專利名稱：釓噴酸葡胺及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種磁共振成像MRI造影劑及其生產(chǎn)方法，特別是涉及一種釓噴酸葡胺及其生產(chǎn)方法。
二.技術(shù)背景釓噴酸葡胺，英文Gadopentetate Dimeglumine，別名釓噴葡胺或馬根維顯，是一種用于磁共振成像的順磁性造影劑，進(jìn)入體內(nèi)后能縮短組織中質(zhì)子的成像時(shí)間，從而增強(qiáng)圖像的清晰度和對(duì)比度。用于磁共振成像(MRI)增強(qiáng)，包括神經(jīng)系統(tǒng)、心肌、肝臟、乳腺、骨骼、腎臟等器官和組織的增強(qiáng)檢查。
釓噴酸葡胺為葡甲胺的鰲合物，體內(nèi)過程同葡甲胺有關(guān)。靜脈給藥后很快彌散到體內(nèi)各組織的細(xì)胞外液內(nèi)，然后經(jīng)腎小球?yàn)V過以原形排出，有少量分泌于胃腸道后隨糞便排出。本品也可通過受損的血腦屏障進(jìn)入病變組織。
目前國(guó)內(nèi)釓噴酸葡胺產(chǎn)品純度低，大都在95％以下，不能滿足國(guó)內(nèi)外藥物市場(chǎng)的要求，急需開發(fā)出較高純度的釓噴酸葡胺產(chǎn)品。
三.

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的克服現(xiàn)有釓噴酸葡胺產(chǎn)品純度低的缺陷，生產(chǎn)出純度高的釓噴酸葡胺。
本發(fā)明的技術(shù)方案一種釓噴酸葡胺的生產(chǎn)方法，(1)按照1∶2的摩爾比稱取氧化釓Gd2O3和二乙烯三胺五乙酸DTPA，置入反應(yīng)器中，在水溶液的條件下，加熱，并攪拌，在70～130℃的溫度下反應(yīng)3～6小時(shí)，到反應(yīng)液無渾濁，反應(yīng)結(jié)束，然后濃縮反應(yīng)液，干燥，得到白色結(jié)晶絡(luò)合物二乙烯三胺五乙酸釓Gd-DTPA，(2)將此絡(luò)合物與葡甲胺按1∶1的摩爾比置于另一反應(yīng)器中，在水溶液的條件下，加熱，并攪拌，在40～60℃的溫度下反應(yīng)1～2小時(shí)，到反應(yīng)液無渾濁反應(yīng)結(jié)束，然后濃縮反應(yīng)液，干燥，所得白色結(jié)晶物即為釓噴酸葡胺。
在(1)反應(yīng)或(2)反應(yīng)中，若反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液中有不溶物，則先進(jìn)行過濾，再濃縮干燥，所述的過濾為減壓過濾。
所述的濃縮工藝是用溫度為90～100℃的水，水浴加熱反應(yīng)液，濃縮至剩余1/3反應(yīng)液。
所述的干燥是在2～10毫米汞柱條件下真空干燥8～12小時(shí)，或者是將所得反應(yīng)液水浴加熱蒸干，再放入干燥器內(nèi)在50～130℃的溫度下，烘干24～36小時(shí)。
所述的水溶液用水用注射用水，或離子交換水，或逆滲透膜水。
所述的反應(yīng)器為非金屬容器，玻璃容器，或陶瓷容器，或搪瓷容器均可。
有關(guān)的化學(xué)反應(yīng)式(1)(2)其中DTPA代表二乙烯三胺五乙酸，分子式為C14H23N3O10，Gd-DTPA代表二乙烯三胺五乙酸釓，Meg代表葡甲胺，分子式為C7H17NO5，Gd-DTPA-Meg代表釓噴酸葡胺，分子式為C14H20GdN3O10C7H17NO5，結(jié)構(gòu)式為 本發(fā)明的積極有益效果1.采用簡(jiǎn)單的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)出純度高的釓噴酸葡胺，純度可達(dá)99.8以上，能滿足國(guó)內(nèi)外藥物行業(yè)的需要。
2.本發(fā)明產(chǎn)品投資小，見效快，具有顯著的經(jīng)濟(jì)效益。
四.
具體實(shí)施例方式實(shí)施例一1.先制取絡(luò)合物二乙烯三胺五乙酸釓Gd-DTPA按照1∶2的摩爾比稱取純度為99.9％的氧化釓(Gd2O3，分子量362.5)362.86克和純度為97.0％的二乙烯三胺五乙酸(DTPA，分子量393)810.31克，置入裝有1升注射用水的玻璃反應(yīng)器中溶解，加熱并攪拌，在70～90℃的溫度下，反應(yīng)5～6小時(shí)，到反應(yīng)液無渾濁，反應(yīng)結(jié)束；如果有不溶物，則過濾，將所得反應(yīng)液轉(zhuǎn)入減壓濃縮用燒瓶中，用溫度為90～100℃的水，水浴加熱燒瓶，濃縮至剩余1/3反應(yīng)液，然后將反應(yīng)液在2～4毫米汞柱下真空干燥8～12小時(shí)，得到白色結(jié)晶絡(luò)合物二乙烯三胺五乙酸釓Gd-DTPA 930.89克，該反應(yīng)收率為82％。
2.稱取1中的絡(luò)合物Gd-DTPA100.0克，在105℃的溫度下，干燥4小時(shí)后，冷卻，再稱重，測(cè)得其含水分含量為7.56％；然后精確稱量1中的Gd-DTPA粉末500.0245克，除去水分，得純Gd-DTPA的質(zhì)量500.245×(1-0.0756)＝462.4265克，約為0.8445moL，將其溶解于裝有500mL注射用水的玻璃反應(yīng)器中；然后精確稱量葡甲胺(分子量195.25)0.8445moL，即164.8869克，加入玻璃反應(yīng)器中，加熱并攪拌，在40～60℃的溫度下反應(yīng)1～2小時(shí)，待反應(yīng)液無渾濁，結(jié)束反應(yīng)；如果有不溶物，則過濾，然后將所得反應(yīng)液轉(zhuǎn)入減壓濃縮用燒瓶中，用溫度為90～100℃的水，水浴加熱燒瓶，濃縮至剩余1/3反應(yīng)液時(shí)，將反應(yīng)液在2～4毫米汞柱下真空干燥8～12小時(shí)，所得白色結(jié)晶即為釓噴酸葡胺原藥514.3746克，純度為99.9％，原藥成分可通過紅外光譜和液相色譜加以確認(rèn)。該反應(yīng)收率為82.0％。
實(shí)施例二1.按照1∶2的摩爾比稱取純度為99.9％的Gd2O310.3g和純度為98.0％DTPA22.5g，置入裝有離子交換水500mL的玻璃反應(yīng)器中，在90～110℃的溫度下攪拌反應(yīng)4～5小時(shí)，到反應(yīng)液無渾濁，反應(yīng)結(jié)束；如果有不溶物，則先過濾，用溫度為90～100℃的水，水浴加熱燒瓶，將反應(yīng)液蒸干，然后放入干燥器內(nèi)，在50～60℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行烘干24小時(shí)，得到白色結(jié)晶絡(luò)合物Gd-DTPA 28.1g。
2.稱取1中的絡(luò)合物Gd-DTPA 25克，在105℃的溫度下，干燥4小時(shí)，進(jìn)行減壓減量試驗(yàn)，測(cè)得其含水分含量為6.35％；然后精確稱量1中的Gd-DTPA粉末20.0216克，除去水分，得純Gd-DTPA的質(zhì)量20.0216×(1-0.0635)＝18.7502克，約為0.034moL，將其溶解于裝有100mL逆滲透膜水的玻璃反應(yīng)器中；然后精確稱量葡甲胺(分子量195.25)0.034moL，即6.6385克，也加入玻璃反應(yīng)器中，加熱并攪拌，在40～60℃的溫度下反應(yīng)，到反應(yīng)液無渾濁，反應(yīng)結(jié)束；如果有不溶物，則先過濾，然后將所得反應(yīng)液轉(zhuǎn)入減壓濃縮用燒瓶中，用溫度為90～100℃的水，水浴加熱燒瓶，將所得反應(yīng)液完全蒸干，然后將燒瓶放入干燥器內(nèi)，在50～130℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行烘干24小時(shí)，所得白色結(jié)晶物即為釓噴酸葡胺20.4564克，純度為99.9％，其成分可通過紅外光譜和液相色譜可以確認(rèn)，該反應(yīng)收率為81.0％。
實(shí)施例三本實(shí)施例與實(shí)施例一基本相同，不同之處在于先稱取50克的純度為99％的氧化釓Gd2O3，和110.6克純度為96％的DTPA反應(yīng)，在110～130℃的溫度下，反應(yīng)3～4小時(shí)，經(jīng)干燥得到131.9克Gd-DTPA，再用130克純Gd-DTPA與47克葡甲胺反應(yīng)，經(jīng)干燥得到155克釓噴酸葡胺，所用反應(yīng)器為搪瓷容器，從原料到成品的收率為75.6％，成品純度為99.9％，其他生產(chǎn)工藝同實(shí)施例一。
實(shí)施例四本實(shí)施例與實(shí)施例一基本相同，不同之處在于稱取10克的純度為99％的氧化釓Gd2O3，和22.3克純度為96％二乙烯三胺五乙酸DTPA反應(yīng)，經(jīng)干燥得到27克Gd-DTPA，再用27克純Gd-DTPA與10克葡甲胺反應(yīng)，經(jīng)干燥得到33克釓噴酸葡胺，從原料到成品的收率為90％，純度為99.9％，其他生產(chǎn)工藝同實(shí)施例一。
實(shí)施例五本實(shí)施例與實(shí)施例二基本相同，不同之處在于稱取15克的純度為99％的Gd2O3，和33克純度為96％DTPA反應(yīng)，經(jīng)干燥得到40.6克Gd-DTPA，再用40.6克Gd-DTPA與15.3克葡甲胺反應(yīng)，經(jīng)干燥得到48.5克釓噴酸葡胺，從原料到成品的收率為88％，純度為99.9％，其他生產(chǎn)工藝同實(shí)施例二。
權(quán)利要求
1.一種釓噴酸葡胺的生產(chǎn)方法，其特征是(1)按照1∶2的摩爾比稱取氧化釓Gd2O3和二乙烯三胺五乙酸DTPA，置入反應(yīng)器中，在水溶液的條件下，加熱，并攪拌，在70～130℃的溫度下反應(yīng)3～6小時(shí)，到反應(yīng)液無渾濁，反應(yīng)結(jié)束，然后濃縮反應(yīng)液，干燥，得到白色結(jié)晶絡(luò)合物二乙烯三胺五乙酸釓Gd-DTPA，(2)將此絡(luò)合物與葡甲胺按1∶1的摩爾比置于另一反應(yīng)器中，在水溶液的條件下，加熱，并攪拌，在40～60℃的溫度下反應(yīng)1～2小時(shí)，到反應(yīng)液無渾濁反應(yīng)結(jié)束，然后濃縮反應(yīng)液，干燥，所得白色結(jié)晶物即為釓噴酸葡胺。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的釓噴酸葡胺的生產(chǎn)方法，其特征是所述的(1)反應(yīng)或(2)反應(yīng)中，若反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液中有不溶物，則先進(jìn)行過濾，再濃縮干燥。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的釓噴酸葡胺的生產(chǎn)方法，其特征是所述的過濾為減壓過濾。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的釓噴酸葡胺的生產(chǎn)方法，其特征是所述的濃縮是用溫度為90～100℃的水，水浴加熱反應(yīng)液，濃縮至剩余1/3反應(yīng)液。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的釓噴酸葡胺的生產(chǎn)方法，其特征是所述的干燥是在2～10毫米汞柱條件下真空干燥8～12小時(shí)，或者是將所得反應(yīng)液水浴加熱蒸干，再放入干燥器內(nèi)在50～130℃的溫度下，烘干24～36小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的釓噴酸葡胺的生產(chǎn)方法，其特征是所述的水溶液用水為注射用水，或?yàn)殡x子交換水，或?yàn)槟鏉B透膜水。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的釓噴酸葡胺的生產(chǎn)方法，其特征是所述的反應(yīng)器為非金屬容器。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的釓噴酸葡胺的生產(chǎn)方法，其特征是所述的非金屬反應(yīng)器為玻璃容器，或陶瓷容器，或搪瓷容器。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種釓噴酸葡胺及其生產(chǎn)方法，其生產(chǎn)方法是(1)按照1∶2的摩爾比稱取氧化釓和二乙烯三胺五乙酸，置入反應(yīng)器中，在水溶液的條件下，加熱，并攪拌，在70～130℃的溫度下反應(yīng)3～6小時(shí)，到反應(yīng)液無渾濁反應(yīng)結(jié)束，然后濃縮反應(yīng)液，干燥，得到白色結(jié)晶絡(luò)合物二乙烯三胺五乙酸釓，(2)將此絡(luò)合物與葡甲胺按照1∶1的摩爾比置于另一反應(yīng)器中，在水溶液的條件下，加熱，并攪拌，在40～60℃的溫度下反應(yīng)1～2小時(shí)，到反應(yīng)液無渾濁反應(yīng)結(jié)束，然后濃縮，干燥，所得白色結(jié)晶物即為本發(fā)明產(chǎn)品釓噴酸葡胺。本發(fā)明產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn)品純度高，純度可達(dá)99.8以上，能滿足國(guó)內(nèi)外藥物行業(yè)的需要；產(chǎn)品投資小，見效快，具有顯著的經(jīng)濟(jì)效益。
文檔編號(hào)C07C215/00GK1821216SQ20061001753
公開日2006年8月23日 申請(qǐng)日期2006年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月17日
發(fā)明者王潤(rùn)華 申請(qǐng)人:王潤(rùn)華