專利名稱：一類噴腦皂甙類化合物、合成方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類結(jié)構(gòu)新穎的噴腦皂甙、它們的合成方法及用途。以噴腦葡萄糖 皂甙為原料，利用葡萄糖基團(tuán)上各個(gè)羥基反應(yīng)活性的差異，可以合成一類結(jié)構(gòu)新穎 的噴腦皂甙，再經(jīng)過糖苷化和脫除保護(hù)基，可以得到噴腦二糖皂甙和三糖皂甙。利 用類似方法，也可以合成二氫噴腦二糖皂甙和三糖皂甙。這一化學(xué)合成噴腦皂甙的 方法為獲得中藥重樓的藥用成分提供了新的有效途徑，為以重樓為原料的藥品生產(chǎn) 及質(zhì)量管理提供了有效的新技術(shù)。技術(shù)背景噴腦皂甙是重樓屬植物的藥用活性成分(藥物分析雜志，1991, 11, 90)。重樓藥用 歷史悠久，具有清熱解毒、消腫止痛、涼肝定驚、止血強(qiáng)心、抗生育、抗微生物等 功效(藥物分析雜志，1997, 17, 153; CN 85108520A 16, 1986; YakugakuZasshi, 1982, 102,495;中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，1989,20,251)，重樓是云南白藥等中成藥產(chǎn)品的原料 之一。由于市場(chǎng)對(duì)以重樓為原料的藥品需求量的不斷增加，使重樓資源日趨匱乏。 重樓植物生長(zhǎng)周期長(zhǎng)，人工栽培困難。通過化學(xué)合成重樓屬植物的藥用活性成分噴 腦皂甙是解決重樓植物資源日趨匱乏的重要策略之一。人工合成噴腦皂甙不僅可以 解決重樓植物資源匱乏問題，還有助于提高以重樓為原料的藥品質(zhì)量管理。田偉生小組首次實(shí)現(xiàn)了利用豐產(chǎn)的薯蕷皂甙元(diosgenin)合成噴腦皂甙元 (pennogenin) (CN 02150907.7; CN 200410024930.7; CN 200510030491.5; CN 200510112242.0)，在此基礎(chǔ)上利用"匯聚法"完成了一些列噴腦皂甙的合成(CN 200510030490.0)，提供了從資源豐富、價(jià)格低廉的薯蕷皂甙元合成噴腦皂甙系列化 合物的方法。本發(fā)明利用噴腦單糖皂甙中葡萄糖上各個(gè)羥基反應(yīng)活性的差異，控制 反應(yīng)條件可以得到一系列結(jié)構(gòu)新穎的噴腦單糖皂甙，它們參照文獻(xiàn)的方法進(jìn)行糖苷 化以及脫除保護(hù)基(CN 200510030490.0)，可以實(shí)現(xiàn)"逐步糖苷化法"合成噴腦二糖 皂武和三糖皂甙。利用類似方法，也可以合成二氫噴腦二糖皂甙和三糖皂甙
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類結(jié)構(gòu)新穎的噴腦皂甙及其類似物。 本發(fā)明的另一目的是提供合成上述噴腦皂甙的方法。本發(fā)明所述的噴腦皂甙的結(jié)構(gòu)如下其中^代表單鍵或雙鍵，W為Ac、 Bz或Piv; R2為Ac、 Bz或Piv; Ac是乙 ?；?，Bz是苯甲?；?，Piv是特戊?；?。本發(fā)明所述的噴腦皂甙通過如下方法制備在非質(zhì)子性溶劑中和催化劑催化下，噴腦單糖皂甙1與?；噭┰?78-50。C反 應(yīng)0.5-24h，得到化合物2;噴腦單糖皂甙l(fā)與酰化試劑和催化劑的摩爾比為1:1-10: 0.01-100，所述的酰化試劑為PivCl、 BzCl、 Bz20、 AcCl或者Ac20;所述的催化劑 是NaH、有機(jī)堿、對(duì)甲基苯磺酸(TsOH)、 BF3'Et20、三氟乙酸(TFA)或樟腦磺酸(CSA); 所述的有機(jī)堿為吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、聯(lián)二吡啶、二甲基吡啶(lutidine)、 三甲基吡啶(collidine)、 l，8-二氮雜二環(huán)[5,4,0]^"^—-7-烯(0811)、咪唑、N-甲基咪唑或 具有C卜8烴基的伯胺、仲胺或叔胺；所述的非質(zhì)子性溶劑為CC14、 CHC13、 CH2C12、 二氯乙垸、硝基甲垸、四氫呋喃(THF)、乙醚(Et20)或二氧六環(huán)(dioxane);上述化合物1和2的結(jié)構(gòu)如下:<formula>formula see original document page 4</formula>其中R1和R2的定義如前所述。本發(fā)明所述的噴腦皂甙可以用來合成噴腦二糖皂甙和三糖皂甙以及二氫噴腦 二糖皂甙和三糖皂甙。
具體實(shí)施方法通過以下具體實(shí)施方法將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。 化合物A、 Bl、 3a及l(fā)a參照文獻(xiàn)合成(CN 200510030490.0)。實(shí)施例1化合物Bl的合成加入200 mg 4A MS，用火烤瓶，在氬氣保護(hù)下將57 mg (0.13 mmol)化合物 pennogenin的5 mL CH2C12溶液和146 mg (0.20 mmol)化合物A的5 mL CH2C12溶液 加到反應(yīng)瓶中，室溫下攪拌20 min，在-l(^C下滴加130 uL (0.013 mmol) TMSOTf 的CH2Cl2溶液，自然升至室溫反應(yīng)1 h后，加三乙胺終止反應(yīng)，柱層析分離得到118 mg化合物Bl (88.7%)?；衔顱l: C61H68013;分子量1008; mp. 220-222°C; [a]D27= -12.0° (c=1.00, CHC13);!H-NMR (300MHz, CDC13) S: 8.02-7.29(m, 20H), 5.89(t, 1H, J=9.6Hz), 5.62 (t, 1H, J=9.9Hz), 5.49(t, 1H, J=8.1Hz), 5.20(d, 1H, J=2.1Hz), 4.93(d, 1H， J=7.5Hz)， 4.58-4.52(m, 2H), 4.22-4.15(m， 2H), 3.98(t, 1H, J=7.5Hz)， 3.53-3.49(m， 2H), 3.37(t, 1H, J=7.5Hz), 0.91(s, 3H)， 0"0(s, 3H), 0.81(s, 3H), 0.79(s, 3H);13C-NMR (300MHz, CDC13) 166.08, 165.82, 165.23， 165.10, 140.29， 133.44, 133.17, 133.11, 129.79, 129.68， 128.38, 128.33, 128.26， 121.55, 110.05, 100.19, 90.84, 90.14, 80.45, 72.98, 72.01, 69.97, 66.76, 63.28， 52.77, 49.52， 44.51， 43.65, 38.74, 36.94, 36.63, 31.90, 31.58, 31.38, 31.10, 30.66， 29.98, 29.50, 28.00, 20.52, 19.22, 17.05, 16.95, 8.01;MS (MALDI): 1032[M+1+Na]+;IR(KBrfilm)v(cm"): 2956, 1736, 1266, 1109， 1094, 1069, 709;HRMS (MALDI):計(jì)算值C61H68013Na: 1031.4552,測(cè)量值:1031.4520;實(shí)施例2化合物la的合成
將159 mg (0.16 mmol)化合物Bl用甲醇溶解，然后滴加2 mg (0.03 mmol)甲醇 鈉的2mL甲醇溶液，40°。攪拌反應(yīng)過夜，反應(yīng)完全后蒸干甲醇，直接柱層析得到 89mg化合物la(95.3。/。)?；衔飈a: C33H5209;分子量592; mp 269-271 °C; [a]D27= -85.0° (c=1.00, CH3OH); iH-NMR (300MHz, C5D5N) S: 5.23(s， 1H), 5.03(d， 2H， J=8.4Hz), 4.49(d, 1H,J=7.5Hz), 4,40-4.38(m， 2H)， 4.24(d, 2H, J=6.0Hz)， 4.02(t, 3H, J=1.5Hz), 3.93(t 2H, J=7.0Hz), 3.44(d, 2H, J=2.7Hz)，2.70-2.65(m， 1H), 2.48-2.39(m, 1H), L18(s, 3H), 0力0(s， 3H), 0.81(s， 3H)， 0.79(s, 3H);13C-NMR (300MHz, C5D5N) S: 166.08， 165.82, 165.23， 165.10, 140.29, 133.44 133.17, 133.11， 129.79, 129.68， 128.38， 128.33, 128.26， 121.55, 110.05， 100.19: 90,84, 90.14, 80.45, 72.98, 72.01, 69.97， 66.76, 63.28, 52.77， 49.52, 44.51, 43.65, 38.74, 36.94， 36.63, 31.卯，31.58, 31.38, 31.10, 30.66， 29.98, 29.50, 28.00, 20.52: 19.22, 17.05， 16.95, 8.01;MS (ESI): 575.4[M-17]+, 593.4 [M+l]+;IR: 2956， 1736， 1266, 1109, 1094, 1069, 709;HRMS(MALDI):計(jì)算值C61H680i3Na: 1031.4552,測(cè)量值:1031.4520;實(shí)施例3化合物2a的合成氬氣保護(hù)下將592 mg (1.0 mmol)化合物la溶于5 mL無(wú)水吡啶中，0°C下滴加 0.54mLPivCl， 0。C反應(yīng)8h，加甲醇淬滅反應(yīng)，加入&0/乙酸乙酯分液，有機(jī)相 依次用水、飽和NaCl溶液洗滌，無(wú)水Na2S04干燥，濃縮，柱層析分離得到456mg 化合物2a(60.0。/。)。
化合物2a: C43H68Ou;分子量760; mp 125-127 °C; [a]D27=-56.1° (c=1.06, CHC13);'H陽(yáng)NMR (500MHz, CDC13) S: 5.35(d， 1H, J=4.7Hz， H-6), 4.85(t, 1H, J=9.3Hz, H-3')， 4.44(d, 1H, J=7.8Hz, H-l'), 4.41(dd， 1H, J尸12.0Hz, J2=2.5Hz, H-6'a), 4.27(dd, 1H, J尸l 1.8Hz, J2=6.5Hz, H-6'b), 3.97(t， 1H, J=7.5Hz, H-16 ), 3.57-3.44(m， 5H, H-26， H墨2', H-4'， H-5')， 3.38(t, 1H, J=10.8Hz， H-3)， 1.25(s, 9H, H-Piv)， 1.21(s， 9H H-Piv), 1.02(s, 3H， Me-19), O.卯(d， 3H， J=7.1Hz, Me-21), 0.82(s， 3H, Me-18), 0.80(d， 3H, J=6.3Hz， Me-27);13C-NMR (500MHz, CDC13) S: 180.60, 178.65， 140.10, 121.77, 110.00， 90.77,79.42, 77.63, 74.05， 72.03, 69.96, 69.96, 66.73, 63.66, 52.74， 49.54, 44.47, 43.66, 38.96， 38.77， 38.70， 37.06, 36.69, 31.90, 31.52, 31.43, 31.09, 30.67， 29.96， 29.56， 27.98, 27.07, 27.00， 20.55, 19.28， 17.03， 16.97, 8.04;MS (ESI): 761.4[M+1]+ ，783.4 [M+Na]+;IR: 3600-3100, 2960， 1734, 1287， 1160, 1055;HRMS(ESI):計(jì)算值C43H68OuNa: 783.4654，測(cè)量值:783.4652;實(shí)施例4化合物B2的合成<formula>formula see original document page 7</formula>加入200 mg 4A MS，用火烤瓶，在氬氣保護(hù)下將57 mg (0.13 mmol)化合物5,6-dihydro-pennogenin的5 mL CH2Cl2溶液和146 mg (0.20 mmol)化合物A的5 mL CH2Cl2溶液加到反應(yīng)瓶中，室溫下攪拌20min，在-15°。下滴加130 uL (0.013 mmol) TMSOTf的CH2Cl2溶液，自然升至室溫反應(yīng)lh后，加三乙胺終止反應(yīng)，柱層析分 離得到127 mg化合物B2 (95.5%)?；衔顱2: C61H70O13;分子量1010; mp. 231-233°C; [ag -3.86 ° (c 1.115， CHC13);N-NMR (300MHz, CDC13): S 8.02-7.32(20H， m, Ar隱H)， 5.86, 5.62, 5.50(3H, t, 2，， 3'and 4，-H), 4.92(1H, d, J=7.8Hz， l，-H), 4.23(1H, m, 5，-H), 4.13(2H, m, 6，-H)， 3.94 (1H, t, 16-H), 3.58(1H, t， 3-H), 3.49-3.36(2H, m, 26-H), (X81(3H, s， 19-CH3), 0.78(3H, d, 27-CH3)， 0.76(3H, d， 27-CH3), 0,69(3H, s， 18-CH3);CDC13): S 166.10， 165.83, 165.23, 165.08， 133.42, 133.20, 133.12: 129.75, 129.67， 129.65， 129.51, 129.31, 128.71, 128.65, 128.36, 128.31， 128.28: 128.24， 109.99， 100.00,卯.81, 90.03, 80.07, 72.99， 72.06， 71.96, 69.98， 66.72， 63.30: 53.73， 52.51, 44.49, 43.91, 36.66, 35.43, 34.95， 34.46, 31.97， 31.79, 30.91, 30.63: 29.96， 29.24, 28.34, 27.99， 20.72， 17.17， 17.02, 12.09, 7.97;IR (KBr): 3373, 2954, 1735, 1696, 1602, 1451, 1267, 1110, 709.實(shí)施例5化合物lb的合成將159 mg (0.16 mmol)化合物B2用甲醇溶解，然后滴加2 mg (0.03 mmol)甲醇鈉的2mL甲醇溶液，40。C攪拌反應(yīng)過夜，反應(yīng)完全后蒸干甲醇，直接柱層析得到 88mg化合物lb (94.1%)。 化合物lb: C33H5409;分子量594;!H-NMR (300MHz, CDC13): S 4.73(2H, m, 6，-H), 4.53, 4.52, 4.51, 4.43, 4.42(5H, m， l，， 2,, 3'and 4,， 5，-H)， 3.94(1H， t, 16-H), 3.76(1H， t, 3陽(yáng)H), 3.55(2H, m, 26-H), 0.81(3H， s, 19-CH3), 0.78(3H, d, 27-CH3), 0.76(3H, d, 27-CH3), 0.69(3H， s, 18-CH3);13C-NMR (300MHz, CDC13): S 109.60, 101.87, 89.84， 78.46, 78.35, 76.90， 75.18, 71.56f 66.50, 62.72, 54.06, 52.57， 45.26， 44.61， 44.38, 37.03, 35.69， 35.69, 34.63, 32.30， 32.13, 31.88, 31.46, 30.25, 29.80, 28.79, 28.62， 20.94， 17.26， 17.15, 12.18, 9.65;IR(KBr): 3399, 2953， 2930, 2873, 1458, 1056;MS (MALDI): 595(M++1).實(shí)施例6化合物2b的合成<formula>formula see original document page 8</formula>氬氣保護(hù)下將45 mg (0.075 mmol)化合物lb溶于2 mL體積比為1:1的無(wú)水吡啶/ CH2C12的混合溶劑中，0 °C下滴加54 uL (0.44 mmol) PivCl， 0 °C反應(yīng)4 h，加甲 醇淬滅反應(yīng)，蒸除CH2Cl2之后加入H20/乙酸乙酯分液，有機(jī)相依次用水、飽和NaCl 溶液洗滌，無(wú)水Na2S04干燥，濃縮，柱層析分離(石油醚:乙酸乙酯z3:l)得到38mg 化合物2b (65.9%)。 化合物2b: C43H7GOu;分子量762;i關(guān)MR (300MHz, CDC13): S 4.85(1H， t, 4'國(guó)H)， 4.45-4.28(3H, m， 3，， 6'-H), 3.95(1H, t, 16-H), 3.62-3.49(3H， m, l',2，,5，-H), 3.48(1H， t， 3-H), 3.48-3.64(2H, dd, 26-H), 1.25, 1.23(18H, s, -OPiv), 0.93(3H, s, 19-CH3), 0.88(3H, s, 18-CH3), 0.81(3H, d, 27-CH3)， 0.79(3H, d, 27-CH3);13C-NMR (300MHz, CDC13): 5 180.02， 178.61, 109.94, 100.79, 90.79， 89.99, 78.89, 77.63, 74.03, 72.01, 70.03， 66.72， 63.71， 53.78， 52.49, 44.63, 44.48, 43.93, 38.93, 38.76, 36.82, 35.55, 35.03, 34.32, 32.01, 31.74， 30.93, 30.64, 29.96, 29.62， 29.30， 28.52， 27.98, 27.05, 26.99, 20.76, 17.19, 17.03, 12.20, 8.01;MS (ESI): 785(M++Na).實(shí)施例7化合物2c的合成氬氣保護(hù)下將100 mg (0.169 mmol)化合物la溶于5 mL無(wú)水吡啶中，-30 °C下 滴加l當(dāng)量的AcCl， 0。C反應(yīng)5h，加入H20/乙酸乙酯分液，有機(jī)相依次用水、飽 和NaCl溶液洗滌，無(wú)水Na2S04干燥，濃縮，柱層析分離得到41 mg化合物2c (38.3%)。 化合物2c: C35H5401Q;分子量634;MS (ESI): 657 [M+Na〗、實(shí)施例8化合物2d的合成<formula>formula see original document page 10</formula>氬氣保護(hù)下，將424 mg化合物3a (0.81 mmol, 1.2當(dāng)量)和513 mg (0.675 mmo) 2a溶解于干燥的20 mL CICH2CH2C1中，加入0.5g4A分子篩和0.4mL 2,4,6-三甲基 吡啶，室溫?cái)嚢?小時(shí)，降至-20'C，加入226 mg AgOTf的2mL甲苯溶液(1.3當(dāng) 量)，反應(yīng)2小時(shí)后，過濾，濾液旋干，濃縮物溶于50mL甲醇中，加入0.05當(dāng)量 NaOMe， 40'C反應(yīng)5h，原料消失，用樹脂中和，柱層析分離得195 mg化合物2d， 兩步總產(chǎn)率為33.7%。 化合物2c: C43H68017;分子量856; MS (ESI): 879 [M+Na]+。
權(quán)利要求
1.一類噴腦皂甙類似物，其特征是具有如下結(jié)構(gòu)代表單鍵或雙鍵，R1為Ac、Bz或Piv；R2為Ac、Bz或Piv；其中Ac是乙?；?，Bz是苯甲?；?，Piv是特戊?；?。
2. —種如權(quán)利要求1所述的噴腦皂甙的合成方法，其特征是通過如下步驟合成:在非質(zhì)子性溶劑中和催化劑催化下，噴腦單糖皂甙1與?；噭┰?78-50OC反 應(yīng)0.5-24h，得到化合物2;噴腦單糖皂甙l(fā)與?；噭┖痛呋瘎┑哪柋葹?:1-10:0.01-100;所述的化合物1和2的結(jié)構(gòu)如下<formula>formula see original document page 2</formula>其中-^ 、 R1和R2的定義如權(quán)利要求1所述。
3. —種如權(quán)利要求2所述的噴腦皂甙的合成方法，其特征是所述的?；噭镻ivCl、 BzCl、 Bz20、 AcCl或者Ac20。
4. 一種如權(quán)利要求2所述的噴腦皂甙的合成方法，其特征是所述的催化劑是 NaH、有機(jī)堿、對(duì)甲基苯磺酸、BF3'Et20、三氟乙酸或樟腦磺酸。
5. —種如權(quán)利要求4所述的噴腦皂甙的合成方法，其特征是所述的有機(jī)堿為吡 啶、4-二甲氨基吡啶、聯(lián)二吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、1,8-二氮雜二環(huán)[5,4,0] 十一-7-烯、咪唑、N-甲基咪唑或具有C卜8烴基的伯胺、仲胺或叔胺。
6. —種如權(quán)利要求2所述的噴腦皂甙的合成方法，其特征是所述的非質(zhì)子性溶 劑為CC14、 CHC13、 CH2C12、 二氯乙烷、硝基甲烷、四氫呋喃、乙醚或二氧六環(huán)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類結(jié)構(gòu)新穎的噴腦皂甙、它們的合成方法及用途。以噴腦葡萄糖皂甙為原料，利用葡萄糖基團(tuán)上各個(gè)羥基反應(yīng)活性的差異，制備了一系列結(jié)構(gòu)新穎的噴腦單糖皂甙，它們參照文獻(xiàn)的方法進(jìn)行糖苷化以及脫除保護(hù)基，可以實(shí)現(xiàn)“逐步糖苷化法”合成噴腦二糖皂甙和三糖皂甙。利用類似方法，也可以合成二氫噴腦二糖皂甙和三糖皂甙。這一化學(xué)合成噴腦皂甙的方法為獲得中藥重樓的藥用成分提供了新的有效途徑，為以重樓為原料的藥品生產(chǎn)及質(zhì)量管理提供了有效的新技術(shù)。
文檔編號(hào)C07J71/00GK101130568SQ200710045709
公開日2008年2月27日 申請(qǐng)日期2007年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月7日
發(fā)明者李伯玉, 田偉生, 許啟海, 陳麗君 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所