專利名稱：碳青霉烯類青霉素厄他培南的中間體及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)化合物合成領(lǐng)域，具體的涉及碳青霉烯類青霉素厄他培南 的中間體及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
厄他培南(ertapenem， MK-0826, L-749, 345,商品名Invanz)為美國(guó)默克制 藥公司開發(fā)的新型廣譜碳青霉烯類抗生素，具有抗菌譜廣、對(duì)腎脫氫肽酶穩(wěn)定、 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)優(yōu)良、臨床治療效果好、耐受性好、不良反應(yīng)少和半衰期長(zhǎng)可一天 給藥一次等特點(diǎn)，臨床上用于治療成人中度至重度敏感菌引起的感染，對(duì)社區(qū) 獲得性混合感染可獲滿意療效。本品2001年11月首次在美國(guó)上市，而后相繼在 英國(guó)、愛爾蘭、以色列和菲律賓上市。
US5478820報(bào)道了一種厄他培南的合成方法。該方法合成路線長(zhǎng)，收率低， 部分試劑價(jià)格較高，多步反應(yīng)需柱層析分離，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。
目前，應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)的厄他培南的合成方法中，側(cè)鏈合成部分采用"一 鍋法"。相關(guān)專利為US5872250和US6180783。該方法的反應(yīng)需保持在低溫-20 'C下進(jìn)行，工業(yè)生產(chǎn)條件較苛刻，對(duì)設(shè)備要求高；并且所用部分試劑價(jià)格較高， 如二乙丙基乙基胺和二苯基磷酰氯
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中厄他培南的合成方法不
易應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)，而工業(yè)化的方法需保持在低溫-2(TC下進(jìn)行，條件較苛刻， 設(shè)備要求較高，成本較高的問題，而提供一種新的中間體化合物及其制備方法 和應(yīng)用。由該中間體化合物制備厄他培南，反應(yīng)條件溫和，可在室溫下進(jìn)行， 成本更低，且易應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的中間體如式vn所示
PMB
H,C-
其中，PMB為 \=
<formula>formula see original document page 5</formula>
本發(fā)明還涉及該中間體化合物的一種制備方法，其包括如下步驟溶劑中: 將如式VI所示的化合物在酸性或堿性條件下水解即可；
<formula>formula see original document page 5</formula>
式VI
其中，PMB為<formula>formula see original document page 5</formula>
;Ac為乙?；?。
其中，所述的酸性條件較佳的為pH《l;調(diào)節(jié)所述的酸性條件采用的試劑 較佳的為濃硫酸；調(diào)節(jié)所述的堿性條件采用的試劑為NaOH或KOH水溶液；所 述的溶劑較佳的為四氫呋喃或二氯甲烷；溶劑的用量可為反應(yīng)物可溶解量的4 倍；在酸性條件下進(jìn)行水解的溫度較佳的為0-45°C;在堿性條件下進(jìn)行水解的
溫度較佳的為0-5'C;在酸性條件下進(jìn)行水解的時(shí)間較佳的為10-30分鐘；在堿
性條件下進(jìn)行水解的時(shí)間較佳的為15-30分鐘。
其中，如式VI所示的化合物可按下述方法制得
(1)在非質(zhì)子性有機(jī)溶劑中，有機(jī)堿試劑催化下，將如式I所示的化合物
與4-甲氧基氯化芐反應(yīng)，即可。
式I
其中，所述的如式I所示的化合物與4-甲氧基氯化芐的摩爾比較佳的為1: 1.5-1: 3，更佳的為l: 1.5~1: 2，最佳的為1.8-1.9;所述的非質(zhì)子性有機(jī)溶劑 較佳的為甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醚或異丙醚，更佳的為二 氯甲苯；非質(zhì)子性有機(jī)溶劑的用量可為溶解量的兩倍；所述的有機(jī)堿試劑較佳 的為三乙胺、二異丙基乙基胺或吡啶，更佳的為三乙胺；有機(jī)堿試劑的用量較 佳的為如式I所示的化合物摩爾量的1.5-2倍；所述的反應(yīng)的溫度較佳的為 40 60°C，更佳的為40-45"C，最佳的為45"C;所述的反應(yīng)的時(shí)間較佳的為1 10 小時(shí)，更佳的為3 7小時(shí)，最佳的為4 5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，可用CH2Cl2和水 萃取，合并CH2Cl2層，經(jīng)干燥，過濾，濃縮制得固體產(chǎn)物，可進(jìn)一步經(jīng)重結(jié)晶 提純產(chǎn)物。
(2)醇類溶劑中，將如式II所示的化合物在二水合氯化亞錫的作用下，加 熱進(jìn)行反應(yīng)，之后采用無機(jī)堿調(diào)節(jié)pH至堿性。<formula>formula see original document page 7</formula>
其中，PMB為 \=/
其中，所述的二水合氯化亞錫的用量較佳的為如式n所示的化合物摩爾量
的4 6倍；所述的醇類溶劑較佳的為甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇；醇類溶劑 的用量可為反應(yīng)物摩爾量的兩倍；所述的反應(yīng)的溫度較佳的為40-75'C，更佳的 為50-55'C;所述的反應(yīng)的時(shí)間較佳的為30-60分鐘，更佳為30-45分鐘；所述 的無機(jī)堿較佳的為氫氧化鈉或氫氧化鉀，具體操作可將無機(jī)堿配成濃度約為質(zhì) 量百分比8-15%的水溶液或醇溶液使用；所述的堿性較佳的為p H》9，更佳的 為pH40 11。調(diào)節(jié)反應(yīng)體系至堿性后，可用乙醚和水萃取，合并乙醚層，經(jīng)干 燥，過濾，濃縮制得固體產(chǎn)物。(3)非極性溶劑中，將如式III所示的化合物與PNZL-輕基脯氨酸的活化酯進(jìn) 行縮合反應(yīng)；其中，PNZL-羥基脯氨酸如式IX所示；
<formula>formula see original document page 7</formula>
值較佳的為小于或等于2 (不包括摩爾比值為0的情況)，更佳的為L(zhǎng)01 l.l; 所述的反應(yīng)的溫度較佳的為-10-0'C，更佳的為-5-(TC;所述的反應(yīng)的時(shí)間較佳的 為2-5小時(shí)，更佳的為4小時(shí)。非極性溶劑的用量可為反應(yīng)物摩爾量的2倍。
其中，所述的PNZL-羥基脯氨酸的活化酯可由下述方法制得非極性溶劑 中，在有機(jī)堿作用下，將PNZL-羥基脯氨酸(如式IX所示的化合物)與氯甲酸 酯反應(yīng)即可；其中，PNZ L-羥基脯氨酸如式IX所示。所述的有機(jī)堿較佳的為三 乙胺、二異丙基乙基胺或吡啶，更佳的為三乙胺；所述的有機(jī)堿的用量可為PNZ L-羥基脯氨酸摩爾量的1.5-3倍；所述的氯甲酸酯較佳的為氯甲酸甲酯、氯甲酸 乙酯、氯甲酸正丁酯或氯甲酸異丁酯；所述的PNZL-羥基脯氨酸的用量較佳的 為氯甲酸酯的摩爾量的1.5-3倍；反應(yīng)的時(shí)間可為l-3小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)；反應(yīng) 溫度可為-l(TC-25。C，優(yōu)選0。C。
(4)非極性試劑中，有機(jī)堿試劑催化下，將如式IV所示的化合物與甲磺酰 氯反應(yīng)即可制得如式V所示的化合物。
其中，所述的甲磺酰氯的用量較佳的為如式IV所示的化合物的摩爾量的1~4 倍，更佳的為L(zhǎng)5 3倍，最佳的為2倍；所述的有機(jī)堿試劑較佳的為三乙胺、二 異丙基乙基胺或吡啶，更佳的為三乙胺；有機(jī)堿試劑的用量可為如式IV所示的
化合物摩爾量的1.5 3倍；所述的反應(yīng)的溫度較佳的為-10-(TC，更佳的為-5-0'C; 所述的反應(yīng)的時(shí)間較佳的為1-4小時(shí)，更佳的為1-3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)洗滌， 干燥，過濾，濃縮制得固體產(chǎn)物。非極性試劑的用量可為反應(yīng)物摩爾量的2倍。 (5)非質(zhì)子性極性溶劑中，將如式V所示的化合物與硫代乙酸鉀加熱反應(yīng)
<formula>formula see original document page 9</formula>其中，PMB為 \==/ ; PNZ為\=/; Ms為甲磺?；?其中，所述的硫代乙酸鉀與如式V所示的化合物的摩爾比值小于或等于5
(不包括摩爾比值為0的情況)，更佳的為2.5~3;所述的反應(yīng)的溫度較佳的為
40~80°C，更佳的為50 6(TC，最佳的為55-58'C;所述的反應(yīng)的時(shí)間可為大于或
等于3小時(shí)，較佳的為5-10，更佳的為6小時(shí)。非質(zhì)子性極性溶劑的用量可大
于或等于原料摩爾量的4倍。反應(yīng)結(jié)束后，可將產(chǎn)物經(jīng)萃取、濃縮和重結(jié)晶制
得提純后固體產(chǎn)物。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的中間體在制備碳青霉烯類青霉素厄他培南中的應(yīng) <formula>formula see original document page 10</formula>式II 式III
AC為乙?；?；Et為乙基；iBu為異丁基。
可進(jìn)一步由以下路線合成厄他培南:
厄他培南
本發(fā)明所用試劑及原料均市售可得。
本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于本發(fā)明的中間體可制得厄他培南側(cè)鏈，進(jìn)而 制得厄他培南。該路線中各步反應(yīng)條件溫和，可在室溫下進(jìn)行，成本較低，易 應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的中間體的制備方法操作方便、實(shí)驗(yàn)條件簡(jiǎn)單、無 需昂貴試劑、產(chǎn)率較高。
具體實(shí)施例方式
下面通過實(shí)施例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所 述的實(shí)施例范圍之中。
參考實(shí)施例 式VI化合物的制備
式I化合物(26.5g， 157.9mmol)于CH2C12 350ml中，加入NEt3(32g,
316.1mmol),室溫下滴加4-甲氧基氯化芐(PMBCl) (44.4g, 283.6mmol)，升溫 至45。C，反應(yīng)3小時(shí)。用CH2Cl2和水萃取，合并CH2Cl2層用無水NaS04干燥， 過濾，濾液濃縮，得淺黃色固體(式II) (41.5g，產(chǎn)率91.5%，純度>99%)。
式ll所示化合物(40.93g, 142.47mmol)于SnCl2.2H20 (161.0g， 712.37mmol)的 乙醇300ml中，升溫至5(TC，反應(yīng)至固體全部溶解。用15%NaOH的醇溶液調(diào) pH=ll，用乙醚和水萃取，合并乙醚層，無水NaS04千燥，過濾，濾液濃縮， 得淺黃色固體(式ni) (33.84g, 92.3%)。
PNZ L-羥基脯氨酸(17.91g， 57.72mmol)于CH2C12 120ml中，加入NEt3(6.43g, 63.49rnrno1)， 0°C-國(guó)5。C滴加ClCOOi-Bu(7.96g, 58.30mmol)，反應(yīng)4h，制得PNZ L國(guó) 羥基脯氨酸的活化酯(23.66 g, 57.70 mmol)。 一次性加入式III所示的化合物 (125.00g， 58.30mmol)，繼續(xù)反應(yīng)2h。相繼用IN Hclaq、飽和NaClaq和飽和 NaHC03aq洗，合并CH2Cl2層用，無水NaS04干燥，過濾，濾液濃縮，得白色 粉末狀固體(式IV) (26.7,94.2%)。
將式IV化合物(24.00g， 43.68mmol)于CH2C12 220ml中，加入NEt3(6.63g, 65.51mmol)， 0°C~-2。C滴加MsCl(10.01g， 87.36mmol)，反應(yīng)2h。用012(:12和水 萃取，合并CH2Cl2層用，濃縮，得類白色晶體(式V) (25.8g，產(chǎn)率94%，純度 >95%)。
將式V化合物(25g， 40.14mmol)于DMF 90ml,乙酸乙酯75ml中，加入AcSK (U.45g, 100.35mmol)，加熱至50。C，反應(yīng)9h。用乙酸乙酯和水萃取，合并乙酸 乙酯層，濃縮，棕色半固體用甲醇洗，得產(chǎn)物(式VI) (22g,產(chǎn)率91%)。 實(shí)施例l
將式VI化合物(3.00g， 4.94mmol)于二氯甲垸15ml中，加入98wt。/。濃硫酸0.4g，
溶液pH4.0，室溫反應(yīng)IO分鐘。加水結(jié)晶，過濾，得類白色固體(式W) (2.30g， 產(chǎn)率82%)。鑒定結(jié)果如下
NMR(CDCl3)S:1.45(s,lH);2.09(m,2H);2.60(m,lH);3.60(m，2H);3.80(s，3H);4.30 (m，lH);5.36(s,2H);5.56(s，2H);6.73(m，2H);7.11(m，2H),7.42(m，lH);7.51(m,2H); 7.7(5m，lH);7.90(m,lH);8.01(s,lH);8.18(m,2H); 8.30(s,lH)
MS(CI): 565 實(shí)施例2
將式VI化合物(3.00g, 4.94mmol)于四氫呋喃15ml中，加入98wt。/。濃硫酸lg， 溶液pH為0.2， (TC反應(yīng)1小時(shí)。加水結(jié)晶，過濾，得類白色固體(式Vn) (1.6 g，產(chǎn)率57%)。鑒定結(jié)果同實(shí)施例l。 實(shí)施例3
將式VI化合物(3.00g, 4.94mmol)于二氯甲垸15ml中，加入98wt。/。濃硫酸 0.4g，溶液pH為1， 45"C反應(yīng)20分鐘。加水結(jié)晶，過濾，得類白色固體(式W) (2.35g，產(chǎn)率84%)。鑒定結(jié)果同實(shí)施例l。 實(shí)施例4
將式VI化合物(3.00g, 4.94mmol)于四氫呋喃15ml中，加入98wt。/。濃硫酸 0.5g，溶液pH為1， 2(TC反應(yīng)30分鐘。加水結(jié)晶，過濾，得類白色固體(式 W) (1.4g，產(chǎn)率50%)。鑒定結(jié)果同實(shí)施例l。 實(shí)施例5
將式VI化合物(3.00g， 4.94mmol)于二氯甲垸15ml中，加入4NNaOH溶液 1.3ml， 0°C，反應(yīng)15分鐘。調(diào)pH至酸性，用水和二氯甲垸萃取，有機(jī)層濃縮， 得類白色固體(式Vn) (2.15g，產(chǎn)率76%)。
實(shí)施例6
將式VI化合物(3.00g, 4.94mmol)于二氯甲烷15ml中，加入4N KOH溶液 1.3ml， 5°C，反應(yīng)30分鐘。調(diào)pH至酸性，用水和二氯甲烷萃取，有機(jī)層濃縮， 得類白色固體(式W) (2.3g,產(chǎn)率81.32%)。 實(shí)施例7
將式VI化合物(3.00g, 4.94mmol)于二氯甲垸15ml中，加入4NNaOH溶液 1.3ml， 2'C，反應(yīng)25分鐘。調(diào)pH至酸性，用水和二氯甲烷萃取，有機(jī)層濃縮， 得類白色固體(式Vn) (2.2g,產(chǎn)率77.76%)。
應(yīng)用實(shí)施例[很，SS，6S]J-[[pS，5S)-5-[[(S-羧基甲苯)氨基I羰萄-3-吡咯烷基硫 基-6-[ (1R) -1-羥基乙基-4-甲基-7-氧-氮雜二環(huán)[3.2.0庚-2-烯-2-羧酸單鈉鹽(厄
他培南單鈉鹽)的制備
式I化合物(26.5g, 157.9mmol)于CH2C12 350ml中，加入NEt3(32g， 316.1mmol)，室溫下滴加4-甲氧基氯化節(jié)(PMBCl) (44.4g， 283.6mmol)，升溫 至45。C，反應(yīng)3小時(shí)。用CH2Cl2和水萃取，合并CH2Cl2層用無水NaS04干燥， 過濾，濾液濃縮，得淺黃色固體(式II) (41.5g，產(chǎn)率91.5%，純度>99%)。
式ll所示化合物(40.93g, 142.47mmol)于SnCl2.2H20 (161.0g， 712.37mmol)的 乙醇300ml中，升溫至50。C，反應(yīng)至固體全部溶解。用15。/。NaOH的醇溶液調(diào) pH=ll，用乙醚和水萃取，合并乙醚層，無水NaS04干燥，過濾，濾液濃縮， 得淺黃色固體(式III) (33.84g， 92.3%)。
PNZ L-羥基脯氨酸(17.91g， 57.72mmol)于CH2C12120ml中，加入NEt3(6.43g, 63.49rnrno1), 0°C- -5°(:滴加ClCOOi-Bu(7.96g, 58.30mmol)，反應(yīng)4h，制得PNZ L-
羥基脯氨酸的活化酯(23.66 g, 57.70 mmol)。 一次性加入式III所示的化合物 (125.00g， 58.30mmol),繼續(xù)反應(yīng)2h。相繼用IN Hclaq、飽禾口 NaClaq和飽和 NaHC03aq洗，合并CH2Cl2層用，無水NaS04干燥，過濾，濾液濃縮，得白色 粉末狀固體(式IV) (26.7,94.2%)。
將式IV化合物(24.00g, 43.68mmol)于CH2C12 220ml中，加入NEt3(6.63g, 65.51mmol)， 0°C~-2°。滴加MsCl(10.01g, 87.36mmol)，反應(yīng)2h。用012(:12和水 萃取，合并CH2Cl2層用，濃縮，得類白色晶體(式V) (25.8g，產(chǎn)率94%，純度 >95%)。
將式V化合物(25g， 40.14mmol)于DMF卯ml，乙酸乙酯75ml中，加入AcSK (11.45g， 100.35mmo1)，加熱至5(TC，反應(yīng)9h。用乙酸乙酯和水萃取，合并乙酸 乙酯層，濃縮，棕色半固體用甲醇洗，得產(chǎn)物(式VI) (22g，產(chǎn)率91%)。
將式VI化合物(3.00g, 4.94mmol)于二氯甲烷15ml中，加入濃硫酸0.4g，溶 液pH4.0，室溫反應(yīng)10分鐘。加水結(jié)晶，過濾，得類白色固體(式Vn) (2.30g， 產(chǎn)率82%)。
(4R，5S，6S，8R) -3-[(二苯氧瞵酰)氧-6- (l-羥乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮雜二環(huán) [3.2.0]-庚-2-烯-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯(0.595g，lmmo1)(市售可得)溶于 NMP+DMF10ml (v/v=3:l)，攪拌下于(TC加入(2S,4R) -1- (4-硝基節(jié)氧羰基) -2- (3- (4-甲氧基節(jié)基)氨基甲?；?吡咯烷-4-硫醇(式Vn) (0.565g， lmmol) 的NMP+DMF10ml (v/v=3:l)溶液，降溫至-40。C， 10分鐘后快速加入 DIPEA(0.38ml， 2.2麵o1)，反應(yīng)4小時(shí)。
氫化反應(yīng)釜中加入20ml超聲和氮?dú)夤呐萏幚淼娜ルx子水，加入無水碳酸氫 鈉(84mg， lmmol)、 10°/。Pd/C (0.29g， 0.2mmo1)， 0。C氮?dú)獗Ｗo(hù)下倒入上訴
反應(yīng)液，20atm下保溫5h。
濾除Pd/C，濾液于冰水浴和氮?dú)獗Ｗo(hù)下用活性炭處理，后一次用冷的乙 酸乙酯和異戊醇各萃取兩次，得溶液向其中加入丙酮和丙醇各50ml，靜置、過 濾，濾液濃縮，過濾，固體用乙醇和乙酸甲酯洗，干燥得厄他培南單鈉鹽(0.33g， 66%)。
熔點(diǎn)262-263 °C
1HNMR(CDC13) S:1.17(d，3H);1.27(d，3H);2.20(m,lH);3.00(m，lH);3.31(m，lH); 3.45(m，2H);3.80(dd,lH);4.05(m,lH);4.20(m,2H);4.60(t，lH);7.47 (t，lH) ;7.65(d，lH); 7.71(d，lH);7.86(s,lH)
MS(ESI):476単+1),498.1(M+Na)。
權(quán)利要求
1. 用于合成碳青霉烯類青霉素厄他培南的如式VII所示的中間體；式VII其中，PMB為PNZ為
2.如權(quán)利要求i所述的如式vn所示的中間體的制備方法，其特征在于包括如下步驟溶劑中，將如式VI所示的化合物在酸性或堿性條件下水解即可； <formula>formula see original document page 2</formula>其中，<formula>formula see original document page 2</formula>;Ac為乙?；?
3. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的酸性條件為pH《1。
4. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于調(diào)節(jié)所述的酸性條件采用的試劑為 濃硫酸。
5. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于調(diào)節(jié)所述的堿性條件采用的試劑為NaOH或KOH水溶液。
6. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟(6)中，所述的在酸性條件 下進(jìn)行水解的溫度為0~45°C;所述的在堿性條件下進(jìn)行水解的溫度為0~5°C 。
7. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的在酸性條件下進(jìn)行水解的時(shí) 間為10~30分鐘；所述的在堿性條件下進(jìn)行水解的時(shí)間為15~30分鐘。
8. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃。
9. 如權(quán)利要求i所述的如式vn所示的中間體在制備碳青霉烯類青霉素厄他培南中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于合成碳青霉烯類青霉素厄他培南的如式VII所示的中間體，及其制備方法二氯甲烷或四氫呋喃中，將如式VI所示的化合物在酸性條件下水解即可；以及其在制備碳青霉烯類青霉素厄他培南中的應(yīng)用。其中，PMB為(見圖(1))；PNZ為(見圖(2))；Ac為乙?；１景l(fā)明的化合物可制得厄他培南側(cè)鏈，進(jìn)而制得厄他培南。該路線中各步反應(yīng)條件溫和，可在室溫下進(jìn)行，成本較低，易應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的中間體的制備方法操作方便、實(shí)驗(yàn)條件簡(jiǎn)單、無需昂貴試劑、產(chǎn)率較高。
文檔編號(hào)C07D207/00GK101376644SQ20071004532
公開日2009年3月4日 申請(qǐng)日期2007年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月28日
發(fā)明者單曉燕, 時(shí)惠麟, 洋 陸 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院