專利名稱:一種芳香族手性仲醇類化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及一種手性化合物的合成方法,具體的涉及一種芳香族手性仲醇 類化合物的制備方法。
背景技術(shù):
對于芳香族手性仲醇的合成主要有兩種途徑 一是通過對潛手性芳香酮的 對映選擇性還原,二是可以通過對外消旋體的拆分實(shí)現(xiàn)。
針對第一種途徑,目前發(fā)展得比較成熟的有三種方法第一是使用手性配 體修飾的金屬氫化物試劑,在這些化合物中,將活潑氫的數(shù)目減至最小以獲得 高度的化學(xué)選擇性,引入的手性配體則為對映面選擇性做出貢獻(xiàn),應(yīng)用比較廣 泛的試劑是一種聯(lián)萘酚修飾的氫化鋁試劑,簡稱BINAL-H;第二種方法是在氫 化反應(yīng)中使用過渡金屬絡(luò)合物進(jìn)行催化,常用的過渡金屬有釕和銠;第三種方
法是使用硼雜惡唑烷催化體系,在使用硼垸還原羰基化合物的過程中,引入手 性的硼雜惡唑烷,使前兩者在反應(yīng)面的某一側(cè)足夠靠近發(fā)生反應(yīng),該體系被命
名為CBS體系。目前,對于潛手性芳香酮的不對稱還原已經(jīng)發(fā)展得比較成熟, 但是上述幾種方法都需采用一些比較昂貴不易獲得的試劑或配體,不適合大規(guī) 模的制備手性仲醇
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有的芳香族手性仲醇類化合物的制備方法中, 需采用昂貴的試劑或原料,而提供一種簡單易行,產(chǎn)率和純度較高,成本低廉, 適合應(yīng)用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)的芳香族手性仲醇類化合物的制備方法。
本發(fā)明的方法通過采用廉價(jià)的手性氨基酸與芳香族仲醇類化合物的外消旋 體進(jìn)行反應(yīng),利用兩個(gè)對映體反應(yīng)速度的差異,實(shí)現(xiàn)了外消旋體的動(dòng)力學(xué)拆分。
具體包括如下步驟在溫度0 4(TC下,有機(jī)非質(zhì)子性溶劑中,將4, 4-二甲胺基 吡啶(DMAP)和域1-羥基苯并三唑(HOBt)、芳香族仲醇類化合物的外消旋 體、叔丁氧羰基-L或D-脯氨酸(Boc-L或D-Pro)和1-乙基-3- (3-二甲胺基丙 基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)進(jìn)行反應(yīng)即可。
本發(fā)明中,所述的芳香族仲醇類化合物的外消旋體較佳的為
本發(fā)明中,所述的叔丁氧羰基-L或D-脯氨酸的用量較佳的為芳香族仲醇類 化合物的外消旋體摩爾量的0.5-0.7倍,更佳的為0.55~0.65倍。4, 4-二甲胺基 吡啶(DMAP)和減1-羥基苯并三唑(HOBt)的用量為催化量,可為叔丁氧羰 基-L或D-脯氨酸(Boc-L或D-Pro)摩爾量的0.1 0.3倍左右;1-乙基-3- (3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)的用量可為叔丁氧羰基-L或D-脯氨 酸(Boc-L或D-Pro)摩爾量的1~1.5倍。
本發(fā)明中,反應(yīng)的溫度較佳的為15~25°C;所述的有機(jī)非質(zhì)子性溶劑較佳的為乙醚、氯仿、1, 4 二氧六環(huán)、四氫呋喃、二氯甲垸和二氯乙烷中的一種或多種。
本發(fā)明中,反應(yīng)的時(shí)間可由手性HPLC跟蹤控制;反應(yīng)過程較佳的在攪拌
的狀態(tài)下進(jìn)行;反應(yīng)結(jié)束后,較佳的再采用柱層析或重結(jié)晶的方法進(jìn)行提純;
具體操作可按本領(lǐng)域常規(guī)實(shí)驗(yàn)條件。
以下式舉例說明本發(fā)明方法的合成路線 CI OH
Boc-L-Pro DMAP和/或HOBt
EDCI
CIOH CI OH
Boc-D-Pro DMAP和/或HOB
EDCI
S-異構(gòu)體
外銷旋體
R-異構(gòu)體
本發(fā)明所用試劑及原料均市售可得。
本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于本發(fā)明的方法簡單易行,產(chǎn)率和純度較高, 不需昂貴的試劑或原料,成本低廉,適合應(yīng)用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面通過實(shí)施例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明,但并不因此將本發(fā)明限制在所 述的實(shí)施例范圍之中。 實(shí)施例l
0'C下,將化合物1(20g,0.096mo1)和Boc陽L-Pro (13g, 0.06mol)溶入300mL二氯乙烷中,加入EDCI (15g, 0'078mo1)和DMAP (2g, 0.016mol),手性HPLC 跟蹤原料反應(yīng)完全。300mL水洗,而后用無水Na2S04干燥。
用層析柱CC(PE: EA = 60: 1)分離提純得9g白色固體的化合物2,產(chǎn)率 90%, ee%>99%。
實(shí)施例2
<formula>formula see original document page 6</formula>
40。C下,將化合物3(12.2g, O.lmol)和Boc畫D-Pro (10.83g, 0.05mol)溶入 300mLl, 4二氧六環(huán)中,加入EDCI(15g,0.078mo1)和HOBt (2.16g, 0.016mo1), 手性HPLC跟蹤原料反應(yīng)完全。300mL水洗,而后用無水Na2S04干燥。
用層析柱CC(PE: EA = 60: 1)分離提純得5.5g白色固體的化合物4,產(chǎn) 率910/0, ee0/0>99%。 實(shí)施例3
CH2CH3 Boc-L-Pro
CH之CH^
EDCI, HOBt, DMAP 5 6
15。C下,將化合物5(13.6g, O.lmol)和Boc國L國Pro (15.2g, 0.07mol)溶入 300mL乙醚中,加入EDCI (15g, 0.078mol) 、 DMAP (lg, 0.008mol)和HOBt (lg, 0.008mol),手性HPLC跟蹤原料反應(yīng)完全。300mL水洗,而后用無水Na2S04 干燥。
用層析柱CC (石油醚PE:乙酸乙酯EA = 60: 1)分離提純得3g白色固體 的化合物6,產(chǎn)率88%, ee%>99%。實(shí)施例4
CH2CI
CH2CI
Boc-L-Pro EDCI, DMAP
25。C下,將化合物7(15.6g, O.lmol)和Boc誦L-Pro (11.9g, 0.055mol)溶入 300mL氯仿中,加入EDCI(15g,0.078mo1)禾卩DMAP (2g, 0.016mol),手性HPLC 跟蹤原料反應(yīng)完全。300mL水洗,而后用無水Na2S04干燥。
用層析柱CC (PE: EA = 60: 1)分離提純得7.2g白色固體的化合物8,產(chǎn) 率92%, ee%>99%。
實(shí)施例
<formula>formula see original document page 7</formula>
20。C下,將化合物9(20.1g, O.lmol)和Boc-D-Pro (14g, 0.065mol)溶入 200mL四氫呋喃和lOOmL氯仿中,加入EDCI (15g, 0.078mol)和HOBt(2.16g, 0.016mol),手性HPLC跟蹤原料反應(yīng)完全。300mL水洗,而后用無水Na2S04 干燥。
用層析柱CC(PE: EA = 60: 1)分離提純得9g白色固體的化合物10,產(chǎn)率 90%, ee%〉99%。
實(shí)施例6<formula>formula see original document page 8</formula>
30。C下,將化合物U(18.8g, O.lmol)和Boc-D-Pro (13g, 0.06mol)溶入 300mL二氯乙烷中,加入EDCI(15g,0.078mo1)和HOBt (2.16g, 0.016mol),手 性HPLC跟蹤原料反應(yīng)完全。300mL水洗,而后用無水Na2S04干燥。
用層析柱CC(PE: EA=60: 1)分離提純得8.2§白色固體的化合物12,產(chǎn) 率87%, ee%>990/0。 實(shí)施例7<formula>formula see original document page 8</formula>
10。C下,將化合物13(17.2g, O.lmol)和Boc-L曙Pro (13g, 0.06mol)溶入 300mL二氯甲烷中,加入EDCI(15g,0.078mo1)和DMAP (2g, 0.016mol),手性 HPLC跟蹤原料反應(yīng)完全。300mL水洗,而后用無水Na2S04干燥得白色固體的 化合物14,產(chǎn)率97%。 實(shí)施例8<formula>formula see original document page 8</formula>
5。C下,將化合物15(19.2g, O.lmol)和Boc-L誦Pro (13g, 0.06mol)溶入300mL :氯乙烷中,加入EDCI (15g, Q.078mo1)和DMAP (2g,0.016mo1),手性HPLC跟蹤原料反應(yīng)完全。300mL水洗,而后用無水Na2S04干燥。
重結(jié)晶(PE: EA=50: 1)分離提純得8.6g白色固體的化合物16,產(chǎn)率90%, ee%〉99%。
權(quán)利要求
1.一種芳香族手性仲醇類化合物的制備方法,其特征在于包括如下步驟在溫度0~40℃下,有機(jī)非質(zhì)子性溶劑中,將4,4-二甲胺基吡啶和/或1-羥基苯并三唑、芳香族仲醇類化合物的外消旋體、叔丁氧羰基-L或D-脯氨酸和1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽進(jìn)行反應(yīng)即可。
2.如權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于所述的芳香族仲醇類化合物的外消
3.如權(quán)利要求l所述的方法,其特征在于所述的叔丁氧羰基-L或D-脯氨酸 的用量為芳香族仲醇類化合物的外消旋體摩爾量的0.5-0.7倍。
4. 如權(quán)利要求3所述的方法,其特征在于所述的叔丁氧羰基-L或D-脯氨酸 的用量為芳香族仲醇類化合物的外消旋體摩爾量的0.55~0.65倍。
5. 如權(quán)利要求l所述的方法,其特征在于所述的溫度為15~25°C。
6. 如權(quán)利要求l所述的方法,其特征在于所述的有機(jī)非質(zhì)子性溶劑為乙醚、 氯仿、1, 4二氧六環(huán)、四氫呋喃、二氯甲烷和二氯乙烷中的一種或多種。
7. 如權(quán)利要求l所述的方法,其特征在于反應(yīng)結(jié)束后,再采用柱層析或重結(jié) 晶的方法進(jìn)行提純。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種芳香族手性仲醇類化合物的制備方法,其包括如下步驟在溫度0~40℃下,有機(jī)非質(zhì)子性溶劑中,將4,4-二甲胺基吡啶和/或1-羥基苯并三唑、芳香族仲醇類化合物的外消旋體、叔丁氧羰基-L或D-脯氨酸和1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽進(jìn)行反應(yīng)即可。本發(fā)明的方法簡單易行,產(chǎn)率和純度較高,不需昂貴的試劑或原料,成本低廉,適合應(yīng)用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號C07C33/46GK101314559SQ20071004142
公開日2008年12月3日 申請日期2007年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月29日
發(fā)明者駿 徐, 金仲恩 申請人:上海睿智化學(xué)研究有限公司