專利名稱：：3-氰基吲哚類化合物及其合成方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一類新穎的3-氰基吲哚類化合物，及一種3-氰基吲哚類化合物的合成方法。
背景技術：
：現(xiàn)有技術中，己公開的部分3-氰基吲哚類化合物作為重要的化工中間體，在醫(yī)藥，農(nóng)藥等行業(yè)得到十分廣泛的應用。M.Maumy0Sy"AeWs,1989,p451)等人報道了由3-醛基吲哚出發(fā)，使用氯化銨/銅/吡啶/氧氣，生成3-氰基B引哚的方法。該方法所采用的試劑吡啶毒性大，重金屬銅后處理困難，難以工業(yè)化生產(chǎn)。B.Jiang(i5/org.C/zem.，2000,VolS,p363)等人報道了以3-醛基口引哚為原料，在(NH4)2HP04/CH3(CH2)2N(V醋酸的體系下，制得3-氰基n引哚的方法。該方法中所采用的硝基丙烷為易燃易爆化學試劑，且操作不便。F.F.Wong(五wrapea".JOg.C/^肌，2006,p2513)等人報道了3-醛基口引哚和二(三甲基硅)氨基鈉(NaN(TMS)2)反應，制得3-氰基吲哚的方法。該方法所采用的二(三甲基硅)氨基鈉價格較貴，難以應用于工業(yè)化生產(chǎn):。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是一類新穎的3-氰基吲哚類化合物。本發(fā)明新穎的3-氰基吲哚類化合物如式I所示；其中，R,=H，R2=7-Br;或R,-H，R2=7-C1;或R^H，R2=6-F;或R,=H，R2=7-F;或R,=H，R2=7-OCH3;或R,=4-CH3，R2=6-CH3;或R,=4-CH3，R2=7-CH3;或R^6陽CH3，R2=7-CH3。本發(fā)明的另一目的是公開一種成本低，操作簡單，易于工業(yè)化的3-氰基口引哚類化合物的合成方法。本發(fā)明的合成方法可制得如式I所示的3-氰基吲哚類化合物，其中R,和R2分別獨自的為H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、異丙基、iH丁基、甲氧基或芐氧基。本發(fā)明的合成方法采用"一鍋煮反應(one-pot)"的方式，具體為反應溫度65-18(TC下，將如式II所示的3-醛基吲哚類化合物和羥胺鹽進行反應，經(jīng)先生成肟，而后脫水的過程，即制得目標產(chǎn)物，反應式如式III所示；《g式n其中，R,和R2分別獨自的為H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、甲氧基或芐氧基。本發(fā)明的合成方法中，原料3-醛基吲哚類化合物可參照文獻(T.J.N.Watsonetal，尸race^7e化arc/z&Deve/o/me"f，2000,義p477)報道的方法合成。具體為用吲哚類化合物和POCVN,N-二甲基甲酰胺(DMF)反應生成相應的3-醛基吲哚類化合物，反應式如式IV所示。本發(fā)明的合成方法中，所述的羥胺鹽較佳的為鹽酸羥胺，硫酸羥胺或醋酸羥胺；最佳原料組合為7-氯-3-酸基吲哚和鹽酸羥胺或7-溴-3-醛基吲哚與鹽酸羥胺；所述的3-醛基吲哚類化合物的摩爾量較佳的為所述的羥胺鹽類化合物摩爾量的1~5倍；所述的反應溫度較佳的為65~160°C，更佳的為120-150。C。本發(fā)明的合成方法中，反應的溶劑可選自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N，N，N,N,N,N-六甲基磷酰胺(HMPA)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、乙二醇、乙—醇二甲醚、乙腈、苯、甲苯、乙苯、丙苯、異丙苯、叔丁苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、正己烷、正庚垸、正辛烷、苯甲醚和二苯醚等中的一種或多種。其中優(yōu)選為N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、N-甲基吡咯烷酮(麗P)。本發(fā)明的合成方法中，反應結束后，可冷卻至室溫(20-35°C)，再加入水，使產(chǎn)物結晶析出，過濾干燥，即得固休3-氰基吲哚類化合物。本發(fā)明方法的反應時間，根據(jù)反應原料及其使用量、以及反應溫度等因素而決定，可由薄層色譜(TLC)跟蹤原料3-醛基剛哚類化合物指示控制。本發(fā)明的積極進步效果在于本發(fā)明公開了一類新穎的3-氰基n引哚類化合物，其可作為重要的化工中間體，在醫(yī)藥，農(nóng)藥等行業(yè)中有十分廣泛的應用。本發(fā)明的3-氰基吲哚類化合物的合成方法采用"--'鍋煮反應(one-pot)"的方式，減少了中間體分離純化的工藝，操作方法簡單，生產(chǎn)成本低廉，不僅適用于實驗室小規(guī)模制備，也適用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。具體實施方式下面通過實施例的方式進一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。實施例1~83-氰基吲哚類化合物表1給出了如式I所示的3-氰基吲哚類化合物實施例1~8。表l3-氰基吲哚類化合物實施例18<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>參考實施例15-氯-3-醛基吲哚的制備室溫(25-30°C)下在反應瓶中依次加入5-氯吲哚(0.1mol)、DMF(O.15mol)和二氯乙垸(100mL)，之后攪拌加入三氯氧磷(0.15mol)加熱至88。C反應18小時直接到TLC跟蹤5-氯H引哚反應消失。反應結束后反應液冷卻至室溫，靜置過濾、干燥得到淺黃色固體，收率為89%，鑒定結果為'HNMR(DMSOO:5=7.42(1H,dd，J=1.6,8.6Hz),7.50(1H,d,J=8.6Hz),7.88(1H，d,J=2.4Hz),8.48(1H,d,J=1.6Hz),9.卯(IH，s),12.40(1H,broad)。參考實施例26-氯-3-醛基吲哚的制備室溫(25-30°C)下在反應瓶中依次加入6-氯吲哚(0.1mol)、DMF(O.15mol)和二氯乙烷(100mL)，之后攪拌加入三氯氧磷(0.15mol)加熱至88。C反應16小時直接到TLC跟蹤6-氯吲哚反應消失。反應結束后反應液冷卻至室溫，靜置過濾、千燥得到淺黃色固體，收率為85%，鑒定結果為'HNMR(DMSOO:S=7.38(1H，dd，J=1.6,8.6Hz)，7.62(1H,d，J=8.5Hz)，7.80(1H,m)，8.29(1H,s),12.31(1H,broad)。參考實施例37-氯-3-醛基吲哚的制備室溫(25-30°C)下在反應瓶中依次加入7-氯吲哚(0.1mol)、DMF(O.15mol)和二氯乙烷(100mL),之后攪拌加入三氯氧磷(0.15mol)加熱至88。C反應22小時直接到TLC跟蹤7-氯吲哚反應消失。反應結束后反應液冷卻至室溫，靜置過濾、干燥得到淺黃色固體，收率為82%，鑒定結果為'HNMR(DMSO-A):5=7.22(1H，dd，J=7.6，7.8Hz),7.38(1H，dd，J:l.OHz.7.8Hz),8.05(1H,d,J=8.4Hz),8.39(1H，d，J=3.0Hz)，9.97(1H，s),12.55(IH，broad)。參考實施例45-溴-3-醛基吲哚的制備室溫(25-30°C)下在反應瓶中依次加入5-溴吲哚(0.1mol)、DMF(O.15mol)和二氯乙垸(100mL)，之后攪拌加入三氯氧磷(0.15mol)加熱至88。C反應18小時直接到TLC跟蹤5-溴吲哚反應消失。反應結束后反應液冷卻至室溫，靜置過濾、干燥得到淺黃色固體，收率為81%，鑒定結果為'H固R(DMSOO:5=7.40(1H,dd,J=1.6，8.6Hz),7.48(1H，d,J=8.6Hz)，7.84(IH,d，J=2.4Hz),8.40(IH，d，J=1.6Hz),9.90(IH，s)，12.42(IH,broad)。參考實施例56-溴-3-醛基吲哚的制備室溫(25-30°C)下在反應瓶中依次加入6-氯吲哚(0.1mol)、DMF(O.15mol)和二氯乙垸(120mL)，之后攪拌加入三氯氧磷(0.15mol)加熱至88。C反應22小時直接到TLC跟蹤6-溴吲哚反應消失。反應結束后反應液冷卻至室溫，靜置過濾、干燥得到淺黃色固體，收率為87。％，鑒定結果為'H醒R(DMSO-A):5=7.36(1H,dd，J=1.6，8.6Hz),7.64(1H，d,J=8.5Hz)，7.81(1H,m),8.26(1H,s),12.31(IH，broad)。參考實施例67-溴-3-醛基吲哚的制備室溫(25-30°C)下在反應瓶中依次加入7-溴吲哚(0.1mol)、DMF(O.15mol)和二氯乙烷(100mL)，之后攪拌加入三氯氧磷(0.15mol)加熱至88。C反應18小時直接到TLC跟蹤7-溴吲哚反應消失。反應結束后反應液冷卻至室溫，靜置過濾、干燥得到淺黃色固體，收率為84%，鑒定結果為'HNMR(DMSO-A):5=7.20(1H,dd,J=7.6,7.8Hz),7.32(1H，dd,J=1.0Hz.7.8Hz),8.00(1H，d,J=8.4Hz),8.36(IH,d，J=3.0Hz)，9.98(1H，s)，12.55(IH,broad)。參考實施例75-氟-3-醛基吲哚的制備室溫(25-30°C)下在反應瓶中依次加入5-氯剛哚(0.1mol)、DMF(O.15mol)和二氯乙烷(100mL)，之后攪拌加入三氯氧磷(0.15mol)加熱至88。C反應21小時直接到TLC跟蹤5-氟吲哚反應消失。反應結束后反應液冷卻至室溫，靜置過濾、干燥得到淺黃色固體，收率為卯％，鑒定結果為'HNMR(DMSO-c/6):5=7.46(1H,dd,J=1.6,8.6Hz),7.52(1H，d，J=8.6Hz),7.86(1H，d,J=2.4Hz)，8.52(IH,d,J=1.6Hz),9.92(IH,s),12.42(IH,broad)。參考實施例86-氟-3-醛基吲哚的制備室溫(25-30°C)下在反應瓶中依次加入6-氟吲哚(0.1mol)、DMF(O.15mol)和二氯乙烷(100mL)，之后攪拌加入三氯氧磷(0.15mol)加熱至88。C反應18小時直接到TLC跟蹤6-氟吲哚反應消失。反應結束后反應液冷卻至室溫，靜置過濾、干燥得到淺黃色固體，收率為82%，鑒定結果為'H雨R(DMSO-A):5=7.41(1H，dd,J=1.6，8.6Hz),7.64(1H,d，J=8.5Hz)，7.82(1H，m),8.32(1H，s)，9.92(1H,s)，12.42(1H，broad)。參考實施例97-氟-3-醛基吲哚的制備室溫(25-3(TC)下在反應瓶中依次加入7-氯吲哚(0.1mol)、DMF(O.15mol)和二氯乙烷(100mL)，之后攪拌加入三氯氧磷(0.15mol)加熱至88。C反應22小時直接到TLC跟蹤7-氯吲哚反應消失。反應結束后反應液冷卻至室溫，靜置過濾、干燥得到淺黃色固體，收率為85%，鑒定結果為'H麗R(DMSO-A):5=7.24(1H,dd,J=7.6,7.8Hz),7.36(1H，dd,J=1.0Hz，7.8Hz),8.15(1H,d,J=8.4Hz),8.42(IH，d，J=3.0Hz)，9.98(IH，s),12.50(IH,broad)。參考實施例107-甲氧基-3-醛基吲哚的制備室溫(25-3(TC)下在反應瓶中依次加入7-甲氧基口引哚(0.1mol)、DMF(0.15mol)和二氯乙烷(100mL)，之后攪拌加入三氯氧磷(0.15mol)加熱至88°C反應22小時直接到TLC跟蹤7-氯吲哚反應消失。反應結束后反應液冷卻至室溫，靜置過濾、干燥得到淺黃色固體，收率為83%，鑒定結果為'HNMR(DMSO-^):5=3.80(3H，s),7.20(1H,dd,J=7.6，7.8Hz),7.32(1H，dd,J=1.2Hz,7.6Hz),8.02(1H，d,J=8.2Hz)，8.32(IH,d，J=3.0Hz),9.97(IH,s)，12.38(IH,broad)。參考實施例116-芐氧基-3-醛基吲哚的制備室溫(25-30°C)下在反應瓶中依次加入6-芐氧基吲哚(0.1mol)、DMF(O.15mol)和二氯乙烷(100mL)，之后攪拌加入三氯氧磷(0.15mol)加熱至88°C反應24小時直接到TLC跟蹤原料反應消失。反應結束后反應液冷卻至室溫，靜置過濾、干燥得到淺黃色固體，收率為80%，鑒定結果為'H畫R(DMSO-4):S=5.10(2H,s)，6.50(1H,d，J=8.6Hz),7.10(IH，s)，7.30(IH，s),7.30-7.46(5H,m)，9,90(1H,s)，12.26(1H,broad)。參考實施例127-芐氧基-3-醛基吲哚的制備室溫(25-30。C)下在反應瓶中依次加入7-芐氧基吲哚(0.1mol)、DMF(0.15mol)和二氯乙烷(100mL)，之后攪拌加入三氯氧磷(0.15mol)加熱至88°C反應22小時直接到TLC跟蹤原料消失。反應結束后反應液冷卻至室溫，靜置過濾、干燥得到淺黃色固體，收率為86%，鑒定結果為'HNMR(DMSO-A):5=5.18(3H，s)，6.60(1H,d,J=7.8Hz),6.92(1H,dd,J=7.2Hz，7.8Hz),7.16(1H，d，J=7.8Hz)，7.38(1H,s),7.37-7.40(5H,m)，9.98(lH，s)，12.39(IH，broad).參考實施例134，6-二甲基-3-醛基吲哚的制備室溫(25-30。C)下在反應瓶中依次加入4，6-二甲基B引哚(0.1mol)、DMF(0.15mol)和二氯乙烷(100mL)，之后攪拌加入三氯氧磷(0.15mol)加熱至88°C反應24小時直接到TLC跟蹤原料消失。反應結束后反應液冷卻至室溫，靜置過濾、干燥得到淺黃色固體，收率為82%，鑒定結果為'HNMR(DMSO-40:5=2.32(3H,s)，2.38(3H,s),6.64(1H,s),7.14(1H，s),7.32(1H,s),12.65(1H,broad)。參考實施例144，7-二甲基-3-醛基吲哚的制備室溫(25-30。C)下在反應瓶中依次加入4,7-二甲基吲哚(0.]mol)、DMF(0.15mol)和二氯乙烷(100mL)，之后攪拌加入三氯氧磷(0.15mol)加熱至88°C反應28小時直接到TLC跟蹤原料消失。反應結束后反應液冷卻至室溫，靜置過濾、干燥得到淺黃色固體，收率為86%，鑒定結果為.-NMR(DMSO-^):5=2.35(3H，s),2.70(3H，s),6.66(1H，d,J=7.2Hz)，6.78(1H，d,J=7.2Hz),7.32(1H,s),9.92(1H,s),12.35(1H,broad)。參考實施例156，7-二甲基-3-醛基吲哚的制備室溫(25-30。C)下在反應瓶中依次加入6,7-二甲基吲哚(0.1mol)、DMF(0.15mol)和二氯乙烷(100mL)，之后攪拌加入三氯氧磷(0.15mol)加熱至88°C反應26小時直接到TLC跟蹤原料消失。反應結束后反應液冷卻至室溫，靜置過濾、干燥得到淺黃色固體，收率為85%，鑒定結果為'H菌R(DMSO《)5=2.32(3H,s)，2.36(3H，s),6,62(1H,d，J=7.2Hz)，6.98(1H，d，J=7.2Hz)，7.38(1H,s),9.98(lH，s)，14.25(1H，broad)。參考實施例164-甲基-3-醛基U引哚的制備室溫(25-30°C)下在反應瓶中依次加入4-甲基卩引哚(0.1mol)、DMF(O.15mol)和二氯乙垸(120mL)，之后攪拌加入三氯氧磷(0.15mol)加熱至88°C反應20小時直接到TLC跟蹤原料反應消失。反應結束后反應液冷卻至室溫，靜置過濾、干燥得到淺黃色固體，收率為80%，鑒定結果為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(1H,broad)。參考實施例175-甲基-3-醛基吲哚的制備室溫(25-3CTC)卜在反應瓶中依次加入5-甲基吲哚(O.lmol)、DMF(O.15mol)和二氯乙烷(120mL)，之后攪拌加入三氯氧磷(0.15mol)加熱至88°C反應21小時直接到TLC跟蹤原料反應消失。反應結束后反應液冷卻至室溫，靜置過濾、干燥得到淺黃色固體，收率為85%，鑒定結果為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(1H，broad)參考實施例186-甲基-3-醛基吲哚的制備室溫(25-30°C)下在反應瓶中依次加入6-甲基吲哚(O.lmol)、DMF(O.15mol)和二氯乙烷(120mL)，之后攪拌加入三氯氧磷(0.15mol)加熱至88°C反應24小時直接到TLC跟蹤原料反應消失。反應結束后反應液冷卻至室溫，靜置過濾、干燥得到淺黃色固體，收率為87%，鑒定結果為'H固R(DMSO隱A):5=2.34(1H,s)，7.45(IH，dd,J=1.4，8.6Hz),7.64(1H，d,J=8.6Hz),7.76(IH,m),8.32(IH,s),9.99(1H，S),12.36(1H，broad)。參考實施例197-甲基-3-醛基吲哚的制備室溫(25-3(TC)下在反應瓶中依次加入7-甲基剛哚(0.1mol)、DMF(O.15mol)和二氯乙烷(120mL)，之后攪拌加入三氯氧磷(0.15mol)加熱至88°C反應22小時直接到TLC跟蹤原料反應消失。反應結束后反應液冷卻至室溫，靜置過濾、干燥得到淺黃色固體，收率為88%，鑒定結果為'H麗R(DMSOO:5=2.32(3H,s)，7.24(1H,dd，J=7.6,7.8Hz)，7.36(1H，dd,J=1.0Hz，7.8Hz),8.16(1H,d,J=8.4Hz)，8.24(1H，d，J=3.0Hz),9.92(1H,s),12.56(1H,broad)。方法實施例15-氯-3-氰基吲哚的制備室溫(25-30°C)下在反應瓶中依次加入5-氯-3-醛基吲哚(O.lmol)、鹽酸羥胺(O.lmol)和DMF(120mL)，之后攪拌加熱至100。C反應宜到TLC跟蹤5-氯-3-醛基吲哚反應消失。反應結束后反應液冷卻至室溫，加水(100mL)，靜置過濾、干燥得到淺黃色固體，收率為86%，鑒定結果為.-'H麗R(DMSO-^):S=7.42(1H，dd，J=1.6，8.6Hz)，7.50(1H，d,J=8.6Hz)，7.80(1H,d,J=2.4Hz),8.34(1H,d,J=1.6Hz),12.40(1H,broad)。方法實施例26-氯-3-氰基吲哚的制備室溫(25-30°C)下在反應瓶中依次加入6-氯-3-醛基吲哚(O.lmol)、鹽酸羥胺(0.15mol)和DMAc(llOmL)，之后攪拌加熱—辛:65。C反應直到TLC跟蹤6-氛-3-醛基吲哚反應消失。反應結束后反應液冷卻至室溫，加水(IOOmL)，靜置過濾、千燥得到淺黃色固體，收率為81%，鑒定結果為'H醒R(DMSO-A):5=7.38(1H，dd，J=1.6，8.6Hz)，7.62(1H，d，J=8.5Hz)7.80(1H，m),8.29(1H,s),12.31(IH，broad)。方法實施例37-氯-3-氰基吲哚的制備室溫(25-30°C)下在反應瓶中依次加入7-氯-3-醛基吲哚(0.1mol)、鹽酸羥胺(0.12mol)和DMF(100mL)，之后攪拌加熱至75。C反應直到TLC跟蹤7-氯-3-醛基吲哚反應消失。反應結束后反應液冷卻至室溫，加水(100mL)，靜置過濾、干燥得到淺黃色固體，收率為82%，鑒定結果為'HNMR(DMSO-^):5=7.23(1H，dd，J=7.6，7.8Hz)，7.36(1H，dd,J=1.0Hz,7.8Hz),8.05(1H,d，J=8.4Hz)，8.39(1H,d,J=3.0Hz)，12.55(IH，broad)。方法實施例47-氯-3-氰基吲哚的制備室溫(25-30°C)下在反應瓶中依次加入7-氯-3-醛基吲哚(O.lmol)、鹽酸羥胺(0.15mol)和DMAc(100mL)，之后攪拌加熱至12(TC反應直到TLC跟蹤7-氯-3-醛基吲哚反應消失。反應結束后反應液冷卻至室溫，加水(IOOmL)，靜置過濾、干燥得到淺黃色固體，收率為85%，鑒定結果為.-'H畫R(DMSO-A):5=7.23(1H,t,dd，J=7.6,7.8Hz),7.36(1H,dd,J=1.0Hz，7.8Hz),8.05(1H，d,J=8.4Hz)，8.39(1H,d,J=3.0Hz),9.97(1H,s),12.55(1H,broad)。方法實施例55-氟-3-氰基吲哚的制備室溫(25-30°C)下在反應瓶中依次加入5-氟-3-醛基吲哚(O.lmol)、鹽酸羥胺(0.20mol)和NMP(IOOmL)，之后攪拌加熱至ll(TC反應直到TLC跟蹤5-氟-3-醛基吲哚反應消失。反應結束后反應液冷卻至室溫，加水(IOOmL)，靜置過濾、干燥得到淺黃色固體，收率為84%，鑒定結果為'H畫R(DMSO-^):5=7.44(1H,dd,J=1.8，8.6Hz),7.55(1H,d,J二8.6Hz).7.82(1H，d，J=2.6Hz)，8.36(1H，d，J=1.6Hz),12.42(1H,broad)。方法實施例66-氟-3-氰基吲哚的制備室溫(25-30°C)下在反應瓶中依次加入6-氟-3-醛基吲哚(O.lmol)、鹽酸羥胺(0.20mol)和NMP(IOOmL)，之后攪拌加熱至85。C反應直到TLC跟蹤6-氟-3-醛基吲哚反應消失。反應結束后反應液冷卻至室溫，加水(100mL)，靜置過濾、干燥得到淺黃色固體，收率為88%，鑒定結果為固R(DMSO-A):5=7.40(1H，dd,J=1.4，8.6Hz),7.65(1H,d,J=8.6Hz)，7.78(1H，m),8.32(1H,s)，12.30(1H,broad)。方法實施例77-氟-3-氰基吲哚的制備室溫(25-30°C)下在反應瓶中依次加入7-氟-3-醛基吲哚(O.lmol)、鹽酸羥胺(0.20mol)和NMP(IOOmL)，之后攪拌加熱至ll(TC反應直到TLC跟蹤7-氟-3-醛基吲哚反應消失。反應結束后反應液冷卻至室溫，加水(IOOmL)，靜置過濾、干燥得到淺黃色固體，收率為82%，鑒定結果為'HNMR(DMSO-A):5=7.28(1H,dd，J=7.6，7.8Hz)，7.40(1H,dd,J=1.0Hz,7.8Hz)，8.10(1H，d,J=8.4Hz),8.41(1H,d，J=3.0Hz),12.56(1H,broad)。方法實施例85-溴-3-氰基吲哚的制備室溫(25-30°C)下在反應瓶中依次加入5-溴-3-醛基吲哚(O.lmol)、鹽酸羥胺(0.12mol)和NMP(IOOmL)，之后攪拌加熱至130。C反應直到TLC跟蹤5-溴-3-醛基吲哚反應消失。反應結束后反應液冷卻至室溫，加水(IOOmL)，靜置過濾、干燥得到淺黃色固體，收率為71%。方法實施例96-溴-3-氰基吲哚的制備室溫(25-30°C)下在反應瓶中依次加入6-溴-3-醛基吲哚(O.lmol)、鹽酸羥胺(0.15mol)和HMPA(IOOmL)，之后攪拌加熱至40。C反應直到TLC跟蹤6-溴-3-醛基吲哚反應消失。反應結束后反應液冷卻至室溫，加水(100mL)，靜置過濾、干燥得到淺黃色固體，收率為76%。方法實施例107-溴-3-氰基吲哚的制備室溫(25-3(TC)下在反應瓶中依次加入7-溴-3-醛基吲哚(0.1mol)、鹽酸羥胺(0.50mol)和DMAc(lOOmL)，之后攪拌加熱至125。C反應直到TLC跟蹤7-溴-3-醛基吲哚反應消失。反應結束后反應液冷卻至室溫，加水(IOOmL)，靜置過濾、干燥得到淺黃色固體，收率為77%，鑒定結果為'H雇R(DMS0-4):5=7.21(1H，dd，J=7.6,7,8Hz)，7.32(1H,dd,J=1.0Hz，7.8Hz),8.00(1H，d,J=8.4Hz)，8.36(1H，d,J=3.0Hz),12.56(IH，broad)。方法實施例115-甲氧基-3-氰基吲哚的制備按照參考實施例10的方法，將原料7-甲氧基吲哚替換為5-甲氧基吲哚，制得5-甲氧基-3-醛基吲哚。室溫(25-30°C)下在反應瓶中依次加入5-甲氧基-3-醛基吲哚(O.lmol)、鹽酸羥胺(0.40mol)，甲苯100mL)，之后攪拌加熱至IO(TC反應直到TLC跟蹤5-甲氧基-3-醛基吲哚反應消失。反應結束減壓蒸去甲苯，冷卻至室溫得到淺黃色固體，收率為77%。方法實施例126-甲氧基-3-氰基吲哚的制備按照參考實施例10的方法，將原料6-甲氧基吲哚替換為5-甲氧基吲哚，制得5-甲氧基-3-醛基吲哚。室溫(25-30°C)下在反應瓶中依次加入6-甲氧基-3-醛基吲哚(O.lmol)、鹽酸羥胺(O.lmol)，二甲苯(100mL)，之后攪拌加熱至95"C反應直到TLC跟蹤6-甲氧基-3-醛基吲哚反應消失。反應結束后減壓蒸去二甲苯，冷卻至室溫得到淺黃色固體，收率為79%。方法實施例137-甲氧基-3-氰基吲哚的制備室溫(25-30。C)下在反應瓶中依次加入7-甲氧基-3-醛基吲哚(0Jmol)、鹽酸羥胺(O.lmol)和氯苯(100mL)，之后攪拌加熱至IO(TC反應直到TLC跟蹤7-甲氧基-3-醛基吲哚反應消失。反應結束后減壓蒸去二甲苯，冷卻至室溫得到淺黃色固體，收率為79%，鑒定結果為'HNMR(DMSOO:5=3.80(3H，s)，7.22(1H,dd，J=7.6，7.8Hz)，7.36(1H,dd,J=1.2Hz，7.8Hz)，8.06(1H，d,J=8.4Hz),8.36(1H,d，J=3.0Hz)，11.98(1H,broad)。方法實施例145-芐氧基-3-氰基吲哚的制備按照參考實施例11的方法，將原料6-芐氧基吲哚替換為5-芐氧基吲哚，制得5-甲氧基-3-醛基吲哚。室溫(25-30°C)下在反應瓶中依次加入5-芐氧基-3-醛基吲哚(O.lmol)、硫酸羥胺(0.12mo1)，甲苯(100mL)，之后攪拌加熱至IO(TC反應直到TLC跟蹤5-芐-3-醛基吲哚反應消失。反應結束后減壓蒸去二甲苯,冷卻至室溫得到淺黃色固體，收率為77%。方法實施例156-節(jié)氧基-3-氰基吲哚的制備室溫(25-3(TC)下在反應瓶中依次加入6-芐氧基-3-醛基吲哚(0.1mol)、醋酸羥胺(0.15mol)和DMAc(100mL)，之后攪拌加熱至IO(TC反應直到TLC跟蹤6-節(jié)氧基-3-醛基n引哚反應消失。反應結束后反應液冷卻至室溫，加水(100mL)，靜置過濾、千燥得到淺黃色固體，得到淺黃色固體，收率為81%，鑒定結果為*HNMR(DMSO-^):5=5.10(2H,s)，6.50(1H，d，J=8.6Hz),7.10(1H，s)，7.30(1H,s),7.30-7.46(5H，m)，12.26(1H，broad)。方法實施例167-芐氧基-3-氰基吲哚的制備室溫(25-30°C)下在反應瓶中依次加入7-芐氧基-3-醛基吲哚(0.1mol)、鹽酸羥胺(0.12mol)和DMF(120mL)，之后攪拌加熱至15(TC反應直到TLC跟蹤7-芐氧基-3-醛基吲哚反應消失。反應結束后反應液冷卻至室溫，加水(120mL)，靜置過濾、干燥得到淺黃色固體，收率為86%，鑒定結果為'HNMR(DMSO-A):5=5.18(3H,s)，6.60(1H，d，J=7.8Hz),6.90(1H，dd，J=7.2Hz，7.8Hz)，7.14(1H，d，J=7.8Hz),7.32(1H,s)，7.37-7.40(5H，m),11.96(1H，broad)。方法實施例174-甲基-3-氰基吲哚的制備室溫(25-30°C)下在反應瓶中依次加入4-甲基-3-醛基吲哚(O.lmol)、鹽酸羥胺(0.15mol)和DMF(120mL)，之后攪拌加熱至150°C反應直到TLC跟蹤4-甲基-3-醛基吲哚反應消失。反應結束后反應液冷卻至室溫，加水(120mL)，靜置過濾、干燥得到淺黃色固體，收率為83%，鑒定結果為'H畫R(DMSO-A):5=2.34(3H,s)，6.70(1H,d，J=7.2Hz)，6.96(1H,dd，JK7.2Hz,7.8Hz),7.18(1H，d,J=7.8Hz)，7.30(1H，s),11.20(1H，broad)。方法實施例185-甲基-3-氰基吲哚的制備室溫(25-30°C)下在反應瓶中依次加入5-甲基-3-醛基吲哚(O.lmol)、鹽酸羥胺(0.20mol)和NMP(llOmL)，之后攪拌加熱至120°C反應直到TLC跟蹤5-甲基-3-醛基吲哚反應消失。反應結束后反應液冷卻至室溫，加水(IOOmL)，靜置過濾、干燥得到淺黃色固體，收率為80%，鑒定結果為'H畫R(DMSO-A):5=2.36(3H,s)，7.38(1H,dd,J=1.8,8.2Hz),7.25(1H.d,J=8.6Hz)，7.68(1H，d,風OHz)，8.34(1H，d,J=1.6Hz)，11.42(IH，broad)。方法實施例196-甲基-3-氰基吲哚的制備室溫(25-30°C)下在反應瓶中依次加入6-甲基-3-醛基吲哚(O.lmol)、鹽酸羥胺(0.20mol)和NMP(100mL)，之后攪拌加熱至1l(TC反應直到TLC跟蹤6-甲基-3-醛基吲哚反應消失。反應結束后反應液冷卻至室溫，加水(IOOmL),靜置過濾、干燥得到淺黃色固體，收率為81%，鑒定結果為'HNMR(DMSOO:5=2.32(1H，s)，7.43(1H，dd,J=1.4,8.6Hz),7.60(1H,d,J=8.6Hz)，7.72(1H,m),8.30(1H,s),U.36(1H，broad)。方法實施例207-甲基-3-氰基吲哚的制備室溫(25-30°C)下在反應瓶中依次加入7-甲基-3-醛基吲哚(O.lmol)、鹽酸羥胺(0.20mol)和NMP(lOOmL)，之后攪拌加熱至170°C反應直到TLC跟蹤7-甲基-3-醛基吲哚反應消失。反應結束后反應液冷卻至室溫，加水UOOmL)，靜置過濾、干燥得到淺黃色固體，收率為78%，鑒定結果為'HNMR(DMSOO:5=2.32(3H，s)，7.22(1H,dd,J=7.6,7.8Hz)，7.34(1H，dd,J=1.0Hz,7.8Hz)，8.12(IH，d，J=8.4Hz)，8.21(1H,d,J=3.0Hz)，11.56(IH，broad》方法實施例214，6-二甲基-3-氰基吲哚的制備室溫(25-30°C)"F在反應瓶中依次加入4,6-二甲基-3-醛基吲哚(0.1mol)、鹽酸羥胺(0.20mol)和HMPA(120mL)，之后攪拌加熱至18(TC反應直到TLC跟蹤原料反應消失。反應結束后反應液冷卻至室溫，加水(100mL)，靜置過濾、干燥得到淺黃色固體，收率為70%，鑒定結果為'H麗R(DMS0陽4):S=2.32(3H,s),2.35(3H,s),6.60(1H，s),7.04(1H，s)，7.30(1H,s),11.85(1H，broad)。方法實施例224，7-二甲基-3-氰基吲哚的制備室溫(25-3(TC)下在反應瓶中依次加入4，7-二甲基-3-醛基吲哚(0.1mol)、鹽酸羥胺(0.20mol)禾口NMP(120mL)，之后攪拌加熱至14(TC反應直到TLC跟蹤原料反應消失。反應結束后反應液冷卻至室溫，加水(100mL)，靜置過濾、干燥得到淺黃色固體，收率為78%，鑒定結果為'HNMR(DMSOO:5=2.35(3H,s)，2.70(3H，s),6.64(1H,d，J=7.2Hz),6.75(IH，d，J=7.2Hz)，7,30(1H,s),11.85(1H,broad)方法實施例236，7-二甲基-3-氰基吲哚的制備室溫(25-30°C)下在反應瓶中依次加入6，7-二甲基-3-醛基吲哚(0.1mol)、鹽酸羥胺(0.20mol)和NMP(120mL)，之后攪拌加熱至16(TC反應直到TLC跟蹤原料反應消失。反應結束后反應液冷卻至室溫，加水(100mL)，靜置過濾、干燥得到淺黃色固體，收率為71。％，鑒定結果為'HNMR(DMSO-^):S=2.32(3H，s),2,36(3H,s)，6.68(1H,d,J=7.2Hz),6.96(1H，d，J=7.2Hz)，7.34(1H，s)，11.85(1H，broad)。方法實施例246-乙基-3-氰基吲哚的制備按照參考實施例18的方法，將原料6-甲基吲哚替換為6-乙基吲哚，制得6-乙基-3-醛基吲哚。室溫(25-30°C)下在反應瓶中依次加入6-乙基-3-醛基口引哚(0.1mol)、鹽酸羥胺(0.20mol)和NMP(120mL)，之后攪拌加熱至160。C反應直到TLC跟蹤原料反應消失。反應結束后反應液冷卻至室溫，加水(100mL)，靜置過濾、干燥得到淺黃色固體，收率為70%。方法實施例256-丙基-3-氰基吲哚的制備按照參考實施例18的方法，將原料6-甲基吲哚替換為6-丙基吲哚，制得6-丙基-3-醛基吲哚。室溫(25-30°C)下在反應瓶中依次加入6-丙基-3-醛基口引哚(0.1mol)、鹽酸羥胺(0.20mol)和NMP(120mL)，之后攪拌加熱至16(TC反應直到TLC跟蹤原料反應消失。反應結束后反應液冷卻至室溫，加水(100mL)，靜置過濾、干燥得到淺黃色固體，收率為75%。方法實施例266-異丙基-3-氰基吲哚的制備按照參考實施例18的方法，將原料6-甲基吲哚替換為6-異丙基吲哚，制得6-異丙基-3-醛基吲哚。室溫(25-3CTC)下在反應瓶中依次加入6-異內(nèi)基-3-醛基吲哚(0.1mol)、鹽酸羥胺(0.20mol)和NMP(120mL)，之后攪拌加熱至16(TC反應直到TLC跟蹤原料反應消失。反應結束后反應液冷卻至室溫，加水(100mL)，靜置過濾、干燥得到淺黃色固體，收率為72%。方法實施例276-丁基-3-氰基吲哚的制備按照參考實施例18的方法，將原料6-甲基吲哚替換為6-丁基吲哚，制得6-丁基-3-醛基吲哚。室溫(25-30°C)下在反應瓶中依次加入6-丁基-3-醛基口引哚(0.1mol)、鹽酸羥胺(0.20mol)和NMP(120mL)，之后攪拌加熱至160。C反應直到TLC跟蹤原料反應消失。反應結束后反應液冷卻至室溫，加水(100mL)，靜置過濾、干燥得到淺黃色固體，收率為74%。方法實施例286-碘-3-氰基吲哚的制備按照參考實施例18的方法，將原料6-甲基吲哚替換為6-碘吲哚，制得6-碘-3-醛基吲哚。室溫(25-30°C)下在反應瓶中依次加入6-碘-3-醛基吲哚(O.lmol)、鹽酸羥胺(0.20mol)和NMP(120mL)，之后攪拌加熱至160。C反應直到TLC跟蹤原料反應消失。反應結束后反應液冷卻至室溫，加水(IOOmL)，靜置過濾、干燥得到淺黃色固體，收率為72%。以上實施例中，DMF為N,N-二甲基甲酰胺，DMAc為N，N-二甲基乙酰胺，NMP為N-甲基吡咯烷酮。本發(fā)明中所使用試劑和原料均市售可得。權利要求1.一類如式I所示的3-氰基吲哚類化合物；id="icf0001"file="A2007100362920002C1.gif"wi="25"he="23"top="36"left="82"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>式I其中，R1＝H，R2＝7-Br；或R1＝H，R2＝7-Cl；或R1＝H，R2＝6-F；或R1＝H，R2＝7-F；或R1＝H，R2＝7-OCH3；或R1＝4-CH3，R2＝6-CH3；或R1＝4-CH3，R2＝7-CH3；或R1＝6-CH3，R2＝7-CH3。2.—種如式I所示的3-氰基吲哚類化合物的合成方法，式I中和R2分別獨自的為H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、甲氧基或芐氧基，其特征在于將如式II所不的3-醛基吲哚類化合物和羥胺鹽在于65-18(TC下進行反應，即可；其中，R,和R2分別獨自的為H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、甲氧基或芐氧基。3.如權利要求2所述的方法，其特征在于所述的羥胺鹽為鹽酸羥胺、硫酸羥胺或醋酸羥胺。4.如權利要求2所述的方法，其特征在于所述的3-醛基吲哚類化合物為7-氯-3-醛基吲哚或7-溴-3-醛基吲哚，所述的羥胺鹽為鹽酸羥胺。5.如權利要求2所述的方法，其特征在于所述的3-醛基吲哚類化合物的摩爾量為所述的羥胺鹽類化合物摩爾量的15倍6.如權利要求2所述的方法，其特征在于所述的反應溫度為65-160°C。7.如權利要求6所述的方法，其特征在于所述的反應溫度為120-150°C。全文摘要本發(fā)明公開了一類新穎的如式I所示的3-氰基吲哚類化合物；其中，R₁＝H，R₂＝7-Br；或R₁＝H，R₂＝7-Cl；或R₁＝H，R₂＝6-F或R₁＝H，R₂＝7-F；或R₁＝H，R₂＝7-OCH₃；或R₁＝4-CH₃，R₂＝6-CH₃；或R₁＝4-CH₃，R₂＝7-CH₃；或R₁＝6-CH₃，R₂＝7-CH₃。本發(fā)明還公開了如式I所示的3-氰基吲哚類化合物的合成方法，式I中R₁和R₂分別獨自的為H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、甲氧基或芐氧基，其步驟為65-180℃下，3-醛基吲哚類化合物和羥胺鹽混合于有機溶劑中進行反應，即可。本發(fā)明的方法操作簡單，生產(chǎn)成本低廉，不僅適用于實驗室小規(guī)模制備，也適用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。文檔編號C07D209/00GK101219986SQ20071003629公開日2008年7月16日申請日期2007年1月9日優(yōu)先權日2007年1月9日發(fā)明者軍劉,劉國斌,李原強申請人:上海睿智化學研究有限公司