專利名稱：1－氯－2－甲基－4－乙酰氧基－2－丁烯的制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及化學領域，具體地說是合成VA乙酸酯的重要中間體1-氯-2甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制備方法。
背景技術(shù)：
維生素A(VA)及其衍生物是一類重要的藥品，世界上各大公司的產(chǎn)品均以VA乙酸酯為主((化工百科全書)編輯委員會，化工百科全書，化學工業(yè)出版社，1996年第一版，Vol.16，P719-729)。4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(MW142，簡稱五碳醛)是以Wittig反應為特征的C15+C5路線合成VA乙酸酯的關(guān)鍵中間體(Tanaka，USP 5,424,478，Process for producingVitamin A Derivatives，[P]1995；Tanaka，et al.，JP 06，329，623，Preparation of Vitamin ADerivatives，[P]1994；Zutter，Ulrich，Ep 648,735，Preparation of an intermediate for VitaminAacetate，[P]1995；王蘭明，北京醫(yī)藥，維生素A新合成工藝，[J]1992，4，10-12)，因此對五碳醛的合成研究具有重要的理論意義和應用價值。
從七十年代中期BASF公司的專家H.Pommer等報道了它的工業(yè)合成方法(H.Pommer，A.Nurrenbach，Pure.Appl.Chem.，Industrial synthesis of Terpene compounds，[J]1975，43，527)至今，對于它的合成研究都沒有中斷，其中有很多合成方法都是由1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯(MW162.5，以下簡稱氯化物)來制備五碳醛的(Tanaka，et al.，JP06,329,623，Preparation of Vitamin A Derivatives，[P]1994；Ven Kataratnam，Revannuru V.，etal.，Indian IN 168，539，An improved process for the preparation of4-acetoxy-2-methyl-2-butenal，[P]1988；Kaneko，Tatsuhiko，et al.，Jp.07，61，948，Preparationof α，β-unsaturated aldehydes，[P]1995；Babler，James.H.，PCT.Int.Appl.7900，485，E-4-Acetoxy-2-methyl-2-butenal，[P]1979；Babler，JamesH.，USP 4,175,204，E-4-Acetoxy-2-methyl-2-butenal，[P]1979；Babler，JamesH.，J.org.chem.，F(xiàn)acile synthesis of4-acetoxy-2-methyl-2-butenal，a Vitamin A precursor[J]1979，44(10)，1716-17)，因此可以認為氯化物是合成VA的重要中間體。
氯化物的制備主要有兩種方法Babler，JamesH.以氯丙酮為原料，先與氯丙烯的格氏試劑反應得叔醇，再酯化重排得氯化物(Babler，James.H.，PCT.Int.Appl.7900，485，E-4-Acetoxy-2-methyl-2-butenal，[P]1979；Babler，JamesH.，USP 4,175,204，E-4-Acetoxy-2-methyl-2-butenal，[P]1979；Babler，JamesH.，J.org.chem.，F(xiàn)acile synthesis of4-acetoxy-2-methyl-2-butenal，a Vitamin A precursor[J]1979，44(10)，1716-17)； 另一種方法是用異戊二烯和次氯酸鈉水溶液進行氯醇化反應，分別得到1，2位和1，4位的加成產(chǎn)物，反應混合物在酸催化下與乙酸酐反應得氯化物(Tanaka，et al.，JP 06，329，623，Preparation of Vitamin A Derivatives，[P]1994；Kuroda，Noritaka，et al.，Jp.06，345，689，Preparation of butenal derivatives，[P]1994)。
比較而言，后一種方法原料價廉易得，更有工業(yè)化價值；在氯醇化反應中，可以通CO2或滴加硫酸、鹽酸或乙酸來維持pH值。由于在上述氯醇化反應中，次氯酸鈉的有效氯含量在10％左右，有效氯含量低，相應的雜離子多，對反應較為不利，使產(chǎn)物的收率和含量較低；次氯酸鈉水溶液的pH值大于10，堿性強，與異戊二烯反應劇烈，用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)控制較困難；反應的次氯酸鈉為水溶液，體積龐大，廢水多，存貯運輸麻煩。
由于乙酸的酸性較溫和，生成的乙酸鈉和乙酸組成緩沖體系，應該對穩(wěn)定體系的反應氛圍非常有利，更溫和的反應體系應該有助于產(chǎn)率的提高，經(jīng)實驗驗證后發(fā)現(xiàn)，當用乙酸來調(diào)節(jié)pH值時收率相對較高，雜質(zhì)相對少(含量為83％，收率52％)，但也不是很理想。
通常烯烴的氯醇化反應可以在氫氧化鈣水懸浮液中通氯氣，利用生成的活性次氯酸直接進行氯醇化(化工百科全書)編輯委員會，化工百科全書，化學工業(yè)出版社，1996年第一版，Vol.16，P719-729)；但我們經(jīng)實驗驗證后發(fā)現(xiàn)這樣做的產(chǎn)品含量很差，可能是游離氯氣及其它雜離子的存在使烯烴的雙鍵發(fā)生了二氯加成等副反應，造成雜質(zhì)增多。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供一種反應原料有效氯含量高、反應體系更溫和的1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制備方法，以大大改進反應體系，減少雜離子，提高產(chǎn)品的含量和收率。
為此，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制備方法，包括以下步驟以異戊二烯為原料，在溶劑存在下，加入次氯酸鈣固體和pH值調(diào)節(jié)劑乙酸進行氯醇化反應，分別得1，2位和1，4位的加成產(chǎn)物，該混合的加成產(chǎn)物在酸催化下與乙酸酐反應得1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯。次氯酸鈣為固體，能起緩釋作用，反應溫和，產(chǎn)生的廢水較少，存貯運輸方便；次氯酸鈣的堿性較弱，pH值小于9，與異戊二烯反應溫和，用pH值調(diào)節(jié)劑乙酸調(diào)節(jié)控制容易。氯醇化反應在由次氯酸鈣固體和乙酸形成的更溫和的反應體系下進行，產(chǎn)品的含量和收率高。
上述的制備方法，所述的次氯酸鈣選用30％有效氯含量的漂白粉或高有效氯含量的漂白精，有效氯含量越高，雜離子越少，對反應越有利。
上述的制備方法，所述pH值調(diào)節(jié)劑乙酸的水溶液濃度為50-80％較好，濃度太低會使反應體系的容積增加，反應物的有效接觸變差；其選用逐漸加入反應體系中的方式，這樣可以更好的調(diào)節(jié)pH值。
上述的制備方法，所述的反應溫度為-20℃到40℃之間，優(yōu)選-5℃到10℃間，溫度高將使副產(chǎn)物大大增加，溫度太低又使工業(yè)上運用時達到制冷要求困難。
上述的制備方法，所述的反應可以在有機或無機溶劑的存在下進行，可以使用的溶劑如低級醇類等極性溶劑；酮類、酯類等中等極性溶劑或鹵代烴等較低極性的溶劑。
本發(fā)明具有以下有益效果反應原料選用有效氯含量高的次氯酸鈣，反應體系溫和，雜離子少，產(chǎn)品的含量和收率高；反應產(chǎn)生的廢水較少，存貯運輸方便。
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步說明。
具體實施例方式
實施例中使用的分析儀器與設備氣質(zhì)聯(lián)用，MS5973N-GC6890N(美國安捷倫公司)；核磁共振儀，AVANCE DMX 500(TMS內(nèi)標)；紅外光譜儀，NICOLET 360FT-IR。
實施例11-氯-2-羥基-2-甲基-3-丁烯和1-氯-2-甲基-4-羥基-2-丁烯混合物的制備將配有溫度計和固體加料口、滴加漏斗的1000ml四口瓶放入酒精冷浴中；加入68g(1mol)異戊二烯，100ml水和0.1g阻聚劑對苯二酚；在滴加漏斗中放50％的乙酸水溶液150g，攪拌于0～5℃滴加乙酸水溶液，緩慢滴加的同時，從另一加料口分批加入漂白粉(30％有效氯)，共150g，不斷測pH值，保持pH值在7.5到8.5之間(可用試紙或pH計)，約三小時后滴加完畢，之后繼續(xù)保溫攪拌1小時，過濾，濾餅二氯甲烷洗，濾液合并后靜置分層。有機層水洗后低于40℃減壓回收得粗品118g，氣相分析表明產(chǎn)物總含量為90.5％，收率88.6％?？芍苯佑糜谙虏椒磻?。通過精餾可將混合物分離，純品分別進行結(jié)構(gòu)驗證；1-氯-2-羥基-2-甲基-3-丁烯IR(ν/cm-1)3430(-CH2OH，醇類特征峰)，1640(-CH＝CH2)；δ(ppm)1.38(s，3H，CH3)，193(1H，-OH)，3.55(2H，Cl-CH2-)，5.29(dd，2H，＝CH2)，5.91(1H，-CH＝)；DEPTδ(ppm)138.142(2H，＝CH2)，116.051(1H，-CH＝)，49.887(3H，-CH3)，21.611(2H，-CH2-Cl)；1-氯-2-甲基-4-羥基-2-丁烯IR(ν/cm-1)3430(-CH2OH，醇類特征峰)，1640(-C＝CH-)；δ(ppm)；1.38(s，3H，CH3)，2.15(1H，-OH)，3.55(2H，Cl-CH2-)，5.29(dd，2H，＝CH2)，5.91(1H，-CH＝)；DEPTδ(ppm)141.469(1H，＝CH-)，114.051(2H，-CH2-OH)，54.135(2H，-CH2-Cl)，25.488(3H，-CH3)實施例21-氯-2-羥基-2-甲基-3-丁烯和1-氯-2-甲基-4-羥基-2-丁烯混合物的制備物料配比，操作溫度和后處理同實施例1，區(qū)別在于將50％的乙酸水溶液一次性加入反應瓶中，漂白粉(30％有效氯)分批加入，體系的pH值不斷變化，由開始時的3左右變?yōu)榻Y(jié)束時的7.5到8之間。得粗品103g，氣相分析表明產(chǎn)物總含量為86.5％，收率74％。
實施例3酯化重排反應制備1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯在250ml三頸瓶中，加實施例1得到的粗品64g(含量90.5％，0.48mol)和乙酸酐80g(0.78mol)，攪拌加入1g對甲苯磺酸，升溫到60℃攪拌5小時，降溫，加入100ml水分層，棄去上層廢水，下層有機層再加100ml水洗后分層得粗品氯化物63g(含量90％)，精餾后得無色透明液55g(含量93.5％)，收率66％。GC-MS(m/e)127，102，84，67，43(100％)，29；IR(ν/cm-1)1735(-OCO-，羰基)；1230(-C-O-CO-，νas)1035(-C-O-CO-，νs)；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)1.83(s，3H，-CH3)；2.06(s，3H，-COCH3)；4.01(2H，Cl-CH2-)；4.62(2H，＝CH2)；5.69(1H，-CH＝)；DEPTδ(ppm)124.019(1H，＝CH-)；62.535(2H，-OCH2-)；50.135(2H，-CH2-Cl)；21.106(3H，-CH3)；14.807(3H，-CH3)。
對比例1次氯酸鈉和乙酸體系下的氯醇化反應將配有溫度計和兩個滴加漏斗的1000ml四口瓶放入酒精冷浴中；加入68g(1mol)異戊二烯，100ml水和0.1g阻聚劑對苯二酚；在兩個滴加漏斗中分別放50％的乙酸水溶液150g和10％的次氯酸鈉500g，攪拌于0～5℃同時滴加兩個滴加漏斗的料液，緩慢滴加的同時測pH值，保持pH值在7.5到8.5之間(可用試紙或pH計)，約三小時后滴加完畢，之后繼續(xù)保溫攪拌1小時，靜置分層。得有機層88g，氣相分析表明產(chǎn)物總含量約為65％，而未反應的原料烯烴約為20％。將有機層低于40℃常壓回收未反應的原料烯烴，得殘留液76g，氣相分析表明產(chǎn)物總含量為83％，收率52％。
對比例2次氯酸鈉和硫酸體系下的氯醇化反應物料配比，操作溫度和后處理同對比例1，區(qū)別在于將50％的乙酸水溶液換為50％的硫酸水溶液75g，體系的pH值不斷變化，開始時很難保持穩(wěn)定，盡量控制在6到8.5之間。最后得粗品63g，氣相分析表明產(chǎn)物總含量為76.1％，收率28.6％。
對比例3次氯酸鈉和鹽酸體系下的氯醇化反應物料配比，操作溫度和后處理同對比例1，區(qū)別在于將50％的乙酸水溶液換為20％的鹽酸水溶液350g，體系的pH值不斷變化，開始時很難保持穩(wěn)定，盡量控制在6到8.5之間。最后得粗品52g，氣相分析表明產(chǎn)物總含量為63.2％，收率19.5％。
權(quán)利要求
1.1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制備方法，包括以下步驟以異戊二烯為原料，在溶劑存在下，加入次氯酸鈣固體和pH值調(diào)節(jié)劑乙酸進行氯醇化反應，分別得1，2位和1，4位的加成產(chǎn)物，該混合的加成產(chǎn)物在酸催化下與乙酸酐反應得1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制備方法，其特征在于所述的次氯酸鈣選用30％有效氯含量的漂白粉或高有效氯含量的漂白精。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制備方法，其特征在于所述pH值調(diào)節(jié)劑乙酸的水溶液濃度為50-80％，其選用逐漸加入反應體系中的方式。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制備方法，其特征在于所述的反應溫度為-20℃到40℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制備方法，其特征在于所述的反應溫度為-5℃到10℃。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制備方法，其特征在于所述的溶劑為有機溶劑或無機溶劑。
全文摘要
本發(fā)明為1－氯－2－甲基－4－乙酰氧基－2－丁烯的制備方法。現(xiàn)有方法中用異戊二烯和次氯酸鈉水溶液進行氯醇化反應，產(chǎn)物的收率和含量較低；次氯酸鈉水溶液與異戊二烯反應劇烈，用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)控制較困難。本發(fā)明以異戊二烯為原料，在溶劑存在下，加入次氯酸鈣固體和pH值調(diào)節(jié)劑乙酸進行氯醇化反應，分別得1，2位和1，4位的加成產(chǎn)物，該混合的加成產(chǎn)物在酸催化下與乙酸酐反應得1－氯－2－甲基－4－乙酰氧基－2－丁烯。本發(fā)明選用有效氯含量高的次氯酸鈣，反應體系溫和，雜離子少，產(chǎn)品的含量和收率高。
文檔編號C07C69/00GK101041619SQ20061005001
公開日2007年9月26日 申請日期2006年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月24日
發(fā)明者葉偉東, 沈潤溥, 徐國興, 虞國棋 申請人:浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠, 紹興文理學院