專利名稱：新型雜芳基乙酰胺的制作方法
專利說明新型雜芳基乙酰胺 本發(fā)明涉及式(I)的新型雜芳基乙酰胺以及其前體藥物和可藥用的鹽， Rd-C(O)-N(Re)-Rc-CH2-C(O)-N(Ra)(Rb) (I) 其中 Ra是氫或C1-6烷基； Rb是Rb1-Rb2，其中 Rb1是芳基或雜芳基，所述芳基和雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基和鹵素的取代基所取代， Rb2是芳基、雜芳基或雜環(huán)基，所述芳基、雜芳基和雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基、羥基、羥基C1-6烷基、氨基羰基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷基亞磺?；1-6烷硫基、氨基C1-6烷基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基C1-6烷基、氨基磺?；蛦?或二-C1-6烷基取代的氨基磺?；娜〈〈?，并且所述芳基、雜芳基和雜環(huán)基的一個(gè)或兩個(gè)碳原子任選地被羰基代替；或者 Ra和Rb和與其結(jié)合的氮原子一起形成雜環(huán)基-A-Rb3，其中所述雜環(huán)基任選地被鹵素或C1-6烷基所取代， A是鍵、-O-或C1-6亞烷基，其中一個(gè)-CH2-任選地被羰基代替，和/或另一個(gè)-CH2-任選地被-NRf-代替， Rb3是任選地被獨(dú)立地選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基和C2-6炔基的取代基單-或二-取代的氨基，或者 Rb3是芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基或雜環(huán)基，所述芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基和雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基、羥基、羥基C1-6烷基、氨基羰基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷硫基、氨基C1-6烷基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基C1-6烷基、氨基磺?；蛦?或二-C1-6烷基取代的氨基磺?；娜〈〈?，且所述芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基和雜環(huán)基的一個(gè)或兩個(gè)碳原子任選地被羰基代替； Rc是任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素和C1-6烷基的取代基取代的雜芳基并且所述雜芳基的一個(gè)或兩個(gè)碳原子任選地被羰基代替； Rd是芳基、雜芳基或雜環(huán)基，所述芳基、雜芳基和雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代，并且所述芳基可以與雜環(huán)基環(huán)稠合； Re是氫或C1-6烷基； Rf是氫或C1-6烷基。
此外，本發(fā)明還涉及一種制備上述化合物的方法、包含該類化合物的藥物制劑以及這些化合物用于制備藥物制劑的應(yīng)用。
式(I)的化合物是有活性的化合物并且抑制了凝血因子Xa。所以，這些化合物影響了血液凝固。因此，其抑制了血栓形成并可用于治療和/或預(yù)防血栓形成性病癥，如動(dòng)脈和靜脈血栓形成、深部靜脈血栓形成、外周動(dòng)脈閉塞性疾病(PAOD)、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗塞、冠狀動(dòng)脈疾病、肺栓塞、由于心房纖維性顫動(dòng)而造成的中風(fēng)(腦血栓形成)、炎癥和動(dòng)脈硬化。其在與血栓溶解療法和再狹窄有關(guān)的急性血管閉合的治療，例如在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)或冠狀動(dòng)脈或外周動(dòng)脈的旁路移植后進(jìn)行的治療中和在維持長期血液透析患者血管通路開放方面可能有益。本發(fā)明的因子Xa抑制劑可以構(gòu)成與具有不同作用方式的抗凝劑或與血小板聚集抑制劑或血栓溶解劑的聯(lián)合療法的一部分。此外，這些化合物也對(duì)腫瘤細(xì)胞有作用并且可預(yù)防轉(zhuǎn)移瘤。因此，其也可用作抗腫瘤藥。
之前已經(jīng)有人提出用因子Xa的其它抑制劑來抑制血栓形成并用于治療相關(guān)疾病。但是，仍然需要表現(xiàn)出改善的藥理學(xué)性質(zhì)，如對(duì)凝血酶具有改善的選擇性的新型因子Xa抑制劑。
本發(fā)明提供了是因子Xa抑制劑的式(I)的新化合物。本發(fā)明的化合物出乎意料地抑制了凝血因子Xa并且還表現(xiàn)出與現(xiàn)有技術(shù)中已知的其它化合物相比改善了的藥理學(xué)性質(zhì)。
除非另有說明，否則用下面的定義來對(duì)用于描述本發(fā)明的各種術(shù)語的含義和范圍進(jìn)行說明和定義。
術(shù)語“鹵素”或“鹵代”指氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟、氯和溴，并且更優(yōu)選氟和氯。
單獨(dú)或者與其它基團(tuán)聯(lián)用的術(shù)語“C1-6烷基”指的是具有1至6個(gè)碳原子的支鏈或直鏈單價(jià)烷基。還可以用諸如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、仲-丁基、叔-丁基之類的基團(tuán)來對(duì)該術(shù)語進(jìn)行舉例說明。更優(yōu)選C1-4烷基。
術(shù)語“C1-6亞烷基”指的是1至6個(gè)碳原子的直鏈飽和二價(jià)烴基或者3至6個(gè)碳原子的支鏈飽和二價(jià)烴基，例如，亞甲基、亞乙基、2，2-二甲基亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、亞戊基。
術(shù)語“鹵代C1-6烷基”指的是被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的獨(dú)立地選自氯、氟和溴的鹵素原子取代的C1-6烷基。優(yōu)選CF3。
單獨(dú)或者與其它基團(tuán)聯(lián)用的術(shù)語“C3-7環(huán)烷基”指的是3至7個(gè)環(huán)碳的飽和單價(jià)環(huán)狀烴基，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基。
單獨(dú)或者與其它基團(tuán)聯(lián)用的術(shù)語“C1-6烷氧基”指的是基團(tuán)R’-O-，，其中R’是C1-6烷基。
單獨(dú)或者與其它基團(tuán)聯(lián)用的術(shù)語“C2-6鏈烯基”指的是包含烯鍵的具有2至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烴殘基，例如乙烯基、2-丙烯基。
單獨(dú)或者與其它基團(tuán)聯(lián)用的術(shù)語“C2-6炔基”指的是包含三鍵、具有2至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴殘基，如例如乙炔基、丙炔基。
單獨(dú)或者與其它基團(tuán)聯(lián)用的術(shù)語“芳基”指的是苯基或萘基，優(yōu)選地指苯基。
單獨(dú)或者與其它基團(tuán)聯(lián)用的術(shù)語“雜環(huán)基”指的是其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)原子是選自N、O或S(O)n(其中n是0至2的整數(shù))的雜原子，剩余的環(huán)原子是C的3至8個(gè)環(huán)原子的非芳族單-或二-環(huán)基團(tuán)。
單獨(dú)或者與其它基團(tuán)聯(lián)用的術(shù)語“雜芳基”指的是具有至少一個(gè)包含一、二或三個(gè)選自N、O和S的環(huán)雜原子并且剩余的環(huán)原子是C的芳族環(huán)的5至12個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)，應(yīng)當(dāng)清楚的是，所述雜芳基的連接點(diǎn)位于芳族環(huán)上。
單獨(dú)或者與其它基團(tuán)聯(lián)用的術(shù)語“單-C1-6烷基取代的氨基”和“二-C1-6烷基取代的氨基”分別指的是-NHR和-NRR’，其中R和R’是相同或不同的C1-6烷基。
對(duì)于其定義如上面所述的化學(xué)基團(tuán)而言，優(yōu)選的基團(tuán)是實(shí)施例中具體列舉的這些基團(tuán)。
式(I)化合物可以形成可藥用的酸加成鹽。該類可藥用鹽的實(shí)例是與生理學(xué)可相容的無機(jī)酸，如鹽酸、硫酸、亞硫酸或磷酸；或有機(jī)酸，如甲磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、琥珀酸或水楊酸形成的式(I)化合物的鹽。術(shù)語“可藥用的鹽”指的是該類鹽。其中存在COOH基團(tuán)的式(I)的化合物還可以與堿形成鹽。該類鹽的實(shí)例有堿金屬、堿土金屬和銨鹽如例如Na鹽、K鹽、Ca鹽和三甲基銨鹽。術(shù)語“可藥用的鹽”也指該類鹽。優(yōu)選上述酸加成鹽。
“任選的”或“任選地”指的是隨后所述的事件或情況可能但是不一定必需發(fā)生，并且該描述包括所述事件或情況發(fā)生的情況和不發(fā)生的情況。例如，“任選地被烷基取代的芳基”指的是所述烷基可能存在，但不是一定存在，并且該描述包括芳基被烷基取代的情況和芳基未被烷基取代的情況。
“可藥用的賦形劑”指的是用于制備藥物組合物的賦形劑，其通常是安全、無毒的并且不是生物學(xué)或者其它方面不希望的，并且包括可用于獸藥和人藥應(yīng)用的賦形劑。在本說明書和權(quán)利要求書中所用的“可藥用的賦形劑”包括一種或多種該類賦形劑。
具有相同分子式但是在其原子結(jié)合的性質(zhì)或順序方面或者在其原子的空間排列方面不同的化合物被稱為“異構(gòu)體”。在其原子空間排列方面不同的異構(gòu)體被稱為“立體異構(gòu)體”。彼此不成鏡像的立體異構(gòu)體被稱為“非對(duì)映異構(gòu)體”并且那些彼此為不可重疊的鏡像的異構(gòu)體被稱為“對(duì)映異構(gòu)體”。當(dāng)一種化合物具有不對(duì)稱中心時(shí)，例如，如果一個(gè)碳原子上結(jié)合了四種不同的基團(tuán)的話，則其可能具有一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體?？梢杂闷洳粚?duì)稱中心上的絕對(duì)構(gòu)型來對(duì)對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行表征，并且可以用Cahn，Ingold和Prelog的R-和S-排序原則來對(duì)其進(jìn)行描述，或者，可以以其中該分子旋轉(zhuǎn)偏振光平面的方式來對(duì)其進(jìn)行描述并將其稱為右旋或左旋(即分別為(+)或(-)-異構(gòu)體)。一種手性化合物可以以單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的形式存在或者可以以其混合物的形式存在。包含等比例對(duì)映異構(gòu)體的混合物被稱為“外消旋混合物”。
式(I)的化合物可能具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心。除非另有說明，否則在本說明書和權(quán)利要求書中對(duì)特定化合物進(jìn)行的描述或命名既包括其單個(gè)的對(duì)映異構(gòu)體，又包括其混合物、外消旋物等。用于確定立體異構(gòu)體的立體化學(xué)并對(duì)其進(jìn)行分離的方法在現(xiàn)有技術(shù)中是眾所周知的(見“高等有機(jī)化學(xué)(Advanced Organic Chemistry)”，第4版，J.March，John Wiley和Sons，紐約，1992第4章中的討論)。
雖然在前面已經(jīng)描述了本發(fā)明最廣義的含義，但是，某些式(I)的化合物是優(yōu)選的。
i)本發(fā)明優(yōu)選的化合物是其中Ra和Rb和與其結(jié)合的氮原子一起形成雜環(huán)基-A-Rb3，其中所述雜環(huán)基任選地被鹵素或C1-6烷基取代，且A和Rb3的定義如上所述的式(I)的化合物。
雜環(huán)基-A-Rb3的雜環(huán)基優(yōu)選地是哌嗪基或哌啶基，所述哌嗪基和哌啶基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素和C1-6烷基的取代基所取代，尤其優(yōu)選地是未被取代的哌嗪基或未被取代的哌啶基。尤其優(yōu)選哌嗪-1-基或哌啶-1-基，所述哌嗪-1-基和哌啶-1-基在4-位上與-A-Rb3進(jìn)行結(jié)合。
A優(yōu)選地是鍵或C1-6亞烷基，其中一個(gè)-CH2-任選地被羰基代替，和/或另一個(gè)-CH2-任選地被-NRf-代替，其中Rf是氫或C1-6烷基。A更優(yōu)選地是鍵、亞甲基、亞乙基、-CH2-C(O)-、-C(O)-CH2-或-C(O)-，尤其是鍵或-CH2-C(O)-。
Rb3優(yōu)選地是任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基、羥基、羥基C1-6烷基、氨基羰基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷硫基的取代基取代的雜環(huán)基，并且所述雜環(huán)基的一個(gè)或兩個(gè)碳原子任選地被羰基代替。Rb3的雜環(huán)基優(yōu)選地是具有氮環(huán)原子的雜環(huán)基，如哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基或噻唑烷基，所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選一個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基、羥基、羥基C1-6烷基、氨基羰基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷硫基的取代基所取代，并且所述雜環(huán)基的一個(gè)或兩個(gè)碳原子任選地被羰基代替。
對(duì)于Rb3而言，雜環(huán)基更優(yōu)選地是吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，所述雜環(huán)基未被取代或者被一個(gè)C1-6烷基所取代。尤其優(yōu)選未被取代的吡咯烷-1-基或1-甲基-哌啶-4-基。
ii)本發(fā)明另一種優(yōu)選的化合物是，其中Ra是氫或C1-6烷基，Rb是Rb1-Rb2，其中Rb1和Rb2的定義如上所述的式(I)的化合物。
Ra優(yōu)選地是氫。
Rb1優(yōu)選地是苯基或吡啶基，所述苯基和吡啶基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基和鹵素的取代基所取代，優(yōu)選地任選地被一個(gè)鹵素原子所取代。Rb1更優(yōu)選地是任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素原子所取代、優(yōu)選被一個(gè)鹵素原子，尤其是氟所取代的苯基。
Rb2優(yōu)選地是芳基、雜芳基或雜環(huán)基，更優(yōu)選地是雜芳基或雜環(huán)基，所述芳基、雜芳基和雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選一個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基磺?；?、C1-6烷基亞磺?；1-6烷硫基、氨基C1-6烷基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基C1-6烷基、氨基磺酰基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基磺酰基的取代基所取代，并且所述芳基、雜芳基和雜環(huán)基的一個(gè)或兩個(gè)碳原子任選地被羰基代替。
對(duì)于Rb2而言，優(yōu)選的芳基是任選地被一個(gè)選自C1-6烷基磺酰基、氨基磺?；蛦?或二-C1-6烷基取代的氨基磺?；娜〈〈谋交?。
Rb2更優(yōu)選地是具有與Rb1結(jié)合的環(huán)氮原子的雜芳基或雜環(huán)基，所述雜芳基和雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基磺?；1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷硫基、氨基C1-6烷基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基C1-6烷基、氨基磺酰基和單-或二-C1-6烷基取代的氨基磺?；娜〈〈?，并且所述雜芳基和雜環(huán)基的一個(gè)或兩個(gè)碳原子任選地被羰基代替。
對(duì)于Rb2而言，優(yōu)選的是具有一個(gè)或兩個(gè)環(huán)氮原子的單環(huán)雜芳基如吡啶基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基，優(yōu)選吡啶基或咪唑基，尤其是吡啶基。所述雜芳基優(yōu)選地通過氮原子與Rb1相連，并且其未被取代或者被氨基C1-6烷基或單-或二-C1-6烷基取代的氨基C1-6烷基所取代。此外，優(yōu)選所述雜芳基的一個(gè)碳原子被羰基代替。尤其優(yōu)選2-氧代-2H-吡啶-1-基。
對(duì)于Rb2而言，優(yōu)選的雜環(huán)基是具有一個(gè)環(huán)氮原子，并且除該氮原子外還具有氧和/或硫環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)基如嗎啉基、1，1-二氧代-噻嗪烷基、1，1-二氧代-異噻唑烷基、3-氧代嗎啉基。所述雜環(huán)基優(yōu)選地通過氮原子與Rb1相連，并且未被取代。此外，對(duì)于Rb2而言，優(yōu)選所述雜環(huán)基的一個(gè)碳原子在與Rb1相連的環(huán)原子相毗鄰的位置上被羰基代替，或者對(duì)于Rb2而言，所述雜環(huán)基在與Rb1相連的環(huán)原子相毗鄰的位置上具有作為環(huán)成員的-SO2-。
iii)本發(fā)明另一種優(yōu)選的化合物是其中Re是氫的式(I)的化合物。
iv)本發(fā)明另一種優(yōu)選的化合物是其中Rc是具有環(huán)氮原子和/或環(huán)硫原子的單環(huán)雜芳基如噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶酮基的式(I)的化合物。尤其優(yōu)選地是三唑基。
v)本發(fā)明另一種優(yōu)選的化合物是其中Rd是芳基，優(yōu)選地是苯基，或雜芳基，優(yōu)選地是噻吩基、吡啶基或吲哚基，尤其是噻吩基的式(I)的化合物，所述芳基和雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選一個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代。
對(duì)于Rd而言，優(yōu)選的芳基是被一個(gè)鹵素原子如氟、溴、氯，優(yōu)選氯取代的苯基。尤其優(yōu)選地是4-氯苯基。
對(duì)于Rd而言，優(yōu)選的雜芳基是噻吩基、吡啶基或吲哚基，所述雜芳基任選地被一個(gè)鹵素原子如氟、溴、氯，優(yōu)選氯所取代。尤其優(yōu)選5-氯-噻吩-2-基。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物是 [4-(2-[1，4′]-聯(lián)哌啶-1′-基-2-氧代-乙基)-噻唑-2-基]-4-氯-苯甲酰胺，N-{4-[2-(4-芐基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-噻唑-2-基}-4-氯-苯甲酰胺，4-氯-N-{4-[2-(4-環(huán)己基甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-噻唑-2-基}-苯甲酰胺， 4-氯-N-(4-{2-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-噻唑-2-基)-苯甲酰胺， 4-氯-N-(4-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-噻唑-2-基)-苯甲酰胺， 4-氯-N-(4-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-噻唑-2-基)-苯甲酰胺， 4-氯-N-(4-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-噻唑-2-基)-苯甲酰胺， 4-氯-{4-[2-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-噻唑-2-基}-苯甲酰胺， 4-氯-N-(4-{2-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-噻唑-2-基)-苯甲酰胺， 4-氯-N-{4-[2-(4-二甲基氨基甲酰基甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-噻唑-2-基}-苯甲酰胺， 4-氯-N-[4-(2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺， 4-氯-N-[4-(2-{4-[(1-甲基-哌啶-4-基氨基甲?；?-甲基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺， 4-氯-N-[4-(2-{4-[(1-甲基-哌啶-4-基氨基甲?；?-甲基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺， 4-氯-N-[4-(2-氧代-2-{4-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺， 3-氟-4-甲氧基-(4-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-噻唑-2-基)-苯甲酰胺， 4-氯-N-[4-(2-{4-[2-(環(huán)己基甲基-氨基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺， 4-甲氧基-(4-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-噻唑-2-基)-苯甲酰胺， 5-氯-噻吩-2-甲酸(4-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-噻唑-2-基)-酰胺， 5-氯-噻吩-2-甲酸(4-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-噻唑-2-基)-酰胺， 2，3-二氫-苯并呋喃-5-甲酸(4-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-噻唑-2-基)-酰胺， 4-氯-N-(4-{2-氧代-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙?；?-哌嗪-1-基]-乙基}-噻唑-2-基)-苯甲酰胺， 5-氯-吡啶-2-甲酸(4-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-噻唑-2-基)-酰胺， 4-氯-(RS)-[4-(2-{4-[2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺， 4-氯-(RS)-[4-(2-{4-[2-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺， 4-氯-[4-(2-{4-[2-((R)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺， 4-氯-[4-(2-{4-[2-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺， 4-氯-[4-(2-{4-[2-(2，2-二甲基-噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺， 4-氯-N-(4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲?；鵠-甲基}-噻唑-2-基)-苯甲酰胺， 4-氯-N-(4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲?；鵠-甲基}-噻唑-2-基)-苯甲酰胺， N-{4-[(2′-叔-丁基氨基磺酰基-3-氟-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-甲基]-噻唑-2-基}-4-氯-苯甲酰胺， (S)-1-[2-(4-{2-[2-(4-氯-苯甲?；被?-噻唑-4-基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-甲酸二甲基酰胺， 4-氯-N-{4-[(3-氟-2′-氨基磺?；?聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-甲基]-噻唑-2-基}-苯甲酰胺， 4-氯-N-(4-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-噻唑-2-基)-苯甲酰胺， 苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(4-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-噻唑-2-基)-酰胺， 5-甲基-噻吩-2-甲酸(4-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-噻唑-2-基)-酰胺， 5-溴-噻吩-2-甲酸(4-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-噻唑-2-基)-酰胺， 4-氯-N-[4-(2-氧代-2-{4-[2-(2-氧代-_唑烷-3-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-乙基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺， 4-氯-N-(4-{[5-(2-甲磺?；?苯基)-吡啶-2-基氨基甲酰基]-甲基}-噻唑-2-基)-苯甲酰胺， (S)-1-[2-(4-{2-[2-(4-氯-苯甲?；被?-噻唑-4-基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-甲酸甲基酰胺， 4-氯-[4-(2-{4-[2-(3-甲磺?；?吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺， N-{4-[2-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-噻唑-2-基}-4-氯-苯甲酰胺， 4-氯-[4-(2-{4-[2-((1S，3R，5R)-3-羥基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-2-氧代-乙基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺， 4-氯-[4-(2-{4-[2-((R)-3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺， 1H-吲哚-6-甲酸(4-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-噻唑-2-基)-酰胺， 4-氯-3-氟-N-(4-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-噻唑-2-基)-苯甲酰胺， 4-氯-(4-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-2-噻唑烷-3-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-噻唑-2-基)-苯甲酰胺， [4-(2-{4-[2-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-噻唑-2-基]-4-氯-苯甲酰胺， 4-氯-[4-(2-氧代-2-{4-[2-氧代-2-((R)-2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-乙基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺， 4-氯-N-(4-{2-[4-(4，5-二氫-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-噻唑-2-基)-苯甲酰胺， 5-溴-噻吩-2-甲酸(4-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-噻唑-2-基)-酰胺， 5-氯-噻吩-2-甲酸(4-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-噻唑-2-基)-酰胺， 5-氯-噻吩-2-甲酸(4-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-噻唑-2-基)-酰胺， 3-氟-4-甲氧基-N！-(4-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-噻唑-2-基)-苯甲酰胺， 4-氯-(4-{[4-(2-二甲基氨基甲基-咪唑-1-基)-2-氟-苯基氨基甲酰基]-甲基}-噻唑-2-基)-苯甲酰胺， 4-氯-(4-{[2-氟-4-(3-氧代-嗎啉-4-基)-苯基氨基甲?；鵠-甲基}-噻唑-2-基)-苯甲酰胺， 4-氯-(4-{[4-(1，1-二氧代-[1，2]噻嗪烷-2-基)-苯基氨基甲?；鵠-甲基}-噻唑-2-基)-苯甲酰胺， 4-氯-(4-{[4-(1，1-二氧代-異噻唑烷-2-基)-苯基氨基甲?；鵠-甲基}-噻唑-2-基)-苯甲酰胺， 5-甲基-噻吩-2-甲酸(4-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-噻唑-2-基)-酰胺， 4-氯-(4-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-噻唑-2-基)-苯甲酰胺， 5-氯-噻吩-2-甲酸(4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲?；鵠-甲基}-噻唑-2-基)-酰胺， 4-氯-N-(4-{2-氧代-2-[4-(吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-噻唑-2-基)-苯甲酰胺， 5-氯-噻吩-2-甲酸(4-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-噻唑-2-基)-酰胺， 5-氯-噻吩-2-甲酸(4-{[2-氟-4-(3-氧代-嗎啉-4-基)-苯基氨基甲?；鵠-甲基}-噻唑-2-基)-酰胺， 4-氯-N-(1-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺， 5-氯-噻吩-2-甲酸(1-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑-3-基)-酰胺， 5-氯-噻吩-2-甲酸(1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲?；鵠-甲基}-1H-吡唑-3-基)-酰胺， 4-氯-N-(1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲?；鵠-甲基}-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺， 5-氯-噻吩-2-甲酸(1-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-酰胺， 5-氯-噻吩-2-甲酸(1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-酰胺， 5-氯-噻吩-2-甲酸(2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-2H-四唑-5-基)-酰胺。
本發(fā)明的化合物例如可以用下面所述的一般合成操作來進(jìn)行制備。
一般合成操作 縮寫 BOP苯并三唑基-N-氧基-三(二甲基氨基)-_六氟磷酸鹽 BOP-Cl二-(2-氧代-3-_唑烷基)-次膦酰氯 DIPEA二異丙基乙基胺 DMFN，N-二甲基甲酰胺 EDCIN-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽 PyBOP苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷_六氟磷酸鹽 TEA三乙胺 TBTUO-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_四氟硼酸鹽 THF四氫呋喃 1.噻唑衍生物的合成途徑A
在該流程圖中的Ra和Rb的定義如上所述。
將起始的酸溶解于適宜的溶劑如CH2Cl2、DMF、乙腈、THF中并用酰胺偶合劑如BOP、BOP-Cl、TBTU、EDCI/DMAP在存在堿如TEA、DIPEA、N-甲基嗎啉等的情況下在0℃至50℃下對(duì)其進(jìn)行活化。在加入一至兩當(dāng)量乙酸2-(2-氨基噻唑-4-基)-乙酯后，使其在0℃至50℃下反應(yīng)0.5-120小時(shí)得到相應(yīng)的酰胺。優(yōu)選的條件是DMF、BOP和DIPEA。
中間體I的皂化是通過將其和堿如LiOH、NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3或Cs2CO3溶解于適宜的溶劑如MeOH、EtOH、THF、1，4-二惡烷、水或它們的混合物中來完成的。優(yōu)選的條件是在EtOH/H2O中使用NaOH。
然后，如中間體I的制備所述的那樣使中間體II與伯或仲胺或苯胺HN(Ra)(Rb)進(jìn)行偶合。優(yōu)選的條件是DMF、BOP和DIPEA或CH2Cl2、TBTU和TEA。
2.噻唑衍生物的合成途徑B
在上面所示的流程圖中，R1是氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基且R2是氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基C1-6烷基或雜環(huán)基，前提是僅當(dāng)R1是氫或C1-6烷基時(shí)，R2可以是C3-7環(huán)烷基C1-6烷基或雜環(huán)基。R1和R2還可以和與其結(jié)合的氮原子一起形成雜環(huán)基。R2的雜環(huán)基和R1、R2以及與其相連的氮原子一起形成的雜環(huán)基都可以任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基、羥基、羥基C1-6烷基、氨基羰基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷基磺?；1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷硫基、氨基C1-6烷基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基C1-6烷基、氨基磺?；蛦?或二-C1-6烷基取代的氨基磺?；娜〈〈?，并且所述雜環(huán)基的一個(gè)或兩個(gè)碳原任選地被羰基代替。
如“1.噻唑衍生物的合成途徑A”中關(guān)于中間體I的制備所述的那樣將中間體II與1-(乙氧基羰基甲基)-哌嗪進(jìn)行偶合。優(yōu)選的條件是DMF、BOP和DIPEA。
中間體IV的皂化是如“1.噻唑衍生物的合成途徑A”中關(guān)于中間體I的制備所述的那樣來完成的。優(yōu)選的條件是在H2O/EtOH中使用NaOH。
如“1.噻唑衍生物的合成途徑A”中關(guān)于中間體I的制備所述的那樣將中間體V與伯或仲胺偶合。
優(yōu)選的條件是DMF、BOP和DIPEA或CH2Cl2、TBTU和TEA。
3.噻唑衍生物的合成途徑C
該流程圖中的Rd的定義如上所述。
通過將其與Boc2O在適宜的溶劑如二氯甲烷、乙腈、THF、DMF中進(jìn)行反應(yīng)來將起始的乙酸2-(2-氨基噻唑-4-基)-乙酯轉(zhuǎn)化成叔-丁氧基羰基保護(hù)的胺。可以加入添加劑如催化量的DMAP。在使其在0℃至50℃下反應(yīng)0.5-120小時(shí)后，得到Boc-保護(hù)的中間體VII。優(yōu)選的條件是CH2Cl2和DMAP。
如“1.噻唑衍生物的合成途徑A”中關(guān)于中間體II的制備所述的那樣來完成中間體VII的皂化。優(yōu)選的條件是在H2O/EtOH中使用NaOH。
如“1.噻唑衍生物的合成途徑A”中關(guān)于中間體I的制備所述的那樣將中間體VIII與1-(吡咯烷-1-基羰基甲基)哌嗪進(jìn)行偶合。優(yōu)選的條件是CH2Cl2、TBTU和TEA。
然后，通過用無機(jī)酸如HCl、HBr、H2SO4或H3PO4或碳酸在溶劑如CH2Cl2、二惡烷或HOAc中在0至60℃下進(jìn)行處理來完成中間體IX的脫保護(hù)。優(yōu)選的條件是在二惡烷中使用4N HCl。
然后，如“1.噻唑衍生物的合成途徑A”中關(guān)于中間體I的制備所述的那樣將中間體X與芳基羧酸Rd-COOH偶合。優(yōu)選的條件是EDCI、DMAP和二氯甲烷。
4.噻唑衍生物的合成途徑D
該流程圖中的Rd的定義如上所述。
如“1.噻唑衍生物的合成途徑A”中關(guān)于中間體I的制備所述的那樣將中間體VIII與1-(N-甲基哌啶-4-基)哌嗪偶合。優(yōu)選的條件是DMF、BOP和DIPEA。
然后，通過用無機(jī)酸如HCl、HBr、H2SO4或H3PO4或碳酸在溶劑如CH2Cl2、二惡烷或HOAc中在0至60℃下進(jìn)行處理來完成中間體XII的脫保護(hù)。優(yōu)選的條件是在HOAc中使用HBr。
然后，如“1.噻唑衍生物的合成途徑A”中關(guān)于中間體I的制備所述的那樣將中間體XIII與芳基羧酸Rd-COOH偶合。優(yōu)選的條件是EDCI、DMAP和二氯甲烷。
5.噻唑衍生物的合成途徑E
該流程圖中的Ra和Rb的定義如上所述。
如“1.噻唑衍生物的合成途徑A”中關(guān)于中間體I的制備所述的那樣將起始的5-氯噻吩-2-甲酸與乙酸2-(2-氨基噻唑-4-基)-乙酯偶合。優(yōu)選的條件是DMF、BOP和DIPEA。
如“1.噻唑衍生物的合成途徑A”中關(guān)于中間體II的制備所述的那樣來完成中間體XV的皂化。優(yōu)選的條件是在H2O/EtOH中使用NaOH。
如“1.噻唑衍生物的合成途徑A”中關(guān)于中間體I的制備所述的那樣將中間體XVI與胺HN(Ra)(Rb)偶合。優(yōu)選的條件是DMF、BOP和DIPEA。
或者，可以直接將中間體XV與苯胺HN(Ra)(Rb)進(jìn)行反應(yīng)。用AlMe3在溶劑如甲苯或二惡烷中在室溫下對(duì)這些苯胺進(jìn)行預(yù)活化，然后用酯XV在升高的溫度(通常為90℃)進(jìn)行處理，從而得到酰胺XVII。
6.噻唑衍生物的合成途徑F
在上面所示的流程圖中，R1是氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基且R2是氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基C1-6烷基或雜環(huán)基，前提是僅當(dāng)R1是氫或C1-6烷基時(shí)，R2才可以是C3-7環(huán)烷基C1-6烷基或雜環(huán)基。R1和R2還可以和與其結(jié)合的氮原子一起形成雜環(huán)基。R2的雜環(huán)基和R1、R2以及與其結(jié)合的氮原子一起形成的雜環(huán)基都可以任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基、羥基、羥基C1-6烷基、氨基羰基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷基磺?；1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷硫基、氨基C1-6烷基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基C1-6烷基、氨基磺?；蛦?或二C1-6烷基取代的氨基磺?；娜〈〈?，并且所述雜環(huán)基的一個(gè)或兩個(gè)碳原子任選地被羰基取代。
如“1.噻唑衍生物的合成途徑A”中關(guān)于中間體I的制備所述的那樣將中間體II與叔-丁基-1-哌嗪甲酸酯偶合。優(yōu)選的條件是DMF、BOP和DIPEA。
通過用無機(jī)酸如HCl、HBr、H2SO4或H3PO4或碳酸在溶劑如CH2Cl2、二惡烷或HOAc中在0至60℃下進(jìn)行處理來完成中間體XVIII的脫保護(hù)。優(yōu)選的條件是在二惡烷中使用4N HCl。
如“1.噻唑衍生物的合成途徑A”中關(guān)于中間體I的制備所述的那樣將中間體XIX與甘氨酸衍生物HOOC-CH2-NR1R2偶合。優(yōu)選的條件是DMF、BOP和DIPEA。
或者，如“1.噻唑衍生物的合成途徑A”中關(guān)于中間體I的制備所述的那樣將中間體XIX與溴乙酸偶合。優(yōu)選的條件是DMF、BOP和DIPEA。然后，將所得的α-溴乙酸酰胺用過量的伯或仲胺在適宜的溶劑如CH2Cl2、THF、乙腈等中在存在有機(jī)堿如TEA、DIPEA等的情況下進(jìn)行處理并使其在-20℃至50℃下反應(yīng)0.5-120小時(shí)。
7.吡唑、三唑和四唑衍生物的合成
該流程圖中Ra、Rb和Rd的定義如上所述。X和Y都是CH或者X和Y都是N或者X是N而Y是CH，R′是甲基或乙基。
用堿如NaH或KOtBu在適宜的溶劑如DMF中對(duì)起始的雜環(huán)去質(zhì)子化?；蛘?，可以使用KOH在MeOH中的組合。將其陰離子與適宜的烷化劑如碘乙酸乙酯、溴乙酸乙酯或氯乙酸甲酯在0℃至50℃下反應(yīng)0.5-120小時(shí)。
如“1.噻唑衍生物的合成途徑A”中關(guān)于中間體I的制備所述的那樣將中間體XXII與芳基羧酸Rd-COOH偶合。優(yōu)選的條件是二氯甲烷、EDCI/DMAP和TEA。
然后，如“1.噻唑衍生物的合成途徑A”中關(guān)于中間體II的制備所述的那樣來完成中間體XXIII的皂化。優(yōu)選的條件是在H2O/EtOH中使用NaOH。
如“1.噻唑衍生物的合成途徑A”中關(guān)于中間體I的制備所述的那樣，將中間體XXIV與胺HN(Ra)(Rb)進(jìn)行偶合，從而得到酰胺XXV。優(yōu)選的條件是DMF、BOP和DIPEA或MeCN、BOP-Cl和DIPEA。
或者，可以將中間體XXIII直接與苯胺HN(Ra)(Rb)進(jìn)行反應(yīng)。用AlMe3在溶劑如甲苯或二惡烷中在室溫下對(duì)這些苯胺進(jìn)行預(yù)活化，然后用酯XXIII在升高的溫度(通常為90℃)下對(duì)其進(jìn)行處理，得到酰胺XXV。
8.吡啶酮衍生物的合成
該流程圖中的Ra、Rb和Rd的定義如上所述。
將溴乙酰溴與胺HN(Ra)(Rb)在溶劑如THF、乙腈或CH2Cl2中在存在有機(jī)堿如三乙胺或DIPEA的情況下在0℃至50℃下反應(yīng)0.5-120小時(shí)。
用堿如NaH或KOtBu在適宜的溶劑如DMF中將3-硝基-吡啶酮去質(zhì)子化。將其陰離子與溴化物XXVI在0℃至50℃下反應(yīng)0.5-120小時(shí)。
然后，將中間體XXVII的硝基還原，優(yōu)選用鋅在乙酸中對(duì)其進(jìn)行還原。
如“1.噻唑衍生物的合成途徑A”中關(guān)于中間體I的制備所述的那樣將中間體XXVIII與芳基乙酸Rd-COOH偶合。優(yōu)選的條件是BOP、DIPEA和DMF。
如上所述的那樣，式(I)的化合物是有活性的化合物并且抑制凝血因子Xa。因此，這些化合物影響了該因子誘導(dǎo)的血小板活化和血漿血液凝固。因此，其抑制了血栓形成并且可用于治療和/或預(yù)防血栓形成性病癥，如動(dòng)脈和靜脈血栓形成、深部靜脈血栓形成、外周動(dòng)脈閉塞性疾病(PAOD)、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗塞、冠狀動(dòng)脈疾病、肺栓塞、由于心房纖維性顫動(dòng)而造成的中風(fēng)(腦血栓形成)、炎癥和動(dòng)脈硬化。本發(fā)明的化合物還可用于治療與血栓溶解療法和再狹窄有關(guān)的急性血管閉合，例如在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)或冠狀動(dòng)脈或外周動(dòng)脈的旁路移植后，以及用于維持長期血液透析患者血管通路的開放。本發(fā)明的因子Xa抑制劑可以構(gòu)成與具有不同作用方式的抗凝劑或與血小板聚集抑制劑或血栓溶解劑的聯(lián)合療法的一部分。此外，這些化合物也對(duì)腫瘤細(xì)胞有作用并且可預(yù)防轉(zhuǎn)移瘤。因此，其也可用作抗腫瘤藥。
優(yōu)選的適應(yīng)癥是預(yù)防和/或治療血栓形成性病癥，特別是動(dòng)脈或深部靜脈血栓形成。
因此，本發(fā)明還涉及包含上面所定義的化合物和可藥用的賦形劑的藥物組合物。
本發(fā)明同樣包括用作治療物質(zhì)，尤其是用作治療和/或預(yù)防與凝血因子Xa有關(guān)的疾病的治療活性物質(zhì)，特別是作為用于治療和/或預(yù)防血栓形成性病癥、動(dòng)脈血栓形成、靜脈血栓形成、深部靜脈血栓形成、外周動(dòng)脈閉塞性疾病、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗塞、冠狀動(dòng)脈疾病、肺栓塞、由于心房纖維性顫動(dòng)而造成的中風(fēng)、炎癥、動(dòng)脈硬化、與血栓溶解療法或再狹窄有關(guān)的急性血管閉合、和/或腫瘤的治療活性物質(zhì)的上述化合物。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種與凝血因子Xa有關(guān)的疾病的治療和/或預(yù)防性處理方法，特別是用于血栓形成性病癥、動(dòng)脈血栓形成、靜脈血栓形成、深部靜脈血栓形成、外周動(dòng)脈閉塞性疾病、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗塞、冠狀動(dòng)脈疾病、肺栓塞、由于心房纖維性顫動(dòng)而造成的中風(fēng)、炎癥、動(dòng)脈硬化、與血栓溶解療法或再狹窄有關(guān)的急性血管閉合和/或腫瘤的治療和/或預(yù)防性處理方法，該方法包括給人或動(dòng)物施用上面所定義的化合物。
本發(fā)明還包括上面所定義的化合物用于與凝血因子Xa有關(guān)的疾病的治療和/或預(yù)防性處理，特別是用于血栓形成性病癥、動(dòng)脈血栓形成、靜脈血栓形成、深部靜脈血栓形成、外周動(dòng)脈閉塞性疾病、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗塞、冠狀動(dòng)脈疾病、肺栓塞、由于心房纖維性顫動(dòng)而造成的中風(fēng)、炎癥、動(dòng)脈硬化、與血栓溶解療法或再狹窄有關(guān)的急性血管閉合和/或腫瘤的治療和/或預(yù)防性處理的應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及上面所定義的化合物在制備用于與凝血因子Xa有關(guān)的疾病的治療和/或預(yù)防性處理，特別是用于血栓形成性病癥、動(dòng)脈血栓形成、靜脈血栓形成、深部靜脈血栓形成、外周動(dòng)脈閉塞性疾病、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗塞、冠狀動(dòng)脈疾病、肺栓塞、由于心房纖維性顫動(dòng)而造成的中風(fēng)、炎癥、動(dòng)脈硬化、與血栓溶解療法或再狹窄有關(guān)的急性血管閉合和/或腫瘤的治療和/或預(yù)防性處理的藥物中的應(yīng)用。該類藥物包含上面所定義的化合物。
可以用下文所述的發(fā)色肽底物試驗(yàn)來證明本發(fā)明化合物對(duì)凝血因子Xa的抑制作用。
凝血因子Xa活性是在微量滴定板中以150μl的終體積用下面的條件通過分光光度法來進(jìn)行測量的對(duì)人凝血因子Xa(Enzyme ResearchLaboratories)的抑制是以3nM的酶濃度用發(fā)色底物S-2222(ChromogenixAB，M_lndal，瑞典)在200nM的濃度下來進(jìn)行試驗(yàn)的。所述酶和底物的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)與時(shí)間和酶濃度都成線性。將所述抑制劑溶解于DMSO中并在高至100μM的各種濃度下對(duì)其進(jìn)行試驗(yàn)。用由HEPES 100mM、NaCl140mM、PEG 60000.1％和吐溫800.02％組成的HNPT緩沖液(pH 7.8)來對(duì)這些抑制劑進(jìn)行稀釋。用人凝血因子Xa對(duì)S-2222進(jìn)行裂解，在室溫下在405nm下對(duì)其追蹤5分鐘。用自動(dòng)讀數(shù)器從7個(gè)時(shí)間點(diǎn)(1分鐘)的線性回歸擬合的斜率來確定該反應(yīng)的速度。在線性相中通過線性回歸擬合用至少4個(gè)時(shí)間點(diǎn)的斜率來確定各抑制劑濃度的初始速度(mOD/min2)。以IC50和之前測定的各Km為基礎(chǔ)，根據(jù)Cheng和Prusoff[Cheng，Y.C.；Prusoff，W.H.，“抑制常數(shù)(Ki)和造成酶反應(yīng)50％抑制的抑制劑濃度(IC50)之間的關(guān)系”，Biochem.Pharmacol.1973，22，3099-3108]來計(jì)算表觀解離常數(shù)Ki(Ki＝IC50/(1+S/Km))。在使用范圍為0.5至15倍Km的至少5種底物濃度的試驗(yàn)條件下來測定所用底物的Km。[Lottenberg R，Hall JA，Blinder M，Binder EP，Jackson CM.，“凝血酶對(duì)肽對(duì)-硝基酰苯胺底物的作用。在不同反應(yīng)條件下的底物選擇性和水解實(shí)驗(yàn)(The action of thrombin on peptidep-nitroanilide substrates.Substrate selectivity and examination ofhydrolysis under different reaction conditions)”。Biochim Biophys Acta.1983Feb 15；742(3)539-57]。根據(jù)Eadie[Eadie G.S.，“毒扁豆堿和新斯的明對(duì)膽堿酯酶的抑制作用”，J.Biol.Chem.1942，146，85-93]，S-2222的Km等于613μM。
此外，還可以在“凝血酶原時(shí)間”(PT)凝固試驗(yàn)中對(duì)低分子量物質(zhì)的活性進(jìn)行定性。將這些物質(zhì)制備成在DMSO中的10mM的溶液形式，其后，用相同的溶劑將其調(diào)至所需的稀釋度。其后，將0.25ml人血漿(得自用1/10體積的108mM檸檬酸Na抗凝的全血)放置在該儀器特定的樣品容器中。然后，在各種情況中，將5μl所述物質(zhì)稀釋系列的各稀釋物與所提供的血漿混合到一起。將這種血漿/抑制劑混合物在37℃下培養(yǎng)2分鐘。其后，將其吸移到半自動(dòng)裝置(ACL，Automated Coagulation Laboratory(Instrument Laboratory))中，向其測量容器中吸入50μl血漿/抑制劑混合物。通過加入0.1ml Dade_Innovin_(與鈣緩沖液和合成磷脂組合的重組的人組織因子，Dade Behring，Inc.，Cat.B4212-50)來開始凝固反應(yīng)。通過光電學(xué)的方法由ACL測定達(dá)到纖維蛋白交聯(lián)的時(shí)間。通過將這些數(shù)據(jù)進(jìn)行指數(shù)回歸擬合(XLfit)來測定使PT凝固時(shí)間加倍的抑制劑濃度。
還可以用“活化的部分組織促凝血酶原激酶時(shí)間”(aPTT)來對(duì)本發(fā)明的化合物進(jìn)行定性。該凝血試驗(yàn)例如可以在ACL 300凝血系統(tǒng)(Instrumentation Laboratory)自動(dòng)分析器上進(jìn)行。將各物質(zhì)制備成在DMSO中的10mM的溶液形式，其后，用相同的溶劑將其調(diào)至所需的稀釋度。該試驗(yàn)是用Dade_Actin_FS活化的PTT試劑(位于1.0×10-4M鞣花酸、穩(wěn)定劑和防腐劑中的精制大豆磷脂，Dade Behring，Inc.，Cat。B4218-100)來進(jìn)行的。其后，向0.25ml人血漿等分試樣(得自用1/10體積的108mM檸檬酸Na抗凝的全血)中以至少6種濃度摻入5μl試驗(yàn)化合物。將50μl 4℃的在溶劑中包含1/50體積抑制劑的血漿與50μl Dade_Actin_FS活化的PTT試劑在水中在37℃下一起培養(yǎng)3分鐘，然后，在37℃下，向其中加入50μl位于水中的CaCl2.2H2O 25mM。通過光電學(xué)的方法由ACL測定達(dá)到纖維蛋白交聯(lián)的時(shí)間。通過將這些數(shù)據(jù)進(jìn)行指數(shù)回歸擬合(XLfit)來測定使APTT凝固時(shí)間加倍的抑制劑濃度。
本發(fā)明活性化合物的Ki值優(yōu)選為約0.001至50μM，尤其是約0.001至1μM。其PT值優(yōu)選為約0.5至100μM，尤其是約0.5至10μM。其aPTT值優(yōu)選為約0.5至100μM，尤其是約0.5至10μM。
式I的化合物和/或其可藥用的鹽可用作藥物，例如可以為用于腸、胃腸外或局部給藥的藥物制劑形式。其例如可以以例如片劑、包衣片、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸液的形式經(jīng)口給藥、以栓劑的形式直腸給藥、以注射溶液或混懸液或輸液的形式胃腸外給藥、以軟膏、霜?jiǎng)┗蛴蜖钗锏男问骄植拷o藥。優(yōu)選口服給藥。
可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方式通過將所述式I的化合物和/或其可藥用的鹽以及任選的其它有治療價(jià)值的物質(zhì)和適宜的無毒的治療學(xué)上可相容的惰性固體或液體載體物質(zhì)和如果需要的話的有用的藥用助劑一起制成蓋侖制劑來完成所述藥物制劑的制備。
適宜的載體物質(zhì)不僅可以是無機(jī)載體物質(zhì)，而且還可以是有機(jī)載體物質(zhì)。因此，例如，可以用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽作為片劑、包衣片、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體物質(zhì)。用于軟明膠膠囊的適宜載體物質(zhì)有例如植物油、蠟類、脂類和半固體以及液體多元醇(其取決于所述活性成分的性質(zhì)，但是，在軟明膠膠囊的情況中可能不需要載體)。用于制備溶液和糖漿的適宜載體物質(zhì)有例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖。用于注射溶液的適宜載體物質(zhì)有例如水、醇類、多元醇、甘油和植物油。用于栓劑的適宜載體有例如天然或硬化油類、蠟類、脂類和半液體或液體多元醇。用于局部制劑的適宜載體物質(zhì)有甘油酯類、半合成和合成甘油酯類、氫化油類、液體蠟類、液體石蠟、液體脂肪醇、甾醇類、聚乙二醇類和纖維素衍生物。
考慮用常規(guī)穩(wěn)定劑、防腐劑、潤濕劑和乳化劑、改善稠度的物質(zhì)、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、增溶劑、著色劑和掩味劑以及抗氧劑作為藥用助劑。
式I化合物的劑量可以在很寬的范圍內(nèi)進(jìn)行變化，其取決于所要控制的疾病、患者的年齡和個(gè)體情況以及給藥方式，并且，當(dāng)然，其應(yīng)當(dāng)符合各特定情況中各個(gè)體的需要。對(duì)于成人患者而言，考慮日劑量可以為約1至1000mg，尤其是約1至300mg。根據(jù)所述疾病的嚴(yán)重程度以及精確的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，可以通過每天給予一個(gè)或多個(gè)劑量單位，例如1至3個(gè)劑量單位來將所述化合物進(jìn)行給藥。
所述藥物制劑方便地包含約1-500mg，優(yōu)選1-100mg式I的化合物。
用下面的實(shí)施例來對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說明。但是，并不是要用這些實(shí)施例以任何方式來對(duì)本發(fā)明的范圍進(jìn)行限制。
實(shí)施例 一般操作 一般操作A用BOP作為偶合劑進(jìn)行的羧酸與胺的偶合 向進(jìn)行著攪拌的酸(1當(dāng)量)在DMF中的溶液中加入胺(1.2-2當(dāng)量)、N-乙基-二異丙基胺(3-4當(dāng)量)，然后向其中加入BOP-試劑(1.2-1.5當(dāng)量)。將該混合物在室溫下在氬氣氣氛下攪拌3-24小時(shí)。將該混合物用EtOAc進(jìn)行稀釋，用水和鹽水進(jìn)行洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并對(duì)其進(jìn)行濃縮?？梢酝ㄟ^色譜法(硅膠)或結(jié)晶來對(duì)該產(chǎn)物粗品進(jìn)行純化。
一般操作B用BOP-Cl作為偶合劑進(jìn)行的羧酸與胺的偶合 向進(jìn)行著攪拌的酸(1當(dāng)量)在MeCN中的溶液中加入胺(1.1當(dāng)量)、N-乙基-二異丙基胺(3當(dāng)量)，然后向其中加入BOP-Cl(1.05-2當(dāng)量)。將該混合物在室溫下在氬氣氣氛下攪拌3-24小時(shí)。將該混合物用EtOAc進(jìn)行稀釋，用水和鹽水進(jìn)行洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并對(duì)其進(jìn)行濃縮?？梢酝ㄟ^色譜法(硅膠)來對(duì)該產(chǎn)物粗品進(jìn)行純化。
一般操作C用TBTU作為偶合劑進(jìn)行的羧酸與胺的偶合 向進(jìn)行著攪拌的酸(1當(dāng)量)在二氯甲烷中的溶液中加入胺(1.2當(dāng)量)、三乙胺(2當(dāng)量)，然后向其中加入TBTU(1.2當(dāng)量)。將該混合物在室溫下在氬氣氣氛下攪拌3-24小時(shí)。將該混合物用二氯甲烷進(jìn)行稀釋，用飽和氯化銨溶液、水和鹽水進(jìn)行洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并對(duì)其進(jìn)行濃縮?？梢酝ㄟ^色譜法(硅膠)來對(duì)該產(chǎn)物粗品進(jìn)行純化。
一般操作D用EDCI/DMAP作為偶合劑進(jìn)行的羧酸與胺的偶合 向進(jìn)行著攪拌的胺(1當(dāng)量)在二氯甲烷/DMF 3∶1中的溶液中加入酸(1.2當(dāng)量)、三乙胺(2當(dāng)量)、DMAP(0.5當(dāng)量)，然后向其中加入EDCI(2當(dāng)量)。然后，將該混合物在室溫下在氬氣氣氛下攪拌24-96小時(shí)，然后將其蒸發(fā)至干燥。將殘余物吸收于1N NaOH中并用EtOAc對(duì)其進(jìn)行洗滌。將水相用CH2Cl2/MeOH 9∶1萃取數(shù)次。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾并對(duì)其進(jìn)行濃縮?？梢酝ㄟ^色譜法(硅膠)來對(duì)該產(chǎn)物粗品進(jìn)行純化。
一般操作E將羧酸酯水解成相應(yīng)的羧酸 將起始的酯(1當(dāng)量)溶解于EtOH/H2O 1∶1或MeOH/H2O 1∶1中，從而得到一種5-10％的溶液，將其在0℃用固體NaOH(3當(dāng)量)進(jìn)行處理。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2-24小時(shí)。在真空下除去EtOH。將剩余的水溶液用乙醚進(jìn)行洗滌，然后用3N HCl對(duì)其進(jìn)行酸化。在一些情況中，產(chǎn)物在酸化時(shí)沉淀。在這種情況中，將固體濾出并將其在高真空下進(jìn)行干燥。如果沒有發(fā)生沉淀，則將酸性的水層用EtOAc進(jìn)行萃取。將有機(jī)層用水和鹽水進(jìn)行洗滌，然后對(duì)其進(jìn)行干燥(MgSO4)。通過結(jié)晶或色譜法(硅膠)來對(duì)該產(chǎn)物進(jìn)行純化。
一般操作F用AlMe3活化將羧酸酯轉(zhuǎn)化成芳基酰胺 將起始的苯胺(1.2-4當(dāng)量)溶解于甲苯或二惡烷中得到一種5-10％的溶液，將其在氬氣氣氛下在室溫下用AlMe3在庚烷(1.2-4當(dāng)量)中進(jìn)行處理。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌90分鐘。然后，向其中加入酯(1當(dāng)量)。將溫度升至90℃。將其繼續(xù)攪拌3-5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后將其濃縮。將殘余物吸收于EtOAc中并用1N HCl對(duì)其進(jìn)行洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾并對(duì)其進(jìn)行濃縮?？梢酝ㄟ^結(jié)晶或色譜法(硅膠)來對(duì)該產(chǎn)物進(jìn)行純化。
實(shí)施例1 1.1用一般操作A，將4-氯苯甲酸和乙酸2-(2-氨基噻唑-4-基)-乙酯偶合，從而得到[2-(4-氯-苯甲?；被?-噻唑-4-基]-乙酸乙酯。淡黃色固體。MS325.3([M+H]+)
1.2用一般操作E，將[2-(4-氯-苯甲?；被?-噻唑-4-基]-乙酸乙酯水解，從而得到[2-(4-氯-苯甲酰基氨基)-噻唑-4-基]-乙酸。無色固體。MS 295.5([M-H]-)
1.3用一般方法A，將[2-(4-氯-苯甲?；被?-噻唑-4-基]-乙酸與4-哌啶-1-基哌啶偶合，得到[4-(2-[1，4′]-聯(lián)哌啶-1′-基-2-氧代-乙基)-噻唑-2-基]-4-氯-苯甲酰胺。無色固體。MS 447([M])
實(shí)施例2 與實(shí)施例1.3類似地，用一般方法A將[2-(4-氯-苯甲?；被?-噻唑-4-基]-乙酸(實(shí)施例1.2)與1-芐基-哌嗪偶合，從而得到N-{4-[2-(4-芐基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-噻唑-2-基}-4-氯-苯甲酰胺。橙色固體。MS 455.4([M+H]+)
實(shí)施例3 與實(shí)施例1.3類似地，用一般操作A將[2-(4-氯-苯甲?；被?-噻唑-4-基]-乙酸(實(shí)施例1.2)與(1-環(huán)己基-甲基)哌嗪偶合，從而得到4-氯-N-{4-[2-(4-環(huán)己基甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-噻唑-2-基}-苯甲酰胺。無色的無定形固體。MS 461.0([M+H]+)
實(shí)施例4 與實(shí)施例1.3類似地，用一般操作A將[2-(4-氯-苯甲?；被?-噻唑-4-基]-乙酸(實(shí)施例1.2)與1-(2-[4-嗎啉基]-乙基)-哌嗪偶合，從而得到4-氯-N-(4-{2-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-噻唑-2-基)-苯甲酰胺。無色的無定形固體。MS 478.1([M+H]+)
實(shí)施例5 與實(shí)施例1.3類似地，用一般操作A將[2-(4-氯-苯甲?；被?-噻唑-4-基]-乙酸(實(shí)施例1.2)與1-(吡咯烷-1-基羰基甲基)哌嗪偶合，從而得到4-氯-N-(4-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-噻唑-2-基)-苯甲酰胺。米白色固體。MS 476.1([M+H]+)
實(shí)施例6 與實(shí)施例1.3類似地，用一般操作A將[2-(4-氯-苯甲?；被?-噻唑-4-基]-乙酸(實(shí)施例1.2)與1-環(huán)戊基-哌嗪偶合，從而得到4-氯-{4-[2-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-噻唑-2-基}-苯甲酰胺。米白色固體。MS 433.3([M+H]+)
實(shí)施例7 與實(shí)施例1.3類似地，用一般操作A將[2-(4-氯-苯甲?；被?-噻唑-4-基]-乙酸(實(shí)施例1.2)與1-(4-嗎啉基)-2-哌嗪-1-基乙酮偶合，從而得到4-氯-N-(4-{2-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-噻唑-2-基)-苯甲酰胺。無定形的米白色固體。MS 492.3([M+H]+)
實(shí)施例8 與實(shí)施例1.3類似地，用一般操作A將[2-(4-氯-苯甲?；被?-噻唑-4-基]-乙酸(實(shí)施例1.2)與哌嗪-1-基-乙酸N，N-二甲基酰胺偶合，從而得到4-氯-N-{4-[2-(4-二甲基氨基甲酰基甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-噻唑-2-基}-苯甲酰胺。無定形的白色固體。MS 450.0([M+H]+)
實(shí)施例9 與實(shí)施例1.3類似地，用一般操作B將[2-(4-氯-苯甲?；被?-噻唑-4-基]-乙酸(實(shí)施例1.2)與1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(CAS536747-52-1，根據(jù)C.F.Bigge等人，專利申請(qǐng)WO 2003045912制得的)偶合，從而得到4-氯-N-(4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲?；鵠-甲基}-噻唑-2-基)-苯甲酰胺。米白色固體。MS 483.3([M+H]+)
實(shí)施例10 與實(shí)施例1.3類似地，用一般操作C將[2-(4-氯-苯甲酰基氨基)-噻唑-4-基]-乙酸(實(shí)施例1.2)與4′-氨基-3′-氟-聯(lián)苯-2-磺酸叔-丁基酰胺(CAS209919-51-7，根據(jù)B.-Y.Zhu等人，專利申請(qǐng)WO 2000071515制得的)偶合，從而得到N-{4-[(2′-叔-丁基氨基磺酰基-3-氟-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-甲基]-噻唑-2-基}-4-氯-苯甲酰胺。白色的無定形固體。MS 601.3([M+H]+)
將163mg N-{4-[(2′-叔-丁基氨基磺酰基-3-氟-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-甲基]-噻唑-2-基}-4-氯-苯甲酰胺在8ml CHCl3/MeOH 3∶1中的溶液冷卻至-10℃。向該進(jìn)行著攪拌的溶液中通入HCl汽流，通入10分鐘。將該反應(yīng)混合物在4℃下保持一夜，然后將其濃縮。將該粗品用二氧化硅色譜進(jìn)行純化，在20分鐘內(nèi)，用CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH 9∶1進(jìn)行梯度洗脫，從而得到112mg白色固體形式的4-氯-N-{4-[(3-氟-2′-氨基磺?；?聯(lián)苯-4-基氨基甲酰基)-甲基]-噻唑-2-基}-苯甲酰胺。MS 545.3([M+H]+)
實(shí)施例11 與實(shí)施例1.3類似地，用一般操作C將[2-(4-氯-苯甲?；被?-噻唑-4-基]-乙酸(實(shí)施例1.2)與1-(N-甲基哌啶-4-基)哌嗪偶合，從而得到4-氯-N-(4-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-噻唑-2-基)-苯甲酰胺。米白色固體。MS 462.3([M+H]+)
實(shí)施例12 與實(shí)施例1.3類似地，用一般操作C將[2-(4-氯-苯甲酰基氨基)-噻唑-4-基]-乙酸(實(shí)施例1.2)與5-(2-甲磺?；?苯基)-吡啶-2-基胺，鹽酸鹽(CAS209959-31-9)偶合，從而得到4-氯-N-(4-{[5-(2-甲磺?；?苯基)-吡啶-2-基氨基甲?；鵠-甲基}-噻唑-2-基)-苯甲酰胺。白色固體。MS 527.2([M+H]+)
實(shí)施例13 與實(shí)施例1.3類似地，用一般操作C將[2-(4-氯-苯甲?；被?-噻唑-4-基]-乙酸(實(shí)施例1.2)與3-[2-(1-哌嗪基)乙基]-2-_唑烷酮單鹽酸鹽(CAS52548-39-7)偶合，從而得到4-氯-N-[4-(2-氧代-2-{4-[2-(2-氧代-_唑烷-3-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-乙基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺。白色的無定形固體。MS 478.4([M+H]+)
實(shí)施例14 與實(shí)施例1.3類似地，用一般操作C將[2-(4-氯-苯甲?；被?-噻唑-4-基]-乙酸(實(shí)施例1.2)與苯基-哌嗪-1-基-甲酮(CAS 13754-38-6)偶合，從而得到N-{4-[2-(4-苯甲?；?哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-噻唑-2-基}-4-氯-苯甲酰胺。白色固體。MS 469.3([M+H]+)
實(shí)施例15 與實(shí)施例1.3類似地，用一般操作C將[2-(4-氯-苯甲?；被?-噻唑-4-基]-乙酸(實(shí)施例1.2)與2-(哌嗪-1-基)-2-噻唑啉二鹽酸鹽偶合，從而得到4-氯-N-(4-{2-[4-(4，5-二氫-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-噻唑-2-基)-苯甲酰胺。白色固體。MS 450.0([M+H]+)
實(shí)施例16 與實(shí)施例1.3類似地，用一般操作C將[2-(4-氯-苯甲?；被?-噻唑-4-基]-乙酸(實(shí)施例1.2)與2-(哌啶-4-基氧基)-吡啶二鹽酸鹽(CAS 313490-36-7)偶合，從而得到4-氯-N-(4-{2-氧代-2-[4-(吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-噻唑-2-基)-苯甲酰胺。白色的無定形固體。MS 457.6([M+H]+)
實(shí)施例17 與實(shí)施例1.3類似地，用一般操作A將[2-(4-氯-苯甲酰基氨基)-噻唑-4-基]-乙酸(實(shí)施例1.2)與4-(2-二甲基氨基甲基-咪唑-1-基)-2-氟-苯基胺(CAS218301-68-9，根據(jù)US 02/38168制得的)偶合，從而得到4-氯-(4-{[4-(2-二甲基氨基甲基-咪唑-1-基)-2-氟-苯基氨基甲?；鵠-甲基}-噻唑-2-基)-苯甲酰胺。米白色固體。MS 511.4([M-H]-)
實(shí)施例18 與實(shí)施例1.3類似地，用一般操作A將[2-(4-氯-苯甲酰基氨基)-噻唑-4-基]-乙酸(實(shí)施例1.2)與4-(4-氨基-3-氟-苯基)-嗎啉-3-酮(CAS 742073-22-9)偶合，從而得到4-氯-(4-{[2-氟-4-(3-氧代-嗎啉-4-基)-苯基氨基甲?；鵠-甲基}-噻唑-2-基)-苯甲酰胺。米白色固體。MS 489.3([M+H]+)
實(shí)施例19 與實(shí)施例1.3類似地，用一般操作A將[2-(4-氯-苯甲?；被?-噻唑-4-基]-乙酸(實(shí)施例1.2)與4-(1，1-二氧代-[1，2]噻嗪烷-2-基)-苯基胺鹽酸鹽(CAS37441-49-9)偶合，從而得到4-氯-(4-{[4-(1，1-二氧代-[1，2]噻嗪烷-2-基)-苯基氨基甲?；鵠-甲基}-噻唑-2-基)-苯甲酰胺。黃色固體。MS 505.4([M+H]+)
實(shí)施例20 與實(shí)施例1.3類似地，用一般操作A將[2-(4-氯-苯甲?；被?-噻唑-4-基]-乙酸(實(shí)施例1.2)與4-(1，1-二氧代-異噻唑烷-2-基)-苯基胺，鹽酸鹽(CAS90556-91-5)偶合，從而得到4-氯-(4-{[4-(1，1-二氧代-異噻唑烷-2-基)-苯基氨基甲?；鵠-甲基}-噻唑-2-基)-苯甲酰胺。淡黃色固體。MS 491.3([M+H]+)
實(shí)施例21 與實(shí)施例1.3類似地，用一般操作A將[2-(4-氯-苯甲?；被?-噻唑-4-基]-乙酸(實(shí)施例1.2)與1-甲基-4-(哌啶-4-基)-哌嗪偶合，從而得到4-氯-(4-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-噻唑-2-基)-苯甲酰胺。白色固體。MS 462.4([M+H]+)
實(shí)施例22 22.1用一般操作A，將[2-(4-氯-苯甲?；被?-噻唑-4-基]-乙酸(實(shí)施例1.2)與1-(乙氧基羰基甲基)-哌嗪偶合，從而得到(4-{2-[2-(4-氯-苯甲酰基氨基)-噻唑-4-基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-乙酸乙酯。米白色固體。MS 473.1([M+Na]+)
22.2用一般操作E，將(4-{2-[2-(4-氯-苯甲?；被?-噻唑-4-基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-乙酸乙酯水解成(4-{2-[2-(4-氯-苯甲?；被?-噻唑-4-基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-乙酸。米白色固體。MS 423.1([M+H]+)
22.3用一般操作A，將(4-{2-[2-(4-氯-苯甲酰基氨基)-噻唑-4-基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-乙酸與1-甲基哌嗪偶合，從而得到4-氯-N-[4-(2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺。白色固體。MS 505.3([M+H]+)
實(shí)施例23 與實(shí)施例22.3類似地，用一般方法A，用THF代替DMF作為溶劑將(4-{2-[2-(4-氯-苯甲?；被?-噻唑-4-基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-乙酸(實(shí)施例22.2)與4-氨基-1-甲基哌啶偶合，從而得到4-氯-N-[4-(2-{4-[(1-甲基-哌啶-4-基氨基甲?；?-甲基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺。白色固體。MS 519.3([M+H]+)
實(shí)施例24 與實(shí)施例22.3類似地，用一般方法A，用THF代替DMF作為溶劑將(4-{2-[2-(4-氯-苯甲?；被?-噻唑-4-基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-乙酸(實(shí)施例22.2)與3-二甲基氨基吡咯烷偶合，從而得到4-氯-(RS)-[4-(2-{4-[2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺。米白色固體。MS 519.5([M])
實(shí)施例25 與實(shí)施例22.3類似地，用一般方法A，用THF代替DMF作為溶劑將(4-{2-[2-(4-氯-苯甲?；被?-噻唑-4-基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-乙酸(實(shí)施例22.2)與3-吡咯烷醇偶合，從而得到4-氯-(RS)-[4-(2-{4-[2-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺。米白色固體。MS 492.3([M])
實(shí)施例26 與實(shí)施例22.3類似地，用一般方法A，用THF代替DMF作為溶劑將(4-{2-[2-(4-氯-苯甲?；被?-噻唑-4-基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-乙酸(實(shí)施例22.2)與(R)-(-)-2-(羥基甲基)吡咯烷偶合，從而得到4-氯-[4-(2-{4-[2-((R)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺。米白色固體。MS 506.4([M])
實(shí)施例27 與實(shí)施例22.3類似地，用一般方法A，用THF代替DMF作為溶劑將(4-{2-[2-(4-氯-苯甲?；被?-噻唑-4-基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-乙酸(實(shí)施例22.2)與(S)-(+)-2-(羥基甲基)吡咯烷偶合，從而得到4-氯-[4-(2-{4-[2-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺。米白色固體。MS 506.4([M])
實(shí)施例28 與實(shí)施例22.3類似地，用一般方法A，用THF代替DMF作為溶劑將(4-{2-[2-(4-氯-苯甲?；被?-噻唑-4-基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-乙酸(實(shí)施例22.2)與2，2-二甲基噻唑烷偶合，從而得到4-氯-[4-(2-{4-[2-(2，2-二甲基-噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺。白色固體。MS 522.0([M])
實(shí)施例29 與實(shí)施例22.3類似地，用一般方法C將(4-{2-[2-(4-氯-苯甲?；被?-噻唑-4-基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-乙酸(實(shí)施例22.2)與H-Pro-NMe2偶合，從而得到(S)-1-[2-(4-{2-[2-(4-氯-苯甲?；被?-噻唑-4-基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-甲酸二甲基酰胺。米白色固體。MS 547.5([M+H]+)
實(shí)施例30 與實(shí)施例22.3類似地，用一般方法C將(4-{2-[2-(4-氯-苯甲?；被?-噻唑-4-基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-乙酸(實(shí)施例22.2)與降托品偶合，從而得到4-氯-[4-(2-{4-[2-((1S，3R，5R)-3-羥基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-2-氧代-乙基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺。白色固體。MS 532.3([M+H]+)
實(shí)施例31 與實(shí)施例22.3類似地，用一般方法C將(4-{2-[2-(4-氯-苯甲酰基氨基)-噻唑-4-基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-乙酸(實(shí)施例22.2)與(R)-3-乙氧基吡咯烷偶合，從而得到4-氯-[4-(2-{4-[2-((R)-3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺。淡黃色固體。MS 542.2([M+Na]+)
實(shí)施例32 與實(shí)施例22.3類似地，用一般方法C，用PyBOP代替TBTU作為偶合劑將(4-{2-[2-(4-氯-苯甲?；被?-噻唑-4-基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-乙酸(實(shí)施例22.2)與噻唑烷偶合，從而得到4-氯-(4-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-2-噻唑烷-3-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-噻唑-2-基)-苯甲酰胺。淡黃色固體。MS494.4([M+H]+)
實(shí)施例33 與實(shí)施例22.3類似地，用一般方法C將(4-{2-[2-(4-氯-苯甲?；被?-噻唑-4-基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-乙酸(實(shí)施例22.2)與3-(叔-丁氧基羰基氨基)吡咯烷偶合，從而得到{1-[2-(4-{2-[2-(4-氯-苯甲酰基氨基)-噻唑-4-基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-乙?；鵠-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔-丁酯。米白色固體。MS591.3([M+H]+)
將180mg{1-[2-(4-{2-[2-(4-氯-苯甲?；被?-噻唑-4-基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-乙酰基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔-丁酯在2ml MeOH中的溶液冷卻至0℃，然后用1.5ml 4M HCl在二惡烷中對(duì)其進(jìn)行處理。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一夜，然后將其濃縮。將殘余物吸收于5ml 1N HCl水溶液中并用乙醚對(duì)其進(jìn)行洗滌。用4N NaOH將水層的pH調(diào)至12并用EtOAc，然后用CH2Cl2/MeOH 9∶1對(duì)其進(jìn)行萃取。將所合并的有機(jī)層用鹽水進(jìn)行洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并對(duì)其進(jìn)行濃縮。將該粗品用二氧化硅色譜進(jìn)行純化，在20分鐘內(nèi)，用CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH 85∶15進(jìn)行梯度洗脫，從而得到25mg淡黃色固體形式的[4-(2-{4-[2-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-噻唑-2-基]-4-氯-苯甲酰胺。MS491.5([M+H]+)
實(shí)施例34 與實(shí)施例22.3類似地，用一般方法C將(4-{2-[2-(4-氯-苯甲?；被?-噻唑-4-基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-乙酸(實(shí)施例22.2)與(S)-2-(三氟甲基)吡咯烷偶合，從而得到4-氯-[4-(2-氧代-2-{4-[2-氧代-2-((R)-2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-乙基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺。白色固體。MS 543.8([M+H]+)
實(shí)施例35 與實(shí)施例22.3類似地，用一般方法C將(4-{2-[2-(4-氯-苯甲?；被?-噻唑-4-基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-乙酸(實(shí)施例22.2)與H-Pro-NHMe偶合，從而得到(S)-1-[2-(4-{2-[2-(4-氯-苯甲酰基氨基)-噻唑-4-基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸甲基酰胺。白色固體。MS 533.3([M+H]+)
實(shí)施例36 與實(shí)施例22.3類似地，用一般方法C將(4-{2-[2-(4-氯-苯甲酰基氨基)-噻唑-4-基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-乙酸(實(shí)施例22.2)與(RS)-3-(甲基磺?；?吡咯烷偶合，從而得到4-氯-(RS)-[4-(2-{4-[2-(3-甲磺?；?吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺。米白色固體。MS554.2([M+H]+)
實(shí)施例37 37.1將30g乙酸2-(2-氨基噻唑-4-基)-乙酯在200ml CH2Cl2中的溶液在0℃下用2.9g DMAP在氬氣氣氛下進(jìn)行處理。然后，在30分鐘內(nèi)，向其中滴加38.9g Boc2O在50ml CH2Cl2中的溶液。將所得的混懸液在室溫下攪拌一夜。然后，將該反應(yīng)混合物用5％KHCO3水溶液、H2O、飽和NH4Cl水溶液和鹽水進(jìn)行洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并對(duì)其進(jìn)行濃縮，得到一種褐色的粘性油狀物形式的粗品。用二氧化硅色譜對(duì)該產(chǎn)物進(jìn)行分離，用EtOAc/環(huán)己烷1∶2進(jìn)行洗脫，從而得到40.5g橙色粘性油狀物形式的(2-叔-丁氧基羰基氨基-噻唑-4-基)-乙酸乙酯。MS 287.0([M+H]+)
37.2用一般操作E，將(2-叔-丁氧基羰基氨基-噻唑-4-基)-乙酸乙酯水解成(2-叔-丁氧基羰基氨基-噻唑-4-基)-乙酸。無色的晶狀固體。MS 259.0([M+H]+)
37.3用一般操作C，將(2-叔-丁氧基羰基氨基-噻唑-4-基)-乙酸與1-(吡咯烷-1-基羰基甲基)哌嗪偶合，從而得到(4-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔-丁酯。白色固體。MS 460.4([M+Na]+)
37.4與實(shí)施例33類似地，將(4-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔-丁酯脫保護(hù)，從而得到2-(2-氨基-噻唑-4-基)-1-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酮。米白色的無定形固體。MS 338.3([M+H]+)
37.5用一般操作D，將2-(2-氨基-噻唑-4-基)-1-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酮與5-氯噻吩-2-甲酸偶合，從而得到5-氯-噻吩-2-甲酸(4-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-噻唑-2-基)-酰胺。淡黃色無定形固體。MS 482.4([M+H]+)
實(shí)施例38 與實(shí)施例37.5類似地，用一般方法D將2-(2-氨基-噻唑-4-基)-1-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酮(實(shí)施例37.4)與5-溴噻吩-2-甲酸偶合，從而得到5-溴-噻吩-2-甲酸(4-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-噻唑-2-基)-酰胺。淡黃色固體。MS 528.1([M+H]+)
實(shí)施例39 與實(shí)施例37.5類似地，用一般方法D將2-(2-氨基-噻唑-4-基)-1-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酮(實(shí)施例37.4)與5-甲基噻吩-2-甲酸偶合，從而得到5-甲基-噻吩-2-甲酸(4-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-噻唑-2-基)-酰胺。淡黃色固體。MS 462.3([M+H]+)
實(shí)施例40 與實(shí)施例37.5類似地，用一般方法D將2-(2-氨基-噻唑-4-基)-1-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酮(實(shí)施例37.4)與胡椒基酸偶合，從而得到苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(4-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-噻唑-2-基)-酰胺。米白色固體。MS 486.4([M+H]+)
實(shí)施例41 與實(shí)施例37.5類似地，用一般方法D將2-(2-氨基-噻唑-4-基)-1-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酮(實(shí)施例37.4)與吲哚-6-甲酸偶合，從而得到1H-吲哚-6-甲酸(4-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-噻唑-2-基)-酰胺。米白色固體。MS 481.5([M+H]+)
實(shí)施例42 與實(shí)施例37.5類似地，用一般方法D將2-(2-氨基-噻唑-4-基)-1-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酮(實(shí)施例37.4)與4-氯-3-氟苯甲酸偶合，從而得到4-氯-3-氟-N-(4-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-噻唑-2-基)-苯甲酰胺。米白色固體。MS 494.5([M+H]+)
實(shí)施例43 與實(shí)施例37.5類似地，用一般方法D將2-(2-氨基-噻唑-4-基)-1-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酮(實(shí)施例37.4)與3-氟-4-甲氧基苯甲酸偶合，從而得到3-氟-4-甲氧基-(4-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-噻唑-2-基)-苯甲酰胺。淡黃色固體。MS 490.4([M+H]+)
實(shí)施例44 與實(shí)施例37.5類似地，用一般方法D將2-(2-氨基-噻唑-4-基)-1-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酮(實(shí)施例37.4)與對(duì)-甲氧基苯甲酸偶合，從而得到4-甲氧基-(4-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-噻唑-2-基)-苯甲酰胺。白色固體。MS 472.3([M+H]+)
實(shí)施例45 與實(shí)施例37.5類似地，用一般方法D將2-(2-氨基-噻唑-4-基)-1-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酮(實(shí)施例37.4)與5-氯-吡啶-2-甲酸偶合，從而得到5-氯-吡啶-2-甲酸(4-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-噻唑-2-基)-酰胺。黃色固體。MS 477.3([M+H]+)
實(shí)施例46 與實(shí)施例37.5類似地，用一般方法D將2-(2-氨基-噻唑-4-基)-1-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酮(實(shí)施例37.4)與2，3-二氫苯并呋喃-5-甲酸偶合，從而得到2，3-二氫-苯并呋喃-5-甲酸(4-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-噻唑-2-基)-酰胺。白色固體。MS506.5([M+Na]+)
實(shí)施例47 47.1用一般方法C，將(2-叔-丁氧基羰基氨基-噻唑-4-基)-乙酸(實(shí)施例37.2)與1-(N-甲基哌啶-4-基)哌嗪偶合，從而得到(4-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔-丁酯。米白色粉末。MS 424.0([M+H]+)
47.2向進(jìn)行著攪拌的3.9g(4-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔-丁酯的混懸液中加入40ml 33％HBr的乙酸溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將混合物在冰箱中放置一夜。然后，將其濃縮得到一種米白色固體，將其混懸于50ml Et2O中，研磨并將其在室溫下攪拌3小時(shí)。通過過濾收集產(chǎn)物，用Et2O洗滌并對(duì)其進(jìn)行干燥，從而得到5.6g 2-(2-氨基-噻唑-4-基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酮三氫溴化物。米白色固體。MS 324.4([M+H]+)
47.3用一般操作D，將2-(2-氨基-噻唑-4-基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酮三氫溴化物與5-溴噻吩-2-甲酸偶合，從而得到5-溴-噻吩-2-甲酸(4-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-噻唑-2-基)-酰胺。黃色固體。MS 514.3([M+H]+)
實(shí)施例48 與實(shí)施例47.3類似地，用一般方法D將2-(2-氨基-噻唑-4-基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酮三氫溴化物(實(shí)施例47.2)與5-氯噻吩-2-甲酸偶合，從而得到5-氯-噻吩-2-甲酸(4-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-噻唑-2-基)-酰胺。淡橙色固體。MS 468.5([M+H]+)
實(shí)施例49 與實(shí)施例47.3類似地，用一般方法D將2-(2-氨基-噻唑-4-基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酮三氫溴化物(實(shí)施例47.2)與5-甲基噻吩-2-甲酸偶合，從而得到5-甲基-噻吩-2-甲酸(4-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-噻唑-2-基)-酰胺。淡黃色固體。MS 448.4([M+H]+)
實(shí)施例50 與實(shí)施例47.3類似地，用一般方法D將2-(2-氨基-噻唑-4-基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酮三氫溴化物(實(shí)施例47.2)與3-氟-4-甲氧基苯甲酸偶合，從而得到3-氟-4-甲氧基-N-(4-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-噻唑-2-基)-苯甲酰胺。米白色的無定形固體。MS 476.3([M+H]+)
實(shí)施例51 51.1用一般方法A，將5-氯噻吩-2-甲酸和乙基-2-氨基-4-噻唑乙酸酯偶合，從而得到{2-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯。米白色固體。MS 331.3([M+H]+)
51.2用一般方法F，將5-氟噻吩-2-甲酸和乙基-2-氨基-4-噻唑乙酸酯與1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(CAS 536747-52-1，根據(jù)C.F.Bigge等人，專利申請(qǐng)WO 2003045912制得的)進(jìn)行反應(yīng)，從而得到5-氯-噻吩-2-甲酸(4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲?；鵠-甲基}-噻唑-2-基)-酰胺。淡黃色固體。MS 489.3([M+H]+)
實(shí)施例52 與實(shí)施例51.2類似地，將{2-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯(實(shí)施例51.1)與4-(4-氨基-3-氟-苯基)-嗎啉-3-酮(CAS 742073-22-9)進(jìn)行反應(yīng)，從而得到{2-[(5-氯-噻吩2-羰基)-氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯。淡黃色固體。MS 495.4([M+H]+)
實(shí)施例53 53.1用一般方法E，將{2-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯(實(shí)施例51.1)水解，從而得到{2-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-噻唑-4-基}-乙酸。米白色固體。MS 301.0([M-H]-)
53.2用一般方法A，將{2-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-噻唑-4-基}-乙酸與1-甲基-4-(哌啶-4-基)-哌嗪偶合，從而得到5-氯-噻吩-2-甲酸(4-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-噻唑-2-基)-酰胺。淡黃色無定形固體。MS 468.4([M+H]+)
實(shí)施例54 54.1用一般方法A，用THF代替DMF作為溶劑，將[2-(4-氯-苯甲?；被?-噻唑-4-基]-乙酸乙酯(實(shí)施例1.1)與叔-丁基-1-哌嗪甲酸酯偶合，從而得到4-{2-[2-(4-氯-苯甲酰基氨基)-噻唑-4-基]-乙?；鶀-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯。白色固體。MS 465.1([M+H]+)
54.2與實(shí)施例33類似地，將4-{2-[2-(4-氯-苯甲酰基氨基)-噻唑-4-基]-乙?；鶀-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯脫保護(hù)，從而得到4-氯-N-[4-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺。白色固體。MS 365.1([M+H]+)
54.3用一般操作A，將4-氯-N-[4-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基]-噻唑-2-基]-苯甲酰胺與(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙酸(CAS 53934-76-2)偶合，從而得到4-氯-N-[4-(2-氧代-2-{4-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-乙基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺。白色固體。MS 490.4([M+H]+)
實(shí)施例55 55.1用一般方法A，用THF代替DMF作為溶劑，將4-氯-N-[4-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺(實(shí)施例54.2)與溴乙酸偶合，從而得到N-(4-{2-[4-(2-溴-乙?；?-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-噻唑-2-基)-4-氯-苯甲酰胺。無定形的白色固體。

55.2在室溫下，向進(jìn)行著攪拌的100mg N-(4-{2-[4-(2-溴-乙?；?-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-噻唑-2-基)-4-氯-苯甲酰胺在5ml THF中的混合物中加入0.04ml(氨基甲基)環(huán)己烷和0.09ml三乙胺。將其在室溫下在氬氣氣氛下攪拌48小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物濃縮。將粗品用二氧化硅色譜進(jìn)行純化，在20分鐘內(nèi)，用CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH 95∶5梯度洗脫，從而得到19mg4-氯-N-[4-(2-{4-[2-(環(huán)己基甲基-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺。白色固體。MS 518.5([M+H]+)
實(shí)施例56 與實(shí)施例55.2類似地，將N-(4-{2-[4-(2-溴-乙?；?-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-噻唑-2-基)-4-氯-苯甲酰胺與吡咯烷進(jìn)行反應(yīng)，從而得到4-氯-N-(4-{2-氧代-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙?；?-哌嗪-1-基]-乙基}-噻唑-2-基)-苯甲酰胺。米白色的無定形固體。MS 476.0([M+H]+)
實(shí)施例57 57.1在氬氣氣氛下，向進(jìn)行著攪拌的1.6g 3-氨基吡唑在DMF中的冷(0℃)溶液中加入叔-丁醇鉀。將其在0℃下攪拌30分鐘后，一次性向其中加入碘乙酸乙酯。將其在0℃下攪拌2小時(shí)后，除去冰浴并將其在室溫下繼續(xù)攪拌22小時(shí)。將該混合物濃縮以盡可能多地除去DMF。將殘余物吸收于EtOAc中并用H2O對(duì)其進(jìn)行洗滌。將水相用EtOAc進(jìn)行萃取。將所合并的有機(jī)物用H2O和鹽水進(jìn)行洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并對(duì)其進(jìn)行濃縮。將粗品用二氧化硅色譜進(jìn)行純化，在40分鐘內(nèi)，用環(huán)己烷至EtOAc進(jìn)行梯度洗脫，從而得到366mg粘性黃色油狀物形式的(3-氨基-吡唑-1-基)-乙酸乙酯。

57.2用一般方法A，用THF代替DMF作為溶劑，將(3-氨基-吡唑-1-基)-乙酸乙酯與5-氯噻吩-2-甲酸偶合，從而得到{3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡唑-1-基}-乙酸乙酯。淡黃色固體。MS 314.0([M+H]+)
57.3用一般方法E，將{3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡唑-1-基}-乙酸乙酯水解，從而得到{3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡唑-1-基}-乙酸。米白色粉末。MS 284.0([M-H]-)
57.4根據(jù)一般方法B，將{3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡唑-1-基}-乙酸與1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(CAS 536747-52-1，根據(jù)C.F.Bigge等人，專利申請(qǐng)WO 2003045912制得的)進(jìn)行反應(yīng)，從而得到5-氯-噻吩-2-甲酸(1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-1H-吡唑-3-基)-酰胺。白色固體。MS 472.4([M+H]+)
實(shí)施例58 用一般方法A，用THF代替DMF作為溶劑，將{3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡唑-1-基}-乙酸(實(shí)施例57.3)與1-(N-甲基-4-哌啶基)-哌嗪進(jìn)行反應(yīng)，從而得到5-氯-噻吩-2-甲酸(1-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑-3-基)-酰胺。米白色固體。MS 451.3([M+H]]+)
實(shí)施例59 59.1用一般方法A，用THF代替DMF作為溶劑，將(3-氨基-吡唑-1-基)-乙酸乙酯(實(shí)施例57.1)與4-氯苯甲酸偶合，從而得到[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-吡唑-1-基]-乙酸乙酯。米白色固體。MS 308.3([M+H]+)
59.2用一般方法E，將[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-吡唑-1-基]-乙酸乙酯水解，從而得到[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-吡唑-1-基]-乙酸。白色粉末。MS 278.0([M-H]-)
59.3根據(jù)一般方法B，將[3-(4-氯-苯甲?；被?-吡唑-1-基]-乙酸與1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(CAS 536747-52-1，根據(jù)C.F.Bigge等人，專利申請(qǐng)WO 2003045912制得的)進(jìn)行反應(yīng)，從而得到4-氯-N-(1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲?；鵠-甲基}-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺。白色固體。MS 466.3([M+H]+)
實(shí)施例60 用一般方法A，用THF代替DMF作為溶劑，將[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-吡唑-1-基]-乙酸(實(shí)施例59.2)與1-(N-甲基-4-哌啶基)-哌嗪反應(yīng)，從而得到4-氯-N-(1-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺。米白色固體。MS 445.4([M+H]+)
實(shí)施例61 61.1在0℃和氮?dú)鈿夥障?，向進(jìn)行著攪拌的2.8g 3-氨基-1，2，4-三唑在50mlDMF中的混合物中緩慢加入1.57g NaH。將其在0℃下攪拌1小時(shí)后，向其中加入3.31ml碘乙酸乙酯。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一夜。將該混合物用水稀釋并用EtOAc和CH2Cl2/MeOH 9∶1對(duì)其進(jìn)行萃取。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并對(duì)其進(jìn)行濃縮。將粗品用二氧化硅色譜進(jìn)行純化，用CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH 9∶1梯度洗脫，然后用環(huán)己烷/EtOAc對(duì)其進(jìn)行結(jié)晶，從而得到750mg白色固體形式的(3-氨基-[1，2，4]三唑-1-基)-乙酸乙酯。

61.2用一般方法A，將(3-氨基-[1，2，4]三唑-1-基)-乙酸乙酯與5-氯噻吩-2-甲酸偶合，從而得到{3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-[1，2，4]三唑-1-基}-乙酸乙酯。米白色固體。MS 315.1([M+H]+)
61.3用一般方法E，將{3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-[1，2，4]三唑-1-基}-乙酸乙酯水解，從而得到{3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-[1，2，4]三唑-1-基}-乙酸。米白色粉末。MS 285.0([M-H]-)
61.4根據(jù)一般方法B，將{3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-[1，2，4]三唑-1-基}-乙酸與1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(CAS 536747-52-1，根據(jù)C.F.Bigge等人，專利申請(qǐng)WO 2003045912制得的)進(jìn)行反應(yīng)，從而得到5-氯-噻吩-2-甲酸(1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲?；鵠-甲基}-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-酰胺。米白色固體。MS 473.4([M+H]+)
實(shí)施例62 用一般方法A，用THF代替DMF作為溶劑，將{3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-[1，2，4]三唑-1-基}-乙酸(實(shí)施例61.3)與1-(N-甲基-4-哌啶基)-哌嗪進(jìn)行反應(yīng)，從而得到5-氯-噻吩-2-甲酸(1-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-酰胺。米白色固體。MS 452.3([M+H]+)
實(shí)施例63 63.1將8.5g 5-氨基-1H-四唑、8.8ml氯乙酸甲酯和5.8g氫氧化鉀在100ml甲醇中的溶液在回流下在氬氣氣氛下加熱攪拌18小時(shí)。緩慢沉淀出一種白色固體。將該混懸液冷卻至室溫。將該白色固體濾出并用甲醇對(duì)其進(jìn)行洗滌。將濾液濃縮。將殘余物吸收于100ml EtOH中并將其加熱至回流。將其在回流下攪拌1小時(shí)后，將該混合物熱過濾。將濾液濃縮。將殘余物在100ml EtOH中重結(jié)晶，從而得到1.8g無色晶狀固體形式的(5-氨基-四唑-2-基)-乙酸甲酯。

63.2用一般方法D，將(5-氨基-四唑-2-基)-乙酸甲酯與5-氯噻吩-2-甲酸偶合，從而得到{5-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-四唑-2-基}-乙酸甲酯。白色固體。MS 302.0([M+H]+)
63.3用一般方法F，將{5-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-四唑-2-基}-乙酸甲酯與1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(CAS 536747-52-1，根據(jù)C.F.Bigge等人，專利申請(qǐng)WO 2003045912制得的)進(jìn)行反應(yīng)，從而得到5-氯-噻吩-2-甲酸(2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-2H-四唑-5-基)-酰胺。米白色固體。MS 474.3([M+H]+)
實(shí)施例64 64.1將1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(CAS 536747-52-1，根據(jù)C.F.Bigge等人，專利申請(qǐng)WO 2003045912制得的)在150ml THF中的溶液用5.8ml三乙胺和3.2ml溴乙酰溴進(jìn)行處理。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一夜，然后再用2.1ml溴乙酰溴對(duì)其進(jìn)行處理。將其在室溫下攪拌一夜后，將固體濾出并用THF對(duì)其進(jìn)行洗滌。然后，將其溶解于1升EtOAc中并用2×100ml H2O對(duì)其進(jìn)行洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾并對(duì)其進(jìn)行濃縮，從而得到3.0g米白色固體形式的2-溴-[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基]-乙酰胺。MS 325.1([M+H]+)
64.2將34mg氫化鈉在2ml DMF中的混懸液冷卻至0℃并通過分批加入100mg 2-羥基-3-硝基吡啶來對(duì)其進(jìn)行處理。將該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后將其在0℃下用0.244mg 2-溴-[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基]-乙酰胺進(jìn)行處理。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一夜，然后將其用EtOAc稀釋并用水進(jìn)行洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾并對(duì)其進(jìn)行濃縮。將粗品用色譜法進(jìn)行純化(硅膠，CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH 95∶5梯度洗脫)，從而得到61mg淡黃色固體形式的[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基]-2-(3-硝基-2-氧代-吡啶-1-基)-乙酰胺。MS 385.1([M+H]+)
64.3通過分批加入82mg活性鋅粉來對(duì)60mg [2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基]-2-(3-硝基-2-氧代-吡啶-1-基)-乙酰胺在1ml乙酸中的混懸液進(jìn)行處理。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將固體濾出并仔細(xì)用EtOH對(duì)其進(jìn)行洗滌。將濾液濃縮。將粗品用色譜法進(jìn)行純化(二氧化硅，CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH 95∶5梯度洗脫)，從而得到39mg米白色固體形式的2-(3-氨基-2-氧代-吡啶-1-基)-[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基]-乙酰胺。MS355.0([M+H]+)
64.4用一般方法A，將2-(3-氨基-2-氧代-吡啶-1-基)-[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基]-乙酰胺與5-氯-噻吩-2-甲酸進(jìn)行反應(yīng)，從而得到5-氯-噻吩-2-甲酸(1-{[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基-氨基甲?；鵠-甲基}-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-酰胺。米白色固體。MS 499.3([M+H]+)
實(shí)施例A 可以用常規(guī)方式來制備包含下面成分的膜包衣片 成分每片 內(nèi)核 式(I)的化合物 10.0mg200.0mg 微晶纖維素23.5mg43.5mg 含水乳糖 60.0mg70.0mg 聚維酮K30 12.5mg15.0mg 羥乙酸淀粉鈉 12.5mg17.0mg 硬脂酸鎂 1.5mg 4.5mg (內(nèi)核重量)120.0mg 350.0mg 膜包衣 羥丙基甲基纖維素 3.5mg7.0mg 聚乙二醇6000 0.8mg1.6mg 滑石粉1.3mg 2.6mg 氧化鐵(黃)0.8mg1.6mg 氧化鈦0.8mg1.6mg 將活性成分過篩并與微晶纖維素混合，將該混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。將顆粒與羥乙酸淀粉鈉和硬脂酸鎂混合并分別壓成120或350mg的內(nèi)核。用上述膜包衣的水溶液/含水混懸液對(duì)這些內(nèi)核進(jìn)行包衣。
實(shí)施例B 可以用常規(guī)方式制備包含下面成分的膠囊 成分每粒膠囊 式(I)的化合物 25.0mg 乳糖150.0mg 玉米淀粉20.0mg 滑石粉 5.0mg 將這些組分過篩，混合，填充到2號(hào)膠囊中。
實(shí)施例C 注射溶液可以具有下面的組成 式(I)的化合物 3.0mg 聚乙二醇400 150.0mg 乙酸適量至pH 5.0 注射用水加至1.0ml 將活性成分溶解于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸將其pH調(diào)至5.0。通過加入剩余量的水來將其體積調(diào)至1.0ml。將該溶液過濾，將其填充到小瓶中并對(duì)其進(jìn)行滅菌。
實(shí)施例D 可以用常規(guī)方式制備包含下面成分的軟明膠膠囊 膠囊內(nèi)含物 式(I)的化合物 5.0mg 黃蠟8.0mg 氫化豆油8.0mg 部分氫化的植物油34.0mg 豆油110.0mg 膠囊內(nèi)含物的重量165.0mg 明膠膠囊 明膠75.0mg 85％的甘油 32.0mg Karion 83 8.0mg(干物質(zhì)) 二氧化鈦0.4mg 氧化鐵黃1.1mg 將活性成分溶解于溫?zé)岬娜刍说钠渌煞种胁⒃摶旌衔锾畛涞竭m宜大小的軟明膠膠囊中。按照常規(guī)方法對(duì)該進(jìn)行了填充的軟明膠膠囊進(jìn)行處理。
實(shí)施例E 可以用常規(guī)方式制備包含下面成分的小藥囊 式(I)的化合物 50.0mg 乳糖，細(xì)粉1015.0mg 微晶纖維素(AVICEL PH 102) 1400.0mg 羧甲基纖維素鈉14.0mg 聚乙烯吡咯烷酮K 3010.0mg 硬脂酸鎂 10.0mg 矯味添加劑1.0mg 將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合到一起并用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物對(duì)其進(jìn)行制粒。將這些顆粒與硬脂酸鎂和矯味添加劑混合到一起并將其填充到小藥囊中。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物以及其前體藥物和可藥用的鹽
Rd-C(O)-N(Re)-Rc-CH2-C(O)-N(Ra)(Rb)
(I)
其中
Ra是氫或C1-6烷基；
Rb是Rb1-Rb2，其中
Rb1是芳基或雜芳基，所述芳基和雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基和鹵素的取代基所取代，
Rb2是芳基、雜芳基或雜環(huán)基，所述芳基、雜芳基和雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基、羥基、羥基C1-6烷基、氨基羰基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷基磺?；1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷硫基、氨基C1-6烷基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基C1-6烷基、氨基磺?；蛦?或二-C1-6烷基取代的氨基磺?；娜〈〈?，且所述芳基、雜芳基和雜環(huán)基中的一個(gè)或兩個(gè)碳原子任選地被羰基代替；或者
Ra和Rb和與其結(jié)合的氮原子一起形成雜環(huán)基-A-Rb3，其中所述雜環(huán)基任選地被鹵素或C1-6烷基所取代，
A是鍵、-O-或C1-6亞烷基，其中一個(gè)-CH2-任選地被羰基代替，和/或另一個(gè)-CH2-任選地被-NRf-代替，
Rb3是任選地被獨(dú)立地選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基和C2-6炔基的取代基單-或二-取代的氨基，或者
Rb3是芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基或雜環(huán)基，所述芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基和雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基、羥基、羥基C1-6烷基、氨基羰基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷硫基、氨基C1-6烷基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基C1-6烷基、氨基磺酰基和單-或二-C1-6烷基取代的氨基磺?；娜〈〈宜龇蓟?、雜芳基、C3-7環(huán)烷基和雜環(huán)基的一個(gè)或兩個(gè)碳原子任選地被羰基代替；
Rc是任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素和C1-6烷基的取代基取代的雜芳基并且所述雜芳基的一個(gè)或兩個(gè)碳原子任選地被羰基代替；
Rd是芳基、雜芳基或雜環(huán)基，所述芳基、雜芳基和雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代，并且所述芳基可以與雜環(huán)基環(huán)稠合；
Re是氫或C1-6烷基；
Rf是氫或C1-6烷基；
其中
術(shù)語“芳基”指的是苯基或萘基；
術(shù)語“雜環(huán)基”指的是其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)原子是選自N、O或S(O)n(其中n是0至2的整數(shù))的雜原子，剩余的環(huán)原子是C的3至8個(gè)環(huán)原子的非芳族單-或二-環(huán)基團(tuán)；
術(shù)語“雜芳基”指的是具有至少一個(gè)包含一、二或三個(gè)選自N、O和S的環(huán)雜原子并且剩余的環(huán)原子是C的芳族環(huán)的5至12個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)，應(yīng)當(dāng)清楚的是，所述雜芳基的連接點(diǎn)位于芳族環(huán)上。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ra和Rb和與其結(jié)合的氮原子一起形成雜環(huán)基-A-Rb3，其中所述雜環(huán)基任選地被鹵素或C1-6烷基所取代，且A和Rb3的定義如權(quán)利要求1所述。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述的雜環(huán)基-A-Rb3是哌嗪-1-基或哌啶-1-基，所述哌嗪-1-基或哌啶-1-基在4-位上與-A-Rb3進(jìn)行結(jié)合。
4.如權(quán)利要求2至3中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中A是鍵或-CH2-C(O)-。
5.如權(quán)利要求2至4中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Rb3是任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基、羥基、羥基C1-6烷基、氨基羰基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亞磺?；1-6烷硫基的取代基取代的雜環(huán)基，并且所述雜環(huán)基的一個(gè)或兩個(gè)碳原子任選地被羰基代替。
6.如權(quán)利要求2至5中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Rb3是哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基或噻唑烷基，所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基、羥基、羥基C1-6烷基、氨基羰基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷硫基的取代基所取代，并且所述雜環(huán)基的一個(gè)或兩個(gè)碳原子任選地被羰基代替。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ra是氫或C1-6烷基，Rb是Rb1-Rb2，其中Rb1和Rb2的定義如權(quán)利要求1所述。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中Ra是氫。
9.如權(quán)利要求7和8中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Rb1是任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素原子取代的苯基。
10.如權(quán)利要求7和9中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Rb1是氟苯基。
11.如權(quán)利要求7至10中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Rb2是芳基、雜芳基或雜環(huán)基，所述芳基、雜芳基和雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基磺?；?、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷硫基、氨基C1-6烷基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基C1-6烷基、氨基磺?；蛦?或二-C1-6烷基取代的氨基磺?；娜〈〈?，并且所述芳基、雜芳基和雜環(huán)基的一個(gè)或兩個(gè)碳原子任選地被羰基代替。
12.如權(quán)利要求7至11中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Rb2是具有與Rb1結(jié)合的環(huán)氮原子的雜芳基或雜環(huán)基，所述雜芳基和雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基磺?；1-6烷基亞磺?；1-6烷硫基、氨基C1-6烷基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基C1-6烷基、氨基磺?；蛦?或二-C1-6烷基取代的氨基磺?；娜〈〈?，并且所述雜芳基和雜環(huán)基的一個(gè)或兩個(gè)碳原子任選地被羰基代替。
13.如權(quán)利要求1至12中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Re是氫。
14.如權(quán)利要求1至13中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Rc是噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或吡啶酮基。
15.如權(quán)利要求1至14中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Rd是苯基或噻吩基，所述苯基和噻吩基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代。
16.如權(quán)利要求1至15中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Rd是氯苯基或氯噻吩基。
17.如權(quán)利要求1所述的化合物，其是5-氯-噻吩-2-甲酸(1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲?；鵠-甲基}-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-酰胺。
18.一種制備如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的方法，其包括i-a)通過皂化將化合物XXIII
轉(zhuǎn)化成化合物XXIV，
和
i-b)將化合物XXIV與胺HN(Ra)(Rb)偶合，從而得到化合物XXV
或
ii)將化合物XXIII與苯胺HN(Ra)(Rb)進(jìn)行反應(yīng)，從而得到化合物XXV，
其中X和Y都是CH或者X和Y都是N或者X是N而Y是CH，
R′是甲基或乙基，且Ra、Rb和Rd的定義如權(quán)利要求1所述。
19.通過權(quán)利要求18所述的方法制備的如權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)所述的化合物。
20.包含如權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)所述的化合物和可藥用的賦形劑的藥物組合物。
21.用作治療活性物質(zhì)的如權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)所述的化合物。
22.用作用于治療和/或預(yù)防與凝血因子Xa有關(guān)的疾病的治療活性物質(zhì)的如權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)所述的化合物。
23.如權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備用于與凝血因子Xa有關(guān)的疾病的治療和/或預(yù)防性處理的藥物中的應(yīng)用。
24.如權(quán)利要求23所述的應(yīng)用，其中所述的疾病是血栓形成性病癥、動(dòng)脈血栓形成、靜脈血栓形成、深部靜脈血栓形成、外周動(dòng)脈閉塞性疾病、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗塞、冠狀動(dòng)脈疾病、肺栓塞、由于心房纖維性顫動(dòng)引起的中風(fēng)、炎癥、動(dòng)脈硬化、與血栓溶解療法或再狹窄有關(guān)的急性血管閉合、和/或腫瘤。
25.如上文所定義的，特別是涉及新化合物、中間體、藥物、應(yīng)用和方法的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)Rd-C(O)-N(Re)-Rc-CH2-C(O)-N(Ra)(Rb)的新型雜芳基乙酰胺類化合物以及其生理學(xué)上可接受的鹽，其中Ra至Re的定義如說明書和權(quán)利要求書中所述。這些化合物抑制了凝血因子Xa并且可以被用作藥物。
文檔編號(hào)C07D417/14GK101124208SQ200580048547
公開日2008年2月13日 申請(qǐng)日期2005年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月23日
發(fā)明者M·堡林格爾, K·格勒布克·斯賓登, W·哈普, H·海爾伯特, N·潘戴, F·里克林 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司