專利名稱：醫(yī)藥中間體荒酸二甲酯的全水相合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體荒酸二甲酯的全水相合成工藝。
背景技術(shù)：
荒酸二甲酯是制造抗消化性潰瘍藥西米替丁(cimetidine)和依汀替丁(etintidine)及用以治療急性白血病藥巰(基)嘌呤類似物(mercaptopurine analogues)的主要要中間體，其結(jié)構(gòu)式如下 Hantzsch和Wolvekamp，{Liebigs Ann.Chem.331265(1904)}曾采用氰胺，二硫化碳和氫氧化鉀在乙醇和水的混合溶液中反應(yīng)制備了荒酸二鉀鹽。Timmons和Wittenbrook，{J.Org.Chem.321566(1967)}報道由荒酸二鉀鹽甲基化制備荒酸二甲酯的方法。其中Timmons和Wittenbrook的制備過程為第一步用一摩爾的碘甲烷在丙酮和水的混合溶液中甲基化荒酸二鉀鹽，得到荒酸單甲酯鉀鹽固體；第二步再用一摩爾的碘甲烷在丙酮中甲基化第一步得到的荒酸單甲酯鉀鹽。產(chǎn)率僅為58％。后來，Wittenbrook，{J.Heterocyclic Chem.1237(1975)}采用往荒酸二鉀鹽的丙酮懸浮液中同時滴加兩摩爾當量的碘甲烷的方法液也制備出了荒酸二甲酯。匈牙利專利{181，743(Reiter)}和捷克斯洛伐克專利{221221(Vejdelek et al.)}采用在乙醇和水或者1-丙醇和水或者2-丙醇和水混合溶劑中和兩摩爾當量的硫酸二甲酯或鹵甲烷反應(yīng)的方法，經(jīng)由荒酸二鉀鹽制備荒酸二甲酯。Wieland{Ph.D.dissertation，West Virginia University(1971)}則采用乙醇作溶來制備荒酸二甲酯。Suyama and Odo，{J.Syn.Org.Chem.，Japan，2965(197l)}采用往氰胺、二硫化碳及碘甲烷的混合液中滴加兩摩爾當量的堿的方法也制備出了荒酸二甲酯。Walek，Preiss和Dietzel，{Z.Chem.18(4)144(1978)}采用一摩爾當量的硫酸二甲酯在丙酮中甲基化荒酸單甲酯的方法得到了荒酸二甲酯。美國專利{5606091(Lyndon)}采用采用氰胺、二硫化碳和堿(氫氧化鈉或氫氧化鉀)在甲醇或乙醇或丙酮或它們混合的水溶液中反應(yīng)制得了相應(yīng)的荒酸二鈉鹽或荒酸二鉀鹽，再進行濃縮分離，再將它們?nèi)苡诩状蓟虮蛞掖贾?，用碘甲烷或氯甲烷或硫酸二甲酯進行甲基化，最后分離得產(chǎn)品。歐洲專利{0060049(Hollowood，John)}首先采用氰胺、二硫化碳和氫氧化鈉在水溶液中反應(yīng)制得荒酸二鈉鹽，然后用硫酸二甲酯進行甲基化的一鍋法也成功地制得了荒酸二甲酯。
從以上這些相關(guān)文獻中，我們可以看出在傳統(tǒng)工藝合成荒酸二甲酯時，一般采用價格較貴的氰胺作為起始原料來合成荒酸二鈉鹽或荒酸二甲鹽，均要使用大量的乙醇或甲醇作為溶劑，而且還要使用價高且腐蝕性強的氫氧化鈉或氫氧化鉀，反應(yīng)還要求低溫(一般為0～10℃)，產(chǎn)率較低(僅為27％)；在進行甲基化時，都采用了大量的丙酮或甲醇作為溶劑，且采用鹵甲烷做為甲基化試劑時，對設(shè)備的耐壓要求較高，操作較為危險，盡管這一步的收率較高，一般大于85％，但總的收率較低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是公開一種醫(yī)藥中間體荒酸二甲酯的全水相合成工藝，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷。
本發(fā)明以廉價易得的工業(yè)級氰胺化鈣(通常含20％有效氮)、碳酸鈉和二硫化碳等作為起始原料，加入相轉(zhuǎn)移催化劑，在水溶液中生成相應(yīng)的鈉鹽；再用甲基化試劑硫酸二甲酯處理生成目標產(chǎn)物——荒酸二甲酯。合成路線如下 本發(fā)明的方法包括如下步驟(1)在帶攪拌器的三頸瓶中加入工業(yè)級氰胺化鈣，接著加入水，再加入碳酸鈉混合，加入相轉(zhuǎn)移催化劑，如十六烷基三乙基氯化銨等，滴加二硫化碳，控制溫度和速度，攪拌混合物直到二硫化碳，全部溶解。混合物無需冷卻趁熱抽濾，收集濾液，濾渣用水處理。洗液分開收集，洗滌液用于下一批次的制備套用。濾液直接用于下一步甲基化反應(yīng)。
(2)取第一步的荒酸二鈉鹽母液裝入帶有磁力攪拌和溫度計的三頸燒瓶中。帶有隔膜的充氮管與反應(yīng)器連接，使用冰浴控溫，將硫酸二甲酯通過加料漏斗加入反應(yīng)器，控制加料時間，加完后移去冰浴在室溫下繼續(xù)攪拌甲基化。之后升溫水解，除去過量的硫酸二甲酯。之后冷卻，析出固體，過濾分離，得到荒酸二甲酯黃綠色固體。再用二氯甲烷溶解，用水洗滌、分液(除去少量的荒酸單鈉鹽及催化劑)，濃縮有機層，旋蒸除去二氯甲烷，用丙酮重結(jié)晶兩次，風干固體得到產(chǎn)品26.28g(72％)，mp50～52℃，純度99.99％(HPLC法)。IR(KBr)v(cm-1)3005，2926(CH)，2187(C≡N)，1486cm-1(C＝N)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.60(6H，S，2×Me)。
其中投料比第一步反應(yīng)的摩爾投料比為氰胺化鈣∶碳酸鈉∶二硫化碳＝1∶0.95～1.1∶0.95～1.2。第二步反應(yīng)的摩爾投料比為氰胺化鈣∶硫酸二甲酯＝1∶1.8～2.2(其中以起始氰胺化鈣為準)。
第一步反應(yīng)時水的加入量1克氰胺化鈣需水3～5mL。
反應(yīng)時間合成荒酸二鈉鹽時，一般反應(yīng)時間為3～6小時，無二硫化碳回流時，即可判斷反應(yīng)完全，可以結(jié)束反應(yīng)。合成荒酸二甲酯時，滴加硫酸二甲酯的時間一般控制在45分鐘至一個小時之間，滴加完成之后，繼續(xù)甲基化2～6小時，然后升溫至35℃～40℃，水解半小時，除去過量的硫酸二甲酯。之后冷卻至15℃，析出固體，繼續(xù)攪拌0.5～1小時，使其充分凝固。
反應(yīng)溫度合成荒酸二鈉鹽時，反應(yīng)溫度控制在35℃～60℃；甲基化時，滴加硫酸二甲酯過程中，冰浴控制反應(yīng)溫度為0℃～20℃；滴加完之后，反應(yīng)溫度應(yīng)控制在室溫下，一般為20℃～25℃；水解過量硫酸二甲酯時，溫度應(yīng)控制在35℃～40℃。用二氯甲烷除去荒酸單酯鈉鹽及其它雜質(zhì)時的，應(yīng)在35℃～50℃進行旋蒸。
催化劑反應(yīng)中使用的相轉(zhuǎn)移催化劑可以是十六烷基三甲基溴化銨、十六烷基三乙基氯化銨及苯基三甲基氯化銨等，一般采用的比例為1摩爾氰胺化鈣加入1～3克的催化劑。
后處理方法在過濾分離出固體后，再往固體中加入二氯甲烷進行溶解，再加水進行水洗，分液，干燥，然后進行蒸餾，回收二氯甲烷，再減壓冷卻即可得到較純的粗產(chǎn)品固體。
純化方法把得到的粗產(chǎn)品固體，溶于丙酮中，再加入大量的水(體積比為丙酮∶水＝1∶10)，即可析出大量的固體，過濾，即可分離較高純度的固體。母液中會有少量的晶體析出，過濾，分離出固體，之后在30℃～50℃減壓除去丙酮，回收丙酮。把兩次所得的固體合并，得最后純化的產(chǎn)品。若純度不夠，可反復(fù)進行這樣的操作。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在以廉價易得的氰胺化鈣、碳酸鈉和二硫化碳等作為起始原料，采用全水相合成的方法成功合成出了荒酸二甲酯，其反應(yīng)條件溫和，大大減少了有機溶劑的使用，降低了成本，減少了環(huán)境污染，得到了收率為72.0％以上、純度為99.9％產(chǎn)品，可實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式
實施例1投料比(摩爾)為，第一步中氰胺化鈣∶碳酸鈉∶二硫化碳＝1∶1.02∶1.2，第二步中氰胺化鈣∶硫酸二甲酯＝1∶2.2。
第一步，在帶攪拌器的三頸瓶中加入35g工業(yè)級氰胺化鈣(含20％有效氮)，140ml水，再加入27g的碳酸鈉混合，加入催化劑十六烷基三甲基溴化銨0.3g，滴加18.19mLCS2，控溫40℃～43℃，攪拌混合物直到CS2全部溶解(約4小時)?；旌衔餆o需冷卻趁熱抽濾，收集濾液，濾渣用60ml水處理。洗液分開收集，洗滌液用于下一批次的制備套用。濾液直接用于下一步甲基化反應(yīng)。
第二步，取第一步的荒酸二鈉鹽母液(即濾液)裝入250ml帶有磁力攪拌和溫度計的三頸燒瓶中。帶有隔膜的充氮管和反應(yīng)器連接，使用冰浴控溫4℃，將硫酸二甲酯52mL(1∶2.2當量)通過加料漏斗加入反應(yīng)器(加料時間30～60分鐘以上)。加完后移去冰浴在室溫下繼續(xù)攪拌3～4小時。之后升溫35℃～40℃水解半小時，除去過量的硫酸二甲酯。之后冷卻至15℃，攪拌1小時，析出固體，過濾分離。得到的二甲酯呈黃綠色固體，再用二氯甲烷30mL溶解，用水洗滌、分液(除去少量的荒酸單鈉鹽)，濃縮有機層，50℃除去二氯甲烷，把得到的粗產(chǎn)品固體，溶于丙酮20mL中，再加入大量的水(體積比為丙酮∶水＝1∶10)，即可析出大量的固體，過濾，即可分離較高純度的固體。母液中會有少量的晶體析出，過濾，分離出固體，之后在50℃減壓快速除去丙酮，回收丙酮。把兩次所得的固體合并，得最后純化的產(chǎn)品。風干固體得到產(chǎn)品26.35g(72.2％)。
實施例2方法如實施例1，投料比(摩爾)改為第一步(氰胺化鈣∶碳酸鈉∶二硫化碳＝1∶1.02∶1.2)，第二步(氰胺化鈣∶硫酸二甲酯＝1∶2.1)，氰胺化鈣仍為35g，催化劑改為十六烷基三乙基氯化銨。
第一步，在帶攪拌器的三頸瓶中加入35g商業(yè)氰胺化鈣(工業(yè)級，20％有效氮)，120ml水，再加入27g的碳酸鈉混合，加入催化劑十六烷基三甲基溴化銨0.3g，滴加18.19mLCS2，控溫40℃～45℃，攪拌混合物直到CS2全部溶解(約3小時)?；旌衔餆o需冷卻趁熱抽濾，收集濾液，濾渣用60ml水處理。洗液分開收集，洗滌液用于下一批次的制備套用。濾液直接用于下一步甲基化反應(yīng)。
第二步，取第一步的荒酸二鈉鹽母液裝入250ml帶有磁力攪拌和溫度計的三頸燒瓶中。帶有隔膜的充氮管和反應(yīng)器連接，使用冰浴控溫10℃，將硫酸二甲酯49.8mL通過加料漏斗加入反應(yīng)器(加料時間30～60分鐘以上)。加完后移去冰浴在室溫下繼續(xù)攪拌3～4小時。之后升溫35℃～40℃水解半小時，除去過量的硫酸二甲酯。之后冷卻至15℃，析出固體，過濾分離。得到的二甲酯呈黃綠色固體，再用二氯甲烷20mL溶解，用水洗滌、分液(除去少量的荒酸單鈉鹽)，濃縮有機層，45℃除去二氯甲烷。把得到的粗產(chǎn)品固體，溶于丙酮30mL中，再加入大量的水(體積比為丙酮∶水＝1∶10)，即可析出大量的固體，過濾，即可分離較高純度的固體。母液中會有少量的晶體析出，過濾，分離出固體，之后在30℃減壓除去丙酮，回收丙酮，。把兩次所得的固體合并，得最后純化的產(chǎn)品。風干固體得到產(chǎn)品26.28g(72％)。
實施例3方法如實施例1，投料比(摩爾)改為第一步(氰胺化鈣∶碳酸鈉∶二硫化碳＝1∶1∶1.1)，第二步(氰胺化鈣∶硫酸二甲酯＝1∶2.0)，氰胺化鈣為35g，催化劑改為苯基三甲基氯化銨。
第一步，在帶攪拌器的三頸瓶中加入35g商業(yè)氰胺化鈣(工業(yè)級，20％有效氮)，160ml水，再加入26.5g的碳酸鈉混合，加入催化劑十六烷基三甲基溴化銨0.3g，滴加16.6mLCS2，控溫35℃～42℃，攪拌混合物直到CS2全部溶解(約5小時)?；旌衔餆o需冷卻趁熱抽濾，收集濾液，濾渣用60ml水處理。洗液分開收集，洗液用于下一批次的制備套用。濾液直接用于下一步甲基化反應(yīng)。
第二步，取第一步的荒酸二鈉鹽母液裝入250ml帶有磁力攪拌和溫度計的三頸燒瓶中。帶有隔膜的充氮管和反應(yīng)器連接，使用冰浴控溫4℃，將硫酸二甲酯47.5mL(1∶2.0當量)通過加料漏斗加入反應(yīng)器(加料時間30～60分鐘以上)。加完后移去冰浴在室溫下繼續(xù)攪拌3～4小時。之后升溫35℃～40℃水解半小時，除去過量的硫酸二甲酯。之后冷卻至15℃，析出固體，過濾分離。得到的二甲酯呈黃綠色固體，再用二氯甲烷40mL溶解，用水洗滌、分液(除去少量的荒酸單鈉鹽)，濃縮有機層，40℃除去二氯甲烷，把得到的粗產(chǎn)品固體，溶于丙酮25mL中，再加入大量的水(體積比為丙酮∶水＝1∶10)，即可析出大量的固體，過濾，即可分離較高純度的固體。母液中會有少量的晶體析出，過濾，分離出固體，之后在35℃減壓除去丙酮，回收丙酮，。把兩次所得的固體合并，得最后純化的產(chǎn)品。風干固體得到產(chǎn)品26.31g(72.1％)。
實施例4方法如實施例1，投料比(摩爾)改為第一步(氰胺化鈣∶碳酸鈉∶二硫化碳＝1∶1.02∶1.1)，第二步(氰胺化鈣∶硫酸二甲酯＝1∶2.15)，氰胺化鈣為350g。
第一步，在帶攪拌器的三頸瓶中加入350g工業(yè)級氰胺化鈣(工業(yè)級，20％有效氮)，1400ml水，再加入270g的碳酸鈉混合，加入催化劑十六烷基三甲基溴化銨3g，滴加166mLCS2，控溫40℃～43℃，攪拌混合物直到CS2全部溶解(約3小時)。混合物無需冷卻趁熱抽濾，收集濾液，濾渣用600ml水處理。洗液分開收集，洗滌液用于下一批次的制備套用。濾液直接用于下一步甲基化反應(yīng)。
第二步，取第一步的荒酸二鈉鹽母液裝入2500ml帶有磁力攪拌和溫度計的三頸燒瓶中。帶有隔膜的充氮管和反應(yīng)器連接，使用冰浴控溫4℃，將硫酸二甲酯510mL(1∶2.15當量)通過加料漏斗加入反應(yīng)器(加料時間30～60分鐘以上)。加完后移去冰浴在室溫下繼續(xù)攪拌3～4小時。之后升溫35℃～40℃水解半小時，除去過量的硫酸二甲酯。之后冷卻至15℃以下，攪拌，析出固體，過濾分離。得到的二甲酯呈黃綠色固體，再用二氯甲烷300mL溶解，用水洗滌、分液(除去少量的荒酸單鈉鹽)，濃縮有機層，45℃除去二氯甲烷，把得到的粗產(chǎn)品固體，溶于丙酮200mL中，再加入大量的水(體積比為丙酮∶水＝1∶10)，即可析出大量的固體，過濾，即可分離較高純度的固體。母液中會有少量的晶體析出，過濾，分離出固體，之后在35℃減壓除去丙酮，回收丙酮，。把兩次所得的固體合并，得最后純化的產(chǎn)品。風干固體得到產(chǎn)品263.0g(72.1％)。
權(quán)利要求
1.一種醫(yī)藥中間體荒酸二甲酯的全水相合成工藝，其特征是工藝分為兩步進行第一步是以含20％有效氮的工業(yè)級氰胺化鈣、碳酸鈉和二硫化碳作為起始原料，加入相轉(zhuǎn)移催化劑，在水相中生成荒酸二鈉鹽；第二步再用硫酸二甲酯在水相中對荒酸二鈉鹽進行甲基化反應(yīng)即可生成荒酸二甲酯；第一步反應(yīng)的摩爾投料比為氰胺化鈣∶碳酸鈉∶二硫化碳＝1∶0.95～1.1∶0.95～1.2；第二步反應(yīng)的摩爾投料比為以第一步的氰胺化鈣為準，氰胺化鈣∶硫酸二甲酯＝1∶1.8～2.2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于反應(yīng)中使用的相轉(zhuǎn)移催化劑是十六烷基三甲基溴化銨、十六烷基三乙基氯化銨或苯基三甲基氯化銨，每摩爾氰胺化鈣加入1～3克的相轉(zhuǎn)移催化劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的工藝，其特征在于所述第一步反應(yīng)中先加入氰胺化鈣和水，再加入碳酸鈉混合，之后加入相轉(zhuǎn)移催化劑，接著滴加二硫化碳，直到二硫化碳全部溶解，再趁熱抽濾，收集濾液用于下一步甲基化反應(yīng)；所述第二步反應(yīng)中將第一步所得濾液裝入反應(yīng)器中，使用冰浴控溫，將硫酸二甲酯通過加料漏斗加入反應(yīng)器，加完后在室溫下繼續(xù)攪拌甲基化，之后升溫水解除去過量的硫酸二甲酯，之后冷卻，析出固體，過濾分離，得到荒酸二甲酯黃綠色固體。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的工藝，其特征在于第一步反應(yīng)時需水量為1克氰胺化鈣需水3～5mL。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的工藝，其特征在于合成荒酸二鈉鹽時，反應(yīng)時間為3～6小時，無二硫化碳回流為判斷反應(yīng)完全的標準；合成荒酸二甲酯時，滴加硫酸二甲酯的時間控制在45分鐘至一個小時之間，滴加完畢后，繼續(xù)甲基化2～6小時，然后升溫至35℃～40℃，水解半小時，除去過量的硫酸二甲酯，之后冷卻至15℃以下，逐漸析出固體，緩慢攪拌0.5～1小時，使其充分凝固。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的工藝，其特征在于合成荒酸二鈉鹽時，反應(yīng)溫度控制在35℃～60℃；甲基化時，滴加硫酸二甲酯過程中，冰浴控制反應(yīng)溫度為0℃～20℃；滴加完之后，反應(yīng)溫度控制在室溫下；水解過量硫酸二甲酯時，溫度控制在35℃～40℃。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的工藝，其特征在于在得到荒酸二甲酯黃綠色固體后，還有后處理步驟，過程是用二氯甲烷溶解荒酸二甲酯黃綠色固體，用水洗滌、分液，濃縮有機層，旋蒸除去二氯甲烷，再減壓冷卻即可得到較純的粗產(chǎn)品固體。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的工藝，其特征在于后處理之后，最后進行純化，方法是用丙酮重結(jié)晶兩次，風干固體得到最后純化的荒酸二甲酯產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明涉及到一種醫(yī)藥中間體荒酸二甲酯的全水相合成工藝，采用氰胺化鈣、碳酸鈉和二硫化碳等廉價易得的原料、加入相轉(zhuǎn)移催化劑，在水溶液中生成荒酸二鈉鹽；再用甲基化試劑硫酸二甲酯處理生成目標產(chǎn)物——荒酸二甲酯，由此在全水相成功合成了荒酸二甲酯。本發(fā)明的方法反應(yīng)條件溫和，大大減少了有機溶劑的使用，降低了成本，減少了環(huán)境污染，得到收率72.0％以上、純度為99.9％的產(chǎn)品，可實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C333/20GK1837192SQ20061005425
公開日2006年9月27日 申請日期2006年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月27日
發(fā)明者傅相鍇, 羅偉, 包河彬, 馬麗華 申請人:西南大學