專利名稱：：具有抗血栓活性的雜環(huán)化合物、其制備方法及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及化合物，尤其涉及具有抗血栓活性的雜環(huán)化合物、其制備方法及它們作為抗血栓劑應(yīng)用，屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：血管栓塞性疾病對(duì)心腦血管疾病的高死亡率負(fù)最重要的責(zé)任。血栓形成是血管栓塞性疾病發(fā)病的最重要的病因。尋找抗血栓藥物是新藥研究的熱點(diǎn)之一。(3S)-l，2，3，4-四氫-p-咔啉-3-羧酸是中藥薤白中的一種成分，具有抗血小板聚集活性(姚新生等，中國(guó)藥物化學(xué)雜志，1995，5，134)。針對(duì)(38)-1,2，3,4-四氫-(3-咔啉-3-羧酸在極性溶劑和非極性溶劑中溶解度都不好帶來的低生物利用度，發(fā)明人在(3S)-l，2,3，4-四氫-P-咔啉-3-羧酸中引入L-氨基酸，獲得了一類(3S)-l,2，3,4-四氫-l3-咔啉-3-甲酰-L-氨基酸抗血栓劑(彭師奇、趙明、王超、楊哲,咔啉羧酸衍生物、其合成方法及其應(yīng)用，申請(qǐng)?zhí)?00410074204.6)。研究代謝時(shí)，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在大鼠的血槳中(3S)-l，2，3,4-四氫-p-咔啉-3-甲酰-L-氨基酸可轉(zhuǎn)化為六氫吡嗪并[r,2':l,6]-p-咔啉(圖1)。根據(jù)該發(fā)現(xiàn)，發(fā)明人將六氫吡嗪并[1',2':1，6]-(3-咔啉看作(38)-1,2,3,4-四氫-卩-咔啉-3-甲酰-L-氨基酸的活性形態(tài)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的之一是將(3S)-l,2,3,4-四氫-P-咔啉-3-甲酰-L-氨基酸進(jìn)行改造，獲得一類新的具有優(yōu)秀抗血栓活性的雜環(huán)化合物。本發(fā)明的目的之一是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的具有抗血栓活性的通式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，R選自CH3，C6H5CH2，CH(CH3)2，CH2OH，CH(OH)CH3，CH2C6H4-OH-p，四氫吡咯-2-基，CH2SH，CH2CH2SCH3，CH2CH2C02H，CH2C02H,1,3-咪唑-4-甲基，B引哚—3-基-甲基，CH2(CH2)2NHC(NH2)=NH，氫，CH2(CH3)3NHZ，CH2CH2CONH2，CH2CONH2，CH2CH(CH3)^CH(CH3)CH2CH3。本發(fā)明還提供了通式(i)化合物的以下幾種中間體[通式化合物(n-vi)]:其中，R,是CH3或CH2QH5;R選自CH3，CH2C6H5，CH(CH3)2，CH2OH，CH(OH)CH3，CH2C6H4-OH-p，四氫吡咯-2-基，CH2SH，CH2CH2SCH3，CH2CH2COOCH3，CH2CH2COOCH2C6H5，CH2COOCH3，CH2COOCH2C6H5，U咪唑-4-甲基，吲哚-3-基-甲基，CH2(CH2)2NHC(NH2)=NH，氫，CH2(CH3)3NHZ，CH2CH2CONH2，CH2CONH2，CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3。其中，R,是CH3或CH2C6H5;R選自CH3，CH2C6H5，CH(CH3)2，CH2OH，CH(OH)CH3，CH2C6H4-OH-p，四氫吡咯-2-基，CH2SH，CH2CH2SCH3，CH2CH2COOH，CH2COOH，1,3-咪唑-4-甲基，B引哚-3-基-甲基，CH2(CH2)2NHC(NH2)=NH,氫，CH2(CH3)3NHZ，CH2CH2CONH2，CH2CONH2，CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>通式(n)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>通式(ni)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>通式(V)其中，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>是CH3或C6HsCH2;其中，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>,是CH3或QH5CH2;R選自CH3，CH2C6H5，CH(CH3)2，CH2OH，CH(OH)CH3，CH2C6H4-OH-p，四氫吡咯-2-基，CH2SH，CH2CH2SCH3，CH2CH2C02CH3，CH2CH2C02CH2C6H5，CH2C02CH2C6H5，1,3-咪唑陽4誦甲基，吲哚-3-基-甲基，CH2(CH2)2NHC(NH2)=NH，氫，CH2(CH3)3NHZ，CH2CH2CONH2，CH2CONH2，CH2CH(CH3)^CH(CH3)CH2CH3。本發(fā)明目的之二是提供一種制備通式(I)化合物的方法。本發(fā)明目的之二是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的一種制備通式(I)化合物的方法，包括(1)按照現(xiàn)有技術(shù)制備咔啉羧酸；(2)在三乙胺存在下，將咔啉羧酸和Boc-N3反應(yīng)，得化合物l;(3)在DCC和NMM存在下，化合物1與氨基酸甲酯或氨基酸芐酯偶聯(lián)生成化合物2;(4)將化合物2脫去Boc保護(hù)基，生成咔啉酰氨基酸甲酯或咔啉酰氨基酸芐酯；(5)在堿的水溶液中將咔啉酰氨基酸甲酯或咔啉酰氨基酸芐酯發(fā)生分子內(nèi)環(huán)合反應(yīng)，得到本發(fā)明通式(I)化合物。上述制備方法中，步驟(1)優(yōu)選按照以下方法制備咔啉羧酸在H2S04存在下，將甲醛和色氨酸縮合得到咔啉羧酸；步驟(4)中將化合物2脫去Boc保護(hù)基優(yōu)選按照以下條件進(jìn)行在氯化氫的乙酸乙酯溶液(4mol/L)中，將化合物2脫去脫Boc保護(hù)基；步驟(5)中所述的堿的水溶液優(yōu)選為2N的NaOH水溶液。此外，本發(fā)明還提供了另外一種制備通式(I)化合物的方法，包括以下歩驟(1)按照現(xiàn)有技術(shù)方法制備咔啉羧酸；(2)在甲醇/氯化亞砜或者芐醇/PCl5存在的條件下，將咔啉羧酸轉(zhuǎn)化為咔啉羧酸甲酯鹽酸鹽或咔啉羧酸芐酯磷酸鹽；(3)用三乙胺中和咔啉羧酸甲酯鹽酸鹽或咔啉羧酸芐酯磷酸鹽得到化合物1;(4)在DCC和NMM存在下，化合物1與Boc-氨基酸偶聯(lián)生成化合物2;(5)在氯化氫的乙酸乙酯溶液中，化合物2脫Boc同時(shí)發(fā)生分子內(nèi)環(huán)合反應(yīng)，得到本發(fā)明通式(I)化合物。上述制備方法中，步驟(5)中所述的氯化氫的乙酸乙酯溶液的濃度優(yōu)選為4mol/L。本發(fā)明以六氫吡嗪并[r,2':l,6]-P-咔啉為先導(dǎo)結(jié)構(gòu)，對(duì)六氫吡嗪并[1',2':1,6]-(3-咔啉的3位進(jìn)行修飾，獲得了具有抗血栓活性的通式(I)化合物。動(dòng)物溶血栓模型試驗(yàn)表明，本發(fā)明通式(I)化合物具有優(yōu)秀的抗血栓活性。在量效關(guān)系研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，即使在5nmol/kg劑量下被測(cè)定，本發(fā)明通式(I)化合物仍然具有明顯的抗血栓活性，說明本發(fā)明化合物是優(yōu)秀的抗血栓劑。在口服給藥研究中發(fā)現(xiàn)，在500nmol/kg劑量下被測(cè)定，本發(fā)明通式(I)化合物的抗血栓活性與靜脈給藥沒有差異，說明本發(fā)明化合物是優(yōu)秀的口服抗血栓劑。圖10.15mg(3S)-l,2,3,4-四氫-l3-咔啉-3-甲酰-L-賴氨酸與0.5ml大鼠血漿于37°C孵育60min,LC-MS分析揭示3-(丁氨-l-基)-六氫吡嗪并[l',2，:l,6]-卩-咔啉為代謝產(chǎn)物。圖2由(3S)-l,2,3,4-四氫-(3-咔啉-3-甲酰-L-氨基酸酯制備3-取代六氫吡嗪并[r，2，:l，6]-P-咔啉(5a-t)的路線。1)甲醛，H2S04;II)二乙月安，Boc-N3;III)氨基酸甲酯/DCC/NMM或者氨基酸芐酯/DCC/NMM;V)氯化氫的乙酸乙酯溶液(4mol/L);V)三乙胺；R產(chǎn)CH3或CH2C6H5;3a,3'a,4a，4'a&5a中R=CH3;3b,3'b,4b，4'b&5b中R=CH2C6H5;3c,3，c,4c,4，c&5c中R=CH(CH3)2;3d,3'd，4d,4'd&5d中R=CH2OH;3e,3，e,4e,4，e&5e中R=CH(OH)CH3;3f,3'f，4f,4'f&5f中R=CH2C6H4-OH-p;3g，3，g,4g,4'g&5g中R-四氫吡咯-2-基；3h,3'h,4h，4'h&5h中R=CH2SH;3i,3'i,4i，4'i&5i中R=CH2CH2SCH3;3j中R=CH2CH2COOCH3,3'j&5j中R=CH2CH2COOCH2C6H5;4j,4'j&5j中R=CH2CH2COOH;3k中R=CH2COOCH3,3'k&5k中R=CH2COOCH2C6H5;4k，4'k&5k中R=CH2COOH;31，3，1,41,4，1&51R=l,3-咪唑_4-甲基；3m,3，m，4m，4，m&5m中R-吲哚-3-基-甲基；3n，3'n,4n,4'n&5nR=CH2(CH2)2NHC(NH2)=NH,3o，3'o，4o&5o中R=H;3p，3'p,4p&5p中R=CH2(CH3)3NH2;3q,3'q，4q,4'q&5q中R=CH2CH2CONH2;3r,3'r，4r,4，r&5r中R=CH2CONH2;3s，3's,4s，4，s&5s中R=CH2CH(CH3)2;3t，3，t,4t,4，t&5t中R=CH(CH3)CH2CH3.圖3由N-[L-氨基酰]-(3S)-l,2，3，4-四氫-(3-咔啉-3-甲酸酯制備3-取代六氫吡嗪并[l，,2':l，6]-p-咔啉(5a-t)的路線.I)甲醇/氯化亞砜或者芐醇/PCl5;II)三乙胺；III)Boc-氨基酸/DCC/NMM;IV)氯化氫的乙酸乙酯溶液(4mol/L);R產(chǎn)CH3或CH2C6H5;6Me-a,6，Me-a,7Me-a，6Bzl-a,6，Bzl隱a,7Bzl-a&5a中R=CH3;6Me-b,6,Me-b,7Me-b，6Bzl-b，6，Bzl-b，7Bzl-b&5b中R=CH2C6H5;6Me-c，6'Me-c，7Me-c,6Bzl-c,6'Bzl-c，7Bzl-c&5c中R=CH(CH3)2;6Me-d,6,Me-d，7Me-d，6Bzl-d,6，Bzl-d,7Bzl-d&5d中R=CH2OH;6Me-e,6'Me-e,7Me-e,6Bzl-e,6，Bzl-e,7Bzl-e&5e中R=CH(OH)CH3;6Me扁f,6'Me-f，7Me-f，6Bzl-f,6'Bzl-f,7Bzl-f&5f中R=CH2C6H4-OH-p;6Me-g,6,Me-g,7Me墨g，6Bzl-g，6，Bzl-g，7Bzl-g&5g中{1=四氫吡咯-2-基；6Me-h,6，Me-h，7Me-h,6Bzl-h,6'Bzl-h，7Bzl-h&5h中R=CH2SH;6Me-i，6'Me-i,7Me-i，6Bzl-i,6,Bzl-i,7Bzl-i&5i中R=CH2CH2SCH3;6Me-j,6，Me-j&7Me-j中R=CH2CH2C02CH3;6Bzl-j，6'Bzl-j&7Bzl-jR=CH2CH2C()2CH2C6H5;5j中R=CH2CH2C02H;6Me-k，6'Me-k,7Me-k,6Bzl-k,6，Bzl-k.&7Bzl-k中R=CH2C02CH2C6H5;5k中R=CH2C02H;6Me-l,6,Me-l,7Me-l,6Bzl-l,6'Bzl-l,7Bzl-l&51中RM,3-咪唑-4-甲基；6Me-m.6'Me-m,7Me-m，6Bzl-m,6'Bzl-m,7Bzl-m&5m中R-H引哚-3-基-甲基；6Me-n,6'Me-n，7Me-n,6Bzl-n,6,Bzl-n，7Bzl-n&5n中R=CH2(CH2)2NHC(NH2>=NH;6Me-o，6，Me-o,7Me-(),6Bzl-o'6'Bzl-o，7Bzl-o&5o中R=H;6Me-p,6,Me-p,7Me-p,6Bzl陽p，6,Bzl-p,7Bzl-p&5p中R=CH2(CH3)3NHZ;6Me-q，6'Me-q,7Me-q，6Bzl-q,6'Bzl-q,7Bzl-q&5q中R=CH2CH2CONH2;6Me-r，6'Me-r,7Me-r,6Bzl-r，6,Bzl-r,7Bzl-r&5r中R=CH2CONH2;6Me-s，6，Me-s,7Me-s,6Bzl-s,6'Bzl-s,7Bzl-s&5s中R=CH2CH(CH3)2;6Me-t,6，Me-t,7Me-t，6Bzl-t,6，Bzl-t,7Bzl-t&5t中R=CH(CH3)CH2CH3.本發(fā)明中所出現(xiàn)的術(shù)語或縮略語的說明THF四氫呋喃DCC二環(huán)己基酰亞胺DCU二環(huán)己基脲OBzl節(jié)氧基Boc叔丁氧羰基HOBtN-羥基苯并三唑TLC薄層層析DMF二甲基甲酰胺NMMN-甲基嗎啉為了進(jìn)一步闡述本發(fā)明，下面給出一系列實(shí)施例。這些實(shí)施例完全是例證性的，它們僅用來對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體描述，不應(yīng)當(dāng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1(3S)-l,2，3，4-四氫-P-咔啉羧酸的制備將400ml水置于500ml的圓底燒瓶中，緩慢加入0.2ml濃硫酸。往得到的稀硫酸水溶液中加入5.0g(24.5mmol)L-色氨酸并超聲振蕩至L-色氨酸完全溶解。往得到的溶液中加入10ml濃度為35%的甲醛溶液。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，薄層層析監(jiān)測(cè)到L-色氨酸消失，終止反應(yīng)。往反應(yīng)溶液中緩慢滴加濃氨水，調(diào)反應(yīng)混合物至pH6，靜置半小時(shí)。減壓濾出的生成的沉淀用水洗，將濾出的無色固體平鋪于培養(yǎng)肌，置于柜子中空氣干燥后得S-咔啉羧酸，為無色固體5.05g(95.4%)。Mp280-282。C;EI/MS:217[M+H〗—；IR(KBr):3450,3200,3000,2950,2850,1700,1601,1452,1070，900cm";*HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):S=10.99(s，IH)，9.89(s,IH),7.30(t,J=7.5Hz，IH)，7.22(t.J=8.0Hz.IH)，7.01(d,J=8.0Hz,IH)'6.81(d，J:7.5Hz,1H)，4.01(t,J=4.8Hz，1H)，3.75(dd,J=10.5Hz，J=5.0Hz,1H)，3.64(dd,J=10.5Hz，J=2.4Hz，1H)，2'91(d,J=10.5Hz，2H),2.86(s,1H).元素分析C12H12N202理論值C66.65,H,5.59,N12.96.實(shí)測(cè)值C66.45,H5.72,N12.79。實(shí)施例2N-Boc-(3S)-l,2，3,4-四氫-P-咔啉羧酸的制備將4.0g(18.5mmo1)(3S)-l,2,3,4-四氫-卩-咔啉羧酸懸浮于40mlDMF中。冰浴攪拌下往該懸浮液中加入5.2g(23.9mmol)Boc20。加三乙胺將反應(yīng)混合物的pH值調(diào)至IO，反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)，薄層層析監(jiān)測(cè)至(3S)-l，2,3,4-四氫-(3-咔啉羧酸消失，終止反應(yīng)。將反應(yīng)液倒入表面皿，在風(fēng)扇下吹約24小時(shí)至干。將吹干的油狀物用200ml乙酸乙酯溶解，然后置于250ml分液漏斗中，用KHS04(5%)水溶液洗滌(20mlX3)。分出合并的乙酸乙酯層，在250ml三角瓶中加入無水硫酸鈉干燥0.5h，常壓過濾。濾液減壓濃縮至千，析出白色固體。得到的白色固體中加入氯仿，減壓過濾，得到N-Boc-(3S)-l，2,3，4-四氫-P-咔啉羧酸，為無色固體4.50g(76.9%)。Mp165-170°C;TOF/MS:317[M+H〗+339[M+Na〗+,355[M+K〗；IR(KBr):3452,3205,3001，2952,2848,1705，1645,1600,1450，1072，901cm—1;'HNMR(BHSC-500，DMSO-d6):5=10.873(s,1H)，9.862(s,1H),7.325(t,J=7.6Hz，IH)，7.214(t，J=7.9Hz,IH)，7.006(d,J=7.9Hz，IH)，6.844(t，J=7.6Hz，IH)，4.841(t,J=5.0Hz，IH)，4.202(dd,J=10.2Hz，J=4.8Hz,IH)，3.980(dd，J=10.2Hz,J=3.2Hz,IH)，2.933(d，J=10.2Hz，2H)，1.462(s，9H).元素分析C17H20N2O4理論值C64.54，H，6.37,N8.86.實(shí)測(cè)值C64.41，H6.25，N8.74。實(shí)施例3(3SH,2,3,4-四氫-P-咔啉羧酸芐酯磷酸鹽(6Bzl)的制備60g多聚磷酸和600ml芐醇的混合物于7(TC攪拌20min使成為澄清的溶液。溶液的溫度升至8(TC后加入30g(3S)-l，2,3,4-四氫-p-咔啉羧酸。反應(yīng)混合物攪拌24h,TLC(CHCVMeOH,10/1)顯示(3S)-l，2,3,4-四氫-(3-咔啉羧酸完全消失。反應(yīng)混合物冷至室溫后與500ml乙醚及2100ml水混合，室溫?cái)嚢?8h。濾集到的生成的沉淀用水和乙醚洗后置無水CaCl2的千燥器中干燥，得到35g(85%)(3S)-l，2,3，4-四氫-(3-咔啉羧酸芐酯磷酸鹽,為無色粉。Mp.192-194°C;EI/MS:307[M+H]+;'HNMR(BHSC-500.DMSO-d6):5-8.79(s,1H),8.22(s，1H),7.48(d,J=7.5Hz，1H)，7,4()(d,片2他,2H)，7.33(t,J=8.0Hz,1H)，7.20(t,J:7.6Hz，2H)，7.08(t，《/=8.0Hz，1H)，7.01(t,戶7.5Hz，1H)，6.99(t,/=7.5Hz,1H)，4.22(d,/=4.8Hz，1H)，3.69(dd，J=10.5Hz,J=5.0Hz,IH)，3.56(s，2H),3.14(dd，J=10.5Hz，J=2.4Hz，IH)，2.83(ddd，J=10.5Hz,/=5.0Hz，_/=2.4Hz,1H)。實(shí)施例4(3S)-l,2,3,4-四氫-P-咔啉羧酸甲酯鹽酸鹽(6Me)的制備0°C下將10ml氯化亞砜滴入50ml甲醇中。之后,加入5.0g(23.1mmol)(3S)-l,2，3,4-四氫-j3-咔啉羧酸。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?5h，TLC(乙酸乙酯/石油醚,5/12)顯示(3S)-l,2，3,4-四氫-P-咔啉羧酸完全消失。減壓濃縮除去反應(yīng)混合物中過量的氯化亞砜和甲醇。殘留物用30ml乙酸乙酯溶解,得到的溶液依次用飽和NaC03溶液洗(30mix3),飽和NaCl溶液洗(30mlX3)，飽和KHS04溶液洗(30mlX3),飽和NaCl溶液洗(30mlX3),水洗(30mlX3),無水MgS04干燥,減壓濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析純化，得到4.9g(92。/。)(3S)-l,2，3，4-四氫-l3-咔啉羧酸芐酯鹽酸鹽，為無色粉。Mp143-145°C;FAB/MS:231[M+H]+;^NMR(BHSC-500,DMSO-c/6):S=9.79(s，lH),8.36(s,1H),7.28(t，^7.5Hz,IH)，7.18(t，J=7,5Hz,1H)，7.01(t,/=7.5Hz，IH)，6.99(t，《/=7.5Hz，IH)，4.22(d,J=4.8Hz，2H)，3.69(dd,J=10.5Hz,J=5.0Hz,IH)，3.56(s，3H),3.14(dd，J=10.5Hz,>/=2.4Hz，lH)，2.83(ddd，J=10.5Hz,^7=5.0Hz,J=2.4Hz，lH).Anal.CalcdforC13H14N202C67.81，H6.13，N12.17,FoundC67.98,H6.04,N12.30.實(shí)施例5(3S)-l，2，3，4-四氫-P-咔啉羧酸芐酯(6，Bzl)的制備(TC和攪拌下往402mg(1.0mmol)(3S)-l，2,3,4-四氫-P-咔啉羧酸芐酯磷酸鹽與30ml乙酸乙酯的懸浮液中加入303mg(3.0mmol)三乙胺，混合物室溫?cái)嚢柚脸吻濉Ｈ芤河蔑柡蚇aHC03溶液洗(5n/。，50mlx6)，飽和NaCl溶液洗(50mlX3),無水MgS04干燥，減壓濃縮，得到272mg(89%)(3S)-l，2,3,4-四氫-卩-咔啉羧酸芐酯,為淺黃色粉。Mp.L33-135。C;EI/MS:307[M+H]+;'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):5=8.74(s,lH)7.45(d,7.4Hz,1H)，7.37(d,片2Hz，2H)，7.30(t,J=8.1Hz，1H)，7.17(t,J=:=7.4Hz,2H)，7.03(t，J=8.1Hz，IH)，7.00(t,J=7.3Hz,1H)'6.95(t,^7.3Hz,1H)，4'24(d，J=4.7Hz，1H)，3.67(dd,7=10.1Hz，7=5,2Hz,IH)'3.55(s,2H)，3.15(dd,J=10.1Hz,J=2.4Hz，IH)，2.84(ddd,7=10.1Hz，J=5.2Hz,J=2.4Hz,1H),2.81(s，1H).實(shí)施例6(3S)-l,2,3,4-四氫-p卡啉羧酸甲酯(6，Me)的制備(TC和攪拌下往267mg(1.0mmol)(3S)-l,2，3,4-四氫-卩-咔啉羧酸甲酯鹽酸鹽與30ml乙酸乙酯的懸浮液中加入202mg(2.0mmol)三乙胺，混合物室溫?cái)嚢柚脸吻?。溶液用飽和NaHC03溶液洗(5。/0,50mlx6)，飽和NaCl溶液洗(50mlX3),無水MgS04干燥,減壓濃縮，得到272mg(89%)(3S)-l，2,3，4-四氫-卩-咔啉羧酸甲酯,為淺黃色粉。Mp143-145。C;FAB/MS:231[M+H]+;'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):S=9.74(s,lH),8.36(s,1H),7.26(t，J=7.3Hz，IH)，7.16(t,J=7.4Hz,IH)，7.00(t,J=7.4Hz，IH)，6.95(t,J=7.3Hz,IH)，4.20(d,〗=4.7Hz，2H)，3.64(dd,J=10.1Hz,J=5.2Hz，IH)，3.54(s,3H),3.12(dd,J=10.1Hz,J=2.4Hz,lH)，2.80(ddd，J=10.1Hz，J=5.2Hz,J=2.4Hz，lH).Anal.CalcdforC13H14N202C67.81,H6,13，N12.17.FoundC67.98，H6.04,N12.30。實(shí)施例7制備N-(N-Boc-3S-l,2，3，4-四氫-卩-咔啉-3-甲酰)-L-氨基酸甲酯(3a-t)的一般操作(TC下往2.0g(6.33mmol)N-Boc-3S-l，2,3，4-四氫-(3-咔啉-3-羧酸與30ml無水四氫呋喃的溶液中加入1.2g(8.9mmol)HOBt，lOmin后再加入1.75g(8.5mmol)DCC(稱溶液A)。6.96mmolL-氨基酸甲酯鹽酸鹽與3ml無水四氫呋喃的懸浮液用N-甲基嗎啉調(diào)pH至8-9,室溫?cái)嚢?0min.將該懸浮液加到溶液A中，(TC攪拌2h,室溫?cái)嚢?6h，減壓濃縮。殘留物溶入30ml乙酸乙酯中，得到的溶液依次用NaHC03溶液洗(5%,50mlx6)，檸檬酸溶液洗(5%，50mlX3)，飽和NaCl溶液洗(50mlX3),無水MgS04干燥，減壓濃縮，得到粉末狀標(biāo)題化合物。實(shí)施例8N-(N-Boc-3S-l，2,3,4-四氫-P-咔啉-3-甲酰)-L-丙氨酸甲酯(3a)的制備采用實(shí)施例7制備N-(N-Boc-3S-l，2,3，4-四氫-P-咔啉-3-甲酰)-L-氨基酸甲酯(3a-t)的一般操作，由960mg(6.96mmol)HCl.L-Ala-OMe得到2679mg(96%)標(biāo)題化合物,為淺黃色粉末。Mp144-146°C;ESI/MS402[M+Hl+;IR(KBr):3451，3011,2949,2847，1730,1604，1450，1392,1370，1066，897cm":'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):S=9.89(s，1H)，7.98(s，1H),7.32(t,J=7.5Hz,IH)，7.23(t,J=7.8Hz,IH)，6.97(d,J=7.8Hz，IH)，6.81(d,J=7.5Hz,IH)，4.88(d,J=5.2Hz，IH)，4.59(m,J=5.5Hz,1H),4.25(dd,J=10.0Hz,J=4.7Hz,IH)，4.17(dd,J=10.1Hz,J=3.5Hz，IH)，3.64(s，3H),2,94(d,J=10.1Hz,2H),L55(d，J=5.2Hz,3H),1.43(s,9H).Anal.CalcdforC21H27N305C62.83,H，6.78，N10.47.FoundC62.92,H6.74，N10.30.實(shí)施例9N-(N-Boc-3S-l，2,3，4-四氫-卩-咔啉-3-甲酰)-L-苯丙氨酸甲酯(3b)的制備采用實(shí)施例7制備N-(N-Boc-3S-l，2，3，4-四氫^-咔啉-3-甲酰)-L-氨基酸甲酯(3a-t)的一般操作，由1489mg(6.96mmol)HCl.L-Phe-OMe得到3254mg(98%)標(biāo)題化合物,為淺黃色粉末。Mp150-152°C;ESI/MS478[M+H]+;IR(KBr):3446,3205,3006，2948,2847,1731，1645，1603,1451,1392，1370,1069,904cm—1;'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):5=9.92(s,1H)，7.97(s，IH),7.31(t，J=7.5Hz,IH)，7.28(t，J=7.9Hz,2H),7.19(t,J=7.6Hz,IH),7.14(d，J=7.6Hz，2H),7.02(t,J=7.6Hz,IH),6.96(d,J=7.8Hz,IH)，6.80(d，J=7.6Hz，IH)，4.93(d,J=5.4Hz，IH)，4.82(t，J=5.4Hz，IH),4.27(dd，J=10.2Hz,J-4.5Hz,IH)，4.18(dd，J=10.2Hz，J=3.4Hz,IH)，3.62(s,3H),3.17(d，J=5.4Hz，2H),2.93(d,J=10.2Hz，2H),1.48(s,9H).Anal.CalcdforC27H31N305C67.91，H6.54,N8.80.FoundC67.72,H6.62,N8.67.實(shí)施例10N-(N-Boc-3S-l，2,3，4-四氫-P-咔啉-3-甲酰)-L-纈氨酸甲酯(3c)的制備采用實(shí)施例7制備N-(N-Boc-3S-1，2,3,4-四氫-P-咔啉-3-甲酰)-L-氨基酸甲酯(3a-t)的一般操作，由1155mg(6.96mmol)HCl.L-Val-OMe得到2837mg(95%)標(biāo)題化合物,為淺黃色粉末。Mp138-140°C;ESI/MS430[M+H]+.IR(KBr):3443,3202,3001,2951,2845，1729,1648,1602，1450,1392，1370,1067,902cm";'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):5=10.04(s,IH)，7.96(s，IH),7.29(t,J=7.4Hz,IH)，7.21(t,J=7.7Hz,IH)，7.00(d,J=7.7Hz,IH)，6.89(d,J=7.4Hz，IH)，4.84(t,J=5.4Hz，IH)，4.42(d,J=5.4Hz,IH)，4.22(dd,J=10.2Hz，J=4.5Hz,IH)，4.03(dd,J=10.2Hz,J=3.7Hz,IH)，3.62(s,3H)，3.10(m,J=5.4Hz,IH),2.95(d,J=6.7Hz,2H),1.47(s,9H),1.05(d，J=5.4Hz,6H).Anal.CalcdforC23H3lN305C64.32,H7.27.N9.78.FoundC64.43,H7.09,N9.67.實(shí)施例11N-(N-Boc-3S-1,2，3，4-四氫-(3-咔啉-3-甲酰)-L-絲氨酸甲酯(3d)的制備采用實(shí)施例7制備N-(N-Boc-3S-1，2，3，4-四氫-|3-咔啉-3-甲酰)-L-氨基酸甲酯(3a-t)的一般操作，由1072mg(6.96mmol)HClL-Ser-OMe得到2670mg(92%)標(biāo)題化合物,為淺黃色粉末。Mp139-141°C;ESI/MS418[M+H]+.IR(KBr):3442,3200，3001，2952,2845，1730,1644,1606,1455,1392,1370，1067，900cm:'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):S=9.95(s,IH)，7.97(s,IH),7.29(t，J=7.6Hz，IH)，7.22(t,J=7.9Hz，IH)，6.99(d，J=7.9Hz,IH)，6.83(t,J=7.6Hz，IH)，4.87(d,J=5.4Hz，iH)，4.52(t,J=5.6Hz,IH),4J9(d,J=5.2Hz,2H)，4.13(d,J=5.6Hz，2H)，3.63(s,3H),2.95(d,J-5.6Hz,IH)，2.92(d，J=5.6Hz，IH),2.28(s,IH),1.45(s,9H).Anal.CalcdforC21H27N306C60.42，H6.52,N10.07.FoundC60.31,H6.36,N10.24.實(shí)施例12N-(N-Boc-3S-l,2，3,4-四氫-P-咔啉-3-甲酰)-L-蘇氨酸甲酯(3e)的制備采用實(shí)施例7制備N-(N-Boc-3S-1,2，3,4-四氫-p-咔啉-3-甲酰)-L-氨基酸甲酯(3a墨t)的一般操作，由1169mg(6.96mmol)HCl'L-Thr-OMe得到2760mg(92。％)標(biāo)題化合物,為淺黃色粉末。Mp140-142。C;ESI/MS432[M+H]+;IR(KBr):3437，3200，3002,2951,2844,1735,1649,1600,1450,1392，1370，1065，901cm";'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):5=9.98(s,IH),7.87(s,IH),7.34(t,J=7.4Hz,IH)，7.25(t，J-7.6Hz，IH)，6.95(d,J=7.6Hz，IH)，6.72(d,J=7.4Hz,IH)，4.87(t,J=5.4Hz,IH)，4.67(m.J=5.6Hz，IH)，4.48(t，J=5.6Hz，IH)，3.99(m，J=5.2Hz,2H)，3.65(s，3H),2.97(d,J=5.7Hz,2H)，2.19(d，J=3.7Hz，IH)，1.47(s，9H)，L19(d,J-5.6Hz,3H).Anal.CalcdforC22H29N306C61.24,H6.77，N9.74.FoundC61.40，H6.91,N9.55.實(shí)施例13N-(N-Boc-3S-l，2，3,4-四氫-P-咔啉-3-甲酰)-L-酪氨酸甲酯(3f)的制備采用實(shí)施例7制備^(1^-80(;-38-1，2，3,4-四氫_P-咔啉-3-甲酰)-L-氨基酸甲酯(3a-t)的一般操作，由1601mg(6.%mmol)HCl'L-Tyr-OMe得到3191mg(93%)標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末。Mp143-145。C;ESI層S494[M+H]+;IR(KBr):3439,3203,3001，2955,2847，1732,1644,1601,1453，1391,1372,1062,903cm";'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):S=9.99(s，IH)，8.02(s，IH),7.37(t，J=7.6Hz.IH)，7.22(t,J=7.7Hz,IH)，7.15(d,J=7.5Hz,2H)，7.02(d，J-7.5Hz,IH)，6.96(d,J=7.7Hz,1H)，6.9i(d,J=7.5Hz，2H)，4.98(s，IH)，4.93(d，J=5.4Hz，IH)，4.80(t,J=5.6Hz,IH),4.29(m,J=5.2Hz，2H)，3.64(s,3H),3.15(d,J=5.2Hz,2H)，2.97(d,J=5.()Hz，2H)，1.49(s,9H).Anal.CalcdforC27H31N306C65.71,H6.33,N8.51.FoundC65.67,H6.50，N8.67.實(shí)施例MN-(N-Bo"S-l，W，^四氫-P-咔啉-S-甲酰)-L-脯氨酸甲酯(3g)的制備采用實(shí)施例7制備N-(N-Boc-3S-l,2，3,4-四氫-(3-咔啉-3-甲酰)-L-氨基酸甲酯(3a-t)的一般操作，由U41mg(6.96mmol)HCl'L-Pro-OMe得到2883mg(97%)標(biāo)題化合物,為淺黃色粉末。Mp139-141°C;ESI/MS428[M+H]+;IR(KBr):3435，3202,3000,2950，2846，1732,1645，1602,1454，1390，1371,,,900cm-1;'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):5=10.01(s，1H),7.35(t,J=7.4Hz.IH)，7.20(t,J=7.7Hz,IH)'7.07(d，J=7.7Hz，1H),6.91(d，J=7.4Hz，IH)，4.88(t,J=5.4Hz，IH)，4.35(t,J=5.6Hz,1H),4.22(d，J=5.3Hz,2H)，3.59(s，3H),3.47(t,J=5.6Hz,2H)，2.95(d,J=5.6Hz,2H)，2.29(d，J=5.6Hz,2H),1.97(t，J=4.9Hz,2H)，1.45(s,9H).AnaLCalcdforC23H29N3OsC64.62，H6.84,N9.83.FoundC64.57,H6.90,N9.67.實(shí)施例15N-(N-Boc-3S-l，2，3，4-四氫-P-咔啉-3-甲酰)-L-半胱氨酸甲酯(3h)的制備采用實(shí)施例7制備N-(N-Boc-3S-1，2,3,4-四氫-J3-咔啉-3-甲酰)-L-氨基酸甲酯(3a-t)的一般操作，由1183mg(6.96mmol)HCl.L-Cys-OMe得到2683mg(92%)標(biāo)題化合物,為淺黃色粉末。Mp151-153°C;ESI/MS434[M+H]+;IR(KBr):3445,3203,3000，2944,2840,1731，1643,1601，1453,1390,1372,1061，898cm1;'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):5=9.93(s,1H),7.97(s,1H),7.32(t,J=7.5Hz,IH)，7.22(t,J=7.8Hz，IH)，7.00(d，J=7.8Hz，IH)，6.88(d，J=7.5Hz,IH)，4.93(t,J=5.3Hz，1H),4.72(t,J-5.5Hz,1H),4.21(d,J=5.3Hz,2H),3.68(s,3H),3.16(d,J=5.5Hz,2H)，3.01(d，J=5.6Hz，2H),1.45(s,9H),1.62(s，1H).AnaLCalcdforC21H27N305SC58.18,H6.28,N9.69.FoundC58.27，H6.33，N9.57.實(shí)施例16N-(N-Boc-3S-l，2，3，4-四氫-(3-咔啉-3-甲酰)-L-甲硫氨酸甲酯(3i)的制備采用實(shí)施例7制備!^(1^80038-1，2,3，4-四氫-(3-咔啉-3-甲酰)-L-氨基酸甲酯(3a-t)的一般操作，由1378mg(6.96mmol)ofHCl-L-Met-OMe得至ij3U2mg(97%)標(biāo)題化合物,為淺黃色粉末。Mp159-161°C;ESI/MS462[M+H]+;IR(KBr):3441，3203，3004,2953'2847,1732，1641,1603,1454,1390,1372,1061,900cmHNMR(BHSC-500,DMSO-d6):S=10.04(s,1H)，7.97(s,IH),7.32(t，J=7.5Hz.IH)，7.22(t，J=7.8Hz，IH)，6.99(d，J=7.8Hz,IH)，6.81(d，J=7.5Hz,IH)，4.86(t，J=5.3Hz，IH)，4.45(t,Hz,IH),4.28(d,J=5.1Hz，2H)，3.68(s，3H),2.93(d,J=5.3Hz，2H)'2.42(t,J=:5.4Hz，2H)，2.28(d，J=5.6Hz，2H),2.10(s,3H)，1.44(s,附).AnaLCalcdforC23H3lN305SC59.85,H6.77，N9.10.FoundC59.67，H6.59,N9.04.實(shí)施例17N-(N-Boc-3S-l,2丄4-四氫-(3-咔啉-3-甲酰)-L-谷氨酸甲酯(3j)的制備采用實(shí)施例7制備N-(N-Boc-3S-1,2，3,4-四氫-p-咔啉-3-甲酰)-L-氨基酸甲酯(3a-t)的一般操作，由1462mg(6.96mmol)ofHClL-Glu-(OMe)2得到3062mg(93%)標(biāo)題化合物,為淺黃色粉末。Mp154-156°C;ESI/MS474[M+H]+;IR(KBr):3441，3203,3000，2944,2831，1731,1645,1604,1455,1390,1372，1067，卯3cm1;、H薩R(BHSC-500,DMSO-d6):5=9.89(s,1H)，8.04(s，1H),7.39(t，J-7.6Hz，1H)，7.28(t,J=7.6Hz，1H),7.01(d,J=7.7Hz,1H)，6.84(d，J=7.6Hz,1H)'4.90(d,J=5.4Hz，1H)'4.43(t,J=5.6Hz,IH),4.22(d，J=5,5Hz,2H)，3.66(s，3H),3.64(s，3H),2.96(d，J=5.4Hz,2H)，2.28(t，J=5.6Hz，2H)，2.24(t,J=5.7Hz，2H),1.43(s，9H).Anal.CalcdforC24H31N307C60.88,H6.60，N8.87.FoundC60.73,H6.49，N8.69.實(shí)施例18N-(N-Boc-3S-l，2,3，4-四氫-卩-咔啉-3-甲酰)-L-天冬氨酸甲酯(3k)的制備采用實(shí)施例7制備^(1^-80038-1,2,3,4-四氫-卩-咔啉-3-甲酰)-L-氨基酸甲酯(3a-t)的一般操作，由1364mg(6.96mmol)HCl'L-Asp-(OMe)2得到2875mg(90%)標(biāo)題化合物,為淺黃色粉末。Mp158-160°C;ESI/MS460[M+H]+;IR(KBr):3441，3210,3004,2955,2841，1732，1643,1604,1453,1390,1371，薩，903cm-1;'H畫R(BHSC-500,DMSO-d6):^10.05(s,1H),8.05(s，1H),7.37(t,J-7.4Hz，1H)，7.25(t，J=7.4Hz,1H)，7.00(d,J=7.6Hz'1H)，6.95(d,J=7.4Hz,1H)，4.92(d,J=5.5Hz，IH)，4.77(t,J=5.5Hz,IH),4.24(d，J=5.6Hz,2H)，3.62(s,3H),3.58(s,3H)，2,91(d,J=5.2Hz,2H),2.85(d,J=5.4Hz,2H),1.49(s,9H).Anal.CalcdforC23H29N307C60.12，H6.36,N9.14.FoundC60.03，H6.49，N8.99.實(shí)施例19N-(N-Boc-3S-l,2，3,4-四氫-(3-咔啉-3-甲酰)-L-組氨酸甲酯(3I)的制備采用實(shí)施例7制備N-(N-Boc-3S-1,2,3,4-四氫-(3-咔啉-3-甲酰)-L-氨基酸甲酯(3a-t)的-般操作,由1420mg(6.96mmol)HCl丄-His-OMe得到2939mg(93%)標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末。Mp162-164。C;ESI/MS468[M+H]+;IR(KBr):3442，3206,3004,2949,2839,1730，1643,畫,1454,1391,1368,1062,902cm"HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):5二12.98(s'IH),9.96(s.IH).8.05(s,IH),7.47(s,1H)'7J6(t,J=7.4Hz,1H)，7.20(t，J-7.7Hz,1H)，7.16(d,J=7.7Hz,1H)，6.98(t,J=7.4Hz,1H)，6.85(s,1H),4.93(t,J=5.3Hz，IH)，4.83(t，J=5.4Hz,1H),4.26(d，J=5.2Hz,2H)，3.64(s，3H),3.19(d，J=5.4Hz，2H)，2.92(d，J=5.2Hz,2H)，1.49(s,9H).Anal.CalcdforC24H29N505C61.66，H6.25，N14.98.FoundC61.52,H6.38,N14.79.實(shí)施例20N-(N-Boc-3S-l,2,3，4-四氫-P-咔啉-3-甲酰)-L-色氨酸甲酯(3m)的制備采用實(shí)施例7制備N-(N-Boc-3S-1,2,3,4-四氫-p-咔啉-3-甲酰)-L-氨基酸甲酯(3a層t)的一般操作，由1761mg(6.96mmol)HCl'L-Trp-OMe得到3340mg(93%)標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末。Mp161隱163。C;ESI/MS517[M+H]+;IR(KBr):3442，3204，3000,2948,2839，1729,1642,1604，1448，1391，1372，1062，■cm-1;'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):S=9.87(s,1H),9.86(s,1H),8.09(s,1H),7.32(t,J-7.5Hz,IH)，7.30(t，J=7.4Hz，IH)，7.12(d，J=7.8Hz，IH)，7.11(t,J=7.8Hz,IH)，7J0(d,J=7.6Hz,IH)，7.09(t,J=7.8Hz，IH)，7.04(d，J=7.6Hz,IH)，6.98(d，J=7.5Hz,1H)，6.83(s，IH)，4.94(d，J=5.4Hz，IH)，4.76(t,J=5.3Hz,IH)，4.29(d，J=5.2Hz，2H)，3.64(s,3H),3.19(d,J=5.4Hz，2H)，2.95(d,JN6.4Hz,2H)，1.49(s，9H).Anal.CalcdforC29H32N405C67.43,H6.24,N10.85.FoundC67.55,H6.34,N10.72.實(shí)施例21N-(N-Boc-3S-l,2,3，4-四氫-p-咔啉-3-甲酰)-L-精氨酸甲酯(3n)的制備采用實(shí)施例7制備N-(N-Boc-3S-1，2,3,4-四氫_p_咔啉-3-甲酰)-L-氨基酸甲酯(3a-t)的一般操作，由1552mg(6.96mmol)HCl'L-Arg-OMe得到2977mg(88%)標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末。Mp168-170°C;ESI/MS487〖M+H〗+:IR(KBr):3443，3207,3001,2948,2842,1731，1645,1602,1453,1390,1372,1061，904cm";'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):S=10.22(s,1H),8.45(s,2H)，8.27(s,1H),8.22(s，1H),8力l(s，lH)，7.29(t,J=7.6Hz，1H)，7J8(t,J=7.7Hz,IH)，7.04(d，J=7.7Hz,IH)，6.96(d,J=7.6Hz,IH)，4.90(d，J=5.3Hz，IH)，4.42(t，J=4.2Hz，IH)，4.25(d,J二5.0Hz,2H),3.65(s，3H),2.94(d,J=4.1Hz,2H),2尊J-5.4Hz,2H),1.92(m，J=5.5Hz.2H),1.58(m，J-5.5Hz，2H),1.57(s，9H).Anal.CalcdforC24H，4N605C59.24，H7.04,N17.27.FoundC59.38，H7.19，N17.31.實(shí)施例22N-(N-Boc-3S-U，3,4-四氫-P-咔啉-3-甲酰)-L-甘氨酸甲酯(3o)的制備采用實(shí)施例7制備N-(N-Boc-3S-1,2，3，4-四氫-p-咔啉-3-甲酰)-L-氨基酸甲酯(3a-t)的一般操作，由863mg(6.96mmol)HCl七-Gly-OMe得到26Bmg(97%)標(biāo)題化合物,為淺黃色粉末。Mp133-135°C;ESI/MS388[M+H]+.IR(KBr):3448,3010，2945,2843，1732,1600,1453，1390,1371,1062,899cm";'HNMR(BHSC掘,DMSO-d6):S=9.93(s,1H)，8.02(s,1H)，7.30(t,J=7.5Hz,1H)，7.20(t，J=7.6Hz，IH)，6.95(d，J=7.6Hz,IH)，6.83(d，J=7.6Hz,IH)，4.89(d,J=5.4Hz，IH)，4.22(dd，J-10.2Hz,J=4.5Hz.IH)，4.18(s,2H),4.19(dd，J=10.2Hz,J-3.7Hz,IH)，3.66(s,3H)，2.95(d,J=10.1Hz,2H),1.45(s,9H).|>]D20=-101°(c=0.36，CHC13:CH30H,l:l，v/v);Anal.CalcdforC20H25N3O5C62.00，H,6.50，N10.85.FoundC62.15，H6.68,N10.68.實(shí)施例23N-(N-Boc-3S-l,2,3,4-四氫-P-咔啉-3-甲酰)-L-(Z)賴氨酸甲酯(3p)的制備采用實(shí)施例7制備N-(N-Boc-3S-1,2，3，4-四氫-P-咔啉-3-甲酰)-L-氨基酸甲酯(3a-t)的一般操作，由2255mg(6.96mmol)HCl'L-Lys(Z)-OMe得到3708mg(卯％)標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末。Mp134-136°C;ESI/MS:593[M+H]+.IR(KBr):3442,3007,2940，2848，1730,1605，1455,1391，1370，1066,897cm";'HNMR(BHSC-500'DMSO-d6):S:9.95(s,1H),8.03(s，IH)，7.96(s,IH)，7.28(t，J=7.6Hz，IH)，7.22(t，J=7.2Hz,IH)，7.19(t，.1=7.6Hz,IH)，7.17(d,J=7.2Hz,2H)，7.15(t,J=7.2Hz,2H)，6.96(d,J=7.6Hz，lH)，6.85(d，J=7,6Hz,IH)，5.36(s，2H),4.90(d，J=5.5Hz，IH)，4.41(t,J=4.4Hz,1H),4.20(dd.J=10.0Hz，J=4.5Hz,IH)，4.18(dd,J=10.0Hz，J=3.7Hz，IH)，3.64(s，3H)，2.98(t,J=4.4Hz，2H)，2.93(d,J=10.0Hz,2H),1.91(m,J=4.4Hz，2H)，1.55(m,J=4.4Hz，2H)，1.46(s.9H),1.29(m,J=4.4Hz,2H).[a]D20=-22°(c=0.39，CHC13:CH30H,1:l,v/v);Anal.CalcdforC32H40N4O7C64.85，H,6.80,N9.45.FoundC64.98，H6.69,N9.62.實(shí)施例24N-(N-Boc-3S-l,2，3，4-四氫-(3-咔啉-3-甲酰)-L-谷氨酰胺甲酯(3q)的制備采用實(shí)施例7制備N-(N-Boc-3S-1,2,3,4-四氫-卩-咔啉-3-甲酰)-L-氨基酸甲酯(3a-t)的--.般操作，由1357mg(6.96mmol)HCl'L-Gln-OMe得到2869mg(90%)標(biāo)題化合物,為淺黃色粉末。Mp122-124°C;ESI/MS:459[M+H]+.IR(KBr):3445,3200，3001，2940,2835,1733,1640,1602,1452，1391,1370,1065，■cm人屮INMR(BHSC-500,DMSO-d6):5:9.91(s，1H),8.00(s,1H),7.29(t,J=7.4Hz,IH)，7.20(t,J=7.4zz，1H)，7.00(d,J=7.4Hz,1H)，6.80(d,J=7.4Hz,IH)，6.05(s,2H),4.92(d,J=5.5Hz，IH)，4.41(t.J=5.5Hz,IH)，4.24(d,J=5.6Hz，2H)，3.67(s，3H)，2.94(d,J=5.4Hz，2H)，2.18(t,J=5.5Hz,2H)，2J4(t，J=5.5Hz,2H),1.46(s，9H).[a]D20=-56°(c=0.38，CHCl3:CH3OH,1:1,v/v);Anal.CalcdforC23H30N4O6C60.25，H6.59,N12.22.FoundC60.73,H6.49,N8.69.實(shí)施例25N-(N-Boc-3S-l,2，3,4-四氫-P-咔啉-3-甲酰)-L-天冬酰胺甲酯(3r)的制備采用實(shí)施例7制備N-(N-Boc-3S-1,2,3,4-四氫-p-咔啉-3-甲酰)-L-氨基酸甲酯(3a-t)的一般操作，由1371mg(6.96mmol)HCl'L-Asn-OMe得到2843mg(92%)標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末。Mp129-131°C;ESI/MS:445[M+H]+.IR(KBr):3440,3203，3005，2936,2830,1730，1632,1600,1455，1394,1372，1062,903cm";'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):S=9.94(s，IH)，8.03(s,1H),7.25(t，J-7.2Hz,IH)，7.17(t,J=7.2Hz，IH)，7.04(d,J=7.2Hz,IH)，6.82(d,J=7.2Hz,IH)，6.01(s，2H),4.95(d,J=5.4Hz,IH)，4.43(t，J=5.4Hz,1H),4.26(d，J=5.4Hz,2H),3.63(s,3H),2.90(d,J=5.2Hz，2H)，2.15(t，J=5.3Hz，2H),1.49(s,9H).[o|D20=-50°(c=0.30，CHC13:CH30H，l:l,v/v);Anal.CalcdforC22H28N406C59.45,H6.35，N12.60.FoundC59.28，H6.26，N12.77.實(shí)施例26N-(N-Boc-3S-l,2，3，4-四氫-p-咔啉-3-甲酰)-L-亮氨酸甲酯(3s)的制備采用實(shí)施例7制備N-(N-Boc-3S-1,2,3,4-四氫-p-咔啉-3-甲酰)-L-氨基酸甲酯(3a-t)的一般操作，由1250mg(6.96mmol)HCi七-Leu-OMe得到2929mg(95%)標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末。Mp131-133°C;ESI/MS:444[M+H]+.IR(KBr):3442，3203，3001，2955，2840，1731，1640,1600,1451,1390,1375，1063，900cm";!HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):5=9.90(s,1H),8.03(s，IH)，7.25(t,J=7.2Hz,IH)，7.19(t,J=7.2Hz，IH)，7,00(cU=7,2Hz，IH)，6.84(d,J=7.2Hz,IH)，4.95(t，J=5.3Hz,lH)，4.44(t，J-5.3Hz,1H),4.25(dd,J-10.1Hz,J=4.4Hz，IH)，4.06(dd,J=10.1Hz，J-3.6Hz,IH)，3,64(s,3H),2.93(d,J=6.4Hz,2H),2.85(d,J=5.0Hz,2H)，1.51(s,9H)，l.36(m,J=5.0Hz，1H),1.09(d，J=5.2Hz,6H).[o|D20=-4r(c=0.31，CHC13:CH30H，l:l,v/v);Anal.CalcdforC24H33N305C64.99,H7.50，N9.47.FoundC65.16，H7.61,N9.30,實(shí)施例27N-(N-Boc-3S-l，2,3，4-四氫-(3-咔啉-3-甲酰)-L-異亮氨酸甲酯(3t)的制備采用實(shí)施例7制備1^-(^80038-1，2，3,4-四氫—(3-咔啉-3-甲酰)-L-氨基酸甲酯(3a-t)的一般操作，由1250mg(6.96mmol)HCl.L-Ile-OMe得到2870mg(92%)標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末。Mp122-125。C;ESI/MS:444[M+H]+.IR(KBr):3440,3205,3006,2952,2844，1736,1645,1603,1454，1380,1390，1060，905cm';'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):S=9.93(s,IH)，8.02(s，1H),7.29(t,J=7.3Hz,IH)，7.22(t，J=7.3Hz,IH)，7.02(d,J=7.3Hz,IH)，6.89(d，J=7.3Hz，IH)，4.97(t,J=5.2Hz，IH)，4.40(t,J=5.2Hz，IH)，4.22(dd,J=10.0Hz，J=4.2Hz,IH)，4.01(dd，J=10.0Hz，J=3.4Hz,IH)，3.69(s,3H),2.96(d,J=6.2Hz,2H),2.93(m,J-5.4Hz,1H),1.49(s，9H),1.33(m,J=5.5Hz,2H),1.07(d,J=5.13H),0.97(t^J-5.5他，3H).[a]D20=-49。(c=0.37，CHCl3:CH3OH，l:l，v/v);Anal.CaicdforC24H33N305C64.99,H7.50，N9.47.FoundC64.80，H7.39,N9.62.實(shí)施例28制備N-(N-Boc-3S-l,2，3,4-四氫-(3-咔啉-3-甲酰)-L-氨基酸芐酯(3，a-t)的一般操作(TC下往2.0g(6.33mmol)N-Boc-3S-l,2，3,4-四氫-(3-咔啉-3-羧酸與30ml無水四氫呋喃的溶液中加入1.2g(8.9mmol)HOBt，lOmin后再加入1.75g(8.5mmol)DCC(稱溶液A)。6.96mmo!L-氨基酸芐酯鹽酸鹽與3ml無水四氫呋喃的懸浮液用N-甲基嗎啉調(diào)pH至8-9,室溫?cái)嚢?0min.將該懸浮液加到溶液A中，(TC攪拌2h,室溫?cái)嚢鐸6h,減壓濃縮。殘留物溶入30ml乙酸乙酯中，得到的溶液依次用NaHC03溶液洗(5%,50mlx6)，檸檬酸溶液洗(5%，50mlX3),飽和NaCl溶液洗(50mlX3),無水MgS04千燥，減壓濃縮，得到粉末狀標(biāo)題化合物。實(shí)施例29N-(N-Boc-3S-l，2,3,4-四氫-P-咔啉-3-甲酰)-L-丙氨酸芐酯(3，a)的制備采用實(shí)施例28制備N-(N-Boc-3S-l,2,3,4-四氫-卩-咔啉-3-甲酰)-L-氨基酸芐酯(3a-t)的一般操作，由1496mg(6.96mmol)HCl'L-Ala-OBzl得到2868mg(95%)標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末。Mp110-112°C;ES1/MS:478[M+H]+.IR(KBr):3447，3342，3001，2945，2842,1761，i733，1602,1455,1391,1373,1062,899cm平？HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):5=9.93(s,1H),8.04(s,1H)，7.30(t,J=7.3Hz，IH),7.24(t,J=7.3Hz,IH)，7.22(t,JN7.2Hz,2H)，7.14(d,.1=7,2Hz，2H)，7.11(t,J=7.2Hz.IH),6.95(d,J:7.3Hz,IH),6.83(d，J=7.3Hz,IH)，5.35(s,2H),4.86(d,J=5.4Hz.IH),4.56(m,J=5.2Hz,IH),4.22(dd,J=10.1Hz,J=4.5Hz,IH),4.15(dd.J=10.0Hz,J=3.7Hz.IH),2.92(d,J=10.0Hz,2H),1.57(d,J=5.0Hz,3H),1.46(s,9H).[a〗D"=-i00°(c二0.38，CHC13:CH3()H，l:l,v/v);Anal.CalcdforC27H31N305C67.91,H,6.54，N8.80.FoundC67.72,H6.40,N8.90.實(shí)施例30N-(N-Boc-3S-l,2，3，4-四氫-p-咔啉-3-甲酰)-L-苯丙氨酸芐酯(3'b)的制備采用實(shí)施例28制備N-(N-Boc-3S-l，2，3，4-四氫-P-咔啉-3-甲酰)-L-氨基酸芐酯(3a-t)的一般操作，由1914mg(6.96mmol)HCl'L-Phe-OBzl得到3360mg(96%)標(biāo)題化合物,為淺黃色粉末。Mp144-146°C;ES畫S:554[M+H]+.IR(KBr):3442,3350,3202，3009,2944,2842,1758，1734,1642，1601,1455,1390,1371,1065,902cm—；&N嫩(BHSC-500,DMSO-d6):S=9.95(s，IH)，7.99(s，IH),7.28(t,J=7.3Hz,IH)，7.25(t,J=7.6Hz,2H),7.22(t，J=7.3Hz,2H)，7.17(t，J=7.3Hz,IH),7.15(d,J=7.4Hz,2H),7.13(d,J=7.3Hz，2H),7.11(t,J=7.3Hz,IH),7.03(t,J=7.3Hz,IH)，6.98(d，J=7.6Hz，IH),6.82(d，J=7.2Hz，IH),5.34(s,2H),4.95(d，J=5.2Hz，IH)，4.84(t,J=5.2Hz，IH),4.25(dd，J,.OHz,J=4.IHz,IH),4.15(dd,J=10.0Hz,J=3.5Hz，IH)，3.19(d，J=5.2Hz，2H).2.92(d，J=10.0Hz,2H),1.49(s,9H).[<x]D20=-52°(c=0.38，CHCl3:CH3OH，l:l，v/v);Anal.CalcdforC33H35N305C71.59，H6.37,N7.59.FoundC71.74，H6.22，N7.77.實(shí)施例31N-(N-Boc-3S-l,2,3，4-四氫-卩-咔啉-3-甲酰)-L-纈氨酸芐酯(3，c)的制備采用實(shí)施例28制備N-(N-Boc-3S-l，2，3,4-四氫-P-咔啉-3-甲酰)-L-氨基酸芐酯(3a-t)的一般操作，由1691mg(6.96匪ol)HCl'L-Val-OBzl得到3005mg(94%)標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末。Mp169-171°C;ESI/MS506[M+H]+.IR(KBr):3441,3336,3205，3004,2953，2843,1757,1732,1645，1600，1453,1390，1372,1064，900cm—VH畫R(BHSC-500,DMSO-d6):5=10.00(s,IH)，7.98(s,IH),7.27(t,J=7.4Hz，IH),7.23(t，J=7.0Hz，2H),7.20(t,J=7.4Hz,IH),7.02(d,J=7.4Hz，IH),7.13(d，J=7.0Hz,2H)，7.10(t，J=7.0Hz，IH),6.87(d，J=7.4Hz,IH),5.34(s,2H),4.86(t,J=5.2Hz,IH).4.40(d,J=:5.1Hz，IH),4.24(dd，J=10.0Hz，J-4.3Hz，IH)，4.05(dd,J=10.0Hz,J=3.5Hz,IH),3.12(m,J=5.2Hz,IH),2.93(d，J=6.4Hz,2H),1.49(s,9H)，L03(d，J-5.1Hz,6H).Anal.CalcdforC29H35N305C68.89，H6.98，N8.31.FoundC68,74，H7.08,N8.48.實(shí)施例32N-(N-Boc-3S-l,2,3,4-四氫-P-咔啉-3-甲酰)-L-絲氨酸芐酯(3，d)的制備.采用實(shí)施例28制備N-(N-Boc-3S-1,2,3,4-四氫-(3-咔啉-3-甲酰)-L-氨基酸芐酯(3a-t)的一般操作，由1608mg(6.96mmol)HCl'L-Ser-OBzl得到2902mg(93%)標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末。Mp125-127°C;ESI/MS:494[M+H]+.IR(KBr):3445,3338,3207,3005，2956,2843,1762,1733,1642，1601，1457,1390,1371，1062，卯3cm";'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):S=9.97(s,IH),7.99(s,IH),7.27(t,J=7.2Hz,IH),7.23(t,J=7.3Hz，IH)，7.21(t，J=7.0Hz，2H)，7.13(d,J=7.0Hz，2H),7.10(t，J=7.0Hz，IH),6.99(d,J=7.3Hz,IH)，6.85(t,J-7.2Hz,IH),5.33(s,2H),4.89(d,J=5.2Hz,IH)，4.50(t，J=5.0Hz,IH)，4.17(d，J=5.0Hz,2H)，4.15(d,J=5.2Hz,2H),2.94(d,J=5.3Hz，IH)，2.90(d,J=5.3Hz,IH),2.25(s,IH),1.47(s，9H).[a]D20=-51。(c=0.35，CHC13:CH30H,l:l，v/v);Anal.CalcdforC27H31N306C65.71,H6.33，N8.51.FoundC65.58,H6.39，N8.70.實(shí)施例33N-(N-Boc-3S-l,2，3，4-四氫-j3-咔啉-3-甲酰)-L-蘇氨酸芐酯(3'e)的制備采用實(shí)施例28制備N-(N-Boc-3S-l,2,3,4-四氫-P-咔啉-3-甲酰)-L-氨基酸芐酯(3a-t)的一般操作，由1639mg(6.96mmol)HCl'L-Thr-OBzl得到3176mg(90%)標(biāo)題化合物,為淺黃色粉末。Mp145-147°C;ES固S508[M+H〗+;IR(KBr):3440,3334，3201，3002，2951，2845，1760,1731,1640,1600,1452，1395，1375,1060，900cm";NMR(BHSC-500,DMSO-d6):5=9.95(s，IH)，7.84(s,IH)，7.30(t,J=7.2Hz,IH)，7.24(t,J=7.2Hz，IH)，7.19(t，J=7.0Hz，2H),7.10(d，J=7.0Hz,2H)，7.07(t,J=7.0Hz，IH),6.97(d，J=7.2Hz,IH),6.85(t,J=7.2Hz，IH),5.33(s,2H),4.85(t，J=5.5Hz，IH)，4.63(m,J=5.5Hz,IH)，4.45(t,J-5.5Hz，IH)，3.95(m,J=5.3Hz,2H),2.94(d,J:5.6Hz,2H)，2.20(s，IH)，1.49(s,9H),1.22(d，J=5.5Hz,3H).Anal.CalcdforC28H33N306C66.26,H6.55,N8.28.FoundC66.11,H6.38,N8.44.實(shí)施例34N-(N-Boc-3S-l，2,3，4-四氫-(3-咔啉-3-甲酰)-L-酪氨酸芐酯(3'f)的制備采用實(shí)施例28制備N-(N-Boc-3S-l,2，3，4-四氫-(3-咔啉-3-甲酰)-L-氨基酸芐酯(3a-t)的一般操作，由2137mg(6.96mmol)HCl.L-Tyr-OBzl得到3564mg(90%)標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末。Mp155-157。C;ESI/MS570[M+H]+;IR(KBr):3444，3200,3006,2950，2842,1730,1647,1600,1456,1395,1370，1060,900cm—VHNMR(BHSC-500,DMSO-4):S=9.95(s，IH)，8.04(s，IH)，7.37(t.J=7.4Hz，IH)，7.23(t,J=7.6Hz,1H)，7.16(d,J=7.4Hz,2H)，7.14(t,J=7.1Hz，2H),7.12(d，J=7.1Hz,2H),7.09(t,J=7.1Hz，IH)，7.05(d，J=7.4Hz,IH)，6.93(d,J=7.6Hz,IH)，6.90(d，J=7.4Hz,2H)，5.40(s，2H),4.99(s,IH),4.91(d,J=5.5Hz，IH)，4.82(t，J-5.7Hz,IH),4.26(m,J=5.3Hz,2H)，3.17(d，J=5.3Hz,2H)，2.95(d,J=5.1Hz,2H),1.47(s,9H).Anal.CalcdforC33H35N306C69.58,H6.19,N7.38.FoundC69.41,H6.10,N7.53.實(shí)施例35N-(N-Boc-3S-l,2,3，4-四氫-(3-咔啉-3-甲酰)-L-脯氨酸芐酯(3'g)的制備采用實(shí)施例28制備N-(N-Boc-3S-1,2,3，4-四氫咔啉-3-甲酰)-L-氨基酸芐酯(3a墨t)的一般操作，由1677mg(6,96mmol)HCl.L漏Pro-OBzl得到3256mg(93%)標(biāo)題化合物,為淺黃色粉末。Mp133-135°C;ESI/MS504[M+H]+;IR(KBr):3439,3206,3005,2952,2843，1730,1641,1600，1452,1395，1373，1060,卯5cm";'H畫R(BHSC-500,DMSO-d6):5=10.04(s，IH),7.33(t，J=7.3Hz，IH)，7.22(t，J=7.6Hz，IH)，7.20(t，J=7.2Hz,2H)，7.13(d,J=7.2Hz，2H),7.09(t，J=7.2Hz，IH)，7.05(d,J=7.6Hz,IH)，6.93(d,J=7.3Hz，IH)，5.30(s，2H)，4.86(t,J=5.3Hz，IH)，4.33(t，J-5.5Hz，IH),4.24(d,J=5.2Hz，2H)，3.49(t,J=5.5Hz，2H),2.93(d,J=5.5Hz,2H)，2.27(d,J=5.5Hz，2H)，1.96(t,J=4.8Hz，2H),1.45(s,9H).Anal.CalcdforC29H33N305C69.17,H6.60，N8.34.FoundC69.02，H6.50,N8.51實(shí)施例36N-(N-Boc-3S-l,2，3，4-四氫-P-咔啉-3-甲酰)-L-半胱氨酸芐酯(3'h)的制備采用實(shí)施例28制備N-(N-Boc-3S-l,2,3,4-四氫-p-咔啉-3-甲酰)-L-氨基酸芐酯(3a-t)的一般操作，由1719mg(6.96mmol)ofHCl'L-Cys-OBzl得到3170mg(90%)標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末。Mp151-153°C;ESI/MS510[M+H]+;IR(KBr):3441,3205，3003,2940,2842,1735,1640,1603,1450，1392,1375,1062，899cm";'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):5=9.96(s,IH),7.95(s,IH),7.30(t,J=7.4Hz,IH)，7.24(t,J=7.6Hz，IH)，7.22(t，J-7.5Hz,2H),7,15(d，J=7.5Hz,2H),7.U(t,J=7.5Hz，IH),7.07(d,J=7.6Hz,IH)，6.86(d,J=7.4Hz,IH)，5.32(s，2H),4.95(t,J=5.4Hz，IH)，4.74(t,J=:5.6Hz,叫4.23(d，J=5.4Hz.2H)，3.14(d,J=5.4Hz,2H)，3.02(d,J=5.5Hz,2H),1.47(s,9H),1.65(s,IH).Anal.CalcdforC27H31N305SC63.63,H6.13，N8.25.FoundC63.45，H6.02,N8.10.實(shí)施例37N-(N-Boc-3S-l,2，3,4-四氫-p-咔啉-3-甲酰)-L-甲硫氨酸芐酯(3'i)的制備采用實(shí)施例28制備N-(N-Boc-3S-1,2,3,4-四氫-卩-咔啉-3-甲酰)-L-氨基酸芐酯(3a-t)的一般操作，由1914mg(6.96mmol)ofHCl'L-Met-OBzl得到34(Hmg(91%沐];題化合物，為淺黃色粉末。Mp167-169°C;ESI/MS538[M+H]+;IR(KBr):3445，3200,3007,2956，2849,1730,1645，1600,1452,1395,1370,1064,905cirfHN證(BHSC-500,DMSO-d6):S=10.07(s,1H)，7.94(s，1H),7.33(t,J=7.4Hz,IH)，7.23(t,J=7.6Hz，IH)，7.20(t,J=7.5Hz,2H),7.17(d,J=7.5Hz,2H),7.12(t,J=7.5Hz,IH)，6.95(d,J=7.4Hz,IH)，6.83(d，J=7.4Hz,IH)，5.32(s,2H),4.87(t,J=5.1Hz，IH)，4.46(t,J=5.4Hz，IH)，4.26(d，J=5.2Hz，2H),2.95(d,J-5.1Hz,2H)'2.44(t,J=5.3Hz,2H)，2.25(d，J=5.4Hz,2H)，2.13(s，3H),1.49(s，9H).Anal.CalcdforC29H35N305SC64.78，H6.56，N7.82.FoundC64.62,H6.45，N7.99.實(shí)施例38N-(N-Boc-3S-l,2,3,4-四氫-p-咔啉-3-甲酰)-L-谷氨酰胺芐酯(3'j)的制備采用實(shí)施例28制備N-(N-Boc-3S-l,2，3，4-四氫-卩-咔啉-3-甲酰)-L-氨基酸芐酯(3a-t)的一般操作，由2526mg(6.96mmol)HCl'L-Glu-(OBzl)2得到3915mg(卯％)標(biāo)題化合物,為淺黃色粉末。Mp144-146°C;ESI/MS626[M+H]+;IR(KBr):3445，3204,3007，2948,2826，1735，1640,1600,1452，1391,1375，1062,900cm-1;'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):S=9.92(s,1H),8.03(s，1H),7.36(t,J=7.5Hz，1H)，7.27(t，J=7.5Hz，1H)，7.24(t,J=7.3Hz，2H),7.22(t，J=7.4Hz，2H)，7.21(d，J=7.3Hz，2H),7.19(d,J-7.4Hz，2H),7.16(t，風(fēng)3Hz,1H)，7.14(t,J=7.4Hz,1H)，7輝，J=7.5Hz,1H)，6.86(d，J=7.5Hz,IH)，5.36(s,2H),5.33(s,2H),4.93(d,J=5.3Hz，IH)，4.46(t,J=5.5Hz,1H),4.25(d,J=5.4Hz，2H)，2.95(d,J=5.2Hz,2H)，2.25(t,J=5.5Hz，2H),2.22(t，J::5.6Hz,2H)，1.48(s,9H).Anal.CalcdforC36H39N307C69.10，H6.28,N6.72.FoundC69.27H6.18,N6.89.實(shí)施例39N-(N-Boc-3S-l,2,3，4-四氫-(3-咔啉-3-甲酰)-L-天冬酰胺芐酯(3'k)的制備采用實(shí)施例28制備N-(N-Boc-3S-l,2,3,4-四氫-P-咔啉-3-甲酰)-L-氨基酸芐酯(3a-t)的一般操作，由2429mg(6.96mmol)ofHCl丄-Asp-(OBzl)2得到3558mg(92%)標(biāo)題化合物,為淺黃色粉末。Mp132-134°C;ESI/MS612[M+H]+:IR(KBr):3445,3340,3214，3002,2952'2843,1758,1730,1646,1602，1455,1388,1369，1064,901cm.UHNMR(BHSC-500,DMSO-d6):5=10.01(s,IH),8.02(s,IH)，7.30(t,J=7.2Hz,IH),7.24(t,J=7.2Hz,IH)，7.22(t,J=7.0Hz,2H),7.20(t,J=7.0Hz,2H),7.15(d,J=7.0Hz,2H)，7.13(d,J=7.0Hz,2H),7.11(t,J=7.0Hz,IH)，7.10(t,J-7.0Hz,IH)，7.02(d，J-7.2Hz，IH),6.98(d,J=7.2Hz，IH),5.36(s，2H)，5.34(s，2H),4.94(d,J=5.2Hz,IH),4.79(t，J=5.2Hz,IH)，4.27(d,J=5.2Hz,2H),2.94(d，J-5.0Hz，2H),2.87(d，J-5.2Hz,2H),1.47(s,9H).Anal.CalcdforC35H37N307C68.72,H6.10,N6.87.FoundC68.54,H6.19,N7.00.實(shí)施例40N-(N-Boc-3S-l，2，3,4-四氫-卩-咔啉-3-甲酰)-L-組氨酸芐酯(3'1)的制備采用實(shí)施例28制備N-(N-Boc-3S-1，2,3,4-四氫-卩-咔啉-3-甲酰)-L-氨基酸芐酯(3a-t)的一般操作，由1956mg(6.96mmol)ofHCl'L-His-OBzl得到3439mg(91%)標(biāo)題化合物,為淺黃色粉末。Mp153-155°C;ESI/MS544[M+H]+;限(KBr):3445，3202，3007，2943,2832,1735,1640，1600，1452,1395,1371，1060,905cm-HNMR(BHSC掘，DMSO-d6):5=12.95(s，IH)，9.98(s，IH),8.01(s,IH),7.45(s,IH)，7.35(t，J=7.2Hz，〗H)，7.22(t，J=7.3Hz，2H)，7.17(t，J=7.4Hz，IH)，7.15(d,J=7.3Hz,2H),7.13(d,J=7.4Hz，IH)，7.1l(t，J=7.3Hz,IH),6.95(t,J=7.2Hz,IH),6.88(s,IH),5.38(s，2H),4.91(t,J=5.2Hz，IH)，4.80(t,J-5.1Hz,IH),4.22(d,J=5.1Hz,2H)，3.21(d，J-5.2Hz，2H)，2.卯(d,J=5.1Hz,2H)，1.47(s，9H).Anal.CalcdforC30H33N5O5C66.28,H6.12,N12.88.FoundC66.11,H6.00，N13.07.實(shí)施例41N-(N-Boc-3S-l,2，3,4-四氫-p-咔啉-3-甲酰)-L-酪氨酸芐酯(3，m)的制備采用實(shí)施例28制備N-(N-Boc-3S-1,2,3,4-四氫_p_咔啉-3-甲酰)-L-氨基酸芐酯(3a-t)的一般操作，由2297mg(6.96mmol)ofHCl七-Trp-OBzl得到3453mg(92%)標(biāo)題化合物,為淺黃色粉末。Mp136-138°C;ESI/MS:593[M+H]+.IR(KBr):3444,3337，3208,3005.2945,2835,1758,1736，1645,1602.1449,1390,1370.1067,903cm—HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):S=9.96(s，IH),9.89(s,IH),8.03(s,IH),7.29(t,J-7.3Hz,IH),7,27(t,J=7.2Hz,IH),7.22(t,J=7.0Hz，2H),7.14(d,J=7.0Hz,2H),7.12(d,J-7.5Hz，IH),7.11(t,J-7.0Hz，IH),7J0(t，J=7.5Hz，IH),7.09(d,J=7.3Hz.IH)，7.07(t,J二7.5Hz,IH)，7.02(d,J=7.3Hz,IH)，6.97(d，J=7.2Hz,1H)，6.85(s'IH),5.36(s，2H),4.96(d，J=5.2Hz,IH),4.73(t.J-5.1Hz,IH)，4.27(d,J-5.0Hz,2H)，3.17(d，.f-5.2Hz.2H),2.97(d,J-6.2Hz，2H),1.47(s,9H).[a]D20--77°(c=0.36，CHC13:CH30H,l:l，v/v);Anal.CalcdforC35H36N405C70.93,H6.12，N9.45.FoundC70.80,H6.01,N9.60.實(shí)施例42N-(N-Boc-3S-l,2，3，4-四氫-(3-咔啉-3-甲酰)-L-精氨酸芐酯(3'n)的制備采用實(shí)施例28制備N-(N-Boc-3S-l，2，3,4-四氫-p-咔啉-3-甲酰)-L-氨基酸芐酯(3a-t)的一般操作，由2088mg(6.96mmol)HCl'L-Arg-OBzl得到3325mg(85%)標(biāo)題化合物,為淺黃色粉末。Mp152-154°C;ESI/MS563[M+H]+;IR(KBr):3446.3203，3005,2944,2846，1725,1642,1603,1450,1395，1370，1064，900cm.1;'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):S=10.20(s,1H),8.42(s，2H)，8.25(s,1H),8.20(s，1H),8.00(s,IH),7.27(t，J=7.4Hz,1H)，7.24(t,J=7.2Hz，2H),7J7(d,J=7.2Hz，2H),7.15(t,J=7.5Hz，1H)，7.13(t，J-7.2Hz,1H),7扉,J=7.5Hz,1H),6.93(d,J=7.4Hz,IH)，5.34(s,2H),4.92(d，J=5.2Hz，IH)，4.40(t,J=4.4Hz，IH)，4.27(d,J=5.2Hz,2H),2.90(d,J=4.4Hz，2H),2.67(t,J=5.2Hz,2H),1.95(m，J=5.3Hz,2H),1.56(m，J=5.3Hz,2H),1.55(s,附),Anal.CalcdforC30H38N6O5C64.04,H6.81,N14.94.FoundC64.21，H6.69,N14.78.實(shí)施例43N-(N-Boc-3S-l，2,3，4-四氫-p-咔啉-3-甲酰)-L-甘氨酸芐酯(3'o)的制備采用實(shí)施例28制備N-(N-Boc-3S-l,2,3,4-四氫-P-咔啉-3-甲酰)-L-氨基酸芐酯(3a-t)的一般操作，由1399mg(6.96mmol)HCl七-Gly-OBzl得到2784mg(95%)標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末。Mp139-141°C;ESI/MS:464[M+H]+.IR(KBr):3444,3336,3004，2940，2845，1761,1730,1602,1455,1392,1375,1060，903cm";'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):5=9.96(s，IH),8.05(s,IH),7.27(t,J=7.4Hz，IH),7.23(t，J=7.2Hz，2H),7.18(t,J=7.4Hz,IH),7.15(d，J=7.2Hz,2H),7.11(t,J=7.2Hz，IH),6.93(d,J=7.4Hz,IH),6.85(d，J=7.4Hz,1H)，S.36(s,2H)，4.86(d,J=5.2Hz，IH),4.25(dd,J=10.0Hz.J=4.3Hz，IH)，4.17(dd,J=10.0Hz,J=3.4Hz，IH)，4.15(s，2H)，2.93(d，J=10.0Hz,2H),1.48(s,9H).[a]D20=-84。(c=0.36，CHC13:CH30H.1:l，v/v);Anal.CalcdforC26H29N305C67.37,H,6.31,N9.07.FoundC67.25,H6.18,N9.19.實(shí)施例44N-(N-Boc-3S-l,2,3.4-四氫-p-咔啉-3-甲酰)-L-(Z)賴氨酸芐酯(3'p)的制備采用實(shí)施例28制備N-(N-Boc-3S-1,2，3，4-四氫-|3-咔啉-3-甲酰)-L-氨基酸芐酯(3a-t)的一般操作，由2826mg(6.%mmol)ofHCl丄-Lys(Z)-OBzl得到3890mg(92%)標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末。Mp123-125°C:ESI/MS:669[M+H「.IR(KBr):3445,3339.3002，2942,2845，1761,1735,1602，1459,1392'1371，1063,899cm':'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):5=9,98(s，IH),8.02(s,IH)，7.99(s，IH),7.27(t,J=7.3Hz,IH)，7.22(t，J=7.2Hz,2H),7.20(t,J=7.0Hz,IH),7.17(t,J=7.3Hz,IH)，7.14(d,J=7.0Hz，2H)，7.13(d，J=7.2Hz,2H)，7.12(t，J=7.0Hz,2H),7.10(t,J=7.2Hz，IH),6.98(d,J=7.3Hz，IH)，6.88(d，J=7.3Hz，IH),5.35(s,2H),5.33(s，2H),4.93(d,J=5.2Hz,IH),4.45(t,J=4.2Hz，IH)，4.25(dd,J=10.2Hz，J=4.3Hz,IH),4.15(dd,J-10.2Hz,J=3.4Hz,IH),2.%(t，J=4.2Hz，2H)，2.94(d,J=10.2Hz，2H),1.93(m,J=4.2Hz,2H),l,55(m,J=4.4Hz,2H)，1.48(s，9H),1.27(m，J=4.2Hz,2H).[a]D20=-41°(c=0.39，CHCl3:CH3OH,l:l,v/v);Anal.CalcdforC38H44N407C68.24，H,6.63，N8.38.FoundC68.08，H6.77,N8.53.實(shí)施例45N-(N-Boc-3S-l,2,3,4-四氫-P-咔啉-3-甲酰)-L-谷氨酰胺芐酯(3'q)的制備采用實(shí)施例28制備N-(N-Boc-3S-l,2，3,4-四氫-p-咔啉-3-甲酰)-L-氨基酸芐酯(3a-t)的一般操作，由1893mg(6.96mmol)HCl'L-Gln-OBzl得到3233mg(87%)標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末。Mp130-132°C;ESI/MS:535[M+H]+.IR(KBr):3441,3207,3004,2942,2830,1736,1642,1600，1455，1390,1375,1062,903cm";'HNMR(BHSC-500，DMSO-d6):5=9.95(s，1H),8.04(s,1H),7.27(t,J=7.3Hz，1H)，7.24(t，J=7.2Hz，2H)，7.18(t，.1=7.3Hz，1H)，7.16(d,J=7.2Hz，2H)，7.13(t,J=7.2Hz,1H),7.04(d,J=7.3Hz,1H)，6.85(d，J-7.3Hz,IH)，6.08(s，2H),5.35(s，2H),4.94(d，J-5.4Hz，IH)，4.43(t,J=5.4Hz,IH),4.27(d,J=5.5Hz,2H)'2.90(d,J=5.2Hz,2H)，2.15(t，J=5.4Hz，2H),2.16(t,J=5.4Hz,2H),L49(s,9H).[a]D20=-50。(c=0.38，CHC13:CH30H，l:l，v/v);Anal.CalcdforC29H34N406C65.15,H6.41，N10.48.FoundC65.32,H6.52,N10.31.實(shí)施例46N-(N-Boc-3S-l，2，3,4-四氫-p-咔啉-3-甲酰)-L-天冬酰胺芐酯(3，r)的制備采用實(shí)施例28制備N-(N-Boc-3S-l，2，3,4-四氫-p-咔啉-3-甲酰)-L-氨基酸芐酯(3a-t)的一般操作，由1796mg(6.96mmol)HCl.L-Asn-OBzl得到3257mg(90%)標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末。Mp142-144°C;ESI/MS:521[M+H〗+.IR(KBr):3443，3207，3004，2932,2833,1735，1630，1604,1451.1392,1375,1064,900cm-1;'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):5=9.%(s,IH),8.05(s，IH),7.28(t,J-7.3Hz,IH)，7.23(t,J=7.4Hz,2H),7.19(t,J=7.3Hz,1H)，7J7(d，J=7.4Hz,2H),7.15(t,J=7.4Hz，IH),7.06(d,J=7.3Hz,IH)，6.87(d,J=7.3Hz，IH)，6.05(s,2H).5.33(s,2H),4.97(d,Hz，IH)，4.45(t，J=5.3Hz,IH),4.24(d，J=5.3Hz，2H)，2.92(d，J=5.1Hz,2H)，2.17(t，J=5.1Hz,2H)，1.47(s，9H).[a〗D20=-42。(c《30，CHC13:CH30H，l:l,v/v);Anal.CalcdforC28H32N406C64.60，H6茂N10.76.FoundC64.78,H6.29,N10.57.實(shí)施例47N-(N-Boc-3S-l，2，3，4-四氫-P-咔啉-3-甲酰)-L-亮氨酸芐酯(3's)的制備采用實(shí)施例28制備N-(N-Boc-3S-l,2,3,4-四氫-P-咔啉-3-甲酰)-L-氨基酸芐酯(3a-t)的一般操作，由1789mg(6.96mmol)HCl'L-Leu-OBzl得到3323mg(92%)標(biāo)題化合物,為淺黃色粉末。Mp140-142。C;ESI/MS:520[M+H]+.IR(KBr):3440,3207,3005,2951，2842，1735，1644,1603,1452，1393，1370,1060,904cm—1;'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):S=9.95(s，1H),8.06(s，1H),7.27(t,J=7.3Hz,1H)，7.24(t，J=7.1Hz，2H),7.21(t，J=7.3Hz,IH)，7.15(d,J=7.1Hz,2H),7.11(t,J=7.1Hz,IH),7.06(d,J=7.3Hz,IH),6.82(d,J=7.3Hz,IH)，5.33(s,2H)，4.93(t,J=5.2Hz，IH),4.41(t,J=5.2Hz,IH),4.26(dd，J=10.0Hz,J=4.5Hz，IH)，4.09(dd,J=10.0Hz,J=3.8Hz，IH)，2.9Kd,J=6.2Hz,2H),2.83(d,J=5.1Hz,2H)，1.53(s,9H)，1.34(m,J=5.1Hz，IH),1.07(d，J=5.3Hz,6H).[a]D20=-33°(c=0.31，CHC13:CH30H,l:l,v/v);Anal.CalcdforC30H37N3O5C69.34,H7.18，N8.09.FoundC69.25,H7.08,N8.26.實(shí)施例48N-(N-Boc-3S-l，2,3，4-四氫-p-咔啉-3-甲酰)-L-異亮氨酸芐酯(3，t)的制備采用實(shí)施例28制備N-(N-Boc-3S-1，2，3，4-四氫-卩-咔啉-3-甲酰)-L-氨基酸芐酯(3a-t)的一般操作，由1789mg(6.96mmol)HCl七-Ile-OBzl得到2957mg(90%)標(biāo)題化合物,為淺黃色粉末。Mp134-136°C;ESI艇S:520[M+H]+.IR(KBr):3445,3339，3210,3010，2955,2840,1758，1732,1645，1600,1452,1390，1371，1064,903cm";'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):5=9.96(s,IH)，8.00(s，IH),7.27(t,J二7.1Hz，IH)，7.22(t,J=7.0Hz,2H),7.20(t，J=7.1Hz,IH)，7.00(d，J=7.iHz,舊)，7.13(d，J=7.0Hz,2H)，7.i0(t,J-7.0Hz，IH),6.88(d,J=7.1Hz,IH),5.35(s，2H),4.95(t,J=5.0Hz,IH),4.42(t，J=5.0Hz.H)，4.25(dd，J=10.2Hz,J=4.0Hz,IH)，4.05(dd,J=10.2Hz，J=3.5Hz，IH),2.94(d，J=6.0Hz.2H),2.91(m，J=5.1Hz，IH)，1.47(s，9H),1.30(m，.H5.2Hz,2H)，1.05(d,J=5.2Hz,3H),0.95(t，J-5.2Hz,3H).[a]D20=-36°(c=0.37，CHC13:CH30H，l:l,v/v);Anal.CalcdforC30H37N3O5C69.34,H7.18，N8.09.FoundC69.50,H7.29,N8.24。實(shí)施例49制備(3S)-N陽(Boc-L-氨基酰)-l，2,3，4-四氫-卩-咔啉-3-羧酸甲酯[7Me-(a匿t)]的一般操作(TC和攪拌下往2.50mmolofBoc-L-氨基酸，350mg(2.59mmoi)HOBt,600mg(2.90mmol)DCC與15ml無水二氯甲烷的溶液中加入500mg(2.17mmol)3S-l,2，3，4-四氫-(3-咔啉-3-羧酸甲酯(6，Me)。反應(yīng)混合物(TC攪拌30min,室溫?cái)嚢?0min，TLC(乙酸乙酯:石油醚，5:12)顯示反應(yīng)完成。濾除生成的DCU沉淀，濾液減壓濃縮，殘留物溶入30ml乙酸乙酯。得到的溶液得到的溶液依次用飽和NaC03溶液洗(30mlX3),飽和NaCl溶液洗(30mlX3),飽和KHS04溶液洗(30mlX3),飽和NaCl溶液洗(30mlX3)，水洗(30mlX3)，無水MgS04干燥，減壓濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(CHCVCH30H,30:1)純化，得到無色粉末狀產(chǎn)物。實(shí)施例50(3S)-N-(Boc-L-丙氨酰)-l，2，3,4-四氫-P-咔啉-3-羧酸甲酯(7Me-a)的制備采用實(shí)施例49制備(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-l，2，3,4-四氫-l3-咔啉-3-羧酸甲酯[7Me《a-t)〗的一般操作，由470mg(2.50mmol)Boc-L-Ala-OH得到811mg(93%)標(biāo)題化合物，為無色粉末。Mp148-150°C;FAB/MS:403[M+H]+;IR(KBr):3340,3006，2953,2840,1748，1642,1605,1450,1391，1072,902cm—1;'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):5=9,93(s,lH)，8.03(s，lH)，7.28(t,J=7.5Hz,1H)，7.18(t,J=7.5Hz,1H)，6.97(t,J=7.5Hz，IH)，6.94(t,>/=7.5Hz,1H)，4.76(t,J=5.8Hz，1H)，4.66(m，J=5.3Hz，1H),3.84(s，2H),3.62(dd，J=10.2Hz，J=5.2Hz，IH)，3.61(s，3H)，3.20(dd,J=10.2Hz,>2.8Hz,lH),1.48(d,J=5.3Hz,3H)，1.45(s,9H).[o]D20=-13r(c=0.38，CHC13:CH3()H，l:l，v/v);Anal.CalcdforC2|H27N305C62.83,H6.78,N10.47.FoundC62.66,H6.61，N10.29.實(shí)施例51(3S)-N-(Boc-L-苯丙氨酰)-l，2，3,4-四氫-p-咔啉-3-羧酸甲酯(7Me-b)的制備采用實(shí)施例49制備(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-l,2，3，4-四氫_p_咔啉-3-羧酸甲酯[7Me誦(a-t)]的一般操作，由660mg(2.50mmol)Boc-L-Phe-OH得到963mg(93%)標(biāo)題化合物,為無色粉末。Mp147-149。C;FAB/MS:478[M+H]+;IR(KBr):3338，3(U0，2943,2840，1752,1640,1602,1458,1390,1070,902cm";!HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):5=9.97(s,IH)，7.89(s，IH)，7.27(t,J=7.4Hz,1H),7.20(t,J=7.8Hz,2H),7.16(t,J=7.4Hz.IH)'7.11(d,J=7.8Hz,2H)，7.07(t，J=7.8Hz,IH)，6.99(t,J=7.4Hz,m)，6.95(t，J=7.4Hz,IH)，5.01(t,J=5.6Hz，IH)，4.79(t，J=5.6Hz，1H),3.88(s,2H).3.64(dd，J-10.0Hz,J=5.1Hz,1H)，3.63(s，3H),3.26(dd,J=10.0Hz,J-2.9Hz,IH)，3.06(d，J=5,6Hz,2H),1.46(s,9H).[ot]D2。=-89。(c=0.37，CHCl3:CH3OH,l:l,v/v);AnaLCalcdforC27H31N305C67.91，H6.54,N8.80.FoundC67.73,H6.70,N9.00.實(shí)施例52(3S)-N-(Boc-L-纈氨酰)-l,2,3，4-四氫-p-咔啉-3-羧酸甲酯(7Me-c)的制備采用實(shí)施例49制備(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-l,2,3，4-四氫-(3-咔啉-3-羧酸甲酯[7Me-(a-t)]的一般操作，由540mg(2.50mmol)Boc-L-Val-OH得到810mg(87%)標(biāo)題化合物，為無色粉末。Mp137-139°C;FAB/MS:430[M+H]+;IR(KBr):3343,3000,2952，2845，1743，1640,1605,1455，1391，1375,1070,900cm—1;'HNMR(BHSC-500，DMSO-d6):S=9.92(s,lH),8.00(s，lH)，7.25(t，J=7.2Hz，1H)，7.13(t,J=7.2Hz，1H),6.95(t.J=7.2Hz,1H),6.91(t，J=7.2Hz，IH)，4.73(t,J=5.6Hz,IH),4.52(d，J=5.2Hz,IH),3.86(s.2H)，3.62(dd,J=10.3Hz,J=5.1Hz，IH)，3.64(s，3H),3.22(dd，J=10.3Hz,J=3.2Hz,IH)，2.66(m，J=5.2Hz，IH),1.45(s,9H)，L03(d,J=5.4Hz,6H).|a]D20=-46o(c=0.35，CHCl3:CH3OH,l:l，v/v);Anal.CalcdforC23H31N305C64.32,H7.27，N9.78.FoundC64.16，H7.20，N9.92.實(shí)施例53(3S)-N-(Boc-L-絲氨酰)-l，2,3,4-四氫-(3-咔啉-3-羧酸甲酯(7Me-d)的制備采用實(shí)施例49制備(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-l，2,3,4-四氫-P-咔啉-3-羧酸甲酯[7Me-(a-t)]的一般操作，由510mg(2.50mmol)Boc-L-Ser-OH得到842mg(93%)標(biāo)題化合物，為無色粉末。Mp155-157°C;FAB/MS:418[M+H]+;IR(KBr):3339,3006,2945,2842,1750,1643，1605,1459,1391，1072,900cm";'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):5=10.01(s,IH)，8.03(s,IH)，7.29(t，J=7.6Hz,IH)，7.19(t，J=7.6Hz,IH)，7.02(t，J=7.6Hz，IH),6.90(t,J=7.6Hz，IH)，4.78(t,JN5.7Hz，IH),4.65(t,J=5.5Hz，1H)，4.05(d，J=5.5Hz，lH)，3.91(s,2H),3.62(dd,J=10.1Hz,J=5.0Hz,IH)，3.60(s，3H),3.28(dd，J=10JHz,J=2.7Hz,IH),3.08(d，J=5.5Hz，2H),1.48(s,9H).[a)D20=-77。(c=0.39，CHCl3:CH3OH，l:l,v/v);Anal.CalcdforC21H27N306C60.42，H6.52,N10.07.FoundC60.60，H6.71,N9.88.實(shí)施例54(3S)-N-(Boc-L-蘇氨酰)-l，2,3，4-四氫-(3-咔啉-3-羧酸甲酯(7Me-e)的制備采用實(shí)施例49制備(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-U,3,4-四氫-(3-咔啉-3-羧酸甲酯的一般操作，由545mg(2.50mmol)Boc-L-Thr-OH得到970mg(90%)標(biāo)題化合物，為無色粉末。Mp128-13(TC;ESI/MS432[M+H]+;IR(KBr):3433,3205,3000,2955,2841,1730,1643,1605,1452,1390,1372,1060，904cm";'H顧R(BHSC-500,DMSO-d6):5=10.02(s,1H)，7.89(s,1H),7.30(t，J-7.3Hz,1H)，7.22(t,J-7.3Hz,1H)，6.90(d,J=7.4Hz，IH)，6.70(d,J=7.3Hz,IH)'4.82(t,J=5.3Hz，IH)，4.63(m，J=5.3Hz，IH)，4.44(t，J=5.3Hz，IH)，4.03(m，J=5.2Hz，2H),3.62(s,3H),2.95(d,J=5.4Hz,2H)，2.21(d,J=3.6Hz,1H),1.45(s，9H),1.21(d,J=5.6Hz,3H).Anal.CalcdforC22H29N306C61.24，H6.77，N9.74.FoundC61.11,H6.65，N9.89.實(shí)施例55(3S)-N-(Boc-L-酪氨酰)-l,2，3,4-四氫-(3-咔啉-3-羧酸甲酯(7Me-f)的制備采用實(shí)施例49制備(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-1，2,3，4-四氫-J3-咔啉-3-羧酸甲酯[7Me《a-t)]的一般操作，由700mg(2.50mmol)ofBoc-L-Tyr-OH得到1072mg(87%)標(biāo)題化合物,為無色粉末。Mp145-147°C;FAB/MS:494[M+H]+;IR(KBr):3337,3004,2945，2845.1752,1641，1600，1452，1390，1070，903cm";^NMR(BHSC-500,DMSO-d6):S=10.02(s,1H),8.00(s，IH)，7.27(t,J=7.5Hz，IH)，7J9(t,J=7.5Hz，IH)，6.96(d,J=7.6Hz，2H)，6.89(d,J=7.5Hz,1H),6.88(d，J=7.5Hz,1H),6.68(d,J=7.6Hz,2H)，5.02(s,1H),4.94(t，J=5.4Hz，IH)，4.83(t,J-5.4Hz，1H),3.93(s，2H).3.64(dd,J=10.0Hz，J=5.1Hz，IH)，3.63(s,3H),3.31(dd，J=10.0Hz,J=2,7Hz，1H),3.07(d,J=5.4Hz,2H)，1.46(s，9H).[a]D20=-26°(c=0.36，CHCl3:CH3OH,l:l，v/v);Anal.CalcdforC27H31N306C65.71，H6.33，N8.51.FoundC65.54,H6.46,N8.70.實(shí)施例56(3S)-N-(Boc-L-脯氨酰)-l,2,3，4-四氫-P-咔啉-3-羧酸甲酯(7Me-g)的制備采用實(shí)施例49制備(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-l，2,3,4-四氫-|3-咔啉-3-羧酸甲酯[7Me-(a-t)]的一般操作，由535mg(2,50mmol)ofBoc-L-Pro-OH得到982mg(92%)標(biāo)題化合物,為無色粉末。Mp118-120°C:ESI/MS428[M+H]+;IR(KBr):3431，3206,3003，2954,2842,1730,1643,1605,1456,1394,1370,1065,904cm";'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):S=9.97(s,IH)，7.32(t，J=7.2Hz,IH)，7.22(t，J=7.4Hz，IH)，7.03(d,J=7.4Hz,IH)，6.93(d，J=7.2Hz，IH)，4.85(t,J=5.3Hz，IH)，4.3l(t,J-5.5Hz,1H),4.25(d,J=5.4Hz,2H)，3.62(s，3H),3.44(t，J=5.5Hz,2H),2.97(d,J=5.5Hz，2H)，2.25(d,J=5.4Hz,2H),l,95(t，J=5.1Hz,2H),1.47(s，9H).Anal.CalcdforC23H29N3()5C64.62，H6.84，N9.83.FoundC64.75，H6.92,N9.97.實(shí)施例57(3S)-N-(Boc-L-半胱氨酰)-l，2，3,4-四氫-P-咔啉-3-羧酸甲酯(7Me-h)的制備采用實(shí)施例49制備(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-l，2,3,4-四氫-(3-咔啉-3-羧酸甲酯[7Me-(a國(guó)t)]的一般操作，由550mg(2.50mmol)Boc-L-Cys-OH得到974mg(93%)標(biāo)題化合物，為無色粉末。Mp133-135°C;ESI/MS434[M+H]+;IR(KBr):3441.3205,3004，2940,2842,1734,1640，1605，1450,1392,1370，1064,900cm1;'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):S=10.02(s,1H),7.99(s，1H),7.30(t,J=7.3Hz，IH)，7.20(t,J=7.5Hz，IH)，7.03(d，J=7.5Hz,IH)，6.85(d，J=7.3Hz，IH)，4.90(t，J=5.1Hz，IH)，4.73(t，J=5.3Hz，IH)，4.23(d,J=5.4Hz,2H)，3.63(s,3H)，3J3(d,J=5.2Hz,2H)，2.99(d，J=5.3Hz,2H),1.47(s,9H)，1.64(s,IH).Anal.CalcdforC21H27N305SC58.18,H6.28,N9.69.FoundC58.25,H6.38,N9.86.實(shí)施例58(3S)-N-(Boc-L-甲硫氨酰)-l，2,3,4-四氫-p-咔啉-3-羧酸甲酯(7Me-i)的制備采用實(shí)施例49制備(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-l,2,3,4-四氫-p-咔啉-3-羧酸甲酯[7Me-(a-t)]的一般操作，由620mg(2,50mmol)ofBoc-L-Met-OH得至iJl049mg(91%)標(biāo)題化合物,為無色粉末。Mp133-135°C;ESI/MS462[M+H]+;IR(KBr):3443，3205,3007,2950,2844,1730,1645，1602,1455,1392，1375,1064,902cm";'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):5=10.01(s,IH),7.99(s，IH)，7.30(t，J=7.3Hz，IH)，7.20(t,J=7.5Hz,IH)，6.97(d，J=7.5Hz,IH)，6.83(d，J=7.3Hz，IH)，4.83(t,J=5.2Hz，IH)，4.47(t，J=5.3Hz,IH)，4.27(d,J=5.3Hz,2H),3.66(s,3H),2.95(d，J=5.4Hz,2H)，2.45(t,J=5.3Hz，2H)，2.25(d,J=5.3Hz，2H),2Jl(s,3H)，1.47(s,9H).Anal.CalcdforC23H31N305SC59.85,H6.77，N9.10.FoundC59.69,H6.85，N9.26.實(shí)施例59(3S)-N-[Boc-L-(Y-甲酯)-谷氨酰]-l,2，3,4-四氫-卩-咔啉-3-羧酸甲酯(7Me-j)的制備采用實(shí)施例49制備(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-1，2,3,4-四氫咔啉-3-羧酸甲酯[7Me-(a-t)]的-一般操作，由650mg(2.50mmol)Boc-L-Glu-(OMe)-OH得到1049mg(91%)標(biāo)題化合物，為無色粉末。Mp122-124°C;ESI/MS474[M+H]+;IR(KBr):3443，3205,3004,2940，2834，1735.1642,薩，1452,1395，1370，1063,901cm-1;HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):5=9.92(s，IH)，8.01(s,IH),7.35(t，J=7.2Hz,IH)，7.26(t,J=7.2Hz,IH)，7.00(d,J=7.5Hz，IH)，6.86(d，J=7.3Hz,IH)，4.87(d,J=5.3Hz,IH)，4.45(t,J=5.5Hz,IH),4.24(d，J=5.4Hz,2H),3.67(s，3H)，3.65(s,3H)，2.97(d，J=5.3Hz，2H),2.29(t,J=5.4Hz,2H)，2.23(t,J=5.5Hz,2H)，1.47(s,9H).Anal.CalcdforC24H31N307C60.88,H6.60，N8.87.FoundC60.75，H6.47，N9.05.實(shí)施例60(3S)-N-[Boc-L-((5-甲酯)-天冬酰]-l,2,3，4-四氫-(3-咔啉-3-羧酸甲酯(7Me-k)的制備采用實(shí)施例49制備(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-l，2,3,4-四氫-P-咔啉-3-羧酸甲酯[7Me-(a-t)]的一般操作，由808mg(2.50mmol)Boc-L墨Asp(OBzl)匿OH得到1231mg(92W)標(biāo)題化合物，為無色粉末。Mp144-146°C;FAB/MS:536[M+H]+;IR(KBr):3340，3004，2948，2845，1748，1642,1600,1455，1391,1072,904cm";'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):5=9.95(s,IH)，8.02(s,IH)，7.29(t,J=7.6Hz,IH)，7.22(t,J=7.2Hz，2H)，7.20(d，J=7.2Hz,2H)，7.18(t，J=7.5Hz,IH)，7.16(t，J=7.2Hz,IH)，6.97(t，J=7.5Hz,IH)，6.93(t，J=7.5Hz,1H)，5.36(s,2H)，5J4(t，J=5.5Hz，IH)，4.77(t，J=5.7Hz，IH),3.62(dd，J=10.2Hz,J=5.1Hz,IH)，3.64(s，3H),3.24(dd，，T=10.2Hz,J=2.7Hz，IH),3.06(d,J=5.6Hz，2H)，2.75(d,J=5.5Hz,2H),1.46(s,9H),[ct]D20=-61°(c=0.39，CHCl3:CH3OH,l:l,v/v);Anal.CalcdforC29H33N307C65.03，H6.21,N7.85.FoundC65.18,H6.06,N7.99.實(shí)施例61(3S)-N-(Boc-L-組氨酰)-l,2,3,4-四氫-卩-咔啉-3-羧酸甲酯(7Me-l)的制備采用實(shí)施例49制備(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-1，2，3，4-四氫-P_咔啉-3-羧酸甲酯[7Me-(a-t)]的一般操作，由635mg(2.50mmol)Boc-L-His-OH得到1074mg(92%)標(biāo)題化合物,為無色粉末。Mp140-142°C;ESI/MS468[M+H〗十1R(KBr):3445,3203,3005,2944,2837,1731,1645，1602，1451，1393.1370，1060,900cm.HNMR(BHSC-500，DMSO-d6):5=12.95(s,1H)，9.98(s,IH)，8.02(s,IH),7.45(s，IH),7.32(t，J=7.2Hz，IH),7.18(t，JN7.5Hz,IH),7.18(d,J=7.5Hz，IH),6.99(t,J=7.2Hz,IH)，6.87(s.IH)，4.94(t，J=5.1Hz，IH),4.81(t,J=5.3Hz，IH)，4.23(d,J=5.1Hz,2H),3.67(s,3H)，3.17(d，J=5.2Hz.2H)，2.95(d，J=5.1Hz，2H),1.47(s,9H).Anal.CalcdforC24H29N505C61.66，H6.25,N14.98.FoundC61.79，H6.34.N14.82.實(shí)施例62(3S)-N-(Boc-L-色氨酰)-l，2，3,4-四氫-(3-咔啉-3-羧酸甲酯(7Me-m)的制備采用實(shí)施例49制備(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-l,2,3,4-四氫-(3-咔啉-3-羧酸甲酯[7Me-(a-t)]的一般操作，由756mg(2.50mmol)ofBoc-L-Trp-OH得到997mg(89%)標(biāo)題化合物,為無色粉末。Mp126-128°C;FAB/MS:517[M+H]+;IR(KBr):3335，3009,2942，2842，1750,1643,1604，1453,1391,1072,900cm";NMR(BHSC-500,DMSO-d6):S=9.99(s,1H)，9.96(s，1H)，8.02(s，IH)，7.29(t，J=7.6Hz,IH),7.21(t，J=:7.4Hz,IH)，7J9(t，J=7.4Hz,IH)，7.18(t，J=7.4Hz,1H)，7J7(t，J=7.4Hz，IH)，7.16(t，J=7.6Hz，IH)，7.01(t,J=7.6Hz，IH),6.89(t,J=7.6Hz，1H)，6.82(s，IH)，4.90(t,J=5.5Hz,IH),4.85(t,J=5.4Hz，IH)，3.92(s，2H)，3.62(dd,J=10.1Hz,J-5.0Hz,IH)'3.65(s,3H),3.32(dd,J=10.1Hz,J=2.9Hz，IH)，2.92(t，J=5.5Hz，2H),L48(s，9H).[a]D20=-97°(c=0.38，CHC13:CH30H,l:l,v/v);Anal.CalcdforC29H32N405C67.43，H6.24，N10.85.FoundC67.59，H6.40,N10.72.實(shí)施例63(3S)-N-(Boc-L-精氨酰)-l，2,3，4-四氫-P-咔啉-3-羧酸甲酯(7Me-n)的制備采用實(shí)施例49制備(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-l,2,3,4-四氫-卩-咔啉-3-羧酸甲酯[7Me-(a-t)]的一般操作，由478mg(2.50mmol)Boc-L-Arg-OH得到1069mg(88%)標(biāo)題化合物，為無色粉末。Mp137-139。C;ESI/MS487[M+H〗+;IR(KBr):3445,3209,3004,2945,2840，1733，1642，1600,1451,1392，1370,1064,卯0cm";'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):5=10.20(s，1H),8.43(s,2H)，8.25(s,1H),8.20(s，1H),8.03(s,1H),7.27(t，J=7.4Hz，1H),7.17(t，J=7.5Hz,1H),7.01(d,J=7.5Hz,1H)，6.93(d,J=7.4Hz，IH)，4.91(d，J=5.1Hz,IH)，4.40(t,J=4.3Hz，IH),4.27(d,J=5.1Hz,2H),3.67(s,3H).2.92(d，J=4.3Hz，2H)，2.66(t,J=5.5Hz，2H)，1.93(m,J-5.3Hz,2H),1.57(m,J=5.4Hz,2H)，1.55(s,9H).Anal.CalcdforC24H34N605C59.24,H7.04,N17.27.FoundC59.10,H6.95,N17.40.實(shí)施例64(3S)-N-(Boc-甘氨酰)-l,2，3,4-四氫-p-咔啉-3-羧酸甲酯(7Me-o)的制備采用實(shí)施例49制備(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-l,2,3,4-四氫-p-咔啉-3-羧酸甲酯[7Me-(a-t)]的一般操作，由435mg(2.50mmol)Boc-Gly-OH得到798mg(95%)標(biāo)題化合物,為無色粉末。Mp150-152。C;FAB/MS:388M+H〗斗:IR(KBr):3342,3003.2950，2844,1745，1645,1603,1452，1390,1070,900cm";'H畫R(BHSC-500,DMSO-d6):5=9.91(s，lH)，8.11(s,lH)，7.29(t,J=7.6Hz,IH)，7.16(t,J=7.6Hz,IH)，7.00(t,J=7.6Hz，IH)，6.97(t,J=7.6Hz，IH)，4.76(t,J=5.6Hz，2H),4.52(d,片4.9Hz，2H)，3.87(s，2H),3.65(dd,J=10.5Hz,J=5.0Hz，IH)，3.58(s，3H)，3.17(dd,J=10.5Hz,J=2.4Hz,lH)，1.44(s,9H).[a]D20=-100°(c=0.34，CHC13:CH30H，l:l,v/v);Anal.CalcdforC20H25N3O5C62.00，H6.50,N10.85,FoundC62.18,H6.34,N10.67..實(shí)施例65(3S)-N-[Boc-L-(Z)-賴氨酰]-l，2,3,4-四氫-P-咔啉-3-羧酸甲酯(7Me-p)的制備采用實(shí)施例49制備(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-l，2，3，4-四氫-p-咔啉-3-羧酸甲酯[7Me-(a-t)]的-一般操作，由950mg(2.50mmol)ofBoc-L-(Z)Lys-OH得到1362mg(92%)標(biāo)題化合物，為無色粉末。Mp95-97°C;FAB/MS:593[M+H]+;IR(KBr):3342，3003,2940，2845，1752,1641,1602，1456,1390,1070,902cm";rHNMR(BHSC-500,DMSO-d6):5=9.97(s,IH)，8.05(s,IH)，8.00(s,IH)，7.27(t,J=7.5Hz，IH),7.22(t，J=7.2Hz,IH)，7.17(t,J=7.5Hz,IH)，7.15(d,J=7.2Hz,2H)，7.13(t,J=7.2Hz，2H)，7.00(t,J=7.5Hz，IH),6.88(t,J=7.5Hz,IH)，5.36(s，2H),4.76(t,J=5.6Hz,IH),4.55(t,J=5.6Hz，IH)，3.63(dd，J=10.2Hz，J=5.1Hz,IH)，3.64(s,3H)，3.30(dd，J=10.1Hz，J=2.7Hz，1H),3.08(d,J=5.5Hz，2H)，2.95(t,J=5.4Hz，2H)，1.75(t,J=5.5Hz，2H)，1.58(t，J=5.3Hz，2H)，1.48(s,9H),1.27(m，J=5.6Hz，2H).[ot]D20=-29°(c=0.35，CHCl3:CH3OH，l:l，v/v);Anal.CalcdforC32H40N4O7C64.85，H6.80,N9.45.FoundC64.69,H6.71，N9.62.實(shí)施例66(3S)-N-(Boc-L-谷氨酰胺酰)-l，2,3,4-四氫-(3-咔啉-3-羧酸甲酯(7Me-q)的制備采用實(shí)施例49制備(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-1,2,3,4-四氫-|3-咔啉-3-羧酸甲酯[7Me-(a-t)]的一般操作，由613mg(2.50mmol)ofBoc-L-Gln-OH得到855mg(86%)標(biāo)題化合物，為無色粉末。Mp145-147°C;FAB/MS:459[M+H〗+;IR(KBr):3342，3011，2949,2844,1750,1640,1603，1456,1391，1072，905cm.1;'HNMR(BHSC國(guó)500，DMSO-d6):S=10.00(s,1H)，8.02(s,IH)，7.29(t,J=7.6Hz.IH),7.17(t，J=7.6Hz，IH)，6.86(d,J=7.6Hz，IH)，6.83(d，J=7.6Hz，IH),6.12(s,2H)，4.90(t,J=5.4Hz,IH)，4.55(t,J=5.4Hz,1H)，3.95(s,2H)，3.62(dd,J=10.2Hz,J=5.0Hz，IH)，3.60(s,3H)，3.32(dd,J=10.1Hz，J=2.9Hz，IH),2.19(t,J=4.9Hz，2H)，2.01(m，J=4.9Hz,2H),1.42(s，9H).[a|D20=-27°(c=0.38，CHCl3:CH3OH，l:l，v/v);Anal.CalcdforC23H30N4O6C60.25,H6.59,N12.22.FoundC60.38,H6.77,N12.37.實(shí)施例67(3S)-N-(Boc-L-天冬酰胺酰)-l，2,3,4-四氫-P-咔啉-3-羧酸甲酯(7Me-r)的制備采用實(shí)施例49制備(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-l,2,3，4-四氫-P-咔啉-3-羧酸甲酯[7Me-(a-t)]的一般操作，由578mg(2.50mmol)Boc-L-Asn-OH得到1010mg(91%)標(biāo)題化合物,為無色粉末。Mp137-139。C;ES固S:445[M+H]+.IR(KBr):3443，3205,3001,2932,2833,1734,1630，1604，1457，1391,1370,1061,900cm";'H雨R(BHSC-500，DMSO-d6):5=9.97(s,1H),8.01(s,1H),7'22(t，J=7.3Hz，1H)，7.14(t,J=7.1Hz,1H)，7.01(d,J=7.3Hz,1H)，6.85(d,J=7.3Hz，IH),6.03(s，2H)，4.91(d,J=5.3Hz,IH),4.41(t,J=5.3Hz，IH),4.24(d,J=5.3Hz,2H),3.65(s,3H),2.92(d，J=5.1Hz,2H)，2.55(t,J=5.3Hz，2H)，1.49(s，附).[a]D20=-38°(c=0.30，CHC13:CH30H,l:l，v/v);Anal.CalcdforC22H28N406C59.45,H6.35，N12.60.FoundC59.62,H6.44,N12.43.實(shí)施例68(3S)-N-(Boc-L-亮酰)-l，2，3,4-四氫-卩-咔啉-3-羧酸甲酯(7Me-s)的制備采用實(shí)施例49制備(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-1,2，3，4-四氫-|3-咔啉-3-羧酸甲酯〖7Me-(a-t)]的一般操作，由575mg(2.50mmol)ofBoc-L-Leu瞬OH得到836mg(87%)標(biāo)題化合物,為無色粉末。Mp135-137°C;FAB/MS:444[M+H]+;IR(KBr):3344，3002,2950,2842,1745，1640,1603,1452,1390，1070,900cm";NMR(BHSC-500,DMSO-d6):S=9.87(s,lH)，8.00(s,lH)，7.27(t,J=7.4Hz,IH)，7.15(t,J=7.4Hz，IH)，6.99(t，J=7.4Hz，IH)，6.96(t,/=7.4Hz，IH)，4.75(t，J=5.9Hz,1H),4.55(d,J=5.4Hz，IH)，3.88(s,2H),3.60(dd,J=10.0Hz,J=5.0Hz,IH)，3.62(s,3H)，3.22(dd,〗=10.0Hz,J=2,9Hz，IH)，1.88(m,J=5.4Hz,IH),1.78(t，J=5.0Hz,2H)，L46(s，9H)，1.03(d，J=5.4Hz,6H).[ctJD20=-52。(c=0.35，CHCl3:CH3OH，l:l,v/v);Anal.CalcdforC24H33N305C64.99，H7.50,N9.47.FoundC65.16,H7.63,N9.32.實(shí)施例69(3S)-N-(Boc-L-異亮酰)-l,2，3,4-四氫-(3-咔啉-3-羧酸甲酯(7Me-t)的制備采用實(shí)施例49制備(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-l，2,3,4-四氫-P-咔啉-3-羧酸甲酯[7Me-(a國(guó)t)]的一般操作，由575mg(2.50mmol)Boc-L-Ile-OH得到846mg(88%)標(biāo)題化合物,為無色粉末。Mp130-132。C;FAB緒:444[M+H]+;IR(KBr):3344，3002，2950,2842,1745,1640，1603，1452,1390,1070，900cm";'H畫R(BHSC-500，DMSO-d6):5=9.89(s，lH)，8.03(s，lH)，7.27(t，J=7.4Hz,1H)，7.15(t,J=7.4Hz,1H),6.99(t，J=7.4Hz,1H),6.96(t,/=7.4Hz,IH)，4.75(t,J=5.9Hz，1H),4.55(d,J=5.4Hz，IH)，3.88(s,2H),3.60(dd,J=10.0Hz，J=5.0Hz，1H),3.62(s,3H)，3.22(dd,J=10.0Hz,/=2.9Hz,1H),2.48(m,J=5.4Hz,1H),1.33(m,J=5.0Hz，2H),1.46(s，9H),1.06(d,J=5.4Hz,3H),l.OO(t,J=5.0Hz.3H).[a〗D20=-40°(c=0.35，CHC13:CH30H，l:l，v/v);Anal.CalcdforC24H33N30_5C64.99，H7.50，N9.47.FoundC65.16，H7.63,N9.32.實(shí)施例70制備(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-l,2,3,4-四氫-p-咔啉-3-羧酸芐酯[7Bzl-(a-t)]的一般操作0°C和攪拌下往2.50mmolofBoc-L-氨基酸，350mg(2.59mmol)HOBt,600mg(2.90mmol)DCC與15ml無水二氯甲烷的溶液中加入664mg(2.17mmol)3S-l，2,3,4-四氫-(3-咔啉-3-羧酸芐酯(6，Bzl)。反應(yīng)混合物(TC攪拌30min,室溫?cái)嚢?0min,TLC(乙酸乙酯:石油醚，5:12)顯示反應(yīng)完成。濾除生成的DCU沉淀，濾液減壓濃縮，殘留物溶入30ml乙酸乙酯。得到的溶液得到的溶液依次用飽和NaC03溶液洗(30mix3)，飽和NaCl溶液洗(30mlX3),飽和KHS04溶液洗(30mlX3),飽和NaCl溶液洗(30mlX3)，水洗(30mlX3),無水MgS04干燥，減壓濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(CHCl3/CH30H,30:1)純化，得到無色粉末狀產(chǎn)物。實(shí)施例71(3S)-N-(Boc-L-丙氨酰)-l，2,3，4-四氫-p-咔啉-3-羧酸芐酯(7Bzl-a)的制備采用實(shí)施例70制備(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-l,2，3,4-四氫-J3-咔啉-3-羧酸芐酯[7Bzl-(a-t)]的一般操作，由435mg(2.50mmol)ofBoc-Ala-OH得到973mg(94%)標(biāo)題化合物,為無色粉末。Mp130-132°C;FAB/MS:478[M+H]+;IR(KBr):3347,3005,2951，2843,1745,1642,1604.1457,1391，1371,1071,卯2cm1;'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):5=9.97(s,lH),8.03(s，lH)，7.24(t，J=7.2Hz,1H),7.20(t，J=7.1Hz，2H)，7.13(t，J=7.2Hz,1H),7.10(d,J=7.1Hz，2H),7.07(t，J=7.1Hz，1H),6.97(t,J=7.2Hz，1H),6.93(t，J-7.2Hz,1H),5.33(s,2H)，4.75(m,J=5.5Hz,1H),4.66(m,J=5.4Hz,IH),3.83(s，2H)，3.64(dd，J=10.1Hz,J-5,2Hz，IH),3.25(dd,J=10.1Hz，J=2.9Hz，1H)，L49(s,9H),1.45(d,J=5.1Hz，3H).[ot]D20=-1248°(c=0.35，CHCl3:CH3OH,l:l,v/v);Anal.CalcdforC27H31N305C67.91,H6.54,N8.80.FoundC67.76,H6.65,N8.97.實(shí)施例72(3S)-N-(Boc-L-苯丙氨酰)-l,2，3,4-四氫-卩-咔啉-3-羧酸芐酯(7Bzl-b)的制備采用實(shí)施例70制備(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-l，2,3,4-四氫-P-咔啉-3-羧酸芐酯[7Bzl-(a-t)]的一般操作，由660mg(2.50mmol)Boc-L-Phe-OH得到1140mg(95%)標(biāo)題化合物，為無色粉末。Mp129-131°C;FAB/MS:554[M+H]+;IR(KBr):3345，3014，2942，2833,1751,1647，1603,1452，1389，1062,901cm";'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):5=10.01(s,IH)，7.89(s，IH),7.27(t，J=7.3Hz，IH),7,20(t,J=7.5Hz,2H),7.18(t,J=7.1Hz，2H),7.17(t，J=7.3Hz，IH),7.13(d,J=7.6Hz,2H)，7.10(d,J=7.1Hz，2H),7.07(t，J=7.1Hz,IH)，7.05(t,J=7.6Hz,IH),6.95(t，J=7.2Hz,IH),6.90(t,J=7.3Hz,IH)，5.33(s,2H)，5.01(t,J=5.3Hz，IH)，4.79(t,J=5.4Hz,IH)，3.91(s,2H),3.65(dd,J=10.1Hz,J=5.2Hz,IH),3.23(dd,J=10.1Hz，J=2.9Hz,IH)，3.09(d,J=5.3Hz,2H),1.47(s,9H).[a]D20=-80°(c=0.35，CHCl3:CH3OH,l:l,v/v);Anal.CalcdforC33H35N305C71.59,H6.37,N7.59.FoundC71.74,H6.46,N7,73.實(shí)施例73(3S)-N-(Boc-L-纈氨酰)-l，2，3，4-四氫-P-咔啉-3-羧酸芐酯(7Bzl-c)的制備采用實(shí)施例70制備(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-l，2,3,4-四氫-l3-咔啉-3-羧酸芐酯[7Bzl-(a-t)]的一般操作，由540mg(2.50mmol)Boc-L-Val-OH得到966mg(89%)標(biāo)題化合物，為無色粉末。Mp127隱129。C;FAB/MS:506[M+H]十;IR(KBr):3343，3002，2941,2844,1743,1642，1600,1453,1392,1375，1070,901cm";'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6)S=10.02(s,lH),8.03(s,lH),7.25(t，J=7.2Hz,IH),7.20(t,J=7,0Hz，2H),7.13(t，J=7.2Hz,IH)，7.12(d,J=7.0Hz，2H)，7.08(t,J=7.0Hz,IH)，6.96(t，J-7.2Hz，IH).6.91(t,J=7.2Hz,IH)，5.33(s,2H),4.72(t，J=5.7Hz,IH)，4.53(d,J=5.1Hz，IH),3.87(s,2H)，3.62(dd,J=10.1Hz,J=5.3Hz,IH)，3.23(dd,J=10.1Hz,J=3.3Hz，IH),2.65(m,片5.1Hz，1H)，L47(s，9H).1.07(d,J=5.3Hz，6H).[a]D20=-58°(c=0.39,CHC13:CH30H'l:l,v/v);Anal.CalcdforC29H35N305C68.89,H6.98,N8.31.FoundC68.73,H6.87,N8.47.實(shí)施例74(3S)-N-(Boc-L-絲氨酰)-l,2,3,4-四氫-(3-咔啉-3-羧酸芐酯C7Bzl-d)的制備采用實(shí)施例70制備(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-l,2，3，4-四氫-卩-咔啉-3-羧酸芐酯[7Bzl-(a-t)]的一般操作，由510mg(2.50mmol)Boc-L-Ser-OH得到1087mg(90%)標(biāo)題化合物，為無色粉末。Mp127-129°C;FAB/MS:494[M+H]+;IR(KBr):3345，3013,2940,2844,1750，1642，1600，1457,1392,1073,902cm";!HNMR(BHSC-500，DMSO-d6):S=10.01(s,IH),8.03(s，IH)，7.25(t,J=7.2Hz,IH)，7.21(t,J=7.0Hz,2H),7J5(t,J=7.2Hz,IH)，7.11(d，J=7.0Hz，2H),7.08(t，J=7.0Hz，IH)，7.01(t，J=7.2Hz,IH)，6.90(t，J=7.1Hz,IH),5.35(s,2H)，4.73(t，J=5.6Hz，IH),4.60(t,J=5.1Hz，IH),4.05(d,J=5.3Hz,IH)，3.90(s,2H)，3.62(dd，J=10.1Hz,J=5.3Hz,IH),3.23(dd，J=10.1Hz,J=2.9Hz，IH)，3.10(d，J=5.1Hz,2H)，1.45(s,9H).[a]D20=-51°(c=0.35，CHC13:CH30H,l:l，v/v);Anal.CalcdforC27H31N306C65.71，H6.33，N8.51.FoundC65.50，H6.25,N8.68.實(shí)施例75(3S)-N-(Boc-L-蘇氨酰)-l，2,3,4-四氫-P-咔啉-3-羧酸芐酯(7Bzl-e)的制備采用實(shí)施例70制備(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-1，2，3,4-四氫-(3-咔啉-3-羧酸芐酯[7Bzl-(a國(guó)t)]的一般操作，由545mg(2.50mmol)ofBoc-L-Thr-OH得到1153mg(91%)標(biāo)題化合物,為無色粉末。Mp131-133。C;ESI/MS508[M+H]+;IR(KBr):3443,3336,3208,3003,2950,2841,1762，1735,1643,1602,1455,1393，1373，1062，904cm-1;〗HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):S=10.02(s，IH),7.87(s,IH),7.27(t，J=7.3Hz,IH)，7.23(t,J=7.3Hz,IH),7.17(t，J=7.1Hz,2H)，7.13(d，J=7.1Hz，2H)，7.05(t,J=7.1Hz，IH),6.99(d,J=7.3Hz,IH)，6.87(t，J=7.3Hz，IH),5.30(s,2H),4.83(t，J=5.4Hz，IH)，4.61(m,J=5.4Hz，IH),4.43(t,J=5.3Hz，IH),3.97(m，J=5.5Hz,2H)，2.92(d，J=5.3Hz，2H)，2.17(s,IH),1.46(s,9H)，1.20(d，J=5.3Hz,3H).Anal.CalcdforC28H33N306C66.26,H6.55，N8.28.FoundC66.12，H6.43,N8.42.實(shí)施例76(3S)-N-(Boc-L-酪氨酰)-l,2，3，4-四氫-p-咔啉-3-羧酸芐酯(7Bzl-f)的制備釆用實(shí)施例70制備(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-1,2,3,4-四氫-p-咔啉-3-羧酸芐酯[7Bzl-(a-t)]的一般操作，由700mg(2.50mmol)Boc-L-Tyr-OH得到1266mg(89%)標(biāo)題化合物,為無色粉末。Mp133-135°C;ESI/MS570[M+H]+;IR(KBr):3442,3206,3003，2954,2840,1734,1642,1603,1452,1391.1373,1062,903cm人'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):5=10.01(s,IH)，8.03(s,IH),7.33(t,J=7.2Hz，IH),7.21(t，J=7.4Hz,IH),7.14(d,J=7.2Hz,2H),7Jl(t，J=7.2Hz，2H),7.07(d，J-7.2Hz，2H),7.03(t,J=7.2Hz,IH)，7.01(d,J=7.2Hz,IH),6.90(d,J=7.4Hz,IH)，6.88(d,J=7.2Hz,2H)，5.41(s,2H)，4.95(s,IH),4.88(d,J=5.3Hz,IH)，4.80(t,J=5.5Hz,IH)，4.23(m，J=5.4Hz,2H)，3J5(d,J=5.4Hz,2H),2.92(d,J=5.2Hz，2H)，1.48(s,9H).Anal.CalcdforC33H35N306C69.58，H6.19,N7.38.FoundC69.43，H6.12,N7.55.實(shí)施例77(3S)-N-(Boc-L-脯氨酰)-l，2，3，4-四氫-P-咔啉-3-羧酸芐酯(7Bzl-g)的制備采用實(shí)施例70制備(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-1,2,3,4-四氫_P-咔啉-3-羧酸芐酯[7Bzl-(a-t)]的一般操作，由535mg(2.50mmol)ofBoc-L-Pro陽OH得到l144mg(91%)標(biāo)題化合物，為無色粉末。Mp113-115°C;ESI/MS504[M+H]+;IR(KBr):3441，3209,3001,2954，2840,1733，1644，1603，1450,1392,1370，1062,903cm";畫R(BHSC-500,DMSO-d6):3=10.01(s,IH),7.31(t，J=7.2Hz,IH),7.19(t,J=7.4Hz，IH)，7.15(t，J=7.0Hz,2H)，7.10(d，J=7.0Hz,2H)，7.07(t,J=7.0Hz,IH)，7.03(d，J=7.4Hz，IH),6.91(d,J=7.2Hz，IH)，5.33(s,2H),4.84(t,J=5.4Hz,IH),4.30(t,J=5.6Hz，IH)，4.21(d，J=5.3Hz，2H),3.46(t，J=5.6Hz,2H),2.91(d,J=5.4Hz,2H)，2.29(d，J=5.4Hz，2H),1.93(t,J=4.7Hz,2H),1.47(s，9H).Anal.CalcdforC29H33N305C69.17，H6.60,N8.34.FoundC69.32,H6.68,N8.49.實(shí)施例78(3S)-N-(Boc-L-半胱氨酰)-l,2,3,4-四氫-P-咔啉-3-羧酸芐酯(7Bzl-h)的制備采用實(shí)施例70制備(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-1，2,3,4-四氫-卩-咔啉-3-羧酸芐酯[7Bzl-(a-t)]的一般操作，由550mg(2.50mmol)ofBoc-L-Cys-OH得到l145mg(90%)標(biāo)題化合物，為無色粉末。Mp131-133°C;ESI/MS510[M+H]+;IR(KBr):3445,3201，3000，2942，2845,1732，1643，1601,1452,1391,1373，1060,901cm1;'HN匿(BHSC-500,DMSO-d6):5=10.00(s,IH)，8.01(s,IH)，7.27(t,J=7,2Hz，IH),7.21(t，J=7.4Hz,IH),7.19(t,J=7.2Hz,2H),7.13(d,J=7.2Hz,2H),7.08(t,J=7.2Hz，IH),7.06(d,J=7.4Hz,IH),6.87(d,J=7,2Hz,IH),5.33(s,2H),4.96(t，J=5.3Hz,IH),4.75(t,J-5.5Hz.IH),4.25(d,J=5.3Hz,2H),3.12(d,J=5.3Hz,2H),3.05(d,J=5.4Hz,2H),1.48(s,9H),1.63(s,IH).Anal.CalcdforC27H31N305SC63.63,H6.13,N8.25.FoundC63.79，H6.20,N8.11.實(shí)施例79(3S)-N-(Boc-L-甲硫氨酰)-l,2，3，4-四氫-P-咔啉-3-羧酸芐酯(7Bzl-i)的制備采用實(shí)施例70制備(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-l，2，3,4-四氫-|3-咔啉-3-羧酸芐酯[7Bzl隱(a誦t)]的一般操作，由620mg(2.50mmol)ofBoc-L-Met-OH得到1208mg(90%)標(biāo)題化合物，為無色粉末。Mp144-146°C;ESI/MS538[M+H]+;IR(KBr):3443,3205，3002,2954,2845，1733,1642,1603，1455，1392,1373，1061，902cm";'H麗R(BHSC-500，DMSO-d6):S=10.02(s,1H),7.97(s，1H),7.30(t,J=7.2Hz，IH)，7.21(t,J=7.4Hz,IH),7.17(t,J=7.4Hz，2H)，7.14(d，J=7.4Hz，2H)，7.10(t,J=7.4Hz,IH),6.93(d，J=7.2Hz，IH)，6,85(d,J=7.2Hz,IH),5.34(s,2H)，4.85(t,J=5.2Hz,IH)，4.44(t,J=5.3Hz，IH)，4.23(d,J=5.1Hz,2H),2.97(d,J=5.2Hz，2H)，2.41(t，J=5.2Hz,2H)，2.21(d，J=5.3Hz,2H),2.11(s，3H),1.47(s,9H).Anal.CalcdforC29H35N305SC64.78，H6.56,N7.82.FoundC64.60，H6.47，N7.97.實(shí)施例80(3S)-N-[Boc-L-(芐酉旨)谷氨酰]-l,2,3，4-四氫-p-咔啉-3-羧酸芐酯(7Bzl-j)的制備采用實(shí)施例70制備(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-1，2，3，4-四氫-P-咔啉-3-羧酸芐酯[7Bzl-(a-t)]的一般操作，由880mg(2.50mmol)ofBoc-L-Glu(OBzl)-OH得到1422mg(91%)標(biāo)題化合物，為無色粉末。Mp125-127°C;ESI/MS626[M+H]+;IR(KBr):3442,3206,3003,2945,2823,1736，1641，1604,1450,1390，1373，1060,896cm";'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):5=9.98(s,IH),8.01(s，IH),7.34(t,J=7.3Hz,IH)，7.24(t,J=7.3Hz,IH)，7.21(t,J=7.1Hz,2H)，7.18(t，J=7.2Hz,2H),7.17(d，J=7.1Hz,2H),7.15(d,J=7.2Hz,2H),7.14(t,J=7.1Hz，IH),7.12(t,J=7.2Hz，IH),7.00(d,J=7.3Hz，IH)，6.87(d,J=7.3Hz,IH),5.36(s，2H),5.34(s，2H)，4.91(d，J=5.2Hz,IH)，4.44(t，J=5.4Hz,IH),4.23(d,J=5.3Hz，2H),2.97(d，J=5.1Hz,2H)，2.23(t,J=5.4Hz,2H)，2.20(t,J=5.4Hz,2H)，1.47(s，9H).Anal.CalcdforC36H39N307C69.10,H6.28,N6.72.FoundC68.97'H6.21,N6.88.實(shí)施例81(3S)-N-[Boc-L-(卩-芐酉旨)天冬氨酰]-l,2，3,4-四氫-卩-咔啉-3-羧酸芐酯(7Bzl-k)的制備采用實(shí)施例70制備(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-l，2,3,4-四氫-(3-咔啉-3-羧酸芐酯[7Bzl-(a-t)]的-般操作，由845mg(2.50mmol)ofBoc-L-Asp(OBzl)-OH得到1375mg(90%)標(biāo)題化合物,為無色粉末。Mp139-141°C;ESI/MS612[M+H]+;IR(KBr):3441,3342，3210,3000,2954,2841,1754,1732，1643,1600,1452，1389,1368,廳l,900cm";'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):5=9.97(s,IH)，8.00(s，IH),7.28(t,J=7.1Hz,IH),7.22(t,J=7.1Hz,IH),7.19(t,J=6.9Hz，2H),7.17(t，J=6.9Hz,2H),7.13(d,J=6.9Hz,2H)，7.11(d,J=6.9Hz,2H)，7.09(t，J-6.9Hz,IH)，7.06(t，J=6.9Hz,IH),7.00(d,J=7.1Hz,IH)，6.96(d,J=7.1Hz，IH)，5.34(s,2H),5.31(s，2H),4.92(d，J=5.1Hz,IH),4.76(t,J=5.1Hz,IH),4.25(d,J=5.1Hz,2H),2.92(d,〗=5.1Hz,2H)，2.85(d，J=5.1Hz，2H),1.45(s，9H).Anal.CalcdforC35H37N307C68.72，H6.10,N6.87.FoundC68.86，H6.18，N7.02.實(shí)施例82(3S)-N-(Boc-L-組氨酰H，2,3,4-四氫-P-咔啉-3-羧酸芐酯(7BzW)的制備采用實(shí)施例70制備(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-l，2，3,4-四氫-卩-咔啉-3-羧酸芐酯〖7Bz，-(a-t)〗的一般操作，由635mg(2.50mmol)ofBoc-L-His-OH得到1235mg(91%)標(biāo)題化合物，為無色粉末。Mp137-139°C;ESI/MS544[M+H]+;IR(KBr):3442，3201,3004，2941,2830，1732，1643,1602,1455,1393，1374，1062，901cnTHNMR.(BHSC-500,DMSO-d6):5=12.97(s,IH),lO.Ol(s,IH)，8.03(s，IH),7.47(s,IH),7.33(t,J=7.1Hz，IH),7.20(t,J=7.1Hz，2H)，7.15(t,J=7.2Hz,IH)，7.13(d,J=7.1Hz,2H),7.11(d,J=7.2Hz，IH),7.05(t,J=7.1Hz，IH),6.97(t，J=7.1Hz，IH)，6'86(s,IH),5.35(s,2H)，4.93(t，J=5.1Hz,IH),4.81(t，J=5.3Hz，IH),4.24(d，J=5.2Hz,2H),3.23(d,J=5.3Hz,2H)，2.93(d，J=5.2Hz，2H),1.48(s,9H).Anal.CalcdforC30H33N5O5C66.28,H6.12,N12.88.FoundC66.13，H6.04,N13.04.實(shí)施例83(3S)-N-(Boc-L-色氨酰)-l,2,3,4-四氫-(3-咔啉-3-羧酸芐酯(7Bzl-m)的制備采用實(shí)施例70制備(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-1,2,3,4-四氫-卩-咔啉-3-羧酸芐酯[7Bzl-(a-t)〗的一般操作，由758mg(2.50mmol)ofBoc-L陽Trp-OH得到1332mg(90%)標(biāo)題化合物，為無色粉末。Mp144-146°C;ESI/MS:593[M+H]+.IR(KBr):3441，3332,3211，3002,2941,2830,1755，1732,1641,1600.1443，1392,1373,1062,900cm"。HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):5=9.99(s，IH),9.97(s，IH)，8.01(s,IH),7.27(t,J=7.1Hz,IH),7.25(t，J=7.0Hz,IH),7.21(t'J=6,9Hz,2H),7.15(d,J=6.9Hz,2H),7.1l(d,J=7.3Hz，1H),7.07(t,J=6.9Hz,1H)，7.05(t,J=7.3Hz,1H),7.03(d，J=7.1Hz,1H)，7.00(t,J:7.3Hz,IH),6.99(d，J=7.1Hz,IH),6.96(d,J=7.0Hz,IH),6.83(s，IH)，5.32(s,2H),4.93(d，J=5.1Hz，IH)，4,75(t,J-5.2Hz,IH),4.23(d,J=5.1Hz,2H),3.15(d,J=5.1Hz，2H)，2.95(d，J=6.0Hz,2H),1.48(s,9H).[ot]D20=-70°(c=0.34，CHC13:CH30H,l:l，v/v);Anal.CalcdforC35H36N405C70.93，H6.12，N9.45,FoundC71.08,H6.20,N9.62.實(shí)施例84(3S)-N-(Boc-L-精氨酰)-l,2,3,4-四氫-P-咔啉-3-羧酸芐酯(7Bzl-n)的制備采用實(shí)施例70制備(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-1,2,3,4-四氫-卩-咔啉-3-羧酸芐酯[7Bzl-(a-t)]的一般操作，由683mg(2.50mmol)ofBoc-L-Arg-OH得到1222mg(87%)標(biāo)題化合物,為無色粉末。Mp133-135°C;ESI/MS563[M+H]+;IR(KBr):3443,3205，3001，2946,2842,1727，1645，1600,1453,1393，1372，腿，903cm";'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):5=10.01(s,IH),8.40(s，2H),8.23(s,IH),8.15(s,IH),8.03(s,IH)，7.25(t，J=7.2Hz,IH)，7.22(t，J=7.0Hz，2H)，7.15(d，J=7.0Hz,2H),7.13(t,J=7.2Hz，IH),7.11(t,J=7.0Hz,IH),7.00(d,J=7.2Hz，IH),6.93(d,J=7.2Hz,IH)，5.36(s，2H)，4.90(d，J=5,lHz,IH),4.37(t,J=4.5Hz,IH),4.25(d，J=5.1Hz，2H)，2.93(d,J=4.6Hz,2H),2.68(t,J=5.1Hz,2H)，1.93(m，J=5.1Hz,2H),1.54(m，J=5.1Hz，2H)，1.53(s，9H).Anal.CalcdforC30H38N6O5C64.04,H6.81,N14.94.FoundC64.19,H6.90，N14.79.實(shí)施例85(3S)-N-(Boc-甘氨酰)-l,2，3，4-四氫-(3-咔啉-3-羧酸芐酯(7Bz，-o)的制備采用實(shí)施例70制備(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-l,2，3,4-四氫-!3-咔啉-3-羧酸芐酯[7Bzl-(a畫t)〗的一般操作，由435mg(2.50mmol)ofBoc-L-Gly-OH得到1076mg(93%)標(biāo)題化合物,為無色粉末。Mp133-135°C;ESI/MS:464[M+H〗+.IR(KBr):3441，3332，3001，2944,2843，1760,1735,1601，1459,1390，1376，1062,900cm"HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):5-9.99(s,IH)，8.02(s,IH),7.25(t，J=7.2Hz,IH).7.20(t,J=7.0Hz，2H),7.19(t,J=7.2Hz.IH),7,13(d.J=7.0Hz,2H),7.09(t，J=7.0Hz,IH),6.95(d，J=7.2Hz,IH),6.87(d，J=7.2Hz,IH),5.35(s,2H)，4.84(丄J=5.1Hz，IH),4.23(dd,J-=10.1Hz,J=4.1Hz,lH)，4.15(dd,J=10.1Hz，J=3.5Hz，1H)，4.11(s，2H),2.95(d,H0.1Hz，2H)，1.47(s，9H).MD20=-80°(c=0.37，CHC13:CH30H,l:l,v/v);Anal.CalcdforC26H29N305C67.37,H,6.31,N9.07.FoundC67,49,H6.39,N9.23.實(shí)施例86(3S)-N-[Boc-L-(Z)賴氨酰]-l，2，3，4-四氫-卩-咔啉-3-羧酸芐酉旨(7Bzl-p)的制備采用實(shí)施例70制備(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-l，2,3,4-四氫-(3-咔啉-3-羧酸芐酯[7Bzl懇(a-t)〗的一般操作，由948mg(2.50mmol)Boc-L-Lys(Bzl)-OH得到1503mg(90%)標(biāo)題化合物，為無色粉末。Mp129-131°C;ESI/MS:669[M+H]+.IR(KBr):3441,3334,3005,2946,2847,1763,1730,1600,1454,1390，1374,1062，902cm";'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):3-10.01(s,1H),8.01(s，1H)，7.97(s，1H)，7.25(t,J=7.1Hz，m),7.20(t，J=7.0Hz，2H)，7.17(t,J=6.9Hz，1H)，7.15(t,J=7.1Hz，1H),7.12(d,J=6.9Hz，2H),7.10(d，J-7.0Hz,2H)，7.08(t,J-6.9Hz，2H),7.05(t,J=7.0Hz,1H),6.95(d，J=7.1Hz，IH),6.87(d，J=7.1Hz,IH),5.33(s，2H)，5.30(s，2H)，4.91(d,J=5.1Hz,IH)，4.43(t，J=4.3Hz,IH),4.27(dd,J=10.1Hz，J=4.1Hz,IH),4.17(dd,J=10.1Hz,J=3.6Hz，IH),2.97(t，J-4.3Hz，2H),2.93(d,J=10.1Hz，2H),1.95(m，J=4.1Hz,2H),1.53(m，J=4.5Hz,2H)，1.47(s，9H),1.25(m,J-4.3Hz，2H).[a]D20=-36。(c=0.37，CHC13:CH30H,1:l，v/v);Anal.CalcdforC38H44N407C68.24,H,6.63，N8.38.FoundC68.37,H6.71,N8.22.實(shí)施例87(3S)-N-(Boc-L-谷氨酰胺酰)-l，2,3，4-四氫-P-咔啉-3-羧酸芐酯(7Bzl-q)的制備采用實(shí)施例70制備(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-l，2,3,4-四氫-p-咔啉-3-羧酸芐酯[7Bzl-(a-t)]的一般操作，由613mg(2.50mmol)ofBoc-L-Gln-OH得到1175mg(88%)標(biāo)題化合物,為無色粉末。Mp137-139°C;ESI/MS:535[M+H]+.IR(KBr):3443,3211，3007，2940,2835,1732,1644，1605,1453,1393,1372,1060,900cnf1;'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):5=9.99(s，IH)，8.01(s,IH),7.25(t,J=7.1Hz,IH),7.21(t,J=7.0Hz,2H),7.16(t，J=7.1Hz，IH),7.13(d,J=7.0Hz,2H)，7J0(t,J=7.0Hz,IH)，7.01(d,片7.1Hz，IH),6.87(d，J=7.1Hz，IH)，6.09(s，2H)，5.37(s，2H),4.92(d,J=5.3Hz,IH)，4.41(t,Hz,IH),4.25(d,J=5.4Hz,2H),2.93(d，J=5.1Hz,2H),2.17(t,.H5.2Hz,2H)，2.14(t,J=5.2Hz,2H),1.47(s,9H).[a]D20=-47°(c=0.37，CHC13:CH30H，l:l，v/v);Anal.CalcdforC29H34N406C65.15，H6.41,N10.48.FoundC65.01，H6.30,N10.65.實(shí)施例88(3S)-N-(Boc-L-天冬酰胺酰)-l，2,3，4-四氫-P-咔啉-3-羧酸芐酯(7Bzl-r)的制備采用實(shí)施例70制備(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-1,2,3，4-四氫-(3-咔啉-3-羧酸芐酯[7Bzl-(a-t)的一般操作，由578mg(2.50mmol)Boc-L-Asn-OH得到l157mg(89%)標(biāo)題化合物,為無色粉末。Mp136-138°C;ESI/MS:521[M+H]+.IR(KBr):3441,3203,3001,2935,2837，1732,1634,,，1455,1393,1376,1062,卯lcm-1;'H畫R(BHSC-500,DMSO-d6):5=9.99(s，1H),8.02(s，1H)，7.26(t,J=7.1Hz,1H)，7.21(t,J=7.2Hz,2H),7J7(t，J=7.1Hz,IH)，7.13(d,J=7.2Hz，2H)，7.10(t,J=7.2Hz,IH),7.02(d，J=7.1Hz,IH),6.89(d，J=7.1Hz,1H)，6.03(s,2H),5.35(s,2H),4.95(d，J二5JHz，IH),4.43(t，J=5.1Hz，IH)，4.20(d,J=5.1Hz，2H),2.93(d，J=5.2Hz,2H),2.15(t，J=5.2Hz，2H),1.46(s,9H).[cOD20=-37°(c=0.32,CHC3:CH3OH,l:l,v/v);Anal.CalcdforC28H32N406C64.60，H6.20,N10.76.FoundC64.75,H6.27,N10.89.實(shí)施例89(3S)-N-(Boc-L-亮氨酰)-l，2，3,4-四氫-)3-咔啉-3-羧酸芐酯(7Bzl-s)的制備采用實(shí)施例70制備(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-l，2，3，4-四氫咔啉-3-羧酸芐酯[7Bzl-(a-t)]的一般操作，由575mg(2.50mmol)Boc-L-Leu-OH得到l181mg(91%)標(biāo)題化合物,為無色粉末。Mp153-155。C;ESI/MS:520[M+H〗+.IR(KBr):3443,3205,3002，2954,2846,1733,1648，1601，1455，1391,1372,1063,900cm";'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):5=9.99(s,IH)，8.02(s,IH)，7.25(t,J=7.1Hz,IH)，7.21(t,J=7.0Hz,2H),7.19(t,J=7.1Hz,IH)，7.13(d,J=7.0Hz,2H),7.09(t，J=7.0Hz，IH)，7.02(d，J--7.1Hz,IH),6.80(d,J=7.1Hz，IH)，5.35(s,2H)，4.95(t,J=5.1Hz,IH)，4.43(t,J=5.0Hz,IH),4.24(dd，J-10.1Hz,J=4.3Hz,IH),4.11(dd,J=10.1Hz,J=3.7Hz，IH),2.93(d,J=6.1Hz，2H),2.80(d，J=5.2Hz，2H),1.51(s,9H),1.33(m，》5.2Hz,IH)，1.09(d，J=5.1Hz,6H).a〗D20=-39。(c=0.33，CHCl3:CH3OH，l:l，v/v);Anal.CalcdforC30H37N3O5C69.34,H7.18,N8.09.FoundC69.48，H7.29，N7.94.實(shí)施例90(3S)-N-(Boc-L-異亮氨酰)-l，2，3,4-四氫-p-咔啉-3-羧酸芐酯(7Bzl-s)的制備釆用實(shí)施例70制備(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-1,2,3,4-四氫-p-咔啉-3-羧酸芐酯[7Bzl-(a-t)]的一般操作，由575mg(2.50mmol)Boc-L-Ile-OH得到l155mg(89%)標(biāo)題化合物,為無色粉末。Mp143-145°C;ESI/MS:520[M+H]+.IR(KBr):3441,3335，3216，3012,2951,2844,1755，1730，1641,畫，1455,1392，1374,薩，，cm";!HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):5=10.01(s,IH),8.03(s,IH),7.25(t,J-:7.0Hz，IH)，7.20(t,J:=6.9Hz,2H)，7J7(t,J二7.0Hz,IH)，7.11(d，J=6.9Hz,2H).7.07(t，J=6.9Hz,IH)'7.00(d,J=7.0Hz,1H),6.86(d,J=7.0Hz，IH),5.33(s,2H)，4.93(t,J=5.2Hz,IH),4.40(t,J=5.1Hz，IH)，4.23(dd,J=10.1Hz,J=4.2Hz，IH)，4.03(dd,J=10.1Hz,J-3.3Hz,IH),2.95(d,J-6.1Hz,2H),2.90(m，J=5.2Hz,IH),1.45(s,9H)，1.32(m,J=5.1Hz,2H)，L03(d,J=5.1他，3H)，0.94(t,J=5.3Hz，3H).[a]D20=-37°(c=0.35，CHC13:CH30H,l:l,v/v);Anal.CalcdforC30H37N3O5C69.34，H7.18,N8.09.FoundC69.21,H7.10，N8.26.實(shí)施例91由7Bzl-(a-t)制備3-取代六氫吡嗪并[l'，2':l，6]-p-咔啉5a-t的一般操作0°C下將2.0mmolof7Bzl-(a-t)溶解在10ml氯化氫/乙酸乙酯(4mol/L)并攪拌10min。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?0-25min,TLC(乙酸乙酯:石油醚，5:12)顯示反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干。殘留物用10ml乙酸乙酯溶解，再減壓濃縮至千。該操作重復(fù)3次，得到無色粉末狀的產(chǎn)品，收率為87%-92%。實(shí)施例923-甲基-六氫吡嗪并[l'，2':l，6]-P-咔啉(5a)的制備采用實(shí)施例實(shí)施例91由7Bzl-(a-t)制備3-取代六氫吡嗪并[l'，2':1,6]-p-咔啉5a-t的一般操作，由1005mg(2.50mmol)7Bzl-a得到599mg(89%)標(biāo)題化合物,為無色粉末。Mp.233-235。C，ESI-MS(m/z)270[M+H]+,IR(KBr):3337,2926，1678，1455,1326，744cm-1;'H陽麗R(DMSO陽d6，300MHz):S=10.97(s,lH)，8.46(d,J=2.1Hz,1H)，7.46(d,J=7.5Hz,IH),7.35(t,J=7.5Hz,IH),7.07(t,J=7.5Hz,IH),6.96(t,J=7.5Hz，IH),5.33(d，J=16.8Hz,IH)，4.73(m,J=6.9Hz,IH),4.28(dd，J=4.2Hz,J=11.7Hz,IH),4.20(d，J=16.5Hz,IH),3.26(dd,J=4.2Hz,J=15.0Hz,IH),2.80(t，J=4.8Hz，IH)，1.35(d,J=6.9Hz，3H).13C-NMR(DMSO-d6，300MHz)5=167.21，166.82，136.02，134.55，131.00，126.26，121.36，120.12，119.15，111.09，59.80,52.98,42.87,24.75，17.31.[a]D20=-150°(c=0.40,CHCl3:CH3OH,l:l，v/v);Anal.CalcdforC15H15N302C66.90，H5.61,N15.60.FoundC66.70,H5.41,N15.81.實(shí)施例933-芐基-六氫吡嗪并[l',2':l，6]-p-咔啉(5b)的制備采用實(shí)施例實(shí)施例91由7Bzl-(a-t)制備3-取代六氫吡嗪并[l'，2':l，6]-P-咔啉5a-t的般操作，由1106mg(2.0mmol)7Bzl-b得到621mg(90%)標(biāo)題化合物，為無色粉末。Mp.142-145°C;EI-MS(m/z)346〖M+H]+;IR(KBr):3328，2936，1669,1455,1328，744cm";'H-NMR(DMSO-d6，300MHz)3=10.81(s,lH),8.46(d,J=1.8Hz,IH),7.42(d,J=7.5Hz，1H),7.3l(t，J=7.5Hz,IH),7.22(t，J=7.2Hz,2H),7.14(d,J=7.2Hz,2H)，7.06(t,J=7.2Hz,IH)，7.02(t,J=7.5Hz,IH)，6.93(t,J=7.5Hz，IH)，5.32(d,J=16.5Hz,IH)，4.37(s，2H)，4.07(d，J=16.8Hz,IH),3.98(dd，J=11.7Hz,7=4.5Hz,IH)，3.17(dd,J=13.2Hz，J=3.3Hz，IH),2.88(dd，J=13.5Hz,J=5.1Hz,IH),2.64(dd,J=14.7Hz,J=3.6Hz,IH);[<x]D20=-53°(c=0.30,CHC13:CH30H,l:l，v/v);Anal.CalcdforC21H19N302C73.03,H5.54，N12.17.FoundC73.30,H5.76，N12.01.實(shí)施例943-異丙基-六氫吡嗪并[l'，2':l,6]-p-咔啉(5c)的制備采用實(shí)施例實(shí)施例91由7Bzl-(a-t)制備3-取代六氫吡嗪并[l'，2':l,6]-P-咔啉5a-t的一般操作，由IOIOmg(2.0mmol)7Bzl-c得至U546mg(92%)標(biāo)題化合物,為無色粉末。Mp.216-218°C,ESI-MS(m/z)298[M+H]+;IR(KBr):3331,2939,1662,1457，1384,1365,746cm-VH-NMR(DMSO-d6,300MHz):S=10.82(s，1H),8.60(d,J=2.7Hz,IH),7.36(d,J=7.1Hz,IH),7.25(t,J=7.1Hz，IH)，7.02(t，J=7.1Hz,IH),6.93(t，J=7.1Hz,IH),5.22(d，J=15.2Hz,IH),4.21(dd,J=11.3Hz，J=4.2Hz，IH),4.19(d，J=17.0Hz，IH),3.27(dd,J=14.6Hz,J=3.7Hz,IH),2.99(m，J=13.3Hz，IH),2.89(t,J=13.3Hz,IH)，2.74(m，J=6.2Hz,IH),1.07(d，J=6.2Hz,6H).13C-NMR(DMSO-d6,300MHz)5=169.05，168.48,135.09,133.71,130.93,122.59，121.47,118.99,113.44,111.27，66.99,63.10,41.72,28.75，24.38，16.82.[a〗D20=-61o(c=0.44,CHC13:CH30H,l:l,v/v);Anal.CalcdforC!7H19N302C68.67,H6.44,N14.13.FoundC68.50，H6.27,N14.00.實(shí)施例953-羥甲基-六氫吡嗪并[l',2':l，6]-(3-咔啉(5d)的制備采用實(shí)施例實(shí)施例91由7Bzl-(a-t)制備3-取代六氫吡嗪并[1'，2':1，6]-|3-咔啉5a-t的一般操作，由986mg(2.0mmol)7Bzl-d得到513mg(90%)標(biāo)題化合物，為無色粉末。Mp.264-267°C,ESI-MS(m/z)286[M+H]+,IR(KBr):3344，2926,1683,1642,1463，1334，744cm.1;'H-NMR(DMSO-d6，300MHz)5=10.92(s,lH)，8.24(d,J-2.4Hz，IH),7.43(d,J=7.5Hz，IH)，7.32(t,J=7.5Hz,IH)，7.04(t，J=7.5Hz,IH),6.93(t,J=7.5Hz,IH),5.42(d,J=16.5Hz,IH)，5.23(t,J=4.8Hz,IH),4.25(dd,J=11.4Hz,J=4.2Hz，IH),4J5(d,J=16.5Hz,IH),4.05(d，J=4.8Hz，IH)，3.94(s,IH),3.17(dd,J=15.0Hz,J=3.6Hz,IH)，2.98(t,J=13.5Hz,2H);13C-NMR(DMSO-d6，300MHz)5=166.88,163.82，135.86,129.77,126.33，120.86，118.56,117.46,110.96,105.82,62.66,57.37,55.82，27.00.[a]D20=-141°(c=0.30,CHC13:CH3OH，1:1，v/v);Anal.CalcdforCl5Hl5N303C63.15，H5.30,N14.73.FoundC63.48，H5.52,N14.54.實(shí)施例％3-(l，-羥乙-r-基)-六氫吡嗪并[r,2':l,6]-(3-咔啉(5e)的制備采用實(shí)施例實(shí)施例91由7Bzl-(a-t)制備3-取代六氫吡嗪并[l',2':l，6]-(3-咔啉5a-t的一般操作，由1014mg(2.0mmol)7Bzl-e得到534mg(89%)標(biāo)題化合物,為無色粉末。Mp147-149。C;ESI/MS300[M+H]+;IR(KBr):3340,2929,1686，1642,1465,1333，744cm-1;畫R(BHSC-500,DMSO-d6):S=10.00(s,IH),7.98(s,IH),7.29(t，J=7.1Hz,IH),7.25(t，J=7.1Hz,IH),7.09(t,J=7.1Hz，IH)，6.97(d,J=7.1Hz,IH),4.81(t，J=5.3Hz，IH),4.63(m,J=5.2Hz，IH)，4.45(t，J=5.4Hz,2H),4.22(m，J-5.6Hz,IH),2.90(d,J=5.4Hz,2H),2.15(s,IH),1.22(d，J=5.6Hz,3H).Anal.CalcdforC16H17N303C64.20'H5.72，N14.04.FoundC64.32，H5.80,N14.22.實(shí)施例973-(對(duì)-羥基苯甲基)-六氫吡嗪并[l',2':l，6]-p-咔啉(5f)的制備采用實(shí)施例實(shí)施例91由7Bzl-(a-t)制備3-取代六氫吡嗪并[r，2':l,6]-P-咔啉5a-t的一般操作，由U38mg(2.0mmol)7Bzl-條到635mg(88%)標(biāo)題化合物，為無色粉末。Mp149-151。C;ESI/MS362[M+H]+;IR(KBr):3342，2936,1682,1643，1464，1333，743cm—VHNMR(BHSC-500,DMSO-d6):5=10.02(s,1H),8.01(s,1H)，7.31(t,J=7.0Hz,IH)，7.23(t，J=7.2Hz，IH),7.16(d，J=7.0Hz,2H),7.13(d,J=7.0Hz,2H)，7.01(t，J=7.2Hz,IH)，6.89(d，J=7.0Hz,IH),4.97(s,IH),4.85(d,J=5.2Hz,IH)，4.78(t,J=5.4Hz，IH)，4.21(m，J=5.2Hz,2H),3.13(d,J=5.2Hz,2H),2.90(d，J=5.4Hz，2H).Anal.CalcdforC21H19N303C69.79，H5.30,N11.63.FoundC69.61，H5.41,N11.47.實(shí)施例98(5aS，14aS)-l,2,3，5,5a，6，ll，12,14,14a-十氫吡咯并[l",2":4'5，]吡嗪并[l',2':l，6]-p-咔啉(5g)的制備采用實(shí)施例實(shí)施例91由7Bzl-(a-t)制備3-取代六氫吡嗪并[r，2':l,6:j-(3-咔啉5a-t的一般操作，由1006mg(2.0mmol)7Bzl-g得至lj525mg(89%)標(biāo)題化合物,為無色粉末。Mp133-135。C;ESI/MS296[M+H]+;IR(KBr):3344,2934,1684,1643，1460,1332,743cm";NMR(BHSC-500，DMSO-d6):5=10.03(s,1H)，7.21(t，J=7.2Hz,IH)，7.15(t,J二7.2Hz,IH),7.05(t,J=7.2Hz,IH)，6.95(d,J=7.2Hz,IH),4.86(t,J=5.5Hz,IH),4.33(t,J=5.4Hz，1H),4.24(d，J=5.5Hz,2H),3.45(t,J=5.4Hz，2H),2.93(d,J=5.3Hz,2H),2.25(d,J=5.4Hz,2H)，1.95(t，J=5.4Hz,2H).Anal.CalcdforCl7Hl7N302C69.14，H5.80,N14.23.FoundC69.01，H5.70，N14.14.實(shí)施例993-(巰甲基)-六氫吡嗪并[l',2':l，6]-P-咔啉(5h)的制備采用實(shí)施例實(shí)施例91由7BzI-(a-t)制備3-取代六氫吡嗪并[r,2':l,6]-P-咔啉5a-t的-一般操作，由1018mg(2.0mmol)7Bzl-h得到548mg(91%)標(biāo)題化合物,為無色粉末。Mp147-149°C;ESI/MS302[M+H]+;IR(KBr):3343,2936，1647，1641,1459，1333,741cm";'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):5=10.03(s,1H)，8.00(s,1H),7.28(t,J=7.0Hz,1H)，7.15(d,J=7.0Hz，1H),7.08(d,J=7.0Hz，1H),6.89(d,J=7.0Hz,1H)，4'93(t，J=5.4Hz，1H)，4.79(t,J=5.6Hz，1H),4.29(d，J=5.2Hz,2H),2.92(d,J-5.4Hz,2H)，3.07(d,J=5.6Hz，2H),1.65(s，1H).Anal.CalcdforC15H15N302SC59.78，H5.02,N13.94.FoundC59.92，H5.13,N13.76.實(shí)施例1003-(甲巰基乙基)-六氫吡嗪并[r,2，:l,6]-P-咔啉(5i)的制備采用實(shí)施例實(shí)施例91由7Bzl-(a-t)制備3-取代六氫吡嗪并[l，，2，:l，6]-P-咔啉5a-t的一般操作，由1074mg(2.0mmol)7Bz"i1018mg(2.0mmol)7Bzl-h得到592mg(90。/。)標(biāo)題化合物，為無色粉末。Mp160-162°C;ESI/MS330[M+H]+;IR(KBr):3341,2934,1648,1643，1458,1332,742cm-;'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):S=10.00(s，1H),7.99(s,1H),7.27(t，J=7.0Hz,IH)，7.19(t,J=7.0Hz，IH),7.08(t,J=7.0Hz,IH),6.87(d，J=7.0Hz,IH),4.87(t，J=5.4Hz，IH)，4.49(t,J=5.2Hz,IH),4.29(d,J-5.3Hz,2H),2.94(d，J=5.4Hz，2H)，2.43(t,J=5.3Hz,2H),2.17(d，J=5.3Hz,2H)，2.10(s，3H).Anal.CalcdforC17H19N302SC61.98，H5.81,N12.76.FoundC62.14,H5.89，N12.90.實(shí)施例1013-(芐氧羰基乙基)-六氫吡嗪并[r,2，:l，6]-p-咔啉(5，j)的制備采用實(shí)施例91由7Bzl-(a-t)制備3-取代六氫吡嗪并[r，2':l,6]-P-味啉5a-t的一般操作，由1250mg(2.0mmol)7Bzl-j得至lj765mg(92%)標(biāo)題化合物,為無色粉末。Mp136隱138。C;ESI/MS417[M+H]+;IR(KBr):3342，3000，2940，1675,1602,1586，1457,1333,750cm";'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):S=9.99(s,1H)，8.00(s,1H),7.30(t.J=7.1Hz,IH),7.22(t,J-7.1Hz,IH)，7.18(t，J=7.0Hz,2H),7.13(d,J=7.0Hz,2H),7.08(t,J-7.0Hz，1H),7.06(t，J-7.0Hz,1H)，7.01(d,J=7.2Hz，1H),6.85(d,J=7.2Hz,1H),5.33(s，2H)，4.92(d，J=5.0Hz，IH),4.43(t，J=5.2Hz，IH)，4.21(d，J=5.1Hz,2H),2.94(d,J-5.2Hz,2H),2.25(t,J=5.5Hz，2H)，2.22(t,J=5.5Hz,2H).Anal.CalcdforC24H23N304C69.05,H5.55，N10.07.FoundC68.90,H5.62,N10.21.實(shí)施例1023-(芐氧羰基甲基)-六氫吡嗪并[l，,2，:l,6]-P-咔啉(5，k)的制備采用實(shí)施例實(shí)施例91由7Bzl-(a-t)制備3-取代六氫吡嗪并[l',2':l，6]-p-咔啉5a-t的一般操作，由1222mg(2.0mmol)7Bzl-k得到725mg(90%)標(biāo)題化合物，為無色粉末。Mp.255-257°C,ESI-MS(m/z)404[M+H]+;(KBr):3346，2923,1678，1600，1589，1507,1460,1335，747cm-1;!H-NMR(DMSO-d6，300MHz)5=9.98(s,lH)，8.20(s，lH),7.30(d，J=7.4Hz,1H),7.23(t,J=7.4Hz,IH),7.20(t,J=7.2Hz，2H)，7J3(t，J=7.2Hz，2H)，7.10(t，J=7.2Hz，IH),7.03(t,J=7.4Hz,IH),6.92(t，J=7.3Hz，IH)，5.35(d,J=16.6Hz,IH),5.33(s，2H),4.22(dd,J=11.0Hz,J=3.6Hz.IH)，4.17(d，J-16.5Hz,IH),4.12(d，J=14.3Hz,IH)，3.16(dd,J=14.0Hz,J=3.6Hz，1H),2.96(t，J-13.0Hz,IH),2.8](d,J=10.0Hz,2H).[<x]D20=-70°(c=0.44，CHCl3:CH3OH,l:l,v/v);Anal.CalcdforC23H21N304C68.47，H5.25,N10.42.FoundC68,35,H5.09，N10.27.實(shí)施例1033-[l'，3，-咪唑-4，-基]甲基]-六氫吡嗪并[r，2':l，6]-卩-咔啉(51)的制備采用實(shí)施例實(shí)施例91由7Bzl-(a-t)制備3-取代六氫吡嗪并[r，2':l,6]-p-咔啉5a-t的一般操作，由1086mg(2.0mmol)7Bzl-l得至l」610mg(91%)標(biāo)題化合物,為無色粉末。Mp149-151。C;ESI/MS336[M+H]+;IR(KBr):3344,2925,1677,1601,1587,1505,1458,1333,751cnTVHNMR(BHSC-500,DMSO-d6):3=12.99(s，1H),10.03(s，1H),7,98(s,IH),7.45(s,IH),7.33(t，J=7.0Hz,IH),7.25(t，J=7.0Hz，IH)，7.09(t,J=7.0Hz，IH),6.99(t,J=7.0Hz，IH),6.87(s,IH)，4.92(t,J=5.2Hz,IH),4.83(t,J=5.5Hz，IH),4.27(d,J=5.5Hz,2H),3.20(d,J-5.5Hz，2H)，2.92(d,J-5.1Hz，2H).Anal.CalcdforCl8H17N502C64.47,H5.11,N20.88.FoundC64.62,H5.20，N21.03.實(shí)施例1043-吲哚甲基-六氫吡嗪并[r,2':l,6〗-p-咔啉(5m)的制備采用實(shí)施例實(shí)施例91由7Bzl-(a-t)制備3-取代六氫妣嗪并[r,2':l,6]-p-咔啉5a-t的一般操作，由1184mg(2.0mmol)7Bzl-m得到668mg(87%)標(biāo)題化1>物,為無色粉末。Mp.l76-180。C;ESI-MS(m/z)385[M+H〗+;IR(KBr):3329，2938,1683,1465，1338,746cm.1;復(fù)H-NMR(DMSO-d6，300MHz):3二10.76(s,1H)，10.74(s,1H),8.43(d,lH，J=1.8Hz,1H)，7.50(d,J=7.5Hz,1H),7.28(t，J=7.5Hz,IH),7.26(t,風(fēng)2Hz,IH)，7.24(t,J二7.2Hz,IH),7.22(d,J=7.2Hz，IH),7.20(t,J=7.2Hz,IH)，7.08(t，J=7.5Hz，IH)，6.95(t，lH，J=7.5Hz,IH),6.82(s，IH)，5.27(d,J=16.2Hz,IH)，4.31(d,J=2.4Hz，IH),4.()5(d,J=16.5Hz，IH),3.95(dd,J=12.0Hz,J=4.5Hz，IH)，3.28(dd,J=14.1Hz,J=3.6,Hz,iH)，3.07(dd,J=14.1Hz，J=4.2Hz,IH)，2.93(d,J=3.5Hz，2H);13C-NMR(DMSO-d6,300MHz)5=165.65，164.64，135.80，135.71，129.11，127.62，126.19,124.00，120.58,118.45,118.36,118.10,117.25,110.81，108.02,105.42,79.06,55.77，55.36，30.17,25.6;[a]D20=-182。(c=0.34,CHCi3:CH3OH，1:1，v/v);Anal.CalcdforC23H20N4O2C71.86，H5.24，N14.57.FoundC72.04，H5.56,N14.33.實(shí)施例1053-(3'-胍基丙基)-六氫吡嗪并[l，，2':l,6]-卩-咔啉(5n)的制備采用實(shí)施例實(shí)施例91由7Bzl-(a-t)制備3-取代六氫吡嗪并[l，,2，:l，6]-P-咔啉5a-t的一般操作，由1124mg(2.0mmol)7Bzl-n得到637mg(90%)標(biāo)題化合物,為無色粉末。Mp155-157°C;ESI/MS355[M+H]+;IR(KBr):3339，2941,1680，1456,1342，743cm";NMR(BHSC-500,DMSO-d6):5=10.03(s,1H),8'44(s，2H),8.20(s，1H),8J6(s,1H),8.01(s,1H),7.23(t,J=7.0Hz,1H),7.15(t,J=7.0Hz，1H)，7.02(d,J=7.0Hz,1H)，6.95(d,J=7.0Hz,IH),4.92(d,J=5.2Hz,IH),4.35(t,J=4.6Hz，IH)，4.23(d,J=5.2Hz，2H),2.91(d,J=4.7Hz，2H),2.66(t，J=5.2Hz,2H)，1.95(m，J=5.2Hz，2H)，1.56(m,J=5.2Hz,2H).Anal.CalcdforC18H22N602C61.00，H6.26,N23.71.FoundC61.18，H6.33.N23.53.實(shí)施例106六氫吡嗪并[l'，2':l，6]-p-咔啉(5o)的制備采用實(shí)施例實(shí)施例91由7Bzl-(a-t)制備3-取代六氫吡嗪并[r，2':l,6]-(3-咔啉5a-t的般操作，由926mg(2.0mmol)7Bzl-o得到469mg(92%)標(biāo)題化合物，為無色粉木。Mp.247-249°C;ESI-MS(m/z)256[M+H〗+;IR(KBr):3307,2986，1646,1455,1328,748cm";!H-NMR(DMSO-d6,300MHz):5=10.94(s，lH)，8.26(s,IH),7.43(d,J--7.5Hz，IH),7.33(t,J=7.5Hz,IH),7.08(t，J=7.5Hz,IH),6.%(t，J=7.5Hz，IH)，5.36(d,.H16.5Hz,IH),4.22(m,J=13.0Hz，2H)，4.05(d,J=17.7Hz,IH).3.86(d，J=17.7Hz.1H),3.20(m，〗=13.5Hz,IH),2.88(t,J=13.5Hz,IH)."C-NMR(DMSO-d6,300MHz)5=168.87，167.66，136.11,134.02,130.34，124.63,121.55，120.21,119.44，111.22,59.75，52.76,42.80，24.77.[a]D20=-135(c=0.34，CHC13:CH30H，l:l，v/v);Anal.CalcdforCl4H13N302C65.87,H5.13,N16.46.FoundC65.65,H5.01,N16.67.實(shí)施例1073-(4'-芐氧羰基氨丁萄-六氫吡嗪并[r，2':l，6]-(3-咔啉(5，p)的制備采用實(shí)施例實(shí)施例91由7BzHa-t)制備3-取代六氫吡嗪并[l'，2，:l,6]-P-咔啉5a-t的一般操作，由1336mg(2.0mmol)7Bzl-p得到828mg(90%)標(biāo)題化合物,為無色粉末。Mp144-146°C;ESI/MS:461[M+H]+.IR(KBr):3445,3308,2985,1601,1450,1064,900cm";'H畫R(BHSC-500，DMSO-d6):5=10.03(s,1H),8.00(s，1H)，7.99(s,1H),7.27(t，J=7.2Hz，1H),7.21(t,J=7.1Hz,2H),7.19(t，J-7.1Hz,1H)，7.17(t，J=7.2Hz，1H)，7.16(d,J=7.1Hz,2H),7.07(t,J=7.2Hz,1H),6.89(d，J=7.2Hz,IH)，5.32(s,2H),4.93(d,J-5.2Hz,IH)，4.47(t,J=4.5Hz，IH)，4.29(dd,J=10.0Hz,J=4.2Hz,1H)，4.19(dd,J-10.0Hz，J=3.8Hz,IH),2.98(t,J=4.7Hz,2H),2.95(d,J=5.2Hz，2H),1.91(m,J=4.7Hz，2H),1.55(m，J-:4.7Hz，2H),1.29(m,J=4.7Hz,2H).[a〗D20=-44°(c=0.37,CHCl3:CH3OH,1:1,v/v);Anal.CalcdforC26H28N404C67.81，H6.13,N12.17.FoundC67.96,H6.21,N12.33.實(shí)施例1083-(丙酰氨-2'-基)-六氫吡嗪并[l',2':l，6]-(3-咔啉(5q)的制備采用實(shí)施例實(shí)施例91由7Bzl-(a-t)制備3-取代六氫吡嗪并[l'，2':l，6]-P-咔啉5a-t的一般操作，由1068mg(2.0mmol)7Bzl-q得到600mg(92%)標(biāo)題化合物，為無色粉末。Mp151-153。C;ESI/MS:327[M+H]+.IR(KBr):3344,2939,1684,1465，1332,746cm-1;NMR(BHSC-500,DMSO-d6):S=10.01(s，IH),7.98(s,IH)，7.27(t，J=7.2Hz,IH).7.19(t,J=7.2Hz,IH),7,03(d，J=7.2Hz,IH),6.85(d,J=7.2Hz，IH)，6.11(s,2H),4.93(d,J=5.5Hz，IH)，4.44(t，J=5.4Hz,IH),4.27(d,J=5.5Hz,2H),2.92(d，J=5.2Hz，2H)，2J7(t，J=5.4Hz,2H)，2.11(t,J=5.4Hz,2H).[a]D20=-62°(c=0.37,CHC13:CH30H,1:l,v/v);Anal.CalcdforC17H18N4()3C62.57,H5.56,N17.17.FoundC62.71,H5.64，N17.35.實(shí)施例1093-(乙酰氨基)-六氫吡嗪并[r，2':l,6]-P-咔啉(5r)的制備采用實(shí)施例實(shí)施例91由7Bzl-(a-t)制備3-取代六氫吡嗪并[l',2':l，6]-卩-咔啉5a-t的一般操作，由1040mg(2.0mmol)7Bzl-r得至lJ570mg(91%)標(biāo)題化合物，為無色粉末。Mp144-146。C;ES畫S:313[M+H]+.IR(KBr):3341,2942，1681,1463,1336,741cm";NMR(BHSC-500,DMSO-d6):5=10.03(s,1H),8.00(s,1H)，7.27(t，J=7.2Hz，1H),7.19(t,J=7.2Hz,1H),7.05(d，J=7.2Hz,1H)，6.87(d,J=7.2Hz,IH),6.06(s，2H),4.93(d，J-5.3Hz,IH),4.45(t,J=5.2Hz,IH),4.23(d，J=5.3Hz，2H),2.92(d，J=5.4Hz，2H)，2.65(t,J=5.3Hz,2H).[a]D20=-55。(c=0.32，CHC13:CH30H,l:l,v/v);Anal.CalcdforCl6H16N403C61.53,H5.16，N17.94.FoundC61.38，H5.08,N17.76.實(shí)施例1103-(2'-甲基丙基)-六氫吡嗪并[r，2，:l,6]-p-咔啉(5s)的制備采用實(shí)施例實(shí)施例91由7Bzl-(a-t)制備3-取代六氫吡嗪并[l',2':l,6]-P-咔啉5a-t的一般操作，由1038mg(2.0mmol)7Bzl-s得至ij554mg(89%)標(biāo)題化合物，為無色粉末。Mp131-133°C;ESI/MS:312[M+H]+.IR(KBr):3343,2943，1682，1465，1335，743cm";44NMR(BHSC-500,DMSO-d6):S=10.02(s,IH)，7.98(s,IH),7.27(t,J=7.2Hz，IH),7.19(t，J=7.2Hz，IH)，7.03(d,J=7.2Hz,IH),6.85(d,J=7,2Hz，IH)，4.93(t,J-5.3Hz,IH),4.45(t,J=5.2Hz，IH)，4.26(dd,J=10.0Hz,J=4.4Hz，IH)，4.15(dd，J=10.0Hz，J=3.9Hz,IH)，2.92(d，J=6.2Hz,2H),2.65(t,J=5.3Hz，2H)，1.83(m，J=5.3Hz,IH),1.07(d，J=5.3Hz,6H).[a]D20=-52o(c=0.33,CHC13:CH30H,l:l,v/v);Anal.CalcdforC18H21N302C69.43，H6.80,N13.49.FoundC69.60，H6.71,N13.66.實(shí)施例1113-(r-甲基丙基)-六氫吡嗪并[i，，2':l,6]-p-咔啉(5t)的制備采用實(shí)施例實(shí)施例91由7BzKa-t)制備3-取代六氫吡嗪并[l',2，:l，6-p-咔啉5a-t的-般操作，由1038mg(2.0mmol)7Bzl-t得到541mg(87%)標(biāo)題化合物,為無色粉末。Mp.211-213。C,ESI-MS(m/z)312[M+H]+;IR(KBr):3328，2936，1669，1455,1388,1369,744cm";'H陽NMR(DMSO-d6,300MHz):S=l1.12(s,lH),8.64(d，J=2.1Hz，iH)，7.40(d,J=7.3Hz,IH),7.30(t，J=7.3Hz,IH),7.00(t,J=7.3Hz,IH),6.95(t,J-7.3Hz,IH):5.30(d，J=16.0Hz,IH)，4.25(dd,J=11.0Hz，片4.0Hz，IH),4.17(d,J=17.3Hz，IH),3.22(dd,,1=15.0Hz，J=3.3Hz，IH),2.96(m,J=13.0Hz,IH),2.83(t，J=13.0Hz，IH),2.61(m,J=6.0Hz,IH)，L35(m,J=6.0Hz,2H)，1.07(d,J=6.0Hz,3H),0.97(t，J=6.0Hz，6H).l3C-NMR(DMSO-d6,300MHz)5=167.00,166.48.136.13,130.37,126.51，121.44,118.96，117.40,111.20,105.81，56.30,53.11,46.12,26.75,34.34，23.30,14.82,11.77.[a]D20=-80。(c=0.44,CHCl3:CH3OH，l:l,v/v);Anal.CalcdforC18H21N302C69.43，H6.80，N13.49.FoundC69.22，H6.61,N13.68.實(shí)施例112由3a-t制備3-取代六氫吡嗪并[l'，2':l,6]-p-咔啉5a-t的一般操作(TC下將2.0mmolof3a-t溶解在10ml氯化氫/乙酸乙酯(4mol/L)溶液中，0°C攪拌20min，室溫?cái)嚢?0min,TLC(乙酸乙酯石油醚,5:12)顯示Boc被脫除。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干。殘留物用10ml乙酸乙酯溶解并減壓濃縮至干。該操作重復(fù)3次。殘留物用10ml乙酸乙酯溶解并用l.Oml三乙胺處理。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?4h，TLC(乙酸乙酯石油醚,5:12)顯示環(huán)合完全。反應(yīng)混合物減壓濃縮,殘留物用閃式硅膠柱層析(乙酸乙酯石油醚，5:12)純化，得到5a-t，為無色粉末。產(chǎn)物的物理化學(xué)常數(shù)與前面的實(shí)施例得到的產(chǎn)物相同,收率在84%-卯％范圍。實(shí)施例113由3，a-t制備3-取代六氫吡嗪并[l，,2':l,6]-(3-咔啉5a-t的一般操作(TC下將2.0mmolof3'a-t溶解在10ml氯化氫/乙酸乙酯(4mol/L)溶液中，0。C攪拌20min,室溫?cái)嚢?0min，TLC(乙酸乙酯石油醚，5:12)顯示Boc被脫除。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干。殘留物用10ml乙酸乙酯溶解并減壓濃縮至干。該操作重復(fù)3次。殘留物用10ml乙酸乙酯溶解并用1.0ml三乙胺處理。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?0h,TLC(乙酸乙酯石油醚，5:12)顯示環(huán)合完全。反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘留物用閃式硅膠柱層析(乙酸乙酯石油醚，5:12)純化,得到5a-t，為無色粉末。產(chǎn)物的物理化學(xué)常數(shù)與前面的實(shí)施例得到的產(chǎn)物相同,收率在85%-91%范圍。實(shí)施例114由5，j，5'k和5，p脫芐制備3-取代六氫吡嗪并[r,2，:l,6]-(3-咔啉5j，5k和5p的一般操作室溫下將lmmoi5，j，5，k和5，p與50mgPd/C(5%)及15ml甲酸的甲醇溶液(4.4%)通氫氣2411。反應(yīng)混合物過濾,濾液減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物,為無色粉末，收率為95%-96%。實(shí)施例11153-(羧基乙基)-六氫吡嗪并[l'，2，:l,6]-P-咔啉(5j)的制備采用實(shí)施例實(shí)施例114由5，j，5，k和5，p脫芐制備3-取代六氫吡嗪并[1，,2，:1，6]-卩-咔啉5j，5k和5p的--般操作，由1250mg(2.0mmol)7Bzl-j得到765mg(92%)標(biāo)題化合物,為無色粉末。Mp136-138°C;ESI/MS417[M+H]+;IR(KBr):3342,3000,2940,1675，1602,1586，1457,1333,750cm";'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):5=9.99(s,1H),8.00(s,1H),7.30(t,J=7.1Hz,1H),7.22(t,J=7.1Hz，IH),7.18(t,J=7.0Hz,2H),7.13(d，J=7.0Hz,2H),7.08(t，J=7.0Hz，IH)，7.06(t,J=7,0Hz，IH),7.01(d，J=7.2Hz，IH),6.85(d,J=7.2Hz,IH)，5.33(s,2H),4.92(d,J=5.0Hz，IH),4.43(t,J=5.2Hz，IH),4.21(d，J=5.1Hz,2H)，2.94(d,J=5.2Hz,2H),2.25(t,J=5.5Hz,2H),2.22(t,J=5.5Hz，2H).Anal.CalcdforC24H23N304C69.05,H5.55,N10.07.FoundC68.90,H5.62,N10.21.實(shí)施例1163-(芐氧羰基甲基)-六氫吡嗪并[l',2':l，6]-P-咔啉(5'k)的制備采用實(shí)施例實(shí)施例91由7Bzl-(a-t)制備3-取代六氫吡嗪并[l'，2':l,6]-P-咔啉5a-t的一般操作，由1222mg(2.0mmol)7Bzl-k得到725mg(卯％)標(biāo)題化合物,為無色粉末。Mp.255-257°C,ESI-MS(m/z)404[M+H]+;(KBr):3346，2923，1678,1600，1589,1507，1460,1335,747cm";'H-畫R(畫SO-d6，300MHz)S=9.98(s,lH),8.20(s，lH),7,30(d,J=7.4Hz,IH),7.23(t,J=7.4Hz,IH),7.20(t,J=7.2Hz,2H),7.13(t，J=7.2Hz,2H)，7.10(t,J=7.2Hz，IH),7.03(t,J=7.4Hz，IH),6.92(t,J=7.3Hz,IH),5.35(d，J=16.6Hz,IH)，5.33(s,2H),4.22(dd,J=11.0Hz,J=3.6Hz,IH),4.17(d,J=16.5Hz,IH),4.12(d,J=14.3Hz，IH)，3.16(dd，J=14.0Hz，J=3.6Hz,1H)，2.96(t,J=13.0Hz,IH),2.81(d,J=10.0Hz,2H).[a]D20=-70°(c=0.44,CHCl3:CH3OH,l:l,v/v);Anal.CalcdforC23H21N304C68.47，H5.25，N10.42.FoundC68.35，H5.09,N10.27.實(shí)施例1173-(羧乙基)-六氫吡嗪并[l，，2，:l，6]-p-咔啉(5j)的制備采用實(shí)施例實(shí)施例114由5'j，5'k和5'p脫芐制備3-取代六氫吡嗪并[1'，2':1，6]-(3-咔啉5j，5k和5p的一般操作，由1432mg(2.0mmol)5，j得到619mg(95%)標(biāo)題化合物,為無色粉末。Mp255-257°C;ESI/MS328〖M+H]+;IR(KBr):3445,3332,2940,1684,1338,746cm";'HNMR(BHSC-500，DMSO-d6):S=li.02(s,1H),lO.Ol(s，1H)，8.02(s,1H),7.29(t,J=7.0Hz,1H),7,21(t,J=7.0Hz,IH)，7.03(d,J=7.0Hz,IH),6.83(d，J=7.0Hz,IH),4.90(d,J=5.2Hz，IH),4.41(t，J=5.3Hz,IH)，4.25(d，J=5.2Hz,2H),2.93(d,J=5.3Hz，2H),2.27(t，J=5.3Hz,2H)，2.02(q,J=5.3Hz，2H).[a]D20=-100.1°(c=1.0，CH3OH);Anal.CalcdforCl7H17N304C62.38,H5.23,N12.84.FoundC62.55,H5.32,N12.71.實(shí)施例1183-(羧甲基)-六氫吡嗪并[r,2':l,6]-(3-咔啉(5k)的制備采用實(shí)施例實(shí)施例114由5，j，5，k和5，p脫芐制備3-取代六氫吡嗪并[r,2，:l,6]-P-咔啉5j，5k和5p的一般操作,由806mg(2.0mmol)5，k得到601mg(96n/。)標(biāo)題化合物，為無色粉末。Mp.271-273°C，ESI-MS(m/z)314[M+H]+;(KBr):3442，3336，2943,1688,1337,743cm";iH陽NMR(DMSO-d6,300MHz)5=11.00(s,1H)，9.99(s，lH),8.01(s,lH)，7.28(d，J=7.2Hz，1H)，7.20(t，J=7.2Hz,1H),7.05(t,J-7.2Hz,1H),6.90(t，J-7.2Hz,IH),5.05(t,J=6.6Hz,IH)，4.85(t,J=5.3Hz,IH),4.24(d,J=5.6Hz,2H),2,96(t,J=5.6Hz,2H),2.85(d,J=5.3Hz,2H).[a]D20=-59。(c=1.0，CH3OH);Anal.CalcdforC16H15N304C61.34，H4.83,N13.41.FoundC61.27,H4.77,N13.59.實(shí)施例1193-(4，-氨丁基)-六氫吡嗪并[l，，2，:l，6]-p-咔啉(5p)的制備采用實(shí)施例實(shí)施例114由5'j，5'k和5'p脫芐制備3-取代六氫吡嗪并[r,2':l，6]-p-咔啉5j，5k和5p的一般操作,由922mg(2.0mmol)5'p得到587mg(9()%)標(biāo)題化合物,為無色粉末。Mp.ll6-118°C,EI-MS(m/z)327[M+H]+;IR(KBr):3324,2936，1683,1463，1336,745cm";'H-NMR(DMSO-d6，300MHz)S=9.92(s,lH),8.21(d,J=1.8Hz，1H),7.4l(d，J-7.5Hz,1H),7.28(t，J=7.5Hz,1H)，7.08(t，J=7.5Hz,1H),6.95(t，lH,J=7.5Hz,IH),5.36(d.J=16.5Hz,IH),4.60(t，J=6.8Hz，IH),4.30(dd,J-11.7Hz,J=4.5Hz，IH)，4.13(dd,J=11.7Hz,J=4.5Hz,1H),3.26(dd，J=13.2Hz'J=3.3Hz,IH)，2.79(dd，J=13.5Hz,J=5.1Hz，IH),2.70(t,J=4.8Hz,2H),2.01(s，2H)，1.80(m,J=4.8Hz,2H)，L60(m，J=4.8Hz,2H),1.32(m,J=4.8Hz,2H).[a]D20=-48°(c=0.30,CHC13:CH30H,l:l,v/v);Anal.CalcdforC18H22N402C66.24,H6.79,N17.17.FoundC66.01，H6.58,N17.41.試驗(yàn)例1本發(fā)明化合物(5a-s)的抗血栓活性試驗(yàn)測(cè)定前將5a-s溶于生理鹽水。雄性Wistra大鼠(220-240g)用戊巴比妥鈉(5.0mg/ml，3ml/kg)麻醉后分離右頸動(dòng)脈和左頸靜脈。把一根6cm長(zhǎng)的事先精密稱重的絲線放在聚乙烯管中，將插管充滿肝素鈉的生理鹽水溶液(50IU/ml)后，-端插入左側(cè)靜脈，從一端加入定lt肝素鈉抗凝，并加入5a-s的生理鹽水溶液(濃度為0.67mg/ml，劑量為0.5pmol/kg)，然后插入右側(cè)動(dòng)脈。血流從右側(cè)動(dòng)脈流經(jīng)聚乙烯管流入左側(cè)靜脈，15分鐘后取出附有血栓的絲線并記錄濕重，附有血栓的絲線在千燥器中放置兩周后，稱量干重。以生理鹽水(NS，3ml/kg)作空白對(duì)照，以阿司匹林(劑量1組為0.2mol/kg，劑量2組為50(Himol/kg)作陽性對(duì)照。結(jié)果見表l。表l的數(shù)據(jù)表明在0.5nmol/kg劑量下5a-t具有明顯的抗血栓活性。從表l的數(shù)據(jù)還可以看出，雖然5a-t在相當(dāng)于l/400000阿司匹林劑量下抗血栓活性弱于阿司匹林，但是在相當(dāng)于l/1000阿司匹林劑量下5a-s的抗血栓活性非常顯著地強(qiáng)于阿司匹林。在劑量?jī)H是5a-tl000倍的情形下，阿司匹林不顯示抗血栓作用。該結(jié)果說明，5a-t是優(yōu)秀的抗血栓劑。表l.靜脈用5a-t對(duì)大鼠血栓形成的影響(I士SDmg)<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>Aspirin1:劑量(靜脈H).2mol/kg;Aspirin2:劑量(靜脈h500pmol/kg;5a-t:劑量(靜脈"0.5inmol/kg;a)與NS組比，PO.001;b)與5a,m,p,t及NS組比P〈0細(xì)，與5f，i，j，o，s組比P<0.05;c)與5e,g,l,q組比P<0.05,與NS組比PO.001:d)與5a,t，p組比PO.05,與NS組比PO.001.試驗(yàn)例2評(píng)價(jià)靜脈給予三種劑量本發(fā)明化合物(5b，c，n)的抗血栓活性采用實(shí)施例119的模型，測(cè)定前將5b，c，n溶于生理鹽水，每種化合物都制備三種濃度，對(duì)應(yīng)于0.5nmol/kg,5nmol/kg和0.5nmol/kg三種劑量，靜脈給藥。結(jié)果見表2。表2的數(shù)據(jù)表明，即使在0.5nmol/kg劑量下5b，c，n仍然具有明顯的抗血栓活性(與NS組比，pO.OOl)。從表2的數(shù)據(jù)還可以看出，5b，c，n的抗血栓活性明確依賴于劑.百-里。表2.靜脈給予三種劑量5b，c，n的抗血栓活性<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>n=ll，a)與5翻l/kg組及NS組比，p〈0.001;b)與0.5nmol/kg組比pO.01,與NS組比p<0.01;c)與0.5nmol/kg組比p<0.05,與NS組比p〈0細(xì);d)與NS組比，pO.OOl.試驗(yàn)例3評(píng)價(jià)灌胃給予5k，o，p的抗血栓活性采用實(shí)施例119的模型，測(cè)定前將5k，o，p溶于生理鹽水,每種化合物都制備對(duì)應(yīng)于0.5pmol/kg劑量的溶液，口服給藥。結(jié)果見表3。表3的數(shù)據(jù)表明，在0.5nmol/kg劑量下灌胃給予5k，o，p可產(chǎn)生具有明顯的抗血栓活性(與NS組比，pO.OOl)。從表2的數(shù)據(jù)還可以看出，口月艮5k，o，p的抗血栓活性與靜脈使用5k，o，p的抗血栓活性無明顯差異。可見，本發(fā)明的3-取代六氫吡嗪并[l',2':1，6]-p-咔啉是口服有效的抗血栓劑。表3.灌胃給予5k，o，p的抗血栓活性<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>n=l1，dosage=0.5|amol/kg，a)ComparetoNSgroup,p<0.001.權(quán)利要求1、具有抗血栓活性的通式(I)化合物id="icf0001"file="A2006101652700002C1.gif"wi="44"he="20"top="40"left="69"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>通式(I)其中，R選自CH3，C6H5CH2，CH(CH3)2，CH2OH，CH(OH)CH3，CH2C6H4-OH-p，四氫吡咯-2-基，CH2SH，CH2CH2SCH3，CH2CH2CO2H，CH2CO2H，1，3-咪唑-4-甲基，吲哚-3-基-甲基，CH2(CH2)2NHC(NH2)＝NH，氫，CH2(CH3)3NHZ，CH2CH2CONH2，CH2CONH2，CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3。2.其中，R,選自CH3或CH2C6H5;R選自R選自CH3，CH2C6H5，CH(CH3)2，CH2OH，CH(OH)CH3，CH2C6H4-OH-p，四氫妣咯-2-基，CH2SH，CH2CH2SCH3，CH2CH2COOCH3，CH2CH2COOCH2C6H5，CH2COOCH3，CH2COOCH2C6H5，1,3-咪唑-4-甲基，噴哚-3-基-甲基，CH2(CH2)2NHC(NH2)=NH，氫，CH2(CH3)3NHZ，CH2CH2CONH2，CH2CONH2，CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3。3、權(quán)利要求1通式(I)化合物的中間體<formula>seeoriginaldocumentpage2</formula>其中，選自CH3或CH2C6H5;R選自CH3，CH2C6H5，CH(CH3)2，CH2OH，CH(OH)CH3，CH2C6H4-OH-p，四氫吡咯-2-基，CH2SH，CH2CH2SCH3，CH2CH2COOH，CH2COOH,1,3-咪唑-4-甲基，B引哚-3-基-甲基，CH2(CH2)2NHC(NH2)=NH,H，CH2(CH3)3NHZ，CH2CH2CONH2，CH2CONH2，CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3。4、權(quán)利要求1通式(I)化合物的中間體:H通式(IV)其中，R！選自CH3或C6H5CH2。5、權(quán)利要求1通式(I)化合物的中間體H通式(V)其中，R、選自CH3或C6H5CH2。6、權(quán)利要求1通式(I)化合物的中間體其中，選自CH3或C6H5CH2;R選自CH3，CH2C6H5，CH(CH3)2，CH2OH，CH(OH)CH3，CH2C6H4-OH-p，四氫吡咯-2-基，CH2SH，CH2CH2SCH3，CH2CH2C02CH3，CH2CH2C02CH2C6H5，CH2C02CH2C6H5，1，3曙咪唑陽4-甲基，B引哚-3-基-甲基，CH2(CH2)2NHC(NH2)=NH，氫，CH2(CH3)3NHZ,CH2CH2CONH2，CH2CONH2，CH2CH(CH3)^CH(CH3)CH2CH3。7、一種制備權(quán)利要求1通式(I)化合物的方法，包括(1)按照常規(guī)技術(shù)制備咔啉羧酸；(2)在三乙胺存在下，將咔啉羧酸和Boc-N3反應(yīng)，得化合物l;(3)在DCC和NMM存在下，化合物1與氨基酸甲酯或氨基酸芐酯偶聯(lián)生成化合物2;(4)將化合物2脫去Boc保護(hù)基，生成咔啉酰氨基酸甲酯或咔啉酰氨基酸芐酯；(5)在堿的水溶液中將咔啉酰氨基酸甲酯或咔啉酰氨基酸芐酯發(fā)生分子內(nèi)環(huán)合反應(yīng)，得到本發(fā)明通式(I)化合物。8、按照權(quán)利要求7的方法，其特征在于，步驟(1)中按照以下方法制備咔啉羧酸在H2S04存在下，將甲醛和色氨酸縮合；歩驟(4)中將化合物2脫去Boc保護(hù)基按照以下條件進(jìn)行在4mol/L的氯化氫的乙酸乙酯溶液中將化合物2脫去脫Boc保護(hù)基；步驟(5)中所述的堿的水溶液是2N的NaOH水溶液。9、一種制備權(quán)利要求1通式(I)化合物的方法，包括(1)按照現(xiàn)有技術(shù)方法制備咔啉羧酸；(2)在甲醇/氯化亞砜或者芐醇/PCl5存在的條件下，將咔啉羧酸轉(zhuǎn)化為咔啉羧酸甲酯鹽酸鹽或咔啉羧酸芐酯磷酸鹽；(3)用三乙胺中和咔啉羧酸甲酯鹽酸鹽或咔啉羧酸芐酯磷酸鹽得到化合物1;(4)在DCC和NMM存在下，化合物1與Boc-氨基酸偶聯(lián)生成化合物2;(5)在氯化氫的乙酸乙酯溶液中，化合物2脫Boc同時(shí)發(fā)生分子內(nèi)環(huán)合反應(yīng)，得到本發(fā)明通式(I)化合物。10、權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物在制備抗血栓藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明公開了具有抗血栓活性的通式(I)化合物、其制備方法及在醫(yī)學(xué)中的用途。本發(fā)明以六氫吡嗪并[1’，2’∶1，6]-β-咔啉為先導(dǎo)結(jié)構(gòu)，對(duì)六氫吡嗪并[1’，2’∶1，6]-β-咔啉的3位進(jìn)行修飾，獲得了具有抗血栓活性的通式(I)化合物。動(dòng)物模型試驗(yàn)表明，本發(fā)明通式(I)化合物具有優(yōu)秀的抗血栓活性。在量效關(guān)系研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明通式(I)化合物在5nmol/kg的給藥劑量下，仍然表現(xiàn)出明顯的抗血栓活性，說明本發(fā)明化合物是優(yōu)秀的抗血栓劑。文檔編號(hào)C07D471/14GK101200466SQ200610165270公開日2008年6月18日申請(qǐng)日期2006年12月15日優(yōu)先權(quán)日2006年12月15日發(fā)明者劉佳望,彭師奇,超王,明趙申請(qǐng)人:首都醫(yī)科大學(xué)