專利名稱：：苯胺的制備方法按照W003/074491，式(A)的取代的2-(2-囟代苯基)環(huán)丙烷，其7苯胺的制備方法本發(fā)明涉及鄰位聯(lián)環(huán)丙烷取代的囟代苯的胺化方法，以及該方法的中間體。鄰位聯(lián)環(huán)丙烷-取代的伯苯胺，例如2-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基-苯胺，是制備例如描述在例如WO03/074491中的那些殺菌劑的有價值的中間體。一般地說，苯胺可以利用鈀催化的交叉耦合反應由卣代苯制備。這種鈀-催化的交叉耦合反應描述在下面的綜述性的論文中HandbookofOrganopalladiumChemistryforOrganicSynthesis,Vol.1，1051-1096，2002;JournalofOrga誦etallicChemistry,576，125-146，1999andJournalofOrga畫etallicChemistry,653，69-82，2002。鈀催化交叉耦合的基本缺陷是不可能直接制備伯苯胺。因此，當使用鈀催化交叉耦合時，伯苯胺只好由相應的卣代苯在包括至少兩步的合成方法中制備。兩步方法描述在WO03/074491中(參見反應路線1)。反應路線中Hal是溴或碘，f除了別的以外是未取代或取代的環(huán)丙基，在兩步反應中被胺化形成相應的2-(2-氨基苯基)環(huán)丙烷(C)。為了此目的，首先加入二苯甲酮亞胺、叔丁醇鈉、三(二亞節(jié)基-丙酮)二鈀(Pd2dba》和消旋的2，2'-二(二苯基膦)-l，l，-聯(lián)萘("BIMP，，)。在第二反應步驟中，得到的亞胺(B)與例如羥胺和乙酸鈉反應，形成相應的2-(2-氨基苯基)二環(huán)丙烷(C)。作為其它的鈀配體，在W003/074491中推薦了l，l，-二(二苯基膦基)二茂鐵("dppf，，)。該反應過程描述在WO03/074491中，只用于溴-或碘苯，不是氯苯。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，描述在W003/074491中的反應方法不太適合于將較小反應性但更經(jīng)濟的2-(2-氯苯基)環(huán)丙烷進行高產(chǎn)率的亞胺化。描述在W003/074491中的用于制備伯苯胺的反應方法，不適于大規(guī)模制備鄰位聯(lián)環(huán)丙烷取代的伯苯胺，這是因為二苯甲酮亞胺的成本高。因此，本發(fā)明的問題是提供制備鄰位聯(lián)環(huán)丙烷取代的伯苯胺的新方法，其避免了以上所述已知方法的缺陷，并且使得可以以經(jīng)濟合理的成本和容易控制的方式、以高產(chǎn)率和優(yōu)質(zhì)地制備這些化合物。本發(fā)明相應地涉及一種式I化合物的制備方法其中&、R2和Rs各自獨立的是氫或d-。烷基，該方法包括:a)使式II的化合物，8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中Id、112和113如式I所定義，X是溴或氯，與式III的化合物R(III),其中R^是氫或d-。烷基，在堿和催化量的至少一種鈀配合物的存在下進行反應，形成式IV的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(IV)其中Id、R2、R3和R4各自獨立的是氫或d-C4烷基；和b)使用還原劑，將該化合物轉(zhuǎn)化為式I的化合物。式I的化合物存在各種立體異構形式，其以式I,、I、Im和I的形式描述按照本發(fā)明的方法包括制備式L、In、Im和I!V的那些立體異構形式，其中R!、R2和R3如式I所定義，和制備任一比例的那些立體異構形式的混合物。按照本發(fā)明的方法更適合于式I化合物的制備，其中R!是氫或d-C,烷基，R2和R3是氫。按照本發(fā)明的方法更適合式I化合物的制備，其中l(wèi)是氫或曱基，R2和Rs是氫。按照本發(fā)明的方法特別適合式I化合物的制備，其中Ri、R2和R3是氫。式n的化合物，其中x是溴，優(yōu)選用于按照本發(fā)明的方法。式n的化合物，其中x是氯，優(yōu)選用于按照本發(fā)明的方法。方法步驟a):在方法步驟(a)中使用的鈀配合物是由鈀前體物和至少一個合適的配體形成的。在方法步驟(a)中，優(yōu)選鈀配合物復合物以溶解形式的鈀配體復合物存在。在本發(fā)明的上下文中，應該特別地理解鈀配合物包括由環(huán)狀有機鈀化合物(所謂的"環(huán)鈀(palladacycle)")和仲膦組成的化合物。在方法步驟(a)中，鈀配合物可以作為已經(jīng)形成的配合物使用，或在方法步驟(a)中原位形成。為了形成鈀配合物，使把前體物與至少一個合適的配體反應。如果不完全反應，可能是較小量的鈀前體物或配體不溶于反應混合物。合適的鈀前體物是乙酸鈀、二氯化鈀、二氯化鈀溶液、三(二亞千基-丙酮)二鈀或二(二亞節(jié)基-丙酮)鈀、四(三苯基膦)把、鈀碳、二氯雙(芐腈)鈀、二(三-叔丁基膦)鈀或三(二亞爺基-丙酮)二鈀和二(三-叔丁基膦)鈀的混合物。合適的配體是叔膦配體、N-雜環(huán)卡賓配體或次膦酸配體。在本發(fā)明的上下文中，叔膦配體被再分為單齒叔膦配體和二齒叔膦配體。應該將"單齒配位體"理解為能夠占據(jù)鈀核的一個配位點的配體。應該將"二齒配位體"理解為能夠占據(jù)鈀核的兩個配位點的配體，并因此能夠螯合鈀原子或鈀離子。叔膦配體的例子是(A)單齒叔膦配體三叔丁基-膦、三叔丁基-鑄四氟硼酸鹽("P(tBu)3HBF4")、三-鄰甲苯基-膦("P(oTol)3")、三-環(huán)己基-膦("P(Cy)3")、2-二-叔丁基-膦基-l，l，-聯(lián)苯("P(tBu)2BiPh")、2-二環(huán)己基-膦基-1,1，-聯(lián)苯("P(Cy)2BiPh，，)或2-二環(huán)己基膦基-2，，4，，6，-三異丙基-l，1，-聯(lián)苯("x-Phos")、叔丁基-二-l-金剛烷基-膦("P(tBu)(Adam)');或(B)二齒叔膦配體(Bi)二膦配體(Bl.l):二茂鐵基二膦配體，例如R(-)-二-叔丁基-[l-[(S)-2-(二環(huán)己基氧膦基)二茂鐵基]乙基]膦("Josiphos1")<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(R)-l-[(S)-2-(二環(huán)己基-膦基)二茂鐵基]乙基-二省丁基膦消旋的二-叔丁基-[l-[2-(二環(huán)己基氧膦基)二茂鐵基]乙基]膦("消旋的Josiphos1")，(R)-1-((S)-2-(二-叔丁基膦基)二茂鐵基)乙基-二-鄰甲苯基膦("Josiphos2")消旋的l-(2-(二-叔丁基膦基)二茂鐵基)乙基-二-鄰甲苯基膦("消旋的Josiphos2")、l，l，-二(二苯基膦基)二茂鐵("dppf")、l，l，-二(二-叔丁基膦基)-二茂鐵、R-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基-二環(huán)己基膦、消旋的1_[2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基-二環(huán)己基膦、R-l-[(S)-2-(2，-二苯基-膦基苯基]二茂鐵基)乙基-二-叔丁基膦，或(B1.2):聯(lián)萘二膦配體例如，諸如，2,2，-二(二苯基膦基)-l，l，-聯(lián)萘("BINAP")、R-(+)-2，2，-二(二-對甲苯基膦基)-l，l，-聯(lián)萘("Tol-BINAP")、消旋的2，2，-二(二-對甲苯基膦基)-l，1，-聯(lián)萘("消旋的Tol-BINAP");或(B1.3):9，9-二曱基-4，5-二(二苯基膦基)氧雜蒽("Xantphos");或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(R)-l-[(S)-2-(二-叔丁基-膦基)二茂鐵基]乙基-二-鄰甲苯基膦，(B2)氨基膦配體(B2.1):聯(lián)苯配體，例如2-二環(huán)己基膦基-(N，N-二甲基氨基)-l，l，-聯(lián)苯("PCy2NMe2BiPh")PCy2PCy2-NMe2-BiPh2-二環(huán)己基膦基(N，N-二甲基氨基)-l,l'-聯(lián)苯或2-二-叔丁基膦基-(N，N-二甲基氨基)-l，l，-聯(lián)苯("P(tBu)2NMe2BiPh，，)。N-雜環(huán)卡賓配體的例子是1，3-二(2，6-二異丙基苯基)咪唑銀鹽氯化物("I-Pr")l-Pr1,3-二(2，6-二異丙基苯基)咪唑銀鹽氯化物，1，2-二(1-金剛烷基)咪唑鎮(zhèn)鹽氯化物("I-Ad，，)或1，3-二(2，6-甲基苯基)咪唑錯鹽氯化物("I-Me")。次膦酸配體的例子是二-叔丁基-氧化膦?；?環(huán)鈀"和仲膦的鈀配合物的例子是式A-1的化合物其中"norb"是降冰片基?；衔顰-l描述在SYNLETT，2549-2552，2004中，并在其中稱為"SK-CC01-A"?；?環(huán)鈀"和仲膦的鈀配合物的另一個例子是式A-2的化合物(A-2)化合物A-2描述在SYNLETT,2549-2552，2004中，并在其中稱為"SK-CC02-A，，。j吏用次膦酸配體的釔配合物的例子描述在JournalofOrganicChemistry,66，8677-8681中，并在其中稱為"P0Pd"、"P0Pd2"和"P0PD1"。使用N-雜環(huán)卡賓配體的鈀配合物的例子是萘醌-1，3-二(2，6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基-鈀("[Pd-NQ-IPr〗2")<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>萘醌-1,3-二(2，6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基-鈀，二乙烯基-四甲基硅氧烷-1，3-二(2，6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基-鈀("Pd-VTS-IPr<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>Pd-VTS-IPr二乙烯基-四曱基硅氧烷-1,3-二(2,6-二異丙基笨基)咪唑-2-亞基-鈀，1，3-二(2，6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基-二氯化鈀("Pd-Cl-IPr")、1，3-二(2，6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基-二乙酸鈀("Pd-0Ac-IPr")、烯丙基-1，3-二(2，6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基-氯化鈀("Pd-Al-Cl-IPr")或式A-3的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中Rs是2，6-二異丙基苯基或2，4，6-三甲基苯基。[Pd-NQ-IPrL、Pd-VTS-IPr、Pd-C卜IPr和Pd-A卜C卜IPr描述在OrganicLetters,4，2229-2231，2002和SYNLETT，275-278，2005中。式A-3的化合物描述在OrganicLetters,5，1479-1482，2003中。一種鈀配合物或鈀配合物的混合物可以在按照本發(fā)明的方法中使用。為了形成鈀配合物，優(yōu)選使用乙酸鈀、三(二亞爺基-丙酮)二釔、二(二亞爺基-丙酮)鈀、二氯化鈀溶液或三(二亞節(jié)基-丙酮)二鈀和二(三-叔丁基膦)鈀的混合物作為鈀前體物。特別優(yōu)選使用乙酸鈀或二氯化鈀。使用至少一個配體來形成鈀配合物。優(yōu)選使用包括至少一個配體的鈀配合物，所述配體選自單齒叔膦配體、二齒叔膦配體和N-雜環(huán)卡賓配體。優(yōu)選使用包括至少一個配體的鈀配合物，所述配體選自N-雜環(huán)卡賓配體、單齒叔膦配體和二齒叔膦配體，其中所述二齒叔膦配體選自二茂鐵基二膦配體、聯(lián)萘二膦配體和氨基膦配體。優(yōu)選使用包括至少一個配體的鈀配合物，所述配體選自三叔丁基-膦、P(tBu)3HBF4、P(oTol)3、P(Cy)3、P(tBu)2BiPh、P(Cy)2BiPh、x-Phos、P(tBu)(Adam)2、Josiphos1、消旋的Josiphos1、Josiphos2、消旋的Josiphos2、dppf、l，l，-二(二-叔丁基膦基)二茂鐵、R-l-[(S)-2-(二苯基膦基)-二茂鐵基]乙基-二環(huán)己基膦、消旋的l-[2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基-二環(huán)己基膦、R-l-[(S)-2-(2，-二苯基膦基苯基]二茂鐵基)乙基-二-叔丁基膦、BINAP、To1-BINAP、消旋的Tol-BINAP、Xantphos、PCy2NMe2BiPh、P(tBu)2NMe2BiPh、I-Pr、I-Ad和I-Me，或式A-3的鈀配合物，其中Rs是2，6-二異丙基苯基或2，4，6-三甲基苯基。優(yōu)選使用包括至少一個配體的鈀配合物，所述配體選自三叔丁基-膦、P(tBu)3HBF4、P(tBu)2BiPh、P(Cy)2BiPh、x-Phos、Josiphos1、消旋的Josiphos1、Josiphos2、消旋的Josiphos2、PCy2NMe2BiPh和I-Pr。優(yōu)選使用包括至少一個配體的鈀配合物，所述配體選自三叔丁基-膦、P(tBu)3HBF4、P(tBu)2BiPh、P(Cy)2BiPh、x-Phos、PCy2NMe2BiPh和I-Pr。優(yōu)選使用包括至少一個配體的鈀配合物，所述配體選自三一又丁基-膦、P(tBu)3HBF4、PCy2冊e2BiPh和I-Pr。優(yōu)選使用包括配體三叔丁基-膦或P(tBu)3HBF4的鈀配合物。優(yōu)選使用包括配體PCy2NMe2BiPh的鈀配合物。優(yōu)選使用包括配體I-Pr的鈀配合物。優(yōu)選4吏用包括至少一個選自Josiphosl和消旋Josiphos1的配體的釔配合物。優(yōu)選使用包括配體消旋Josiphos1的把配合物。在本發(fā)明方法中，以催化量使用鈀配合物、鈀前體物和/或配體。優(yōu)選，相對于式II的化合物，以1:10至1:10000的比例使用鈀配合物，特別是從1:100至1:1000的比例。優(yōu)選，相對于式II的化合物，以1:10至1:10000的比例使用鈀前體物，特別是從1:100至1:1000的比例。優(yōu)選，相對于式II的化合物，以1:10至1:10000的比例使用配體，特別是從1:100至1:1000的比例。在本發(fā)明的反應中，優(yōu)選使用其中IU是氫的式III化合物(爺胺)作為式III的化合物。相對于式II的化合物，優(yōu)選以等摩爾量或過量使用式III的化合物。該反應的式III化合物的合適量是例如1至3當量，特別是l至2當量。合適的堿是例如醇化物，例如叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈉或乙醇鈉，或無機堿，例如碳酸鹽，例如K2C03、Na2C03或Cs2C03，氫氧化物，例如NaOH或KOH，或磷酸鹽，例如K3P04;優(yōu)選醇化物，特別優(yōu)選叔丁醇鈉。當NaOH或KOH用作堿時，可以使用相轉(zhuǎn)移催化劑，例如溴化十六烷基三曱基銨。用于該反應的堿的合適量是例如1至3當量，特別是1至2當量。本發(fā)明的反應可以在惰性溶劑中進行。在本發(fā)明的一個實施方案中，按照本發(fā)明的反應是在惰性溶劑中進行的。合適的溶劑是例如式V的化合物，其中R是d-C6烷基，優(yōu)選曱基；二甲氧基乙烷；叔丁基甲醚；戊烷；己烷；環(huán)己烷；四氫呋喃；二-惡烷；甲苯；二曱苯或三甲苯，例如均三曱苯；以及其混合物。優(yōu)選的溶劑是二甲氧基乙烷或二曱苯。在該實施方案中，優(yōu)選所述惰性溶劑不含水。在本發(fā)明的進一步實施方案中，所述反應是在沒有溶劑的情況下進行的。在該實施方案中，相對于式II的化合物，優(yōu)選過量使用式III的化合物。按照本發(fā)明的反應是在室溫或高溫下進行的，優(yōu)選溫度范圍從50。c至i80x:，特別是溫度范圍從5ot:至ioo匸。按照本發(fā)明的反應可以在常壓、高壓或減壓下進行。在一個實施方案中，按照本發(fā)明的反應是在常壓下進行的。按照本發(fā)明的反應的反應時間通常從1至48小時，優(yōu)選從4至30小時，特別是從4至18小時。按照本發(fā)明的反應可以在惰性氣氛中進行。例如，氮氣或氬氣用作惰性氣體。在按照本發(fā)明反應的一個實施方案中，反應是在氮氣氛中進行的。方法步驟b):對于方法步驟b)，在金屬催化劑的存在下，合適的還原劑是例如氫氣。適于該反應的還原劑的量是例如從1至5當量，特別是從1至1.318當量。合適的金屬催化劑是，例如鈀催化劑，例如碳載鈀催化劑，或銠催化劑；特別優(yōu)選鈀催化劑。適于該反應的金屬催化劑的量是催化量，例如從0.001至0.5當量，特別是從0.01至0.1當量。優(yōu)選所述反應是在惰性溶劑的存在下進行的。合適的溶劑是，例如醇，例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，或質(zhì)子惰性溶劑，例如四氫呋喃、叔丁基甲醚、二喁烷、乙酸乙酯或二甲氧基乙烷，以及其混合物；特別優(yōu)選四氫呋喃。溫度通常從0'C至80°C;優(yōu)選0'C至25。C的范圍；特別優(yōu)選在室溫下進行該反應。這種反應的反應時間通常從1至48小時，優(yōu)選從1至6小時。按照本發(fā)明的反應可以在常壓、高壓或減壓下進行。在一個實施方案中，按照本發(fā)明的反應是在常壓下進行的。如果選擇合適的反應條件，在反應步驟a)中獲得的式IV的化合物可以直接反應形成式I的化合物，而不用分離中間體。按照本發(fā)明的方法特別適于制備式I的化合物，其中IU112和R3各自獨立的是氫或C廣C烷基，通過a)在叔丁醇鈉和催化量的至少一種鈀配合物的存在下，其中鈀配合物包括至少一個配體，所述配體選自三#又丁基-膦、四氟硼酸三叔丁基鑄、2-二環(huán)己基膦基-(N，N-二曱基氨基)-1，1，-聯(lián)苯和1，3-二(2，6-二異丙基苯基)咪唑銪鹽氯化物，式II的化合物，其中LR2和R3各自獨立的是氫或d-。烷基且X是氯，與節(jié)胺反應，形成式IV的化合物，其中R:、R2、l和R4各自獨立的是氫或C,-C4烷基，和b)在金屬催化劑的存在下，使用氫氣將后者化合物轉(zhuǎn)化為式I的化合物。式I的化合物，其中R!是氫或甲基以及R2和R3是氫，特別適于該實施方案。、R2和R3是氫，特別適于該實施方案。式II的化合物，其中X是溴，通常是已知的并且可以按照W003/074491描述的方法制備。式II的化合物，其中X是氯，可以按照類似于WO03/074491中對于制備其中X是溴的相應式II化合物的所描述的方法來制備。例如，式II的化合物，其中R"112和R3是氫且X是氯(化合物Bl)，可以如反應路線1所示和下列實施例A1-A3所說明的方法來制備反應路線2:制備實施例ai:3-(2-氯苯基)-1-環(huán)丙基-丙烯酮的制備將67克30%氫氧化鈉溶液與350毫升水和97.5克(1.1摩爾)環(huán)丙基曱基酮混合，并加熱到90n，同時攪拌。將143.5克a摩爾)2-氯-苯甲醛滴加入到所得到的混合物中，并進行攪拌5小時。在攪拌期間，2小時之后和進一步3小時之后，各加入2毫升環(huán)丙基甲基酮?？偡磻獣r間6小時之后，進行冷卻到50'C。過濾反應混合物，分離各相。濃縮有機相。獲得188.6克黃色油形式的3-(2-氯苯基)-1-環(huán)丙基-丙烯酮。NMR(CDC13):0.95—1.04(m，2H);1.16-1.23(m，2H);2.29-2.37(m，1H);6.83(d，J=15Hz);7.27-7.35(m，2H);7.40-7.47(m，1H);8.03(d，J=15Hz)制備實施例A2:5-(2-氯苯基)-3-環(huán)丙基-4,5-二氫-lH-吡唑的制備將250克乙醇加入到188.6克按照Al制備的3-(2-氯苯基)-l-環(huán)丙基-丙烯酮(l摩爾)中。在201C，滴加入53克(1.05摩爾)水合肼，同時攪拌。在70'C攪拌反應混合物2小時。然后將反應混合物冷卻到50°C。加入5.5克草酸二水合物(0.044摩爾)和20克乙醇的混合物，由此沉淀出固體。將反應混合物冷卻至25'C，通過多孔玻璃吸濾器過濾，用50克乙醇洗滌。獲得黃色濾液，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在6(TC和20mbar以下進行蒸發(fā)濃縮，形成黃色油。獲得黃色油形式的主要成分為5-(2-氯苯基)-3_環(huán)丙基-4,5-二氫-lH-吡唑的201.5克異構混合物。制備實施例A3:2-(2-氯苯基)聯(lián)環(huán)丙烷的合成在190'C，在2小時期間內(nèi)，向50克(O.36摩爾)碳酸鐘的600克乙二醇溶液中加入201.5克按照A2所描述制備的5-(2-氯苯基)-3-環(huán)丙基-4，5-二氫-lH-吡唑。然后在190'C攪拌2小時。停止放出氣體，顯示反應結束。然后將反應混合物冷卻至IOO'C,由此出現(xiàn)相分離，分離出上部產(chǎn)物相。獲得158克2-(2-氯苯基)聯(lián)環(huán)丙烷粗品，可以將其進一步純化，例如蒸餾。NMR(CDC1》:0.0-1.13(m，8H);1.95-2.02(m，0.63H，反式異構體)和2.14-2.22(m，0,37H，順式異構體)；6.88-6.94(m);7.05-7.24(m);7.31-7.42(m)在方法步驟(a)中使用的鈀配合物、鈀前體物和配體通常是已知的，并且大部分可以商業(yè)購買，式IV的化合物是制備式I化合物的有價值的中間體，并且是為了本發(fā)明而特別開發(fā)的。本發(fā)明因此也與其有關。將使用下列實施例更詳細地說明本發(fā)明實施例Pl:爺基(2-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基-苯基)胺的制備將3克2-(2-氯苯基)聯(lián)環(huán)丙烷(15.6mmol，反式/順式的比例大約2:1)、2.5克爺胺(23.4,ol)、2.4克叔丁醇鈉(25mmol)、35毫克乙酸鈀(II)(0.16mmol)和60毫克R(-)-二-叔丁基-[1-[(S)-2-(二環(huán)己基膦烷基(phosphanyl))-二茂鐵基]乙基]膦(0.11mmol)溶于30毫升二甲氧基乙烷中。將反應混合物加熱至溶劑的回流溫度，攪拌24小時。冷卻后，加入乙酸乙酯，用水洗滌有機相。使用水噴真空來除去溶劑，干燥殘余物。用硅膠柱色諳純化產(chǎn)物(洗脫液乙酸乙酯/己烷1:15)。獲得棕色油形式的3.58克節(jié)基(2-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基-苯基)胺(理論量的87%)(反式/順式的比例大約2:1)。實施例P2:芳基(2-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基-苯基)胺的制備將3.7克2-(2-溴苯基)聯(lián)環(huán)丙烷(15.6mmol，反式/順式的比例大約3:1)、2.0克千胺(18.7mmol)、2.1克叔丁醇鈉(21.8mmol)、3.5毫克乙酸鈀(II)(0.016mmol)和8.6亳克R(-)-二-叔丁基-[l-[(S)-2-(二環(huán)己基膦烷基(phosphanyl))-二茂鐵基]乙基]膦(0.016mmol)溶于30毫升二曱氧基乙烷中。將反應混合物加熱至70。C，并攪拌24小時。冷卻后，加入乙酸乙酯。用水洗滌有機相。使用水噴真空來除去溶劑，干燥殘余物。用硅膠柱色譜純化產(chǎn)物(洗脫液乙酸乙酯/己烷l:15)。獲得棕色油形式的3.47克千基(2-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基-苯基)胺(理論量的84%)(反式/順式的比例大約3:1)。實施例P3:2-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基-苯胺的制備將1克千基(2-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基-苯基)胺(3.8mmol，反式/順式的比例大約3:l)溶于15毫升無水四氫呋喃中。然后加入50毫克鈀(5%)/活性碳。然后在室溫下進行氫化1小時，同時攪拌。反應完畢后，過濾掉催化劑，使用水噴真空除去溶劑。用硅膠色語純化產(chǎn)物(洗脫液乙酸乙酯/己烷1/15)。獲得呈淺褐色液體形式的0.61克2-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基苯胺(理論量的92%)(反式/順式的比例大約3:1)。使用上述實施例，可以制備下列的式i化合物:式I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>下列式II的化合物適合于在本發(fā)明的方法中使用。表J:式n的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>們的價格也很經(jīng)濟。在按照本發(fā)明方法的優(yōu)選實施方案中，用于所述方法中的鈀可以再循環(huán)使用。該實施方案形成了本發(fā)明方法的變體，從經(jīng)濟觀點來說，其特別使人感興趣。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，使用其中x是氯的式n化合物。本發(fā)明方法的優(yōu)選實施方案的原料化合物特別易得到，并且它們的價格特別經(jīng)濟。因此，該實施方案形成了本發(fā)明方法的變體，從經(jīng)濟觀點來說，其特別使人感興趣。然而，已知在鈀催化的交叉耦合條件下，該類別的原料化合物(鈍化的氯苯底物)特別難以胺化，這是因為，與鈍化的溴苯底物相比，氯離去基團具有非常低的反應性。此外，當使用p位置具有氫原子的伯烷基胺親核物質(zhì)例如式III化合物時，產(chǎn)率通常進一步降低。這是由于，首先，在烷基胺親核物質(zhì)內(nèi)可以發(fā)生p消除副反應，形成亞胺，由芳基卣底物形成未取代的芳基。其次，當使用伯胺親核物質(zhì)時，必須考慮進一步胺化為仲芳基胺的后繼反應，其可以降低目標伯芳基胺的產(chǎn)率。因此認為，用p位置具有氫原子的伯烷基胺親核物質(zhì)將鈍化的、富含電子的氯苯底物胺化是非常困難的，這是因為降低的反應性和因為副反應和后繼反應。在例如上述綜述性論文中指出了這些困難。已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，具有至少一個配體(選自N-雜環(huán)卡賓配體、單齒叔膦配體和二齒叔膦配體，所述二齒叔膦配體選自二茂鐵基二膦配體和氨基膦配體)的鈀配合物特別適于其中X是氯的式II化合物的胺化。由于這個緣故，為了形成鈀配合物，優(yōu)選使用至少一個配體，所述配體選自N-雜環(huán)卡賓配體、單齒叔膦配體和二齒叔膦配體，所述二齒叔膦配體選自二茂鐵基二膦配體和氨基膦配體。優(yōu)選使用包括至少一個配體的鈀配合物，所述配體選自三叔丁基-膦、P(tBu)3HBF4、P(tBu)2BiPh、P(Cy)2BiPh、x-Phos、Josiphos1、消旋的Josiphos1、Josiphos2、消旋的Josiphos2、PCy2NMe2BiPh和I-Pr。表4和5描述了氯苯的胺化反應的產(chǎn)率。表4:氯苯的胺化反應的產(chǎn)率。制備100毫克2-(2-氯苯基)聯(lián)環(huán)丙烷(0.5mmol)、0.085毫升節(jié)胺(O.78mmol)、8毫克叔丁醇鈉(O.83mmol)、1.2毫克乙酸鈀(II)(0.005mmol,1摩爾％)和0.0035mmol(0.69摩爾°/。)配體的混合物。加入3毫升二曱氧基乙烷，在9or:攪拌i6小時。冷卻后，加入2.5毫升乙酸乙酯和3毫升水，提取有機相。利用氣相色鐠法來確定反應產(chǎn)物千基(2-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基-苯基)胺的特性和它的產(chǎn)率。鈀前體物mol%配體mol%產(chǎn)率Pd(0Ac)21P(tBu)3HBF40.6986%Pd(0Ac)21P(tBu)2BiPh0.6986%Pd(OAch1x-Phos0.6992%Pd(OAch1Josiphos10.6992%Pd(0Ac)21Josiphos20.6990%Pd(0Ac)21PCy2NMe2BiPh0.6998%Pd(0Ac)21I-Pr0.6996%表5:氯苯的胺化反應的產(chǎn)率。制備100毫克2-(2-氯苯基)聯(lián)環(huán)丙烷(0.5咖ol)、0.085毫升爺胺(O.78mmol)、8毫克叔丁醇鈉(0.83mmol)和目標鈀配合物濃度的鈀配合物的混合物。使用文獻中已知的方法來制備鈀配合物，并將已經(jīng)形成的鈀配合物直接加入到反應混合物中。加入3毫升二甲氧基乙烷，在90'C攪拌16小時。冷卻后，加入2.5毫升乙酸乙酯和3毫升水，提取有機相。利用氣相色語法來確定反應產(chǎn)物千基(2-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基-苯基)胺的特性和它的產(chǎn)率。釔配合物mol%產(chǎn)率Pd-Al-Cl-(I-Pr)196%Pd-VTS-(I-Pr)196%[Pd-NQ-I-Pr]2297%[Pd-NQ-I-Pr]20.495%在本發(fā)明的特別優(yōu)選實施方案中，使用具有至少一個配體的鈀配合物，所述配體選自N-雜環(huán)卡賓配體、單齒叔膦配體和二齒氨基膦配體。在本發(fā)明的這個特別優(yōu)選實施方案中，可以使其中X是氯的式II化合物與少量的鈀配合物反應，同時保持高產(chǎn)率。結果，顯著地降低了催化劑成本。因此該實施方案形成了本發(fā)明方法的變體，從經(jīng)濟觀點來說，其特別使人感興趣。本發(fā)明的這個特別優(yōu)選實施方案使得可以以相對于式II化合物的1:10000至1:200的比例使用配體(或相對于式II化合物的從0.01摩爾％到0.5摩爾％的比例)，同時保持高產(chǎn)率。在AngewandteChemieInternationalEdition,44，1371-1375，2005中，描述Josiphos1合適作為鄰位甲基-取代的氯苯的反應的配體，相對于式II的化合物，配體使用范圍從1:1000至1:10000。其中描述，當以相對于式II化合物的1:1000的比例使用Josiphos1時，產(chǎn)率是97%，當以1:10000的比例使用Josiphos1時，產(chǎn)率是98%。所提及的反應是在氮氣氛圍下、在手套箱中進行的。,手套箱中的反應針對高度敏感的反應物/催化劑。對于通常農(nóng)業(yè)化學中所必需的大規(guī)模生產(chǎn)，手套箱方法不能形成經(jīng)濟上適宜的制備方法。此外，在手套箱方法中發(fā)現(xiàn)的配體Josiphos1的這種性能不能容易地從鄰位甲基-取代的氯苯復制到鄰位聯(lián)環(huán)丙烷取代的氯苯。反而發(fā)現(xiàn)，當使用Josiphosl時，即使相對于式II化合物以1:700的配體量使用，產(chǎn)率也減少到39%(參見表6)。當使用Josiphos2時，也發(fā)現(xiàn)類似的產(chǎn)率。已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，一些鈀配合物特別適于本發(fā)明的這個實施方案(參見表6和7)。表6:配體量降低的胺化反應產(chǎn)率制備100毫克2-(2-氯苯基)聯(lián)環(huán)丙烷(0.5mmol)、0.085毫升千胺(O.78mmol)、8毫克4又丁醇鈉(0.83mmol)、0.24毫克乙酸釔(II)(0.001mraol,0.2摩爾％)和0.0007mmol(0.14摩爾％)配體的混合物。加入3毫升二甲氧基乙烷，在90'C攪拌16小時。冷卻后，加入2.5毫升乙酸乙酯和3毫升水，提取有機相。利用氣相色譜法來確定反應產(chǎn)物節(jié)基(2-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基-苯基)胺的特性和它的產(chǎn)率。<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>表7:配體量降低的胺化反應產(chǎn)率制備100毫克2-(2-氯苯基)聯(lián)環(huán)丙烷(0.5mmol)、0.085毫升節(jié)胺(0.78mmol)、8毫克叔丁醇鈉(O.83mmol)和目標把配合物濃度的鈀配合物的混合物。使用文獻中已知的方法來制備鈀配合物，并將已經(jīng)形成的鈀配合物直接加入到反應混合物中。加入3毫升二甲氧基乙烷，在90。C攪拌16小時。冷卻后，加入2.5毫升乙酸乙酯和3毫升水，提取有機相。利用氣相色譜法來確定反應產(chǎn)物節(jié)基(2"聯(lián)環(huán)丙烷-2-基-苯基)胺的特性和它的產(chǎn)率。<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>優(yōu)選使用包括至少一個配體的鈀配合物，所述配體選自三ik丁基-膦、P(tBu)3HBF4、PCy2服e2BiPh和I-Pr。優(yōu)選使用包括至少一個選自PCy2NMe2BiPh和I-Pr配體的鈀配合物。優(yōu)選使用包括配體三叔丁基-膦或P(tBu)3HB民的鈀配合物。優(yōu)選使用包括配體PCy2NMe2BiPh的鈀配合物。優(yōu)選使用包括配體I-Pr的鈀配合物。優(yōu)選使用選自Pd-Al-Cl-I-Pr、Pd-VTS-I-Pr和[Pd-NQ-I-Pr]2作為鈀配合物的化合物。優(yōu)選使用[Pd-NQ-I-PrL或Pd-VTS-(I-Pr)作為鈀配合物。優(yōu)選使用[Pd-NQ-I-Pr]2作為鈀配合物。在該特別優(yōu)選實施方案中，優(yōu)選以相對于式II化合物的1:10000至1:200的比例使用配體，特別是從1:1000至l:200的比例，尤其特別是從1:700至1:500的比例。按照本發(fā)明方法制備的鄰位聯(lián)環(huán)丙烷取代的苯胺，可以在例如WO03/074491中描述的殺菌劑的制備中使用。使用按照本發(fā)明的方法，在制備其中Ri、R2和R3是氫的式I的苯胺(化合物No.Al)過程中，可以形成式IA(化合物No.C1)和式IB的副產(chǎn)物，并因此也可能在目標最終產(chǎn)物中以雜質(zhì)形式存在一定量副產(chǎn)物IA是在進行反應步驟a)的過程中形成的；副產(chǎn)物IB可以在進行反應步驟b)的過程中形成。當按照本發(fā)明制備的苯胺No.Al用于制備殺菌劑IC時，例如通過如WO03/074491中所描述方法加以制備時，雜質(zhì)ID和IE可能因此存在于式IC的目標殺菌劑中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>權利要求1.制備式I化合物的方法id="icf0001"file="A2006800318340002C1.gif"wi="49"he="40"top="37"left="84"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1、R2和R3各自獨立的是氫或C1-C4烷基，該方法包括a)使式II的化合物，id="icf0002"file="A2006800318340002C2.gif"wi="51"he="38"top="104"left="83"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1、R2和R3如式I所定義，X是溴或氯，與式III的化合物，id="icf0003"file="A2006800318340002C3.gif"wi="46"he="18"top="162"left="86"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R4是氫或C1-C4烷基，在堿和催化量的至少一種鈀配合物的存在下進行反應，形成式IV的化合物，id="icf0004"file="A2006800318340003C1.gif"wi="54"he="53"top="27"left="82"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1、R2和R3如式I所定義，R4如式III所定義；和b)使用還原劑，將該化合物轉(zhuǎn)化為式I的化合物。2.按照權利要求l的方法，其中X是氯。3.按照權利要求2的方法，其中鈀配合物包括至少一個配體，所述配體選自單齒叔膦配體、二齒叔膦配體和N-雜環(huán)卡賓配體。4.按照權利要求2的方法，其中鈀配合物包括至少一個選自下列的配體三叔丁基-膦、四氟硼酸三叔丁基-餺、三-鄰甲苯基-膦、三-環(huán)己基-膦、2-二-叔丁基-膦基1，1，-聯(lián)苯、2-二環(huán)己基-膦基-1，1，—聯(lián)苯、2-二環(huán)己基膦基-2，，4，，6，-三異丙基-l，l，-聯(lián)苯、R(-)-二-叔丁基-[l-[(S)-2-(二環(huán)己基氧膦基)-二茂鐵基]乙基]膦、消旋的二-叔丁基-[1-[2-(二環(huán)己基氧膦基)-二茂鐵基]乙基]膦、(R)-l-((S)-2-(二-叔丁基-膦基)二茂鐵基)乙基-二-鄰甲苯基膦、消旋的1-(2-(二-叔丁基-膦基)二茂鐵基)乙基-二-鄰曱苯基膦、l，l，-二(二苯基膦基)二茂鐵、l，l，-二(二-叔丁基膦基)二茂鐵、R-l-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基-二環(huán)己基膦、消旋的1-[2-(二苯基-膦基)二茂鐵基]乙基-二環(huán)己基膦、2，2，-雙(二苯基膦基)-l，l，-聯(lián)萘、R-(+)-2，2'-二(二-對甲苯基膦基)-l，l，-聯(lián)萘、消旋的2，2'-二(二-對甲苯基膦基)-l，1'-聯(lián)萘、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)氧雜蒽、2-二環(huán)己基膦基-(N，N-二甲基氨基)-l，l'-聯(lián)苯、1，3-二(2，6-二異丙基苯基)-咪唑鎮(zhèn)鹽氯化物、1,2-二(1-金剛烷基)咪唑銀鹽氯化物、叔丁基-二-1-金剛烷基-膦、R-l-[(S)-2-(2，-二苯基膦基苯基]二茂鐵基)乙基-二-叔丁基膦、2-二-叔丁基膦基-(N，N-二甲基氨基)-l，1，-聯(lián)苯和1，3-二(2，6-曱基苯基)-咪唑銪鹽氯化物，或其中鈀配合物是式A-3的化合物，其中R5是2，6-二異丙基苯基或2，4，6-三甲基苯基。5.按照權利要求2的方法，其中鈀配合物包括至少一個選自下列的配體三叔丁基-膦、四氟硼酸三叔丁基-鑄、三-鄰甲苯基-膦、三-環(huán)己基-膦、2-二-叔丁基-膦基l，l，-聯(lián)苯、2-二環(huán)己基膦基-2，，4，，6，-三異丙基-1，1，-聯(lián)苯、R(-)-二-叔丁基-[1-[(S)-2-(二環(huán)己基氧膦基)二茂鐵基]乙基]膦、消旋的二-叔丁基-[l-[2-(二環(huán)己基氧膦基)二茂鐵基]乙基]膦、(R)-l-((S)-2-(二-叔丁基-膦基)二茂鐵基)乙基-二-鄰曱苯基膦、消旋的l-(2-(二-叔丁基-膦基)-二茂鐵基)乙基-二-鄰甲苯基膦、l，l，-二(二苯基膦基)二茂鐵、l，l，-二(二-叔丁基膦基)二茂鐵、R-l-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基-二環(huán)己基-膦、消旋的l-[2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基-二環(huán)己基膦、2，2，-雙(二苯基膦基)-l，l，-聯(lián)萘、R-(+)-2，2，-二(二-對-甲苯基膦基)-i，r-聯(lián)萘、消旋的2，2'-二(二-對甲苯基膦基)-l，l，-聯(lián)萘、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基-膦基)氧雜蒽、2-二環(huán)己基膦基-(N，N-二曱基氨基)-1，1，-聯(lián)苯、1，3-二(2，6-二異丙基苯基)咪唑鏘鹽氯化物、1，2-二(1-金剛烷基)咪唑銀鹽氯化物、叔丁基-二-l-金剛烷基膦、R-l-[(S)-2-(2'-二苯基膦基苯基]二茂鐵基)乙基-二-叔丁基膦、2-二-叔丁基膦基-(N，N-二曱基氨基)-l，l'-聯(lián)苯和1，3-二(2，6-曱基苯基)-咪唑銪鹽氯化物，或其中鈀配合物是式A-3的化合物，其中Rs是2，6-二異丙基苯基或2，4，6-三曱基苯基。6.按照權利要求2的方法，其中鈀配合物包括至少一個配體，所述配體選自N-雜環(huán)卡賓配體、單齒叔膦配體和二齒氨基膦配體。7.按照權利要求2的方法，其中鈀配合物包括至少一個配體，所述配體選自三叔丁基-膦、四氟硼酸三叔丁基-鑄、2-二環(huán)己基膦基-(N，N-二甲基氨基)-l，l，-聯(lián)苯和1，3-二(2，6-二異丙基苯基)咪唑鏘鹽氯化物。8.按照權利要求2的方法，其中鈀配合物包括至少一個配體，所述配體選自2-二環(huán)己基膦基-(N，N-二甲基氨基)-1，1，-聯(lián)苯和1，3-二(2，6-二異丙基苯基)咪唑銪鹽氯化物。9.按照權利要求2的方法，其中鈀配合物至少包括1，3-二(2，6-二異丙基苯基)咪唑錯鹽氯化物。10.按照權利要求7的方法，其中鈀配合物是選自下列的化合物萘醌-1，3-二(2，6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基-4巴、二乙烯基-四甲基硅氧烷-1，3-二(2，6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基-鈀、1，3-二(2，6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基-二氯化鈀和1，3-二(2，6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基-二乙酸鈀。11.按照權利要求7的方法，其中鈀配合物是萘醌-1，3-二(2，6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基-鈀。12.按照權利要求6的方法，其中以相對于式II化合物的1:10000至1:200的比例使用所述配體。13.式IV的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中Id、R2、R3和L各自獨立的是氫或d-C4烷基。14.按照權利要求13的式IV的化合物，其中R,是氫。全文摘要本發(fā)明涉及制備右式(Ⅰ)化合物的方法，其中R₁、R₂和R₃各自獨立的是氫或C₁-C₄烷基，該方法包括a)在堿和催化數(shù)量的至少一種鈀配合物的存在下，式(II)的化合物，其中R₁、R₂和R₃如式(I)所定義，X是溴或氯，與式(III)的化合物反應，其中R₄是氫或C₁-C₄烷基，形成式(IV)的化合物，其中R₁、R₂、R₃和R₄如式(I)所定義，和b)使用還原劑，將那些化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的化合物。文檔編號C07C211/48GK101253144SQ200680031834公開日2008年8月27日申請日期2006年8月28日優(yōu)先權日2005年8月30日發(fā)明者C·科西,H·托布勒,H·沃爾特,J·艾倫弗蘭德申請人:先正達參股股份有限公司