專利名稱：：與有機(jī)金屬絡(luò)合物的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用有關(guān)的具有配位基序K²-BH₂或K³-BH₃的三齒型配體的制作方法與有機(jī)金屬絡(luò)合物的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用有關(guān)的具有配位基序K、BH2或K、BH3的三齒型配體本發(fā)明涉及新穎的三齒型二或三硼氫化配體，其用于例如生物分子的放射性標(biāo)記中。本發(fā)明還涉及用這些新配體標(biāo)記的方法，并涉及通過這些配體標(biāo)記的化合物。而且，本發(fā)明還涉及這些標(biāo)記的化合物在診斷和治療中的用途。Tc(I)和Re(I)三羰基絡(luò)合物具有與用于診斷("mTc)或治療(，^Re)醫(yī)學(xué)應(yīng)用的放射性產(chǎn)品的發(fā)展的潛在相關(guān)性。然而，用于標(biāo)記生物分子的/ac-[M(CO)3]+(M=Re，Tc)部分的使用暗示了雙功能螯合劑的使用。當(dāng)需要進(jìn)行過渡金屬與生物活性分子的結(jié)合且不影響生物分子的代謝命運和/或結(jié)合結(jié)合親和力時，這是巨大的挑戰(zhàn)。對于相對低分子量的生物分子，如CNS或雌激素受體配體，氨基酸和酶底物或酶抑制劑，這種挑戰(zhàn)甚至更高，因為當(dāng)與金屬部分配位后這些小生物分子應(yīng)該仍能夠以特定方法識別相應(yīng)受體、酶和/或轉(zhuǎn)運體。因此，所述金屬部分必須盡可能小，且必須具有與生物分子配伍的物理化學(xué)性質(zhì)。本發(fā)明涉及新穎的配體，其用于使用金屬三羰基絡(luò)合物標(biāo)記不同類型的生物分子。在本發(fā)明中三齒型二或三硼氫化配體得到了發(fā)展，其可以通過2個氫原子和第三個配位臂或通過三個氫原子穩(wěn)定金屬三羰基絡(luò)合物。具有k、BH2或k、BH3基序的式II中性有機(jī)金屬化合物可以用作標(biāo)記各種生物分子的構(gòu)建塊，所述生物分子尤其是有放射藥學(xué)應(yīng)用潛力的低分子量的生物分子。因此本發(fā)明涉及通式I的三齒型螯合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(I)其中M為一^介陽離子，例如Li、Na、K、Tl、Rb、Cs或烷基銨；Rl為H、烷基、芳基或生物分子；R2為H或側(cè)臂(pendantarm)，所述臂任選為生物分子或包括生物分子，條件是，當(dāng)Rl為H時，R2不為H或COOH,且當(dāng)Rl為烷基或芳基時，R2不為H。M優(yōu)選為Li、Na或K,更優(yōu)選為Li或Na。所述側(cè)臂可以為配位或非配位臂。所述側(cè)臂優(yōu)選包含至少一個雜原子，如N、S或O，尤其是當(dāng)R1不是H時。在優(yōu)選實施方案中，無論所述側(cè)臂配位或非配位，其都包含至少一個雜原子。所述烷基可以是環(huán)狀或非環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和的。所述環(huán)狀和非環(huán)狀烷基任選被下述基團(tuán)取代，例如烷基如曱基、乙基、正丙基或異丙基，或具有官能團(tuán)如羧基(-COOH)、面旨(-COOR，其中R為烷基或芳基)、胺(-NHR，其中R為H、烷基或芳基)、醛(-(CK))H)、羥基(-OH)或巰基(-SH)。在一個具體實施方案中，烷基是d-C6烷基，尤其是選自下述基團(tuán)的烷基曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基、2-曱基戊基、3-曱基戊基、2，3-二曱基丁基和2,2-二曱基丁基。在一些實施方案中，Rl為選自下述的烷基曱基、乙基、正丙基和異丙基。當(dāng)R1為烷基時，尤其優(yōu)選曱基。所述芳基可以是單環(huán)(在環(huán)結(jié)構(gòu)中含5-8個原子)或多環(huán)(在環(huán)結(jié)構(gòu)中含9-18個原子)，且可以含有或不含烷基取代基，所述取代基如曱基、乙基、正丙基或異丙基。所述多環(huán)芳基可以含有一個或多個非芳香環(huán)。任選地，連接在其上的芳基和/或烷基取代基，或烷基(如果R1為烷基)可以被用于偶聯(lián)生物分子的下述官能團(tuán)取代，所述官能團(tuán)如羧基(-COOH)、酯(-COOR，其中R為烷基或芳基)、胺(-NHR，其中R為H、烷基或芳基)、醛(-(CO)H)、羥基(-OH)或巰基(-SH)。在一些實施方案中，生物分子與Rl的烷基或芳基偶聯(lián)。在一個具體實施方案中，所述芳基(優(yōu)選為苯基)任選被一個或多個烷基取代，所述烷基選自曱基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基、2-曱基戊基、3-曱基戊基、2，3-二曱基丁基和2，2-二曱基丁基。當(dāng)所述芳基為雜環(huán)芳香基團(tuán)時，其含有一個或多個雜原子，如N、S和/或O,(如巰基咪唑、巰基"惡唑、巰基蓬唑、吡咯、呋喃、逸吩、咪唑、哺唑、P塞唑、吡唑、吡啶和嘧咬)。環(huán)狀配位或非配位臂可含有一個或多個雜原子，如N、S和/或0，且為，例如哌咬、p塞唑啉、嗜、唑啉等。這些基團(tuán)可以包括或不包括生物分子。本文所用的生物分子為在活體生物體中自然存在的化學(xué)化合物/取代基，或如果其不在活體生物體中自然存在，那么所述生物分子為可以識別在要包括碳和氫，還有氮、氧、磷和/或硫。有時還結(jié)合其它元素，如Fe(2+)、Fe(3+)、Co(3+)或Zn(2+)，但是這些元素很少出現(xiàn)。當(dāng)R2為配位或非配位側(cè)臂時，其可以為非環(huán)狀的(直鏈或支鏈)，環(huán)狀的(即含有原子團(tuán)中的原子形成的環(huán)，該環(huán)通過幾個原子連接到一起而形成，且該環(huán)可以是單環(huán)或多環(huán)(含有2個或多個的環(huán))，該環(huán)可以是飽和的、不飽和的、芳香的或其混合物(在多環(huán)結(jié)構(gòu)的情況時))。當(dāng)R2為非配位臂時，Rl必須為H。R2可以為非配位的，這時R2不含配位原子，如雜原子或基團(tuán)，或這時含有的配位原子或基團(tuán)距離硼原子過遠(yuǎn)而不能與金屬形成配位。當(dāng)R1為配位時，R2不需要為配位且可以是生物分子。本文所用的配位臂(coordinatingarm)是能夠通過離子鍵或共價鍵與金屬離子連接的基團(tuán)。適合用于本發(fā)明的配位臂的實例為巰基咪唑、巰基噻唑、巰基苯并噻唑、巰基苯并咪唑、巰基苯并-惡唑、巰基嗜唑、巰基咪唑啉、巰基噻唑啉、巰基喵唑啉或含有硫醚、羧酸酯或胺的基團(tuán)。在具體實施方案中，配位側(cè)臂包括巰基咪唑、巰基p塞唑啉和巰基苯并p塞唑。所述配位臂可任選被下述基團(tuán)取代烷基、芳基或用于偶聯(lián)生物分子的官能團(tuán)，例如羧基(-COOH)、胺(-NHR或NH2，其中R為上述定義的烷基或芳基)、搭(-(C二O)H)、羥基(-OH)、巰基(-SH)或面旨(-COOR,其中R為上述定義的烷基或芳基)。選擇適合的配位臂產(chǎn)生強(qiáng)螯合作用且能夠?qū)⒉煌锓肿右氲竭@些基團(tuán)的不同位置。所述引入到這些配位基團(tuán)的取代基可以是直鏈的、環(huán)狀的或多環(huán)的。適合取代基的實例包括烷基(選自曱基、乙基、正丙基和異丙基)和芳基(如任選被選自曱基、乙基、正丙基或異丙基的烷基取代的苯基)。當(dāng)R2為非配位基團(tuán)時，R2可以為如上定義的生物分子或烷基或芳基，其含有用于偶聯(lián)生物分子的官能團(tuán)，如羧基(-COOH)、胺(-NHR或-NH2，其中R為上述定義的烷基或芳基)、醛(-(C:O)H)、羥基(-OH)、巰基(-SH)或酯(-COOR，其中R為上述定義的烷基或芳基)。根據(jù)條件，從上述對于式I的定義中排除的化合物本身沒有要求保護(hù)，但是它們?nèi)匀贿m合用于本發(fā)明的用途方面，其用于生物分子的力文射性標(biāo)記。對于所用落入式I定義的化合物無條件地要求該用途的保護(hù)。本發(fā)明的化合物可以通過三羰基金屬部分與配位基序k、H2B或k氣H3B合成。因此本發(fā)明一般用于標(biāo)記生物分子。在一個實施方案中，尤其適合的生物分子為低分子量的生物分子，如低于1000Da。下述為非限制性的實例的列表CNS受體配體、類固醇、糖、氨基酸、酶底物或酶抑制劑，或其它對于在一些肺瘤細(xì)胞中過表達(dá)的受體有親和力的分子。CNS受體配體的實例為多巴胺拮抗劑和5-羥色胺轉(zhuǎn)運體、多巴胺和5-羥色胺受體配體或靶向P-淀粉樣蛋白斑的分子，如硫黃素或重氮黃衍生物。本發(fā)明用于標(biāo)記類固醇如雌激素、孕激素和雄激素及其衍生物，或糖如葡萄糖或甘露糖或其衍生物。本發(fā)明也適合用于與在一些腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)的轉(zhuǎn)運體或受體(如L-型氨基酸轉(zhuǎn)運體、肽受體(如促生長素抑制素、蛙皮素或CCK-胃泌素受體))和cj受體具有親和力的分子的放射性標(biāo)記。本發(fā)明涉及各種類型的任選包括生物分子的化合物。如果生物分子存在，那么它可以在R1或R2的位置上，或與R1或R2相連。在另一個實施方案中，Rl，以及R2上的取代基都是生物分子。而且，當(dāng)R1為H或任何其它配位基團(tuán)時，R2可以為生物分子，所述配位基團(tuán)任選含有生物分子或與生物分子偶聯(lián)的官能團(tuán)。根據(jù)其另一方面，本發(fā)明涉及制備上述式I化合物的方法，所述方法包括使通式的H3BR1化合物(其中Rl為H、如上定義的烷基、芳基或生物分子)與下述化合物反應(yīng)，所述化合物選自巰基咪唑、巰基苯并噻唑、巰基噻唑、巰基哺唑、巰基咪唑啉、巰基噻唑啉、巰基-惡唑啉或任何一種與生物分子相連的化合物。本發(fā)明還涉及下述化合物，即通式II的有機(jī)金屬絡(luò)合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(II)其中M'為過渡金屬，尤其是VII族的金屬，且R1和R2如上述定義。在一個實施方案中，M，選自錸、锝或錳，更尤其是錸，锝或錳的放射性同位素，且尤其是衡Tc或賜腦Re。在一個具體實施方案中，Rl為生物分子。在另一個實施方案中，R2為含有生物分子的配位臂。在另一個實施方案中，Rl為生物分子且R2為含有生物分子的配位臂。根據(jù)其另一方面，本發(fā)明涉及制備式II化合物的方法，所述方法包括使金屬三羰基與式I化合物接觸(contacting)。該化合物與放射性金屬三羰基配位而實現(xiàn)。作為示例，可以制備式II的化合物，其中不存在生物分子。然后可以將生物分子與R2或Rl或同時與二者連接，條件是R1和/或R2含有官能團(tuán)，例如胺(-NHR，其中R為H、烷基或芳基)、醛(-(C:O)H)、羧基(-COOH)、羥基(-OH)、巰基(-SH)或酯(-COOR,其中R為烷基或芳基)，所述官能團(tuán)可以與生物分子中存在的適合的官能團(tuán)反應(yīng)。過渡金屬三羰基絡(luò)合物可以用于核醫(yī)學(xué)中，所述過渡金屬三羰基絡(luò)合物可用本發(fā)明式I化合物制備。根據(jù)式I具體的R1和R2，該金屬三羰基絡(luò)合物可以用于，例如癌癥或其它過度增生和/或瘤形成病癥的it斷和治療，或用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷。所述絡(luò)合物優(yōu)選用于癌癥的診斷和/或治療。因此，本發(fā)明也涉及式II的化合物在制備用于治療或診斷癌癥或其它過度增生和/或瘤形成病癥的藥物組合物中的用途，所述化合物在R1具有生物分子或具有與Rl相連的生物分子，和/或在R2具有生物分子或具有與R2相連的生物分子。本發(fā)明的化合物的實例列于下表1中，該表表明了Rl和R2代表性的組合。表1<table>complextableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>*"苯基"指"苯基"或"被曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基、2-曱基戊基、3-曱基戊基、2,3-二曱基丁基或2,2-二曱基丁基取代的苯基"。BM=生物分子在本發(fā)明的化合物中配位K、BH2或KS-BH3基序(motif)(包括氫原子)的存在，產(chǎn)生了金屬部分(metalfragments),所述金屬部分預(yù)期標(biāo)記生物分子而不影響代謝命運和/或?qū)τ诰唧w受體、轉(zhuǎn)運體或酶的結(jié)合親和力，所述受體、轉(zhuǎn)運體或酶的密度在患病組織中發(fā)生了改變。本發(fā)明的化合物為三齒型雙功能的二和三硼氫化配體。所述配位或非配位側(cè)臂可以含有偶聯(lián)生物分子的官能團(tuán)或可以結(jié)合生物分子。所述偶聯(lián)生物分子的官能團(tuán)，或所述生物分子可以引入到側(cè)臂的不同位置。所述烷基可以為直鏈或支鏈(CrC6),且所述芳基可以為上述定義的單環(huán)或多環(huán)。當(dāng)被取代時，本發(fā)明的化合物可以具有羧基(-COOH)、胺(NHR,其中R為H、如上定義的烷基或芳基)、醛(-C(O)H)、羥基(-OH)、巰基(-SH)或酯(-COOR，其中R為上述定義的烷基或芳基)。適合的生物分子為CNS受體配體(例如，用于靶向多巴胺或5-羥色胺轉(zhuǎn)運體、多巴胺或5-羥色胺受體、或P-淀粉樣蛋白斑)、類固醇、糖、氨基酸、肺瘤細(xì)胞中上調(diào)的酶底物或酶抑制劑(例如，L-精氨酸或喹唑啉衍生物)、或?qū)τ谝恍┠[瘤細(xì)胞中過表達(dá)的受體具有親和力的分子(例如，低分子量的肽，如蛙皮素、促生長素抑制素或CCK-胃泌素類似物)。對于式I的螯合劑和具有一些這樣螯合劑的有機(jī)金屬絡(luò)合物的示例性一般合成方法見于方案1-3。適合方案1-3中所示的合成方法的反應(yīng)條件對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是公知的，視為在此公開。方案1:合成含有或不含生物分子的式I化合物的一般方法，其中Rl為H、如上定義的直鏈或支鏈d-C6烷基、如上定義的單環(huán)或多環(huán)芳基,或生物分子，且R2為環(huán)狀(芳香的或脂肪的)側(cè)配位臂。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(R4，R5=H,烷基,芳基,C02H,C02R，BM;X=0，S,NR3;R3-H,烷基,芳基，BM)(RhH,烷基、芳基、生物分子(BM))(R6,R7,R8,R9-H,烷基,芳基,BMX=0,S,NR3;R3:H,烷基,芳基，BM)方案2:合成含有或不含生物分子的式I化合物的一般合成方法，其中R1=H和R2=硫醚(A)或胺(B)型的直鏈側(cè)配位臂。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage14</formula>I的化合物。下述給出了一些實施例以表明如何合成一些螯合劑和這些螯合劑怎樣適合穩(wěn)定具有/ac-[M(CO)3]+[M:Re,Tc)部分的絡(luò)合物。這些實施例僅為了舉例證明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明的范圍。在這些實施例中，參考下述附圖圖1表示式I螯合劑示例性實例的合成示意圖(具體為化合物1、2、3、4、5)。圖2表示含有一種式I螯合劑的Re(I)三羰基絡(luò)合物的示例性實施例的合成示意圖(具體為與化合物5分離的絡(luò)合物9)。圖3表示含有一種式I螯合劑的Re(I)三羰基絡(luò)合物的分子結(jié)構(gòu)(具體為與化合物1分離的絡(luò)合物6)。圖4表示含有一種式I螯合劑的99mTc三羰基絡(luò)合物的合成。實施例分析如下所述，進(jìn)行下述實施例的各種分析。在室溫條件下，使用配有石墨單色器的Enraf-NoniusCAD-4衍射儀，MoKa輻射，使用co-20掃描方式收集X-射線數(shù)據(jù)。使用VarianUnity300MHz光語儀測定}H、13C、"BNMR光譜；'H和13C化學(xué)位移用相對于四曱基硅烷的殘余溶劑共振作為參照。"B化學(xué)位移用的外標(biāo)NaBH4溶液作為參照。使用EA110CEInstruments自動分析儀進(jìn)行C、H、N分析。使用Perkin-Elmer577光譜儀，以溴化鉀壓片記錄IR光語。使用Extrel(Waters)FTMS2001-DT儀器，通過電子轟擊(EI)得到FTICR/MS。實施例1制備通式a)的螯合劑通過使硼氫化物或有機(jī)硼氫化物鹽與適當(dāng)質(zhì)子型底物(如可含有或不含生物分子的巰基咪唑、巰基噻唑啉或巰基噻唑)反應(yīng)，合成這些螯合劑(圖1)。la.三氫(l-曱基-2-巰基咪唑基)硼酸鈉Na[H3B(timMe)](1)在50°C條件下，向攪拌的NaBH4(1.990g，34.70mmol)在THF(100mL)中的混懸液中滴加2-巰基-l-曱基咪唑(3g,26.3mmol)的THF(50mL)溶液。滴加完成后，在45。C條件下，攪拌該混合物3小時，并在室溫下攪拌過夜。過濾反應(yīng)混合物以除去不溶物質(zhì)。通過從THF/正己烷中連續(xù)重結(jié)晶實現(xiàn)1的純化。產(chǎn)率34%(1.330g，8.9mmol)。對于C4HsN2SBNa的分析。計算值32.03%;H,5.38%;N，18.68%。實測值C,32.03%;H,4.74%;N，18.23%。IR數(shù)據(jù)(Nujol,v/cm"):2395，2359和2279(BH).'H畫R(300MHz，CD3CN，S(ppm)):3.43(3H,s,C7^-N),6.61(1H,d,JH-H=2.1Hz,C//)，6.64(1H,d，JH-H=2.1Hz，C//)。13CNMR(75.4MHz,CD3CN，$(ppm)):34.9(CH3-N)，117.1(CH)，124.0(CH),162.4(C=S)."B畫R(96MHz，CD3CN，§(ppm)):22.3(q，JB—H=90.9Hz)。lb,二氫曱基(l-曱基-2-巰基咪唑基)硼酸鋰Li[H2B(Me)(timMe)](2)在保持在-5至0。C的溫度下，向攪拌的Li(MeBH3)(250mg，7.0mmol)在25ml的THF的溶液中，以1:1的摩爾比滴加2-巰基-l-曱基咪唑的THF溶液。滴加完成后，在低溫，-5至0°(:條件下攪拌，直到通過HBNMR檢測所有的Li(MeBH3)完全消耗。通過在真空下同時保持溶液在低溫(0-5。C)條件下移除溶劑，回收白色微晶態(tài)固體的化合物2。!H畫R(300MHz,CD3CN,3(ppm)):-0.19(3H,tr，JH.H=5.7Hz,C//3-B)，3.43(3H,s，C//3-N),6.63(1H，d，JH_H=2.1Hz,C//)，6.70(1H，d，JH-H=2.1Hz,C/7)。"B畫R(96MHz,CD3CN,§(ppm)):27.43(tr，JB-H=84.10Hz)。lc.三氫(2-巰基噻唑啉)硼酸鈉Na[H3B(tiaz)](3)可以如1所述從硼氫化鈉和2-巰基噻唑啉(tiazH)起始制備化合物3。&畫R(300MHz,CD3CN,5.(ppm)):2.97(2H，d，JH-H=8.4Hz,Ci/2),3.91(2H，d，JH.H=2.1Hz,C//2)。NMR(96固z，DMSO-d6,$(ppm)):23.4(q,JB.H=91.9Hz)。Id.三氫(2-巰基苯并噻唑基)硼酸鈉Na[H3B(Bzt)](4)通過用等摩爾量的2-巰基苯并。塞唑處理硼氬化鈉的THF混懸液，在室溫條件下反應(yīng)2小時后幾乎定量地得到化合物4。!H畫R(300MHz,DMSO-d6,》(ppm)):7.09(1H，m,CH)，7.24(1H，m，CH),7.44(1H，dd,CH),7,56(1H,d，CH)。13C畫R(75.37MHz,DMSO-d6，$(ppm)):117.5,119.3,122.3,125,2,130.2,148.8,188.3(C=S)。"BNMR(96MHz,DMSO-d6,$(ppm)):21.7(q,JB—H=100.7Hz)。le.三氬(l-[4-((2-曱氧基苯基)-l-哌嗪基)丁基]-2-巰基咪唑基)硼酸鈉Na[H3B(timBu-Way)](5)如1所述從硼氫化鈉和l-[4-((2-曱氧基苯基)-l-哌嗪基)丁基]-2-巰基咪唑(timBu—wAYH)起始合成化合物5，所述l-[4-((2-曱氧基苯基)-l-哌嗪基)丁基]-2-巰基咪唑(timBu-wAYH)含有公知為5-HTiA受體拮抗劑的WAY-100635部分。"BNMR(96MHz,DMSO-d6，$(ppm)):22,8(br).&固R(CD3CN):51.45(2H，tr，JH-H=7.5Hz,CH2)，1.67(2H，tr,JH-H=7.5Hz,CH2)，2.35(2H，tr,JH-H=7.5Hz,CH2-N),2.49(4H，br，CH2-N，pip)，2.97(4H,br，CH2-N,pip),3.78(3H,s，CHrO)，3,92(2H,tr,JH.H=7.5Hz,CH2-N),6.61(1H,d,JH-H=2.1Hz,CH)，6.65(1H,br,CH)，6.86-6.97(4H，m，Ph)。13C麗R(CD3CN):524.5,28.0,47.5,51.4,54.2,55.8,112.6，116.1,119.0,121.8，123.4,124.2，142.7,153.3,161.6。ESI-MS(CH3CN)m/z:對于[(318112^4088]-的計算值(實測值)，359.2(359,3)。實施例2制備具有通式m螯合劑的三羰基錸絡(luò)合物通過將通式(I)螯合劑與常規(guī)Re(I)起始物料(如(NEt4)2[ReBr3(CO)3])反應(yīng)很容易地實現(xiàn)了所述絡(luò)合物的合成。在所有絡(luò)合物中，所述螯合劑作為單陰離子的和三齒型配體，所述配體通過石克原子和2個4爪氫化物(agostichydrides)配位，如通過光譜分析(IR、}H和"BNMR)和對一個絡(luò)合物的X-射線衍生分析所證實(圖3)。2a.三氫(1-曱基-2-巰基咪唑基)硼酸的三羰基錸絡(luò)合物[Re{ic3-H3B(timMe)}(CO)3](6)將固體Na[H3B(timMe)](30mg,0.20mmol)加入到(NEt4)2[ReBr3(CO)3](100mg,0.13mmol)在蒸餾水中的混懸液中，并在室溫條件下攪拌該混合物2小時。然后離心該混合物，回收淡黃色沉淀，用5mL蒸餾水洗滌兩次。通過硅膠快速色譜法，使用CH2CV正己烷(50/50)作為洗脫液純化該固體。從所收集的餾分中移除溶劑后，得到微晶態(tài)黃色固體的絡(luò)合物6。產(chǎn)率61.5%(32mg，0.08mmol)。對C7H8N2S03BRe的分析，計算值C,21.11°/。；H,2.03%;N，7.04%。實測值C,21.69%;H,1.82%;N，6.87%。IRData(KBr,v/cm"):2506(w)(B-H):1931(vs)和2043(s)(C/0)。NMR(300MHz,CDC13,^(ppm)):-5,48(2H,br，Re…H陽B)，3.73(3H，s,CH3-N),7.08(1H，d,JH—H=2.1Hz，C//)，7.17(1H，d,JH-H=1.8Hz,C//)。13C麗R(75.37MHz，CDC13,《ppm):34.8(CH3-N)，122.2(CH)，123.2(CH),164.07(C=S)，190.29(CO),193.49(CO)。UB畫R(96MHz,CDC13,5(ppm)):53.27(m)。2b.二氫曱基(l-曱基-2-巰基咪唑基)硼酸的三羰基錸絡(luò)合物[Re{K3-MeH2B(timMe)}(CO)3](7):將0.1N的Li[MeH2B(timMe)](125mg，0.833mmol)力口入到(NEt4)2[ReBr3(CO)3]在NaOH中的溶液中。在室溫條件下攪拌過夜后，通過離心分離不溶的黃色固體并干燥。通過硅膠快速色譜法，使用CH2CV正己烷(80G0)作為洗脫液純化化合物7。FTICR畫MS-EI(+)(25。C,12eV):412(M+)。IR數(shù)據(jù)(KBr，v/cm"):2035(s)和1929(vs)(C/0)。NMR(300MHz，CD3CN，$(ppm》-5.52(2H，br，B-H),0.67(3H,C坊-B),3,69(3H，s,CH3-N),7.17(1H，d,JH-H=2.1Hz,CH)，7,45(1H,d,JH陽H=2.1Hz,CH)。13C麗R(75.37MHz,CD3CN，S(ppm)):8.53(CH3-B)，35.11(CH3-N)，120.27(CH),125.56(CH)，163.80(C=S)，192.37(CO)，195,10(CO)。UBNMR(96MHz,CD3CN,S(ppm)):67.91(tr,JB-H=55Hz)。2c.三氫(2-巰基苯并噻唑基)硼酸的三羰基錸絡(luò)合物[Re(CO)3{K3-H3B(bzt)}](8)如6所述合成并純化化合物8,且得到分離產(chǎn)率為55%。JHNMR(CDC13)S-5.67(2H，br,JB.H=88Hz,B-H…Re)，6.60(1H,br,B曙H)，7,45(1H，m，CH)，7.55(1H,m,CH),7.64(1H，d，JH.H=7.8Hz，CH)，7.95(1H，d，Jh-h=8.1Hz，CH)。13CNMR(CDC13):5116.8,122.9，125.9，127.7,134.3:144.0,190.2，192.3,193.7。UBNMR(96MHz,CD3CN,§(ppm)):53.5(m)。2d.三氫(l-[4-((2-曱氧基苯基)-l-哌嗪基)丁基]-2-巰基咪唑)硼酸的三羰基錸絡(luò)合物[Re{k3-H3B(timBu-Way)}(CO)3](9)(圖2)如6所述制備化合物9。通過硅膠快色色譜法，使用CH2C12/CH3CN,從0%至80%CH3CN的梯度，純化9。H畫R(300MHz，CDC13，$(ppm)):-5.49(2H,br,B曙H),1.56(2H,m，CH2)，1.88(2H,m,CH2)，2.47(2H，tr,CH2)，2，65(4H,br,N-CH2)，3.09(2H，br，N-CH2),3.84(0-CH3)，4.10(2H，tr，CH2)，6.83-6.89(4H,br,Ph),7.09(1H,d，JH-H=2.1Hz,C//)，7.20(1H,d,JH-H=2.1Hz,C外13CNMR(75.37MHz,CDC13:"ppm)):23.6，26.9，48.1,50.5,53.4，55.3，57.7,111.0,118.1，121.0，122.1，122.4:123.0，141.0，152.2,163,80(OS)，193.6(CO)。UBNMR(96MHz,CD3CN，^(ppm)):52.9(br)。實施例3制備具有通式(!)螯合劑的三羰基99mTc絡(luò)合物『99mT"^-H2BaimMe)KCOyi〖6a)(圖4)在氮氣吹掃的玻璃瓶中，將100|iL的2.5xl(T2M配體1的水溶液加入到400|aL(7.5mCi)的有機(jī)金屬前體(precursor)/^-["mTc(OH2)3(CO)3]+中，且將該混合物在室溫下培養(yǎng)30分鐘。之后，得到絡(luò)合物6a，通過梯度HPLC分析(從100%含0.1%CF3COOH的水溶液至100%CH3CN)，使用Nucleosil柱(10m，250mmx4mm)檢測，產(chǎn)率90%。通過比較6a的HPLC色譜圖與類似物Re絡(luò)合物(6)的HPLC譜圖，化學(xué)鑒別6a(保留時間Re，25.78分鐘；99mTc，26.28分鐘)。不同時間間隔制備的6a的HPLC分析表明在生理條件下(PBS，pH7.4)，在至少24小時的時間內(nèi)，6a是穩(wěn)定的。權(quán)利要求1.化合物，其適合在用金屬三羰基絡(luò)合物進(jìn)行放射性標(biāo)記生物分子的方法中用作螯合劑，所述化合物具有通式I其中M為一價陽離子，如Li、Na、K、Tl、Rb、Cs或烷基銨；R1為H、烷基、芳基或生物分子；R2為H或側(cè)臂，所述側(cè)臂任選包括生物分子，條件是當(dāng)R1為H時，R2不為H或COOH，且當(dāng)R1為烷基或芳基時，R2不為H。2.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中所述側(cè)臂為配位基團(tuán)。3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中所述配位基團(tuán)選自巰基咪唑、巰基噻唑、巰基喁唑、巰基咪唑啉、巰基p塞峻啉、巰基p惡唑啉、巰基苯并p塞唑、巰基苯并咪峻、巰基苯并p惡峻、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、嚅唑、噻唑、吡唑、吡咬和嘧咬或含有硫醚、胺或羧酸酯的基團(tuán).。4.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中所述側(cè)臂為非配位基團(tuán)。5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中所述非配位基團(tuán)為烷基或芳基。6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中所述烷基選自曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基、2-曱基戊基、3-曱基戊基、2,3-二曱基丁基或2,2-二曱基丁基。7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的化合物，其中所述芳基為單環(huán)或多環(huán)，所述多環(huán)芳基任選具有一個或多個非芳香環(huán)，且所述芳基進(jìn)一步任選被烷基取代。8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的化合物，其中所述烷基和芳基具有下述用于偶聯(lián)生物分子的官能團(tuán)羧基(COOH)、胺(NHR，其中R為H，烷基或芳基)、醛((CK))H)、羥基(OH)、巰基(SH)或酯(COOR,其中R為烷基或芳基)。9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的化合物，其中所述芳基為苯基，所述苯基任選被下述基團(tuán)取代曱基、乙基、異丙基或正丙基。10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項的化合物，其具有表1所列的Rl和R2的組合。11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項的化合物，其中所述生物分子選自CNS受體配體、類固醇、糖、氨基酸、酶底物或酶抑制劑，或?qū)σ恍┠[瘤細(xì)胞中過表達(dá)的受體具有親和力的分子。12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中所述CNS受體配體選自多巴胺拮抗劑和5-羥色胺轉(zhuǎn)運體、多巴胺和5-羥色胺受體配體或靶向P-淀粉樣蛋白斑的小分子。13.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中所述類固醇選自雌激素、孕激素，雄激素或其衍生物。14.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中所述糖選自葡萄糖、甘露糖或其衍生物。15.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中所述對一些腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)的受體具有親和力的分子選自肽和0受體配體。16.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中所述氨基酸選自蛋氨酸、苯丙氨酸或酪氨酸。17.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中所述酶底物或酶抑制劑選自L-精氨酸或查唑啉衍生物。18.制備權(quán)利要求1-17中任一項的化合物的方法，其包括使通式H3BR1的化合物，其中R1為H、烷基、芳基或生物分子，與選自巰基咪唑、巰基苯并瘞唑、巰基噻唑、巰基哺唾、巰基咪唑啉、巰基p塞唑啉、巰基-惡唑啉的化合物或任意一個與生物分子相連的上述化合物反應(yīng)。19.下述通式的化合物<formula>seeoriginaldocumentpage3</formula>其中M'為過渡金屬，如VII族元素，且Rl和R2如權(quán)利要求1-7中任一項所定義，其中不采用對權(quán)利要求1的所述條件限制。20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中M'為錸、锝或錳，更尤其為錸、锝或錳的放射性同位素。21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中M'為99mTc和186/188Re之一。22.根據(jù)權(quán)利要求19、20或21的化合物，其中Rl為生物分子或被生物分子取代。23.根據(jù)權(quán)利要求19、20或21的化合物，其中R2為生物分子或被生物分子取代。24.根據(jù)權(quán)利要求19、20或21的化合物，其中Rl為生物分子且R2被生物分子取代。25.制備權(quán)利要求19-24中任一項的化合物的方法，其包括將金屬三羰基與權(quán)利要求1-17中任一項的化合物接觸，其中不采用權(quán)利要求1中的所述條件。26.根據(jù)權(quán)利要求22-24中任一項的化合物，其用于治療或診斷。27.根據(jù)權(quán)利要求22、23或24的化合物，其用于診斷和/或治療癌癥或其它過度增生和/或瘤形成病癥。28.權(quán)利要求22、23或24的化合物在制備用于治療和/或診斷癌癥或其它過度增生和/或瘤形成病癥的藥物組合物中的用途。29.通式I的化合物在用金屬三羰基絡(luò)合物進(jìn)行放射性標(biāo)記生物分子的方法中作為螯合劑的用途，其中M、Rl和R2如權(quán)利要求1中的定義,其中不采用權(quán)利要求1中的所述條件。全文摘要本發(fā)明涉及在用金屬三羰基絡(luò)合物進(jìn)行放射性標(biāo)記生物分子的方法中用作螯合劑的化合物，所述化合物具有通式(I)，其中M為一價陽離子，如Li、Na、K、Tl、Rb、Cs或烷基銨；R1為H、烷基、芳基或生物分子；R2為H或側(cè)臂，所述側(cè)臂任選包括生物分子，條件是當(dāng)R1為H時，R2不為H或COOH，且當(dāng)R1為烷基或芳基時，R2不為H。文檔編號C07F5/02GK101346388SQ200680048895公開日2009年1月14日申請日期2006年12月15日優(yōu)先權(quán)日2005年12月23日發(fā)明者伊莎貝爾·R·桑托斯,安東尼奧·M·R·保羅申請人:馬林克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