專利名稱：碳青霉烯類青霉素厄他培南的中間體及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)化合物合成領(lǐng)域，具體的涉及碳青霉烯類青霉素厄他培南 的中間體及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
厄他培南(ertapenem， MK-0826, L-749, 345，商品名Invanz)為美國(guó)默克制 藥公司開發(fā)的新型廣譜碳青霉烯類抗生素，具有抗菌譜廣、對(duì)腎脫氫肽酶穩(wěn)定、 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)優(yōu)良、臨床治療效果好、耐受性好、不良反應(yīng)少和半衰期長(zhǎng)可一天 給藥一次等特點(diǎn)，臨床上用于治療成人中度至重度敏感菌引起的感染，對(duì)社區(qū) 獲得性混合感染可獲滿意療效。本品2001年11月首次在美國(guó)上市，而后相繼在 英國(guó)、愛爾蘭、以色列和菲律賓上市。
US5478820報(bào)道了一種厄他培南的合成方法。該方法合成路線長(zhǎng)，收率低， 部分試劑價(jià)格較高，多步反應(yīng)需柱層析分離，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。
目前，應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)的厄他培南的合成方法中，側(cè)鏈合成部分采用"一 鍋法"。相關(guān)專利為US5872250和US6180783。該方法的反應(yīng)需保持在低溫-20 'C下進(jìn)行，工業(yè)生產(chǎn)條件較苛刻，對(duì)設(shè)備要求高；并且所用部分試劑價(jià)格較高， 如二乙丙基乙基胺和二苯基磷酰氯。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中厄他培南的合成方法不
易應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)，而工業(yè)化的方法需保持在低溫-2(TC下進(jìn)行，條件較苛刻， 設(shè)備要求較高，成本較高的問題，而提供一種新的中間體化合物及其制備方法 和應(yīng)用。由該中間體化合物制備厄他培南，反應(yīng)條件溫和，可在室溫下進(jìn)行，
成本更低，且易應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn), 本發(fā)明的中間體如式III所示
<formula>formula see original document page 5</formula>式m
其中，PMB為
<formula>formula see original document page 5</formula>本發(fā)明還涉及該中間體化合物的一種制備方法，其包括如下步驟醇類溶 劑中，將如式II所示的化合物在二水合氯化亞錫的作用下，加熱進(jìn)行反應(yīng)，之 后采用無機(jī)堿調(diào)節(jié)pH至堿性。<formula>formula see original document page 5</formula>
式II
其中，PMB為<formula>formula see original document page 5</formula>
其中，所述的二水合氯化亞錫的用量較佳的為如式II所示的化合物摩爾量
的4 6倍；所述的醇類溶劑較佳的為甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇；醇類溶劑的用量可為反應(yīng)物摩爾量的兩倍；所述的反應(yīng)的溫度較佳的為40-75'C，更佳的 為50-55'C;所述的反應(yīng)的時(shí)間較佳的為30-60分鐘，更佳為30-45分鐘；所述 的無機(jī)堿較佳的為氫氧化鈉或氫氧化鉀，具體操作可將無機(jī)堿配成濃度約為質(zhì) 量百分比8-15%的水溶液或醇溶液使用；所述的堿性較佳的為p H》9，更佳的 為pH-10 11。調(diào)節(jié)反應(yīng)體系至堿性后，可用乙醚和水萃取，合并乙醚層，經(jīng)干 燥，過濾，濃縮制得固體產(chǎn)物。
其中，如式II所示的化合物可按下述方法制備在非質(zhì)子性有機(jī)溶劑中， 有機(jī)堿試劑催化下，將如式I所示的化合物與4-甲氧基氯化芐反應(yīng)，即可。
其中，所述的如式I所示的化合物與4-甲氧基氯化芐的摩爾比較佳的為1:
1.5~1: 3，更佳的為l: 1.5~1: 2，最佳的為1.8-1.9;所述的非質(zhì)子性有機(jī)溶劑
較佳的為甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醚或異丙醚，更佳的為二
氯甲苯；非質(zhì)子性有機(jī)溶劑的用量可為溶解量的兩倍；所述的有機(jī)堿試劑較佳 的為三乙胺、二異丙基乙基胺或吡啶，更佳的為三乙胺；有機(jī)堿試劑的用量較 佳的為如式I所示的化合物摩爾量的1.5-2倍；所述的反應(yīng)的溫度較佳的為 40~60°C，更佳的為40-45。C，最佳的為45"C;所述的反應(yīng)的時(shí)間較佳的為1 10 小時(shí)，更佳的為3 7小時(shí)，最佳的為4 5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，可用CH2Cb和水 萃取，合并CH2Cl2層，經(jīng)干燥，過濾，濃縮制得固體產(chǎn)物，可進(jìn)一步經(jīng)重結(jié)晶 提純產(chǎn)物。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的中間體在制備碳青霉烯類青霉素厄他培南中的應(yīng)
用。本發(fā)明的中間體(式II)可由下述路線合成制得厄他培南側(cè)鏈:
式II 式III
Ac為乙?；?；Et為乙基；iBu為異丁基。
可進(jìn)一步由以下路線合成厄他培南:
厄他培南
本發(fā)明所用試劑及原料均市售可得。
本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于本發(fā)明的中間體可制得厄他培南側(cè)鏈，進(jìn)而 制得厄他培南。該路線中各步反應(yīng)條件溫和，可在室溫下進(jìn)行，成本較低，易 應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的中間體的制備方法操作簡(jiǎn)便，實(shí)驗(yàn)條件簡(jiǎn)單，無 需昂貴試劑、產(chǎn)率較高，無需精制。
具體實(shí)施例方式
下面通過實(shí)施例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍之中。
參考實(shí)施例 式II化合物的制備
式l化合物(26.5g, 157.9mmol)于CH2C12 350ml中，加入NEt3(32g， 316.1mmol)，室溫下滴加4-甲氧基氯化芐(PMBCl) (44.4g， 283.6mmo1)，升溫 至45。C，反應(yīng)3小時(shí)。用CH2Cl2和水萃取，合并CH2Cl2層用無水NaS04干燥， 過濾，濾液濃縮，得淺黃色固體(式II) (41.5g，產(chǎn)率91.5%，純度>99%)。
實(shí)施例i 3-氨基苯甲酸4-甲氧基芐酯(式m)的合成
式ll所示化合物(10.00g， 34.81mmol)于SnCl2.2H20 (39.33g, 174.05mmol)的 乙醇70ml中，升溫至50°C ，反應(yīng)30min。用8wt%NaOH的醇溶液調(diào)p H=9，過 濾，用乙醚和水萃取，合并乙醚層，無水NaS04干燥，過濾，濾液濃縮，得淺 黃色固體(式ni) (8.10g， 90.5%)。熔點(diǎn)45-47°C。
NMR(CDC13)S: 3.77(s， 3H); 5.25(s, 2H); 6.80(m， 1H); 6.89(m， 2H); 7.16(m， 1H); 7'33(m， 2H); 7'41(m， 1H); 7.43(m, 1H)
MS(CI): 258[M+H]
實(shí)施例2 3-氨基苯甲酸4-甲氧基芐酯(式m)的合成
式ll所示化合物(40.93g， 142.47mmol)于SnCl2.2H20 (161.0g， 712.37mmol)的 乙醇300ml中，升溫至5(TC，反應(yīng)50min。用15%NaOH的醇溶液調(diào)pH-ll， 用乙醚和水萃取，合并乙醚層，無水NaS04干燥，過濾，濾液濃縮，得淺黃色 固體(式ni) (33.84g， 92.3%)。
熔點(diǎn)50-52。C。
實(shí)施例3 3-氨基苯甲酸4-甲氧基芐酯(式m)的合成
式ll所示化合物(10.00g, 34.81mmol)于SnCl2.2H20 (47.196g， 208.86 mmol) 的甲醇70ml中，升溫至40°C ，反應(yīng)60min。用8wt%KOH的醇溶液調(diào)p H-IO，過濾，用乙醚和水萃取，合并乙醚層，無水NaS04干燥，過濾，濾液濃縮，得 淺黃色固體(式III) (7.61 g,85.0%)。熔點(diǎn)45-47。C。
實(shí)施例4 3-氨基苯甲酸4-甲氧基芐酯(式m)的合成
式ll所示化合物(10.00g, 34.81mmol)于SnCl2.2H20(31.464g, 139.24 mmol)的 正丙醇70ml中，升溫至75°C，反應(yīng)40min。用8wt%KOH的醇溶液調(diào)p H-10.5, 過濾，用乙醚和水萃取，合并乙醚層，無水NaS04干燥，過濾，濾液濃縮，得 淺黃色固體(式ni) (7.12g， 80.0%)。熔點(diǎn)45國(guó)47。C。
實(shí)施例5 3-氨基苯甲酸4-甲氧基芐酯(式m)的合成
式ll所示化合物(10.00g， 34.81mmol)于SnCl2.2H20(31.464g， 139.24 mmol)的 異丙醇70ml中，升溫至55'C，反應(yīng)50min。用8wt%NaOH水溶液調(diào)p H=ll， 過濾，用乙醚和水萃取，合并乙醚層，無水NaS04干燥，過濾，濾液濃縮，得 淺黃色固體(式III) ( 7.51 g， 83.86%)。熔點(diǎn)45-47°C。 應(yīng)用實(shí)施例4R，5S，6Sl-3-l(3S，5S)-5-[(S-羧基甲苯)氨基l羰基I-3-吡咯垸基硫 基l-6-(1R) -1-羥基乙萄-4-甲基-7-氧-氮雜二環(huán)3.2.0庚-2-烯-2-羧酸單鈉鹽(厄
他培南單鈉鹽)的制備
式I化合物(26.5g, 157.9mmol)于CH2C12 350ml中，加入NEt3(32g， 316.1mmol)，室溫下滴加4-甲氧基氯化芐(PMBC1) (44.4g， 283.6mmo1),升溫 至45。C，反應(yīng)3小時(shí)。用CH2Cl2和水萃取，合并CH2Cl2層用無水NaS04干燥， 過濾，濾液濃縮，得淺黃色固體(式n) (41.5g，產(chǎn)率91.5%，純度>99%)。
式ll所示化合物(40.93g， 142.47mmol)于SnCl2.2H20 (161.0g, 712.37mmol)的 乙醇300ml中，升溫至5(TC，反應(yīng)至固體全部溶解。用15%NaOH的醇溶液調(diào) pH=ll，用乙醚和水萃取，合并乙醚層，無水NaS04干燥，過濾，濾液濃縮，得淺黃色固體(式m) G3.84g， 92.3%)。
PNZ L-羥基脯氨酸(17.91g， 57.72mmol)于CH2C12 120ml中，加入NEt3(6.43g， 63.49mmol)， 0°C-國(guó)5。C滴加ClCOOi誦Bu(7.96g, 58.30mmol)，反應(yīng)4h，制得PNZL-羥基脯氨酸的酯活化產(chǎn)物(23.66 g， 57.70 mmol)。 一次性加入式III所示的化合物 (125.00g, 58.30mmol)，繼續(xù)反應(yīng)2h。相繼用IN Hclaq、飽禾口 NaClaq和飽和 NaHC03aq洗，合并(3112(:12層用，無水NaSC)4干燥，過濾，濾液濃縮，得白色 粉末狀固體(式IV) (26.7,94.2%)。
將式IV化合物(24.00g， 43.68mmol)于CH2C12 220ml中，加入NEt3(6.63g， 65.51mmol)， 0°C~-2*€滴加MsCl(10.01g， 87.36mmol)，反應(yīng)2h。用012<:12和水 萃取，合并CH2Cl2層用，濃縮，得類白色晶體(式V) (25.8g，產(chǎn)率94%，純度 >95%)。
將式V化合物(25g,40.14mmol)于DMF90ml,乙酸乙酯75ml中，加入AcSK (11.45g， 100.35mmo1)，加熱至50。C，反應(yīng)9h。用乙酸乙酯和水萃取，合并乙酸 乙酯層，濃縮，棕色半固體用甲醇洗，得產(chǎn)物(式VI) (22g,產(chǎn)率91%)。
將式VI化合物(3.00g, 4.94mmol)于二氯甲烷15ml中，加入濃硫酸0.4g,溶 液pH4.0，室溫反應(yīng)10分鐘。加水結(jié)晶，過濾，得類白色固體(式Vn) (2.30g， 產(chǎn)率82°/。)。
(4R,5S,6S,8R) -3-[(二苯氧瞵酰)氧-6- (l-羥乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮雜二環(huán) [3.2.0]-庚-2-烯-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯(0.595g，lmmd)(市售可得)溶于 畫P+DMF10ml (v/v=3:l)，攪拌下于(TC加入(2S，4R) -1- (4-硝基芐氧羰基) _2- (3- (4-甲氧基芐基)氨基甲?；?吡咯垸-4-硫醇(式Vn) (0.565g， lmmol) 的NMP+DMF10ml (v/v=3:l)溶液，降溫至-4(TC ， 10分鐘后快速加入
DIPEA(0.38ml， 2.2mrno1)，反應(yīng)4小時(shí)。
氫化反應(yīng)釜中加入20ml超聲和氮?dú)夤呐萏幚淼娜ルx子水，加入無水碳酸氫 鈉(84mg， lmmol)、 10%Pd/C (0.29g， 0.2mmo1)， 0。C氮?dú)獗Ｗo(hù)下倒入上訴 反應(yīng)液，20atm下保溫5h。
濾除Pd/C，濾液于冰水浴和氮?dú)獗Ｗo(hù)下用活性炭處理，后一次用冷的乙 酸乙酯和異戊醇各萃取兩次，得溶液向其中加入丙酮和丙醇各50ml，靜置、過 濾，濾液濃縮，過濾，固體用乙醇和乙酸甲酯洗，干燥得厄他培南單鈉鹽(0.33g， 66%)。
熔點(diǎn)262-263 °C
lHNMR(CDCl3)S:U7(d,3H);1.27(d，3H);2.20(m,lH);3.00(m，lH);3.31(m,lH); 3.45(m，2H);3.80(dd，lH);4.05(m,lH);4.20(m，2H);4.60(t，lH);7.47 (t，lH) ;7.65(d,lH); 7.71(d,lH);7.86(s，lH)
MS(ESI):476.0(M+1)，498.1(M+Na)
權(quán)利要求
1. 用于合成碳青霉烯類青霉素厄他培南的如式III所示的中間體；式III其中，PMB為
2.如權(quán)利要求i所述的如式m所示的中間體的制備方法，其特征在于包括如下 步驟醇類溶劑中，將如式n所示的化合物在二水合氯化亞錫的作用下，加熱進(jìn)行反應(yīng)，之后采用無機(jī)堿調(diào)節(jié)pH至堿性；<formula>formula see original document page 2</formula>式n<formula>formula see original document page 2</formula>其中，PMB為 \=/
3. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的二水合氯化亞錫的用量為如式II所示的化合物摩爾量的4~6倍。
4. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇、正 丙醇或異丙醇。
5. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的加熱的溫度為40 75"C。
6. 如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述的加熱的溫度為50 55。C。
7. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的反應(yīng)的時(shí)間為30 60分鐘。
8. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的無機(jī)堿為氫氧化鈉或氫氧化 鉀。
9. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的堿性為pH》9。
10. 如權(quán)利要求IO所述的方法，其特征在于所述的堿性為pH40 11。
11. 如權(quán)利要求1所述的如式III所示的中間體在制備碳青霉烯類青霉素厄他培南 中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于合成碳青霉烯類青霉素厄他培南的如式III所示的中間體；及其制備方法醇類溶劑中，將如式II所示的中間體在二水合氯化亞錫的作用下，加熱進(jìn)行反應(yīng)，之后采用無機(jī)堿調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液pH至堿性即可；以及其在制備碳青霉烯類青霉素厄他培南中的應(yīng)用。其中，PMB為式V。本發(fā)明的化合物可制得厄他培南側(cè)鏈，進(jìn)而制得厄他培南。該路線中各步反應(yīng)條件溫和，可在室溫下進(jìn)行，成本較低，易應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的中間體的制備方法操作簡(jiǎn)便，實(shí)驗(yàn)條件簡(jiǎn)單，無需昂貴試劑、產(chǎn)率較高，無需精制。
文檔編號(hào)C07D477/20GK101376636SQ200710045320
公開日2009年3月4日 申請(qǐng)日期2007年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月28日
發(fā)明者單曉燕, 時(shí)惠麟, 洋 陸 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院