專利名稱：：喹啉衍生物及其作為抗腫瘤劑的用途的制作方法查啉f汙生物及其作為抗胂瘤劑的用途本文描述的發(fā)明是部分地在由美國國家癌癥研究所資助的NCI-NIH基金CA82341號的i^支持下做出的。美國i^擁有本發(fā)明的某些權(quán)利。發(fā)明的優(yōu)先權(quán)本申請是2005年9月9日提交的名稱為抗肺瘤劑的美國專利申請序號11/223,806的PCT申請。
背景技術(shù)：
：美國專利No.4，629，493公開了下式的除草化合物其中，A是-CH-或-N-;X是卣素；n是0、1或2;Ri是氫或低級烷基;并且W是-H等。這些化合物之一目前是市售的，以控制闊葉作物中的一年和多年生雜草。該化合物具有下式Corbett等,InvestigationalNewDrugs,129-139(1998)評價了一系列喹喔啉化合物抗小鼠中實體瘤的活性。報道了下列化合物(稱為XK469)抗可移植性小鼠腫瘤的廣鐠活性。還報道了該化合物具有相對低的效能，并產(chǎn)生多種不希望的副作用，包括體內(nèi)毒性(例如麻痹性腸梗阻)、胃腸(GI)上皮損傷、髓毒性、神經(jīng)肌肉毒性和體重減輕。美國專利No.6，867，219要求保護(hù)并公開了下式的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽其中，Y是F、CI、Br、曱基或甲氧基。報道了這些化合物具有抗腫瘤活性。目前需要另外的抗腫瘤劑，
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供作為有效的抗肺瘤劑的化合物。相應(yīng)地，提供本發(fā)明化合物，其是式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽其中Y是F、Cl或Br。本發(fā)明還提供一種抑制哺乳動物中的肺瘤細(xì)胞生長的治療方法，所述方法包括將有效量的本發(fā)明化合物施用于需要這種治療的哺乳動物。本發(fā)明還提供一種治療哺乳動物中的癌癥的方法，所述方法包括將有效量的本發(fā)明化合物施用于需要這種治療的哺乳動物。本發(fā)明還提供本發(fā)明的化合物在醫(yī)療中的用途。本發(fā)明還提供本發(fā)明的化合物用于制備治療哺乳動物中的癌癥的藥物的用途。具體實施方式本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，具有手性中心的本發(fā)明化合物可以以旋光和外消旋形式存在和分離。某些化合物可以表現(xiàn)出多晶現(xiàn)象。應(yīng)該理解，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的任何外消旋、旋光、多晶或立體異構(gòu)形式或它們混合物，其具有本文所描述的有用特性，如何制備旋光形式(例如，通過重結(jié)晶技術(shù)拆分外消旋形式、由旋光性初始原料合成、手性合成或利用手性固定相進(jìn)行色譜分離)和如何使用文本所描述的標(biāo)準(zhǔn)實驗或本領(lǐng)域公知的其它類似實驗確定抗腫瘤活性在本領(lǐng)域是/>知的。Y的一個具體值是F。Y的另一個具體值是Cl。Y的又一個具體值是Br。式(I)化合物的一個具體組是具有甲基的碳為(R)構(gòu)型的化合物。式(I)化合物的另一個具體組是具有曱基的碳為(S)構(gòu)型的化合物。優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括2-(4-(7-氟-8-曱氧基喹啉-2-基氧)苯氧基)丙酸、2-(4-(7-氯-8-甲氧基喹啉-2-基氧)苯氧基)丙酸、2-(4-(7-溴-8-甲氧基喹啉-2-基氧)苯氧基)丙酸及其藥學(xué)可接受的鹽。在化合物的堿性或酸性足以形成穩(wěn)定的無毒酸式鹽或堿式鹽的情況下，將該化合物作為鹽施用可能是合適的。藥學(xué)可接受的鹽的例子是由形成生理學(xué)可接受的陰離子的酸形成的有機(jī)酸加成鹽，例如甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯曱酸鹽、抗壞血酸鹽、a-酮戊二酸鹽和a-甘油磷酸鹽。也可以形成合適的無機(jī)鹽，包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氬鹽和碳酸鹽?？梢允褂帽绢I(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)程序得到藥學(xué)可接受的鹽，例如通過使足夠堿性的化合物(例如胺)與合適的提供生理學(xué)可接受陰離子的酸反應(yīng)。也可以制備堿金屬(例如鈉、鉀或鋰)或堿土金屬(例如鉀)的羧酸鹽?？梢詫⑹絀化合物配制為藥物組合物并以適合于所選擇的給藥途徑即口服或腸胃外、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、局部或皮下途徑的各種形式施用于哺乳動物宿主例如人患者。因此，本發(fā)明的化合物可以與藥學(xué)可接受的載體(例如惰性稀釋劑)或可吸收的可食用栽體組合進(jìn)行全身性施用，例如口服?？梢詫⑺鼈兎馊胗矚せ蜍洑っ髂z膠嚢中、可以壓成片或者可以直接加入到患者飲食的食物中。對于口服治療給藥，可以使所述活性化合物與一種或更多種賦形劑組合并以可攝取的片劑、口含片劑、錠劑、膠嚢、酏劑、混懸劑、糖漿劑、糯米紙嚢劑等使用。所述組合物和制劑應(yīng)該含有至少0.1%的活性化合物。所述組合物和制劑的百分比當(dāng)然可以改變并且可以有利地為給定單位劑型重量的約2%到約60%?；钚曰衔镌谒鲋委熒嫌杏玫慕M合物中的量使得會得到有效的劑量水平。片劑、錠劑、丸劑、膠囊等也可以含有下列成分粘合劑，例如黃蓍膠、阿拉伯樹膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑，例如磷酸二^5;崩解劑，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸等；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；以及甜味劑，例如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜；或者調(diào)味劑，例如薄荷、冬青油；或者可以加入櫻桃香料。當(dāng)單位劑型是膠嚢時，除了上述類型的物質(zhì)之外，其可以含有液體載體，例如植物油或聚乙二醇?？梢源嬖诙喾N其它物質(zhì)作為包衣或者用以改變固體單位劑型的物理形式。例如，片劑、丸劑或膠嚢可以包覆有明膠、蠟、蟲膠或糖等。糖漿劑或酏劑可以含有活性化合物、作為甜味劑的蔗糖或果糖、作為防腐劑的對羥基苯甲酸曱酯和對羥基苯甲酸丙酯、染料和例如櫻桃香料或桔子香料的調(diào)味劑。當(dāng)然，在制備任意單位劑型中使用的任何物質(zhì)應(yīng)該是藥學(xué)可接受的并且在所使用的量內(nèi)基本上是無毒的。此外，可以將活性化合物加入到持續(xù)釋放制劑和裝置中。也可以通過輸注或注射來靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)施用活性化合物。可以在水中制備活性化合物或其鹽的溶液，任選地與無毒表面活性劑混合。還可以在丙三醇、液態(tài)聚乙二醇、三醋精及其混合物中以及在油中制備分散體。在普通的儲存和使用條件下，這些制劑含有防腐劑，以預(yù)防微生物的生長。適于注射或輸注的藥物劑型可包括含有活性成分的無菌水溶液或分散體或無菌粉末，其適合于臨時制備無菌的可注射或可輸注溶液或分散體，任選地包封在脂質(zhì)體內(nèi)。在所有情況下，最終的劑型在制備和儲存的條件下應(yīng)該是無菌的、流動的和穩(wěn)定的。液體載體或媒介物可以是溶劑或包含例如水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇、液態(tài)聚乙二醇等)、植物油、無毒甘油酯及其合適的混合物的液態(tài)分散介質(zhì)。例如可以通過形成脂質(zhì)體、在分散體情況下保持所需的粒徑或使用表面活性劑維持適當(dāng)?shù)牧鲃有??？梢酝ㄟ^多種抗菌劑和抗真菌劑(例如對幾基苯甲酸酯、氯代丁醇、酚、山梨酸、硫柳汞等)來預(yù)防微生物的作用。在許多情況下，會優(yōu)選包含等滲劑，例如糖、緩沖劑或氯化鈉?？梢酝ㄟ^在可注射組合物中使用延遲吸收劑例如單硬脂酸鋁和明膠來延長該組合物的吸收。通過根據(jù)需要在合適溶劑中使所需量的活性化合物與如上列舉的多種其它成分混合，隨后過濾殺菌，來制備無菌可注射溶液。在用于制備無菌可注射溶液的無菌粉末的情況下，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和冷凍干燥技術(shù)，得到活性成分加上存在于前述無菌過濾溶液中的任意額外的所希望成分的粉末。對于局部給藥，可以以純凈形式即當(dāng)其是液體時施用本發(fā)明的化合物。然而，通常希望將本發(fā)明的化合物與皮膚病學(xué)可接受的載體組合作為可以是固體或液體的組合物或制劑施用于皮膚?？捎玫墓腆w載體包括細(xì)碎的固體，例如滑石、粘土、微晶纖維素、二氧化硅、氧化鋁等?？捎玫囊后w栽體包括水、二甲基亞砜(DMSO)、醇或二醇或者水-醇/二醇共混物，本發(fā)明的化合物可以溶于其中或者任選地借助于無毒表面活性劑以有效水平分散于其中。可以加入佐劑例如芳香劑以及另外的抗微生物劑，以便使性能對于給定的用途而言最優(yōu)化?？梢杂晌諌|施加所得的液體組合物、用來浸漬繃帶和其它敷料或者使用泵式噴霧器或氣霧劑噴霧器將其噴到受影響的區(qū)域。還可以隨同液體載體一起使用增稠劑例如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸的鹽和酯、脂肪醇、改性纖維素或改性礦物質(zhì)，以形成用于直接涂敷到使用者皮膚上的可鋪展的糊、凝膠、軟骨、皂等?？梢杂脕韺⑹絀化合物遞送到皮膚上的有用的皮膚病學(xué)組合物的例子在本領(lǐng)域是已知的；例如，參見Jacquet等(美國專利No.4,608,392)、Geria(美國專利No.4,992,478)、Smith等(美國專利No.4，559，157)和Wortzman(美國專利No.4,820,508),可以通過比較式I化合物在動物模型中的體外活性和體內(nèi)活性來確定式I化合物的可用劑量。將對小鼠和其它動物的有效劑量外推至人的方法在本領(lǐng)域是已知的；例如，參見美國專利No.4，938，949。用于治療所需的化合物、其活性鹽或衍生物的量不僅會隨所選擇的特定的鹽而改變而且會隨給藥途徑、正在治療的病癥的性質(zhì)以及患者的年齡和狀況而改變，最終將由監(jiān)護(hù)醫(yī)生或臨床醫(yī)生判斷?；衔锉憷匾詥挝粍┬褪┯茫焕?，每單位劑型含有5~1000mg/m2活性成分，便利地為10~750mg/m2，最便利地為50~500mg/m2。所希望的劑量可以便利地以單劑量提供或作為以適當(dāng)時間間隔給藥的分劑量提供，例如作為每天兩、三、四或更多次的子劑量。子劑量本身可以進(jìn)一步例如分成許多不連續(xù)的松散間隔給藥。本發(fā)明的化合物是有效的抗胂瘤劑并且與XK469相比具有較高的效能和/或降低的毒性。優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物與(R)XK469相比更有效且毒性更小，和/或避免由XK469遭遇的分解代謝的可能位點(diǎn)，即具有與XK469不同的代謝特征。本發(fā)明提供治療哺乳動物中的癌癥的治療方法，所述方法包括將有效量的本發(fā)明化合物或組合物施用于患癌癥的哺乳動物。哺乳動物包括靈長類動物、人、嚙齒動物、犬科動物、貓科動物、?？苿游?、綿羊科動物、馬科動物、豬科動物、山羊科動物、?？苿游锏?。癌癥是指任何各種類型的惡性腫瘤，例如結(jié)腸癌、乳腺癌、黑素瘤和白血病，并且通常其特征在于不希望的細(xì)胞增殖，例如不受控制的生長、缺少分化、局部組織入侵和轉(zhuǎn)移?？梢酝ㄟ^使用本領(lǐng)域公知的實驗確定本發(fā)明的化合物治療癌癥的能力。例如，文獻(xiàn)記載了治療方案的設(shè)計、毒性評價、數(shù)據(jù)分析、殺滅腫瘤細(xì)胞的量化以及使用可移植肺瘤進(jìn)行篩選的生物性意義。此外，可以使用如下所述的試驗確定化合物治療癌癥的能力。在試驗#2877A中，采用下述通用方法腫瘤和動物維持在研究中使用乳腺癌-16/C。將腫瘤維持在源于C3H的小鼠品系(對于乳腺肺瘤)內(nèi)。用于每個試驗的各小鼠的體重在5g之內(nèi)，并且在治療開始時所有小鼠均超過17g。隨意給小鼠供應(yīng)食物和水。實體胖瘤的化療使動物聚集在一起，在第0天通過12標(biāo)準(zhǔn)套針皮下植入30~60mg肺瘤碎片，并且在非選擇性地將其分配到不同治療組和對照組之前再次聚集在一起。對于早期治療，在細(xì)胞數(shù)量相對少(107108個細(xì)胞)時，在肺瘤植入后的1~3天內(nèi)開始化療。每周用測徑器測量腫瘤兩次。當(dāng)小鼠的腫瘤達(dá)到1500mg時將其殺死。由二維測量法估計腫瘤重量腫瘤重量(以mg計)=(axb2)/2，其中a和b分別是以(mm)計的腫瘤長度和寬度。用于評價實體腫瘤的抗腫瘤活性的終點(diǎn)用下列定量終點(diǎn)來評價抗腫瘤活性a)腫瘤生長延緩(T-C值)，其中T是治療組腫瘤達(dá)到預(yù)定大小(例如1000mg)所需的中值時間(以天計)，C是對照組腫瘤達(dá)到相同大小的中值時間(以天計)。將無腫瘤的存活者排除在這些計算之外(治愈者單獨(dú)列表)。該值是抗腫瘤有效性的重要標(biāo)準(zhǔn)，因為該值允許量化殺滅的腫瘤細(xì)胞。b)計算腫瘤細(xì)胞的殺滅。對于皮下(SC)生長腫瘤，由下式計算log^細(xì)胞殺滅數(shù)logK)細(xì)胞殺滅總數(shù)(總量)=以^1^^xd值其中T-C是如上所述的腫瘤生長延緩，Td是腫瘤體積加倍時間(以天計)，其由以指數(shù)生長的對照組肺瘤(100到800mg的范圍)的對數(shù)-線性生長圖的最佳擬合直線法估計?？梢詫-C值轉(zhuǎn)換為1og^細(xì)胞殺滅數(shù)，因為治療后腫瘤再生(Rx)的Td接近于未治療的對照小鼠肺瘤的Td值。在該系列中證明將腫瘤生長延緩(T-C值)轉(zhuǎn)換為log鐘瘤細(xì)胞殺滅數(shù)是恰當(dāng)?shù)?，因為用在之前已?jīng)研究和獲得專利權(quán)的所述XK469系列中的5種試劑得到大量的治愈。治愈清楚地表明了腫瘤細(xì)胞的殺滅(而不是肺瘤細(xì)胞復(fù)制的停滯)。在所選擇的情況下，對于體內(nèi)歷史評價數(shù)據(jù)和在此提供的數(shù)據(jù)，比較來自明顯不同的測試時間表的試驗的log殺滅數(shù)。為此，產(chǎn)生了活性表，并且如下所示。應(yīng)該注意，需要+++到++++的活性等級以實現(xiàn)小鼠的大部分移植實體肺瘤的100~300mg大小質(zhì)量的部分退化(PR)或完全退化(CR)。因此，通過常規(guī)臨床標(biāo)準(zhǔn)不會將+或++的活性等級評價為活性的。PR是將肺瘤質(zhì)量減小到小于預(yù)處理大小的50%。CR是將腫瘤質(zhì)量減小低到低于可察覺的大小(即減小到零可檢測的質(zhì)量)。logl。腫瘤細(xì)胞殺滅數(shù)轉(zhuǎn)換為活性等級抗腫瘤活性Rx持續(xù)時間5~20天log1()殺滅數(shù)(總量)高活性的++++>2.8+++2.0~2.8++1.3~1.9+0.7~1.2-<0.7當(dāng)對照組腫瘤達(dá)到約700~1200mg大小(組的中值)時，對治療組和對照組進(jìn)行測量。以百分比計的T/C值表示抗肺瘤效果1700%意味著無腫瘤生長。T/C-100。/。意味著沒有抗腫瘤活性，即被治療的腫瘤和對照腫瘤同等生長。癌癥治療司藥品評價部門(DrugEvaluationBranchoftheDivisionofCancerTreatment)(NCI)認(rèn)為等于或小于42%的T/C表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。認(rèn)為<10%的T/C值顯示高度顯著的抗腫瘤活性，并且如果滿足毒性、配方和某些其它要求的話，是NCI用來證明臨床試驗有效的水平(稱為DN-2水平活性)。認(rèn)為大于20%的體重減輕的最低點(diǎn)(組的平均值)或大于20%藥物致死在大多數(shù)單個過程試驗中顯示過量的毒性劑量。現(xiàn)在將通過下列非限制性的實施例解釋本發(fā)明實施例1(R)-2-(4-(7-鹵代-8-曱氧基喹啉-2-基氧)苯氧基)丙酸的合成(E)-3-乙氧基-N-(3-氟-2-曱氧基苯基)丙烯酰胺(3a)將6-氟-鄰茴香胺(2a)(5.08g，36mmol)、DMAP(0.44g，3.6mmol)和吡咬(25mL)的混合物在水浴中攪拌一小時。濃縮后，加入水(50mL)和入濃HCl至pH為l。用AcOEt進(jìn)行萃取，依次用下列物質(zhì)洗滌有機(jī)層25mL含者2mLlMHCl的飽和NaCl，25mL含有5mLNaHC03的飽和NaCl，最后是25mL飽和NaCl。用MgS04千燥有機(jī)層并通過使用1:1、隨后2:1己烷-AcOEt的溶劑體系的硅膠柱來純化。通過使用10:1、4:1、2:1的溶劑體系組合的柱色譜進(jìn)一步純化產(chǎn)物。由冷10:1己烷-AcOEt使產(chǎn)物重結(jié)晶，得到近白色晶體(3.16g，產(chǎn)率為37%)。力NMR(400MHz,CDC13)8.19(d，J-8.4Hz,1H),7.64(d，J=11.2Hz,1H)，7.56(bs，1H)，7.01-6.94(m，1H)，6.81-6.74(m，1H)，5.36(d，J=12Hz,1H)，3.98(d，J=1.6Hz，3H)，3.96(q，J=7.2Hz,2H)，1.36(t,J=7.2Hz,3H)。19FNMR(376MHz,CHC13)-131.37。7-氟-8-曱氧基喹啉-2-醇(4a)將(E)-N-(3-氟-2-甲氧基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺(3a)(3.16g，13.2mmol)和25mL濃H2S04的混合物在室溫下攪拌過夜。將溶液傾倒在冰上并加入濃NHs直到pH為5,以4吏產(chǎn)物沉淀出來。過濾混合物、洗滌并干燥以得到作為白色固體的產(chǎn)物(2.55g，產(chǎn)率為87%)。iHNMR(400MHz，DMSO國d6)11.35(bs,1H)，7.86(d，J=9.6Hz，1H)，7.41(dd，J=8.8，5.6Hz，1H)，7.08(dd，J=11.2，8.8Hz，1H)，6.45(d,J=10Hz，1H)，3.87(s，3H)。19F匪R(376MHz，DMSO醒d6)-128.88(dd，J=11.5，5.5Hz)。2-氯-7-氟-8-甲氧基喹啉(Sa)將7畫氟陽8隱甲氧基國2國喹啉醇(4a)(2.26g,11.7mmol)和POCl3(5.5mL,60mmol)的混合物回流1.5小時。濃縮內(nèi)含物并用NaHC03中和，并用水和AcOEt加熱混合物。過濾溶液以移除不溶解的雜質(zhì)，隨后萃取。用飽和NaCl洗滌有機(jī)層并用MgS04干燥。由"ACHCl3-己烷使產(chǎn)物重結(jié)晶，得到白色晶體(2.24g，產(chǎn)率為90%):熔點(diǎn)為85-86'C;纟HNMR(400<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>2-(4-(7-氟-8-曱氧基喹啉-2-基氧)苯氧基)丙酸(SH144)在105。C下將2-氯-7-氟-8-甲氧基會啉(5a)(0.53g,2.5mmol)、2國(4國羥基苯氧基)丙酸(6a)(0.46g，2.5mmol)和K2CO3(0.86g，6.3mmol)以及DMF(5mL)的混合物加熱21小時。濃縮混合物以除去DMF,并將殘留物溶于蒸餾水中。通過硅藻土過濾混合物、冷卻并用1MHC1酸化。過濾、收集并干燥產(chǎn)物。將產(chǎn)物溶于AcOEt中并通過硅膠過濾、隨后通過柱色鐠(l:l己烷-AcOEt)。用CHCl3-己烷重結(jié)晶得到更純的產(chǎn)物(0.18g，產(chǎn)率為20%),以得到近白色晶體熔點(diǎn)為143-145°C;iHNMR(400MHz,CDC13)9.63(bs，1H)，8.03(d,J=9.2Hz，1H),7.39(dd，J=8.8，4.8Hz，1H),7.19(dd,J=10.8，9.2Hz，1H)，7.12-7.08(m,2H)，6.98-6.93(m，2H)，6.92(d,J=8.8Hz，1H)，4.80(q,J=7.2Hz,1H),3.96(s，3H)，1.69(d，J=6.4Hz，3H)。19F匪R(376MHz,CDC13)-128.卯(m)。13CNMR(100MHz,CDC13)176.8，162.4，155.2(J=247Hz),154.8，148.0:141.4(m)，140.5,128.4(m)，123.5，123.1,122.6(m),116.4，115.5(J=23Hz),111.3，73.0，62.3,18.7。IR(KBr)3420(OH),1735(C-O)，1615，1495，1470，1435，1330,1260,1235，1200，1135,1085,1045,1005，980，945，895,875,835，815,790，715,625,605cm-l。ESI-MSm/z358(M+l)+。分析值(C19H16NF05)C,63.86;H，4.51;N,3.92。實測值C，63.66;H,4.41;N,4.06。作為鈉鹽分離的(R)-(+)對映體(近白色晶體):熔點(diǎn)為118隱120。C;[D=30.8°(c=0.50,H20)。在0.5mL/分鐘下用AstecChirobioticT(250mm4.6mm,100CH30H:0.1AcOH:0.1TEA)進(jìn)行手性HPLC分離((S)對映體，6.9分鐘，(R)對映體，8.0分鐘)并在236腿下檢效'J。(E)-N-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺(3b)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>將3-氯鄰茴香胺(2b)(5.25g,33.3mmol)和吡啶(20mL)的混合物置于水浴中。逐滴加入(E)-3-乙氧基-2-丙烯酰氯(l)(4g,40.1mmol)，同時連續(xù)攪拌溶液一小時。濃縮混合物以除去吡啶，并將其轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，在此處加入AcOEt和水。加入濃HC1，直到水層的pH為1。用AcOEt萃取水層兩次，并用含有1MHCl(2mL)的飽和NaC1(25mL)洗滌有機(jī)層。隨后用含有飽和NaHC03(5mL)的飽和NaC1(25mL)進(jìn)行第二次洗滌。最后用25mL飽和NaCl洗滌有機(jī)層。干燥產(chǎn)物層并用1:1隨后2:1己烷-AcOEt的溶劑體系通過硅膠(2)過濾。用色譜(2:11:1己烷:AcOEt)分離產(chǎn)物并由10:1己烷-AcOEt重結(jié)晶，得到作為近白色晶體的產(chǎn)物(4.19g，產(chǎn)率為49%):熔點(diǎn)為98-99。C;illNMR(400MHz，CDC13)8.31(dd，J=7.2，2.4Hz,1H)，7.65(d,J=12.4Hz，1H)，7.55(bs,1H),7.07-7.04(m，2H)，5.36(d，J=11.2Hz,1H),3.97(q，J=7.2Hz，2H),3.89(s，3H)，1.37(t,J=7.2Hz，3H)。7-氯-8-甲氧基喹啉-2-醇(4b)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>將(E)-N-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺(3b)(3.73g，14.6mmol)加到濃H2SO4(30mL)中，并使其攪拌過夜。將溶液傾倒在冰上、過濾、洗滌并干燥，得到黃色固體(2.85g，產(chǎn)率為93%):NMR(400MHz，DMSO-d6)11.45(bs,1H),7.89(d,J=10Hz,1H)，7.44(d，J=8.4Hz,1H)，7.23(d,J=8.8Hz，1H)，6.52(d,J=10Hz，1H),3.81(s，3H)。2,7-二氯-8-甲氧基喹啉(5b)將7-氯-8-曱氧基-2-喹啉醇(4b)(2.85g,13.6mmol)與POCl3(6mL)混合并回流1.5小時。將H20和AcOEt加到濃縮的內(nèi)容物中，隨后加入NaHC03以中和混合物。用AcOEt萃取水層，用飽和NaCl洗滌并用MgS04干燥。用CHCl3通過硅膠過濾產(chǎn)物并由CHCl3-己烷重結(jié)晶，以得到所希望的作為近白色晶體的產(chǎn)物(2.53g，產(chǎn)率為82%):熔點(diǎn)為103-104°C;NMR(400MHz,CDC13)8.07(d,J=8.0Hz，1H)，7.54(d，J=8.8Hz，1H),7.50(d，J=8.0Hz，1H)，7.39(d，J=8.8Hz，1H)，4.19(s，3H)。2-(4-(7-氯-8-甲氧基喹啉-2-基氧)苯氧基)丙酸(SH140)^r\^OCH(CH3)C02HOCH3在125。C下在油浴中將2，7-二氯-8-甲氧基喹啉(5b)(0.81g，3.6mmol)、2-(4-羥基苯氧基)丙酸(6)(0.65g，3.6mmol)、K2C03(1.23g，8.9mmol)和DMF(10mL)的混合物加熱過夜。濃縮DMF并在其過濾前加入水。冷卻溶液并加入1MHC1至pH為3。用AcOEt萃取水溶液。用飽和NaCl洗滌有機(jī)層并用MgS04干燥。用1:1、1:2AcOEt-己烷色鐠分離產(chǎn)物并由CHCl3-己烷重結(jié)晶，以得到作為白色晶體的純產(chǎn)物(0.50g，產(chǎn)率為38%):熔點(diǎn)為168國169。C;illNMR(400MHz,CDC13)8.06(d，J=8.8Hz，1H)，7.40(d，J=8.8Hz，1H)，7.36(d，J=8.8Hz,1H)，7.20-7.14(m,2H),7.06(d,J=8.8Hz,1H),7.00-6.94(m,2H),4.83(q，J=6.8Hz,1H),3.88(s，1H),1.71(d，J=6.8Hz，3H)。13C匪R(100MHz，CDC13)177.5,162.0,154.6,150.8,148.2，141.1,140.3,127.6，126.5，125.9,123.3,122.9，116.3，112.7，73.0，62.0，18.7。IR(KBr)3440(OH)，1745(C=0)，1615,1490,1465，1425，1330,1260，1235,1200,1145,1130，1085，1045，1010,975,950,880，860,835,795,725,615,535cm-l。ESI畫MSm/z374(M+l)+。C19H16NC105的分析值:C,61.05;H，4.31;N,3.75。實測值C,61.30;H,4.19;N，3.87。(R)-(+)對映體:熔點(diǎn)為143國144。C;[D=29.4°(c=0.50，0.1MNaOH)。在0.5mL/分鐘下用AstecChirobioticT(2504.6mm,100CH30H:0.1AcOH:0.1TEA)進(jìn)行手性HPLC分離((S)對映體，6.9分鐘，(R)對映體，7.9分鐘)并在243nm下檢測。(E)-N-(3-溴-2.甲氧基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺(3c)將3-溴-鄰茴香胺(2c)(4.50g,22.3mmol)和p比咬(15mL)的混合物置于水浴中。逐滴加入(E)-3-乙氧基-2-丙烯酰氯(l)(3.75g，27.9mmo1)，同時連續(xù)攪拌溶液一小時。濃縮混合物以除去吡啶，并將其轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，在此處加入AcOEt和水。加入濃HC1，直到水層的pH為l。用AcOEt萃取水層兩次，并用含有1MHC1(2mL)的飽和NaC1(25mL)洗滌有機(jī)層。隨后用含有飽和NaHC03(5mL)的飽和NaC1(25mL)進(jìn)行第二次洗滌。最后用飽和NaC1(25mL)洗滌有機(jī)層。干燥產(chǎn)物層并用1:1隨后2:1己烷-AcOEt的溶劑體系通過硅膠(2)過濾。用色語(2:11:1己烷:AcOEt)分離產(chǎn)物并由10:1己烷-AcOEt重結(jié)晶，以得到淺褐-橙色晶體(3.35g，產(chǎn)率為50°/。)熔點(diǎn)為102-104。C;iHNMR(400MHz，CDC13)8.35(dd,J=8.4，1.6Hz，1H)，7.65(d，J=12.4Hz，1H),7.52(bs,1H)，7.21(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),6.98(t,J=8.4Hz,1H)，5.36(d，J=12.0Hz，1H)，3.97(q,J=7.2Hz，2H)，3.86(s，3H),1.37(t，J=7.2Hz，3H)。7-溴-8-曱氧基喹啉-2-醇(4c)將(E)-(N)-(3-溴-2-甲氧基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺(3c)(2.11g,7.03mmol)加入到攪拌的濃H2SO4(30inL)中，并在室溫下攪拌過夜。將溶液傾倒在水上并濾出所得的固體、洗滌并干燥。得到作為黃色固體的所希望的產(chǎn)物(1.75g，產(chǎn)率為98%):力NMR(400MHz，DMSO-d6)11.44(bs,1H)，7.89(d，J=9.2Hz,1H)，7.37(s,2H),6.53(d,J=8.8Hz,1H)，3.790,3H)。7-溴-2-氯-8-甲氧基喹啉(5c)0CH3將7-溴-8-甲氧基-2-喹啉醇(4c)(2.22g，8.7mmol)和POCl3(7mL)的混合物在回流下加熱1.5小時。用NaHC03中和并用AcOEt萃取后，將殘留物溶于CHCl3中并通過硅膠過濾，以除去褐色極性雜質(zhì)。通過由AcOEt-己烷重結(jié)晶得到作為白色晶體的產(chǎn)物(1.99g，產(chǎn)率為84%)，熔點(diǎn)為130-132。C;力匪R(400MHz，CDC13)，8.06(d，J=8.8Hz，1H)，7.66(d,J=9.2Hz,1H),7.42(d,J=9.2Hz，1H)，7.39(d，J=8.8Hz，1H),4.170，3H)。2-(4-(7-溴-8-甲氧基喹啉-2-基氧)苯氧基)丙酸(SH135)將7-溴-2-氯-8-甲氧基喹啉(5c)(0.54g，2.0mmol)、2-(4-羥基苯氧基)丙酸(6c)(0.36g，2.0mmol)、K2CO3(0.69g,5.0mmol)和DMF(5mL)的混合物在125。C下加熱8小時。濃縮溶液、將其溶于H20、通過硅藻土過濾并冷卻。用1MHCl將濾液酸化至pH為3。用AcOEt進(jìn)行萃取并用飽和NaCl洗滌。產(chǎn)物用MgS04干燥、通過珪膠過濾、通過柱色鐠(l:l己烷-AcOEt)純化并由EtOH-己烷重結(jié)晶，以得到白色晶體(0.43g，產(chǎn)率為52%):熔點(diǎn)為157國158。C;NMR(400MHzDMSO誦d6),13.02(bs，1H)，8.39(d，J=8.8Hz,1H)，7.59(s，2H)，7.28(d,J=9.2Hz，1H),7.21-7.16(m,2H),6.97-6.91(m，2H)，4.84(q，J=6.8Hz，1H)，3.73(s，3H)，1.51(d，J=6.4Hz，3H)。1HNMR(400MHz,CDC13)10.75(bs,1H)，8.05(d，J=9.2Hz,1H),7.49(d,J=8.8Hz，1H)，7.32(d,J=8Hz,1H),7.17-7.15(m,2H),7.07(d,J=8.8Hz，1H)，6.99-6.93(m,2H),4.82(q,J=6.4Hz，1H),3.86(s，3H),1.70(d,J=6.4Hz，3H)。13CNMR(100MHz,DMSO畫d6)173.8,162.0,155.3,151.8，147.4，141.5,140.7，126.9,124.5，123.5，116.2，113.7,72.6，62.0,19.0。IR(KBr)3430(OH)，1715(C-O),1610，1570,1510，1490,1470,1420,1370，1330，1260，1235，1195,1140，1105，1075，1055，1015，995,970，885,830，785，720，625,605，525,480cm-l。MS(EI)m/z(%)417(M+，99)388(25),372(20),358(45)，342(66),328(32)，315(26),301(13)，266(13)，252(19)，234(6),223(16)，208(27),178(48),157(44),144(13),127(93)，121(18),114(60),109(12)，102(25)，94(15)，88(17)，81(12)，76(28)，63(40)，55(17)，51(21)。HRMS(EI):m/z419.0189(M+，C19H16N05Br計算值為419.0191)。C19H16N05Br的分析計算值C，54.56;H，3.86;N，3.35。實測值C,54.76;H,3.95;N，3.25。R國(+)對映體熔點(diǎn)為150-151'C;[D=35.0。(c=0.50，0.1MNaOH)。在0.5mL/分鐘下用AstecChirobioticT(2504.6mm,100CH30H:0.1AcOH:0.1Et3N)進(jìn)行手性HPLC分離((S)對映體，6.2分鐘，(R)對映體，7.4分鐘)并在244nm下檢測。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>制備SH80(R)、SH135(R)、SH140(R)、SH144(R):所有測試劑均以如下詳述的相同方式制備來源Hazeldine/Horwitz(KCI):白色固體+3。/。EtOH+l。/oPOE+0.50/0NaHC03(按體積計)+dH20—溶液(pH-9.0—用1.0NHC1到7.0);0.2ml/小鼠/IV注射劑討論對照籠子1-所預(yù)期的腫瘤生長；腫瘤體積加倍時間(Td)-l.O天。SH80(R):從第一天開始以60mg/kg按照Q2dx7給籠子2注射420mg/kg的總劑量。該劑量是可充分地容忍的，產(chǎn)生適度的-3.4%重量減輕(最低點(diǎn)為第2天；在第15天完全恢復(fù))。雖然宿主的恢復(fù)時間在第13天時延緩，但是小鼠在試驗的整個持續(xù)時間內(nèi)處于極好的狀態(tài)，并且總的重量減輕是非常適度的，在恢復(fù)期間在-1.7到-3.4。/。(小于lg)之間徘徊。如所預(yù)期的，按照該時間表，SH80(R)是高活性的，產(chǎn)生0。/。T/C和4.8的總log殺滅數(shù)(GLK);活性級別為++++。從第一天開始以38mg/kg按照Q2dx7給籠子3注射266mg/kg的總劑量。存在持續(xù)的-3.5%重量減輕(最低點(diǎn)為第2天；在第7天完全恢復(fù))。該劑量也是活性的，產(chǎn)生11%T/C和2.1(活性級別為+++)。SH135(R):從第一天開始以54mg/kg按照Q2dx7給籠子4注射378mg/kg的總劑量。存在持續(xù)的-10.5%重量減輕(最低點(diǎn)為笫12天；完全恢復(fù)第20天)，表現(xiàn)出適當(dāng)?shù)闹委?。該劑量是高活性的，產(chǎn)生0%T/C和5.0GLK(活性級別為++++)，略好于SH80(R)。從第一天開始以34mg/kg按照Q2dx7給籠子5注射238mg/kg的總劑量。存在持續(xù)的-3.6%重量減輕(最低點(diǎn)為第2天；完全恢復(fù)第7天)。該劑量是高活性的，產(chǎn)生0。/。T/C和4.261^(活性級別為++++)。SH140(R):從第一天開始以48mg/kg(在第7天和第9天增加到54mg/kg，并且在第11天和第13天為60mg/kg)按照Q2dx7給籠子6注射372mg/kg的總劑量。存在持續(xù)的-5.3%重量減輕(最低點(diǎn)為第14天；完全恢復(fù)第19天)。該劑量是高活性的，產(chǎn)生0%T/C和4.8GLK(活性級別為++++),基本等同于SH80(R)。從第一天開始以30mg/kg(在第7天和第9天增加到34mg/kg，并且在第11天和第13天為38mg/kg)按照Q2dx7給籠子7注射234mg/kg的總劑量。存在持續(xù)的-5.5%重量減輕(最低點(diǎn)為笫2天；完全恢復(fù)第6天)。該劑量是高活性的，產(chǎn)生5.5%T/C和3.6。1^:(活性級別為++++)。SH144(R):從第一天開始以57mg/kg按照Q2dx3對籠子8進(jìn)行注射，然后增加劑量并且從第7天(63mg/kg)到第13天(125mg/kg)每天注射，總劑量為822mg/kg。存在持續(xù)的-15.7%重量減輕(最低點(diǎn)為第17天；完全恢復(fù)第19天)，表現(xiàn)出接近致死的劑量水平。由于經(jīng)過2天的宿主恢復(fù)時間小鼠快速恢復(fù)，因此不存在藥物致死。該劑量是高活性的，產(chǎn)生0%T/C和4.101^^(活性級別為++++)，劣于SH80(R)、SH135(R)和SH140(R)。從第一天開始以36mg/kg按照Q2dx3對籠子9進(jìn)行注射，然后增加劑量并且從第7天(39mg/kg)到第13天(75mg/kg)每天注射，總劑量為513mg/kg。存在持續(xù)的-5.3%重量減輕(最低點(diǎn)為第2天；完全恢復(fù)第7天)。該劑量也是活性的，產(chǎn)生28%T/C和2.1GLK(活性級別為+十+)?？偨Y(jié)在該試驗中，與SH80相比，評價了三種卣代-甲氧基會啉化合物對早期小鼠Mam16/C的抗腫瘤活性。溴-曱氧基類似物[SH135(R)是活性最高的，在378mg/kg的總劑量時產(chǎn)生5.0GLK,其次是氯-甲氧基[SH140(R):在372mg/kg的總劑量時產(chǎn)生4.8GLK。SH80(R)在420mg/kg的適當(dāng)較高的總劑量時產(chǎn)生類似的4.8GLK。在該系列中活性最低的是氟-曱氧基化合物[SH144(R):在822mg/kg的總劑量時產(chǎn)生4.1GLK。在該試驗中任何化合物均未達(dá)到毒性，但是用氟類似物治療的小鼠維持-15.8%的體重減輕，表明在這種情況下遞送接近致死的劑量水平。通常，與SH80(平緩的-2.(r/o到3.0%的重量減輕；第2~15天)相比，卣代-甲氧基化合物的重量減輕最低點(diǎn)更大并且出現(xiàn)得更晚(溴-10.5%;第12天；氯-5.3%;第14天；氟-15.8%;第17天)，可能表示這些化合物具有延遲毒性的潛力，或者可能是半衰期較長。令人感興趣地，溴-甲氧基類似物和氯-甲氧基類似物在較低劑量時(表現(xiàn)出較大的活性深度)也比SH80活性高。比較較低劑量，以最高log殺滅數(shù)的順序SH135(R)(籠子5:溴甲氧基)在238mg/kg時log殺滅數(shù)為4.2，優(yōu)于SH140R(籠子7:氯甲氧基)在234mg/kg時log殺滅數(shù)為3.6;SH80(R)(籠子3):在266mg/kg時log殺滅數(shù)為2.1;以及SH144(R)(籠子9:氟甲氧基)在513mg/kg時log殺滅數(shù)為2.1。在該試驗中活性從最高到最低的化合物的順序為溴-甲氧基SH135(R)〉溴SH80(R)-氯國甲氧基SH140(R)〉氟-曱氧基SH144(R)。高劑量需要(至少在這一個試驗中，幾乎高至SH80)可以被看作是不利的或相對于SH80沒有改進(jìn)。然而，對于較低劑量的溴-甲氧基和氯-甲氧基類似物，保持高活性(log殺滅數(shù)>3)看起來會是優(yōu)越性的表現(xiàn)，并且如果可能的話應(yīng)該再進(jìn)行至少一次試驗在另外的腫瘤中用三或四個劑量水平進(jìn)行跟蹤。實施例3下面舉例說明用于人類治療或預(yù)防用途的典型的含有式I化合物("化合物x")的藥物劑型。(i)片劑1mg/片"化合物X"100.0乳糖77.5聚維酮15.0交聯(lián)羧曱基纖維素納12.0微晶纖維素92.5硬脂酸鎂300.0(ii)片劑2mg/片"化合物X"20.0微晶纖維素410.0淀粉50.0淀粉乙醇酸鈉15.0硬脂酸鎂fj500.0(iii)膠嚢mg/膠囊"化合物X"10.0膠體二氧化硅1.5乳糖465.5預(yù)膠凝化淀粉120.0硬脂酸鎂^600.0(iv)注射劑1(lmg/ml)mg/mL"化合物X，，(游離酸形式)1.0磷酸氫二鈉12.0磷酸二氬鈉0.7氯4匕鈉4.51.0N氫氧化鈉溶液(將pH調(diào)至7.0-7.5)足量注射用水足量至1mL(v)注射劑2(10mg/mL)mg/mL"化合物x"(游離酸形式)磷酸二氮鈉磷酸氬二鈉聚乙二醇4000.1N氫氧化鈉溶液(將pH調(diào)至7.0-7.5)注射用水(vi)氣霧劑mg/罐"化合物X"20.0油酸10.0三氯一氟曱烷5,000.0二氯二氟甲烷10,000.0二氯四氟乙烷5,000.0可以通過制藥領(lǐng)域公知的常規(guī)步驟得到上述制劑。通過參考將所有出版物、專利和專利文獻(xiàn)并入本文，如同通過個別參考并入一樣。已經(jīng)參照不同的特定和優(yōu)選實施方案和技術(shù)描述了本發(fā)明。然而，應(yīng)該理解，可以進(jìn)行多種改變和修改，而仍然在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。10.00.31.1200.0足量足量至1mL權(quán)利要求1.一種式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽其中Y是F、Cl或Br。2.權(quán)利要求l的化合物，其中Y是F。3.權(quán)利要求l的化合物，其中Y是C1。4.權(quán)利要求l的化合物，其中Y是Br。5.權(quán)利要求1~4中任一項的化合物，其中具有甲基的碳是(R)構(gòu)型。6.權(quán)利要求14中任一項的化合物，其中具有甲基的碳是(S)構(gòu)型。7.權(quán)利要求l的化合物，其是2-(4-(7-氟-8-甲氧基喹啉-2-基氧)苯氧基)丙酸。8.權(quán)利要求l的化合物，其是2-(4-(7-氯-8-甲氧基喹啉-2-基氧)苯氧基)丙酸。9.權(quán)利要求l的化合物，其是2-(4-(7-溴-8-甲氧基喹啉-2-基氧)苯氧基)丙酸。10.—種組合物，其包含與藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體組合的權(quán)利要求1~9中任一項的化合物。11.一種治療哺乳動物中的癌癥的治療方法，其包括將有效量的式I化合物或者其藥學(xué)可接受的鹽施用于需要這種治療的哺乳動物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>(I)其中Y是F、Cl或Br。12.—種治療哺乳動物中的癌癥的治療方法，其包括將有效量的2-(4-(7-溴-8-甲氧基喹啉-2-基氧)苯氧基)丙酸施用于需要這種治療的哺乳動物。13.—種治療哺乳動物中的癌癥的治療方法，其包括將有效量的2-(4-(7-氟-8-甲氧基喹啉-2-基氧)苯氧基)丙酸施用于需要這種治療的哺乳動物。14.一種治療哺乳動物中的癌癥的治療方法，其包括將有效量的2-(4-(7-氯-8-甲氧基喹淋-2-基氧)苯氧基)丙酸施用于需要這種治療的哺乳動物。15.—種式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其用在醫(yī)學(xué)治療或診斷中其中Y是F、Cl或Br。16.權(quán)利要求15的化合物，其中Y是F。17.權(quán)利要求15的化合物，其中Y是Cl。18.權(quán)利要求15的化合物，其中Y是Br。19.權(quán)利要求15~18中任一項的化合物，其中具有甲基的碳是(R)構(gòu)型。20.權(quán)利要求15~18中任一項的化合物，其中具有曱基的碳是(S)構(gòu)型。21.權(quán)利要求15的化合物，其是2-(4-(7-氟-8-甲氧基喹啉-2-基氧)苯氧基)丙酸。22.權(quán)利要求15的化合物，其是2-(4-(7-氯-8-甲氧基喹啉-2-基氧)苯氧基)丙酸。23.權(quán)利要求15的化合物，其是2-(4-(7-溴-8-甲氧基喹啉-2-基氧)苯氧基)丙酸。24.式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽用于制備治療哺乳動物中的癌癥的藥物的用途其中Y是F、Cl或Br。25.權(quán)利要求24的化合物用途，其中Y是F。26.權(quán)利要求24的化合物用途，其中Y是C1。27.權(quán)利要求24的化合物用途，其中Y是Br。28.權(quán)利要求24~27中任一項的化合物用途，其中具有甲基的碳是(R)構(gòu)型。29.權(quán)利要求24-27中任一項的化合物用途，其中具有曱基的碳是(S)構(gòu)型。30.權(quán)利要求24的化合物用途，其中所述式(1)化合物是2-(4-(7-氟-8-曱氧基喹啉-2-基氧)苯氧基)丙酸。31.權(quán)利要求24的化合物用途，其中所述式(1)化合物是2-(4-(7-氯-8-甲氧基喹啉-2-基氧)苯氧基)丙酸。32.權(quán)利要求24的化合物用途，其中所述式(1)化合物是2-(4-(7-溴-8-曱氧基喹啉-2-基氧)苯氧基)丙酸。全文摘要本發(fā)明提供如本文所描述的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Y是F、Cl或Br。該化合物是有效的抗腫瘤劑。本發(fā)明還提供包含式I化合物或其鹽的藥物組合物、可用于制備式I化合物的中間體和包括將式I化合物或其鹽施用于需要此治療的哺乳動物的治療方法。文檔編號C07D215/00GK101258129SQ200680032902公開日2008年9月3日申請日期2006年9月11日優(yōu)先權(quán)日2005年9月9日發(fā)明者麗薩·波林,托馬斯·H·科比特,斯圖亞特·T·黑茲爾戴恩,熱羅姆·P·霍維茨申請人:韋恩州立大學(xué)