專利名稱：碳青霉烯類青霉素厄他培南的中間體及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機化合物合成領(lǐng)域，具體的涉及碳青霉烯類青霉素厄他培南 的中間體及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
厄他培南(ertapenem， MK-0826, L-749, 345，商品名Invanz)為美國默克制 藥公司開發(fā)的新型廣譜碳青霉烯類抗生素，具有抗菌譜廣、對腎脫氫肽酶穩(wěn)定、 藥動學(xué)參數(shù)優(yōu)良、臨床治療效果好、耐受性好、不良反應(yīng)少和半衰期長可一天 給藥一次等特點，臨床上用于治療成人中度至重度敏感菌引起的感染，對社區(qū) 獲得性混合感染可獲滿意療效。本品2001年11月首次在美國上市，而后相繼在 英國、愛爾蘭、以色列和菲律賓上市。
US5478820報道了一種厄他培南的合成方法。該方法合成路線長，收率低， 部分試劑價格較高，多步反應(yīng)需柱層析分離，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。
目前，應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)的厄他培南的合成方法中，側(cè)鏈合成部分采用"一 鍋法"。相關(guān)專利為US5872250和US6180783。該方法的反應(yīng)需保持在低溫-20 "C下進行，工業(yè)生產(chǎn)條件較苛刻，對設(shè)備要求高；并且所用部分試劑價格較高， 如二乙丙基乙基胺和二苯基磷酰氯。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中厄他培南的合成方法不
易應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)，而工業(yè)化的方法需保持在低溫-20'C下進行，條件較苛刻， 設(shè)備要求較高，成本較高的問題，而提供一種新的中間體化合物及其制備方法 和應(yīng)用。由該中間體化合物制備厄他培南，反應(yīng)條件溫和，可在室溫下進行， 成本更低，且易應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的中間體化合物如式V所示
<formula>formula see original document page 5</formula>
其中，PMB為
<formula>formula see original document page 5</formula>
;Ms為甲磺酰
本發(fā)明還涉及該中間體化合物的一種制備方法，其包括如下步驟非極性 試劑中，有機堿試劑催化下，將如式IV所示的化合物與甲磺酰氯反應(yīng)即可。<formula>formula see original document page 5</formula>
其中，PMB為 \=
<formula>formula see original document page 5</formula>
其中，所述的甲磺酰氯的用量較佳的為如式IV所示的化合物的摩爾量的1~4
倍，更佳的為1.5 3倍，最佳的為2倍；所述的有機堿試劑較佳的為三乙胺、二
異丙基乙基胺或吡啶，更佳的為三乙胺；有機堿試劑的用量可為如式IV所示的 化合物摩爾量的1.5~3倍；所述的反應(yīng)的溫度較佳的為-10-(TC，更佳的為-5-(TC; 所述的反應(yīng)的時間較佳的為1-4小時，更佳的為1-3小時。反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)洗滌， 干燥，過濾，濃縮制得固體產(chǎn)物。非極性試劑的用量可為反應(yīng)物摩爾量的2倍。 其中，如式IV所示的化合物可由下述方法制得-(1)在非質(zhì)子性有機溶劑中，有機堿試劑催化下，將如式I所示的化合物 與4-甲氧基氯化芐反應(yīng)，即可。
式I
其中，所述的如式I所示的化合物與4-甲氧基氯化芐的摩爾比較佳的為1: 1.5~1: 3，更佳的為l: 1.5 1: 2，最佳的為1.8-1.9;所述的非質(zhì)子性有機溶劑 較佳的為甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醚或異丙醚，更佳的為二 氯甲苯；非質(zhì)子性有機溶劑的用量可為溶解量的兩倍；所述的有機堿試劑較佳 的為三乙胺、二異丙基乙基胺或吡啶，更佳的為三乙胺；有機堿試劑的用量較 佳的為如式I所示的化合物摩爾量的1.5-2倍；所述的反應(yīng)的溫度較佳的為 40~60°C，更佳的為40-45"C，最佳的為45"C;所述的反應(yīng)的時間較佳的為1~10 小時，更佳的為3 7小時，最佳的為4 5小時。反應(yīng)結(jié)束后，可用CH2Cl2和水 萃取，合并CH2Cl2層，經(jīng)干燥，過濾，濃縮制得固體產(chǎn)物，可進一步經(jīng)重結(jié)晶 提純產(chǎn)物。
(2)醇類溶劑中，將如式II所示的化合物在二水合氯化亞錫的作用下，加 熱進行反應(yīng)，之后采用無機堿調(diào)節(jié)pH至堿性。<formula>formula see original document page 7</formula>
其中，PMB為 \=
<formula>formula see original document page 7</formula>
其中，所述的二水合氯化亞錫的用量較佳的為如式n所示的化合物摩爾量
的4 6倍；所述的醇類溶劑較佳的為甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇；醇類溶劑 的用量可為反應(yīng)物摩爾量的兩倍；所述的反應(yīng)的溫度較佳的為40-75"C，更佳的 為50-55t:;所述的反應(yīng)的時間較佳的為30-60分鐘，更佳為30-45分鐘；所述 的無機堿較佳的為氫氧化鈉或氫氧化鉀，具體操作可將無機堿配成濃度約為質(zhì) 量百分比8-15%的水溶液或醇溶液使用；所述的堿性較佳的為p H>9，更佳的 為pH40 11。調(diào)節(jié)反應(yīng)體系至堿性后，可用乙醚和水萃取，合并乙醚層，經(jīng)干 燥，過濾，濃縮制得固體產(chǎn)物。
(3)非極性溶劑中，將如式III所示的化合物與PNZL-羥基脯氨酸的活化酯進 行縮合反應(yīng)，即可制得如式IV所示的化合物；其中，PNZ L-羥基脯氨酸如式IX 所示；
<formula>formula see original document page 7</formula>
其中，PMB為 \=<formula>formula see original document page 7</formula>
其中，所述的如式m所示的化合物與PNZ L-羥基脯氨酸的活化酯的摩爾比
值較佳的為小于或等于2 (不包括摩爾比值為0的情況)，更佳的為1.01~1.1;
所述的反應(yīng)的溫度較佳的為-10-(TC，更佳的為-5-(TC;所述的反應(yīng)的時間較佳的 為2-5小時，更佳的為4小時。非極性溶劑的用量可為反應(yīng)物摩爾量的2倍。
其中，所述的PNZL-羥基脯氨酸的活化酯可由下述方法制得非極性溶劑 中，在有機堿作用下，將PNZL-羥基脯氨酸(如式IX所示的化合物)與氯甲酸 酯反應(yīng)即可；其中，PNZ L-羥基脯氨酸如式IX所示。所述的有機堿較佳的為三 乙胺、二異丙基乙基胺或吡啶，更佳的為三乙胺；所述的有機堿的用量可為PNZ L-羥基脯氨酸摩爾量的1.5-3倍；所述的氯甲酸酯較佳的為氯甲酸甲酯、氯甲酸 乙酯、氯甲酸正丁酯或氯甲酸異丁酯；所述的PNZL-羥基脯氨酸的用量較佳的 為氯甲酸酯的摩爾量的1.5-3倍；反應(yīng)的時間可為l-3小時，優(yōu)選2小時；反應(yīng) 溫度可為-l(TC-25'C，優(yōu)選(TC。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的中間體在制備碳青霉烯類青霉素厄他培南中的應(yīng) 用。本發(fā)明的中間體(式V)可由下述路線合成制得厄他培南側(cè)鏈<formula>formula see original document page 9</formula>
其中，PMB為 <formula>formula see original document page 9</formula>; PNZ為<formula>formula see original document page 9</formula>;Ms為甲磺?；?
AC為乙?；?；Et為乙基；iBu為異丁基
可進一步由以下路線合成厄他培南:
=/ ; MS為甲磺?；?
厄他培南
本發(fā)明所用試劑及原料均市售可得。
本發(fā)明的積極進步效果在于本發(fā)明的中間體可制得厄他培南側(cè)鏈，進而 制得厄他培南。該路線中各步反應(yīng)條件溫和，可在室溫下進行，成本較低，易 應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的中間體的制備方法操作簡便、實驗條件簡單、無 需昂貴試劑、產(chǎn)率較高、純度較高、對環(huán)境友好。
具體實施例方式
下面通過實施例的方式進一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所 述的實施例范圍之中。
參考實施例 式IV化合物的制備
式I化合物(26.5g, 157.9mmol)于CH2C12 350ml中，加入NEt3(32g,
316.1mmol)，室溫下滴加4-甲氧基氯化節(jié)(PMBCl) (44.4g， 283.6mmol)，升溫 至45'C，反應(yīng)3小時。用CH2Cl2和水萃取，合并CH2Cl2層用無水NaS04千燥， 過濾，濾液濃縮，得淺黃色固體(式II) (41.5g，產(chǎn)率91.5%，純度>99%)。
式ll所示化合物(40.93g， 142.47mmol)于SnCl2.2H20 (161.0g， 712.37mmol)的 乙醇300ml中，升溫至5(TC，反應(yīng)至固體全部溶解。用15%NaOH的醇溶液調(diào) pH=ll，用乙醚和水萃取，合并乙醚層，無水NaS04干燥，過濾，濾液濃縮， 得淺黃色固體(式III) (33.84g， 92.3°/。)。
PNZ L-羥基脯氨酸(17.91g, 57.72mmol)于CH2C12 120ml中，加入NEt3(6.43g， 63.49mmol)， 0°C- '5。C滴加ClCOOi-Bu(7.96g， 58.30mmol)，反應(yīng)4h,制得PNZ L-羥基脯氨酸的活化酯(23.66 g， 57.70 mmol)。 一次性加入式III所示的化合物 (125.00g, 58.30mmol)，繼續(xù)反應(yīng)2h。相繼用IN Hclaq、飽和NaClaq和飽和 NaHC03aq洗，合并CH2Cl2層用，無水NaS04干燥，過濾，濾液濃縮，得白色 粉末狀固體(式W) (26.7,94.2%)。
實施例1 ((2S，4R)-4-甲磺酰氧基-l-(4-硝基芐氧羰基)-2-3-(4-甲氧基芐基傳基 氨基甲?；?/b>-吡咯烷)(式V)的合成
將式IV化合物(8.23g， 16.12mmol)fCH2Cl2 120ml中，加入三乙胺(NEt3) (2.00g, 19.76mmol)， -5。C -l(TC滴加甲磺酰氯(MsCl) (2'22g， 19.67mmol)，反 應(yīng)lh。相繼用1MHC1，飽和NaCl的醇溶液，飽和NaHC03的醇溶液洗，合并 CH2Cl2層用，無水NaS04干燥，過濾，濾液濃縮，得類白色晶體(式V) 13.2g， 產(chǎn)率90.4%，純度>95%。
熔點81-85°C。鑒定結(jié)果如下
NMR(CDCl3)5:1.99(m，2H);2.85(s，3H);3.50(m，2H);3.70(s，3H);4.18(m，lH); 4.77(m,lH);5.38(s,2H);5.68(s,2H);6.66(m，2H);7.12(m，2H)，7.39(m,lH);7.40(m，2H); 7.78(m,lH);7.82(m，lH);8.00(s，lH);8.15(m，2H);8.42(s，lH)MS(CI): 627
實施例2 ((2S，4R)-4-甲磺酰氧基-l-(4-硝基芐氧羰基)-2-3-(4-甲氧基芐基傳基 氨基甲?；?/b>-吡咯烷)(式V)的合成
將式IV化合物(24.00g, 43.68mmol)于CH2C12 220ml中，加入NEt3(6.63g， 65.51mmol)， 0°C~-5°。滴加MsCl(12.89g， 109.6mmol)，反應(yīng)2h。用CH2Cl2和水 萃取，合并CH2Cl2層用，濃縮，得類白色晶體(式V) (27.4g，產(chǎn)率100%，純 度>95%)。熔點84-46°C。鑒定結(jié)果同實施例l。
實施例3 ((2S，4R)-4-甲磺酰氧基-l-(4-硝基芐氧羰基)-2-3-(4-甲氧基芐基)苯基 氨基甲?；?/b>-吡咯垸)(式V)的合成
將式IV化合物(24.00g， 43.68mmol)于CH2Cl2 220ml中，加入二異丙基乙基 胺(8.45g， 65.51mmo1)， (TC -2。C滴加MsCl(10.01g, 87.36mmo1)，反應(yīng)2h。用 CH2Cb和水萃取，合并CH2Cl2層用，濃縮，得類白色晶體(式V) (25.8g，產(chǎn)率 94%，純度>95%)。熔點84-46°C。鑒定結(jié)果同實施例l。 實施例4 ((2S，4R)-4-甲磺酰氧基-l-(4-硝基芐氧羰基)-2-3-(4-甲氧基芐基傳基 氨基甲?；?/b>-吡咯烷)(式V)的合成
將式IV化合物(24.00g, 43.68mmol)于CH2C12 220ml中，加入吡啶(5.18g, 65.51mmol)，國10。C -8。C滴加MsCl(7.51g， 65.51mmo1)，反應(yīng)4h。用CH2CUQ 水萃取，合并CH2Cb層用，濃縮，得類白色晶體(式V) (24.7g，產(chǎn)率95%，純 度>95%)。熔點84-46°C。鑒定結(jié)果同實施例l。
實施例5 ((2S，4R)-4-甲磺酰氧基小(4-硝基芐氧羰基)-2-3-(4-甲氧基芐基沐基 氨基甲?；鵯-吡咯垸)(式V)的合成
將式IV化合物(24.00g, 43.68mmol)于CH2C12 300ml中，加入NEt3(6.63g,65.51mmol)， -7°C~國5。C滴加MsCl(15.02g, 131.04 mmol)，反應(yīng)3h。用CH2C12 和水萃取，合并CH2Cl2層用，濃縮，得類白色晶體(式V) (25.2g,產(chǎn)率96%， 純度>95%)。熔點84-46°C。鑒定結(jié)果同實施例l。
實施例6 ((2S，4R)-4-甲磺酰氧基-l-(4-硝基芐氧羰基)-2-3-(4-甲氧基芐基)苯基 氨基甲?；鵠-吡咯垸)(式V)的合成
將式IV化合物(24.00g， 43.68mmol)于CH2C12 200ml中，加入NEt3(6.63g, 65.51mmol)， -6°C -4。C滴加MsCl(5.01g, 43.68 mmol)，反應(yīng)lh。用CH2Cl2和水 萃取，合并CH2Cl2層用，濃縮，得類白色晶體(式V) (25.2g，，產(chǎn)率92%，純 度>95%)。熔點84-46°C。鑒定結(jié)果同實施例l。
實施例7 ((2S，4R)-4-甲磺酰氧基-l-(4-硝基芐氧羰基)-2-3-(4-甲氧基芐基傳基 氨基甲?；?/b>-吡咯烷)(式V)的合成
將式W化合物(24.00g, 43.68mmol)于CH2C12 320ml中，加入NEt3(6.63g， 65.51mmol)' 0°C -3。C滴加MsCl(20.03g, 174.72 mmol)，反應(yīng)lh。用CH2C1J 水萃取，合并CH2Cb層用，濃縮，得類白色晶體(式V) (27.4g，，產(chǎn)率100%， 純度>95%)。熔點84-46°C。鑒定結(jié)果同實施例l。
應(yīng)用實施例[4R，5S，6S-3-[(3S，5S)-5-[[(S-羧基甲苯)氨基羰基-3-吡咯烷基硫 基-6-[ (m) -1-羥基乙萄-4-甲基-7-氧-氮雜二環(huán)[3.2.0庚-2-烯-2-羧酸單鈉鹽(厄
他培南單鈉鹽)的制備
式I化合物(26.5g， 157.9mmol)于CH2C12 350ml中，加入NEt3(32g， 316.1mmol)，室溫下滴加4-甲氧基氯化節(jié)(PMBCl) (44.4g， 283.6mmol)，升溫 至45'C，反應(yīng)3小時。用CH2Cl2和水萃取，合并CH2Cl2層用無水NaS04干燥， 過濾，濾液濃縮，得淺黃色固體(式n) (41.5g，產(chǎn)率91.5%，純度>99%)。
式II所示化合物(40.93g, 142.47mmol)于SnCl2.2H20 (161.0g, 712.37mmol)的 乙醇300ml中，升溫至5(TC，反應(yīng)至固體全部溶解。用15%NaOH的醇溶液調(diào) pH=ll，用乙醚和水萃取，合并乙醚層，無水NaS04干燥，過濾，濾液濃縮， 得淺黃色固體(式in) (33.84g， 92.3%)。
PNZ L-羥基脯氨酸(17.91g， 57.72mmol)于CH2C12 120ml中，加入NEt3(6.43g， 63.49mmol)， 0°C- -5。C滴加ClCOOi-Bu(7.96g, 58,30mmol),反應(yīng)4h，制得PNZ L-羥基脯氨酸的活化酯(23.66 g, 57.70 mmol)。 一次性加入式III所示的化合物 (125.00g, 58.30mmol)，繼續(xù)反應(yīng)2h。相繼用IN Hclaq、飽和NaClaq和飽和 NaHC03aq洗，合并CH2Cl2層用，無水NaS04干燥，過濾，濾液濃縮，得白色 粉末狀固體(式IV) (26.7,94.2%)。
將式IV化合物(24.00g, 43.68mmol)于CH2C12 220ml中，加入NEt3(6.63g, 65.51mmol)， 0°C -2。C滴加MsCl(10.01g， 87.36mmol)，反應(yīng)2h。用012<:12和水 萃取，合并CH2Cl2層用，濃縮，得類白色晶體(式V) (25.8g，產(chǎn)率94%，純度 >95%)。
將式V化合物(25g， 40.14mmol)于DMF 90ml,乙酸乙酯75ml中，加入AcSK (11.45g，100.35mmol)，加熱至5(TC，反應(yīng)9h。用乙酸乙酯和水萃取，合并乙酸 乙酯層，濃縮，棕色半固體用甲醇洗，得產(chǎn)物(式VI) (22g,產(chǎn)率91%)。
將式VI化合物(3.00g， 4.94mmol)于二氯甲垸15ml中，加入濃硫酸0.4g，溶 液pH-l.O，室溫反應(yīng)10分鐘。加水結(jié)晶，過濾，得類白色固體(式Vn) (2.30g， 產(chǎn)率82%)。
(4R,5S,6S,8R) -3-[(二苯氧瞵酰)氧-6- (l-羥乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮雜二環(huán) [3.2.0]-庚-2-烯-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯(0.595g,lmmo1)(市售可得)溶于NMP+DMF10mi (v/v=3:l),攪拌下于(TC加入(2S，4R) -1- (4-硝基芐氧羰基) -2- (3- (4-甲氧基芐基)氨基甲?；?吡咯烷-4-硫醇(式Vn) (0.565g， lmmol) 的NMP+DMF10ml (v/v=3:l)溶液，降溫至-40。C， 10分鐘后快速加入 DIPEA(0.38ml， 2.2mmo1)，反應(yīng)4小時。
氫化反應(yīng)釜中加入20ml超聲和氮氣鼓泡處理的去離子水，加入無水碳酸氫 鈉(84mg， lmmol)、 10%Pd / C (0.29g， 0.2mmo1)， 0。C氮氣保護下倒入上訴 反應(yīng)液，20atm下保溫5h。
濾除Pd/C，濾液于冰水浴和氮氣保護下用活性炭處理，后一次用冷的乙 酸乙酯和異戊醇各萃取兩次，得溶液向其中加入丙酮和丙醇各50ml,靜置、過 濾，濾液濃縮，過濾，固體用乙醇和乙酸甲酯洗，干燥得厄他培南單鈉鹽(0.33g， 66%)。
熔點262-263°C
lHNMR(CDCl3)S:U7(d,3H);1.27(d，3H);2.20(m,lH);3.00(m，lH);3.31(m,lH); 3.45(m，2H);3.80(dd,lH);4.05(m,lH);4.20(m，2H);4.60(t，lH);7.47 (t，lH) ;7.65(d，lH); 7.71(d，lH);7.86(s，lH)
MS(ESI):476.0(M+1 )，498.1 (M+Na)
權(quán)利要求
1. 用于合成碳青霉烯類青霉素厄他培南的如式V所示的中間體； 式V其中，PMB為PNZ為Ms為甲磺?；?。
2.如權(quán)利要求1所述的如式V所示的中間體的制備方法，其特征在于包括如下 步驟非極性試劑中，有機堿試劑催化下，將如式IV所示的化合物與甲磺酰 氯反應(yīng)即可；<formula>formula see original document page 2</formula>其中，PMB為 \=
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于NO,所述的甲磺酰氯的用量為如式IV所示的化合物的摩爾量的1~4《，'立
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述的甲磺酰氯的用量為如式IV所倍(示的化合物的摩爾量的15
5. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于:
6. 如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于:所述的反應(yīng)的溫度為-10-0'C 。 所述的反應(yīng)的溫度為-5-(TC。
7. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的反應(yīng)的時間為l-4小時。
8. 如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述的反應(yīng)的時間為l-3小時。
9. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的有機堿試劑為三乙胺、二異丙基乙基胺或吡啶。
10. 如權(quán)利要求1所述的如式v所示的中間體在制備碳青霉烯類青霉素厄他培南中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于合成碳青霉烯類青霉素厄他培南的如式V所示的中間體；及其制備方法非極性試劑中，有機堿試劑催化下，將如式IV所示的化合物與甲磺酰氯反應(yīng)即可；以及其在制備碳青霉烯類青霉素厄他培南中的應(yīng)用。其中，PMB為(見圖(1))；PNZ為(見圖(2))；Ms為甲基磺?；?。本發(fā)明的化合物可制得厄他培南側(cè)鏈，進而制得厄他培南。該路線中各步反應(yīng)條件溫和，可在室溫下進行，成本較低，易應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的中間體的制備方法操作簡便、實驗條件簡單、無需昂貴試劑、產(chǎn)率較高、純度較高、對環(huán)境友好。
文檔編號C07D477/00GK101376641SQ200710045318
公開日2009年3月4日 申請日期2007年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月28日
發(fā)明者單曉燕, 時惠麟, 洋 陸 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院