'-二[三氟甲(氧)基]取代苯基衍生物的有益效果在于，設計、合成并篩選出具有抗血小板聚集、抗炎和解熱鎮(zhèn)痛活性的化合物?；衔锞哂胁煌潭鹊目寡“寰奂钚?，可用于治療心肌梗塞、腦血管障礙、肺栓塞和動脈粥樣硬化等疾病，以及具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎等活性。為今后進一步深入研究抗血小板聚集、抗炎和解熱鎮(zhèn)痛藥物打下了良好基礎。以下結(jié)合本發(fā)明的實施例詳述。具體實施方式本發(fā)明4-甲氧基-l,3-苯二酰胺的N，N，-二[三氟甲(氧)基]取代苯基衍生物的由通式(l)定義的化合物，尤其是如下化合物特別令人感興趣X選自羰基或磺?；?；n選自0;三氟甲基連接在2-位；X選自羰基或磺?；?；n選自0;三氟甲基連接在3-位；X選自羰基或磺酰基；n選自0;三氟甲基連在4-位；X選自羰基或磺?；?；n選自l;三氟甲氧基連接在2-位；X選自羰基或磺酰基；n選自l;三氟甲氧基連接在3-位；X選自羰基或磺?；?；n選自l;三氟甲氧基連在4-位。所述通式(l)化合物可以是以下化合物之一4-甲氧基-N,N'-二(2-三氟甲基苯基)-1,3-苯二甲酰胺；4-甲氧基-N,N'-二(2-三氟甲基苯基)-1，3-苯二磺酰胺；4-甲氧基-N,N'-二(3-三氟甲基苯基)-1,3-苯二甲酰胺；4-甲氧基-N,N'-二(3-三氟甲基苯基)-1,3-苯二磺酰胺；4-甲氧基-N，N'-二(4-三氟甲基苯基)-1,3-苯二甲酰胺；4-甲氧基-N,N'-二(4-三氟甲基苯基)-1,3-苯二磺酰胺；4-甲氧基-N，N'-二(2-三氟甲氧基苯基)-1,3-苯二甲酰胺；4-甲氧基-N,N'-二(2-三氟甲氧基苯基)-1,3苯二磺酰胺；4-甲氧基-N,N'-二(3-三氟甲氧基苯基)-1，3-苯二甲酰胺；4-甲氧基-N,N'-二(3-三氟甲氧基苯基)-1,3苯二磺酰胺；4-甲氧基-N,N'-二(4-三氟甲氧基苯基)-1，3-苯二甲酰胺；4-甲氧基-N,N'-二(4-三氟甲氧基苯基)-1,3苯二磺酰胺。本發(fā)明4-甲氧基-1，3-苯二酰胺的N，N'-二[三氟甲(氧)基]取代苯基衍生物及其結(jié)構類似物的制備方法，包括由4-甲氧基-l，3-苯二甲酰氯與取代芳胺等進行反應。其工藝步驟可以是通法l:將1.0g(4.3mmol)4-甲氧基-l，3-苯二甲酰氯溶于IOmL四氫呋喃中，攪拌下滴入到IOmL四氫呋喃、2mL無水吡啶和9.0mmol取代芳氨的混合溶液中?；亓?h。減壓蒸除溶劑，干燥。乙醇重結(jié)晶得苯二甲酰胺類衍生物，收率30^0%，本發(fā)明4-甲氧基-1，3-苯二酰胺的N，N，-二[三氟甲(氧)基]取代苯基衍生物的制備方法，包括由4-甲氧基-l,3-苯二磺酰氣與取代芳胺等進行反應。其工藝步驟也可以是通法2:將1.5g(5.0mmo1)4-甲氧基-l,3-苯二磺酰氯溶于10mL四氫呋喃中，在劇烈攪拌下滴加10mL四氫呋喃的9.0mmol取代芳氨組成的溶液。減壓蒸除溶劑。干燥。石油醚重結(jié)晶得白色、淺黃色或淺粉色磺酰胺類衍生物固體。收率25-99%。為了尋找療效強的抗血小板聚集、抗炎和解熱鎮(zhèn)痛新藥，根據(jù)文獻報導和本發(fā)明申請人實驗室多年研究工作的結(jié)果建立的初歩構效關系，本申請依據(jù)新藥設計理論和原則，合成了4-甲氧基-l，3-苯二甲酰胺和磺酰胺類衍生物。目標化合物的結(jié)構已經(jīng)由紅外光譜和核磁共振譜確證。此外，對本發(fā)明化合物進行抗血小板聚集初篩試驗，本發(fā)明化合物對5'-腺苷二磷酸二鈉鹽(ADP)誘導家兔血小板聚集反應的作用(n-6，n表示6只家兔)數(shù)據(jù)結(jié)果表明，有多個化合物具有顯著的抗血小板聚集活性。實施例l:4-甲氧基-N，N'-二(3-三氟甲氧基苯基)-l，3-苯二磺酰胺(CnH"F6N207S"的合成將1.5g(8.5mmo1)3-三氟甲氧基苯胺溶于15mL四氫呋喃中，加入到lOOmL圓底燒瓶中，將1.0g(3.3mmo1)4-甲氧基-l，3-苯二磺酰氯溶于10mL四氫呋喃中滴加到上述反應瓶中反應7小時。蒸除溶劑，析出大量白色固體，。乙醇重結(jié)晶得白色晶體l.Og。收率62.2%，mp:145147°C。該化合物在家兔血小板聚集反應實驗中的組別編號為5e。通過紅外光譜(IR)和核磁共振譜^H-NMR)確證5e結(jié)構IR(KBr)cm":3420.5，3262.1(uNH)，1615.2，1593.8，1487.2(uc=c)，1262.3(dc.0.c),1339.3，1171.4(uS02)，1217.5，1006.6(ucf);^-NMR(Acetone)S(ppm):4.04(s，3H,-OCH3)，7.07-7.33(m，8H，2x-C6H4-)，7.33(m,lH,H-5)，7.92(d，lH，H-6)，8.29(s，lH,H-2)，9.39(s,2H，2x-S02NH-)實施例2:4-甲氧基-N，N'-二(4-三氟甲氧基苯基)-l，3-苯二磺酰胺(C21H16F(iN207S2)的合成將1.4g(9.6mmol)4-三氟甲氧基苯胺溶于15mL四氫呋喃中，加入到lOOmL圓底燒瓶中，將1.0g(3.3mmo1)4-甲氧基-l,3-苯二磺酰氯溶于10mL四氫呋喃中反應5小時。蒸除溶劑析出橙色固體。乙醇重結(jié)晶得橙色固體1.2g。收率62.2%,mp:168170oC。該化合物在家兔血小板聚集反應實驗中的組別編號為6f。通過紅外光譜(IR)和核磁共振譜(^-NMR)確證6f結(jié)構IR(KBr)cm":3260.4(dnh)，1593.2，1508.9，1467.8，1402.7(uc=c)，1286.2(uc陽n)，1068.4(dc-o.c)，1329.0，1170.6(uso2)，1224.1，1109.6，1017.7(dcf)，853.8，822.8，670.5(dch);!H-NMR(CDCl3)S(ppm):4.04(s,3H，-OCH3)，6.99-7.09(m,8H,2x-C6H4-)，7.06(m，1H,H誦5)，7.81(dd,lH，H-6)，8.33(d，lH，H-2)，.75(s，H，-S02NH-)，7,07(s，H，-SO2NH-)實施例3:4-甲氧基-N，N'-二(3-三氟甲氧基苯基)-l,3-苯二甲酰胺(C23H,6F6N20s)的合成將1.2g(6.8mmo1)3-三氟甲氧基苯胺溶于10mL四氫呋喃中，加入到100mL圓底燒瓶中，將0.7g(3.0mmol)4-甲氧基-l,3-苯二甲酰氯溶于10mL四氫呋喃中滴加到上述反應瓶中，反應6小時。減壓蒸除溶劑。50。/。的乙醇重結(jié)晶得白色針狀晶體1.0g。收率69.9%，mp:170171oC。該化合物在家兔血小板聚集反應實驗中的組別編號為7g。通過紅外光譜(IR)和核磁共振譜^H-NMR)確證7g結(jié)構IR(KBr)cm'1:3351.2(uNH)，1681.4，1660.2(uc=o)，1605.5，1541.6，1495.4，1438.6(uc=c)，1321.0(ucf3)，1262.8(uc.N)，1014.5("c-o-c)，755.8，702.6，679.0("CH);'H-NMR(Acetone)5(ppm):4.18(s,3H，-OCH3)，7.09-8.08(m,8H，2x-C6H4-)，7.80(d,lH,H-5)，8.20(dd,lH，H陽6),8.59(s，lH,H-2)。實施例4:4-甲氧基-N，N'-二(4-三氟甲氧基苯基)-1，3-苯二甲酰胺(C23H16F6N20s)的合成將1.7g(9.6mmo1)4-三氟甲氧基苯胺溶于10mL四氫呋喃中，加入至lJ100mL圓底燒瓶中，將0.7g(3.0mmol)4-甲氧基-l，3-苯二甲酰氯溶于10mL四氫呋喃中滴加到上述反應瓶中，反應6小時。減壓蒸除溶劑。80。/。乙醇重結(jié)晶得白色針狀晶體l.lg。收率71.4%，mp:240241oC。該化合物在家兔血小板聚集反應實驗中的組別編號為8h。通過紅外光譜(IR)和核磁共振譜('H-NMR)確證8h結(jié)構IR(KBr)cm":3343.1(uNH),1686.1，1660.8(uc=o)，1605.3，1546.4，1493.3，1409.2(uc=c)，1321.6(uCF3)，1268.2(uc.n)，1016.6(uc.o.c),846.3(uCH);'H-NMR(Acetone)S(ppm):5.42(s,3H,-OCH3),8.57(dt，4H,2x-C6H2-)，9.20(dt，4H，2x-C6H2-)，8.62(d,lH，H-5)，9.45(dd,lH，H-6),9.85(d，lH，H-2)，11.17(s，lH，-CONH-)，11.27(s,lH，-CONH-)。本發(fā)明已經(jīng)由藥效學實驗粗篩選出了具有較高凝血活性的目標化合物，其中4個目標化合物對5'-腺苷二磷酸二鈉鹽(ADP)誘導家兔血小板聚集反應的聚集作用(11=6，n表示6只家兔)粗篩藥理試驗數(shù)據(jù)結(jié)果見Table1。試驗方法大鼠眼眶取血，以枸櫞酸鈉抗凝，室溫下離心10min，制得富集血小板血漿(PRP)。分離出PRP后，再離心得到貧血小板血漿(PPP)，用Born比濁法M對制得的13個吡考他胺類似物進行了體外抗血小板聚集活性的初篩，并計算出血小板聚集百分率及聚集抑制百分率。Table1Theantiaggregationinhibitoryratesoftargetcompounds<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實施例而已，并非對本發(fā)明作任何形式上的限制，凡是依據(jù)本發(fā)明的技術實質(zhì)對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均仍屬于本發(fā)明技術方案的范圍內(nèi)。權利要求1、一種4-甲氧基-1，3-苯二酰胺的N，N’-二[三氟甲(氧)基]取代苯基衍生物，其特征在于所述化合物是如下通式(1)定義的化合物id="icf0001"file="S2007101506913C00011.gif"wi="45"he="28"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>(1)其中，X選自羰基或磺酰基；n選自0或1；三氟甲基或三氟甲氧基分別連接在2-位、3-位或4-位上。2、根據(jù)權利要求1所述的4-甲氧基-l，3-苯二酰胺的N，N'-二[三氟甲(氧)基]取代苯基衍生物，其特征在于所述化合物中n選自0;三氟甲基連接在2-位，3-位或4-位上。3、根據(jù)權利要求1所述的4-甲氧基-1，3-苯二酰胺的N，N'-二[三氟甲(氧)基]取代苯基衍生物，其特征在于所述化合物中n選自1;三氟甲氧基連接在2-位，3-位或4-位上。4、根據(jù)權利要求l所述的4-甲氧基-l，3-苯二酰胺的N，N'-二[三氟甲(氧)基]取代苯基衍生物，其特征在于所述通式(l)化合物是以下化合4-甲氧基-N，N'-國一(2陽三氟甲基苯基)-1，3-苯二甲酰胺；4-甲氧基-N,N'■畫一(2-三氟甲基苯基)-1，3-苯二磺酰胺；4-甲氧基-N，N'.—(3-三氟甲基苯基)-1,3-苯二甲酰胺；4-甲氧基-N,N'.畫一(3-三氟甲基苯基)-1,3-苯二磺酰胺；4-甲氧基-N,N'■畫一(4-三氟甲基苯基)-1，3-苯二甲酰胺；4-甲氧基-N，N''國一(4-三氟甲基苯基)-1，3-苯二磺酰胺；4-甲氧基-N，N'-—(2-三氟甲氧基苯基)-1,3-苯二甲酰胺；4-甲氧基-N，N'一一(2-.三氟甲氧基苯基)-1,3苯:二磺酰胺；4-甲氧基-N,N'-—(3-.三氟甲氧基苯基)-1，3-苯二甲酰胺；4-甲氧基-N，N'陽三(3-三氟甲氧基苯基)-1，3苯:二磺酰胺；4-甲氧基-N，N'-二(4-三氟甲氧基苯基)-1，3-苯二甲酰胺；4-甲氧基-N,N'-二(4-三氟甲氧基苯基)-1,3苯二磺酰胺。5、一種權利要求1的4-甲氧基-1,3-苯二酰胺的N，N，-二[三氟甲(氧)基]取代苯基衍生物及其鹽或酯結(jié)構類似物，在制備抗血小板聚集藥物組合物中的應用。6、根據(jù)權利要求9所述的4-甲氧基-1,3-苯二酰胺的N，N'-二[三氟甲(氧)基]取代苯基衍生物的用途，其特征在于所述制備的藥物組合物為抗血小板聚集和抗炎、解熱鎮(zhèn)痛。全文摘要本發(fā)明公開了一種4-甲氧基-1，3-苯二酰胺的N，N’-二[三氟甲(氧)基]取代苯基衍生物與用途。該化合物具有抑制血小板聚集活性，可用于治療心肌梗塞、腦血管障礙、肺栓塞和動脈粥樣硬化等疾病，以及具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎等活性。文檔編號C07C235/64GK101172959SQ20071015069公開日2008年5月7日申請日期2007年12月4日優(yōu)先權日2007年12月4日發(fā)明者劉秀杰,王松青申請人:天津理工大學