專利名稱：可用作組胺H₃拮抗劑的取代的苯胺衍生物的制作方法
專利說明可用作組胺H3拮抗劑的取代的苯胺衍生物 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及可用作組胺H3拮抗劑的取代苯胺衍生物。本發(fā)明也涉及包含所述化合物的藥物組合物及其在治療以下疾病中的用途:炎性疾病、變態(tài)反應(yīng)性病癥、糖尿病、肥胖癥、肥胖相關(guān)失調(diào)癥、代謝綜合征、認(rèn)知缺陷障礙、心血管疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。本發(fā)明也涉及本發(fā)明的組胺H3拮抗劑與組胺H1化合物聯(lián)合用于治療炎性疾病和變態(tài)反應(yīng)性病癥的用途，也涉及本發(fā)明的組胺H3拮抗劑與可用于治療糖尿病、肥胖癥、肥胖相關(guān)失調(diào)癥、代謝綜合征或認(rèn)知缺陷障礙的其它活性劑的聯(lián)合藥物的用途。也涵蓋包含至少一種本發(fā)明的新型組胺H3拮抗劑化合物與至少一種組胺H1化合物或至少一種可用于治療糖尿病、肥胖癥、肥胖相關(guān)失調(diào)癥、代謝綜合征或認(rèn)知缺陷障礙的化合物的組合的藥物組合物。

背景技術(shù)：
組胺受體H1、H2、H3和H4的特征在于其藥理學(xué)行為。H1受體是介導(dǎo)由常規(guī)抗組胺劑拮抗的反應(yīng)的受體。H1受體存在于例如人和其它哺乳動(dòng)物的回腸、皮膚和支氣管平滑肌中。最主要的H2受體介導(dǎo)的反應(yīng)是哺乳動(dòng)物的胃酸分泌和分離的哺乳動(dòng)物心房中的變時(shí)性作用。H4受體主要在嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞上表達(dá)，并且已知與這兩類細(xì)胞的趨化性有關(guān)。
在外圍，H3受體位點(diǎn)存在于交感神經(jīng)上，在此它們?cè)诮桓猩窠?jīng)系統(tǒng)控制下調(diào)節(jié)交感神經(jīng)傳遞并使多種終器響應(yīng)衰減。具體而言，由組胺引起的H3受體活化會(huì)衰減流出到阻力和容量血管的去甲腎上腺素，導(dǎo)致血管舒張。另外，在嚙齒動(dòng)物中，外圍H3受體在褐色脂肪組織中表達(dá)，表明它們可參與生熱作用調(diào)節(jié)。
H3受體也存在于CNS中。在人腦與動(dòng)物腦的大腦皮質(zhì)、海馬形成、下丘腦和其它部分中觀察到H3受體的表達(dá)。H3受體在組胺能神經(jīng)元上表達(dá)，并作為異源受體在參與其它神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的神經(jīng)元上表達(dá)，其中H3受體活化作用導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)釋放的突觸前抑制。在組胺能神經(jīng)元的具體情況下，H3受體已參與組胺下丘腦緊張調(diào)節(jié)，后者又與人腦中睡眠、進(jìn)食和認(rèn)知過程的調(diào)節(jié)有關(guān)(參見例如Leurs等，Nature Reviews，DrugDiscovery，4，(2005)，107)。
也已知道并在文獻(xiàn)中已描述組胺參與人腦中認(rèn)知和記憶過程的調(diào)節(jié)(參見例如Life Sciences，72，(2002)，409-414)。因此，通過中樞H3受體對(duì)組胺能腦功能的間接調(diào)節(jié)可以是調(diào)節(jié)這些過程的手段。已經(jīng)描述了不同種類的H3受體配體，而且已經(jīng)提出它們?cè)谏窠?jīng)和精神疾病中的用途(參見例如US 20040224953、WO 2004089373、WO 2004101546)。H3受體拮抗劑可用于治療以認(rèn)知缺陷為該疾病的主要部分的各種神經(jīng)精神病癥，尤其是ADHD、精神分裂癥和阿爾茨海默氏癥(參見，例如Hancock，A.、Fox，G.的Drug Therapy(Buccafusco，J.J.主編)，(Birkhauser，Basel，2003))。
咪唑H3受體拮抗劑是本領(lǐng)域公知的。最近，非咪唑H3受體拮抗劑已公開在美國(guó)專利6,720,328和6,849,621以及美國(guó)公開申請(qǐng)2004/0097483、2004/0048843和2004/0019099中。
US 5,869,479公開了使用至少一種組胺H1受體拮抗劑與至少一種組胺H3受體拮抗劑的組合來治療變應(yīng)性鼻炎癥狀的組合物。
發(fā)明概述 本發(fā)明提供式(I)的化合物或其可藥用鹽:
其中: a為0、1或2； b為0、1、2、3或4； U和W各自是CH，或U和W之一是CH，且另一個(gè)是N； M1、M2、n、p、X和Y如(a)、(b)或(c)中所定義: (a)M1是
M2是N n是1或2；p是0、1或2； X是鍵、亞烷基、亞烯基、-C(O)-、-C(R8)(R9)-、-C(＝N-OR10)-、-C(＝N-OR10)-CH(R11)-、-CH(R11)-C(N-OR10)-、-O-、-CH2N(R12)-、-N(R12)CH2-、-N(R12)-、-NHC(O)-、-OCH2-、-CH2O-、-CH(OH)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；且 Y是-CH2-、-(CH2)2-、-C(＝O)-、-C(＝NOR13)-、-S-、-S(O)-或-SO2-； (b)M1是N M2是N； n是2；p是1或2； X是鍵、亞烷基、亞烯基、-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-S(O)-或-S(O)2-；且 Y是-CH2-、-(CH2)2-、-C(＝O)-、-S-、-S(O)-或-SO2-； (c)M1是N M2是CH； n是1或2；p是0、1或2； X是鍵、亞烷基、亞烯基、-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-S(O)-或-S(O)2-；且 Y是-O-、-CH2-、-(CH2)2-、-C(＝O)-、-C(＝NOR13)-、-S-、-S(O)-或-SO2-； Z是鍵、-CH(R14)-(R14a-(C1-C4)亞烷基)-或-CH(R14)-CH(R14b)＝CH(R14b)-(R14a-(C1-C2)亞烷基)-； R1是R15-烷基、R15-環(huán)烷基、R15-芳基、R15-芳烷基、R15-(6-元雜芳基)、R15-(6-元雜芳基)烷基、R15-(5-元雜芳基)、R15-(5-元雜芳基)烷基、R15-雜環(huán)烷基、二苯甲基、

條件是當(dāng)R1通過氮原子連接到X上且M1是

時(shí)，X是鍵或亞烷基；且條件是當(dāng)R1通過氮原子連接到X上且M1是N時(shí)，X是-(CH2)2-6-； k是0、1、2、3或4； k1是0、1、2或3； k2是0、1或2； Q是O或S； R2是R18-烷基、R18-鏈烯基、R18-芳基、R18-芳烷基、R18-雜芳基、R18-雜芳烷基、R18-環(huán)烷基或R18-雜環(huán)烷基； 各個(gè)R3獨(dú)立地選自H、鹵基、烷基、鹵烷基、-OH、烷氧基和-CN； 各個(gè)R4是獨(dú)立地選自H、烷基、-OH、烷氧基、鹵基、-CF3、-OCF3、-NO2、-CO2R19、-N(R19)2、-CON(R19)2、-NHC(O)R19、-NHSO2R19、-SO2N(R19)2和-CN； R5是H、烷基、鹵烷基、R21-環(huán)烷基、R21-芳基、R21-雜芳基或-C(O)R20； R6是H或烷基；和當(dāng)R1通過碳原子連接到X上且X是鍵或亞烷基時(shí)，R6也可以是R21-環(huán)烷基、R21-芳基、R21-雜芳基、-NHC(O)R7、-CN、羥烷基、烷氧基烷基、-C(R7)＝N(OR7)、-C(O)R7或-N(R7)2； R7是獨(dú)立地選自H和烷基； R8和R9和與它們相連的碳一起構(gòu)成任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵基、烷基和鹵烷基的取代基取代的3元至7元碳環(huán)；或R8和R9和與它們相連的碳一起構(gòu)成包含2至6個(gè)碳原子和1或2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子的3元至7元雜環(huán)，條件是沒有-O-O-、-S-S-或-O-S-鍵，其中所述雜環(huán)任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵基、烷基和鹵烷基的取代基取代；或R8和R9一起構(gòu)成＝CH2； R10是H、烷基、鹵烷基、R21-芳基、R21-雜芳基、R21-環(huán)烷基、R21-雜環(huán)烷基或R21-芳烷基； R11是H或烷基； R12獨(dú)立地選自H、烷基、-CH2CF3、R21-芳基和R21-雜芳基； R13是H、烷基、鹵烷基、R21-芳基或R21-雜芳基； R14是H、烷基或鹵烷基； R14a是1至3個(gè)獨(dú)立地選自H、鹵基、-OH、烷基、鹵烷基、R21-環(huán)烷基、R21-雜環(huán)烷基、R21-芳基、R21-雜芳基、烷氧基、-OCF3、-OCHF2、-NO2、-CN和-N(R11)2的取代基； R14b是H、氟、烷基或鹵烷基； R15是1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自H、鹵基、烷基、鹵烷基、-OH、烷氧基、烷基硫基、R21-環(huán)烷基、R21-雜環(huán)烷基、R21-芳基、R21-芳烷基、R21-雜芳基、R21-雜芳烷基、芳氧基、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-NO2、-CO2R12、-C(O)R20、-N(R12)2、-CON(R12)2、-NHC(O)R12、-NHSO2R12、-SO2N(R12)2和-CN的取代基；或在相鄰環(huán)碳原子上的兩個(gè)R15取代基一起構(gòu)成-O-CH2-O-； R15a是H、烷基、鹵烷基、烷氧基、烷基硫基、R21-環(huán)烷基、R21-雜環(huán)烷基、R21-芳基、R21-芳烷基、R21-雜芳基、R21-雜芳烷基、R21-芳氧基、-OCF3、-OCHF2、-N(R12)2或-SCF3； R16獨(dú)立地選自烷基、鹵素、鹵烷基和鏈烯基； R17是H、烷基、羥基(C2-C6)烷基-、鹵烷基-、鹵烷氧基烷基-、烷氧基烷基-、R21-芳基、R21-芳烷基-、R21-雜芳基、R21-雜芳烷基-、R21-環(huán)烷基或R21-環(huán)烷基烷基、或R21-雜環(huán)烷基烷基； R18是1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自H、鹵基、烷基、鹵烷基、-OH、烷氧基、R21-芳基、R21-芳氧基、-OCF3、-OCHF2、-NO2、-CO2R19、-N(R19)2、-CON(R19)2、-NHC(O)R19、-NHSO2R19、-SO2N(R19)2和-CN的取代基； R19獨(dú)立地選自H、烷基、鹵烷基、R21-芳基、R21-雜芳基、R21-環(huán)烷基和R21-雜環(huán)烷基； R20是烷基、R21-芳基或R21-雜芳基；且 R21是1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自H、烷基、鹵基、烷氧基、-CF3、-N(R11)2和-亞烷基-N(R11)2的取代基。
本發(fā)明還提供治療下列疾病的方法:變態(tài)反應(yīng)；變態(tài)反應(yīng)引起的呼吸道(例如上呼吸道)反應(yīng)，包括但不限于，瘙癢、打噴嚏、鼻溢和粘膜發(fā)炎(參見例如McLeod，JPET，305(2003)1037)；充血，例如鼻塞；低血壓；心血管疾??；胃腸道疾??；胃腸道運(yùn)動(dòng)過度和不足、胃酸分泌過度和不足，例如GERD；代謝綜合征；肥胖癥；睡眠障礙，例如睡眠過度、嗜眠癥、失眠癥或發(fā)作性睡??；中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)不足或過度，例如CNS的激越和抑郁；糖尿病，包括I型和II型糖尿病；CNS失調(diào)癥，例如偏頭痛、帕金森癥、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS)、或認(rèn)知缺陷障礙(例如注意力缺陷過度反應(yīng)癥(ADHD)、阿爾茨海默氏癥(AD)和精神分裂癥)；(上述疾病/失調(diào)癥各自是“病癥(Condition)”)所述方法包括對(duì)需要該治療的患者施用有效量的至少一種式(I)的化合物。
本發(fā)明也提供了包含有效量的至少一種式(I)的化合物和可藥用載體的藥物組合物。一方面，該組合物進(jìn)一步包含一種或多種可用于治療肥胖癥、糖尿病、肥胖相關(guān)失調(diào)癥、代謝綜合征或認(rèn)知缺陷障礙的附加藥劑。一方面，該組合物進(jìn)一步包含一種或多種H1受體拮抗劑。該組合物可用于治療病癥(Condition)。
本發(fā)明還提供了治療肥胖癥、肥胖相關(guān)失調(diào)癥、代謝綜合征或認(rèn)知缺陷障礙的方法，包括對(duì)需要這種治療的患者施用治療有效量的至少一種式(I)的化合物和至少一種可用于治療肥胖癥、肥胖相關(guān)失調(diào)癥、代謝綜合征或認(rèn)知缺陷障礙的其它化合物的組合。
本發(fā)明還提供了治療患者的肥胖癥或肥胖相關(guān)失調(diào)癥的方法，包括對(duì)患者施用有效量的至少一種式(I)的化合物和抗糖尿病藥劑。
本發(fā)明還提供了治療變態(tài)反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)引起的呼吸道反應(yīng)或充血的方法，包括對(duì)需要該治療的患者施用有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物和有效量的H1受體拮抗劑。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療患者糖尿病的方法，包括對(duì)患者施用有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
本發(fā)明還提供了包含下述單包裝的藥盒，該單包裝含有:(i)裝有包含有效量的式(I)的化合物的藥物組合物的容器，和(ii)裝有包含H1受體拮抗劑的藥物組合物的另一容器。還提供了包含下述單包裝的藥盒，該單包裝含有:(i)裝有包含有效量的式(I)的化合物的藥物組合物的容器，和(ii)裝有包含有效量的可用于治療肥胖癥、肥胖相關(guān)失調(diào)癥、代謝綜合征或認(rèn)知缺陷障礙的單獨(dú)化合物的藥物組合物的另一容器。
發(fā)明詳述 本發(fā)明提供了式(I)的化合物、包含至少一種式(I)的化合物的藥物組合物，和使用至少一種式(I)的化合物治療或預(yù)防一種病癥的方法。
定義和縮寫 除非另行指明，本文所用的下列術(shù)語具有下列含義: “患者”是人或非人哺乳動(dòng)物。在一個(gè)實(shí)施方案中，患者是人。在另一實(shí)施方案中，患者是非人哺乳動(dòng)物，包括但不限于，猴子、狗、狒狒、獼猴、小鼠、大鼠、馬、貓或兔子。在另一實(shí)施方案中，患者是寵物，包括但不限于，狗、貓、兔子、馬或雪貂。在一個(gè)實(shí)施方案中，患者是狗。在另一實(shí)施方案中，患者是貓。
“烷基”(包括例如芳烷基和烷氧基的烷基部分)是指直鏈和支鏈碳鏈并含有1-6個(gè)碳原子。
“亞烷基”是指二價(jià)直鏈或支鏈烷基鏈，例如亞甲基(-CH2-)或亞丙基(-CH2CH2CH2-)。
“鹵代烷基”或“鹵代烷氧基”是指一個(gè)或多個(gè)氫原子被鹵素原子取代的如上定義的烷基鏈或烷氧基鏈，例如-CF3、CF3CH2CH2-、CF3CF2-或CF3O-。
“芳基”(包括芳烷基的芳基部分)是指含有6-15個(gè)碳原子并具有至少一個(gè)芳環(huán)(例如芳基為苯環(huán)或萘環(huán))的碳環(huán)基，其中碳環(huán)基的所有可供取代的碳原子均為可能的連接點(diǎn)。
“芳烷基”是指與如上定義的烷基結(jié)合的如上定義的芳基，其中所述烷基為連接點(diǎn)。
“環(huán)烷基”是指包含約3至約10個(gè)碳原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)系。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)含有約3至約7個(gè)環(huán)原子。合適的單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。合適的多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括1-十氫萘基、降冰片基、金剛烷基等。
“鹵素”或“鹵基”是指-氟、-氯、-溴或-碘。
“雜芳基”是指具有1-4個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的環(huán)狀基團(tuán)，所述雜原子插入碳環(huán)結(jié)構(gòu)并具有足夠數(shù)量的離域π電子以提供芳族性質(zhì)，其中芳族雜環(huán)基優(yōu)選含有2-14個(gè)碳原子。這些環(huán)不含相鄰的氧和/或硫原子。實(shí)例包括但不限于5元環(huán)，例如異噻唑基、異噁唑基、噁唑基、呋咱基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基和吡唑基，和6元環(huán)，例如吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基(例如2-、3-或4-吡啶基)、吡啶基N-氧化物(例如2-、3-或4-吡啶基N-氧化物)和三嗪基，和雙環(huán)基團(tuán)，例如蝶啶基、吲哚基(苯并吡咯基)、吡啶并吡嗪基、異喹啉基、喹啉基、二氮雜萘基；所有可供取代的碳和氮原子都可如定義被取代。
“雜環(huán)烷基”是指含有3-15個(gè)碳原子、優(yōu)選4-6個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)，該碳環(huán)被1-3個(gè)選自-O-、-S-、-SO-、-SO2或-NR40-的雜原子間隔開，其中R40代表H、C1-C6烷基、芳烷基、-C(O)R30、-C(O)OR30或-C(O)N(R30)2(其中各R30獨(dú)立選自H、烷基、苯基和芐基)。這些環(huán)不含相鄰的氧和/或硫原子。實(shí)例包括但不限于2-或3-四氫呋喃基、2-或3-四氫噻吩基、2-、3-或4-哌啶基、2-或3-吡咯烷基、2-或3-哌嗪基、2-或4-二氧雜環(huán)己烷基、1，3-二氧戊烷基、1，3，5-三噻烷基、硫雜己環(huán)(pentamethylenesulfide)、全氫異喹啉基、十氫喹啉基、環(huán)氧丙烷、氮雜環(huán)丁烷基、1-氮雜環(huán)庚基、1，3-二噻烷基、1，3，5-三噁烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1，4-硫氧雜環(huán)己烷基(thioxanyl)和1，3，5-六氫三嗪基、噻唑烷基、四氫吡喃基。
“亞環(huán)烷基”是指二價(jià)環(huán)烷基環(huán)，例如
“亞雜環(huán)烷基”是指二價(jià)雜環(huán)烷基環(huán)，例如

或
因此，當(dāng)R8-亞烷基被說成被亞烷基或亞雜環(huán)烷基間隔開時(shí)，是指如下基團(tuán)

或
例如在結(jié)構(gòu)

中的
代表位于該環(huán)的4個(gè)非稠合位置之一上，即下示位置4、5、7或7上的氮原子:
類似地，

是指兩個(gè)氮原子位于該環(huán)的4個(gè)非稠合位置的任何兩個(gè)上，例如4和6位，4和7位，或5和6位。
此外，本文所用的“上呼吸道”通常是指上呼吸道系統(tǒng)—即鼻、喉及相關(guān)結(jié)構(gòu)。
“有效量”或“治療有效量”意在描述有效抑制上述疾病并由此產(chǎn)生所需治療、改善、抑制或預(yù)防作用的本發(fā)明化合物或組合物的用量。
畫入環(huán)內(nèi)的線是指所示的鍵可以連接到任何可取代的環(huán)碳原子上。
術(shù)語“取代”是指指定原子上的一個(gè)或多個(gè)氫被所選指定基團(tuán)替代，條件是不超過指定原子在現(xiàn)有狀況下的正?；蟽r(jià)，而且取代產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。取代基和/或變量的組合只有在這類組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時(shí)才被允許?！胺€(wěn)定化合物”或“穩(wěn)定結(jié)構(gòu)”是指化合物足夠穩(wěn)固以耐受從反應(yīng)混合物中分離至有用純度并配制成有效治療劑。
當(dāng)M是CH且環(huán)上存在R4取代基(即b是1、2或3)時(shí)，R4取代基可以替代所述碳上的H，例如該環(huán)可以是:
術(shù)語“任選取代的”是指用指定基團(tuán)或部分進(jìn)行任選取代。
對(duì)化合物而言，術(shù)語“純化的”、“純化形式”或“分離純化形式”是指從合成方法或天然來源或其組合中分離后，所述化合物的物理狀態(tài)。因此，對(duì)化合物而言，術(shù)語“純化的”、“純化形式”或“分離純化形式”是指由本文所述或技術(shù)人員公知的一種或多種提純法獲取之后，所述化合物的物理狀態(tài)，其純度足以通過本文所述或技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)進(jìn)行表征。
也應(yīng)指出，在本說明書的正文、流程、實(shí)施例和表格中假定具有不飽和化合價(jià)的任何碳原子和雜原子都具有足夠數(shù)目的氫原子以滿足其化合價(jià)。
當(dāng)化合物中的官能團(tuán)被稱作“被護(hù)”時(shí)，這是指該基團(tuán)呈改性形式，以便在該化合物經(jīng)受反應(yīng)時(shí)在被護(hù)位點(diǎn)處避免不想要的副反應(yīng)。合適的保護(hù)基可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員并參考標(biāo)準(zhǔn)教科書來識(shí)別，例如T.W.Greene等，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，NewYork。
當(dāng)任何變量(例如芳基、雜環(huán)、R2等)在任何成分中或在式(I)中出現(xiàn)一次以上時(shí)，每次出現(xiàn)時(shí)的定義與它在每一其它地方出現(xiàn)時(shí)的定義無關(guān)。
本文所用的術(shù)語“組合物”旨在包括含有規(guī)定量的規(guī)定成分的產(chǎn)品以及直接或間接地由規(guī)定量的規(guī)定成分組合而得的任何產(chǎn)品。
本文中也涵蓋本發(fā)明化合物的前藥和溶劑合物。有關(guān)前藥的論述可參見T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14，A.C.S.Symposium Series，以及Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)，Edward B.Roche編著，American Pharmaceutical Association andPergamon Press。術(shù)語“前藥”是指體內(nèi)轉(zhuǎn)化產(chǎn)生式(I)化合物或該化合物的可藥用鹽、水合物或溶劑合物的化合物(例如藥物前體)。轉(zhuǎn)化可通過多種機(jī)制發(fā)生(例如通過代謝或化學(xué)過程)，例如通過在血液中水解。有關(guān)前藥用途的論述可參見T.Higuchi和W.Stella，＂Pro-drugs asNovel Delivery Systems＂，A.C.S.Symposium Series.第14卷，以及Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche編著，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987。
例如，如果式(I)的化合物或該化合物的可藥用鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能團(tuán)，則前藥可包含通過用例如如下基團(tuán)替代酸基的氫原子而形成的酯:(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4-9個(gè)碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5-10個(gè)碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3-6個(gè)碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4-7個(gè)碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5-8個(gè)碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3-9個(gè)碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10個(gè)碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸內(nèi)酯基、γ-丁內(nèi)酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨基甲?；?(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲?；?(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷基-或嗎啉代(C2-C3)烷基等。
類似地，如果式(I)的化合物含有醇官能團(tuán)，則前藥可通過用例如如下基團(tuán)替代醇基的氫原子而形成:(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)-乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷?；ⅵ?氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基和α-氨基?；颚?氨基?；?α-氨基?；?其中各α-氨基酰基獨(dú)立地選自天然存在的L-氨基酸)、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(該基團(tuán)通過除去碳水化合物的半縮醛形式中的羥基而產(chǎn)生)等。
如果式I化合物包含胺官能團(tuán)，則前藥可通過用如下基團(tuán)替代氨基中的氫原子而形成:例如R＂-羰基、R＂O-羰基、NR＂R′′′-羰基(其中R＂和R′′′各自獨(dú)立地為(C1-C10)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芐基，或者R＂-羰基為天然α-氨基?；蛱烊沪?氨基?；?、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1為H、(C1-C6)烷基或芐基)、-C(OY2)Y3(其中Y2為(C1-C4)烷基，Y3為(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基)、-C(Y4)Y5(其中Y4為H或甲基，Y5為單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基嗎啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基)等。
“溶劑合物”是指本發(fā)明化合物與一個(gè)或多個(gè)溶劑分子的物理締合。該物理締合包括不同程度的離子鍵合和共價(jià)鍵合，包括氫鍵合。在某些情況下，溶劑合物能夠被分離，例如當(dāng)一個(gè)或多個(gè)溶劑分子摻入結(jié)晶固體的晶格中時(shí)?！叭軇┖衔铩卑ㄈ芤合嗳軇┖衔锖涂煞蛛x的溶劑合物。合適溶劑合物的非限制性實(shí)例包括乙醇化物、甲醇化物等?！八衔铩笔侨軇┓肿訛樗娜軇┖衔?。
式(I)的化合物可形成鹽，這也落入本發(fā)明范圍內(nèi)。除非另行指明，在本文中提到式(I)的化合物時(shí)也包括其鹽。本文所用的術(shù)語“鹽”是指與無機(jī)酸和/或有機(jī)酸形成的酸式鹽，以及與無機(jī)堿和/或有機(jī)堿形成的堿式鹽。此外，當(dāng)式(I)化合物同時(shí)含有堿性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)時(shí)，可形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)并且包括在本文所用的術(shù)語“鹽”之內(nèi)。優(yōu)選的是可藥用(即無毒、生理上可接受)的鹽，盡管也可用其它鹽。式(I)化合物的鹽可如下形成:例如使式(I)化合物與一定量酸或堿(例如等量)在介質(zhì)(如該鹽可在其中沉淀的介質(zhì))或在含水介質(zhì)中反應(yīng)，隨后凍干。
示例性的酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽等。另外，通常被認(rèn)為適于由堿性藥物化合物形成可藥用鹽的酸例如論述在下列文獻(xiàn)中:P.Stahl等人，Camille G.(編著)，Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)Zurich:Wiley-VCH；S.Berge等人，Journal ofPharmaceutical Sciences(1977)66(1) 1-19；P.Gould，International J.ofPharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人，The Practice ofMedicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和The OrangeBook(Food & Drug Administration，Washington，D.C.，在其網(wǎng)站上)。這些公開內(nèi)容經(jīng)此引用并入本文。
示例性堿式鹽包括銨鹽；如鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽的堿金屬鹽；如鈣鹽和鎂鹽的堿土金屬鹽；與如二環(huán)己胺、叔丁胺之類的有機(jī)堿(例如有機(jī)胺)的鹽；和與如精氨酸、賴氨酸之類的氨基酸的鹽。堿性含氮基團(tuán)可用如下試劑季銨化:例如低級(jí)烷基鹵(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)、長(zhǎng)鏈鹵化物(例如癸基、十二烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵(例如芐基和苯乙基的溴化物)等。
所有這些酸式鹽和堿式鹽都是本發(fā)明范圍內(nèi)的可藥用鹽，而且對(duì)于本發(fā)明，所有酸式鹽和堿式鹽被認(rèn)為等同于相應(yīng)化合物的游離形式。
本發(fā)明化合物的可藥用酯包括下列基團(tuán):(1)通過羥基酯化而獲得的羧酸酯，其中成酯基團(tuán)的羧酸部分的非羰基部分選自直鏈或支鏈烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如芐基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如任選被例如鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基或芳烷基磺?；?例如甲烷磺?；?；(3)氨基酸酯(例如L-纈氨?；騆-異亮氨?；?；(4)膦酸酯；和(5)單、二或三磷酸酯。磷酸酯還可通過例如C1-20醇或其反應(yīng)性衍生物或通過2，3-二(C6-24)?；视瓦M(jìn)一步酯化。
本發(fā)明的一種或多種化合物也可以作為溶劑合物存在，或者任選轉(zhuǎn)化成溶劑合物。溶劑合物的制備方法是公知的。因此，例如M.Caira等人，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述了在乙酸乙酯中以及由水制備抗真菌藥氟康唑(fluconazole)的溶劑合物。E.C.van Tonder等人，AAPS PharmSciTech.，5(1)，article12(2004)和A.L.Bingham等人，Chem.Commun.，603-604(2001)描述了溶劑合物、半溶劑合物、水合物等的類似制備方法。典型的非限制性方法包括:在高于環(huán)境溫度的溫度下，將本發(fā)明化合物溶解在所需量的所需溶劑(有機(jī)溶劑或水或其混合物)中，然后以足以形成晶體的速率冷卻溶液，再通過標(biāo)準(zhǔn)方法分離晶體。紅外光譜之類的分析技術(shù)顯示在溶劑合物(或水合物)形式的晶體中存在溶劑(或水)。
式(I)化合物及其鹽、溶劑合物、酯和前藥可以以其互變異構(gòu)體形式(例如酰胺或亞氨醚)存在。所有這些互變異構(gòu)體形式都作為本發(fā)明的一部分包括在本文中。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)包括本發(fā)明化合物(包括該化合物的鹽、溶劑合物、酯和前藥以及前藥的鹽、溶劑合物和酯)的所有立體異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體等)，例如可能因各種取代基上的不對(duì)稱碳而存在的異構(gòu)體，包括對(duì)映體形式(其甚至可在沒有不對(duì)稱碳時(shí)存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對(duì)映體形式，同樣也包括位置異構(gòu)體(例如4-吡啶基和3-吡啶基)。本發(fā)明化合物的各立體異構(gòu)體可例如基本不含其它異構(gòu)體，或可以例如作為外消旋體混合或與所有其它立體異構(gòu)體或其它所選的立體異構(gòu)體混合。本發(fā)明的手性中心可具有如IUPAC1974推薦標(biāo)準(zhǔn)(Recommendations)所定義的S或R構(gòu)型。術(shù)語“鹽”、“溶劑合物”、“酯”、“前藥”等的使用同樣適用于對(duì)映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、外消旋體或本發(fā)明化合物的前藥的鹽、溶劑合物、酯和前藥。
式(I)化合物和式(I)化合物的鹽、溶劑合物、酯和前藥的多晶型形式包括在本發(fā)明之內(nèi)。
術(shù)語“至少一種式(I)的化合物”是指可以在藥物組合物或治療法中使用1至3種不同的式(I)的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用一種式(I)的化合物。類似地，“至少一種H1受體拮抗劑”或“至少一種用于治療肥胖癥、肥胖相關(guān)失調(diào)癥、代謝綜合征或認(rèn)知缺陷障礙的其它化合物(或藥劑)”是指可以在藥物組合物或治療法中使用1至3種不同的H1拮抗劑或其它化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，聯(lián)合使用一種H1拮抗劑或一種用于治療肥胖癥、肥胖相關(guān)失調(diào)癥、代謝綜合征或認(rèn)知缺陷障礙的其它化合物。
本文所用的術(shù)語“肥胖癥”是指患者超重并具有25或更大的體重指數(shù)(BMI)。在一個(gè)實(shí)施方案中，肥胖患者具有25或更大的BMI。在另一實(shí)施方案中，肥胖患者具有25至30的BMI。在另一實(shí)施方案中，肥胖患者具有大于30的BMI。在又一實(shí)施方案中，肥胖患者具有大于40的BMI。
本文所用的術(shù)語“肥胖相關(guān)失調(diào)癥”是指BMI為25或更大的患者產(chǎn)生的任何失調(diào)癥。肥胖相關(guān)失調(diào)癥的非限制性實(shí)例包括水腫、呼吸急促、睡眠窒息、皮膚病和高血壓。
術(shù)語“代謝綜合征”是指在美國(guó)國(guó)立膽固醇教育項(xiàng)目成人治療第三組報(bào)告(National Cholesterol Education Program′s Adult Treatment PanelIII report)中確定的心血管疾病(CVD)的危險(xiǎn)因子組合。參見例如Grundy等人在Circulation，109(2004)，433-438中的論述。代謝綜合征的組成為:1)腹部肥胖；2)致動(dòng)脈粥樣硬化的血脂異常；3)血壓上升；4)胰島素抵抗；5)促炎狀態(tài)；和6)血栓形成前狀態(tài)。
除非另行指明，下列縮寫具有所示含義: Me＝甲基；Et＝乙基；Bn＝芐基；Bu＝丁基；Pr＝丙基；Ph＝苯基；t-BOC＝叔丁氧基羰基；Ac＝乙酰基；BINAP＝2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’聯(lián)萘基；DCE＝1，2-二氯乙烷；DCM＝二氯甲烷；DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯；DIPEA＝N，N-二異丙基乙胺(Hunig堿)；DMF＝二甲基甲酰胺；EDC＝1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺；HOBT＝1-羥基苯并三唑；NaBH(Oac)3＝三乙酰氧基硼氫化鈉；PyBOP＝苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷并鏻六氟磷酸鹽；RT＝室溫；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氫呋喃；TEMPO＝2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基，自由基；TLC＝薄層色譜法；MS＝質(zhì)譜法；nM＝毫微摩爾；Ki＝底物/受體復(fù)合物的解離常數(shù)。
式(I)的化合物 本發(fā)明提供了具有下式的化合物及其可藥用鹽:
其中R1、R2、R3、R4、R5、M1、M2、U、V、W、X、Y、Z、a、b、n和p如上文對(duì)于式(I)的化合物所定義 在一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R15-芳基、R15-(6-元雜芳基)、

或
在另一實(shí)施方案中，R1是R15-苯基且R15是1至4個(gè)獨(dú)立地選自H、鹵基、烷基、鹵代烷基或-CN的取代基。
在又一實(shí)施方案中，R15是一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自H和鹵基的取代基。
在再一實(shí)施方案中，R15是一個(gè)選自-CF3、-CHF2和-CN的取代基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R15-吡啶基。在另一實(shí)施方案中，6-元雜芳基是2-吡啶基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R15是1-3個(gè)獨(dú)立地選自H、鹵基、烷基、鹵代烷基和-CN的取代基。
在另一實(shí)施方案中，R15是一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自H和鹵基的取代基。
在另一實(shí)施方案中，R15是一個(gè)選自-CF3、-CHF2和-CN的取代基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1是

或
其中R15a是C1-C3烷基、鹵代(C1-C3)烷基；C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基；R21-苯基或R21-吡啶基；R21是1-3個(gè)獨(dú)立地選自H、鹵基、烷基、鹵代烷基、-OCF3、-CHF2或-CN的取代基；R16如上定義；且k、k1和k2各自獨(dú)立地為0、1或2。
在另一實(shí)施方案中，R1是

或

X是鍵且M1是
在又一實(shí)施方案中，R1是
其中R15a是(C1-C3)烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、R21-苯基或R21-吡啶基；R21是1或2個(gè)獨(dú)立地選自H、鹵基、烷基和鹵代烷基的取代基；R16如上定義；且k1是0或1。
在另一實(shí)施方案中，R1是
其中R15a是-C2F5、-CF3、C2H5-O-、CH3-O-、C2H5-S-、CH3-S-、R21-苯基或R21-吡啶基；R21是1或2個(gè)獨(dú)立地選自H、F、Cl、-CH3和-CF3的取代基；k1是0或1；且R16是F、Cl或-CF3。
在一個(gè)實(shí)施方案中，n是1。
在另一實(shí)施方案中，p是1。
在一個(gè)實(shí)施方案中，a和b各自獨(dú)立地為0或1。
在另一實(shí)施方案中，a和b各為0。
在又一實(shí)施方案中，U和W均為CH。
在一個(gè)實(shí)施方案中，M1是

其中R6是H、-NHC(O)R7或-N(R7)2；且R7是烷基。
在另一實(shí)施方案中，M1是

其中R6是H。
在一個(gè)實(shí)施方案中M2優(yōu)選為N。
在另一實(shí)施方案中，R5是H或烷基。
X優(yōu)選為單鍵、-NHC(O)-或-C(N-OR10)-，其中R10是H或烷基；更優(yōu)選地，X是單鍵。
Y優(yōu)選為-O-或-C(＝O)-，更優(yōu)選為-C(＝O)-。
優(yōu)選化合物是其中M1、M2、n、p、X和Y如(a)或(b)中所定義的那些，其中對(duì)于R1是

或
的化合物，(a)更優(yōu)選，且對(duì)于R1是R15-芳基或R15-(6-元雜芳基)的化合物，(b)更優(yōu)選。
在另一實(shí)施方案中，Z是鍵。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R3和R4各自獨(dú)立地為H、烷基、氟或-OH。
在另一實(shí)施方案中，R2是R18-雜芳基或R18-雜環(huán)烷基。
在又一實(shí)施方案中，R2是5或6元R18-雜芳基或4、5或6-元R18-雜環(huán)烷基。
在再一實(shí)施方案中，R2是R18-吡啶基、R18-嘧啶基、R18-噠嗪基(pyradazinyl)、R18-四氫吡喃基、R18-氮雜環(huán)丁烷基、R18-噁唑基和R18-噻唑基。
在另一實(shí)施方案中，R2是R18-吡啶基、R18-嘧啶基、R18-噠嗪基、R18-噁唑基或R18-噻唑基，且R18是1或2個(gè)獨(dú)立地選自H、-CH3、-NH2和-NHCH3的取代基 在一個(gè)實(shí)施方案中，R2是R18-四氫吡喃基或R18-氮雜環(huán)丁烷基，且R18是1或2個(gè)獨(dú)立地選自H和-CH3的取代基。
在另一實(shí)施方案中，R2是2-氨基吡啶基、2-氨基噁唑基、2-氨基噻唑基、1-甲基-氮雜環(huán)丁烷基和四氫吡喃基。
在另一實(shí)施方案中，R2是2-氨基吡啶基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物具有式(IA)及其可藥用鹽:
其中 M1是CR6或N； M2是CH或N； X是鍵、亞烷基、-C(O)-、-C(＝N-O-Ra)-、-N(R12)-、-CH2N(R12)-、-C(＝CH2)-、-NHC(O)-、-SO2-，從而在M1是N時(shí)，X不是-N(R12)-或-CH2N(R12)-； 當(dāng)M2是N時(shí)，Y是-C(O)-，且當(dāng)M2是CH時(shí)，Y是-C(O)或O； Z是鍵； R1是R15-芳基烷基、R15-芳基、R15-環(huán)烷基、R15-雜芳基、R15-雜環(huán)烷基、芴基、

或
R2是R18-芳基烷基、R18-烷基、R18-芳基、R18-雜芳基或R18-雜環(huán)烷基； 各個(gè)R3獨(dú)立地選自H、鹵基、烷基、鹵代烷基、-OH、烷氧基和-CN； 各個(gè)R4獨(dú)立地選自H、烷基、-OH、烷氧基、鹵基、-CF3、-OCF3、-NO2和-CN； R5是H、烷基或-C(O)烷基； R6是-H、-NH2、-NH-烷基、-CN、-羥基取代的烷基、-NHC(O)-烷基或-C(烷基)(＝N-O-Ra)； R12是-H或烷基； R15是-H、-CN、-O-苯基、-OH、烷氧基、鹵基、烷基、-芐基、-NH2、-NO2、-CF3、-OCF3、-S-烷基、苯基、-C(O)O-烷基、-C(O)烷基或-S-CF3； R15a是-H或-雜芳基(2-苯并呋喃基、2-喹啉基、吡啶基)； R16是-CF3或鹵基； R17是-H、烷氧基或R21-雜環(huán)烷基烷基(-CH2CH2-(N-嗎啉基))； R18是-H、鹵基、-NO2、或-NH2； R21是-H、鹵基或烷基； Q是O或S； Ra是-H、烷基、或-CH2CF3； a是0或1； b是0或1； k是0、1或2；且 k1是0、1或2。
在一個(gè)實(shí)施方案中，a是0。
在另一實(shí)施方案中，a是1。
在一個(gè)實(shí)施方案中，b是0。
在另一實(shí)施方案中，b是1。
在一個(gè)實(shí)施方案中k是0。
在另一實(shí)施方案中，k是1。
在一個(gè)實(shí)施方案中，k1是0。
在另一實(shí)施方案中，k1是1。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Q是O。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R15-芳基烷基。
在另一實(shí)施方案中，R1是R15-芳基。
在另一實(shí)施方案中，R1是R15-環(huán)烷基。
在又一實(shí)施方案中，R1是R15-雜芳基。
在另一實(shí)施方案中，R1是R15-雜環(huán)烷基。
在再一實(shí)施方案中，R1是芴基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R15-苯基或R15-萘基。
在另一實(shí)施方案中，R1是R15-環(huán)己基或R15-環(huán)丙基。
在另一實(shí)施方案中，R1是R15-異噁唑基、R15-吡啶基、R15-嘧啶基或R15-噠嗪基。
在又一實(shí)施方案中，R1是R15-哌嗪基、R15-哌啶基或R15-嗎啉基。
在再一實(shí)施方案中，R1是:
其中R15a是苯并呋喃基、喹啉基或吡啶基，且R16、k和k1如上文對(duì)式(IA)的化合物所定義。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1是:

或
其中R17是-H、烷氧基、或-CH2CH2-(N-嗎啉基)，且R16、k和k1如上文對(duì)式(IA)的化合物所定義。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R2是R18-芳基烷基。
在另一實(shí)施方案中，R2是R18-芐基。
在另一實(shí)施方案中，R2是R18-烷基。
在又一實(shí)施方案中，R2是R18-芳基。
在另一實(shí)施方案中，R2是R18-苯基。
在再一實(shí)施方案中，R2是R18-雜芳基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R2是吡啶基。
在另一實(shí)施方案中，R2是-NH2-取代吡啶基。
在另一實(shí)施方案中，R2是2-氨基-吡啶-4-基。
在再一實(shí)施方案中，R2是嘧啶基。
在又一實(shí)施方案中，R2是R18-雜環(huán)烷基。
在另一實(shí)施方案中，R2是四氫吡喃基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R15a是苯并呋喃基、喹啉基或吡啶基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，M1是N。
在另一實(shí)施方案中，M1是CR6。
在另一實(shí)施方案中，M1是CH。
在一個(gè)實(shí)施方案中，M2是N。
在另一實(shí)施方案中，M2是CH。
在一個(gè)實(shí)施方案中，X是鍵。
在另一實(shí)施方案中，X是亞烷基。
在另一實(shí)施方案中，X是-CH2-。
在又一實(shí)施方案中，X是-CH2CH2-。
在另一實(shí)施方案中，X是-C(O)-。
在再一實(shí)施方案中，X是-C(＝N-O-Ra)-。
在一個(gè)實(shí)施方案中，X是-C(＝N-O-CH3)-。
在另一實(shí)施方案中，X是-C(＝N-OH)-。
在又一實(shí)施方案中，X是-N(R12)-。
在再一實(shí)施方案中，X是NH。
在另一實(shí)施方案中，X是-CH2N(R12)-。
在另一實(shí)施方案中，X是-CH2N(CH3)-。
在一個(gè)實(shí)施方案中，X是-C(＝CH2)-。
在另一實(shí)施方案中，X是-NHC(O)-。
在另一實(shí)施方案中，X是-SO2-。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Y是-C(O)-且M2是N。
在另一實(shí)施方案中，Y是-C(O)-且M2是CH。
在另一實(shí)施方案中，Y是-O-且M2是CH。
在一個(gè)實(shí)施方案中，M2是N，Y是-C(O)-。
在另一實(shí)施方案中，M1是N，M2是N，Y是-C(O)-。
在另一實(shí)施方案中，M1是CH，M2是N，Y是-C(O)-。
在又一實(shí)施方案中，a是0、b是1，且R4是烷氧基或烷基。
在再一實(shí)施方案中，M2是CH，Y是-C(O)-。
在另一實(shí)施方案中，M2是CH，Y是-O-。
在另一實(shí)施方案中，M1是N，M2是CH，Y是-C(O)-。
在另一實(shí)施方案中，M1是N，M2是CH，Y是-O-。
在一個(gè)實(shí)施方案中，M1和M2各自是N、X是-NHC(O)-，Y是-C(O)-，R1是苯基，R2是4-吡啶基且R5是甲基。
在另一實(shí)施方案中，M1和M2各自是N，X是-NHC(O)-，Y是-C(O)-，R1是苯基，R2是4-吡啶基且R5是H。
在一個(gè)實(shí)施方案中，M1是CH，M2是N，X是鍵，Y是-C(O)-，R1是苯基，R2是4-吡啶基且R5是甲基。
在另一實(shí)施方案中，M1是CH，M2是N，X是鍵，Y是-C(O)-，R1是苯基，R2是4-吡啶基且R5是H。
在另一實(shí)施方案中，M1是CH，M2是N，X是鍵，Y是-C(O)-，R1是苯基，R2是2-氨基-吡啶基-4-基且R5是H。
在再一實(shí)施方案中，M1是CH，M2是N，X是-C(＝NOCH3)，Y是-C(O)-，R1是苯基，R2是2-氨基-吡啶-4-基且R5是H。
式(I)的化合物的示例性實(shí)例包括但不限于下列實(shí)施例部分中所列的化合物1A-160A。
制造式(I)的化合物的方法 本發(fā)明的化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的程序制備。本發(fā)明所述的化合物通常通過預(yù)先組裝分子的右部(CD片段)，然后在一步法(AB+CD)或兩步法(B+CD，然后A+BCD)中將分子左部加到其上來制備(見下列流程2-4)。
分子的CD部分通常如流程1所示組裝: 流程1
典型反應(yīng)包括適當(dāng)官能化的苯胺C與鹵素取代的試劑D的熱反應(yīng)，其中R2是雜芳基(Z是單鍵)；該程序可用于苯胺C與鹵素取代芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基形式的片段D的反應(yīng)。在連接基Z是C1-C6烷基或鏈烯基部分(Z’)的情況下，苯胺C與適當(dāng)?shù)娜┗蛲榛u試劑D的還原性氨基化或親核取代法產(chǎn)生CD。
當(dāng)M2是氮時(shí)，分子的CD和AB(或B)片段之間的連接構(gòu)造通常通過C片段的預(yù)裝羧酸官能團(tuán)和B片段的相應(yīng)仲胺官能團(tuán)的酰胺偶聯(lián)來實(shí)現(xiàn)。參見流程2: 流程2
代替羧酸官能團(tuán)在片段C上預(yù)裝不同的官能團(tuán)，例如羥基、鹵素或磺?；糠?，能夠形成不同類型的Y部分作為B-C連接，如流程3中所示: 流程3
實(shí)現(xiàn)B-C偶聯(lián)的合適的反應(yīng)包括，但不限于，(1)Mitsunobu反應(yīng)或用酚鹽陰離子(即，Y是-O-，M2＝C)親核取代；(2)金屬-鹵素交換，然后將相應(yīng)的C-芳基金屬(例如用過渡金屬催化劑催化)物類添加到適當(dāng)?shù)腂-片段親電體(Y＝-C(O)-，M2＝C)上，任選隨后還原酮(Y＝CH2，M2＝C)；(3)過渡金屬催化的C-芳基鹵與衍生自B的適當(dāng)乙烯基金屬物類(Y＝CH2，M2＝C)的偶聯(lián)，然后還原雙鍵；或(4)B-環(huán)仲胺與C-環(huán)磺?；鹊姆磻?yīng)(Y＝SO2)。
構(gòu)造相應(yīng)AB片段的各種方法是本領(lǐng)域中已知的。多數(shù)情況下的合成方法由AB片段的具體性質(zhì)決定。下面通過具體實(shí)施例例舉獲得AB片段的一些方法。在一些情況下，逐步構(gòu)造分子左側(cè)的方法(B+CD，然后A+BCD)的方法更方便。如果BCD片段中已經(jīng)存在的官能團(tuán)耐受A+BCD偶聯(lián)工藝條件，則該方法可用。該方法的非限制性實(shí)例(當(dāng)M1是氮時(shí))顯示在流程4中。
流程4
式(I)的化合物的用途 式(I)的化合物可用于治療或預(yù)防一種病癥(Condition)。相應(yīng)地，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防患者病癥的方法，包括對(duì)患者施用有效量的至少一種式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物可用于治療充血、代謝綜合征、肥胖癥、肥胖相關(guān)失調(diào)癥或認(rèn)知缺陷障礙。
在另一實(shí)施方案中，式(I)的化合物可用于治療肥胖癥或肥胖相關(guān)失調(diào)癥。
在另一實(shí)施方案中，式(I)的化合物可用于治療糖尿病。糖尿病有兩種主要形式:I型糖尿病(也稱作胰島素依賴型糖尿病或NIDDM)和II型糖尿病(也稱作非胰島素依賴型糖尿病或NIDDM)。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物可用于治療I型糖尿病。在另一實(shí)施方案中，式(I)的化合物可用于治療II型糖尿病。
聯(lián)合治療 治療或預(yù)防一種病癥的本方法可以進(jìn)一步包括除了至少一種式(I)的化合物外還施用一種或多種附加治療劑。本方法中可用的附加治療劑包括但不限于H1受體拮抗劑、減體重劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、固醇吸收抑制劑、抗糖尿病藥、可用于肥胖癥、肥胖相關(guān)失調(diào)癥的任何藥劑、可用于代謝綜合征的任何藥劑、可用于治療認(rèn)知缺陷障礙的任何藥劑、或兩種或多種這些附加治療劑的任何組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物可以與H1受體拮抗劑聯(lián)合(即式(I)的化合物可以與H1受體拮抗劑在藥物組合物中組合，或式(I)的化合物可以與H1受體拮抗劑一起施用)。
許多化學(xué)物質(zhì)已知具有組胺H1受體拮抗劑活性，并因此可用在本發(fā)明的方法中。代表性的H1受體拮抗劑包括但不限于:阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、阿伐斯汀、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯馬斯汀、賽克力嗪、卡瑞斯汀、賽庚啶、卡比沙明、迪卡波乙氧洛拉他定(descarboethoxyloratadine)、苯海拉明、多西拉敏、二甲茚定、依巴斯汀、依匹斯汀、乙氟利嗪、非索非那定、羥嗪、酮替芬、氯雷他定、左卡巴斯汀、美克洛嗪、咪唑斯汀、美喹他嗪、米安色林、諾柏斯汀、諾阿斯米唑、哌香豆司特、美吡拉敏、異丙嗪、特非那定、曲吡那敏、替美斯汀、阿利馬嗪和曲普利啶。可通過已知方法容易地評(píng)價(jià)其它化合物以測(cè)定在H1受體上的活性，包括對(duì)分離的豚鼠回腸組胺的收縮性反應(yīng)的特異性阻斷。參見例如1998年2月19日公布的WO 98/06394。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，H1受體拮抗劑以其已知治療有效劑量使用，或H1受體拮抗劑以常規(guī)處方劑量使用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述H1受體拮抗劑選自:阿扎他定、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、卡瑞斯汀、迪卡波乙氧洛拉他定、苯海拉明、依巴斯汀、非索非那定、氯雷他定或諾阿斯米唑。更優(yōu)選地，所述H1拮抗劑選自氯雷他定、迪卡波乙氧洛拉他定、非索非那定或西替利嗪。
在一個(gè)實(shí)施方案中，在H3與H1拮抗劑的上述組合中，治療鼻塞。
減體重劑包括食欲抑制劑、代謝率增強(qiáng)劑和營(yíng)養(yǎng)吸收抑制劑?？捎糜谥委煼逝职Y或代謝綜合征的食欲抑制劑包括:大麻素受體1(CB1)拮抗劑或反向激動(dòng)劑(例如利莫那班)；神經(jīng)肽Y(NPY1、NPY2、NPY4和NPY5)拮抗劑；代謝型谷氨酸亞型5受體(mGluR5)拮抗劑(例如2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶和3-[(2-甲基-1，4-噻唑-4-基)乙炔基]吡啶)；黑素濃縮激素受體(MCH1R和MCH2R)拮抗劑；黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑(例如美拉諾坦-II(Melanotan-II)和Mc4r激動(dòng)劑)；5-羥色胺攝取抑制劑(例如右芬氟拉明和氟西汀)；5-羥色胺(5HT)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑(例如帕羅西汀、氟西汀、芬氟拉明、氟伏沙明、舍曲林(sertaline)和丙咪嗪)；去甲腎上腺素(NE)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑(例如地昔帕明、他舒普侖和諾米芬辛)；生長(zhǎng)素釋放肽拮抗劑；瘦素或其衍生物；阿片類拮抗劑(例如納美芬、3-甲氧基納曲酮(3-methoxy-naltrexone)、納曲酮和納屈酮(nalterxone))；阿立新拮抗劑；鈴蟾肽受體亞型3(BRS3)激動(dòng)劑；縮膽囊素-A(CCK-A)激動(dòng)劑；睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(CNTF)或其衍生物(例如布他濱地(butabindide)和阿索開(axokine))；單胺重?cái)z取抑制劑(例如西布曲明)；胰高血糖素樣肽1(GLP-1)激動(dòng)劑；托吡酯；和phytopharm化合物57。代謝率增強(qiáng)劑包括:乙酰-CoA羧化酶-2(ACC2)抑制藥；β腎上腺素能受體3(β3)激動(dòng)劑；二?；视王；D(zhuǎn)移酶抑制藥(DGAT1和DGAT2)；脂肪酸合酶(FAS)抑制藥(例如淺藍(lán)菌素)；磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(例如茶堿、己酮可可堿、扎普司特、西地那非、氨力農(nóng)、米力農(nóng)、西洛酰胺、咯利普蘭和西洛司特)；甲狀腺激素β激動(dòng)劑；解偶聯(lián)蛋白活化劑(UCP-1、2或3)(例如植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸和視黃酸)；?；?雌激素(例如油?；?雌酮)；糖皮質(zhì)激素拮抗劑；11-β羥基甾體脫氫酶1型(11βHSD-1)抑制劑；黑皮質(zhì)素-3受體(Mc3r)激動(dòng)劑；以及硬脂酰-CoA去飽和酶-1(SCD-1)化合物。營(yíng)養(yǎng)吸收抑制劑包括:脂肪酶抑制藥(例如奧利司他、泥泊司他汀、四氫泥泊司他汀、茶皂苷和磷酸二乙基傘形酯(diethylumbelliferyl phosphate))；脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑；二羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑；葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑；和磷酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑。
聯(lián)合用于治療肥胖癥和代謝綜合征的具體化合物包括:利莫那班、2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶、3[(2-甲基-1，4-噻唑-4-基)乙炔基]吡啶、美拉諾坦-II(Melanotan-II)、右芬氟拉明、氟西汀、帕羅西汀、氟西汀、芬氟拉明、氟伏沙明、舍曲林、丙咪嗪、地昔帕明、他舒普侖、諾米芬辛、瘦素、納美芬、3-甲氧基納曲酮、納曲酮、納屈酮、布他濱地、阿索開、西布曲明、托吡酯、phytopharm化合物57、淺藍(lán)菌素、茶堿、己酮可可堿、扎普司特、西地那非、氨力農(nóng)、米力農(nóng)、西洛酰胺、咯利普蘭、西洛司特、植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸、視黃酸、油?；?雌酮、奧利司他、泥泊司他汀、四氫泥泊司他汀、茶皂苷和磷酸二乙基傘形酯。
聯(lián)合用于治療肥胖癥和代謝綜合征的優(yōu)選化合物包括利莫那班、右芬氟拉明、芬氟拉明、芬特明、瘦素、納美芬、阿索開、西布曲明、托吡酯、phytopharm化合物57、油?；?雌酮和奧利司他。
一種或多種式(I)的化合物與一種或多種HMG-CoA還原酶抑制劑和/或一種或多種取代氮雜環(huán)丁酮或取代β-內(nèi)酰胺固醇吸收抑制劑聯(lián)合用于治療代謝綜合征或肥胖癥也是優(yōu)選的。
典型的HMG-CoA還原酶抑制劑包括他汀類藥，例如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、羅蘇伐他汀(resuvastatin)、西立伐他汀、立伐他汀(rivastatin)和匹伐他汀。在一個(gè)實(shí)施方案中，HMG-CoA還原酶抑制劑是辛伐他汀。
本文所用的“固醇吸收抑制劑”是指當(dāng)以治療有效(固醇和/或5α-甾烷醇吸收抑制)量施用于哺乳動(dòng)物或人時(shí)能夠抑制一種或多種固醇的吸收的化合物，所述固醇包括但不限于膽固醇、植物甾醇(例如谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇和燕麥甾醇(avenosterol))、5α-甾烷醇(例如膽甾烷醇、5α-菜油甾烷醇、5α-谷甾烷醇)和/或其混合物。
合適的取代氮雜環(huán)丁酮及其制備方法的非限制性實(shí)例包括如美國(guó)專利Nos.RE 37,721、5,306,817、5,561,227、5,618,707、5,624,920、5,631,365、5,656,624、5,627,176、5,633,246、5,661,145、5,688,785、5,688,787、5,688,990、5,698,548、5,728,827、5,739,321、5,744,467、5,756,470、5,767,115、5,846,966、5,856,473、5,886,171、5,919,672、6,093,812、6,096,883、6,133,001、6,207,822、6,627,757、6,632,933、美國(guó)專利公開Nos.2003/0105028、2004/0180860、2004/0180861和2004/0198700中公開的那些，如美國(guó)專利4,983,597中公開的N-磺?；?2-氮雜環(huán)丁酮、如Ram等人，Indian J.Chem.Sect.B.29B，12(1990)，第1134-7頁中公開的4-(2-氧代氮雜環(huán)丁-4-基)苯氧基-烷酸乙酯，和如美國(guó)專利公開Nos.2002/0039774、2002/0128252、2002/0128253和2002/0137689和PCT公布申請(qǐng)Nos.WO 2002/066464、WO 04/000805、WO 04/005247、WO 04/000804、WO 04/000803、WO 04/014947、WO04/087655、WO 05/009955、WO 05/023305、WO 05/021495、WO05/021497、WO 05/044256、WO 05/042692、WO 05/033100、WO05/030225、WO 05/047248、WO 05/046662、WO 05/061451、WO05/061452、WO 05/062824、WO 05/02897、WO 05/000353中公開的二苯基氮雜環(huán)丁酮和衍生物，各文獻(xiàn)經(jīng)此引用并入本文。
合適的取代氮雜環(huán)丁酮化合物的一個(gè)實(shí)例由下式(A)(依澤替米貝)或式(A)化合物的可藥用鹽或溶劑合物表示:
式(A)的化合物可以是無水或水合物形式。含依澤替米貝化合物的產(chǎn)品可作為

依澤替米貝制劑購(gòu)自MSP Pharmaceuticals。
與本發(fā)明的H3拮抗劑聯(lián)合用于治療認(rèn)知缺陷障礙的典型化合物是:用于治療ADHD的阿托西汀和右哌甲酯(dexmethylphenidate)；用于治療精神分裂癥的奧氮平、利培酮或阿立哌唑；以及用于治療阿爾茨海默氏癥的多奈哌齊、庚基毒扁豆堿、他克林、利凡斯的明或加蘭他敏。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物可以與抗糖尿病藥聯(lián)合給藥以治療糖尿病。
本發(fā)明中可用于治療糖尿病的抗糖尿病藥的實(shí)例包括磺酰脲、胰島素增敏劑(PPAR激動(dòng)劑、DPPIV抑制劑、PTP-1B抑制劑和葡糖激酶活化劑)、α-葡糖苷酶抑制劑、胰島素促泌素、肝葡萄糖輸出降低化合物、抗肥胖藥、抗高血壓藥、美格列奈、胰島素或含胰島素的組合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，抗糖尿病藥是胰島素增敏劑或磺酰脲。
磺酰脲的非限制性實(shí)例包括格列吡嗪、甲苯磺丁脲、優(yōu)降糖、格列美脲、氯磺丙脲、乙?；黔h(huán)己脲、格列胺脲、格列齊特、格列本脲和妥拉磺脲。胰島素增敏劑包括上文詳述的PPAR-γ激動(dòng)劑，優(yōu)選為曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮和英格列酮；雙胍類，例如甲福明和苯乙雙胍；DPPIV抑制劑，例如西他列汀、saxagliptin、denagliptin和維達(dá)列??；PTP-1B抑制劑；和葡糖激酶活化劑?？捎糜谥委烮I型糖尿病的α-葡糖苷酶抑制劑包括米格列醇、阿卡波糖和伏格列波糖。肝葡萄糖輸出降低藥物包括格華止和格華止XR。胰島素促泌素包括磺酰脲和非磺酰脲藥物，例如GLP-1、exendin、GIP、分泌素、格列吡嗪、氯磺丙脲、那格列奈、美格列奈、格列本脲、瑞格列奈和格列美脲。胰島素包括所有胰島素制劑，包括長(zhǎng)效和短效形式的胰島素。
本發(fā)明的治療糖尿病的方法中可用的抗肥胖藥的非限制性實(shí)例包括CB1拮抗劑或反向激動(dòng)劑，例如利莫那班、神經(jīng)肽Y拮抗劑、MCR4激動(dòng)劑、MCH受體拮抗劑、組胺H3受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑、瘦素、食欲抑制劑，例如西布曲明、和脂肪酶抑制劑，例如賽尼可。
本發(fā)明的治療糖尿病的方法中可用的抗高血壓藥的非限制性實(shí)例包括β-阻斷劑和鈣通道阻斷劑(例如地爾硫卓、維拉帕米、硝苯地平、amlopidine和mybefradil)、ACE抑制劑(例如卡托普利、賴諾普利、依那普利、螺普利、ceranopril、zefenopril、福辛普利、cilazopril和喹那普利)、AT-1受體拮抗劑(例如氯沙坦、依貝沙坦和纈沙坦)、腎素抑制劑和內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑(例如sitaxsentan)。
本發(fā)明的用于治療糖尿病的方法中可用的格列奈類藥物的非限制性實(shí)例包括瑞格列奈和那格列奈。
胰島素增敏劑的非限制性實(shí)例包括雙胍，例如甲福明和噻唑烷二酮。
在一個(gè)實(shí)施方案中，胰島素增敏劑是噻唑烷二酮。
減緩或阻斷淀粉和某些糖的分解并適用在本發(fā)明的組合物和方法中的抗糖尿病藥的非限制性實(shí)例包括α-葡糖苷酶抑制劑和用于增加胰島素生產(chǎn)的某些肽。α-葡糖苷酶抑制劑通過延遲攝入的碳水化合物的消化來幫助身體降低血糖，由此造成飯后血糖濃度的更低的升高。合適的α-葡糖苷酶抑制劑的非限制性實(shí)例包括阿卡波糖；米格列醇；卡格列波糖；如WO 01/47528中公開的某些聚胺(經(jīng)此引用并入本文)；伏格列波糖。合適的用于增加胰島素生產(chǎn)的肽的非限制性實(shí)例包括amlintide(CAS Reg.No.122384-88-7，來自Amylin；普蘭林肽、exendin、如WO00/07617(經(jīng)此引用并入本文)中公開的具有胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)拮抗活性的某些化合物。
可口服的胰島素和含胰島素的組合物的非限制性例子包括來自AutoImmune的AL-401、和美國(guó)專利Nos.4,579,730；4,849,405；4,963,526；5,642,868；5,763,396；5,824,638；5,843,866；6,153,632；6,191,105；和國(guó)際公開No.WO 85/05029中公開的組合物，這些文獻(xiàn)經(jīng)此引用并入本文。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物可以與抗糖尿病藥聯(lián)合給藥以治療肥胖癥或肥胖相關(guān)失調(diào)癥。
本發(fā)明的治療肥胖癥或肥胖相關(guān)失調(diào)癥的方法中可用的抗糖尿病藥包括但不限于，上文列出的抗糖尿病藥。
在本發(fā)明聯(lián)合治療中，該至少一種式(I)的化合物和一種或多種附加治療劑可以同時(shí)給藥(同時(shí)、以單劑型或以分開的劑型)或以任何順序相繼給藥(先給予一種，過一段時(shí)間再給予另一種，等等...)。
藥物組合物和給藥 為了由本發(fā)明所述的化合物制備藥物組合物，惰性的可藥用載體可以是固體或液體。固體形式制劑包括粉劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。粉劑和片劑可包含約5％至約95％的活性成份。本領(lǐng)域已知合適的固體載體，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖或乳糖。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊劑可用作適于口服給藥的固體劑型?？伤幱幂d體的實(shí)例和制造各種組合物的方法可參見A.Gennaro(編著)，TheScience and Practice of Pharmacy，第20版，(2000)，Lippincott Williams &Wilkins，Baltimore，MD。
液體形式制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。作為實(shí)例，可提到用于腸道外注射的水或丙二醇溶液劑，或?qū)诜芤簞?、混懸劑和乳劑添加甜味劑和遮光劑。液體形式制劑也可包括用于鼻內(nèi)給藥的溶液劑。
適于吸入的氣溶膠制劑可包括溶液和粉末形式的固體，其可與可藥用載體，例如氮?dú)獾榷栊詨嚎s氣體聯(lián)用。
也包括要在臨用前不久轉(zhuǎn)化成口服或腸道外給藥用的液體形式制劑的固體形式制劑。這類液體形式包括溶液劑、混懸劑和乳劑。
本發(fā)明的化合物也可經(jīng)皮給藥。為達(dá)到此目的，經(jīng)皮用組合物可呈現(xiàn)霜?jiǎng)⑾磩?、氣溶膠和/或乳劑形式，并且可包含在本領(lǐng)域常規(guī)的骨架型或貯庫(kù)型的經(jīng)皮貼劑中。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物口服。
在一個(gè)實(shí)施方案中，該藥物制劑為單位劑型。在這種形式中，將制劑再分成含有適量(例如有效量)活性組分的、大小合適的單位劑量以實(shí)現(xiàn)所需目的。
單位劑量制劑中活性化合物的量可隨具體用途而變或調(diào)節(jié)，在約1mg至約150mg，優(yōu)選約1mg至約75mg，更優(yōu)選約1mg至約50mg之間。
所用的實(shí)際劑量可隨患者的要求和要治療病癥的嚴(yán)重程度而變。對(duì)具體情況適當(dāng)?shù)慕o藥方式的確定在本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)。為方便起見，總?cè)談┝靠砂葱枰谝惶熘蟹址萁o藥。
根據(jù)主治醫(yī)生在考慮如患者年齡、健康狀況和體型以及要治療癥狀的嚴(yán)重程度等因素后作出的判斷，調(diào)節(jié)本發(fā)明化合物和/或其可藥用鹽的給藥量和給藥頻率。用于口服給藥的典型推薦日劑量方案為約1毫克/天至約300毫克/天，優(yōu)選1毫克/天至75毫克/天，分二至四個(gè)分劑量給藥。
當(dāng)本發(fā)明包含H3拮抗劑與H1拮抗劑化合物的組合時(shí)，這兩種活性組分可以同時(shí)或相繼給藥，或可給予在可藥用載體中包含H3拮抗劑和H1拮抗劑的單一藥物組合物?？梢砸匀魏纬Ｒ?guī)劑型，例如膠囊劑、片劑、粉劑、扁囊劑、混懸劑、溶液劑、栓劑、噴鼻劑等，單獨(dú)或一起給予該組合的各組分?？筛鶕?jù)公開資料確定H1拮抗劑的劑量，并可以為約1至約1000毫克/劑。當(dāng)聯(lián)合使用時(shí)，由于這種聯(lián)合的有利作用，單個(gè)組分的劑量水平優(yōu)選低于單獨(dú)的推薦劑量。
當(dāng)要給予單獨(dú)的H3拮抗劑和H1拮抗劑藥物組合物時(shí)，它們可裝在藥盒中，該藥盒在單包裝中包含一個(gè)裝有在可藥用載體中的H3拮抗劑的容器，和一個(gè)裝有在可藥用載體中的H1拮抗劑的單獨(dú)容器，其中H3和H1拮抗劑的含量使得該組合在治療上有效。當(dāng)各組分必須以不同時(shí)間間隔給予或當(dāng)它們以不同劑型給予時(shí)，該藥盒有利于給予該組合。
類似地，當(dāng)本發(fā)明包含H3拮抗劑和另一用于治療肥胖癥、肥胖相關(guān)失調(diào)癥、代謝綜合征或認(rèn)知缺陷障礙的化合物的組合時(shí)，這兩種活性組分可以同時(shí)或相繼給藥，或可給予在可藥用載體中包含H3拮抗劑和另一化合物的單一藥物組合物。可以以任何常規(guī)劑型，例如膠囊劑、片劑、粉劑、扁囊劑、混懸劑、溶液劑、栓劑、噴鼻劑等，單獨(dú)或一起給予該組合的各組分?？筛鶕?jù)公開資料確定可用于治療肥胖癥、代謝綜合征或認(rèn)知缺陷障礙的另一化合物的劑量，并可以為約1至約1000毫克/劑。
藥盒 當(dāng)要給予包含H3拮抗劑和用于治療肥胖癥、肥胖相關(guān)失調(diào)癥、代謝綜合征或認(rèn)知缺陷障礙的另一化合物的單獨(dú)的藥物組合物時(shí)，它們可以裝在藥盒中，該藥盒在單包裝中包含一個(gè)裝有在可藥用載體中的H3拮抗劑的容器，和一個(gè)裝有在可藥用載體中的用于治療肥胖癥、肥胖相關(guān)失調(diào)癥、代謝綜合征或認(rèn)知缺陷障礙的化合物的單獨(dú)容器，其中H3拮抗劑和其它化合物的含量使得該組合在治療上有效。當(dāng)各組分必須以不同時(shí)間間隔給予或當(dāng)它們以不同劑型給予時(shí)，該藥盒有利于給予該組合。
式(I)的化合物可以通過上述通用方法制備。如下列實(shí)施例中所述，由本領(lǐng)域已知原料或如下所述制成的原料，制備具體例舉的化合物。提供這些實(shí)施例進(jìn)一步例證本發(fā)明。它們僅用于示例性目的；不得視為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例 通用方法 用于制備所述化合物的原料和試劑可獲自商業(yè)供應(yīng)商，例如AldrichChemical Co.(Wisconsin，USA)和Acros Organics Co.(New Jersey，USA)或使用有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。所有市售溶劑和試劑原樣使用。使用配有Shimadzu SCL-10A LC柱的Applied BiosystemsAPI-100質(zhì)譜儀進(jìn)行LCMS分析:Altech鉑C18，3um，33mm X 7mmID；梯度流:0分鐘，10％CH3CN；5分鐘，95％CH3CN；7分鐘，95％CH3CN；7.5分鐘，10％CH3CN；9分鐘，停止。使用Selecto Scientific快速硅膠，32-63篩目進(jìn)行快速柱色譜法。使用Analtech硅膠GF板進(jìn)行分析和制備TLC。使用配有Chiralpak OD柱(Chiral Technologies)的Varian PrepStar系統(tǒng)進(jìn)行手性HPLC。
實(shí)施例1 化合物1A的制備
步驟1:
將氨基酸11(1.0克；6.62毫摩爾)和4-溴吡啶鹽酸鹽(1.54克；7.94毫摩爾)的混合物加熱至熔融，然后將該溫度保持1小時(shí)。將該混合物冷卻以產(chǎn)生棕色固體狀的粗制物12，其不經(jīng)提純直接使用。
步驟2:
將來自步驟1的粗制物12、苯并咪唑酮13(1.43克；6.60毫摩爾)、HOBT(1.34克；9.92毫摩爾)和EDC(1.90克；9.90毫摩爾)的混合物在DMF(20毫升)中在室溫下攪拌過夜。在真空下除去DMF并將殘留物在NaHCO3水溶液和CH2Cl2之間分相。分離有機(jī)相，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。將殘留物快速色譜分離(5％2.3M NH3在MeOH/CH2Cl2中)以產(chǎn)生0.11克白色固體狀的標(biāo)題化合物。MH+ 428 實(shí)施例2 化合物2A的制備
如US 2004/0048843中所述制備化合物14。
將來自實(shí)施例1，步驟1的粗制物12、胺14(1.82克；6.6毫摩爾)、HATU(3.0克；7.89毫摩爾)和Et3N(1.0ml)在DMF(20毫升)中的混合物在室溫下攪拌過夜。在真空下除去DMF，將殘留物溶于MeOH，并用二乙基氨基甲基-聚苯乙烯樹脂處理直至堿性。將該混合物過濾并濃縮。將殘留物快速色譜分離(5％MeOH/CH2Cl2以及1％NH4OH)以提供1.61克白色固體狀的標(biāo)題化合物。MH+ 486 實(shí)施例3 化合物3A的制備
如US 2004/0048843中所述制備化合物15。
使用實(shí)施例1，步驟2中所述的程序?qū)⒒衔?2和15轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。MH+ 496 實(shí)施例4 化合物4A的制備
步驟1:
如US 2004/0048843中所述制備化合物16。
將苯并咪唑酮16(5.74克；18.1毫摩爾)、N-(2-氯乙基-嗎啉)鹽酸鹽(5.07克；27.3毫摩爾)、NaOH(2.53克；63.3毫摩爾)、K2CO3(5.01克；36.3毫摩爾)和硫酸氫四丁銨(1.24克；3.65毫摩爾)在甲苯(100毫升)中的混合物回流過夜。使該反應(yīng)混合物冷卻并過濾。濃縮濾液并將殘留物快速色譜分離(2％MeOH/CH2Cl2)以制造5.71克白色泡沫狀的化合物17。
步驟2:
在化合物17(7.81克；18.2毫摩爾)在CH2Cl2(50毫升)中的溶液中加入在MeOH中的4.0M HCl溶液(28毫升，109.9毫摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜并濃縮產(chǎn)生7.92克鹽酸鹽形式的18。
使用實(shí)施例2的程序?qū)⒒衔?8轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。MH+ 541 實(shí)施例5 化合物5A的制備

使用US 2004/0048843中所述的程序由化合物16制備化合物19。
使用實(shí)施例1，步驟2的程序?qū)⒒衔?9轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。MH+442 實(shí)施例6 化合物6A的制備
步驟1:
使用實(shí)施例2的程序?qū)⒒衔?0轉(zhuǎn)化成21。
步驟2: 向酮21(160毫克；0.37毫摩爾)在吡啶(20毫升)中的溶液中加入甲氧基胺鹽酸鹽(62毫克；0.74毫摩爾)。將該混合物在60℃下攪拌過夜，冷卻并在真空下濃縮。將殘留物在NaHCO3水溶液和CH2Cl2之間分相，分離有機(jī)相，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮產(chǎn)生183毫克作為肟異構(gòu)體混合物的標(biāo)題化合物(白色固體)。MH+ 463 實(shí)施例7 化合物7A的制備
步驟1:
使用與實(shí)施例1，步驟1類似的程序，使用22制備粗制物23，其不經(jīng)提純直接使用。
步驟2: 使用實(shí)施例1，步驟2的程序?qū)⒒衔?3轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。MH+420 實(shí)施例8 化合物8A的制備
使用實(shí)施例1，步驟的程序然后實(shí)施例4，步驟2的程序，由酸12和N-BOC-哌嗪制備化合物24。
將胺24(300毫克；0.76毫摩爾)、2-氯苯磺酰氯(176毫克；0.83毫摩爾)和Et3N(211微升；1.51毫摩爾)在CH2Cl2中的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。對(duì)該混合物進(jìn)行水性后處理-CH2Cl2萃取。將有機(jī)相濃縮產(chǎn)生標(biāo)題化合物。MH+ 428471 實(shí)施例9 化合物9A的制備
通過化合物21在MeOH中的NaBH4還原，用收率定量制備標(biāo)題化合物。MH+ 436 實(shí)施例10 化合物10A的制備
步驟1:
將苯胺25(1.0克；5.5毫摩爾)和4-溴吡啶鹽酸鹽(0.82克；4.2毫摩爾)在AcOH中的混合物在回流下攪拌過夜。將該混合物在真空下濃縮，并將殘留物快速色譜分離(1％在MeOH/CH2Cl2中的2.3M NH3)以制造0.052克化合物26。
步驟2
通過在丙酮中的LiOH水解由酯26制備酸27。
使用實(shí)施例1，步驟2的程序?qū)⑺?7轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。MH+ 502 實(shí)施例11 化合物11A的制備
步驟1:
將醛28(5.33克；24.1毫摩爾)(如US 6,720,328中所述制備)、N-BOC-哌嗪(4.49克；24.1毫摩爾)和NaBH(OAc)3(10.2克；48.1毫摩爾)在DCE(100毫升)中的混合物在室溫下攪拌過夜。對(duì)該混合物施以堿性水性后處理(NaOH)-CH2Cl2萃取。濃縮有機(jī)相以提供29。
步驟2:
將來自步驟1的粗制物29溶解在在MeOH中的3M HCl中(200毫升)并將該混合物在60℃下攪拌4小時(shí)。將該混合物在真空下濃縮，將殘留物再溶于MeOH，用NaOH堿化，通過固體Na2SO4過濾，并將濾液濃縮以提供4.3克游離堿形式的二胺30。
步驟3: 使用實(shí)施例1，步驟2的程序?qū)⒒衔?0轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。MH+389 實(shí)施例12 化合物12A的制備
步驟1:
使用實(shí)施例11，步驟1的程序制備化合物33。
步驟2: 使用實(shí)施例4，步驟2然后實(shí)施例1，步驟2的程序?qū)⒒衔?3轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。MH+ 408 實(shí)施例13 化合物13A的制備

如Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1993，3,925中所述制備化合物33a。
如實(shí)施例1，步驟2中所述將化合物33a轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。MH+ 429 實(shí)施例14 化合物14A的制備

化合物33b的制備如US 6716846中所述?；衔?3c由33b通過使用實(shí)施例4，步驟2的程序獲得。在與實(shí)施例1，步驟2中相同的程序中通過與酸23反應(yīng)來將化合物33c轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。MH+ 373 實(shí)施例15 化合物15A的制備

在與實(shí)施例1，步驟2中相同的程序中通過與酸23反應(yīng)將化合物33d(購(gòu)自Sigma-Aldrich rare chemical library)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。MH+416 實(shí)施例16 化合物16A的制備

如US 2004/0097483中所述制備化合物34。
使用實(shí)施例1，步驟2的程序使化合物34與化合物23反應(yīng)以獲得標(biāo)題化合物。MH+ 493 實(shí)施例17 化合物17A的制備

如US 6,720,328中所述制備化合物35。
使用實(shí)施例1，步驟2的程序使化合物35與化合物23反應(yīng)以獲得標(biāo)題化合物。MH+ 416 實(shí)施例18 化合物18A的制備
步驟1:
將2-溴-5-氟吡啶(2.0克，11.4毫摩爾)在甲苯(20毫升)中的溶液緩慢添加到n-BuLi(5.0毫升，12.5毫摩爾)在甲苯(80毫升)中的溶液中，冷卻至-78℃，并將該混合物在-78℃下攪拌30分鐘。然后，加入醛36(3.64克，17.0毫摩爾)在甲苯(20毫升)中的溶液，并將該反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌2小時(shí)。將其在-78℃下用AcOH淬滅，并用水稀釋。將產(chǎn)物用CH2Cl2萃取，并將有機(jī)層在Na2SO4上干燥。通過快速色譜法提純(0-1％2N NH3在MeOH/CH2Cl2中)提供3.50克(99％)淺黃色油狀的醇37。
步驟2:
向醇37(9.0克，29.0毫摩爾)在CH2Cl2(200毫升)中的溶液中加入NaHCO3飽和水溶液(3.0克，35.6毫摩爾)和NaBr(0.15克，1.49毫摩爾)。將該混合物冷卻至0℃，并加入TEMPO(0.05克，0.32毫摩爾)，然后經(jīng)過15分鐘逐份加入0.7M(85毫升、59.5毫摩爾)商業(yè)漂白劑(NaOCl)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后用飽和Na2S2O3水溶液淬滅。將產(chǎn)物用CH2Cl2萃取并將有機(jī)層在Na2SO4上干燥。通過快速色譜法提純(CH2Cl2)提供6.31克淺黃色油狀的38。
步驟3:
向酮38(1.00克；3.24毫摩爾)在吡啶(6毫升)中的溶液中加入羥胺鹽酸鹽(540毫克；7.77毫摩爾)。將該混合物在80℃下加熱過夜，冷卻并在真空下濃縮。將殘留物快速色譜提純(1％在MeOH/CH2Cl2中的2.3M NH3)以產(chǎn)生385毫克Z-肟39和553毫克E-肟40。
步驟4:
向肟40(553毫克；1.71毫摩爾)在THF(16毫升)和DMF(30毫升)的混合物中的冷卻至0℃的溶液中逐份加入KHMDS(1.02克；5.13毫摩爾)。使反應(yīng)混合物升溫并在室溫下攪拌10分鐘，此后加入2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(1.19克；5.13毫摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。加入水并將產(chǎn)物用CH2Cl2萃取。將有機(jī)相濃縮并將殘留物快速色譜分離(2-4％EtOAc/CH2Cl2)以產(chǎn)生438毫克黃色油狀的41。
步驟5:
將化合物41(438毫克；1.08毫摩爾)在20％TFA/CH2Cl2中在室溫下攪拌5小時(shí)。將該混合物在真空下濃縮并使殘留物在NaHCO3水溶液和CH2Cl2之間分相。分離有機(jī)相并濃縮產(chǎn)生322毫克黃色油狀的游離胺42。
步驟6: 使用實(shí)施例1，步驟2的程序使化合物42與化合物12以獲得標(biāo)題化合物。MH+ 516 實(shí)施例19 化合物19A的制備
步驟1:
向溴化甲基三苯基鏻(6.08克，17.0毫摩爾)在THF(60毫升)中的冷卻至-78℃的懸浮液中加入n-BuLi(6.48毫升的在己烷中的2.5M溶液；16.2毫摩爾)；該混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然后在0℃下攪拌45分鐘。將其冷卻回-78℃，并加入酮38(2.50克，8.1毫摩爾)在THF(20毫升)中的溶液。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌30分鐘并升溫至室溫。將其用水淬滅，并將產(chǎn)物用CH2Cl2萃取。將有機(jī)相在Na2SO4上干燥并通過快速色譜法(1:9:10EtOAc/己烷/CH2Cl2)提純以提供1.45克黃色油狀的43。
步驟2: 使用實(shí)施例18，步驟5，然后實(shí)施例1，步驟2的程序?qū)⒒衔?3轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。MH+ 417 實(shí)施例20 化合物20A的制備
步驟1:
將異氰酸酯44(5.60克，29.8毫摩爾)、N-BOC-哌嗪(5.60克，30.1毫摩爾)和Et3N(4.2毫升、30.1毫摩爾)在CH2Cl2(200毫升)中的溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，然后用1N NaOH水溶液處理。將有機(jī)層用鹽水洗滌并在無水MgSO4上干燥。過濾干燥劑并在真空下汽提濾液的溶劑以獲得11.0克化合物45，其不經(jīng)提純即直接使用。
步驟2: 使用實(shí)施例18，步驟5然后實(shí)施例1，步驟2的程序?qū)⒒衔?5轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。MH+ 484 實(shí)施例21 化合物21A的制備
步驟1:
向化合物47(20.1克，0.100mol)在叔丁醇(120毫升)中的攪拌懸浮液中逐滴加入叔丁醇鉀(9.5克，0.084摩爾)。將該混合物在回流下加熱30分鐘，產(chǎn)生均勻溶液，將其冷卻至35℃，并向其中一次性加入化合物46(12.7克，0.09摩爾)。該放熱反應(yīng)使內(nèi)部溫度升至68℃。在放熱平息時(shí)，將該混合物加熱至回流30分鐘。在真空下除去溶劑，并將殘留物用冰水處理，這導(dǎo)致形成不溶餾分。通過過濾不溶固體來分離粗制產(chǎn)物48。將粗制物48(21克，0.0672摩爾)用2N HCl和EtOAc的混合物處理，并將所得混合物在室溫下攪拌10分鐘。過濾不溶材料并用水和EtOAc充分洗滌以獲得18.1克化合物48的鹽酸鹽，mp287-289℃。將該鹽酸鹽在1N NaOH(150毫升)和CH2Cl2(250毫升)的混合物中攪拌直至所有固體溶解。分離有機(jī)相，用水洗滌并干燥(無水MgSO4)。過濾干燥劑，并在真空下汽提濾液的溶劑以獲得15.7克米色固體狀的游離堿形式的化合物48。
步驟2:
將9.0克(28.8毫摩爾)化合物48在溫DMF(40毫升)中的溶液用EtOH(120毫升)稀釋。將該溶液冷卻至室溫，向其中加入半茶匙阮內(nèi)鎳糊(50％水)。將所得混合物在35psi下氫化直至氫吸收平穩(wěn)。通過C鹽墊濾出廢催化劑，并將濾液在真空下濃縮。使殘留物在水和Et2O-EtOAc(1:1)之間分相。將有機(jī)萃取物用水洗滌，在無水MgSO4上干燥并過濾。濾液在真空下濃縮以獲得7.8克糖漿狀的化合物49，其足夠純凈以用在下一步驟中。
步驟3: 將化合物49(3.5克，12.4毫摩爾)、無水K2CO3(1.87克，13.5毫摩爾)和2-氯-3-硝基吡啶(1.97克，12.4毫摩爾)在無水甲苯(50毫升)中的攪拌混合物在回流下加熱18小時(shí)。TLC顯示為原材料和產(chǎn)物的混合物。因此，引入追加量的2-氯-3-硝基吡啶(0.5克)和無水K2CO3(0.5克)，并繼續(xù)在回流下加熱18小時(shí)。在冷卻至室溫后，將該混合物用冰水處理并用甲苯萃取。合并的甲苯萃取物相繼用0.5N NaOH水溶液和水洗滌，然后用0.5N HCl(200毫升)處理。過濾所形成的紅色沉淀物以獲得3.3克標(biāo)題化合物的粗制鹽酸鹽。分離酸性水相，用EtOAc洗滌，并用10％NaOH水溶液堿化。將所得紅色沉淀物過濾并用水洗滌以提供1.3克游離堿形式的標(biāo)題化合物。使鹽酸鹽(3.2克)和游離堿(1.3克)的混合物在0.5N NaOH和CH2Cl2之間分相。有機(jī)相用水洗滌并干燥(無水MgSO4)。過濾干燥劑，并將濾液在真空下濃縮以獲得4.5克游離堿形式的標(biāo)題化合物。MH+ 405 實(shí)施例22 化合物22A的制備
將2.2克(5.5毫摩爾)實(shí)施例21在溫DMF(30毫升)中的溶液用EtOH(60毫升)稀釋。將該溶液冷卻至室溫，向其中加入半茶匙阮內(nèi)鎳糊(50％水)。將所得混合物在44psi下氫化直至氫吸收平穩(wěn)。通過C鹽墊濾出廢催化劑，并將濾液在真空下濃縮。使殘留油在水和EtOAc之間分相。將有機(jī)萃取物用水洗滌，在無水MgSO4上干燥并過濾。濾液在真空下濃縮以產(chǎn)生固體，將其用己烷研制。過濾產(chǎn)生1.58克標(biāo)題化合物。MH+ 375 實(shí)施例23 化合物23A的制備
向?qū)嵤├?2(0.73克，1.95毫摩爾)和Et3N(2.0毫升)在無水CH2Cl2(30毫升)中的攪拌的冰冷溶液中分?jǐn)?shù)份加入picolinoyl chloride鹽酸鹽(0.38克，2.15毫摩爾)。在～5℃下攪拌5分鐘，然后在室溫下繼續(xù)18小時(shí)。將反應(yīng)混合物用冰水處理，分離有機(jī)相并用水洗滌，在無水MgSO4上干燥、過濾并濃縮成粘稠殘留物，根據(jù)TLC，其含有相當(dāng)大量的未轉(zhuǎn)變?cè)牧稀Ｒ虼?，將該殘留?0.85克)溶于無水CH2Cl2(30毫升)并向該溶液中加入picolinoyl chloride鹽酸鹽(0.38克，2.15毫摩爾)和Et3N(1毫升)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水處理，分離有機(jī)相并用水洗滌，在無水MgSO4上干燥、過濾并濃縮成粘稠殘留物，其通過在硅膠上用CH2Cl2-MeOH(95:5)洗脫的快速柱色譜法提純以獲得玻璃狀標(biāo)題化合物(810毫克)。MH+ 480 實(shí)施例24 化合物24A的制備
將實(shí)施例23(260毫克，0.54毫摩爾)在冰AcOH(10毫升)中的溶液在回流下加熱18小時(shí)，然后在真空下濃縮成粘稠殘留物，將其在水和Et2O-EtOAc(3:1)之間分相。用稀NH4OH水溶液使水相呈堿性并用EtOAc萃取。合并的有機(jī)萃取物用水洗滌，干燥(無水MgSO4)并過濾。在真空中濃縮濾液以獲得粘稠殘留物，將其通過在硅膠上用EtOAc-MeOH(95:5)洗脫的快速柱色譜法提純以獲得玻璃狀的游離堿形式的標(biāo)題化合物(0.091克)。
向游離堿(91毫克，0.174毫摩爾)在EtOAc中的溶液中加入馬來酸(20毫克；0.172毫摩爾)在EtOAc中的溶液。將所得混合物在真空中濃縮至小體積，用Et2O稀釋并使其靜置在室溫下。所得沉淀物的過濾產(chǎn)生70毫克米色固體狀的標(biāo)題化合物的馬來酸鹽。MH+ 522 實(shí)施例25 化合物25A的制備
向化合物49(0.720g，2.55毫摩爾)和2，4，6-三氟苯甲醛(0.407克，2.55毫摩爾)在無水CH2Cl2(15毫升)中的攪拌溶液中逐份加入NaBH(Oac)3(1.62克，7.7毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，然后用水處理。分離有機(jī)相并在真空下濃縮成粘稠殘留物，使其在Et2O和1N NaOH水溶液之間分相。有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，干燥(無水MgSO4)并過濾。將濾液在真空中濃縮以獲得粘稠殘留物，將其在硅膠上快速色譜分離。用CH2Cl2:EtOAc(1:1)洗脫產(chǎn)生0.72克糖漿狀的游離堿形式的標(biāo)題化合物。
向游離堿(630毫克，1.48毫摩爾)在EtOAc中的溶液中加入馬來酸(172毫克；1.48毫摩爾)在EtOAc中的溶液。隨著所得混合物在冰水浴中冷卻，開始形成沉淀。過濾產(chǎn)生786毫克白色結(jié)晶固體狀的標(biāo)題化合物的馬來酸鹽。MH+ 427 實(shí)施例26 化合物26A的制備
步驟1:
向化合物51(4.65g、15.9毫摩爾)和2，4，6-三氟苯甲醛(2.55克，15.9毫摩爾)在無水CH2Cl2(70毫升)中的攪拌溶液中經(jīng)過2分鐘逐份加入NaBH(Oac)3(10克，48毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，然后用水處理。分離有機(jī)相并在真空下濃縮成糖漿狀，將其在硅膠上快速色譜分離。用CH2Cl2:MeOH(99:1)洗脫產(chǎn)生5.55克糖漿狀的化合物52。
步驟2:
向化合物52(5.5克，12.6毫摩爾)在CH2Cl2(6毫升)中的攪拌溶液中逐滴加入TFA(10毫升)。將所得溶液在室溫下攪拌48小時(shí)。將反應(yīng)混合物在真空下濃縮。該粘稠殘留物在NaOH水溶液和CH2Cl2之間分相。合并的萃取物用鹽水洗滌并在無水MgSO4上干燥。過濾干燥劑，并在真空下汽提濾液的溶劑。將固體殘留物用己烷研制以獲得3.7克固體化合物53。
步驟3: 向化合物53(0.200克，0.596毫摩爾)和噠嗪-4-甲醛(見US6,720,328)(0.074克；0.68毫摩爾)在無水CH2Cl2(50毫升)中的攪拌溶液中加入NaBH(Oac)3(0.433克，2.0毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，然后在真空中濃縮。將粘稠殘留物在水和EtOAc之間分相。有機(jī)萃取物用水洗滌，干燥(無水MgSO4)并過濾。濾液在真空中濃縮以獲得糖漿狀的游離堿形式的標(biāo)題化合物，其在TLC上表現(xiàn)出單點(diǎn)。
將一部分(150毫克，0.318毫摩爾)游離堿溶解在EtOAc中并將所得溶液與馬來酸溶液(40毫克；0.345毫摩爾)混合。在室溫下放置時(shí)，開始形成沉淀。然后將混合物在冰水浴中冷卻并過濾獲得59毫克標(biāo)題化合物的馬來酸鹽。MH+ 471 實(shí)施例27 化合物27A的制備
使用實(shí)施例26中所述的程序制備標(biāo)題化合物，只是在最后步驟中，使用2-氨基嘧啶-5-甲醛(見US 6,720,328)代替噠嗪-4-甲醛。MH+ 486 實(shí)施例28 化合物28A的制備
向化合物53(200毫克，0.596毫摩爾)和N-BOC-2-氨基吡啶-4-甲醛(見US 6,720,328)(152毫克，0.68毫摩爾)在無水CH2Cl2(50毫升)中的攪拌溶液中加入NaBH(Oac)3(433毫克，2.0毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時(shí)，然后用水處理。分離有機(jī)相并濃縮成固體殘留物，將其溶解在EtOAc-Et2O(1:1)中并用2％馬來酸水溶液萃取。將合并的水萃取物用1N NaOH水溶液堿化至pH8并用EtOAc萃取。有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，干燥(無水MgSO4)并過濾。濾液在真空中濃縮以獲得玻璃狀物，將其在硅膠上快速色譜分離。用CH2Cl2-7N甲醇氨(98:2)洗脫產(chǎn)生0.18克固體標(biāo)題化合物。MH+ 443 使用上述程序，制備化合物29A-60A:




實(shí)施例29 化合物61A-158A的制備
通用程序: 步驟1:
向25℃的酯54(1.6克，6.512毫摩爾)的MeOH溶液(20毫升)中加入1M LiOH水溶液(7.16毫摩爾，1.1當(dāng)量)。在25℃下攪拌1天后，加入另外1M LiOH水溶液(7.16毫摩爾，1.1當(dāng)量)并攪拌過夜。然后在真空中除去溶劑并將所得固體在真空下干燥2天。
然后將所得固體懸浮在CH2Cl2(70毫升)并在N2下在25℃下加入草酰氯(25.05毫摩爾、4當(dāng)量)。攪拌過夜后，追加草酰氯(25.05毫摩爾、4當(dāng)量)并攪拌幾天。加入DMF(1滴)并將該混合物在25℃下攪拌2天，然后在真空中除去溶劑。追加CH2Cl2(50毫升)并在真空中除去溶劑。這再重復(fù)兩次以獲得55。
步驟2:
在N2下在25℃下向55(6.512毫摩爾)的CH2Cl2溶液(50毫升)中加入Et3N(1.8毫升，2當(dāng)量)，然后加入CBZ-哌嗪(7.16毫摩爾，1.1當(dāng)量)。將該溶液在25℃下攪拌4天，然后加入1N NaOH水溶液(50毫升)，將產(chǎn)物用CH2Cl2萃取，在Na2SO4上干燥，過濾并在真空中干燥。然后將產(chǎn)物通過FLC(CH2Cl2-MeOH-NH4OH97:3:0.5至92:8:0.5)提純以提供被CBZ-哌嗪污染的56。通過將混合物溶解在CH2Cl2(100毫升)中然后加入PS-異氰酸酯樹脂(1.2克)，從56中除去CBZ-哌嗪。將混合物在25℃下攪拌然后再加入1.5克PS-異氰酸酯樹脂。在另外3小時(shí)后，從樹脂中過濾產(chǎn)物，用CH2Cl2洗滌，并在真空中除去溶劑以產(chǎn)生黃白色泡沫狀的56(1.51克，54％收率)。
步驟3:
在25℃下向10％碳載鈀(120.3毫克)、56(1.19克，2.77毫摩爾)和濃HCl(1.2毫升、5當(dāng)量)的MeOH懸浮液中鼓入H2 20分鐘，然后將該混合物在H2氣氛下攪拌4小時(shí)。在將N2鼓入該溶液20分鐘后，該混合物通過C鹽墊過濾，用MeOH洗脫，并在真空中除去溶劑。使產(chǎn)物在CH2Cl2和1N NaOH之間分相，分層，并將水層用CH2Cl2反萃(3x)。然后合并CH2Cl2層，在Na2SO4上干燥，過濾并在真空中干燥。然后將產(chǎn)物通過FLC(CH2Cl2-MeOH-NH4OH94:6:0.5至92:8:0.5)提純以提供57(834毫克，100％收率)。
步驟4: 將57(1毫升，0.0268毫摩爾)在CH2Cl2中的儲(chǔ)液添加到在BohdanMiniblocks中的104燒結(jié)管中。在各管中加入1M獨(dú)立的異氰酸酯(R1NCO)在甲苯(0.0.5毫摩爾，2當(dāng)量)中的儲(chǔ)液。將該Miniblocks密封并在25℃下?lián)u振4小時(shí)。在各管中加入另外2當(dāng)量的每一異氰酸酯，并將該Miniblocks密封并在25℃下?lián)u振4小時(shí)。在各管中加入乙酸酐(0.54毫摩爾、20當(dāng)量)的DCE溶液并將該blocks在25℃下?lián)u振16小時(shí)。在各管中加入Amberlyst-15樹脂(～0.10克)并將該Miniblocks在25℃下?lián)u振2小時(shí)。將這些管排空，并將樹脂各用CH2Cl2、然后用MeOH洗滌三次，每次搖振5分鐘，從而除去未反應(yīng)的試劑。然后在各管中加入在MeOH(2N，2毫升)中的氨，并將該Miniblocks在25℃下?lián)u振20分鐘。收集MeOH濾液并將樹脂再用在MeOH(2N，2毫升)中的氨在25℃下?lián)u振20分鐘。然后在SpeedVac濃縮器上將來自各管的合并的濾液蒸發(fā)至干過夜。通過LCMS評(píng)測(cè)所得樣品且至少70％純。
使用上述程序，制備化合物61A-158A:












實(shí)施例30 化合物159A的制備
步驟1:
在室溫下將二碳酸二叔丁酯(2.40克，11.0毫摩爾)添加到58(2.09克，8.42毫摩爾)在叔丁醇(80毫升)中的攪拌溶液中。將所得混合物在60℃下攪拌16小時(shí)，然后冷卻至室溫，并在真空下除去溶劑。將殘留物通過柱色譜法(EtOAc:己烷1:5)提純以產(chǎn)生白色泡沫狀的59(2.899克，99％)。
步驟2:
在室溫下將1N LiOH(5.44毫升，5.44毫摩爾，1.30當(dāng)量)添加到59(1.58克，4.54毫摩爾)在MeOH(20毫升)中的攪拌溶液中。將所得混合物在60℃下攪拌2.5小時(shí)，然后在真空下除去溶劑并將所得羧酸鋰在高真空下干燥24小時(shí)以產(chǎn)生白色固體狀的60(1.675克，100％)，其含有LiOH(0.3當(dāng)量)且不經(jīng)進(jìn)一步提純即使用。
步驟3: 使用實(shí)施例1，步驟2的程序然后實(shí)施例4，步驟2的程序?qū)⒒衔?0轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。MH+ 495 實(shí)施例131 化合物160A的制備
步驟1
在密封管中向2，4-二溴吡啶鎓鹽酸鹽(535毫克，1.96毫摩爾)在2，2，2-三氟乙醇(5毫升)中的攪拌溶液中加入4-氨基苯甲酸甲酯(296毫克，1.96毫摩爾，1.0當(dāng)量)。將所得反應(yīng)加熱至110℃并在此溫度下攪拌15小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮并將所得殘留物用10％NH3水溶液(150毫升)和DCM(150毫升)稀釋并將該混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。將水層用DCM(150毫升)萃取，并將合并的有機(jī)相在MgSO4上干燥，在真空中濃縮以提供白色固體殘留物，將其使用柱色譜法提純(AcOEt:己烷0％至50％)以提供白色固體狀的化合物61(308毫克，51％)。注意:也作為極性較低的化合物獲得2-異構(gòu)體(72毫克，12％)。
步驟2
在氣罐中裝入化合物61(2.2克，7.16毫摩爾)在濃縮氨水(75毫升)中的溶液并將所得混合物加熱至210℃并在此溫度下攪拌20小時(shí)。將該系統(tǒng)冷卻至室溫并將反應(yīng)混合物在真空中濃縮以在真空中提供白色固體狀的標(biāo)題化合物(2.3克)，其不經(jīng)進(jìn)一步提純即用在下一步驟中。
步驟3
使用實(shí)施例1，步驟2中所列的方法使化合物63(如美國(guó)專利公開No.2004/0097483中所述制備)與化合物62反應(yīng)以獲得標(biāo)題化合物。MH+ 491 使用上述程序，制備下列化合物:
實(shí)施例32 H3-受體結(jié)合分析法 本實(shí)驗(yàn)中的H3受體來源為豚鼠腦?；蛘?，H3受體來源為在HEK-293(人胚腎)細(xì)胞中表達(dá)的重組人受體。
動(dòng)物體重為400-600克。腦組織用50mM Tris溶液(pH7.5)勻漿。勻漿緩沖液中的組織終濃度為10％(重量/體積)。將勻漿物以1,000xg離心10分鐘以去除組織團(tuán)塊和碎片。所得上清液隨后以50,000xg離心20分鐘以使膜沉降，再將膜在勻漿緩沖液中洗滌三次(50,000xg，每次20分鐘)。將膜冷凍并貯存于-70℃待用。
將所有待測(cè)化合物溶于DMSO，然后稀釋成結(jié)合緩沖液(50mM Tris，pH7.5)以使終濃度為2μg/ml，同時(shí)含有0.1％DMSO。然后將膜(400μg蛋白，在重組人受體的情況下為5μg)加入反應(yīng)管中。通過加入3nM[3H]R-α-甲基組胺(8.8Ci/mmol)或3nM[3H]Nα-甲基組胺(80Ci/mmol)，開始反應(yīng)，并在30℃下繼續(xù)孵育30分鐘。通過過濾，將結(jié)合配體與未結(jié)合配體分開，并通過液體閃爍光譜量化與膜結(jié)合的放射性配體的量。所有孵育都一式兩份，標(biāo)準(zhǔn)誤差總是小于10％。抑制放射性配體與受體的特異性結(jié)合超過70％的化合物連續(xù)稀釋以測(cè)定Ki(nM)。
式(I)化合物的Ki在重組人H3受體下為約3nM至約600nM，并在豚鼠腦受體下為約2nM至約2000nM。在重組人受體分析中，實(shí)施例59的化合物的Ki為3nM，而在豚鼠腦受體分析中，實(shí)施例54的化合物的Ki為2nM。
實(shí)施例33 本發(fā)明的化合物對(duì)小鼠飲食誘發(fā)肥胖癥的效果 將瘦的小鼠(雄性，約5周大，購(gòu)自The Jackson Laboratory，BarHarbor，ME)養(yǎng)在單獨(dú)的籠中，22℃，12:12小時(shí)明/暗周期。每天一次通過管飼法對(duì)“處理的”小鼠(N＝12)施以噻唑衍生物(10毫克/千克)，持續(xù)4天。對(duì)照小鼠(N＝12)每天一次僅施以賦形劑，持續(xù)4天。對(duì)照小鼠和處理的小鼠均從0至4天喂以高脂肪飲食，并每天監(jiān)測(cè)體重和攝食。通過將處理的小鼠的增重和攝食增加與對(duì)照小鼠的增重和攝食增加進(jìn)行比較，計(jì)算增重抑制和攝食抑制的百分比。
表1表明本發(fā)明的示例性化合物對(duì)小鼠飲食誘發(fā)肥胖癥的效果。化合物號(hào)對(duì)應(yīng)于說明書中列舉的化合物編號(hào)。
表1 本發(fā)明在范圍上不受實(shí)施例中公開的用于例示本發(fā)明的一些方面的具體實(shí)施方案的限制，而且在功能上相當(dāng)?shù)娜魏螌?shí)施方案都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。實(shí)際上，除了本文所示和所述的那些外，本發(fā)明的各種修改是相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的并落在所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
已經(jīng)引用了許多參考文獻(xiàn)，它們的整個(gè)公開內(nèi)容完全并入本文。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式I所示的化合物或其可藥用鹽，
其中:
a是0、1或2；
b是0、1、2、3或4；
U和W各自是CH，或U和W之一是CH，且另一個(gè)是N；
M1、M2、n、p、X和Y如(a)、(b)或(c)中所定義:
(a)M1是
M2是N
n是1或2；p是0、1或2；
X是鍵、亞烷基、亞烯基、-C(O)-、-C(R8)(R9)-、-C(＝N-OR10)-、-C(＝N-OR10)-CH(R11)-、-CH(R11)-C(N-OR10)-、-O-、-CH2N(R12)-、-N(R12)CH2-、-N(R12)-、-NHC(O)-、-OCH2-、-CH2O-、-CH(OH)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；且
Y是-CH2-、-(CH2)2-、-C(＝O)-、-C(＝NOR13)-、-S-、-S(O)-或-SO2-；
(b)M1是N
M2是N；
n是2；p是1或2；
X是鍵、亞烷基、亞烯基、-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-S(O)-或-S(O)2-；且
Y是-CH2-、-(CH2)2-、-C(＝O)-、-S-、-S(O)-或-SO2-；
(c)M1是N
M2是CH；
n是1或2；p是0、1或2；
X是鍵、亞烷基、亞烯基、-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-S(O)-或-S(O)2-；且
Y是-O-、-CH2-、-(CH2)2-、-C(＝O)-、-C(＝NOR13)-、-S-、-S(O)-或-SO2-；
Z是鍵、-CH(R14)-(R14a-(C1-C4)亞烷基)-或-CH(R14)-CH(R14b)＝CH(R14b)-(R14a-(C1-C2)亞烷基)-；
R1是R15-烷基、R15-環(huán)烷基、R15-芳基、R15-芳烷基、R15-(6-元雜芳基)、R15-(6-元雜芳基)烷基、R15-(5-元雜芳基)、R15-(5-元雜芳基)烷基、R15-雜環(huán)烷基、二苯甲基、
或
條件是當(dāng)R1通過氮原子連接到X上且M1是
時(shí)，X是鍵或亞烷基；且條件是當(dāng)R1通過氮原子連接到X上且M1是N時(shí)，X是-(CH2)2-6-；
k是0、1、2、3或4；
k1是0、1、2或3；
k2是0、1或2；
Q是O或S；
R2是R18-烷基、R18-鏈烯基、R18-芳基、R18-芳烷基、R18-雜芳基、R18-雜芳烷基、R18-環(huán)烷基或R18-雜環(huán)烷基；
各個(gè)R3獨(dú)立地選自H、鹵基、烷基、鹵烷基、-OH、烷氧基和-CN；
各個(gè)R4是獨(dú)立地選自H、烷基、-OH、烷氧基、鹵基、-CF3、-OCF3、-NO2、-CO2R19、-N(R19)2、-CON(R19)2、-NHC(O)R19、-NHSO2R19、-SO2N(R19)2和-CN；
R5是H、烷基、鹵烷基、R21-環(huán)烷基、R21-芳基、R21-雜芳基或-C(O)R20；
R6是H或烷基；和當(dāng)R1通過碳原子連接到X上且X是鍵或亞烷基時(shí)，R6也可以是R21-環(huán)烷基、R21-芳基、R21-雜芳基、-NHC(O)R7、-CN、羥烷基、烷氧基烷基、-C(R7)＝N(OR7)、-C(O)R7或-N(R7)2；
R7是獨(dú)立地選自H和烷基；
R8和R9和與它們相連的碳一起構(gòu)成任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵基、烷基和鹵烷基的取代基取代的3元至7元碳環(huán)；或R8和R9和與它們相連的碳一起構(gòu)成包含2至6個(gè)碳原子和1或2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子的3元至7元雜環(huán)，條件是沒有-O-O-、-S-S-或-O-S-鍵，其中所述雜環(huán)任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵基、烷基和鹵烷基的取代基取代；或R8和R9一起構(gòu)成＝CH2；
R10是H、烷基、鹵烷基、R21-芳基、R21-雜芳基、R21-環(huán)烷基、R21-雜環(huán)烷基或R21-芳烷基；
R11是H或烷基；
R12獨(dú)立地選自H、烷基、-CH2CF3、R21-芳基和R21-雜芳基；
R13是H、烷基、鹵烷基、R21-芳基或R21-雜芳基；
R14是H、烷基或鹵烷基；
R14a是1至3個(gè)獨(dú)立地選自H、鹵基、-OH、烷基、鹵烷基、R21-環(huán)烷基、R21-雜環(huán)烷基、R21-芳基、R21-雜芳基、烷氧基、-OCF3、-OCHF2、-NO2、-CN和-N(R11)2的取代基；
R14b是H、氟、烷基或鹵烷基；
R15是1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自H、鹵基、烷基、鹵烷基、-OH、烷氧基、烷基硫基、R21-環(huán)烷基、R21-雜環(huán)烷基、R21-芳基、R21-芳烷基、R21-雜芳基、R21-雜芳烷基、芳氧基、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-NO2、-CO2R12、-C(O)R20、-N(R12)2、-CON(R12)2、-NHC(O)R12、-NHSO2R12、-SO2N(R12)2和-CN的取代基；或在相鄰環(huán)碳原子上的兩個(gè)R15取代基一起構(gòu)成-O-CH2-O-；
R15a是H、烷基、鹵烷基、烷氧基、烷基硫基、R21-環(huán)烷基、R21-雜環(huán)烷基、R21-芳基、R21-芳烷基、R21-雜芳基、R21-雜芳烷基、R21-芳氧基、-OCF3、-OCHF2、-N(R12)2或-SCF3；
R16獨(dú)立地選自烷基、鹵素、鹵烷基和鏈烯基；
R17是H、烷基、羥基(C2-C6)烷基-、鹵烷基-、鹵烷氧基烷基-、烷氧基烷基-、R21-芳基、R21-芳烷基-、R21-雜芳基、R21-雜芳烷基-、R21-環(huán)烷基或R21-環(huán)烷基烷基、或R21-雜環(huán)烷基烷基；
R18是1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自H、鹵基、烷基、鹵烷基、-OH、烷氧基、R21-芳基、R21-芳氧基、-OCF3、-OCHF2、-NO2、-CO2R19、-N(R19)2、-CON(R19)2、-NHC(O)R19、-NHSO2R19、-SO2N(R19)2和-CN的取代基；
R19獨(dú)立地選自H、烷基、鹵烷基、R21-芳基、R21-雜芳基、R21-環(huán)烷基和R21-雜環(huán)烷基；
R20是烷基、R21-芳基或R21-雜芳基；且
R21是1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自H、烷基、鹵基、烷氧基、-CF3、-N(R11)2和-亞烷基-N(R11)2的取代基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中U和W都是CH。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中X是單鍵、-NHC(O)-或-C(＝N-OR10)-且其中R10是H或烷基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是-O-或-C(＝O)-。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是鍵。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中M1是
其中R6是H、-NHC(O)R7或-N(R7)2且R7是烷基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中n是2，p是1，a和b各自是0，X是單鍵，Y是-C(O)-且Z是鍵。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是5-或6-元R18-雜芳基或4、5或6-元R18-雜環(huán)烷基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R2選自R18-吡啶基、R18-嘧啶基、R18-噠嗪基、R18-四氫吡喃基、R18-氮雜環(huán)丁烷基、R18-噁唑基和R18-噻唑基，其中R18是1或2個(gè)獨(dú)立地選自H、-CH3、-NH2和-NHCH3的取代基。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R2是2-氨基吡啶基、2-氨基噁唑基、2-氨基噻唑基、1-甲基-氮雜環(huán)丁烷基或四氫吡喃基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是R15-芳基、R15-(6-元雜芳基)、
或
12.權(quán)利要求11的化合物，其中R1是R15-苯基或R15-吡啶基，且R15是1至4個(gè)獨(dú)立地選自H、鹵基、烷基、鹵烷基和-CN的取代基。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是
或
其中R15a是C1-C3烷基、鹵代(C1-C3)烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、R21-苯基或R21-吡啶基；R21是1-3個(gè)獨(dú)立地選自H、鹵基、烷基、鹵烷基、-OCF3的取代基，且k、k1和k2各自獨(dú)立地為0、1或2。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R1是
其中R15a是(C1-C3)烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、R21-苯基或R21-吡啶基；R21是1或2個(gè)獨(dú)立地選自H、鹵基、烷基和鹵烷基的取代基；且k1是0或1。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中R1是
其中R15a是-C2F5、-CF3、C2H5-O-、CH3-O-、C2H5-S-、CH3-S-、R21-苯基或R21-吡啶基；R21是1或2個(gè)獨(dú)立地選自H、F、Cl、-CH3和-CF3的取代基；且k1是0或1，且R16在存在時(shí)，是F、Cl或-CF3。
16.權(quán)利要求3的化合物，其中X是-C(＝N-OCH3)-。
17.具有下列結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽:
或
18.包含有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
19.權(quán)利要求18的組合物，進(jìn)一步包含有效量的至少一種H1受體拮抗劑。
20.權(quán)利要求18的組合物，進(jìn)一步包含有效量的至少一種可用于治療肥胖癥、肥胖相關(guān)失調(diào)癥、代謝綜合征或認(rèn)知缺陷障礙的其它化合物。
21.權(quán)利要求20的組合物，其中該至少一種可用于治療肥胖癥、肥胖相關(guān)失調(diào)癥或代謝綜合征的其它化合物選自食欲抑制劑、抗糖尿病藥、代謝率增強(qiáng)劑、營(yíng)養(yǎng)吸收抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、取代的氮雜環(huán)丁酮和取代的β-內(nèi)酰胺固醇吸收抑制劑，且可用于治療認(rèn)知缺陷障礙的其它化合物選自阿托西汀、右哌甲酯、奧氮平、利培酮、阿立哌唑、多奈哌齊、庚基毒扁豆堿、他克林、利凡斯的明和加蘭他敏。
22.權(quán)利要求21的組合物，其中該至少一種其它化合物是食欲抑制劑。
23.權(quán)利要求20的組合物，其中該至少一種可用于治療肥胖癥、肥胖相關(guān)失調(diào)癥或代謝綜合征的其它化合物是利莫那班。
24.權(quán)利要求18的組合物，其中至少一種權(quán)利要求1的化合物是權(quán)利要求17的化合物。
25.權(quán)利要求22的組合物，進(jìn)一步包含至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑。
26.權(quán)利要求25的組合物，其中該至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑是選自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、羅蘇伐他汀、西立伐他汀、立伐他汀和匹伐他汀。
27.權(quán)利要求26的組合物，其中該至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑包含辛伐他汀。
28.治療患者的變態(tài)反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)引起的呼吸道反應(yīng)、充血、低血壓、心血管疾病、胃腸道疾病、胃腸道運(yùn)動(dòng)過度、胃腸道運(yùn)動(dòng)不足、腸胃道酸分泌、代謝綜合征、肥胖癥、肥胖相關(guān)失調(diào)癥、睡眠障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)不足或過度、認(rèn)知缺陷障礙或偏頭痛的方法，該方法包括對(duì)患者施用有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
29.權(quán)利要求28的方法，其中治療是針對(duì)變態(tài)反應(yīng)引起的呼吸道反應(yīng)、鼻塞、代謝綜合征、肥胖癥、肥胖相關(guān)失調(diào)癥或認(rèn)知缺陷障礙。
30.治療患者的變態(tài)反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)引起的呼吸道反應(yīng)或充血的方法，包括對(duì)患者施用有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物和有效量的H1受體拮抗劑。
31.治療患者的肥胖癥、肥胖相關(guān)失調(diào)癥、代謝綜合征或認(rèn)知缺陷障礙的方法，包括對(duì)患者施用有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物和有效量的至少一種可用于治療肥胖癥、肥胖相關(guān)失調(diào)癥、代謝綜合征或認(rèn)知缺陷障礙的其它化合物。
32.權(quán)利要求31的方法，其中該至少一種可用于治療肥胖癥、肥胖相關(guān)失調(diào)癥或代謝綜合征的化合物選自食欲抑制劑、代謝率增強(qiáng)劑和營(yíng)養(yǎng)吸收抑制劑。
33.權(quán)利要求32的方法，其中食欲抑制劑選自大麻素受體1拮抗劑或反向激動(dòng)劑、神經(jīng)肽Y拮抗劑、代謝型谷氨酸亞型5受體拮抗劑、黑素濃縮激素受體拮抗劑、黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑、5-羥色胺攝取抑制劑、5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑、去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑、生長(zhǎng)素釋放肽拮抗劑、瘦素或其衍生物、阿片類拮抗劑、阿立新拮抗劑、鈴蟾肽受體亞型3激動(dòng)劑、縮膽囊素-A激動(dòng)劑、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子或其衍生物、單胺重?cái)z取抑制劑、胰高血糖素樣肽1激動(dòng)劑、托吡酯和phytopharm化合物57；代謝率增強(qiáng)劑選自乙?；?CoA羧化酶-2抑制劑、β腎上腺素能受體3激動(dòng)劑、二?；视王；D(zhuǎn)移酶抑制劑、脂肪酸合酶抑制劑、磷酸二酯酶抑制劑、甲狀腺激素β激動(dòng)劑、解偶聯(lián)蛋白活化劑、?；?雌激素、糖皮質(zhì)激素拮抗劑、11-β羥基甾體脫氫酶1型抑制藥、黑皮質(zhì)素-3受體激動(dòng)劑和硬脂?；?CoA去飽和酶-1化合物；營(yíng)養(yǎng)吸收抑制劑選自脂肪酶抑制劑、脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑、二羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑和磷酸酯轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑。
34.權(quán)利要求31的方法，其中可用于治療肥胖癥或代謝綜合征的化合物選自利莫那班、2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶、3[(2-甲基-1，4-噻唑-4-基)乙炔基]吡啶、美拉諾坦-II、Mc4r激動(dòng)劑、右芬氟拉明、氟西汀、帕羅西汀、芬氟拉明、氟伏沙明、舍曲林、丙咪嗪、地昔帕明、他舒普侖、諾米芬辛、瘦素或其衍生物；納美芬、3-甲氧基-納曲酮、納曲酮、納屈酮、布他濱地、阿索開、西布曲明、托吡酯、phytopharm化合物57、淺藍(lán)菌素、茶堿、己酮可可堿、扎普司特、西地那非、氨力農(nóng)、米力農(nóng)、西洛酰胺、咯利普蘭、西洛司特、植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸、視黃酸、油?；?雌酮、奧利司他、泥泊司他汀、四氫泥泊司他汀、茶皂苷和磷酸二乙基傘形酯。
35.權(quán)利要求34的方法，其中可用于治療肥胖癥或代謝綜合征的化合物是利莫那班。
36.權(quán)利要求31的方法，其中可用于治療認(rèn)知缺陷障礙的化合物選自阿托西汀、右哌甲酯、奧氮平、利培酮、阿立哌唑、多奈哌齊、庚基毒扁豆堿、他克林、利凡斯的明和加蘭他敏。
37.權(quán)利要求31的方法，進(jìn)一步包括施用有效量的至少一種選自HMG-CoA還原酶抑制劑、取代的氮雜環(huán)丁酮和取代的β-內(nèi)酰胺固醇吸收抑制劑的附加化合物。
38.權(quán)利要求37的方法，其中所施用的該至少一種附加化合物包含HMG-CoA還原酶抑制劑。
39.權(quán)利要求38的方法，其中該至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑選自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、羅蘇伐他汀、西立伐他汀、立伐他汀和匹伐他汀。
40.權(quán)利要求39的方法，其中該至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑包含辛伐他汀。
41.權(quán)利要求18的組合物，進(jìn)一步包含有效量的至少一種抗糖尿病藥。
42.權(quán)利要求41的組合物，其中至少一種抗糖尿病藥選自:磺酰脲、胰島素增敏劑、α-葡糖苷酶抑制劑、胰島素促泌素、抗肥胖藥、美格列奈、胰島素或含胰島素的組合物。
43.治療患者的糖尿病的方法，包括對(duì)患者施用有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
44.權(quán)利要求43的方法，進(jìn)一步包括對(duì)患者施用有效量的至少一種抗糖尿病藥。
45.權(quán)利要求44的方法，其中該至少一種抗糖尿病藥選自:磺酰脲、胰島素增敏劑、α-葡糖苷酶抑制劑、胰島素促泌素、抗肥胖藥、美格列奈、胰島素或含胰島素的組合物。
46.權(quán)利要求45的方法，其中該至少一種抗糖尿病藥包含胰島素增敏劑或磺酰脲。
47.權(quán)利要求46的方法，其中胰島素增敏劑是PPAR活化劑。
48.權(quán)利要求47的方法，其中PPAR活化劑是噻唑烷二酮。
49.治療患者的肥胖癥或代謝綜合征的方法，包括對(duì)患者施用有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物和有效量的至少一種抗糖尿病藥。
50.權(quán)利要求49的方法，其中該至少一種抗糖尿病藥選自:磺酰脲、胰島素增敏劑、α-葡糖苷酶抑制劑、胰島素促泌素、抗肥胖藥、美格列奈、胰島素或含胰島素的組合物。
51.權(quán)利要求50的方法，其中該至少一種抗糖尿病藥包含胰島素增敏劑或磺酰脲。
52.權(quán)利要求51的方法，其中胰島素增敏劑是PPAR活化劑。
53.權(quán)利要求52的方法，其中PPAR活化劑是噻唑烷二酮。
54.權(quán)利要求43的方法，其中糖尿病是I型糖尿病。
55.權(quán)利要求43的方法，其中糖尿病是II型糖尿病。
56.權(quán)利要求31的方法，其中治療是針對(duì)肥胖癥。
57.權(quán)利要求28的方法，其中所施加的該至少一種化合物是權(quán)利要求17的化合物。
58.權(quán)利要求30的方法，其中所施加的該至少一種化合物是權(quán)利要求17的化合物。
59.權(quán)利要求31的方法，其中所施加的該至少一種化合物是權(quán)利要求17的化合物。
60.權(quán)利要求43的方法，其中所施加的該至少一種化合物是權(quán)利要求17的化合物。
61.權(quán)利要求49的方法，其中所施加的該至少一種化合物是權(quán)利要求17的化合物。
62.包含有效量的至少一種權(quán)利要求17的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
63.權(quán)利要求62的組合物，進(jìn)一步包含有效量的至少一種H1受體拮抗劑。
64.權(quán)利要求62的組合物，進(jìn)一步包含有效量的至少一種可用于治療肥胖癥、肥胖相關(guān)失調(diào)癥、代謝綜合征或認(rèn)知缺陷障礙的其它化合物。
65.具有下式的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物:
其中
M1是CR6或N；
M2是CH或N；
X是鍵、亞烷基、-C(O)-、-C(＝N-O-Ra)-、-N(R12)-、-CH2N(R12)-、-C(＝CH2)-、-NHC(O)-、-SO2-，以致當(dāng)M1是N時(shí)，X不是-N(R12)-或-CH2N(R12)-；
當(dāng)M2是N時(shí)，Y是-C(O)-，且當(dāng)M2是CH時(shí)，Y是-C(O)-或O；
Z是鍵；
R1是R15-芳烷基、R15-芳基、R15-環(huán)烷基、R15-雜芳基、R15-雜環(huán)烷基、芴基、
或
R2是R18-芳烷基、R18-烷基、R18-芳基、R18-雜芳基，或R18-雜環(huán)烷基；
各個(gè)R3獨(dú)立地選自H、鹵基、烷基、鹵烷基、-OH、烷氧基和-CN；
各個(gè)R4獨(dú)立地選自H、烷基、-OH、烷氧基、鹵基、-CF3、-OCF3、-NO2和-CN；
R5是H、烷基或-C(O)烷基；
R6是-H、-NH2、-NH-烷基、-CN、-羥基取代的烷基、-NHC(O)-烷基、或-C(烷基)(＝N-O-Ra)；
R12是-H或烷基；
R15是-H、-CN、-O-苯基、-OH、烷氧基、鹵基、烷基、-芐基、-NH2、-NO2、-CF3、-OCF3、-S-烷基、苯基、-C(O)O-烷基、-C(O)烷基或-S-CF3；
R15a是-H或-雜芳基(2-苯并呋喃基、2-喹啉基、吡啶基)；
R16是-CF3或鹵基；
R17是-H、烷氧基，或R21-雜環(huán)烷基烷基(-CH2CH2-(N-嗎啉基))；
R18是-H、鹵基、-NO2或-NH2；
R21是-H、鹵基或烷基；
Q是O或S；
Ra是-H、烷基，或-CH2CF3；
a是0或1；
b是0或1；
k是0、1或2；且
k1是0、1或2。
全文摘要
公開了化學(xué)式(I)的化合物或其可藥用鹽。其中M2是N；X是鍵、任選取代的亞烷基、亞烯基、-O-、-CH2N(R12)-、-N(R12)CH2-、-N(R12)-、-NHC(O)-、-OCH2-、-CH2O-，或-S(O)0-2-；且Y是-(CH2)1-2-、-C(＝O)-、-C(＝NOR13)-或-SO0-2-；或M1是N；M2是N或CH；X是鍵、亞烷基、亞烯基、-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-或-S(O)1-2-；Y是-(CH2)1-2-、-C(＝O)-或-SO0-2-；且當(dāng)M2是CH時(shí)，Y是-O-或-C(＝NOR13)-；Z是鍵或任選取代的亞烷基或亞烯基；U和W是CH，或一個(gè)是CH且一個(gè)是N；R1是任選取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基；R2是任選取代的烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；且其余變量如說明書中所定義；和組合物和單獨(dú)或與其它藥劑聯(lián)合治療肥胖癥、代謝綜合征和認(rèn)知缺陷障礙的方法。
文檔編號(hào)C07D401/12GK101384553SQ200680053251
公開日2009年3月11日 申請(qǐng)日期2006年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月21日
發(fā)明者D·M·索洛蒙, R·G·亞斯蘭安, M·Y·柏林, M·德萊拉勒伊斯, K·D·麥可寇米克, M·W·馬塔希, W·C·湯姆 申請(qǐng)人:先靈公司