專利名稱：3-氟鄰苯二甲酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備3-氟鄰苯二甲酸的方法。
背景技術(shù)：
3-氟鄰苯二甲酸(結(jié)構(gòu)如式A所示)是一種用途廣泛的化工和醫(yī)藥中間體，如可用于制 備第三代喹諾酮類抗菌藥物(J.Med.Chem.， 1995， 38， 4478)。<formula>formula see original document page 3</formula>迄今，已見(jiàn)報(bào)道的制備3-氟鄰苯二甲酸的方法主要是以1-氟萘或l-氟-2，3-二甲苯為起始 原料，經(jīng)氧化(如高錳酸鉀或Ru02'H20/NaC10氧化)得目標(biāo)物(Canadian Journal of Chemistry, 58(23)， 2084， 1980; Journal of Organic Chemistry, 52(1)， 129， 1987和Journal of Organic Chemistry, 39(16)， 2468， 1974)。
上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷是起始原料(3-氟鄰苯二甲酸酐、1-氟萘或l-氟-2,3-二甲苯) 難于制備；目標(biāo)產(chǎn)物(3-氟鄰苯二甲酸)收率低(最高不超過(guò)50%);制備時(shí)間過(guò)長(zhǎng)(僅一步 反應(yīng)，卻需耗時(shí)96小時(shí))或目標(biāo)產(chǎn)物的純度不高。因此，本領(lǐng)域需要一種改良的3-氟鄰苯二
甲酸的制備方法，克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足。
本發(fā)明的目的在于，提供一種起始原料易得且價(jià)廉、目標(biāo)產(chǎn)物純度高及目標(biāo)產(chǎn)物收率和
制備時(shí)間能滿足商業(yè)制備要求的3-氟鄰苯二甲酸的制備方法。
本發(fā)明所說(shuō)的制備3-氟鄰苯二甲酸(結(jié)構(gòu)如式A所示)的方法，包括如下步驟
I. 以2，6-二氟苯腈為起始原料，在非質(zhì)子溶劑中，將2,6-二氟苯腈進(jìn)行氨化反應(yīng)，得2-氨基,6-氟苯腈；
II. 先將2-氨基，6-氟苯腈進(jìn)行重氮化反應(yīng)，再與液態(tài)HX反應(yīng)反應(yīng)，得式B所示化合物<formula>formula see original document page 3</formula>

發(fā)明內(nèi)容
III. 在非質(zhì)子溶劑中，將式B所示化合物進(jìn)行氰化反應(yīng)(或稱氰基取代反應(yīng)，即將式B 所示化合物中X轉(zhuǎn)化為氰基)，得3-氟鄰苯二腈；
IV. 將3-氟鄰苯二腈置于無(wú)機(jī)酸的水溶液中水解，得目標(biāo)物(3-氟鄰苯二甲酸)。 所說(shuō)制備方法的合成路線如下所示
IV A
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明所說(shuō)的制備3-氟鄰苯二甲酸(結(jié)構(gòu)如式A所示)的方法，包括如下步驟
I. 以2,6-二氟苯腈為起始原料，在非質(zhì)子溶劑中，將2,6-二氟苯腈進(jìn)行氨化反應(yīng)(與氨氣 反應(yīng))，反應(yīng)至少四小時(shí)，得2-氨基，6-氟苯腈。
其中所說(shuō)氨化反應(yīng)的反應(yīng)溫度宜設(shè)定為100°C 130°C (更優(yōu)選的反應(yīng)溫度10(TC 110 °C);所說(shuō)非質(zhì)子溶劑可選自環(huán)丁砜、二甲基亞砜、N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺 中一種，二種或二種以上混合物；所說(shuō)非質(zhì)子溶劑的用量為起始原料(2,6-二氣苯腈)重量的 2 14倍。
II. 先將2-氨基，6-氟苯腈進(jìn)行重氮化反應(yīng)，即在50'C 7(TC條件下(最佳的溫度為60°C )， 滴加亞硝酸鈉水溶液，再與氫溴酸(HBr)反應(yīng)，氫溴酸的用量大于其理論計(jì)算用量(以2-氨基，6-氟苯腈為計(jì)算基準(zhǔn))，得2-溴-6-氟苯腈。
本步驟的兩步反應(yīng)可同時(shí)進(jìn)行，即在有氫溴酸存在條件下，進(jìn)行重氮化反應(yīng)。且在反應(yīng) 中，可采用氯化亞銅、硫酸銅或銅粉作為催化劑，如此，可提高產(chǎn)物(2-溴-6-氟苯腈)的純 度和收率。
III. 在非質(zhì)子溶劑中，將2-溴-6-氟苯腈與氰化亞銅進(jìn)行氰化反應(yīng)(或稱氰基取代反應(yīng))， 氰化反應(yīng)的溫度為150。C 24(TC (更優(yōu)選的氰化反應(yīng)的溫度為15(TC 16(TC)，色譜跟蹤分， 至原料完全反應(yīng)，停止反應(yīng)，加水析出3-氟鄰苯二腈(產(chǎn)物)或用有機(jī)溶劑(如乙酸乙酯等) 進(jìn)行萃取后獲得產(chǎn)物。
其中所說(shuō)的非質(zhì)子溶劑可選自環(huán)丁砜、二甲基亞砜、N,N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基
甲酰胺中一種，二種或二種以上混合物。
IV.將3-氟鄰苯二腈置于無(wú)機(jī)酸(優(yōu)選的無(wú)機(jī)酸為硫酸或鹽酸)的水溶液中，在13(TC 14(TC條件下水解約10小時(shí)，向反應(yīng)體系中加水，再采用有機(jī)溶劑(如三氯甲垸、二氯甲烷、 乙酸乙酯或酮類溶劑等，最佳為甲基異丁基甲酮)萃取得目標(biāo)物(3-氟鄰苯二甲酸)。
本發(fā)明提供了一種能滿足商業(yè)化制備要求的3-氟鄰苯二甲酸的制備方法，克服了現(xiàn)有制 備3-氟鄰苯二甲酸技術(shù)中存在的原料難于制備、目標(biāo)產(chǎn)物收率低、制備時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或/和目標(biāo)產(chǎn) 物的純度不高等缺陷。
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。本發(fā)明的保護(hù)范圍不受所舉之例的不限制。
實(shí)施例
I. 氨化
在裝有球形冷凝管、溫度計(jì)、電動(dòng)攪拌器的5L三口燒瓶中加入200g (L439mo1) 2，6-二 氟苯腈和600mL 二甲基亞砜，室溫下通氨氣30min(室溫通氨氣時(shí)反應(yīng)瓶?jī)?nèi)呈乳白色渾濁液)， 在繼續(xù)通氨氣的情況下升溫至100°C 110°C，反應(yīng)4h后停止，加入400mL水，水汽蒸餾油 狀物(把未反應(yīng)的原料蒸出來(lái))蒸至滴出的液體呈透明狀，再往反應(yīng)瓶中加水1400~1500mL 左右，冷卻析出固體，過(guò)濾，水洗滌得2-氨基-6-氟-苯腈140g，產(chǎn)率71.5%，含量98%。熔 點(diǎn)128~130°C。
iHNMR (丙酮-d6) S(ppm) : 5.82 (brs， 2H， NH2); 6.35~7.48 (m， 3H, Ph)。 19FNMR(CD3SOCD3， CFC13)， S(ppm): 108.8。
II. 重氮化及溴化
在裝有球形冷凝管、溫度計(jì)、電動(dòng)攪拌器的5L三口燒瓶中加入氫溴酸1000g，銅粉60g， 在40。C攪拌15分鐘，再加入2-氨基-6-氟苯腈130g (0.955mol)，升溫至6(TC左右滴加亞硝 酸鈉水溶液(亞硝酸鈉200g和水400g)，滴完保溫半小時(shí)，加入大量水洗，分出有機(jī)層，減壓 蒸餾得粗品，用50%乙醇重結(jié)晶，得2-溴-6-氟苯腈110g，產(chǎn)率58.1%，含量99%。熔點(diǎn) 57。C 58。C。
!HNMR (丙酮-d6) 5(ppm) : 6.60~7.72 (m， 3H, Ph)。 19FNMR(CD3SOCD3, CFC13) S(ppm): 103.5。
III. 腈化反應(yīng)
在裝有球形冷凝管、溫度計(jì)、電動(dòng)攪拌器的5L三口無(wú)水燒瓶中加入干燥的2-溴-6-氟苯腈 200g (l.Olmol)， N，N-二甲基甲酰胺400g，氰化亞銅121g，升溫回流15(TC 155。C反應(yīng)2
小時(shí)，跟蹤分析，至原料完全反應(yīng)，降溫加乙酸乙酯萃取，脫溶得產(chǎn)物3-氟鄰苯二腈90g， 產(chǎn)率61.0%，含量96.8%。熔點(diǎn)61°C。 MSEI (m/e): 146 (M+)。
13CNMR(CDC13)， S(ppm) : 104.8， 110.9， 114.2， 116.7, 121.6， 129.9， 136.2， 163.5。
IV.水解
在裝有球形冷凝管、溫度計(jì)、電動(dòng)攪拌器的5L三口無(wú)水燒瓶中加入水418g，硫酸662g， 3-氟鄰苯二腈120g (0.822mol)，升溫至130°C~135°C，保溫9小時(shí)，停止反應(yīng)降溫，往反應(yīng) 瓶中加入1倍的水，冷卻至3(TC，分別用1000mL和500mL的甲基異丁基甲酮萃取兩次，然 后水洗有機(jī)層，洗滌后的有機(jī)層減壓脫掉大部分溶劑，冷卻析出晶體，過(guò)濾得白色3-氟鄰苯 二甲酸晶體110g，產(chǎn)率72.8%，含量98%以上。熔點(diǎn)175。C 177。C。 13CNMR(DMSO-d6)， S(ppm): 130.8， 124.8， 158.4， 119.9， 125.8， 131.3， 166.1， 165.9。
權(quán)利要求
1、一種制備結(jié)構(gòu)如式A所示化合物的方法，其包括如下步驟I. 以2，6-二氟苯腈為起始原料，在非質(zhì)子溶劑中，將2，6-二氟苯腈進(jìn)行氨化反應(yīng)，得2-氨基，6-氟苯腈；II. 先將2-氨基，6-氟苯腈進(jìn)行重氮化反應(yīng)，再與液態(tài)HBr反應(yīng)，得式B所示化合物III. 在非質(zhì)子溶劑中，將式B所示化合物進(jìn)行氰化反應(yīng)，得3-氟鄰苯二腈；IV. 將3-氟鄰苯二腈置于無(wú)機(jī)酸的水溶液中水解，得目標(biāo)物。
2、 如權(quán)利要求1所說(shuō)的制備方法，其特征在于，步驟I中所說(shuō)的氨化反應(yīng)是2，6-二氟苯腈與氨氣反應(yīng)，反應(yīng)溫度為10(TC 130'C，反應(yīng)時(shí)間為至少四小時(shí)。
3、 如權(quán)利要求1所說(shuō)的制備方法，其特征在于，步驟II中采用氯化亞銅、硫酸銅或銅粉 作為催化劑。
4、 如權(quán)利要求1所說(shuō)的制備方法，其特征在于，步驟III中所說(shuō)的氰化反應(yīng)是式B所 示化合物與氰化亞銅進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)的溫度為15(TC 24(TC。
5、 如權(quán)利要求4所說(shuō)的制備方法，其特征在于，其中反應(yīng)的溫度為150°C 160°C。
6、 如權(quán)利要求1所說(shuō)的制備方法，其特征在于，步驟IV中所說(shuō)的無(wú)機(jī)酸為硫酸或鹽酸， 且水解溫度130°C 140°C。
7、 如權(quán)利要求1所說(shuō)的制備方法，其特征在于，其中所說(shuō)非質(zhì)子溶劑選自環(huán)丁砜、二甲 基亞砜、N，N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺中一種，二種或二種以上混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備3-氟鄰苯二甲酸的方法。其主要步驟包括(I)以2，6-二氟苯腈為起始原料，在非質(zhì)子溶劑中，將2，6-二氟苯腈進(jìn)行氨化反應(yīng)，得2-氨基，6-氟苯腈；(II)先將2-氨基，6-氟苯腈進(jìn)行重氮化反應(yīng)，再與液態(tài)HBr反應(yīng)，得2-溴-6-氟苯腈；(III)在非質(zhì)子溶劑中，將2-溴-6-氟苯腈進(jìn)行氰化反應(yīng)，得3-氟鄰苯二腈；(IV)將3-氟鄰苯二腈置于無(wú)機(jī)酸的水溶液中水解，得目標(biāo)物。本發(fā)明克服了現(xiàn)有制備3-氟鄰苯二甲酸技術(shù)中存在的原料難于制備、目標(biāo)產(chǎn)物收率低、制備時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或/和目標(biāo)產(chǎn)物的純度不高等缺陷，是一種能滿足商業(yè)化制備要求的3-氟鄰苯二甲酸的制備方法。
文檔編號(hào)C07C63/72GK101381303SQ200710045660
公開日2009年3月11日 申請(qǐng)日期2007年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月6日
發(fā)明者孫華君, 松 曹, 錢旭紅, 陳衛(wèi)東 申請(qǐng)人:華東理工大學(xué)