專利名稱：作為抗腫瘤劑的a－′7－鹵代－2－喹(喔)啉氧基苯氧基－丙酸衍生物的制作方法
政府基金本文所描述的發(fā)明有一部分在政府支持下，即國家癌癥研究所授予的第CA82341號(hào)NCI-NIH基金資助下進(jìn)行。美國政府在本發(fā)明中具有一定的權(quán)利。
相關(guān)申請的交叉引用本發(fā)明要求2002年7月3日提交的美國臨時(shí)專利申請第60/393,858號(hào)的優(yōu)先權(quán)，該臨時(shí)申請通過引用結(jié)合到本發(fā)明中。
背景技術(shù)：
美國專利第5,364,831和6,197,728號(hào)公布了下式的除草劑化合物 其中X表示鹵原子；R包括-C(＝O)R1，其中R1表示各種取代的烷氧基、-SR3基團(tuán)和-NHR4基團(tuán)，其中R4是C1-4烷氧基羰基烷基、羥基烷基、苯基、C1-4烷氧基烷基或二C1-4烷基氨基。
美國專利第4,629,493號(hào)公布了下式的除草劑化合物 其中A是-CH-或-N-；X是鹵素；n是0、1或2；R1是氫或低級(jí)烷基；而R2是-OH，-O烷基，-OM(無機(jī)鹽或有機(jī)鹽)，-NR3R4，其中R3和R4分別表示氫原子或低級(jí)烷基。這些化合物中的一種是近來商業(yè)出售的用于控制在寬葉莊稼中的一年生植物和多年生植物的野草。所述化合物具有下式 Corbett等在Investigational New Drugs.16.129-139(1998)中評(píng)估了一系列喹喔啉化合物對小鼠實(shí)體瘤的抵抗作用。有報(bào)道下述化合物(此后稱為XK469) 對小鼠的植入性腫瘤具有廣泛的抗瘤活性。也有報(bào)道稱所述化合物具有比較低的作用，并可產(chǎn)生不受歡迎的嚴(yán)重的副作用，包括體內(nèi)毒性，如麻痹性腸梗阻、GI-上皮損害、骨髓毒性、神經(jīng)肌肉毒性以及體重降低。
Hazeldine等在J.Med.Chem.2001，44，1758-1776中公布了下式的抗腫瘤化合物 例如，其中W可為H或Cl；X可以是H、Cl、F或NO2；Y可以是H、F、Cl、Br、I、甲氧基或-N3；Z可以是H、Cl或甲氧基；而R可以是OH、烷氧基或NR’R”，其中R’和R”是H、甲基、NH2或OH，參見本文的表5。
Hazeldine等在J.Med.Chem.2002，45，3130中公布了抗腫瘤化合物(XK469)的生物等排性和cogener化合物。
同時(shí)待審的美國臨時(shí)申請序列號(hào)60/309,144(2001年7月7日提交，題目為“抗腫瘤藥物”)，即現(xiàn)在的PCT申請?zhí)朠CT/US02/24442，公布了下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中Y是F、Cl、Br、甲基或甲氧基。
目前需要另外的抗腫瘤藥物。
發(fā)明概要本發(fā)明提供為有效抗腫瘤藥物的化合物。因此，本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有式(I) 其中A是CH或N；X是F、Cl或Br；Y是氫、羥基或(C1-C7)烷氧基；以及Z是氨基酸或雜環(huán)。
在某些實(shí)施方案中，也提供本發(fā)明的化合物，它們是上述式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是CH；X是F、Cl或Br；Y是羥基或(C1-C7)烷氧基；以及Z是-NRaRb；其中Ra和Rb獨(dú)立是氫、(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷?；⒎蓟?、芳基(C1-C7)烷基，或者其中Ra和Rb和它們所連接的氮一起為吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、1，3-苯并二氮雜基(1，3-benzodiazepino)、1，4-苯并二氮雜基或1，5-苯并二氮雜基。
在某些實(shí)施方案中，也提供本發(fā)明的化合物，它們是上述式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是CH；X是F、Cl或Br；Y是氫、羥基或(C1-C7)烷氧基；以及Z是-NRaRb；其中Ra和Rb獨(dú)立是(C1-C7)烷酰基、芳基、芳基(C1-C7)烷基，或者其中Ra和Rb與它們所連接的氮一起為吡咯烷基(pyrrolidino)、哌啶子基、嗎啉代、1，3-苯并二氮雜基、1，4-苯并二氮雜基或1，5-苯并二氮雜基。
在某些實(shí)施方案中，也提供本發(fā)明的化合物，它們是上述式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是N；X是F、Cl或Br；Y是羥基；以及Z是-NRaRb；其中Ra和Rb獨(dú)立是氫、(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷?；?、芳基、芳基(C1-C7)烷基，或者其中Ra和Rb與它們所連接的氮一起為吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、1，3-苯并二氮雜基、1，4-苯并二氮雜基或1，5-苯并二氮雜基。
在某些實(shí)施方案中，也提供本發(fā)明的化合物，它們是上述式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是N；X是F、Cl或Br；Y是氫、羥基或(C1-C7)烷氧基；以及Z是-NRaRb；其中Ra和Rb獨(dú)立是(C1-C7)烷酰基、芳基、芳基(C1-C7)烷基，或者其中Ra和Rb與它們所連接的氮一起為吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、1，3-苯并二氮雜基、1，4-苯并二氮雜基或1，5-苯并二氮雜基。
本發(fā)明還提供抑制腫瘤細(xì)胞在哺乳動(dòng)物中生長的治療方法，包括給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物有效量的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明還提供治療哺乳動(dòng)物的癌癥的治療方法，包括給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物有效量的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明還提供治療哺乳動(dòng)物的癌腫的治療方法，包括給需要這種治療的哺乳動(dòng)物協(xié)同給予有效量的本發(fā)明的兩種或多種化合物的混合物，例如，式(I)的前體化合物。
本發(fā)明還提供本發(fā)明的化合物在醫(yī)學(xué)治療中的應(yīng)用。
本發(fā)明還提供本發(fā)明的化合物在制備用于治療哺乳動(dòng)物癌癥的藥物中的應(yīng)用。
發(fā)明詳述申請者公布了本發(fā)明的式(I)化合物，以及本發(fā)明式(I)的前體化合物在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，它們可以用作抗癌藥，在治療癌癥中單獨(dú)給予或聯(lián)合給藥。
除非另外說明，采用下述定義鹵基是氟、氯、溴或碘。烷基、烷氧基等既表示直鏈也表示支鏈基團(tuán)；但是涉及到具體的基團(tuán)如“丙基”時(shí)只包括直鏈基團(tuán)，而支鏈異構(gòu)體如“異丙基”會(huì)特別提出。當(dāng)烷基有部分未飽和時(shí)，所述烷基鏈可在所述鏈內(nèi)含有一個(gè)或多個(gè)(例如1、2、3或4個(gè))雙鍵或三鍵。
“芳基”表示苯基或具有約9或10個(gè)環(huán)原子而其中至少一個(gè)環(huán)是芳香環(huán)的鄰位-稠和雙碳環(huán)基團(tuán)。
“芳基烷基”或“芳基(C1-C7)烷基”表示所述結(jié)構(gòu)式為芳基(C1-C7)烷基-的基團(tuán)，其中芳基和(C1-C7)烷基如本文所定義。
所述術(shù)語“氨基酸”，包括天然的D或L形式的氨基酸(如Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Hyl、Hyp、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val)的殘基，也包括非天然的氨基酸(例如?；撬?、磷酸絲氨酸、磷酸蘇氨酸、磷酸酪氨酸、羥脯氨酸、γ-羰基谷氨酸、馬尿酸、八氫吲哚-2-羧酸、抑胃酶氨酸、1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸、青霉胺、鳥氨酸、瓜氨酸、α-甲基-丙氨酸、對苯甲?；奖彼?、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸和叔-丁基甘氨酸)的殘基。所述術(shù)語還包括天然的和非天然的帶有常規(guī)的氨基保護(hù)基團(tuán)(如乙?；蚱S氧基羰基)的氨基酸、以及在羧基末端[如(C1-C7)烷基、苯基或苯甲基的酯或酰胺；或者α-甲基苯甲基酰胺]被保護(hù)的天然的和非天然的氨基酸。其它合適的氨基和羧基保護(hù)基團(tuán)是本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的(參見例如，T.W.Greene，Protecting GroupsIn Organic Synthesis；WileyNew York，1981，以及本發(fā)明中引用的其它文獻(xiàn))?？赏ㄟ^羧基端、氨基端、或通過連接物的任何其它合適的位點(diǎn)，例如通過半胱氨酸的硫鍵，將氨基酸連接到式(I)化合物的殘基上。特別優(yōu)選的氨基酸是?；撬?H2N-(CH2)2-SO3H)或其鹽，所述?；撬嵋怨矁r(jià)鍵形式將其N-末端連接在式(I)化合物的羰基上。
“雜環(huán)”包含通過含有5或12個(gè)環(huán)原子的飽和或不飽和的單環(huán)、稠合雙環(huán)，或橋-雙環(huán)環(huán)系的氮環(huán)原子附著或連接在所述羰基碳上的Z基團(tuán)，所述環(huán)原子包括碳和選自含有非過氧化物的氧、硫、以及至少一個(gè)N(X)的1到4個(gè)雜原子，其中X不存在或者是H、O、(C1-C4)烷基、苯基或苯甲基。例如，優(yōu)選的雜環(huán)可以是吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、1，3-苯并二氮雜基、1，4-苯并二氮雜基或1，5-苯并二氮雜基。
“分離的”化合物表示將所述化合物從其正常存在的環(huán)境中分離出來。例如，可將一種化合物從天然狀態(tài)分離并制備成分離的化合物。
“部分未飽和”意即，例如，一個(gè)任選的部分未飽和的(C1-C7)烷基表示指定的取代基有一個(gè)或多個(gè)未飽和鍵，如一或多個(gè)雙鍵、一或多個(gè)三鍵、或二者皆有。
“純化的”化合物表示化合物以至少為50％、60％、70％、80％、90％及其介值(intermediate values)的給定量的濃度存在。例如，一個(gè)分離的化合物可以以51％、52％、53％、54％等等存在。所述化合物優(yōu)選以90％到95％及其介值存在。更優(yōu)選所述化合物以95％到99％及其介值存在。甚至更加優(yōu)選所述化合物以99％到99.9％及其介值存在。最優(yōu)選所述化合物以大于99.9％的給定量存在。
“任選的”或“任選地”表示此后描述的事件或狀態(tài)可能但不是必需發(fā)生的，所述描述包括發(fā)生所述事件或狀態(tài)的例子，也包括未發(fā)生所述事件或狀態(tài)的例子。例如，“任選取代的”表示指定的取代基可以存在但不是必須存在的，并且所述描述包括含有指定的取代基的情況，也包括不含指定的取代基的情況。
所述術(shù)語“包括”、“例如”、“如”等被用于舉例說明，但并不局限于本發(fā)明。
除非另外特別指明，當(dāng)本申請書，包括權(quán)利要求書中使用不定冠詞“a”和“an”時(shí)，表示“至少一個(gè)”或“一個(gè)或多個(gè)”。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識(shí)到，具有手性中心的本發(fā)明化合物可以以旋光活性的形式和外消旋形式存在并被分離。某些化合物可以表現(xiàn)為多形態(tài)?？梢岳斫獗景l(fā)明包含本發(fā)明的化合物的任何外消旋形式、旋光活性形式、多形態(tài)的或立體異構(gòu)形式，或其混合物，這些物質(zhì)具有本文所描述的有用的特性，本領(lǐng)域已熟知如何制備旋光活性形式的化合物(例如，將所述外消旋形式拆分、通過重結(jié)晶技術(shù)、通過從旋光活性形式的起始原料合成、通過手性合成、或通過應(yīng)用手性靜止相的色譜分離)并且已知如何，例如，應(yīng)用本發(fā)明描述的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)、或應(yīng)用本領(lǐng)域已知的其它相似的試驗(yàn)方法確定所述化合物的抗腫瘤活性、除草活性、或其它治療活性。
以下所列基團(tuán)、取代基及其范圍的具體和優(yōu)選的含義僅僅用于解釋說明；它們不包括其它限定的含義或其它在所述基團(tuán)和取代基所限定的范圍內(nèi)的含義。本發(fā)明的化合物包括任何具有本發(fā)明所描述的含義、具體的含義、更具體的含義、且優(yōu)選的含義的組合的式(I)化合物。
具體地，(C1-C7)烷基可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、3-戊基、己基或庚基；(C1-C7)烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、3-戊氧基、己氧基、1-甲基己氧基或庚氧基；(C1-C7)烷?；梢允且阴；?、丙酰基、丁酰基、戊?；?、4-甲基戊?；⒓乎；蚋；?；芳基可以是苯基、茚基或萘基.
當(dāng)(C1-C7)烷基不飽和或部分不飽和時(shí)，它可以具體是乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、5-己烯-1-炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基或5-己炔基。
X的具體含義是F、Cl或Br。
X的另一個(gè)具體含義是Cl。
X的另一個(gè)具體含義是Br。
Y的具體含義是氫、羥基或(C1-C7)烷氧基。
Y的另一個(gè)具體含義是氫(-H)。
Y的另一個(gè)具體含義是羥基(-OH)。
Y的另一個(gè)具體含義是(C1-C7)烷氧基。
Y的另一個(gè)具體含義是甲氧基(-OMe)。
Z的具體含義是-NRaRb。
Z的另一個(gè)具體含義是-NH2。
Z的另一個(gè)具體含義是-NHCH3。
Z的另一個(gè)具體含義是-N(CH3)2。
Z的另一個(gè)具體含義是吡啶烷基。
Z的另一個(gè)具體含義是哌啶子基。
Z的另一個(gè)具體含義是嗎啉代。
Z的另一個(gè)具體含義是1，3-苯并二氮雜基。
Z的另一個(gè)具體含義是1，4-苯并二氮雜基。
Z的另一個(gè)具體含義是1，5-苯并二氮雜基。
Z的另一個(gè)具體含義是氨基酸。
Z的另一個(gè)具體含義是α-氨基酸。
Z的另一個(gè)具體含義是在所述(L)構(gòu)型中具有非-氫取代基的、具有α-碳原子的氨基酸。
Z的另一個(gè)具體含義是在所述(D)構(gòu)型中具有非-氫取代基的、具有α-碳原子的氨基酸。
Z的另一個(gè)具體含義是-NH-(CH2)2-SO3H。
Z的另一個(gè)具體含義是-NH-CH2-CO2H。
Z的另一個(gè)具體含義是-NH-CH(CH3)-CO2H。
一組特殊的式(I)化合物是其中的碳在所述(D)構(gòu)型中攜帶有甲基的化合物。
一組優(yōu)選的式(I)化合物是其中的碳在所述(L)構(gòu)型中攜帶有甲基的化合物。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽是，例如2-{4-((7-溴-2-喹啉基)氧基)苯氧基}丙?；柞０罚?-{4-((7-氯-2-喹啉基)氧基)苯氧基}丙酰二甲酰胺；(2-(4-(7-氯-2-喹喔啉基)氧基)苯氧基)丙酰氨基乙磺酸；(2-(4-(7-溴-2-喹啉基)氧基)苯氧基)丙酰氨基乙磺酸；{2-{4-(7-溴-喹啉-2-基氧基)苯氧基}丙酰氨基}乙酸；{2-{4-(7-氯-喹喔啉-2-基氧基)-苯氧基}丙酰氨基}乙酸；(R)(2-(4-(7-溴-2-喹啉基)氧基)苯氧基)丙酰氨基乙磺酸；(R){2-[4-(7-溴-喹啉基-2-基氧基)-苯氧基]-丙酰氨基}乙酸；和
(R){2-{4-(7-氯-喹喔啉-2-基氧基)-苯氧基}丙酰氨基}乙酸。
例如，本發(fā)明優(yōu)選的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是具有下式的化合物 其中，X是Cl，Y是氫或(C1-C7)烷氧基，而Z是-NRaRb或氨基酸；和下式的本發(fā)明的化合物 其中，X是Cl或Br，Y是氫或(C1-C7)烷氧基，而Z是-NRaRb或氨基酸。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有下式 其中，X是Cl或Br，Y是氫或甲氧基，而Z是氨基酸。
本發(fā)明更加優(yōu)選的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有下式 其中，X是Cl或Br，Y是氫或甲氧基，Z是相應(yīng)的(R)對映體的氨基酸。
本發(fā)明還提供一種治療哺乳動(dòng)物癌癥的治療方法，包括將有效量的本發(fā)明的化合物，例如其中Z是?；撬峄蚋拾彼岬氖?I)化合物給予有這種治療需要的哺乳動(dòng)物。本發(fā)明的另一個(gè)治療方法包括聯(lián)合給予不同的本發(fā)明的式(I)化合物，例如，兩種或多種式(I)化合物的混合物。
在所述化合物具有足夠的堿性或足夠的酸性，可以形成穩(wěn)定的無毒的酸式或堿式鹽的情況下，給予作為鹽的所述化合物可能是適當(dāng)?shù)?。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例是與酸形成的有機(jī)酸加成鹽，所述酸可以形成生理上可接受的陰離子，例如甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮基戊二酸鹽和α-甘油磷酸鹽。也可以形成合適的無機(jī)鹽，包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽。
可以應(yīng)用本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法，例如通過使足夠堿性的化合物如胺與合適的可提供生理上可接受的陰離子的酸反應(yīng)，得到藥學(xué)上可接受的鹽。也可以制備羧酸的堿金屬(如鈉、鉀或鋰)或堿土金屬(如鈣)的鹽。
可以將式(I)的化合物配制為藥用組合物，并可以以多種適合于所選擇的給予途徑如口服或非腸道諸如靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、局部或皮下途徑形式給予哺乳動(dòng)物的宿主，例如患病的人。
因此，可將本發(fā)明的化合物與藥學(xué)上可接受的媒介物如惰性稀釋劑或可同化的食用載體一起全身性給藥，例如口服。可將它們包封于硬殼或軟殼膠囊中，可將它們壓成片劑或直接摻入患者的日常飲食的食物中。對于口服治療的給藥，可將所述活性化合物與一種或多種賦形劑混合并以可攝取的片劑、口頰含片、錠劑、膠囊、酏劑、混旋液、糖漿劑、糯米紙囊劑等形式應(yīng)用。這樣的組合物和制劑應(yīng)該含有至少0.1％的活性化合物。當(dāng)然，所述組合物和制劑的百分比可以是多種的，且所述比例在給定單位劑型重量的約2％到約60％之間是合適的?；钚曰衔镌谶@樣的有用的治療性組合物中的量為獲得有效劑量水平的量。
所述片劑、錠劑、丸劑、膠囊等也可含有下述物質(zhì)粘合劑如黃芪膠、阿拉伯樹膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑如磷酸二鈣；崩解劑如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、海藻酸等；潤滑劑如硬脂酸鎂；以及甜味劑如蔗糖、果糖、乳糖或阿司巴甜，或者可加入調(diào)味劑如薄荷、冬青油或櫻桃調(diào)味劑。當(dāng)所述單位劑型是膠囊時(shí)，除含有上述類型之外，它還可以含有液體載體如植物油或聚乙二醇?？纱嬖诙喾N其它材料如作為包衣層或用于另外修飾固體單位劑型的物理狀態(tài)。例如，可用明膠、蠟、蟲膠或糖等包衣片劑、丸劑或膠囊。糖漿或酏劑可包含所述活性化合物、作為甜味劑的蔗糖或果糖、作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、顏料和香料如櫻桃或柑橘香味劑。當(dāng)然，用于制備任一單位劑型的任何材料應(yīng)該是藥學(xué)上可接受的，并在所應(yīng)用的劑量下基本上是無毒的。此外，可將所述活性化合物與持續(xù)-釋放的制劑和裝置組合。
也可通過輸入或注射經(jīng)靜脈內(nèi)或腹腔內(nèi)給予所述活性化合物。可在水中，任選與無毒的表面活性劑混合，制備所述活性化合物或其鹽的溶液。也可在甘油、液體聚乙二醇、甘油三乙酸酯及其混合和在油中制備分散液。在普通的儲(chǔ)存和應(yīng)用條件下，這些制劑含有防腐劑以防止微生物的生長。
適于注射或輸入的藥用劑型可包括含有所述活性成份的無菌水性溶液、分散液或無菌粉針劑，所述制劑適合于無菌的注射液或輸液或任選用脂質(zhì)體包封的分散劑的臨時(shí)配制制劑。就一切情況而論，在生產(chǎn)和儲(chǔ)存的條件下所述最后的劑型應(yīng)該是無菌的、流動(dòng)的和穩(wěn)定的。所述液體載體或賦形劑可以是含有如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等)、植物油、無毒的甘油酯及其合適的混合物的溶劑或液體的分散劑介質(zhì)。例如，可以通過脂質(zhì)體的形成、在分散劑的情況下通過所需的顆粒大小的維持或通過表面活性劑的應(yīng)用來維持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。可通過多種抗菌的和抗真菌的制劑如對羥基苯甲酸酯、三氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫汞撒等達(dá)到防止微生物的活性的作用。在許多情況下，優(yōu)選包括等滲劑，如糖、緩沖液或氯化鈉。通過延長吸收的物質(zhì)如單硬脂酸鋁和明膠的在組合物中的應(yīng)用，可延長可注射的組合物的吸收。
通過將需要量的活性化合物在適當(dāng)?shù)娜軇┫屡c上述列舉的多種其它成份混合，隨后根據(jù)需要，進(jìn)行過濾除菌，可制備無菌注射液。至于將無菌粉劑用于無菌注射液的制備，優(yōu)選的制備方法是真空干燥或冷凍干燥技術(shù)，這些技術(shù)得到活性成份加上其它任一需要的在前述過濾除菌的溶液中存在的成份的粉劑。
對于局部用藥，當(dāng)本發(fā)明的化合物是液體時(shí)，可用所述化合物的純凈形式應(yīng)用。然而，一般希望以組合物或制劑的形式(與皮膚學(xué)上可接受的載體組合，所述載體可能是固體或液體)，將所述化合物用于皮膚。
有用的固體載體包括均分很細(xì)的固體如滑石、粘土、微晶纖維素、硅石、氧化鋁等。有用的液體載體包括水、二甲亞砜(DMSO)、醇或二醇或水-醇/二醇的混合物，其中本發(fā)明的化合物可以任選在非-毒性在表面活性劑的幫助下，以有效的水平被溶解或被分散。可加入佐劑如芳香劑和其它的抗微生物劑，以使適于指定用途的性能最佳化。可通過可吸收墊應(yīng)用生成的液體組合物，用于浸滲繃帶或其它敷料，或者應(yīng)用泵-形或霧化劑噴霧器噴霧到受累部位。
也可使用增稠劑如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸鹽和酯類、脂肪醇、改性纖維素或改性礦物質(zhì)，與液體載體一起形成可擴(kuò)散的糊劑、凝膠劑、軟膏劑、皂劑等，可直接用于使用者的皮膚。
可以用來將式(I)化合物傳遞至皮膚的有用的皮膚用組合物的實(shí)例是本領(lǐng)域已知的，例如，可參見Jacquet等(U.S.Pat.No.4,608,392)、Geria(U.S.Pat.No.4,992,478)、Smith等(U.S.Pat.No.4,559,157)及Wortzman(U.S.Pat.No.4,820,508)。
可通過比較式(I)化合物的體外活性和在動(dòng)物模型中的體內(nèi)活性來確定其有用的劑量。從小鼠及其它動(dòng)物的有效劑量外推到人的劑量的方法是本領(lǐng)域已知的；例如，可參見U.S.Pat.No.4,938,949。
不但由于選擇的具體的鹽，也由于給藥途徑、被治療疾病的性質(zhì)和以及患者的年齡和病情，所述化合物，或其活性鹽或其衍生物用于治療的需要量將有多種變化，而且最終由內(nèi)科醫(yī)師或臨床醫(yī)師確定。
可在單位劑型下方便的給予所述化合物；例如每個(gè)單位劑型含有5到1,000mg/m2的活性成份，更適宜為10到750mg/m2的活性成份，最適宜為50到500mg/m2的活性成份。
所需劑量可以方便地作為單一劑量給予，或者作為在合適的間隔內(nèi)給予的分劑量，例如，每天兩次、三次、四次或更多次的亞-劑量。所述亞劑量本身又可進(jìn)一步細(xì)分成例如若干寬松的不連續(xù)的時(shí)間間隔給予。
本發(fā)明的化合物是有效的抗腫瘤制劑，并且與XK469比較，具有更高的效能和/或降低的毒性。優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物比XK469(R)更有效而更低毒性反應(yīng)，和/或避免應(yīng)用XK469時(shí)新陳代謝中的分解代謝的可能位點(diǎn)，即其與XK469有不同的新陳代謝模式。
本發(fā)明提供治療哺乳動(dòng)物癌癥的治療方法，包括給予患有癌癥的哺乳動(dòng)物有效量的本發(fā)明的化合物或組合物。所述哺乳動(dòng)物包括靈長類動(dòng)物、人、嚙齒動(dòng)物、犬科動(dòng)物、貓科動(dòng)物、牛、綿羊、馬、豬、山羊等。癌癥指任何一種類型的惡性腫瘤，例如結(jié)腸癌、乳腺癌、黑色素瘤和白血病，而且大多數(shù)以不受歡迎的細(xì)胞增殖，例如無規(guī)律的生長、低分化、局部組織侵潤以及轉(zhuǎn)移為特征。
可通過應(yīng)用本領(lǐng)域已知的方法測定本發(fā)明的化合物治療癌癥的能力。例如，治療方案的設(shè)計(jì)、毒性評(píng)估、數(shù)據(jù)分析、腫瘤細(xì)胞殺傷數(shù)的定量以及應(yīng)用可移植的腫瘤篩查的顯著的生物意義已被證明。此外，可應(yīng)用下述試驗(yàn)測定本發(fā)明的化合物治療癌癥的能力。
將應(yīng)用下述常規(guī)的方法學(xué)以評(píng)估本發(fā)明的化合物與已知的抗癌化合物。
腫瘤與動(dòng)物維持所述研究中應(yīng)用了胰腺腺管癌-03、乳腺癌-16/C、乳腺癌-17/Adr及人黑色素瘤LOX細(xì)胞。將腫瘤在原代小鼠品系中維持(胰腺腺管癌-03維持于C57B1/6中，而乳腺腫瘤維持于C3H中)。將Balb/c SCID小鼠(B和T細(xì)胞缺乏)用于包括人類黑色素瘤LOX在內(nèi)的腫瘤維持和化療試驗(yàn)。將腫瘤轉(zhuǎn)種到合適的F1雜交鼠(B6D2F1＝C57B1/6雌性×DBA/2雄性)或原代品系鼠中，以進(jìn)行化療試驗(yàn)。所述治療開始時(shí)每個(gè)實(shí)驗(yàn)的每只小鼠體重在5克以內(nèi)，所有小鼠共重17克以上。所述小鼠可自由進(jìn)食和飲水。
實(shí)體瘤的化療在第0天使動(dòng)物瘀血(pooled)，用12號(hào)套針皮下植入30到60mg的腫瘤碎片，在未選擇分配于各治療組和對照組之前，再次使動(dòng)物瘀血。對于早期治療，在腫瘤植入后1到3天內(nèi)開始化療，此時(shí)細(xì)胞的數(shù)量相對較少(107到108的細(xì)胞)。對進(jìn)展期或晚期試驗(yàn)，則在開始治療前可使腫瘤生長5天或更長。每周兩次用測徑規(guī)測量腫瘤。當(dāng)其腫瘤達(dá)到1,500mg時(shí)處死小鼠。腫瘤的重量通過二維測定評(píng)估腫瘤重量(mg)＝(a×b2)/2，其中a和b獨(dú)立是腫瘤的長度和寬度(mm)。
對實(shí)體瘤的抗腫瘤活性評(píng)估的終點(diǎn)將下述定量終點(diǎn)用于評(píng)估抗腫瘤活性a)腫瘤生長遲滯(T-C值)，其中T是治療組腫瘤達(dá)到預(yù)定大小(如1,000mg)所需的中位時(shí)間(天)，而C是對照組腫瘤達(dá)到同樣大小所需的中位時(shí)間(天)。從這些計(jì)算中剔除無腫瘤的存活者(治療組單獨(dú)制表)。這個(gè)數(shù)值是抗腫瘤效應(yīng)的重要標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)樗菍δ[瘤細(xì)胞殺傷的量化指標(biāo)。
b)對于皮下注入(SC)而生長的腫瘤的腫瘤細(xì)胞殺傷的計(jì)算。按下式計(jì)算細(xì)胞殺傷的對數(shù)值(log10)
log10細(xì)胞殺傷總數(shù)(總數(shù))＝(T-C天數(shù))/(3.32)(Td)其中T-C是上述的腫瘤生長遲滯，而Td是腫瘤體積翻倍所需的時(shí)間(天)是以對照組腫瘤指數(shù)生長期(100到800mg的范圍)的對數(shù)-線性生長曲線圖中最適擬合直線評(píng)估的。所述T-C值向細(xì)胞殺傷的log10的轉(zhuǎn)換是可行的，因?yàn)槟[瘤在治療后重新生長(Rx)的Td值接近于未治療的對照組小鼠腫瘤的Td值。
在選擇的病例中，既有歷史的體內(nèi)評(píng)估數(shù)據(jù)，也有本發(fā)明提供的數(shù)據(jù)，與來自試驗(yàn)的細(xì)胞殺傷數(shù)的對數(shù)值比較的值顯著不同于測試表。為此目的，繪制了活性表并列出于下。應(yīng)該注意的是，必需達(dá)到+++到++++的活性等級(jí)才能使小鼠的大多數(shù)移植實(shí)體瘤的100mg到300mg大小腫塊部分消退(PR)或完全消退(CR)。這樣，在通常的臨床標(biāo)準(zhǔn)中可以不將活性等級(jí)+或++作為效應(yīng)評(píng)分。所述PR表示腫塊大小減少到治療前腫塊大小的50％以下。而CR表示腫塊大小減少到觸摸不到腫塊的程度(例如，減少到可探測到的腫塊為0)。
log10腫瘤細(xì)胞殺傷與活性等級(jí)間的轉(zhuǎn)換
當(dāng)對照組腫瘤達(dá)到將近700到1,200mg大小(組中位數(shù))時(shí)，測量治療組和對照組的腫瘤。T/C百分?jǐn)?shù)為抗腫瘤效應(yīng)的指標(biāo)T/C＝0％，表示無腫瘤生長；T/C＝100％，表示無抗腫瘤活性，即治療組和對照組腫瘤生長一樣。T/C等于或小于42％被癌癥治療部(NCI)的藥物評(píng)審分部認(rèn)為有顯著的抗腫瘤活性。T/C值＜10％被認(rèn)為具有非常顯著的抗腫瘤活性，并且如果毒性、制劑和某些其它要求滿足時(shí)，其為NCI用于判斷臨床試驗(yàn)的水平(稱為DN-2級(jí)活性)。體重下降至最低點(diǎn)(小組平均值)的小鼠大于20％或藥物性死亡大于20％則被認(rèn)為在大多數(shù)單一的試驗(yàn)病程中表示該劑量毒性過大。
用于小鼠的注射液的藥物制備在1％碳酸氫鈉溶液、H2O或磷酸鹽緩沖液(PBS)中制備所述化合物的鈉鹽，用HCl調(diào)節(jié)pH至7.0到7.5，靜脈注射(IV)或口服給予(PO)，每次注射的注射體積為0.2ml。
酰胺化合物-體內(nèi)試驗(yàn)數(shù)據(jù)以下概括了制備的本發(fā)明的化合物的結(jié)果(表A)和與XK469的比較結(jié)果(表1-10)。
表1.該數(shù)據(jù)分別比較了XK469和化合物14a在BDF1雄性小鼠中抗早期胰腺癌03的效應(yīng)。
第5籠以120mg/Kg/注射液靜脈注射化合物14a，在第3-6，9-11天每天給予1次，第7-8天每天給予2次，總劑量為1,320mg/Kg。體重下降0.8g(-3.6％)。該劑量未達(dá)到毒性作用?；衔?4a有效，產(chǎn)生7.3％T/C和1.9log細(xì)胞殺傷(++活性等級(jí))。這是最大無毒性劑量(HTND)。
第6籠以60mg/Kg/注射液靜脈注射化合物14a，在第3-6，9-11天每天給予1次，第7-8天每天給予2次，總劑量為660mg/Kg。體重下降0.4g(-1.8％)且5只鼠無1只因藥物死亡。該劑量是最小的效應(yīng)劑量，產(chǎn)生40％T/C和0.7log細(xì)胞殺傷(+活性等級(jí))。
第7籠以30mg/Kg/靜脈注射化合物14a，在第3-6，9-11天每天給予1次，第7-8天每天給予2次，總劑量為330mg/Kg。體重下降0.4g(-1.8％)且無致死率。該劑量無效應(yīng)，產(chǎn)生74％T/C和0.3log細(xì)胞殺傷{(-)無效活性等級(jí)}。
第8籠在第3-5天以60mg/Kg靜脈注射化合物XK469，總劑量為180mg/Kg。由于小鼠出現(xiàn)皮毛不整并在第8天體重下降了最低點(diǎn)3.6g(-15.5％)而于早期停止治療。沒有出現(xiàn)藥物性死亡且小鼠在第13天恢復(fù)體重。歷史上，XK469的MTD是靜脈注射450-480mg/Kg。然而，這種次-理想的180mg/Kg的劑量是有效的，產(chǎn)生的T/C＝11％而log細(xì)胞殺傷為1.43(++活性等級(jí))。
表2.所述數(shù)據(jù)分別比較了XK469和化合物14b抗早期胰腺腺管癌03的效應(yīng)。
將化合物14b，XK469的單-甲酰胺，用于評(píng)估抗早期胰腺腺管癌03的效應(yīng)。注意該化合物是非水溶性的，因此需口服給藥。
第2籠XK469對照靜脈注射XK469，于第3-6天、第10天各1次，總劑量為300mg/Kg。試驗(yàn)導(dǎo)致體重下降15％；第8天體重下降至最低點(diǎn)，在第12天完全恢復(fù)(估計(jì))。該劑量有高度效應(yīng)(1/5治愈，在未治愈的病例中l(wèi)og殺傷為3.3，++++活性等級(jí))。
第3籠以150mg/Kg/注射液口服給予14b，第3天每天2次。在第4-7天增加劑量到250mg/Kg/注射液，每天2次，總劑量為2,300mg/Kg。這樣產(chǎn)生-9％體重的下降，在第8天至最低點(diǎn)，在第10天完全恢復(fù)。該劑量為低度有效(T/C＝39％，log殺傷為0.8，+活性等級(jí))。
第4籠和第5籠為保存所述難得的化合物，于治療早期停止治療。
表3.所述數(shù)據(jù)分別比較了XK469和化合物14c對多種藥物耐藥的哺乳動(dòng)物腺癌(M17/Adr)的抗腫瘤效應(yīng)。化合物14c(8-甲氧基XK469的二甲酰胺衍生物)是有效的(第5籠)。
第1籠無治療對照時(shí)間到1,000mg＝8.5天(1.1天Td)。腫瘤按預(yù)期生長。
第2籠(陰性對照)在第1天、第7天以7.5mg/Kg/注射液靜脈注射給予阿霉素，總劑量為15mg/Kg。該劑量是歷史上的MTD。它是無效的(T/C＝90％)。
第4籠在第1-5天及第10天每天1次以56mg/Kg/注射液靜脈注射給予XK469，總劑量為336mg/Kg。該劑量具有很好的效應(yīng)T/C＝9％，log殺傷為4.2，++++活性等級(jí)。
第5籠化合物14c是羧酸化合物13a的二甲酰胺。在第1-3天和第7-9天每天1次以145mg/Kg/注射液口服給予化合物14c，總劑量為870mg/Kg。未達(dá)到毒性作用。該劑量有效(T/C＝20％，log殺傷為1.5；++活性等級(jí))。注意這個(gè)方案的設(shè)計(jì)。如果會(huì)發(fā)生藥物適應(yīng)性變化，那么在這個(gè)方案中將會(huì)發(fā)生這種改變。人們可以預(yù)測到此后其抗腫瘤活性將顯著地下降(與化合物13a在短期、高劑量的強(qiáng)度方案比較)。此外，可以預(yù)計(jì)到下一個(gè)較低的劑量在該方案中將是基本無效的。而事實(shí)上，所述活性并未下降且下一個(gè)較低的劑量仍然有效。簡言之，劑量-強(qiáng)度方案(第1-3天每天2次)中，13a(靜脈途徑)在總劑量為162mg/Kg時(shí)產(chǎn)生7％T/C和1.5log殺傷(確切地，在以870mg/Kg口服14c時(shí)發(fā)現(xiàn)了所述log殺傷活性)。
第6籠在第1-3天和第7-9天每天1次以90mg/Kg/注射液口服給予14c，總劑量為540mg/Kg。該劑量有效T/C＝31％，log殺傷為1.4，++活性等級(jí)。
第7籠在第1-3天和第7-9天每天1次以55.8mg/Kg/注射液口服給予14c，總劑量為334.8mg/Kg。該劑量有效T/C＝31％，log殺傷為1.0，+活性等級(jí)。
第8籠為與第6籠的總劑量相符，在第1-3天每天1次以34.6mg/Kg/注射液并在第7-9天每天1次以145mg/Kg/注射液口服給予14c，總劑量為538.8mg/Kg。該劑量為低度有效(log殺傷為0.9，+活性等級(jí))。如果沒有藥物適應(yīng)性改變，所述log殺傷應(yīng)該與第6籠相同。所述活性下降(與第6籠相比)，但事實(shí)上發(fā)生的任何活性看起來都表示并沒有太多的適應(yīng)性改變。
表4.所述數(shù)據(jù)分別比較了XK469和化合物14e(11b的二甲酰胺)抗胰腺癌(P03)的效應(yīng)?；衔?4e具有效應(yīng)(第2籠)且比XK469(第5籠)有很大改善。與化合物11b比較，化合物14e所需要的高劑量可能是一個(gè)缺點(diǎn)(第14籠)。
設(shè)計(jì)所述試驗(yàn)用于分別評(píng)估化合物11b、14e和XK469(R對映體)。
第1籠無治療對照時(shí)間為1,000mg＝12.5天(2.0天Td)。這是最快生長的胰腺癌-03細(xì)胞的亞細(xì)胞系。比起老的生長較慢的細(xì)胞系更難治療。相反，腫瘤的行為和生長與預(yù)期一致。
第2籠在第3-9天每天2次以120mg/Kg/注射液口服給予化合物14e，總劑量為1,680mg/Kg。沒有顯著的毒性反應(yīng)而且所述小鼠體重增加。該劑量(盡管非常大)具有良好的效應(yīng)(T/C＝8.3％，log殺傷為2.5，+++活性等級(jí))。
第3籠在第3-9天每天2次以60mg/Kg/注射液口服給予化合物14e，總劑量為840mg/Kg。該劑量幾乎與下一個(gè)較高的劑量效應(yīng)一致?？紤]到所述下一個(gè)較低的劑量(第4籠)幾乎無效應(yīng)，這提示所述最高劑量(第2籠)在胃腸道中的吸收是非常少的。這在大劑量應(yīng)用非水溶性化合物時(shí)經(jīng)常發(fā)生。然而，在第3籠中應(yīng)用的劑量也是非常大的(總共為840mg/Kg)。盡管該劑量有效應(yīng)(log殺傷為2.2)，卻并未超越化合物11b。
第4籠在第3-9天每天2次以30mg/Kg/注射液口服給予化合物14e，總劑量為420mg/Kg。該劑量通過T/C表現(xiàn)少許效應(yīng)而log殺傷顯示無效。
第5籠在第3-9天每天1次以57mg/Kg/注射液靜脈注射給予XK469(R)，總劑量為399mg/Kg。這是該方案歷史性的充分的劑量。該劑量導(dǎo)致體重下降-6.7％，最低點(diǎn)在第8天，第11天完全恢復(fù)。該劑量有效(T/C＝4.1％，log殺傷為1.7，++活性等級(jí))。
第6籠在第3-9天每天1次以38mg/Kg/注射液靜脈注射給予XK469(R)，總劑量為266mg/Kg。該劑量有效(T/C＝8.3％，log殺傷為1.4，++活性等級(jí))。
第14籠在第3-9天每天1次以48mg/Kg/注射液靜脈注射給予化合物11b(外消旋的)，總劑量為336mg/Kg。該劑量導(dǎo)致體重下降-8.9％(最低點(diǎn)在第11天)。不幸的是在第12、13、14、15、16天未給小鼠稱重，而到第17天，每只小鼠都比治療前重1克以上。這讓人認(rèn)為，體重完全恢復(fù)大概發(fā)生在第15天前后。所述劑量有效(T/C＝0％，log殺傷為2.6，+++活性等級(jí))。該化合物比XK469更有效，且略比化合物14e有效。注意到化合物11b比XK469需要的劑量更低。
表5.所述數(shù)據(jù)分別比較了XK469(R)和外消旋化合物14f抗胰腺癌(P03)的效應(yīng)?；衔?4f(第3籠)具有與XK469(R)相同的活性(第2籠)。因此，化合物14f在給予的劑量下可很好地耐受并且不發(fā)生體重下降或其它不良癥狀。然而，未達(dá)到毒性反應(yīng)，所需的較高劑量是這個(gè)試驗(yàn)中被測試的外消旋混合物是半-惰性的反映，發(fā)現(xiàn)它作為“S”形式是無效的(參見下述表6)。
第2籠在第3到第10天每天1次以45mg/Kg/注射液靜脈注射XK469(R)，總劑量為360mg/Kg。導(dǎo)致體重下降7％，最低點(diǎn)發(fā)生在第11天，第14天完全恢復(fù)。該劑量有效，產(chǎn)生的T/C為21％，log殺傷為1.84(++活性等級(jí))。
第3籠在第3-8天按下述劑量靜脈注射化合物14f60mg/Kg/注射液(第3-5天每天1次，第6天每天2次)，80mg/Kg(第7天每天2次，第8天每天1次)。隨后由于尾靜脈的損害(對某些小鼠)將所述途徑改為皮下注射。按下述進(jìn)行余下的治療80mg/Kg/注射液(第9-11天皮下注射，每天1次，有3只小鼠在第11天靜脈注射)。最終的總劑量為780mg/Kg。未發(fā)現(xiàn)體重下降。該劑量有效(T/C＝10％，log細(xì)胞殺傷＝1.67，++活性等級(jí))。
表6.所述數(shù)據(jù)分別比較了XK469(R)和化合物14f的“R”和“S”對映體的任何一種在SCID小鼠中抗人黑色素瘤(LOX)的效應(yīng)。化合物14f的“S”對映體無效(第3籠)，而且除了在注射的最后1天出現(xiàn)的輕微的瞬時(shí)躁動(dòng)外，沒有與之相關(guān)的毒性?；衔?4f(R)(第2籠)是活性形式，具有可與XK469(R)(第4籠)比較的效應(yīng)。所述“R”型產(chǎn)生某些毒性體重下降(-13.5％)以及白爪(提示白血球減少)，這些毒性在開始后4天內(nèi)消失。然而，最令人感興趣的是化合物14f的兩種對映體均具有比預(yù)期更好的耐受性。將在表5中給予的XK469和化合物14f各自的總劑量與本試驗(yàn)比較是很有益的。應(yīng)注意到，比起XK469，SCID小鼠可耐受化合物14f的相對較高的劑量。歷史性的，SCID小鼠可耐受常規(guī)小鼠對XK469的最大耐受劑量(MTD)的約40-50％。
第2籠在第1-6天每天1次，第7天每天2次靜脈注射化合物14f(R)，總劑量為700mg/Kg。該劑量出現(xiàn)最小的抗腫瘤活性(T/C＝47％，log殺傷＝0.8)。體重下降2.8g(-13.5％，最低點(diǎn)在第13天)，無藥物性死亡。在第14天，注意到小鼠出現(xiàn)白爪(白血球減少的提示)。在第18天這些癥狀消失。
第3籠在第1-6天每天1次，第7天每天2次靜脈注射化合物14f(S)，總劑量為700mg/Kg。該劑量出現(xiàn)最小的抗腫瘤活性(T/C＝71％，log殺傷＝0.3)。與“R”對映體相關(guān)的癥狀(參見上述)在藥物的“S”形式中未出現(xiàn)。用“S”對映體治療的小鼠在治療期間體重增加(在第8天增加+2.0％)，在治療的最后1天，表現(xiàn)出輕微的躁動(dòng)/活動(dòng)過度的行為。
在第1-7天每天1次靜脈注射XK469(R)，總劑量為175mg/Kg。該劑量出現(xiàn)抗腫瘤活性(T/C＝34％，log殺傷＝0.8)。歷史上，SCID小鼠可耐受常規(guī)小鼠MTD(360mg/Kg)的約50％。
表7.所述數(shù)據(jù)分別比較了外消旋化合物14g、化合物XK469(R)和2-{4-{(7-溴-2-喹啉基)氧基}苯氧基}丙酸化合物11c(R)抗早期哺乳動(dòng)物腺癌16/C的效應(yīng)。延長注射方案(每2天1次，共7次)在避免體重過度下降方面可以產(chǎn)生較好的比較。隨著化合物14g的“R”型，對延長注射方案重復(fù)評(píng)估并證實(shí)其對映體的活性，并與化合物11c(R)進(jìn)行比較，參見下表9。不過，外消旋化合物14g是有效的，可使1/5(20％)動(dòng)物不長腫瘤(第161天)。然后將所述動(dòng)物重新植入Mam16/C/71。植入的腫瘤成功生長，提示不存在與原先的治療有關(guān)的免疫因子。注意到在二次劑量下，外消旋化合物14g是耐受的(體重中度下降-11％)，提示無論“R”或“S”對映體都是惰性的，如同14f、XK469的?；撬嵫苌镆粯印?br> 外消旋化合物14g在第1-5天每天2次，每次間隔4小時(shí)，以60mg/Kg靜脈注射所述化合物。由于尾靜脈被損害而停止注射。體重下降11％(最低點(diǎn)為第4天)，完全恢復(fù)在第10天(宿主恢復(fù)時(shí)間為6天)。所述療程有效(T/C＝14％，log細(xì)胞殺傷＝0.9，+活性等級(jí))。1只動(dòng)物至第161天保持無瘤狀態(tài)。然后將所述動(dòng)物重新植入Mam16/C/71以證實(shí)它是被治愈的。植入的腫瘤成功生長，提示沒有與原先的治療有關(guān)的免疫因子。
化合物XK469(R)在第1-5天以50mg/Kg/注射液靜脈注射所述化合物，總劑量為250mg/Kg。由于體重下降和不良的生理表象(第6天體重下降15.3％并伴有皮毛不整)而停止注射。所述動(dòng)物發(fā)生腹瀉(注意在第7天)并且體重繼續(xù)下降(在第7天發(fā)生體重下降到最低點(diǎn)-21.2％)。在第8天小鼠開始恢復(fù)體重并在第12天恢復(fù)到注射前的體重。盡管沒有死亡病例，但由于體重過度下降(＞20％)，可認(rèn)為該劑量為毒性劑量。所述C3H株并不象預(yù)計(jì)的那樣耐受力好(hardy)，如同常規(guī)的MTD一樣，在360-450mg/Kg的范圍內(nèi)。不過，XK469是有效的(T/C＝4％，log細(xì)胞殺傷＝1.6，++活性等級(jí))。
化合物11c(R)在第1-5天每天1次，以48mg/Kg/注射液靜脈注射所述化合物，總劑量為240mg/Kg。由于體重下降和不良的生理表象(第6天體重下降17.5％并伴有皺褶現(xiàn)象)而停止注射。所述動(dòng)物體重繼續(xù)下降并在第8天和第9天，注意到所述動(dòng)物的部分發(fā)生腹瀉。1只動(dòng)物在第10天死亡，尸檢報(bào)告證實(shí)為藥物性死亡(死于腹瀉，伴有軟弱的胃腸和變小的肝臟和脾臟)。盡管幸存的動(dòng)物在第13天恢復(fù)到注射前的體重，但由于體重過度下降至最低點(diǎn)(在第9天為-29，4％)，可認(rèn)為該劑量也為毒性劑量。11c在該毒性劑量下是有效的(T/C＝0％，log細(xì)胞殺傷＝1.8，++活性等級(jí))。
其它化合物將按照下述討論的以及表8-10中總結(jié)的進(jìn)行體內(nèi)評(píng)估。
表8.在延長方案中分別評(píng)估化合物11c、化合物XK469和化合物14f的“R”對映體抗早期鼠科哺乳動(dòng)物腺癌16/C的效應(yīng)。所述試驗(yàn)證實(shí)了14f的“R”部分的效應(yīng)。注意到除了14f需要較高的劑量外，11c(R)(第2籠)、XK469(R)(第3籠)和14f(R)(第4籠)具有相同的活性。所述“R”對映體基本等效，在延長的、間歇的注射方案中，產(chǎn)生＞4.0的log細(xì)胞殺傷(++++活性等級(jí))。所有三種藥物都有良好的耐受性，注意到XK469體重中度下降(-7.4％)、14f和11c(R)則引起低度的體重下降(獨(dú)立是-3.0％和-4.3％)。在本系列試驗(yàn)中宿主保持了快速恢復(fù)的時(shí)間，所有的動(dòng)物均在體重下降到最低點(diǎn)的2-4天內(nèi)完全恢復(fù)。
11c(R)第2籠于第1天開始，每隔1天以60mg/Kg/注射液注射，總劑量為480mg/Kg。在所述延長的方案中，11c(R)可良好耐受并且未發(fā)現(xiàn)不良效應(yīng)。體重低度下降，為-1.14g(-4.3％)；最低點(diǎn)發(fā)生在第14天，第17天完全恢復(fù)。該劑量具有高度效應(yīng)(T/C＝0％，log細(xì)胞殺傷＝4.8，效應(yīng)等級(jí)++++)，但是卻沒有治愈的病例。
XK469(R)第3籠于第1天開始，每2天1次，共8次，以60mg/Kg/注射液注射，該方案總劑量為480mg/Kg。在這個(gè)延長的方案中，XK469(R)也可良好耐受，體重下降2.0g(7.4％)；最低點(diǎn)發(fā)生在第17天，第20天完全恢復(fù)體重。在該方案中XK469(R)具有高度活性(T/C＝0％，log細(xì)胞殺傷＝5.4，++++活性等級(jí))。沒有治愈病例。
14f(R)第4籠按照下述擴(kuò)大劑量注射80mg/Kg/注射液(第1天)、100mg/Kg(第3天)、120mg/Kg(第4天)、160mg/Kg(第5天)、200mg/Kg(第7、9天)以及250mg/Kg(第11、13、15天)，總劑量為1610mg/Kg。在所述劑量/方案中，14f(R)可良好耐受，體重低度下降0.8g(-3.0％)；體重下降最低點(diǎn)發(fā)生在第14天，第16天完全恢復(fù)。14f的“R”對映體具有高度效應(yīng)(T/C＝0％，log細(xì)胞殺傷＝4.2，++++活性等級(jí))。注射化合物14f(R)后沒有發(fā)現(xiàn)不良癥狀但也沒有治愈病例。
第5籠按照下述擴(kuò)大劑量注射50mg/Kg/注射液(第1天)、65mg/Kg(第3天)、75mg/Kg(第4天)、100mg/Kg(第5天)和125mg/Kg(第6、7、9天)，總劑量為665mg/Kg。為保存藥物供給，在所述時(shí)間點(diǎn)停止注射。14f(R)的這個(gè)較低劑量也有效(T/C＝14％，log細(xì)胞殺傷＝1.8，++活性等級(jí))。
表9.所述評(píng)估證實(shí)化合物14g的“R”對映體的活性。由于14g(R)可溶性較低的限制，預(yù)先排除了該化合物通過靜脈注射的途徑，所以用腹腔注射給藥來代替。由于預(yù)計(jì)14g(R)需要較高劑量，該化合物(第3籠，++活性等級(jí))與通過這種途徑和短而強(qiáng)的方案而給藥的母體化合物，11c(R)(第5籠，++活性等級(jí))等效。
依照每日方案以腹腔注射給予14g和11c的“R”對映體抑制早期胰腺癌03。有兩個(gè)原因應(yīng)用腹腔注射的途徑。第一，14g的“R”形式具有25mg/Kg(0.2ml/注射液)的可溶性限制。這接近于腹腔注射外消旋的混合物(60mg/Kg，參見表7)所給予的劑量的40％。由于傳送足夠的總劑量需要過度劑量的注射，所述“R”型的低可溶性使靜脈注射在技術(shù)上成為不合適的給藥途徑。第二，盡管所述藥物系列通過口服同樣有效，但因?yàn)槲钢写嬖诘膹?qiáng)酸可能會(huì)使所述酰胺鍵裂解，所以在本試驗(yàn)中仍不采用口服途徑。出于同樣的原因，不用酸或堿制備14g(R)以最大限度地減少任何可能的裂解再生成所述母體化合物(11c(R))。
14g(R)第2籠在第3-5天每天2次(2×/天)以75mg/Kg/注射液腹腔注射，總劑量為450mg/Kg。注意到動(dòng)物尿量排出增多并出現(xiàn)凹陷的外表，提示所述藥物可能有利尿效果。所述劑量有毒性作用，有1只動(dòng)物在第10天發(fā)生藥物性死亡。尸檢結(jié)果提示胃大小正常而胃腸道上端和下端充滿液體(腹瀉)。在第9天發(fā)生平均體重下降23.4％，存活動(dòng)物在第17天恢復(fù)到注射前的體重。盡管這一劑量有毒性作用，但14g(R)有效(T/C＝0％，log細(xì)胞殺傷＝1.52，++活性等級(jí))。事后說明，每隔一天的延長注射方案將更易耐受。
第3籠在第3-7天每天2次以45mg/Kg/注射液腹腔注射，總劑量為450mg/Kg。當(dāng)這些動(dòng)物也表現(xiàn)出利尿作用而停止注射。在第9天發(fā)生體重下降，下降的平均值為6.7％，第12天體重完全恢復(fù)。這一方案中的劑量是有效的，產(chǎn)生的T/C＝12.6％，log細(xì)胞殺傷＝1.72，++活性等級(jí)。
11c(R)第4籠按照下述劑量腹腔注射第3-5天、第7天，每天50mg/Kg/注射液，第6天，60mg/Kg/注射液，總劑量為260mg/Kg。由于開始體重下降(最低點(diǎn)為-16.7％而在第17天完全恢復(fù))以及不良的表象(皮毛不整、聳肩、排尿增多)而停止注射。1只動(dòng)物在第11天發(fā)生藥物性死亡。尸檢結(jié)果提示脾大小正常，胃腸道充滿液體(上段和下段)并有白爪。事后說明，每隔一天的延長注射方案將更易耐受。
第5籠以30mg/Kg/注射液(第3-5、第7天)以及37.5mg/Kg/注射液(第6天)注射，總劑量為157.5mg/Kg。這一劑量未導(dǎo)致體重下降或痛苦的外表體征。所述劑量是有效的(T/C＝26％，log細(xì)胞殺傷＝1.58，++活性等級(jí))。
表10.通過延長注射方案評(píng)估14h(R)、14i(R)、11c(R)和XK469(R)的R對映體的抗早期胰腺癌03的效應(yīng)。由于14h(R)(本試驗(yàn))和前述的14g(R)(參見表9)的低水溶性限制，從技術(shù)原因預(yù)先排除了靜脈注射給藥(太多的注射液)?？诜緩綄@一系列藥物來說是優(yōu)選的選擇途徑，但由于胃中存在的低pH環(huán)境有使14h和14i(R)的酰胺鍵裂解的潛在可能，使人不相信口服途徑是可行的。因此在本試驗(yàn)中，所有化合物從開始即以腹腔注射給藥，以嘗試確定一種給藥的合適的選擇途徑。然而，注意到在14i(R)第一次腹腔注射后產(chǎn)生了持續(xù)的疼痛。由于這一化合物保持了良好的水溶性，因此在隨后的注射中將途徑改為靜脈注射(第4籠)。總劑量為455mg/Kg，按延長方案給予，14i(R)產(chǎn)生的T/C＝10％，log殺傷為1.6(++活性等級(jí))證實(shí)了所述化合物的R形式的活性?？紤]到低度的體重下降，似乎可給予更高的劑量(或許可產(chǎn)生更大的效應(yīng))。然而，14i(R)比母體化合物XK469(R)需要更大的總劑量。在第7籠中，XK469(R)以350mg/Kg的總劑量，以同樣的方案腹腔注射給予，產(chǎn)生5％T/C，log殺傷2.2，為+++活性等級(jí)。
14h(R)腹腔注射給藥也產(chǎn)生疼痛。與14i(R)不同，該化合物水溶性極低。所以為達(dá)到足夠的總劑量，在隨后的注射中將途徑改為皮下注射(在頸后皮下注射，而腫瘤在兩側(cè)皮下注射，在小鼠四肢之間的中線的兩邊)。在延長注射方案中，總劑量為615mg/Kg，14h(R)產(chǎn)生3％的T/C，log殺傷1.9，(++活性等級(jí))，證實(shí)了所述化合物的R型的活性。然而，14h(R)比母體化合物11c(R)(第11籠，總劑量為400mg/Kg，以同樣的延長方案腹腔注射給予)的效果差且需要更大的總劑量，所述11c(R)產(chǎn)生0％的T/C，log殺傷3.3，有1/5動(dòng)物在第148天為無瘤狀態(tài)。隨后給這只動(dòng)物重新植入P03/142。植入的腫瘤成功生長，提示沒有與原先的治療有關(guān)的免疫因子。
14i(R)第2籠僅在第3天腹腔注射，劑量為135mg/Kg。由于通過這種途徑和后期注射劑量而產(chǎn)生的長時(shí)間的疼痛反應(yīng)而未進(jìn)一步注射給藥。注射后小鼠表現(xiàn)為后退伸長、拉直長達(dá)1小時(shí)。宣布在第7天體重下降1.6g(-6.7％)(最低點(diǎn))而在第9天完全恢復(fù)。盡管傳送較低的總劑量，在腹腔注射途徑中14i(R)還是有效的，產(chǎn)生10％的T/C，而log細(xì)胞殺傷1.1(+活性等級(jí))。
第3籠僅在第3天腹腔注射，劑量為80mg/Kg。與上述第2籠一樣，由于產(chǎn)生了長時(shí)間的疼痛反應(yīng)(持續(xù)1小時(shí))而未繼續(xù)下一步的注射。在第4天有1只動(dòng)物發(fā)生注射性死亡(尸檢中注意到有胃腸道上部炎癥)。盡管傳送較低的總劑量，但14i(R)在本組中還是有效的，雖然幾乎接近無效(T/C＝37％，log殺傷＝0.7，+活性等級(jí))。
第4籠在第3天腹腔注射，起始劑量為50mg/Kg，注射后未產(chǎn)生任何不良反應(yīng)。由于高劑量產(chǎn)生的明顯的疼痛而將所述途徑改為靜脈注射，以每隔一日(每2天1次，共7次)的方案繼續(xù)注射直至第15天，總劑量為455mg/Kg。體重低度下降，最低點(diǎn)為-0.8g(-3.4％)，發(fā)生在第7天，第11天完全恢復(fù)(在治療期間體重增加)。該劑量中度有效(T/C＝8％，log殺傷1.6，++活性等級(jí))?？紤]到低度的體重下降，似乎在大體上可給予更高的劑量(這樣或許可產(chǎn)生更大的效應(yīng))。
XK469(R)第5籠在第3-5天每天1次以80mg/Kg/注射液皮下注射，總劑量為240mg/Kg。由于體重下降明顯，為-16.7％(最低點(diǎn)發(fā)生于第9天，第14天完全恢復(fù))而停止注射。有1只動(dòng)物在第10天發(fā)生藥物性死亡(尸檢結(jié)果腹瀉、胃腸道炎癥且充滿液體，提示胃腸道上皮損害)。通過這一途徑/方案達(dá)到確定XK469(及其系列)在皮下注射途徑中是否有效。事后說明，以間歇方案給予較低劑量可能更易耐受。不過，XK469(盡管在這一方案中劑量為LD20)在皮下注射途徑中是有效的，產(chǎn)生9％的T/C，log殺傷1.6，++活性等級(jí)。
第6籠在第3和第5天以80mg/Kg/注射液腹腔注射給藥。注射后發(fā)現(xiàn)偶爾有后腿伸直并持續(xù)1-2分鐘(瞬時(shí)疼痛)。在第7天和第9天，由于小鼠出現(xiàn)皮毛不整的表象以及持續(xù)的體重下降至-11.6％(最低點(diǎn)在第9天)而沒有注射。第11天體重完全恢復(fù)并在第11天和第13天重新開始注射，總劑量為320mg/Kg。在本方案中，通過腹腔注射途徑的XK469具有非常高的效應(yīng)(5％T/C，log細(xì)胞殺傷2.0，+++活性等級(jí))。
第7籠在第3天開始按照每2天1次，共7次的方案以50mg/Kg/注射液腹腔注射給藥，總劑量為350mg/Kg。可很好耐受該劑量，注射后未發(fā)現(xiàn)不良癥狀。體重下降的最低點(diǎn)發(fā)生于第8天，為-0.8g(-3.0％)，在第11天完全恢復(fù)(在治療期間體重增加)。在這種延長的、間歇的方案中，通過腹腔注射途徑的XK469(R)具有非常高的效應(yīng)，產(chǎn)生5％的T/C且log殺傷2.2(+++活性等級(jí))。
14h(R)第8籠在第3天腹腔注射，起始劑量為135mg/Kg。注射后發(fā)現(xiàn)瞬間的腫脹和疼痛反應(yīng)，所以隨后的注射改為皮下途徑給予。在第5天和第7天皮下注射14h(R)(135mg/Kg)，注射后未發(fā)現(xiàn)反應(yīng)。在第9天，由于輕微的皮毛不整表象和體重下降(最低點(diǎn)在第9天)-2.8g(-11.6％)而讓動(dòng)物休息。盡管直至第20天所述小鼠沒有完全恢復(fù)其起始體重，但它們從第10天起體重穩(wěn)定增加且外觀有改善，因此在第11天重新開始治療(50mg/Kg)，并在第13天和第15天繼續(xù)治療(80mg/Kg)，總劑量為615mg/Kg。該劑量的14h(R)是有效的，產(chǎn)生3％的T/C，而log殺傷1.9(++活性等級(jí))。
第9籠在第3、第5和第7天以80mg/Kg/注射液腹腔注射給藥。注射后發(fā)現(xiàn)偶爾有后腿伸直并持續(xù)1-2分鐘(瞬時(shí)疼痛)。第9天，小鼠因皮毛不整的表象以及體重下降(最低點(diǎn)至-13.3％，發(fā)生于第10天)而休息。盡管直至第20天所述小鼠沒有完全恢復(fù)其起始體重，但它們從第11天起體重穩(wěn)定增加且外觀有改善，因此在第11、13和15天重新開始注射，總劑量為480mg/Kg。該劑量的14h(R)也是非常有效的，產(chǎn)生6％的T/C，而log殺傷1.7(++活性等級(jí))。
第10籠在第3天開始按照每2天1次，共7次的方案以50mg/Kg/注射液腹腔注射給藥，總劑量為350mg/Kg。可很好耐受該劑量，注射后未發(fā)現(xiàn)不良癥狀。中度的體重下降，最低點(diǎn)發(fā)生于第8天，為-1.6g(-6.6％)，在第15天完全恢復(fù)(在治療期間體重增加)。在所述延長的、間歇的方案中，通過腹腔注射途徑的14h(R)為低度有效，產(chǎn)生16.5％的T/C且log殺傷1.0(+活性等級(jí))。
11c(R)第11籠在第3和第5天以80mg/Kg/注射液腹腔注射給藥。注射后發(fā)現(xiàn)偶爾有后腿伸直并持續(xù)1-2分鐘(瞬時(shí)疼痛)。在第7和第9天，小鼠因皮毛不整的表象以及明顯體重下降(-18％)(最低點(diǎn)發(fā)生于第9天)，而使小鼠休息。盡管直至第16天小鼠沒有完全恢復(fù)其起始體重，但它們從第11天起體重穩(wěn)定增加且外觀有改善，因此在第11、13和15天重新開始注射，總劑量為400mg/Kg。盡管本治療組中的這些小鼠體重的持續(xù)下降提示已接近LD10劑量(體重下降20％被NCI標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為是過度的毒性反應(yīng))，所述腹腔注射途徑的11c(R)是非常有效的，產(chǎn)生0％的T/C，而log細(xì)胞殺傷3.3(++++活性等級(jí))。1只小鼠直至第148天保持無瘤狀態(tài)，此時(shí)給該動(dòng)物重新植入P03/142。植入的腫瘤成功生長，提示沒有與原先的治療有關(guān)的免疫因子。
第12籠在第3天開始按照每2天1次，共7次的方案以50mg/Kg/注射液腹腔注射給藥，總劑量為350mg/Kg?？珊芎媚褪茉搫┝浚⑸浜笪窗l(fā)現(xiàn)不良癥狀。低度的體重下降的最低點(diǎn)發(fā)生于第8天，為-0.8g(-3.2％)，在第11天完全恢復(fù)(在治療期間體重增加)。在所述延長的、間歇的方案中，通過腹腔注射途徑的11c(R)是有效的，產(chǎn)生3％的T/C且log殺傷1.4(++活性等級(jí))。
常規(guī)的制備步驟{4-{(7-取代的-2-喹啉基)氧基}苯氧基}丙酸化合物的制備(方案I-II)如方案I所顯示的，通過乙基乙烯基醚(1)和草酰氯(2)反應(yīng)，接著脫羧基作用，在一釜法制備反式-3-乙氧基丙烯酰氯(3)，該制備方法已由Tietze等，Synthesis，1079-1080(1993)描述。
方案I 4a，X＝F 5a，X＝Fb，X＝Cl b，X＝Clc，X＝Br c，X＝Brd，X＝CH3d，X＝CH3e，X＝CH3O e，X＝CH3O 按照Campbell和Robefts(美國專利號(hào)4,710,507)描述的用于制備反式-N-(4-溴-3-甲基苯基)-3-乙氧基丙酰胺的步驟之后，模仿間-取代的苯胺(4a-e)與3的酰胺化反應(yīng)，即轉(zhuǎn)化為5a-e。后者與5-(7a-e)和7-取代的喹啉-2-醇(6a-e)的混合物在濃硫酸或濃鹽酸中(Campbell和Roberts)均可進(jìn)行環(huán)化。依次，將該混合物與磷酰氯一起回流(Campbell和Roberts)而轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的2-氯喹啉衍生物(8a-e)和(9a-e)。通過分級(jí)結(jié)晶從區(qū)域異構(gòu)體(9a-e)中分離出7-取代的衍生物(8a-e)的大部分。通過硅膠柱層析，所述殘留物產(chǎn)生了額外的8a-c。如同方案II所說明的，根據(jù)下述步驟，在DMF回流下，用NaH或K2CO3使2-氯喹啉8a-e與2-(4-羥基苯氧基)丙酸(20)偶合，接著酸化得到所述酸(21a-e)。向7-取代的-2-氯喹啉和溶于DMF(5ml/mmol)的2-(4-羥基苯氧基)丙酸(1eq)的溶液中分次加入60％NaH(3eq)并將所述混合物溫和回流加熱2小時(shí)。冷卻后濃縮產(chǎn)生固體，將水加入其中并將所述溶液通過Celite過濾，然后用水洗滌。所述濾液用乙醚萃取并用1M的鹽酸酸化所述水層至pH3-4。
將2-(4-羥基苯氧基)丙酸(1eq)溶于DMF(5ml/mmol)中，分次加入60％NaH(3eq)并將所述混合物溫和回流加熱2小時(shí)。冷卻后濃縮產(chǎn)生固體，將水加入其中并將所述溶液通過Celite過濾，然后用水洗滌。所述濾液用乙醚萃取并用1M的鹽酸酸化水層至pH3-4。冷卻后，收集所述固體、干燥，溶于AcOEt中并通過硅膠過濾。所述濾液被濃縮成很小的體積，收集所述固體并經(jīng)過AcOEt-庚烷重結(jié)晶，產(chǎn)生丙酸化合物(11a-e)。可選擇用K2CO3(2.5eq)取代NaH進(jìn)行所述反應(yīng)，但反應(yīng)時(shí)間通常較長，例如，約12小時(shí)。也可以通過使用金屬的氫氧化物將這些酸轉(zhuǎn)化為它們的金屬鹽(12a-e)。
方案II 通常將XK469制備成外消旋混合物的形式，XK469在所述丙酸部分的C-2處具有一個(gè)單一手性中心(stereogenic center)。通過將商業(yè)供應(yīng)的R-(+)-2-(4-羥基苯氧基)丙酸與8b和8c的醚化作用制備11b和11c的R-(+)型。11b和11c的R形式的手性HPLC，提示它們均收獲＞99％ee。應(yīng)用ASTEC Chirobiotic T 250×4.6mm、65％水、35％CH3OH、20mM的NH4NO3，以1ml/分鐘的流速，波長為250nm進(jìn)行外消旋的11b和11c的HPLC分離。應(yīng)用同樣的柱子、溶劑系統(tǒng)和光譜檢測，測定(R-)-11b和(R-)-11c的對映體純度。
現(xiàn)在，通過下述非-限定性實(shí)施例將對本發(fā)明進(jìn)行解釋說明{4-{(7-取代的-2-喹啉基)氧基}苯氧基}丙酰胺化合物(A＝CH)和{4-{(7-取代的-2-喹喔啉基)氧基}苯氧基}丙酰胺化合物(A＝N)的制備(方案III)下述是代表性的2-{4-((7-溴-2-喹啉基)氧基)苯氧基}丙酸化合物和2-{4-((7-氯-2-喹啉基)氧基)苯氧基}丙酸化合物向它們相應(yīng)的單-和雙-取代的丙酰胺衍生物的轉(zhuǎn)化。應(yīng)用下述說明的反應(yīng)條件，由式13a-d的相應(yīng)的化合物制備為式14化合物。在表A中列出了產(chǎn)生式14a-i化合物的特殊的取代基X、Y、A、Z、Ra和Rb的指定意義。
2-{4-{(7-溴-2-喹啉基)氧基}苯氧基}丙酸11c(A＝CH)(方案II)與亞硫酰氯的反應(yīng)產(chǎn)生了中間體酰氯，將酰氯用甲胺在THF中處理，以好的產(chǎn)量得到一甲基酰胺14d(表A)。同樣地，化合物11b(X＝Cl、Y＝H、A＝CH)的酰氯與二甲胺在THF中的反應(yīng)得到N，N’-二甲基酰胺14e(表A)。
分別將化合物XK469(A＝N)和化合物11c(A＝CH)的(RS)-、(R+)-或(S-)-的酰氯用氨基酸?；撬?NH2CH2CH2SO3H)在THF和1M氫氧化鈉存在下處理，以好的產(chǎn)量得到相應(yīng)的{(RS)-、(R+)-或(S-)-}?；撬峄衔锏拟c鹽形式(14f和14g)(好的產(chǎn)率)。應(yīng)用氨基酸甘氨酸(NH2CH2CO2H)的同樣反應(yīng)可以獲得N-氨基酸衍生物(表A的14h和14i)。
方案III
表A.根據(jù)方案III制備的化合物
實(shí)施例12-{4-((7-溴-2-喹啉基)氧基)苯氧基}丙?；?propion)甲基酰胺(14d)將2-{4-[(7-溴-2-喹啉基)氧基]苯氧基}丙酸11c(0.20g，0.52mmol)與SOCl2(0.40ml，0.66g，5.4mmol)的混合物加熱1小時(shí)，然后濃縮獲得黃色固體。將后者溶于THF(10ml)中；加入甲胺(在THF中2M)直至所述混合物為堿性，然后濃縮獲得黃色固體。加入水(10ml)和飽和碳酸氫鈉直至pH8，用AcOEt(2×25ml)萃取所述混合物。用飽和氯化鈉(10ml)洗滌合并的萃取物并經(jīng)干燥(硫酸鎂)后，通過硅膠過濾并濃縮，得到灰白色固體。將后者從EtOH-庚烷中重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物14d(0.20g，95％)；mp 150-151℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.93(d，J＝1.6Hz，1H)，7.59(d，J＝9.2Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.19-7.14(m，2H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，6.97-6.91(m，2H)，6.56(bs，1H)，4.68(q，J＝6.4Hz，1H)，2.87(d，J＝5.2Hz，3H)，1.60(d，J＝6.4Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ173.0，162.6，154.2，148.0，147.3，139.8，130.4，128.8，128.4，124.4，124.2，123.1，116.5，113.3，75.9，26.2，19.1.MS(EI)m/z(％)400(M+，33)，342(40)，328(6)，316(22)，298(7)，206(17)，189(5)，149(6)，137(18)，127(17)，121(10)，109(9)，95(16)，86(20)，81(51)，69(100)，57(19)，55(21)，45(7).HRMS(EI)m/z 400.0426C19H17N2BrO3400.0423).
(C19H17N2BrO3的計(jì)算值為400.0423)。
實(shí)施例22-{4-((7-氯-2-喹啉基)氧基)苯氧基}丙酰基二甲基酰胺(14e)將2-{4-[(7-氯-2-喹啉基)氧基]苯氧基}丙酸13c(0.45g，1.3mmol)與SOCl2(0.48ml，0.78g，6.6mmol)的混合物回流1小時(shí)，冷卻后減壓濃縮所述溶液獲得黃色液體，將其溶于THF(15ml)中；加入二甲胺(在THF中2M)直至所述混合物為堿性，然后濃縮獲得淡棕色固體。加入水(15ml)和飽和碳酸氫鈉直至pH8，用AcOEt(2×25ml)萃取所述混合物。用飽和氯化鈉(2×10ml)洗滌合并的的萃取物并經(jīng)干燥(硫酸鎂)后，濃縮得到黃色液體。將后者通過快速柱層析(1∶4己烷∶AcOEt)純化(Rf＝0.44(1∶4己烷∶AcOEt))得到白色固體，將其從EtOH-庚烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物14e(0.42g，87％)，為灰白色固體；
mp 148-150℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(d，J＝9.2Hz，1H)，7.75(d，J＝2.4Hz，1H)，7.65(d，J＝9.2Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.17-7.11(m，2H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96-6.90(m，2H)，4.96(q，J＝6.4Hz，1H)，3.14(s，3H)，2.97(s，3H)，1.62(d，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.3，162.8，154.6，147.6，147.2，139.6，135.9，128.7，127.2，125.8，124.1，122.9，115.9，113.0，74.5，36.8，36.6，17.9.IR(KBr)1650，1605，1590，1570，1485，1435，1420，1410，1395，1370，1365，1340，1295，1280，1250，1225，1190，1160，1140，1115，1100，1080，1065，1030，1005，990，960，940，875，850，825，805，790，770，730，625，605，505，480，450，360cm-1.MS(EI)m/z(％)370(M+，30)，298(48)，270(21)，254(15)，236(3)，220(3)，191(8)，135(3)，127(11)，105(3)，100(100)，91(4)，72(47)，69(6)，57(6)，55(8)，44(6)，28(15).
C20H19N2ClO3的分析計(jì)算值C，64.78；H，5.16；N，7.55。實(shí)測值C，64.55；H，5.15；N，7.47。
實(shí)施例3(2-(4-(7-氯-2-喹喔啉基)氧基)苯氧基)丙酰氨基乙磺酸鈉(14f)將XK469(O.49g，1.4mmol)與SOCl2(O.52ml，0.85g，7.1mmol)的混合物加熱1小時(shí)，然后濃縮獲得黃色液體，將所述黃色液體溶于THF(1.5ml)中。于0℃，將得到的溶液和1M氫氧化鈉(1.6ml，1.6mmol)以相等的速率滴入β-氨基乙磺酸鈉(?；撬?(0.17g，1.3mmol)的1M氫氧化鈉(1.4ml，1.4mmol)溶液中。在室溫下攪拌半小時(shí)后，用水(10ml)稀釋所述混合物并加入1M硫酸直至pH3。用乙醚(2×25ml)洗滌所述混合物，向水相層中加入1M氫氧化鈉直至pH7，然后將其濃縮和干燥，獲得黃色固體。用熱的CH3OH將后者研磨，過濾除去不可溶的物質(zhì)，然后濃縮，從CH3OH-EtOH中重結(jié)晶所述濾液，獲得標(biāo)題化合物14f(0.47g，74％)，為白色結(jié)晶。
mp 250-252℃；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.68(s，1H)，7.99(d，J＝8.8Hz，1H)，7.71(d，J＝1.6Hz，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21(d，J＝9.2Hz，2H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，4.72(q，J＝6.4Hz，1H)，3.74-3.58(m，2H)，3.03-2.88(m，2H)，1.57(d，J＝6.8Hz，3H).IR(KBr)3260，1650，1565，1550，1500，1485，1440，1395，1370，1330，1290，1260，1230，1195，1140，1105，1090，1055，1000，915，835，820，805，770，695，665，635，610，530，500，430cm-1.
MS(EI負(fù)離子)m/z(％)450(M-Na，100)，343(3)。
用Regis(R，R)-Whelk-O1 250×4.6mm、75％己烷、25％2-PrOH、15mM AcONH4，以1.5ml/分鐘的流速、探測波長245nm，進(jìn)行手性HPLC分離(S對映體19.6分鐘，R對映體23.2分鐘)。
用化合物XK469(R+)或(S-)進(jìn)行了同樣系列的反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的化合物14f的對映體；(R)mp 250-252℃，[α]D＝+20.2°(c＝0.50，H2O)；或(S-)251-253℃，[α]D＝-20.0°(c＝0.50，H2O)。
實(shí)施例4A.外消旋的(2-(4-(7-溴-2-喹啉基)氧基)苯氧基)丙酰氨基乙磺酸鈉(14g)將化合物11c(X＝7-Br；A＝CH)(根據(jù)J.Med.Chem.，2002，45，3130制備，在3135頁，參見化合物11d)(0.23g，0.59mmol)和SOCl2(0.45ml，0.73g，6.2mmol)的混合物加熱1小時(shí)，然后濃縮獲得黃色固體，將所述黃色固體溶于THF(2.0ml)中。將所述溶液和1M氫氧化鈉(0.7ml，0.7mmol)在0℃時(shí)滴入?；撬?0.07g，0.55mmol)的1M氫氧化鈉(0.6ml，0.6mmol)溶液中。在室溫下攪拌半小時(shí)后，用水(5ml)稀釋該混合物，加入1M硫酸直至pH3。在濃縮和干燥獲得灰白色固體即標(biāo)題化合物14g前，用乙醚(2×10ml)洗滌所述混合物并向水層中加入1M氫氧化鈉直至pH7。將所述化合物用熱的CH3OH混合，過濾除去不可溶的物質(zhì)，然后濃縮濾液，從CH3OH中重結(jié)晶，獲得灰白色結(jié)晶(0.21g，75％)之前。
mp 231-233℃；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.26(d，J＝9.2Hz，1H)，7.87(d，J＝1.6Hz，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.18-7.10(m，3H)，7.08-7.02(m，2H)，4.72(q，J＝6.4Hz，1H)，3.71-3.60(m，2H)，3.04-2.90(m，2H)，1.57(d，J＝7.6Hz，3H).
B.(2-(4-(7-溴-2-喹啉基)氧基)苯氧基)丙酰氨基乙磺酸鈉的(R)對映體{14g(R)}除了由商業(yè)供應(yīng)的R-(+)-2-(4-羥基苯氧基)丙酸10與8c的醚化作用獲得化合物11c之外，重復(fù)上述步驟(A.外消旋的)。
(R)對映體mp 251-253℃，[α]D＝+20.2°(c＝0.25，CH3OH)。用Regis(R，R)-Whelk-O1 250×4.6mm、75％己烷、25％2-PrOH、15mMAcONH4，以1.5ml/分鐘的流速、探測波長230nm，進(jìn)行手性HPLC分離(S對映體21.8分鐘，R對映體25.7分鐘)。
實(shí)施例5A.外消旋的{2-[4-(7-溴-喹啉-2-基氧基)-苯氧基]-丙酰氨基}乙酸(14h)除了用甘氨酸溶液取代?；撬崛芤和?，重復(fù)上述實(shí)施例4的步驟，產(chǎn)生相應(yīng)的式14h化合物或其鹽，其中R是H，Z為NHCH2CO2H，mp 157-159℃。
B.{2-[4-(7-溴-喹啉-2-基氧基)-苯氧基]-丙酰氨基}乙酸的(R)對映體(14h(R))除了由商業(yè)供應(yīng)的R-(+)-2-(4-羥基苯氧基)丙酸10與8c的醚化作用獲得化合物11c之外，重復(fù)上述步驟(A.外消旋的)。
(R)對映體mp 172-174℃，[α]D＝+8.6°(c＝0.50，CH3OH)。用Regis(R，R)-Whelk-O1 250×4.6mm、65％己烷、35％2-PrOH、15mMAcONH4，以1ml/分鐘的流速、探測波長220nm，進(jìn)行手性HPLC分離(S對映體24.0分鐘，R對映體29.0分鐘)。
實(shí)施例6A.外消旋的{2-{4-(7-氯-喹喔啉-2-基氧基)-苯氧基}丙酰氨基}乙酸(14i)除了用甘氨酸溶液取代?；撬崛芤和猓貜?fù)實(shí)施例3的步驟，產(chǎn)生相應(yīng)的式14i化合物或其鹽，其中R是H，Z是NHCH2CO2H，mp188-190℃。
B.{2-{4-(7-氯-喹喔啉-2-基氧基)-苯氧基}丙酰氨基}乙酸的(R)對映體(14i(R))除了通過商業(yè)供應(yīng)的R-(+)-2-(4-羥基苯氧基)丙酸10的醚化作用獲得化合物XK469之外，重復(fù)上述步驟(A.外消旋的)。
(R)對映體mp 190-192℃，[α]D＝+19.0°(c＝0.50，0.1M NaOH)。用Regis(R，R)-Whelk-O1 250×4.6mm、65％己烷、35％2-PrOH、15mMAcONH4，以1ml/分鐘的流速、探測波長240nm，進(jìn)行手性HPLC分離(S對映體21.7分鐘，R對映體26.7分鐘)。
實(shí)施例7下面舉例說明在人類治療或預(yù)防應(yīng)用的、含有式I的化合物(‘化合物X’)的代表性藥用劑型。
(i)片劑1mg/片‘化合物X’100.0乳糖77.5聚乙烯吡咯烷酮 15.0交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Croscarmellose)鈉12.0微晶纖維素 92.5硬脂酸鎂3.0300.0(ii)片劑2mg/片‘化合物X’ 20.0
微晶纖維素 410.0淀粉50.0淀粉羥乙酸鈉15.0硬脂酸鎂5.0500.0(iii)膠囊mg/膠囊‘化合物X’ 10.0膠體二氧化硅1.5乳糖465.5預(yù)膠化淀粉 120.0硬脂酸鎂3.0600.0(iv)注射液1(1mg/ml)mg/ml‘化合物X’(游離酸形式) 1.0磷酸氫二鈉 12.0磷酸二氫鈉 0.7氯化鈉 4.51.0N氫氧化鈉溶液(調(diào)節(jié)pH至7.0-7.5) q.s.
注射用水q.s.加1ml(v)注射液2(10mg/ml)mg/ml‘化合物X’(游離酸形式) 10.0磷酸二氫鈉 0.3磷酸氫二鈉 1.1聚乙二醇400 200.00.1N氫氧化鈉溶液(調(diào)節(jié)pH至7.0-7.5) q.s.
注射用水q.s.加1ml
(vi)氣霧劑mg/罐‘化合物X’ 20.0油酸 10.0三氯一氟甲烷 5,000.0二氯二氟甲烷 10,000.0二氯四氟乙烷 5,000.0可通過藥學(xué)領(lǐng)域熟知的常規(guī)步驟獲得上述制劑。
所有出版物、專利和專利文件均通過引用結(jié)合到本文中，好象每一篇通過引用結(jié)合到本文中一樣。通過引用，本發(fā)明描述了多種具體的和優(yōu)選的實(shí)施方案和技術(shù)。然而，應(yīng)該理解在本發(fā)明的范圍之內(nèi)并保持本發(fā)明的精神的同時(shí)，可以進(jìn)行多種改變和修飾。
表1.化合物14a和XK469在BDF1雄性小鼠中抗早期胰腺癌03的評(píng)估
小鼠BDF1雄性，DOB6/14/99；DOA7/27/99；來源NIHCRL-Raleigh；平均體重＝22.8g腫瘤胰腺癌P03/215；DOT8/2/99；到1,000mg的時(shí)間＝11天；Td＝1.9天制備化合物14a淡黃色固體粉未+3％EtOH+1％吐溫-80+dH2O→混懸液；pH＝5.5；0.2ml/小鼠/注射液。
XK469(NIHD697887，Lot#KS18-140-1)90mg/Kg貯存液用dH2O稀釋到60mg/Kg→溶液；pH＝8.0→用1.0N鹽酸調(diào)至6.5；0.2ml/小鼠/注射液。
表2.化合物14b抗早期胰腺腺管癌#03的評(píng)估
小鼠BD1雌性；來源CRL-Raleigh；DOB1/24/00；DOA2/29/00；平均體重＝21.6g/小鼠腫瘤Panc 03/229；DOT4/14/00；Td＝2.6天制備XK469(外消旋的，lot KS 18-140-1，NCI)白色粉末+1％NaHCO3+PBS溶液；用鹽酸調(diào)pH至7.0；0.2ml/小鼠/注射液?；衔?4b白色粉末+5％EtOH，3％POE+PBS懸液；pH＝7；0.2ml/小鼠/注射液。
表3.化合物14c抗早期哺乳動(dòng)物腺癌17/ADR的評(píng)估
小鼠＝C3H/He雌性；來源NCI CRL-Kingston；DOB12/13/99；DOA1/25/00；平均體重＝27.6g腫瘤哺乳動(dòng)物腺癌-17/Adr，一種p-糖蛋白陽性的對多種藥物耐藥的腫瘤/pass-194；DOT3/20/2000；Td＝1.1天，檔案號(hào)＝2586
表4.化合物11b、14e和XK469在BDF1雌性小鼠中抗早期胰腺腺管癌03的評(píng)估
小鼠BDF1雌性；來源NCI-Raleigh；DOB3/27/00；DOA5/9/00；平均體重＝18.2g腫瘤胰腺腺管癌03/pass-231；DOT5/19/00；Td＝2.6天檔案號(hào)＝2606；這一腫瘤對Taxol高度敏感(++++活性等級(jí))。對阿霉素有很好的敏感性(+++活性等級(jí))。對VP-16、環(huán)磷酰胺、CisDDPt中度敏感(++活性等級(jí))。對5-氟脲嘧啶低度敏感(+活性等級(jí))制備XK469(R)白色固體1％bicarb+PBS得到溶液；pH＝7.5；0.2ml/注射液靜脈注射，第3-9天，每天1次?；衔?4e白色固體+6％乙醇+3％POE 80+dH2O獲得懸液；pH＝4.5；0.2ml/注射液口服，第3-9天，每天2次。而化合物11b白色固體+1％bicarb+PBS得到溶液；pH＝7.5；0.2ml/注射液靜脈注射，第3-9天，每天1次。
表5.化合物14f抗早期胰腺腺管癌#03的評(píng)估
小鼠C57雌性；來源NCI Frederick；DOB10/22/01；DOA12/4/01；平均體重＝22g/小鼠腫瘤Panc 03/124；DOT2/1/02；Td＝1.8天制備XK469(R)99.4％(R)貯存液+0.5％NaHCO3+PBS→溶液(pH＝7.5)；0.2ml/小鼠/注射液。
化合物14f灰白色固體+dH2O→溶液(pH＝5.5)；0.2ml/小鼠/注射液。
表6.化合物14f(R)和14f(S)在Balb/c雌性小鼠中抗早期人黑色素瘤LOX的評(píng)估
小鼠Balb/c SCID；來源NCI-Frederick；DOB11/26/01-12/3/01；DOA1/8/02；平均體重＝20.3g/小鼠腫瘤人黑色素瘤LOX/39S；DOT4/8/02；Td＝1.2天制備XK469(R)(98.4enan.過度)；0.5％NaHCO3+PBS→溶液(pH＝9+1N HCl→pH＝7)；0.2ml/小鼠/注射液。
化合物14f(R)白色固體+dH2O→溶液(pH＝5.5)；0.2ml/小鼠/注射液。以及化合物14f(S)白色固體+dH2O→溶液(pH＝5.5)；0.2ml/小鼠/注射液。
表7.外消旋化合物14g、XK469(R)和11c(R)抗早期哺乳動(dòng)物腺癌16/C的評(píng)估
小鼠C3H雌性；來源CRL-Kingston；DOB3-18-02；DOA4-22-02；平均體重＝20.6g/小鼠腫瘤哺乳動(dòng)物16/C/204；DOT5-6-02；Td＝1.2天制備外消旋化合物14g白色固體+dH2O+加熱→溶液(pH＝7)；0.2ml/小鼠/注射液。
化合物XK469(R)白色固體+0.5％NaHCO3(體積)+dH2O→溶液(pH＝10→7w/1N HCl)；0.2ml/小鼠/注射液。
化合物11c(R)白色固體+0.5％NaHCO3(體積)+dH2O→溶液(pH＝10→7w/1N HCl)；0.2ml/小鼠/注射液。
表8.化合物14f(R)、11c(R)和XK469(R)抗早期哺乳動(dòng)物腺癌16/C的評(píng)估
小鼠C3H/HeN MTV(-)雌性；來源NCI-Frederick；DOB8-19-02；DOA10-1-02；平均體重＝27.6g/小鼠腫瘤哺乳動(dòng)物16/C/73；DOT11-4-02；Td＝1.0天制備化合物11c(R)白色固體+3％EtOH+1％POE+0.25％NaHCO3(體積)+dH2O→溶液(pH＝9→7w/1N HCl)；0.2ml/小鼠/注射液，靜脈注射。
化合物XK469(R)白色固體+3％EtOH+1％POE+0.25％NaHCO3(體積)+dH2O→溶液(pH＝7.5)；0.2ml/小鼠/注射液，靜脈注射。
化合物14f(R)白色固體+dH2O→溶液(pH＝5)；0.2ml/小鼠/注射液，靜脈注射。
表9.化合物14g(R)和11c(R)抗早期胰腺腺管癌03的評(píng)估
小鼠C57雌性；來源NCI-Frederick；DOB7-29-02；DOA9-17-02；平均體重＝18.5g/小鼠；腫瘤胰腺03/135；DOT9-27-02；Td＝2.1天制備化合物14g(R)白色固體+3％EtOH+1％POE+dH2O→溶液(pH＝7)；0.5ml/小鼠/注射液，腹腔注射。
化合物11c(R)白色固體+3％EtOH+1％POE+0.25％NaHCO3(體積)+dH2O→溶液(pH＝9.5→7w/1N HCl)；0.5ml/小鼠/注射液，腹腔注射。
表10.化合物14h(R)、14i(R)、11c(R)和XK469(R)抗早期胰腺腺管癌03的評(píng)估
小鼠BDF1雄性；來源CRL-Raleigh；DOB8/26/02；DOA10/8/02；平均體重＝23.5g/小鼠；腫瘤胰腺03/135；DOT10/18/02；Td＝2.1天制備化合物14h(R)白色固體+3％EtOH+1％POE+0.25％NaHCO3+鹽水→懸液(pH＝8.0)；0.5ml/小鼠/注射液，腹腔注射。
化合物14i(R)白色固體+3％EtOH+1％POE+0.25％NaHCO3+鹽水→懸液(pH＝8.0)；0.5ml/小鼠/注射液，腹腔注射，0.2ml/小鼠/注射液，靜脈注射。
化合物XK469(R)白色固體+3％EtOH+1％POE+0.5％NaHCO3(體積)+鹽水→溶液(用1N HCl使pH＝9→7)；0.2ml/小鼠/注射液，皮下注射，0.5ml/小鼠/注射液，腹腔注射。
化合物11c(R)白色固體+3％EtOH+1％POE+0.25％NaHCO3+鹽水→溶液(用1N HCl使pH＝9→7)；0.5ml/小鼠/注射液，腹腔注射。
權(quán)利要求
1.一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。 其中A是CH或N；X是F、Cl或Br；Y是氫、羥基或(C1-C7)烷氧基；和Z是氨基酸或雜環(huán)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是H。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是-OH。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是-OMe。
5.權(quán)利要求1到4中任一項(xiàng)的化合物，其中X是-Cl。
6.權(quán)利要求1到4中任一項(xiàng)的化合物，其中X是-Br。
7.權(quán)利要求1到6中任一項(xiàng)的化合物，其中Z是氨基酸。
8.權(quán)利要求1到6中任一項(xiàng)的化合物，其中Z是-NH-(CH2)2-SO3H。
9.權(quán)利要求1到6中任一項(xiàng)的化合物，其中Z是-NH-CH2-CO2H。
10.權(quán)利要求1到6中任一項(xiàng)的化合物，其中Z是-NH-CH(CH3)-CO2H。
11.權(quán)利要求1到6中任一項(xiàng)的化合物，其中Z是氮連接的吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、1，3-苯并二氮雜基、1，4-苯并二氮雜基或1，5-苯并二氮雜基。
12.一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。 其中A是CH；X是F、Cl或Br；Y是羥基或(C1-C7)烷氧基；和Z是-NRaRb；其中Ra和Rb獨(dú)立是氫、(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷?；⒎蓟?、芳基(C1-C7)烷基，或者其中Ra和Rb與它們所連接的氮一起為吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、1，3-苯并二氮雜基、1，4-苯并二氮雜基或1，5-苯并二氮雜基。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中Y是-OH。
14.權(quán)利要求12的化合物，其中Y是-OMe。
15.權(quán)利要求12到14中任一項(xiàng)的化合物，其中X是-Cl。
16.權(quán)利要求12到14中任一項(xiàng)的化合物，其中X是-Br。
17.權(quán)利要求12到16中任一項(xiàng)的化合物，其中Z是-NRaRb。
18.權(quán)利要求12到16中任一項(xiàng)的化合物，其中Z是-NH2。
19.權(quán)利要求12到16中任一項(xiàng)的化合物，其中Z是-NHCH3。
20.權(quán)利要求12到16中任一項(xiàng)的化合物，其中Z是氮連接的1，3-苯并二氮雜基、1，4-苯并二氮雜基或1，5-苯并二氮雜基。
21.一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。 其中A是CH；X是F、Cl或Br；Y是氫、羥基或(C1-C7)烷氧基；和Z是-NRaRb；和ORa和Rb各自獨(dú)立是氫、(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷酰基、芳基、芳基(C1-C7)烷基，或者其中Ra和Rb與它們所連接的氮一起為吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、1，3-苯并二氮雜基、1，4-苯并二氮雜基或1，5-苯并二氮雜基。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中Ra和Rb各自獨(dú)立是(C1-C7)烷?；⒎蓟?、芳基(C1-C7)烷基，或者其中Ra和Rb與它們所連接的氮一起為吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、1，3-苯并二氮雜基、1，4-苯并二氮雜基或1，5-苯并二氮雜基。
23.權(quán)利要求21或22的化合物，其中Y是H。
24.權(quán)利要求21或22的化合物，其中Y是-OH。
25.權(quán)利要求21或22的化合物，其中Y是-OMe。
26.權(quán)利要求21到25中任一項(xiàng)的化合物，其中X是-Cl。
27.權(quán)利要求21到25中任一項(xiàng)的化合物，其中X是-Br。
28.權(quán)利要求21到27中任一項(xiàng)的化合物，其中Z是-NRaRb。
29.權(quán)利要求21到27中任一項(xiàng)的化合物，其中Z是氮連接的吡咯烷基、哌啶子基或嗎啉代。
30.權(quán)利要求21到27中任一項(xiàng)的化合物，其中Z是氮連接的1，3-苯并二氮雜基、1，4-苯并二氮雜基或1，5-苯并二氮雜基。
31.一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。 其中A是N；X是F、Cl或Br；Y是羥基；及Z是-NRaRb；其中Ra和Rb各自獨(dú)立是氫、(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷?；?、芳基、芳基(C1-C7)烷基，或者其中Ra和Rb與它們所連接的氮一起為吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、1，3-苯并二氮雜基、1，4-苯并二氮雜基或1，5-苯并二氮雜基。
32.權(quán)利要求30的化合物，其中Ra和Rb各自獨(dú)立是氫、(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷?；⒎蓟?、芳基(C1-C7)烷基，或者其中Ra和Rb與它們所連接的氮一起為吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代。
33.權(quán)利要求31或32的化合物，其中X是-Cl。
34.權(quán)利要求31或32的化合物，其中X是-Br。
35.權(quán)利要求31到34中任一項(xiàng)的化合物，其中Z是-NRaRb。
36.權(quán)利要求31到34中任一項(xiàng)的化合物，其中Z是-NH2。
37.權(quán)利要求31到34中任一項(xiàng)的化合物，其中Z是-NHCH3。
38.權(quán)利要求31到34中任一項(xiàng)的化合物，其中Z是-N(CH3)2。
39.權(quán)利要求31到34中任一項(xiàng)的化合物，其中Z是氮連接的吡咯烷基、哌啶子基或嗎啉代。
40.權(quán)利要求31到34中任一項(xiàng)的化合物，其中Z是氮連接的1，3-苯并二氮雜基、1，4-苯并二氮雜基或1，5-苯并二氮雜基。
41.一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。 其中A是N；X是F、Cl或Br；Y是氫、羥基或(C1-C7)烷氧基；及Z是-NRaRb；其中Ra和Rb獨(dú)立是(C1-C7)烷?；⒎蓟?、芳基(C1-C7)烷基，或者其中Ra和Rb與它們所連接的氮一起為吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、1，3-苯并二氮雜基、1，4-苯并二氮雜基或1，5-苯并二氮雜基。
42.權(quán)利要求41的化合物，其中Y是H。
43.權(quán)利要求41的化合物，其中Y是-OH。
44.權(quán)利要求41的化合物，其中Y是-OMe。
45.權(quán)利要求41到44中任一項(xiàng)的化合物，其中X是-Cl。
46.權(quán)利要求41到44中任一項(xiàng)的化合物，其中X是-Br。
47.權(quán)利要求41到46中任一項(xiàng)的化合物，其中Ra和Rb獨(dú)立是(C1-C7)烷酰基、芳基或芳基(C1-C7)烷基。
48.權(quán)利要求41到46中任一項(xiàng)的化合物，其中Ra和Rb與它們所連接的氮一起為吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、1，3-苯并二氮雜基、1，4-苯并二氮雜基或1，5-苯并二氮雜基。
49.選自以下的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽2-{4-((7-溴-2-喹啉基)氧基)苯氧基}丙?；谆０罚?-{4-((7-氯-2-喹啉基)氧基)苯氧基}丙?；谆０罚?2-(4-(7-氯-2-喹喔啉基)氧基)苯氧基)丙酰氨基乙磺酸；(2-(4-(7-溴-2-喹啉基)氧基)苯氧基)丙酰氨基乙磺酸；{2-{4-(7-溴-喹啉-2基氧基)苯氧基}丙酰氨基}乙酸；{2-{4-(7-氯-喹喔啉-2-基氧基)-苯氧基}丙酰氨基}乙酸；(R)(2-(4-(7-溴-2-喹啉基)氧基)苯氧基)丙酰氨基乙磺酸；(R){2-[4-(7-溴-喹啉-2-基氧基)-苯氧基]丙酰氨基}乙酸；及(R){2-[4-(7-氯-喹喔啉-2-基氧基)-苯氧基]丙酰氨基}乙酸。
50.權(quán)利要求1到49中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物為(R)對映體。
51.權(quán)利要求1到49中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物為(S)對映體。
52.權(quán)利要求1到51中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物被分離和純化。
53.權(quán)利要求52的化合物，其中所述化合物是固體。
54.權(quán)利要求52的化合物，其中所述化合物是結(jié)晶固體。
55.一種藥用組合物，它含有權(quán)利要求1到54中任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
56.權(quán)利要求55的藥用組合物，其中所述藥用組合物被配制成單位劑型。
57.權(quán)利要求56的藥用組合物，其中所述單位劑型被配制用于口服給藥。
58.權(quán)利要求56的藥用組合物，其中所述單位劑型被配制用于注射給藥。
59.權(quán)利要求1到54中任一項(xiàng)的化合物，它用于醫(yī)學(xué)治療。
60.權(quán)利要求1到54中任一項(xiàng)的化合物用于哺乳動(dòng)物癌癥治療的藥物制備中的用途。
61.一種在哺乳動(dòng)物中治療癌癥的治療方法，它包括給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1到54中任一項(xiàng)的化合物。
62.一種在哺乳動(dòng)物中治療癌癥的治療方法，它包括給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求55到58中任何一項(xiàng)的藥用組合物。
63.一種在哺乳動(dòng)物中治療癌癥的治療方法，它包括聯(lián)合給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1到54中任一項(xiàng)的兩種或兩種以上的化合物的混合物。
64.一種在哺乳動(dòng)物中治療癌癥的治療方法，它包括聯(lián)合給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求55到58中任一項(xiàng)的兩種或兩種以上的藥用組合物的混合物。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)化合物其中A、X、Y和Z均給以特別限定。所述化合物是有效的抗腫瘤制劑。本發(fā)明還提供了含有上式的化合物及其鹽、用于制備上式的化合物的中間體的藥用組合物，并且提供治療方法，包括給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物含有上式的化合物或其鹽。
文檔編號(hào)C07D241/36GK1688547SQ03815880
公開日2005年10月26日 申請日期2003年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月3日
發(fā)明者杰羅姆P·霍維茨, 托馬斯·H·科貝特, 埃德華都·帕洛敏諾, 利薩·波林, 斯圖爾特·T·黑茲爾丁 申請人:韋恩州立大學(xué)