專利名稱：12位取代姆替林衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對于包含各種抗藥菌的革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌顯示強力的抗菌作用、有望作為感染病治療藥應(yīng)用的姆替林的新型類似物-12位取代姆替林衍生物及其制備中間體。

背景技術(shù)：
截短側(cè)耳素是1951年從Pleurotus mutilus Sacc.中、1976年從Pleurotus passeckerianus Pil.中分離并確定其結(jié)構(gòu)的二萜烯化合物，其苷元部分被稱為姆替林(非專利文獻1、2)。其結(jié)構(gòu)特征是具有在高度官能基團化的八元環(huán)上稠合了二氫茚酮結(jié)構(gòu)的三環(huán)性結(jié)構(gòu)，具有9個不對稱碳原子。

截短側(cè)耳素 姆替林 硫姆林 近年來，各種抗藥菌導(dǎo)致的難治性感染病的蔓延成為世界性問題。已了解到，截短側(cè)耳素與細菌的核糖體作用，通過抑制蛋白質(zhì)合成來顯示抗菌活性，在難治性感染病治療藥的探索中，作為新的先導(dǎo)化合物有用。其中，截短側(cè)耳素衍生物中，硫姆林(商標(biāo))一直作為家畜用的感染病治療藥使用，但是對于人的感染病的治療尚未見到采用截短側(cè)耳素或者是姆替林衍生物的例子的報道。
如上所述，姆替林系化合物由于其強的抗菌活性和很有意義的化學(xué)結(jié)構(gòu)，基于該兩點，其成為世界性矚目的化合物，近年來有很多研究小組報道了新型的姆替林衍生物。報道了以下的例子，即，專利文獻1公開
(式中，R1為乙烯基、乙基，R2和R3相同或不同，為氫原子、可被取代的飽和或不飽和的低級烷基、可被取代的飽和或不飽和3元至8元的環(huán)狀低級烷基、可被取代的雜環(huán)、可被取代的芳環(huán)，或者R2為上述取代基時，R3為下述化學(xué)式(I)
(R4為可被取代的鏈狀或環(huán)狀低級烷基、可被取代的雜環(huán)、可被取代的芳環(huán)、可被取代的低級烷基氨基、可被取代的芳族氨基，R5為可被取代的鏈狀或環(huán)狀低級烷基、可被取代的雜環(huán)、可被取代的芳環(huán)，R6和R7各自不同，為氫原子、可被取代的飽和或不飽和的低級烷基、可被取代的飽和或不飽和3元至8元的環(huán)狀烷基、可被取代的雜環(huán)、可被取代的芳環(huán)，或者與氮原子一起，形成與可含有1個以上O、N、S等雜原子并可被取代的烴環(huán)、雜環(huán)、芳環(huán)稠合的3元至8元的環(huán))，或者R2與R3一起，表示可被取代、可含有1個以上O、N、S等雜原子的3元至8元的環(huán)狀低級烷基)； 專利文獻2中公開
(式中，R1為乙烯基、乙基，R2表示下述化學(xué)式(I)
(R3和R4為氮雜雙環(huán)，R5和R6一起形成氮雜雙環(huán)))； 專利文獻3公開
(式中，R1為乙烯基、乙基，Ra為下述化學(xué)式(I)
(X為O、S、NR’，R和R’各自不同，表示脂族取代基或芳族取代基，R3、R4相同或不同，表示氫原子、可被取代的飽和或不飽和的低級烷基、可被取代的飽和或不飽和3元至8元的環(huán)狀低級烷基、可被取代的雜環(huán)、可被取代的芳環(huán)、或R3為上述取代基時，R4為下述化學(xué)式(I)
(R5表示可被取代的鏈狀或環(huán)狀低級烷基、可被取代的雜環(huán)、可被取代的芳環(huán)、可被取代的低級烷基氨基、可被取代的芳族氨基，R6表示可被取代的鏈狀或環(huán)狀低級烷基、可被取代的雜環(huán)、可被取代的芳環(huán)，R7和R8各自不同，表示氫原子、可被取代的飽和或不飽和的低級烷基、可被取代的飽和或不飽和3元至8元的環(huán)狀低級烷基，可被取代的雜環(huán)、可被取代的芳環(huán)，或者與氮原子一起，形成與可含有1個以上O、N、S等雜原子且可被取代的烴環(huán)、雜環(huán)、芳環(huán)稠合的3元至8元的環(huán))，或者R3和R4一起，表示可被取代、可含有1個以上O、N、S等雜原子的3至8元的環(huán)狀低級烷基)； 專利文獻4公開
(式中，R1表示下述化學(xué)式(I)
(R表示含有1至2個堿性氮原子的螺接型的單環(huán)、或者雙環(huán)性取代基，X1、X2相同或不同，表示亞甲基、羰基，或者至少一方表示羰基，Y表示氮原子、亞甲基、亞乙基，R5表示經(jīng)由碳原子鍵合可被取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)，m表示1-3的整數(shù)，n表示0-2的整數(shù)，p表示1-4的整數(shù))，R2為乙烯基、乙基，R3為氫原子、羥基、氟原子，R4表示氫原子，或者R3為氫原子時，R4表示氟原子)； 專利文獻5公開
(式中，R1表示含有至少一個氮原子、含有經(jīng)由氮原子鍵合的5元雜芳環(huán)的可被取代的雜芳環(huán)，R2為乙烯基、乙基，R3為氫原子、羥基、氟原子，R4表示氫原子，或者R3為氫原子時，R4表示氟原子)； 專利文獻6公開
(式中，R1表示可被取代的苯基、可被取代的含有氮原子的雜環(huán)，R2為乙烯基、乙基，R3為氫原子、羥基、氟原子，R4表示氫原子，或者R3為氫原子時，R4表示氟原子)； 專利文獻7公開
(式中，R1為乙烯基、乙基，R2和R3相同或不同，為氫原子、可被取代的飽和或不飽和的低級烷基、可被取代的飽和或不飽和3元至8元的環(huán)狀低級烷基、可被取代的雜環(huán)、可被取代的芳環(huán)，或者R2為上述取代基時，R3為下述化學(xué)式(I)
(R4為可被取代的鏈狀或環(huán)狀低級烷基、可被取代的雜環(huán)、可被取代的芳環(huán)、可被取代的低級烷基氨基、可被取代的芳族氨基，R5為可被取代的鏈狀或環(huán)狀低級烷基、可被取代的雜環(huán)、可被取代的芳環(huán)，R6和R7各自不同，為氫原子、可被取代的飽和或不飽和的低級烷基、可被取代的飽和或不飽和3元至8元的環(huán)狀低級烷基、可被取代的雜環(huán)、可被取代的芳環(huán)，或者與氮原子一起，形成與可含有1個以上O、N、S等雜原子并可被取代的烴環(huán)、雜環(huán)、芳環(huán)稠合的3元至8元的環(huán))，或者R2和R3一起，表示可被取代、可含有1個以上O、N、S等雜原子的3元至8元的環(huán)狀低級烷基)； 專利文獻8公開
(式中，R1為含有氮原子的雜環(huán)、可被取代的芳環(huán)、可被取代的雜芳環(huán)或下述化學(xué)式(I)
(X表示鹵素原子，R5表示低級烷基氨基、含有氮原子的雜環(huán)、可被取代的芳環(huán)、可被取代的雜芳環(huán))，R2為乙烯基、乙基，R3為氫原子、羥基、氟原子，R4表示氫原子，或者R3為氫原子時，R4表示氟原子)； 專利文獻9公開
(R1為5元或6元的可被取代的雜芳環(huán)，R2表示乙烯基、乙基)； 專利文獻10公開
(式中，R1為被氨基取代的5元或6元芳環(huán)或雜芳環(huán)，該氨基被鹵素原子、可被取代的低級烷氧基、可被取代的低級烷硫基烷氧基、氫原子或可被取代的低級烷基取代，含有1個氧原子或1-2個氮原子、可與苯環(huán)稠合的5元或6元二氫雜芳環(huán)，含有1至2個氮原子的5元或6元雜芳環(huán)，可含有O、N、S的5元或6元雜環(huán)，含有1至2個氮原子的6元四氫雜芳環(huán)，含有1-4個氮原子的9至10元的雙環(huán)雜芳環(huán)；R2為乙烯基、乙基，R3為氫原子、羥基、氟原子，R4表示氫原子，或者R3為氫原子時，R4表示氟原子，此時，R5、R6可以一起表示氧原子，或者R3和R4為氫原子時，R5為氫原子、羥基，R6為氫原子，或者R5為氫原子時，R6表示氫原子或羥基)； 專利文獻11公開
(式中，R1為可被取代的低級烷基、可被取代的3元至6元的環(huán)狀低級烷基、可被取代的雜環(huán)，R2為乙烯基、乙基，R3為氫原子、羥基、氟原子，R4表示氫原子，或者R3為氫原子時，R4表示氟原子，此時，R5、R6可一起表示氧原子，或者R3和R4為氫原子時，R5為氫原子、羥基，R6為氫原子，或者R5為氫原子時，R6表示氫原子或羥基)； 專利文獻12公開
(式中，R1表示可被取代的5元或6元雜芳環(huán)，R2表示乙烯基、乙基)。上述專利的權(quán)利要求均是12位取代基為來自天然產(chǎn)物截短側(cè)耳素的乙烯基，或者將其還原得到的乙基，本發(fā)明中所示的12位取代基具有乙烯基或乙基以外的各種取代基的結(jié)構(gòu)性特征的姆替林衍生物尚未見報道，因此其抗菌活性也未知。
關(guān)于12位取代姆替林衍生物、以及12位取代4-表姆替林衍生物，下述化合物是公知的。即，非專利文獻3中，下述12位脫乙烯基4-表姆替林衍生物是公知的。

非專利文獻4中，下述12位二甲基-4-表姆替林衍生物是公知的。

非專利文獻5中，12位取代基的立體化學(xué)與天然型相反的截短側(cè)耳素衍生物，以及12位環(huán)丙基取代截短側(cè)耳素衍生物是公知的。

它們都是本發(fā)明中所述的12位取代基不是天然型乙烯基、或?qū)⑵溥€原所得的乙基的化合物，但本發(fā)明中所示的經(jīng)由酰基氨基甲?；Y(jié)構(gòu)配位環(huán)狀胺結(jié)構(gòu)的化合物并未見報道，因此，這些化合物的抗菌活性也未知。
另外，關(guān)于11位羥基被保護得到的姆替林衍生物，下述化合物是公知的。即，非專利文獻6中，下述姆替林衍生物是公知的。

該論文中報道了11位為乙酰氧基、二氯乙酰氧基和三氟乙酰氧基姆替林化合物，這些化合物為公知的，這些化合物并不包含在本發(fā)明的權(quán)利要求范圍內(nèi)，另外，本發(fā)明所示的12位為乙烯基或乙基以外的各種取代基、且14位是經(jīng)由酰基氨基甲?；Y(jié)構(gòu)配位環(huán)狀胺結(jié)構(gòu)的化合物并未制備出，因此這些化合物的抗菌活性也未知。
另一方面，還有關(guān)于指向了抗菌活性的下述姆替林衍生物的制備的報道。即，非專利文獻7中，下述姆替林14-氨基甲酸酯衍生物是公知的。

如上所述，該非專利文獻7中所記載的12位為天然型的乙烯基、或者將其還原而得到的乙基、且14位為氨基甲?；苌锏幕衔锸枪?，本發(fā)明所示的12位為乙烯基或乙基以外的各種取代基、且14位為經(jīng)由酰基氨基甲?；Y(jié)構(gòu)配位環(huán)狀胺結(jié)構(gòu)的化合物并未制備出，因此這些化合物的抗菌活性也未知。
如上所述，目前所公開的姆替林衍生物在抗菌作用、毒性、以及體內(nèi)動態(tài)方面均未滿足要求，人們非常需求更為優(yōu)異的姆替林衍生物。
專利文獻1WO1997/25309號小冊子
專利文獻2WO1998/05659號小冊子
專利文獻3WO2000/07974號小冊子
專利文獻4WO2000/27790號小冊子
專利文獻5WO2000/37074號小冊子
專利文獻6WO2000/73287號小冊子
專利文獻7US6239175號公報
專利文獻8WO2001/14310號小冊子
專利文獻9WO2001/74788號小冊子
專利文獻10WO2002/12199號小冊子
專利文獻11WO2002/30929號小冊子
專利文獻12US2003/0114674號公報
非專利文獻1Kavanagh，F(xiàn).等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1951，37，570-574.
非專利文獻2Knauseder，F(xiàn).等人，J.Antibiot.1976，29，125-131.
非專利文獻3Berner，H.等人，Tetrahedron 1981，37，915-919.
非專利文獻4Berner，H.等人，Tetrahedron 1983，39，1745-1748.
非專利文獻5Berner，H.等人，Monatsch.Chem.1986，117，1073-1080.
非專利文獻6Birch，A.J.等人，tetrahedron 1966，Suppl.8，Part II，359-387.
非專利文獻7Brooks，G.等人，Bioorg.Med.Chem.2001，9，1221-1231.

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的課題 本發(fā)明的目的在于提供對包含各種抗藥菌的革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌顯示強力且廣譜的抗菌作用、有望作為感染病治療藥應(yīng)用的姆替林的新型類似物-12位取代衍生物及其制備中間體。
解決課題的方法 本發(fā)明人針對上述課題進行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)新型的12位取代姆替林衍生物具有強力的抗菌作用，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及 1)下述化學(xué)式(1)所示的姆替林衍生物或其酸加成鹽類
(式中，R1表示氫原子、甲酰基、可被取代的低級烷基、芳環(huán)可被取代的芳烷基、芳環(huán)可被取代的雜芳烷基、或低級烷基氧基羰基，R2表示氫原子、低級烷基或芳環(huán)可被取代的芳烷基)(條件是R1為乙基或乙烯基的情況除外)。
2)下述化學(xué)式(1-1)所示的姆替林衍生物或其酸加成鹽類
(式中，R1’表示氫原子、可被取代的低級烷基、芳環(huán)可被取代的芳烷基、芳環(huán)可被取代的雜芳烷基或低級烷基氧基羰基，R2表示氫原子、低級烷基或芳環(huán)可被取代的芳烷基，R3表示羥基的保護基團)(條件是R1’為乙基或乙烯基的情況除外)。
3)下述化學(xué)式(1-2)所示的姆替林衍生物或其酸加成鹽類
(式中，R1表示氫原子、甲?；⒖杀蝗〈牡图壨榛?、芳環(huán)可被取代的芳烷基、芳環(huán)可被取代的雜芳烷基或低級烷基氧基羰基，R2表示氫原子、低級烷基或者取代或無取代的芳烷基，R3表示羥基的保護基團)(條件是R1為乙基或乙烯基的情況除外)。
4)上述1)-3)的姆替林衍生物或其加成鹽類的制備中間體，其特征在于所述姆替林衍生物是下述化學(xué)式(2-1)所示的4-表姆替林衍生物
(式中，R1’表示氫原子、可被取代的低級烷基、芳環(huán)可被取代的芳烷基、芳環(huán)可被取代的雜芳烷基或低級烷基氧基羰基，R3表示羥基的保護基團，R4表示氫原子或羥基的保護基團)(條件是R1’為乙基或乙烯基的情況除外)。
5)上述1)-4)的姆替林衍生物或其加成鹽類的制備中間體，其特征在于所述姆替林衍生物由下述化學(xué)式(2-2)所示
(式中，R1表示氫原子、甲酰基、可被取代的低級烷基、芳環(huán)可被取代的芳烷基、芳環(huán)可被取代的雜芳烷基或低級烷基氧基羰基，R3和R4相同或不同，表示氫原子或羥基的保護基團)(條件是R1為乙基或乙烯基的情況除外)。
6)感染病治療藥，其特征在于該感染病治療藥含有下述化學(xué)式(1)所示的姆替林衍生物或其酸加成鹽類的至少一種以上作為有效成分
(式中，R1表示氫原子、甲?；?、可被取代的低級烷基、芳環(huán)可被取代的芳烷基、芳環(huán)可被取代的雜芳烷基或低級烷基氧基羰基，R2表示氫原子、低級烷基或芳環(huán)可被取代的芳烷基)(條件是R1為乙基或乙烯基的情況除外)。
7)感染病治療藥，其特征在于該感染病治療藥含有下述化學(xué)式(1-1)所示的姆替林衍生物或其酸加成鹽類的至少一種以上作為有效成分
(式中，R1’表示氫原子、可被取代的低級烷基、芳環(huán)可被取代的芳烷基、芳環(huán)可被取代的雜芳烷基或低級烷基氧基羰基，R2表示氫原子、低級烷基或芳環(huán)可被取代的芳烷基，R3表示羥基的保護基團)(條件是R1’為乙基或乙烯基的情況除外)。
8)感染病治療藥，其特征在于該感染病治療藥含有下述化學(xué)式(1-2)所示的姆替林衍生物及其酸加成鹽類的至少一種以上作為有效成分
(式中，R1表示氫原子、甲?；⒖杀蝗〈牡图壨榛?、芳環(huán)可被取代的芳烷基、芳環(huán)可被取代的雜芳烷基或低級烷基氧基羰基，R2表示氫原子、低級烷基者或取代或無取代的芳烷基，R3表示羥基的保護基團)(條件是R1為乙基或乙烯基的情況除外)。
發(fā)明效果 本發(fā)明的化合物是具有優(yōu)異的抗菌作用的新型的12位取代姆替林衍生物，可用作針對包含各種藥物抗藥菌的革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌有關(guān)的感染病的治療藥。
實施發(fā)明的最佳方式 本發(fā)明中，化合物的位置編號并未采用IUPAC命名法，而是使用了以下所示的姆替林化學(xué)的位置編號。即，根據(jù)文獻(Tetrahedron1981，37，915-919.)，姆替林在IUPAC命名中是“(1S，2R，3S，4S，6R，7R，8R，14R)-3，6-二羥基-2，4，7，14-四甲基-4-乙烯基-三環(huán)[5.4.3.01，8]十四烷-9-酮”，
IUPAC編號方式 姆替林編號方式 而下述化學(xué)式(3)按照IUPAC命名法是“(1R，2R，4S，6R，7R，8S，9R，14R)-6-羥基-9-甲氧基-2，4，7，14-四甲基-4-乙烯基-1-三環(huán)[5.4.3.01，8]十四烷-3-酮”，在姆替林化學(xué)中是“(3R)-3-脫氧代(deoxo)-11-脫羥基(deoxy)-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林”。

本發(fā)明中，“低級烷基”有甲基、乙基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、丙基、2-甲基丙基等直鏈或支鏈的碳原子數(shù)1-6的烷基，取代基有低級烷氧基、鹵素原子、氰基、可被取代的氨基、可被取代的巰基、低級酰氧基、低級烷基氧基羰基、低級烷基羰基、低級烷基甲酰胺基、硝基、可具有1個以上取代基并可含有1個以上O、N、S等雜原子的5-14元環(huán)的脂族雜環(huán)、或者可具有1個以上取代基并可含有1個以上O、N、S等雜原子的5-14元環(huán)的芳族雜環(huán)等。其可以是鏈狀或環(huán)狀、飽和或不飽和。
“芳烷基”有芐基、1-苯基乙基等，取代基有低級烷氧基、鹵素原子、氰基、可被取代的氨基、可被取代的巰基，低級?；趸⒌图壨榛趸驶?、低級烷基羰基、或者低級烷基甲酰胺基或硝基等。
“低級烷氧基”有甲氧基、乙氧基、1-甲基乙氧基、1，1-二甲基乙氧基、丙氧基、2-甲基丙氧基等直鏈或支鏈的碳原子數(shù)為1-6的烷氧基，可以是飽和或不飽和。
“芳烷基氧基”有芐氧基、1-苯基乙氧基等，取代基可以是低級烷氧基、鹵素原子、氰基、可被取代的氨基、可被取代的巰基、低級?；趸?、低級烷基氧基羰基、低級烷基羰基或低級烷基甲酰胺基、或硝基等。
“低級?；趸庇屑柞；?、乙酰氧基、丙酰氧基、2，2-二甲基丙?；趸忍荚訑?shù)1-5的?；趸?。
“可具有1個以上取代基并可含有1個以上O、N、S等雜原子的5-14元環(huán)的脂族雜環(huán)”中的“1個以上的取代基”例如有鹵素原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷氧基羰基、硝基、可被取代的氨基、氰基等，“脂族雜環(huán)”例如有吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基等。此時的“氨基”可以被?；缫阴；热〈?，還可以被1-2個低級烷基取代。“可具有1個以上取代基并可含有一個以上O、N、S等雜原子的5-14元環(huán)的芳族雜環(huán)”中的“1個以上的取代基”例如有鹵素原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷氧基羰基、硝基、氨基、氰基等，“芳族雜環(huán)”例如有呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、_唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基等，它們還可以與苯環(huán)在任意的位置稠合。此時的“氨基”可以被?；缫阴；热〈€可以被1-2個低級烷基取代。“可被取代的羥基”有羥基、低級烷氧基、低級酰氧基、具有保護基團的羥基、芳基?；趸?、或與氧原子一起形成離去基團的羥基等。這里，所述“芳基酰基”有苯甲?；?，取代基有低級烷基、低級烷氧基、鹵素原子、氰基、硝基等。羥基的保護基團有三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等三烷基甲硅烷基，芐基、二苯基甲基等芳基甲基、乙?；?、丙酰基等?；籽趸谆?、乙氧基甲基等低級烷氧基甲基，芐氧基甲基等芳烷基氧基甲基，四氫吡喃基等，其導(dǎo)入和除去可適當(dāng)采用文獻記載的方法進行(Green，T.W.；Wuts，P.G.M.“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，2ndEd，.Wiley Interscience Publication，John-Weiley & Sons，New York，1991。以下簡稱為“Green等”)。
“與氧原子一起形成的離去基團”例如有低級烷基磺?；趸⒎蓟酋；趸?。
“可被取代的巰基”有巰基、低級烷硫基、低級酰硫基、具有保護基團的巰基、或者芳基酰硫基等。這里所述“芳基?；庇斜郊柞；?，取代基有低級烷基、低級烷氧基、鹵素原子、氰基、硝基等。巰基的保護基團有三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等三烷基甲硅烷基，芐基、二苯基甲基等芳基甲基，乙?；?、丙?；弱；?，甲氧基甲基、乙氧基甲基等低級烷氧基甲基，芐氧基甲基等芳氧基甲基，四氫吡喃基等，其導(dǎo)入和除去可適當(dāng)采用文獻記載的方法進行(Green等人)。
“可被取代的氨基”有氨基、低級烷基氨基、低級?；被?、具有保護基團的氨基、芳基?；被取！鞍被谋Ｗo基團”例如有乙?；⒈；鹊图夣；?，乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等低級烷氧基羰基，芐基等，其導(dǎo)入和除去可適當(dāng)采用文獻記載的方法進行(Green等人)。
“芳基?；庇斜郊柞；?，取代基有低級烷基、低級烷氧基、鹵素原子、氰基、硝基等。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物有 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脫乙烯基-12-甲基姆替林、 鹽酸14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-甲基姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-(1-羥基乙烷-2-基)姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脫乙烯基-12-(1-丙烯-3-基)姆替林、 鹽酸14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脫乙烯基-12-(1-丙烯-3-基)姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-苯基甲基姆替林、 鹽酸14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-苯基甲基姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-(1-丙炔-3-基)姆替林、 鹽酸14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-(1-丙炔-3-基)姆替林、 12-(2-丙炔-3-基)-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基姆替林、 12-(2-丁炔-4-基)-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基姆替林、 鹽酸12-(2-丁炔-4-基)-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脫乙烯基-12-(3-戊炔-5-基)姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-(1-氟乙烷-2-基)姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-(1，1，1-三氟乙烷-2-基)姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-[(2-甲基)乙烷-2-基]姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-氟甲基姆替林、 鹽酸14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脫乙烯基-12-氟甲基姆替林、 鹽酸14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-(4-吡啶基)甲基姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-[(2-丙烯-3-基)姆替林、 鹽酸14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脫乙烯基-12-[(2-丙烯-3-基)姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-N-甲基-12-[2-丙烯-3-基]姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脫乙烯基-12-丙基姆替林、 鹽酸14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-丙基姆替林、 12-丁基-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-(1-氯丙烷-3-基)-12-脫乙烯基姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-[(E)-2-丁烯-4-基]-12-脫乙烯基姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-[(2-甲基)丙烷-3-基]姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-環(huán)己基-12-脫乙烯基姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-(1-甲氧基乙烷-2-基)姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-(1-氯丙烯-3-基)-12-脫乙烯基姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脫乙烯基-12-乙氧基甲基姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脫乙烯基-12-(1-氟丙烯-3-基)姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-(1-氟丙烷-3-基)姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-[(E)-1-氟乙烯-2-基]姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-[(Z)-1-氟乙烯-2-基]姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-環(huán)戊基-12-脫乙烯基姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-(2-環(huán)己烯-1-基)-12-脫乙烯基姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脫乙烯基-12-(3-甲基-1-丙烯-3-基)姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-(3-甲基-1-丙炔-3-基)姆替林、 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-環(huán)丙基甲基-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脫乙烯基-12-(1，1，1-三氟-2-丙烯-3-基)姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-(1-丁炔-4-基)-12-脫乙烯基姆替林、 4-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-甲氧基羰基姆替林、 鹽酸14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-[1-(E)-(乙氧基羰基)乙烯-2-基]姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-(1-氯乙烯-2-基)姆替林、 鹽酸14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脫乙烯基-12-(1-氯乙烯-2-基)姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-甲氧基亞氨基甲基姆替林、 12-[(E)-1-丁烯-1-基]-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基姆替林、 鹽酸12-[(E)-1-丁烯-1-基]-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-[(E)-1-戊烯-1基]]姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脫乙烯基-12-[1-苯基乙烯-2-基]姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-(丁-1，3-二烯-1-基)-12-脫乙烯基姆替林、 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-[(Z)-2-丁烯-4-基]-12-脫乙烯基姆替林、 鹽酸14-{(3S，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脫乙烯基-12-[2-丙烯-3-基]姆替林等。
本發(fā)明化合物在形成藥理學(xué)上可接受的鹽時，可以列舉與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等的無機鹽，或者與乙酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、水楊酸、硬脂酸、棕櫚酸和三氟乙酸等的有機酸鹽的加成鹽。
本發(fā)明化合物具有多個不對稱碳，可存在對應(yīng)的光學(xué)異構(gòu)體，但這些光學(xué)異構(gòu)體以及它們的顯示任意比例的混合物均包含在本發(fā)明中。
上述化學(xué)式(1)所示的本發(fā)明化合物、或者其鹽也包含分子內(nèi)鹽或加成產(chǎn)物、它們的溶劑合物、或水合物等的任意形式。
上述化學(xué)式(1)所示的本發(fā)明化合物或其鹽可以單獨或與一種以上的制劑上可接受的助劑一起以藥物組合物的形式使用，與藥理學(xué)上可接受的載體、賦形劑(例如淀粉、乳糖、磷酸鈣或碳酸鈣等)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉或硬脂酸等)、粘結(jié)劑(例如淀粉、結(jié)晶纖維素、羧甲基纖維素、阿拉伯樹膠、聚乙烯吡咯烷酮或海藻酸等)、崩解劑(例如滑石粉或羧甲基纖維素鈣等)、稀釋劑(例如生理鹽水、葡萄糖、甘露醇或乳糖等的水溶液等)等混合，按照通常的方法，以片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、細粒劑、安瓿劑或注射劑等的形式口服或非口服給藥。給藥量根據(jù)上述化學(xué)式(1)所示的本發(fā)明化合物或其鹽的種類、給藥方法、患者的年齡、體重、癥狀等不同，通常對于包括人的哺乳動物，上述化學(xué)式(1)所示的本發(fā)明化合物或其鹽是0.0001～1000mg/kg/天。給藥例如可以每天一次或者分?jǐn)?shù)次給藥。
本發(fā)明的化學(xué)式(1)所示化合物組是以化學(xué)式(3)所示化合物作為關(guān)鍵中間體，例如可按照下述制備步驟制備。

上述化學(xué)式(4)所示的化合物是公知化合物，其制備例如可參考專利文獻(EP257741(日本特公昭63-39879)號公報、EP398617(日本特公平03-63272)號公報、EP398629(日本特公平03-63280)號公報)或非專利文獻(J.Med.Chem.1991，34，2726-2735、Tetrahedron Lett.1991，32，1241-1244、J.Med.Chem.1992，35，911、J.Chem.Soc.Perkin I.1991，1091-1097、J.Org.Chem.2001，66，2526-2529.)等記載的方法實施。
(步驟1) 本步驟是在按照公知的方法(例如Tetrahedron 1980，36，1807-1811.)由截短側(cè)耳素制備的化學(xué)式(3)所示的4-表姆替林衍生物的14位羥基上導(dǎo)入適當(dāng)?shù)谋Ｗo基團，制備上述化學(xué)式(3-1)所示的、14位羥基被保護的4-表姆替林衍生物。
本反應(yīng)中，羥基的保護基團的導(dǎo)入可適當(dāng)采用文獻記載的方法進行(Green等)。反應(yīng)溶劑只要是不參與反應(yīng)即可，可以使用任何溶劑，例如優(yōu)選使用戊烷、己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯等烴系溶劑，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴系溶劑，二乙醚、四氫呋喃、1，4-二_烷、二甲氧基乙烷等醚系溶劑，乙腈、丙腈、硝基甲烷、硝基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜等非質(zhì)子性極性溶劑，反應(yīng)通常在-20℃至200℃下順暢進行。
(步驟2) 本步驟是將由上述步驟1中得到的、上述化學(xué)式(3-1)所示的14位羥基被保護的4-表姆替林衍生物中的12位雙鍵進行二醇化，制備上述化學(xué)式(2-1a)所示的4-表姆替林19，20-二醇衍生物。
本反應(yīng)通常是使用催化劑量的適當(dāng)?shù)匿~衍生物，在等量-過量的氧化劑共存下進行反應(yīng)。溶劑只要不參與反應(yīng)即可，可以使用任何溶劑，例如優(yōu)選使用戊烷、己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯等烴系溶劑，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴系溶劑，二乙醚、四氫呋喃、1，4-二_烷、二甲氧基乙烷等醚系溶劑，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇等醇系溶劑，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜等非質(zhì)子性極性溶劑，以及它們與水的混合系溶劑。反應(yīng)在0℃-200℃下順暢進行。
(步驟3) 本步驟是將上述步驟2中得到的、上述化學(xué)式(2-1a)所示的4-表姆替林19，20-二醇衍生物的二醇部位通過逆醛醇縮合反應(yīng)除去，制備上述化學(xué)式(2-1b)所示的12位脫乙烯基4-表姆替林衍生物。
本反應(yīng)通常在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)劑、例如甲醇鈉、乙醇鈉等堿金屬醇化物，氫化鈉、氫化鉀等堿金屬氫化物，正丁基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀等堿金屬有機堿，三乙胺，二異丙基乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉、咪唑、吡咯烷、哌啶、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等叔有機堿，碳酸鉀、碳酸氫鈉等無機堿等存在下進行。還可根據(jù)需要，在氯化鋅、溴化鋅、碘化鋅、三氟化硼、氯化鋁、四氯化錫、三氟化硼-二乙醚絡(luò)合物、高氯酸鋰等路易斯酸存在下進行。溶劑只要不參與反應(yīng)即可，可以使用任何溶劑，例如優(yōu)選使用戊烷、己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯等烴系溶劑，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴系溶劑，二乙醚、四氫呋喃、1，4-二_烷、二甲氧基乙烷等醚系溶劑。反應(yīng)在-110℃至100℃下順暢進行。
(步驟4) 本步驟是在堿存在下，使適當(dāng)?shù)挠H電子劑與上述步驟3中得到的、上述化學(xué)式(2-1b)所示的12位脫乙烯基4-表姆替林衍生物的12位反應(yīng)，制備上述化學(xué)式(2-1c)所示的12位R1取代4-表姆替林衍生物。
本反應(yīng)通常使用等量-過量的適當(dāng)?shù)挠H電子劑，在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)劑例如甲醇鈉、乙醇鈉等堿金屬醇化物，氫化鈉、氫化鉀等堿金屬氫化物，正丁基鋰、二異丙基氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀等堿金屬的有機堿，三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉、咪唑、吡咯烷、哌啶、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等叔有機堿，碳酸鉀、碳酸氫鈉等無機堿等存在下進行。還可根據(jù)需要，在氯化鋅、溴化鋅、碘化鋅、三氟化硼、氯化鋁、四氯化錫、三氟化硼-二乙醚絡(luò)合物、高氯酸鋰等路易斯酸存在下進行。溶劑只要不參與反應(yīng)即可，可以使用任何溶劑，例如優(yōu)選使用戊烷、己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯等烴系溶劑，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴系溶劑，二乙醚、四氫呋喃、1，4-二_烷、二甲氧基乙烷等醚系溶劑，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜等非質(zhì)子性極性溶劑。反應(yīng)在-110℃至100℃下順暢進行。
(步驟5) 本步驟是將上述步驟4中得到的、上述化學(xué)式(2-1c)所示的12位R1取代4-表姆替林衍生物中的14位羥基的保護基團除去，制備上述化學(xué)式(2-1d)所示的14-羥基-4-表姆替林衍生物。除去羥基的保護基團的方法可適當(dāng)采用文獻記載的方法進行(Green等)。溶劑只要不參與反應(yīng)即可，可以使用任何溶劑，例如優(yōu)選使用戊烷、己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯等烴系溶劑，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴系溶劑，二乙醚、四氫呋喃、1，4-二_烷、二甲氧基乙烷等醚系溶劑，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇等醇系溶劑。反應(yīng)在-110℃至100℃下順暢進行。
(步驟6) 本步驟是在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下，使下述化學(xué)式(4)所示的雙環(huán)胺的甲酰氯衍生物與上述步驟5得到的、上述化學(xué)式(2-1d)所示的14-羥基-4-表姆替林衍生物中的14位羥基反應(yīng)，進行?；被柞；磻?yīng)，制備上述化學(xué)式(1-1a)所示的14-?；被柞；?4-表姆替林衍生物。
本步驟可參考通常文獻記載的方法進行。即，可采用(A)在適當(dāng)?shù)膲A存在下，使上述化學(xué)式(4)所示的雙環(huán)胺的甲酰氯衍生物和氰酸銀與上述化學(xué)式(2-1d)所示的14-羥基-4-表姆替林衍生物反應(yīng)的方法(J.Org.Chem.1962，27，3317.)，或者使用異氰酸三丁基錫的方法(Chem.Ber.1986，119，83)；或者(B)在通常的反應(yīng)條件下，對上述化學(xué)式(2-1d)所示的14-羥基-4-表姆替林衍生物的14位羥基進行氨基甲酰基化反應(yīng)，然后在適當(dāng)?shù)膲A存在下，結(jié)合上述化學(xué)式(4)所示的雙環(huán)胺的甲酰氯衍生物的方法；或者(C)在適當(dāng)?shù)膲A存在下，使上述化學(xué)式(2-1d)所示的14-羥基-4-表姆替林衍生物與三甲基甲硅烷基異氰酸酯和上述化學(xué)式(4)所示的雙環(huán)胺的甲酰氯衍生物反應(yīng)的方法(J.Gen.Chem.USSR，1977，2061-2067.)；或者(D)在適當(dāng)?shù)膲A存在下，在通常的反應(yīng)條件下，對上述化學(xué)式(4)所示的雙環(huán)胺的羧酸進行酰胺化，然后，在雙(三甲基甲硅烷基)氨基鹽等適當(dāng)?shù)膲A存在下，使上述化學(xué)式(2-1d)所示的14-羥基-4-表姆替林衍生物與羰基源、例如草酰氯或光氣、1，1’-羰基二咪唑等試劑反應(yīng)的方法(18)J.Org.Chem.1962，27，3742)等。反應(yīng)可在通常的堿例如甲醇鈉、乙醇鈉等堿金屬醇化物，氫化鈉、氫化鉀等堿金屬氫化物，正丁基鋰、二異丙基氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀等堿金屬有機堿，三乙醇胺，二異丙基乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉、咪唑、吡咯烷、哌啶、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等叔有機堿，碳酸鉀、碳酸氫鈉等無機堿等存在下進行。溶劑只要不參與反應(yīng)即可，可以使用任何溶劑，例如可使用戊烷、己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯等烴系溶劑，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴系溶劑，二乙醚、四氫呋喃、1，4-二_烷、二甲氧基乙烷等醚系溶劑。反應(yīng)在-110℃至100℃下順暢進行。
(步驟7) 本步驟是向存在于上述步驟6中得到的、上述化學(xué)式(1-1a)所示的14-酰基氨基甲?；?4-表姆替林衍生物中的14位間隔部位的氮原子上導(dǎo)入R2(氫原子除外)所示的取代基，制備上述化學(xué)式(1-1b)所示的14-?；被柞；?4-表姆替林衍生物。作為所使用的堿，例如可在甲醇鈉、乙醇鈉等堿金屬醇化物，氫化鈉、氫化鉀等堿金屬氫化物，正丁基鋰、二異丙基氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀等堿金屬有機堿，三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉、咪唑、吡咯烷、哌啶、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等叔有機堿，碳酸鉀、碳酸氫鈉等無機堿存在下進行。溶劑只要不參與反應(yīng)即可，可以使用任何溶劑，例如可使用戊烷、己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯等烴系溶劑，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴系溶劑，二乙醚、四氫呋喃、1，4-二_烷、二甲氧基乙烷等醚系溶劑，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇等醇系溶劑，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜等非質(zhì)子性極性溶劑。反應(yīng)在-110℃至100℃下順暢進行。
(步驟8) 本步驟是將上述步驟7中得到的、上述化學(xué)式(1-1a和1-1b)所示的14-酰基氨基甲?；?4-表姆替林衍生物中的3位保護基團除去，制備上述化學(xué)式(1)所示的14-?；被柞；?姆替林衍生物。保護基團的除去可適當(dāng)采用文獻記載的方法進行(Green等)，優(yōu)選使用鹽酸或氯化鋅-鹽酸(盧卡斯試劑)。反應(yīng)溶劑只要不參與反應(yīng)即可，可以使用任何溶劑，例如可在戊烷、己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯等烴系溶劑，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴系溶劑，二乙醚、四氫呋喃、1，4-二_烷、二甲氧基乙烷等醚系溶劑，乙腈、丙腈、硝基甲烷、硝基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜等非質(zhì)子性極性溶劑以及它們與水的混合系溶劑的存在下或非存在下進行，通常在-20℃至200℃下順暢進行。
或者，本發(fā)明的化學(xué)式(1)所示的化合物組可以以截短側(cè)耳素為起始原料，例如按照以下的制備步驟制備。

(步驟1) 本步驟是向截短側(cè)耳素的14位乙醇酸酯部位的羥基和11位羥基兩者導(dǎo)入適當(dāng)?shù)谋Ｗo基團，制備上述化學(xué)式(5-1)所示的兩個羥基被保護的截短側(cè)耳素衍生物。
本反應(yīng)中的羥基的保護基團的導(dǎo)入可適當(dāng)采用文獻記載的方法進行(Green等)。反應(yīng)溶劑只要不參與反應(yīng)即可，可以使用任何溶劑，例如可在戊烷、己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯等烴系溶劑，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴系溶劑，二乙醚、四氫呋喃、1，4-二_烷、二甲氧基乙烷等醚系溶劑，乙腈、丙腈、硝基甲烷、硝基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜等非質(zhì)子性極性溶劑以及它們與水的混合系溶劑的存在下或非存在下進行，通常在-20℃至200℃下順暢進行。
(步驟2) 本步驟是將上述步驟1中得到的、上述化學(xué)式(5-1)所示的兩個羥基被保護的截短側(cè)耳素衍生物中14位乙醇酸酯部位進行水解，制備上述化學(xué)式(5-2)所示的、只有11位羥基被保護的姆替林衍生物。
本反應(yīng)可在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)劑、例如甲醇鈉、乙醇鈉等堿金屬醇化物，氫化鈉、氫化鉀等堿金屬氫化物，正丁基鋰、二異丙基氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀等堿金屬有機堿，三乙胺，二異丙基乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉、咪唑、吡咯烷、哌啶、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等叔有機堿，碳酸鉀、碳酸氫鈉等無機堿存在下進行。還可根據(jù)需要，在氯化鋅、溴化鋅、碘化鋅、三氟化硼、氯化鋁、四氯化錫、三氟化硼-二乙醚絡(luò)合物、高氯酸鋰等路易斯酸存在下，或者在鹽酸存在下進行。溶劑只要不參與反應(yīng)即可，可以使用任何溶劑，例如可在戊烷、己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯等烴系溶劑，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴系溶劑，二乙醚、四氫呋喃、1，4-二_烷、二甲氧基乙烷等醚系溶劑，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜等非質(zhì)子性極性溶劑以及它們與水的混合系溶劑的存在下或非存在下進行，反應(yīng)在-110℃至100℃下順暢進行。
(步驟3) 本步驟是將上述步驟2中得到的、上述化學(xué)式(5-2)所示的11位羥基被保護的姆替林衍生物的19，20位雙鍵部位進行二醇化，制備上述化學(xué)式(2-2a)所示的、11位羥基被保護的姆替林19，20-二醇衍生物。
本反應(yīng)通?？墒褂么呋瘎┝康倪m當(dāng)?shù)匿~衍生物，在等量-過量的氧化劑共存下進行反應(yīng)。溶劑只要不參與反應(yīng)即可，可以使用任何溶劑，例如優(yōu)選使用戊烷、己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯等烴系溶劑，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴系溶劑，二乙醚、四氫呋喃、1，4-二_烷、二甲氧基乙烷等醚系溶劑，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇等醇系溶劑以及它們與水的混合系溶劑。反應(yīng)在0℃至200℃下順暢進行。
(步驟4) 本步驟是將上述化學(xué)式(2-2a)所示的11位羥基被保護的姆替林19，20-二醇衍生物進行二醇開裂反應(yīng)，制備上述化學(xué)式(2-2b)所示的、11位羥基被保護的12-甲?；?姆替林生物。
本反應(yīng)通常可在高碘酸鈉存在下進行。溶劑只要不參與反應(yīng)即可，可以使用任何溶劑，例如優(yōu)選使用戊烷、己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯等烴系溶劑，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴系溶劑，二乙醚、四氫呋喃、1，4-二_烷、二甲氧基乙烷等醚系溶劑以及它們與水的混合系溶劑。反應(yīng)在-110℃至100℃下順暢進行。
(步驟5) 本步驟是以上述化學(xué)式(2-2b)所示的、11位羥基被保護的12-甲?；?姆替林衍生物中的12位甲?；鶠榛A(chǔ)，進行各種官能團變換，制備上述化學(xué)式(2-2c)所示的、11位羥基被保護的12位R1取代姆替林衍生物。例如，以Wittig反應(yīng)為例，本步驟中使用的磷鹽例如有甲基三苯基氯化_、甲基三苯基溴化_、甲基三苯基碘化_、(乙基)三苯基溴化_等，所使用的堿例如可在甲醇鈉、乙醇鈉等堿金屬醇化物，氫化鈉、氫化鉀等堿金屬氫化物，正丁基鋰、二異丙基氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀等堿金屬有機堿，三乙胺，二異丙基乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉、咪唑、吡咯烷、哌啶、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮雜雙環(huán)[54.0]十一碳-7-烯等叔有機堿，碳酸鉀、碳酸氫鈉等無機堿存在下進行。溶劑只要不參與反應(yīng)即可，可以使用任何溶劑，例如優(yōu)選使用戊烷、己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯等烴系溶劑，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴系溶劑，二乙醚、四氫呋喃、1，4-二_烷、二甲氧基乙烷等醚系溶劑，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇等醇系溶劑。反應(yīng)在-110℃至100℃下順暢進行。或者，也可以將甲酰基進行氧化，變換成羧酸衍生物。此時，可在適當(dāng)?shù)难趸瘎├玟逅徕c等存在下進行反應(yīng)。溶劑只要不參與反應(yīng)即可，可以使用任何溶劑，例如優(yōu)選使用戊烷、己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯等烴系溶劑，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴系溶劑，二乙醚、四氫呋喃、1，4-二_烷、二甲氧基乙烷等醚系溶劑，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇等醇系溶劑以及它們與水的混合系溶劑。反應(yīng)在-110℃至100℃下順暢進行?；蛘咭部梢允沽u胺衍生物進行反應(yīng)，制備肟衍生物。這種情況下，可使用鹽酸羥胺或其衍生物。溶劑只要不參與反應(yīng)即可，可以使用任何溶劑，例如優(yōu)選使用戊烷、己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯等烴系溶劑，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴系溶劑，二乙醚、四氫呋喃、1，4-二_烷、二甲氧基乙烷等醚系溶劑，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇等醇系溶劑，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜等非質(zhì)子性極性溶劑以及它們與水的混合系溶劑。反應(yīng)在-110℃至100℃下順暢進行。
(步驟6) 本步驟是在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下，使上述化學(xué)式(4)所示的雙環(huán)胺的甲酰氯衍生物與上述步驟5中得到的、上述化學(xué)式(2-2c)所示的11位羥基被保護的12位R1取代姆替林衍生物中的14位羥基反應(yīng)，進行?；被柞；磻?yīng)，制備上述化學(xué)式(1-2a)所示的、11位羥基被保護的14-?；被柞；?姆替林衍生物。
本步驟可參考通常文獻記載的方法進行。即，可采用以下方法(A)在適當(dāng)?shù)膲A存在下，使上述化學(xué)式(4)所示的雙環(huán)胺的甲酰氯衍生物和氰酸銀與上述化學(xué)式(2-2c)所示的11位羥基被保護的14-羥基-姆替林衍生物反應(yīng)的方法(J.Org.Chem.1962，27，3317)，或者使用異氰酸三丁基錫的方法(Chem.Ber.1986，119，83)；或者(B)在通常的反應(yīng)條件下，對上述化學(xué)式(2-2c)所示的、11位羥基被保護的14-羥基-姆替林衍生物的14位羥基進行氨基甲?；磻?yīng)，然后在適當(dāng)?shù)膲A存在下，與上述化學(xué)式(4)所示的雙環(huán)胺的甲酰氯衍生物結(jié)合的方法；或者(C)在適當(dāng)?shù)膲A存在下，使上述化學(xué)式(2-2c)所示的、11位羥基被保護的14-羥基-姆替林衍生物與三甲基甲硅烷基異氰酸酯和上述化學(xué)式(4)所示的雙環(huán)胺的甲酰氯衍生物反應(yīng)的方法(J.Gen.Chem.USSR，1977，2061-2067)；或者(D)在適當(dāng)?shù)膲A存在下，在通常的反應(yīng)條件下，對上述化學(xué)式(4)所示的雙環(huán)胺的羧酸進行酰胺化，然后在雙(三甲基甲硅烷基)氨基鹽等適當(dāng)?shù)膲A存在下，使上述化學(xué)式(2-2c)所示的、11位羥基被保護的14-羥基-姆替林衍生物與羰基源，例如草酰氯或光氣、1，1’-羰基二咪唑等試劑反應(yīng)的方法(J.Org.Chem.1962，27，3742)等。反應(yīng)通常在適當(dāng)?shù)膲A、例如甲醇鈉、乙醇鈉等堿金屬醇化物，氫化鈉、氫化鉀等堿金屬氫化物，正丁基鋰、二異丙基氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀等堿金屬有機堿，三乙胺，二異丙基乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉、咪唑、吡咯烷、哌啶、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等叔有機堿，碳酸鉀、碳酸氫鈉等無機堿等存在下進行。溶劑只要不參與反應(yīng)即可，可以使用任何溶劑，例如可使用戊烷、己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯等烴系溶劑，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴系溶劑，二乙醚、四氫呋喃、1，4-二_烷、二甲氧基乙烷等醚系溶劑。反應(yīng)在-110℃至100℃下順暢進行。
(步驟7) 本步驟是向存在于上述步驟6中得到的、上述化學(xué)式(1-2a)所示的、11位羥基被保護的14-?；被柞；?姆替林衍生物中的14位間隔部位的氮原子導(dǎo)入R2(氫原子除外)所示的取代基，制備上述化學(xué)式(1-2b)所示的、11位羥基被保護的14-?；被柞；?姆替林衍生物。所使用的堿、例如可在甲醇鈉、乙醇鈉等堿金屬醇化物，氫化鈉、氫化鉀等堿金屬氫化物，正丁基鋰、二異丙基氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀等堿金屬有機堿，三乙胺，二異丙基乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉、咪唑、吡咯烷、哌啶、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等叔有機堿，碳酸鉀、碳酸氫鈉等無機堿等存在下進行。溶劑只要不參與反應(yīng)即可，可以使用任何溶劑，例如可使用戊烷、己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯等烴系溶劑，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴系溶劑，二乙醚、四氫呋喃、1，4-二_烷、二甲氧基乙烷等醚系溶劑，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇等醇系溶劑，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜等非質(zhì)子性極性溶劑。反應(yīng)在-110℃至100℃下順暢進行。
(步驟8) 本步驟是將上述步驟7中得到的、上述化學(xué)式(1-2a和1-2b)所示的11位羥基被保護的14-酰基氨基甲?；?姆替林衍生物中的11位羥基的保護基團除去，制備上述化學(xué)式(1)所示的、14-酰基氨基甲?；?姆替林衍生物。保護基團的除去可適當(dāng)采用文獻記載的方法進行(Green等)，優(yōu)選使用鹽酸或氯化鋅-鹽酸(盧卡斯試劑)。反應(yīng)溶劑只要不參與反應(yīng)即可，可以使用任何溶劑，例如可在戊烷、己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯等烴系溶劑，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴系溶劑，二乙醚、四氫呋喃、1，4-二_烷、二甲氧基乙烷等醚系溶劑，乙腈、丙腈、硝基甲烷、硝基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜等非質(zhì)子性極性溶劑以及它們與水的混合系溶劑的存在下或非存在下進行，通常在-20℃至200℃下順暢進行。
實施例 以下通過實施例和參考例詳細說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受它們限定。
(參考例1) (3R-3-脫氧代-11-脫羥基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照文獻的方法(Tetrahedron 1980，36，1807-1811.)，在0℃下、氬氣氛下，向以兩個步驟由截短側(cè)耳素制備的2.00g(5.98mmol)4-表姆替林的50ml二氯甲烷溶液中加入2.08ml(12.0mmol)二異丙基乙胺，接著加入0.91ml(12.0mmol)氯甲基甲醚，在室溫下攪拌60小時。將反應(yīng)混合物倒入冷稀檸檬酸水溶液中，減壓餾去溶劑，用乙酸乙酯萃取(20ml×3)。將合并的有機層用20ml飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，餾去溶劑。將殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)純化，得到2.30g為無色油狀物的標(biāo)題化合物(收率100％)。
MS (FAB)(M/z)379(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C23H39O4(MH+) 379.2848.實測值，379.2883. (參考例2) (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-19，20-二羥基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
向130g(0.34mol)參考例1的化合物的800ml含水丙酮溶液中加入60.3g(0.52mol)4-甲基嗎啉N-氧化物和催化劑量的四氧化鋨(5％叔丁醇溶液)，加熱回流60小時。減壓餾去反應(yīng)混合物，向殘余物中加入稀檸檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取(500ml×3)。將合并的有機層用500ml飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，餾去溶劑。將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1、接著乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)純化，得到135g為黃色油狀物的標(biāo)題化合物(收率95％)。
MS (FAB)(m/z)413(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C23H41O6(MH+) 413.2903.實測值，413.2933. (參考例3) (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
在0℃下，向94.6g(0.23mol)參考例2的化合物的1000ml丙酮溶液中加入63.4g(0.46mol)碳酸鉀，在室溫下攪拌4小時。將反應(yīng)混合物用Celite過濾，將殘余物用乙酸乙酯洗滌，減壓餾去濾液。向所得殘余物中加入1000ml稀檸檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取(500ml×3)。將合并的有機層用500ml飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，餾去溶劑。將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)純化，得到70.2g為無色粉末狀的標(biāo)題化合物(收率87％)。
MS (FAB)(m/z)353(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C21H37O4(MH+) 353.2692.實測值，353.2720. (參考例4) (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
向970mg(2.75mmol)參考例3的化合物的30ml二氯甲烷溶液中加入523mg(2.75mmol)對甲苯磺酸，在室溫下攪拌24小時。減壓餾去反應(yīng)混合物，向殘余物中加入水，用乙酸乙酯萃取(20ml×3)。將合并的有機層用20ml飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，餾去溶劑。將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到772mg為無色粉末狀的標(biāo)題化合物(收率91％)。
MS (FAB)(m/z)291(MH+-H2O). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C19H31O2(MH+-H2O) 291.2324.實測值，291.2317. (參考例5) 步驟1 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-12，14-O，O-二甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例2的步驟1的方法，使用2.00g(5.67mmol)參考例3的化合物、0.52ml(6.81mmol)氯甲基甲醚和13.6ml(6.81mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(0.5mol/L甲苯溶液)進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到1.80g為黃色油狀的標(biāo)題化合物(收率80％)。
MS (FAB)(m/z)397(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C23H41O5(MH+) 397.2954.實測值，397.2926. 步驟2 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-12-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照參考例4的方法，使用1.80g(4.54mmol)步驟1的化合物和0.86g(4.54mmol)對甲苯磺酸進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到1.30g為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率81％)。
MS (FAB)(m/z)353(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C21H37O4(MH+) 353.2692.實測值，353.2656. (參考例6) (3R)-12-乙酰氧基甲基-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照參考例4的方法，使用600mg(1.41mmol)(3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-12-乙酰氧基甲基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林和26.9mg(0.14mmol)對甲苯磺酸進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到156mg為無色油狀物的標(biāo)題化合物(收率29％)。
MS (FAB)(m/z)381(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C22H37O5(MH+) 381.2641.實測值，381.2656. (參考例7) 步驟1 (3R)-12-氰基甲基-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例2的步驟1的方法，使用3.00g(8.51mmol)參考例3的化合物、0.65ml(10.2mmol)氯乙腈和20.4ml(10.2mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(0.5mol/L甲苯溶液)進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1，接著己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到2.10g為黃色油狀標(biāo)題化合物(收率63％)。
MS (FAB)(m/z)330(MH+-HOCH2OCH3). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C21H32NO2(MH+-HOCH2OCH3) 330.2433.實測值，330.2426. 步驟2 (3R)-12-氰基甲基-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照參考例4的方法，使用2.10g(5.36mmol)步驟1的化合物和1.02g(5.36mmol)對甲苯磺酸進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到1.31g為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率70％)。
MS (FAB)(m/z)330(MH+-H2O). Rf ＝0.23(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1) (參考例8) (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-[1-(1，2，3-三唑-1-基)乙基]-4-表姆替林
在冰冷卻、氬氣氛下，向4.49g(11.3mmol)(3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-12-(1-羥基乙烷-2-基)-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林的100ml二氯甲烷溶液中加入4.74ml(34.0mmol)三乙胺，然后加入1.32ml(17.0mmol)甲磺酰氯，一邊自然升溫一邊攪拌2小時。將反應(yīng)混合物倒入稀檸檬酸水溶液中，減壓餾去溶劑，將殘余物用乙酸乙酯萃取(30ml×3)。將合并的有機層用30ml飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，餾去溶劑。將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到4.35g無色油狀物(收率81％)。
將其中的2.30g(4.85mmol)溶解于30ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.47g(7.27mmol)疊氮化鈉，在80℃下加熱攪拌4小時。冷卻后將反應(yīng)混合物倒入冷水中，用乙酸乙酯萃取(30ml×3)。將合并的有機層用30ml飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，餾去溶劑，得到粗制的疊氮化合物。向其中加入5.23ml(48.5mmol)雙環(huán)[2.2.1]庚-2，5-二烯，在80℃加熱攪拌1小時。冷卻后將反應(yīng)混合物用20ml二_烷稀釋，加熱回流1小時。冷卻后減壓餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1、己烷∶乙酸乙酯＝1∶2、接著己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)純化，得到1.50g淡黃色粉末狀物(收率69％)。
MS (FAB)(m/z)386(MH+-HOCH2OCH3). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C23H36N3O2(MH+-HOCH2OCH3) 386.2808.實測值，386.2849. 將其溶解于50ml甲醇中，加入1.27g(6.70mmol)對甲苯磺酸，在室溫下放置24小時。濃縮反應(yīng)混合物，然后加入稀碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取(30ml×3)。將合并的有機層用20ml飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，餾去溶劑。將所得殘余物通過柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2、乙酸乙酯、然后乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)純化，得到1.03g為無色粉末狀的標(biāo)題化合物(收率76％)。
MS (FAB)(m/z)404(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C23H38N3O3(MH+) 404.2913，實測值，404.2903. (參考例9) 步驟1 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-14-O甲氧基甲基-12-(2-甲基-1-丙烯-3-基)-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例2的步驟1的方法，使用2.00g(5.67mmol)參考例3的化合物、0.67ml(6.81mmol)3-氯-2-甲基丙烯和13.6ml(6.81mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(0.5mol/L甲苯溶液)進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)純化，得到1.97g為無色油狀的標(biāo)題化合物(收率85％)。
MS (FAB)(m/z)345(MH+-HOCH2OCH3). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C23H37O2(MH+-HOCH2OCH3) 345.2794.實測值，345.2814. 步驟2 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-12-(2-甲基-1-丙烯-3-基)-11-氧代-4-表姆替林
按照參考例4的方法，使用1.97g(4.85mmol)步驟1的化合物和0.92g(4.85mmol)對甲苯磺酸進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到1.41g為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率80％)。
MS (FAB)(m/z)345(MH+-H2O). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C23H37O2(MH+-H2O) 345.2794.實測值，345.2814. (參考例10) 步驟1 (3R)-12-(1-氯乙烷-2-基)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
向1.00g(2.52mmol)(3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-12-(1-羥基乙烷-2-基)-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林的30ml四氯化碳溶液中加入0.66g(2.52mmol)三苯膦，加熱回流15小時。冷卻后將反應(yīng)混合物用Celite過濾，將殘余物用四氯化碳洗滌。減壓餾去合并的濾液，將殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)純化，得到474mg為無色油狀的標(biāo)題化合物(45％)。
MS (FAB)(m/z)415(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C23H40ClO4(MH+) 415.2615.實測值，415.2616. 步驟2 (3R)-12-(1-氯乙烷-2-基)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照參考例4的方法，使用474mg(1.14mmol)步驟1的化合物和217mg(1.14mmol)對甲苯磺酸進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到279mg為無色油狀物的標(biāo)題化合物(收率66％)。
MS (EI)(m/z)370(M+). HRMS (EI)(m/z)計算值為C21H35ClO3(M+) 370.2275.實測值，370.2303. (參考例11) (3R)-12-乙酰氧基乙基-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
使用359mg(1.02mmol)實施例3的步驟2中制備的(3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-12-(1-羥基乙烷-2-基)-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林、1ml乙酸酐和1ml吡啶進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到210mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率80％)。
MS (FAB)(m/z)377(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C23H37O4(MH+) 377.2692.實測值，377.2701. (參考例12) 11-O-甲氧基甲基姆替林
在0℃、氬氣氛下，向2L茄形燒瓶中的50.0g(0.13mol)截短側(cè)耳素和138ml(0.79mol)N，N-二異丙基乙胺的500ml二氯甲烷溶液中滴加40.1ml(0.53mol)氯甲基甲醚，在室溫下放置21天。向反應(yīng)混合物中加入33.2ml(0.26mol)3-(二甲基氨基)丙胺，減壓餾去，向殘余物中加入稀檸檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取(200ml×3)。將合并的有機層用100ml飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾，餾去溶劑，得到粗制化合物。將其溶解于500ml 2mol/L氫氧化鉀-甲醇溶液中，加熱回流3小時。冷卻后減壓餾去溶劑，加入稀檸檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取(300ml×3)。將合并的有機層用300ml飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾，餾去溶劑。將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到42.0g為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(兩步驟合計收率87％)。
MS (FAB)(m/z)365(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C22H37O4(MH+) 365.2692.實測值，365.2665. (實施例1) 步驟1 (3R)-12-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
在室溫攪拌下，向200mg(0.65mmol)參考例4的化合物的6ml二氯甲烷溶液中加入244mg(1.63mmol)氰酸銀、由按照文獻的方法(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1991，1091-1097.)制備的174mg(0.98mmol)(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羧酸鹽酸鹽的?；群?.14ml(0.98mmol)三乙胺，在遮光、室溫下攪拌22小時。將反應(yīng)混合物用Celite過濾，將殘余物用二氯甲烷洗滌。減壓餾去合并的有機層，向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。將合并的有機層用10ml飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，餾去溶劑。將所得殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到159mg為無色粉末狀的標(biāo)題化合物(收率52％)。
MS (FAB)(m/z)475(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C27H43N2O5(MH+) 475.3172.實測值，475.3174. 步驟2 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基姆替林
在冰冷卻攪拌下，向100mg(0.21mmol)步驟1的化合物的1ml二_烷溶液中加入1.00ml濃鹽酸，一邊自然升溫一邊攪拌約13小時。將反應(yīng)混合液加入到10％氫氧化鈉水溶液中，制成堿性，然后用乙酸乙酯萃取水層(10ml×3)。用10ml飽和食鹽水洗滌合并的有機層，用無水硫酸鎂干燥，過濾，餾去溶劑。將所得殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)純化，得到67.9mg為無色粉末狀的標(biāo)題化合物(收率70％)。
MS (FAB)(m/z)461(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C25H41N2O5(MH+) 461.3015.實測值，461.2988. (實施例2) 步驟1 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-12-甲基-11-氧代-4-表姆替林
在-70℃、氬氣氛下，向5.00g(14.2mmol)參考例3的化合物的200ml無水四氫呋喃溶液中加入34.0ml(17.0mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(0.5mol/L甲苯溶液)，攪拌0.5小時。在相同條件下加入1.06ml(17.0mmol)甲基碘，一邊升溫至-50℃，一邊攪拌4小時。向反應(yīng)混合液中加入稀檸檬酸水溶液，減壓餾去，將所得殘余物用乙酸乙酯萃取(50ml×3)。將合并的有機層用50ml飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，餾去溶劑。將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到5.20g為黃色油狀的標(biāo)題化合物(收率100％)。
MS (FAB)(m/z)367(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C22H39O4(MH+) 367.2848.實測值，367.2884. 步驟2 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-12-甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照參考例4的方法，使用5.20g(14.2mmol)步驟1的化合物和2.70g(14.2mmol)對甲苯磺酸進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到3.70g為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率81％)。
MS (FAB)(m/z)323(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C20H35O3(MH+) 323.2586.實測值，323.2609. 步驟3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-12-甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例1的步驟1的方法，用500mg(1.55mmol)步驟2的化合物、由469mg(2.64mmol)羧酸制備的?；?、580mg(3.88mmol)氰酸銀和0.37ml(2.64mmol)三乙胺進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、己烷∶乙酸乙酯＝1∶2、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)純化，得到590mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率78％)。
MS (FAB)(m/z)489(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C28H45N2O5(MH+) 489.3328.實測值，489.3314. 步驟4 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-甲基姆替林
按照實施例1的步驟2的方法，使用590mg(1.21mmol)步驟3的化合物進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到460mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率80％)。
MS (FAB)(m/z)475(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C27H43N2O5(MH+) 475.3172.實測值，475.3153. 步驟5 鹽酸14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-甲基姆替林
向200mg(0.42mmol)步驟4的化合物的2.00ml乙酸乙酯和2.00ml二_烷溶液中加入2.00ml 4mol/L氯化氫-二_烷，濾取析出的晶體，用二乙醚洗滌，得到167mg標(biāo)題化合物(收率78％)。
MS (FAB)(m/z)475(游離態(tài)的MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C27H43N2O5(游離態(tài)的MH+) 475.3172.實測值，475.3171. (實施例3) 步驟1 (3R)-12-(1-乙酰氧基乙烷-2-基)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例2的步驟1的方法，使用5.00g(14.2mmol)參考例3的化合物、1.88ml(17.0mmol)乙酸溴乙酯和34.0ml(17.0mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(0.5mol/L甲苯溶液)進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)純化，得到5.47g為淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(收率88％)。
MS (FAB)(m/z)377(MH+-HOCH2OCH3). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C23H37O4(MH+-HOCH2OCH3) 377.2692.實測值，377.2725. 步驟2 (3R)-12-(1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基乙烷-2-基)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照參考例4的方法，使用5.18g(11.8mmol)步驟1的化合物和2.25g(14.2mmol)對甲苯磺酸進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2、接著己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)純化，得到3.15g為無色粉末狀物的(3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-12-(1-羥基乙烷-2-基)-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林(收率76％)。將其中的1.23g(3.49mmol)溶解于二氯甲烷中，在0℃、氬氣氛下與0.63g(4.19mmol)叔丁基二甲基甲硅烷基氯和1.22ml(10.5mmol)2，6-二甲基吡啶反應(yīng)。一邊自然升溫，一邊攪拌31小時，然后向反應(yīng)混合物中加入439μl(3.49mmol)3-(二甲基氨基)丙胺，減壓餾去溶劑。向殘余物中加入稀檸檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取(20ml×3)。將合并的有機層用20ml飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，餾去溶劑。將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到1.24g為無色油狀的標(biāo)題化合物(收率76％)。
MS (FAB)(m/z)449(MH+-H2O). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C27H49O3Si(MH+-H2O) 449.3451.實測值，449.3447. 步驟3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-(1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基乙烷-2-基)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例1的步驟1的方法，用500mg(1.07mmol)步驟2的化合物、由286mg(1.61mmol)羧酸制備的酰基氯、402mg(2.68mmol)氰酸銀和0.22ml(1.61mmol)三乙胺進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯，接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到408mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率60％)。
MS (FAB)(m/z)633(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C35H61N2O5Si (MH+)633.4299.實測值，633.4264. 步驟4 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-(1-羥基乙烷-2-基)姆替林
按照實施例1的步驟2的方法，使用408mg(0.64mmol)步驟3的化合物進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到210mg為無色粉末狀的標(biāo)題化合物(收率65％)。
MS (FAB)(m/z)505(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C28H45N2O6(MH+) 505.3278.實測值，505.3284. (實施例4) 步驟1 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-1-氧代-12-(1-丙烯-3-基)-4-表姆替林
按照實施例2的步驟1的方法，使用5.00g(14.2mmol)參考例3的化合物、1.47ml(17.0mmol)烯丙基碘和34.0ml(17.0mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(0.5mol/L甲苯溶液)進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)純化，得到2.52g為黃色油狀的標(biāo)題化合物(收率45％)。
MS (FAB)(m/z)393(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C24H41O4(MH+) 393.3005.實測值，393.2977. 步驟2 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-(1-丙烯-3-基)-4-表姆替林
按照參考例4的方法，使用2.52g(6.42mmol)步驟1的化合物和1.22g(6.42mmol)對甲苯磺酸進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到1.76g為無色粉末狀的標(biāo)題化合物(收率79％)。
MS (FAB)(m/z)349(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C22H37O3(MH+) 349.2743.實測值，349.2788. 步驟3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-(1-丙烯-3-基)-4-表姆替林
按照實施例1的步驟1的方法，用500mg(1.43mmol)步驟2的化合物、由382mg(2.15mmol)羧酸制備的?；?，537mg(3.58mmol)氰酸銀和0.30ml(2.15mmol))三乙胺進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到452mg為無色粉末狀的標(biāo)題化合物(收率61％)。
MS (FAB)(m/z)515(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C30H47N2O6(MH+) 515.3485.實測值，515.3471. 步驟4 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-(1-丙烯-3-基)姆替林
按照實施例1的步驟2的方法，使用452mg(0.88mmol)步驟3的化合物進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到348mg為無色粉末狀的標(biāo)題化合物(收率79％)。
MS (FAB)(m/z)501(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C29H45N2O5(MH+) 501.3328.實測值，501.3314. 步驟5 鹽酸14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-(1-丙烯-3-基)姆替林
按照與實施例2的步驟5同樣的方法，使用100mg(0.20mmol)步驟4的化合物進行反應(yīng)，得到60.6mg標(biāo)題化合物(收率56％)。
MS (FAB)(m/z)501(游離態(tài)的MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C29H45N2O5(游離態(tài)的MH+) 501.3328.實測值，501.3312. (實施例5) 步驟1 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-12-苯基甲基-4-表姆替林
按照實施例2的步驟1的方法，使用2.00g(5.67mmol)參考例3的化合物、0.81ml(6.81mmol)芐基溴和13.6ml(6.81mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(0.5mo/L甲苯溶液)進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到2.51g為無色油狀的標(biāo)題化合物(收率100％)。
MS (FAB)(m/z)381(MH+-HOCH2OCH3). HRMS (FAB)(M/z)計算值為C26H37O2(MH+-HOCH2OCH3) 381.2794.實測值，381.2817. 步驟2 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-苯基甲基-4-表姆替林
按照參考例4的方法，使用2.51g(5.67mmol)步驟1的化合物和1.08g(5.67mmol)對甲苯磺酸進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到1.55g為無色粉末狀的標(biāo)題化合物(收率69％)。
MS (FAB)(m/z)399(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C26H39O3(MH+) 399.2899.實測值，399.2900. 步驟3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-苯基甲基-4-表姆替林
按照實施例1的步驟1的方法，用500mg(1.25mmol)步驟2的化合物、由334mg(1.88mmol)羧酸制備的?；?、469mg(3.13mmol)氰酸銀和0.26ml(1.88mmol)三乙胺進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)純化，得到362mg為無色粉末狀的標(biāo)題化合物(收率51％)。
MS (FAB)(M/z)565(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C34H49N2O5(MH+) 565.3641.實測值，565.3646. 步驟4 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-苯基甲基姆替林
按照實施例1的步驟2的方法，使用362mg(0.64mmol)步驟3的化合物進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到266mg為無色粉末狀的標(biāo)題化合物(收率75％)。
MS (FAB)(m/z)551(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C33H47N2O5(MH+) 551.3485.實測值，551.3499. 步驟5 鹽酸14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-苯基甲基姆替林
按照實施例2的步驟5的方法，使用50.0mg(90.8mmol)步驟4的化合物進行反應(yīng)，得到36.2mg標(biāo)題化合物(收率68％)。
MS (FAB)(m/z)551(游離態(tài)的MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C33H47N2O5(游離態(tài)的MH+) 551.3485.實測值，551.3504. (實施例6) 步驟1 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-12-(1-丙炔-3-基)-4-表姆替林
按照實施例2的步驟1的方法，使用2.00g(5.67mmol)參考例3的化合物、0.51ml(6.81mmol)炔丙基溴和13.6ml(6.81mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(0.5mol/L甲苯溶液)進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到2.32g為黃色油狀的標(biāo)題化合物(收率100％)。
MS (FAB)(m/z)329(MH+-HOCH2OCH3). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C22H33O2(MH+-HOCH2OCH3) 329.2481.實測值，329.2467. 步驟2 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-(1-丙炔-3-基)-4-表姆替林
按照參考例4的方法，使用2.32g(5.67mmol)步驟1的化合物和1.08g(5.67mmol)對甲苯磺酸進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到1.61g為無色粉末狀的標(biāo)題化合物(收率82％)。
MS (FAB)(m/z)347(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C22H35O3(MH+) 347.2586.實測值，347.2600. 步驟3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-(1-丙炔-3-基)-4-表姆替林
按照實施例1的步驟1的方法，用500mg(1.44mmol)步驟2的化合物、由384mg(2.16mmol)羧酸制備的?；取?40mg(3.60mmol)氰酸銀和0.30ml(2.16mmol)三乙胺進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到368mg為無色粉末狀的標(biāo)題化合物(收率50％)。
MS (FAB)(m/z)513(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C30H45N2O5(MH+) 513.3328.實測值，513.3285. 步驟4 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-(1-丙炔-3-基)姆替林
按照實施例1的步驟2的方法，使用368mg(0.72mmol)步驟3的化合物進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到306mg為無色粉末狀的標(biāo)題化合物(收率85％)。
MS (FAB)(m/z)499(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C29H43N2O5(MH+) 499.3172.實測值，499.3192. 步驟5 鹽酸14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-(1-丙炔-3-基)姆替林
按照實施例2的步驟5的方法，使用100mg(0.20mmol)步驟4的化合物進行反應(yīng)，得到74.3mg標(biāo)題化合物(收率69％)。
MS (FAB)(m/z)499(游離態(tài)的MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C29H43N2O5(游離態(tài)的MH+) 499.3172.實測值，499.3188. (實施例7) 步驟1 (3R)-12-(2-丙炔-3-基)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
在冰冷卻下，向13.3g(34.0mmol)實施例6步驟1的化合物的150ml四氫呋喃溶液中加入3.82g(34.0mmol)叔丁醇鉀，一邊自然升溫一邊攪拌12小時。將反應(yīng)混合物倒入稀檸檬酸水溶液中，減壓餾去溶劑，將殘余物用乙酸乙酯萃取(100ml×3)。將合并的有機層用50ml飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，餾去溶劑。將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)純化，得到13.2g為黃色油狀的標(biāo)題化合物(收率99％)。
MS (FAB)(m/z)391(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C24H39O4(MH+) 391.2848.實測值，391.2871. 步驟2 (3R)-12-(2-丙炔-3-基)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照參考例4的方法，使用3.09g(7.91mmol)步驟1的化合物和1.50g(7.91mmol)對甲苯磺酸進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到2.12g為黃色油狀物的標(biāo)題化合物(收率77％)。
MS (FAB)(m/z)329(MH+-H2O). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C22H33O2(MH+-H2O) 329.2481.實測值，329.2477. 步驟3 (3R)-12-(2-丙炔-3-基)-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例1的步驟1的方法，用200mg(0.58mmol)步驟2的化合物、由154mg(0.87mmol)羧酸制備的?；?、217mg(1.45mmol)氰酸銀和0.12ml(0.87mmol)三乙胺進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到135mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率45％)。
MS (FAB)(m/z)513(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C30H45N2O5(MH+) 513.3328.實測值，513.3358. 步驟4 12-(2-丙炔-3-基)-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基姆替林
按照實施例1的步驟2的方法，使用100mg(0.20mmol)步驟3的化合物進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)純化，得到80.5mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率81％)。
MS (FAB)(m/z)499(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C29H43N2O5(MH+) 499.3172.實測值，499.3184. (實施例8) 步驟1 (3R)-12-(2-丁炔-4-基)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例2的步驟1的方法，使用5.00g(14.2mmol)參考例3的化合物、1.49ml(17.0mmol)1-溴-2-丁炔和34.0ml(17.0mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(0.5mol/L甲苯溶液)進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到5.74g為黃色油狀的標(biāo)題化合物(收率100％)。
MS (FAB)(m/z)343(MH+-HOCH2OCH3). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C23H35O2(MH+-HOCH2OCH3) 343.2637.實測值，343.2639. 步驟2 (3R)-12-(2-丁炔-4-基)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照參考例4的方法，使用5.74g(14.2mmol)步驟1的化合物和2.70g(14.2mmol)對甲苯磺酸進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到4.05g為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率79％)。
MS (FAB)(m/z)343(MH+-H2O). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C23H35O2(MH+-H2O) 343.2637.實測值，343.2617. 步驟3 (3R)-12-(2-丁炔-4-基)-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例1的步驟1的方法，用500mg(1.39mmol)步驟2的化合物、由371mg(2.09mmol)羧酸制備的?；?、522mg(3.48mmol)氰酸銀和0.29ml(2.09mmol)三乙胺進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到354mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率48％)。
MS (FAB)(m/z)527(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C31H47N2O5(MH+) 527.3485.實測值，527.3498. 步驟4 12-(2-丁炔-4-基)-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基姆替林
按照實施例1的步驟2的方法，使用354mg(0.67mmol)步驟3的化合物進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到284mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率83％)。
MS (FAB)(m/z)513(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C30H45N2O5(MH+) 513.3328.實測值，513.3305. 步驟5 鹽酸12-(2-丁炔-4-基)-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基姆替林
按照與實施例2的步驟5同樣的方法，使用100mg(0.20mmol)步驟4的化合物進行反應(yīng)，得到84.0mg標(biāo)題化合物(收率76％)。
MS (FAB)(m/z)513(游離態(tài)的MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C30H45N2O5(游離態(tài)的MH+) 513.3328.實測值，513.3350. (實施例9) 步驟1 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-12-(3-戊炔-5-基)-4-表姆替林
按照實施例2的步驟1的方法，使用5.00g(14.2mmol)參考例3的化合物、174ml(17.0mmol)1-溴-2-戊炔和34.0ml(17.0mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(0.5mol/L甲苯溶液)進行反應(yīng)，得到粗制的5.94g為黃色油狀的標(biāo)題化合物(收率100％)。
MS (FAB)(m/z)357(MH+-HOCH2OCH3). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C24H37O2(MH+-HOCH2OCH3) 357.2794.實測值，357.2802. 步驟2 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-(3-戊炔-5-基)-4-表姆替林
按照參考例4的方法，使用5.94g(14.2mmol)步驟1的化合物和2.70g(14.2mmol)對甲苯磺酸進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到3.99g為淡黃色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率75％)。
MS (FAB)(m/z)357(MH+-H2O). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C24H37O2(MH+-H2O) 357.2794.實測值，357.2774. 步驟3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-(3-戊炔-5-基)-4-表姆替林
按照實施例1的步驟1的方法，用500mg(1.33mmol)步驟2的化合物、由355mg(2.00mmol)羧酸制備的?；取?99mg(3.33mmol)氰酸銀和0.28ml(2.00mmol)三乙胺進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到300mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率42％)。
MS (FAB)(m/z)541(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C32H49N2O5(MH+) 541.3641.實測值，541.3653. 步驟4 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-(3-戊炔-5-基)姆替林
按照實施例1的步驟2的方法，使用300mg(0.55mmol)步驟3的化合物進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到105mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率36％)。
MS (FAB)(m/z)527(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C31H47N2O5(MH+) 527.3485.實測值，527.3498. (實施例10) 步驟1 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-12(1-氟乙烷-2-基)-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例2的步驟1的方法，使用5.00g(14.2mmol)參考例3的化合物、2.16g(17.0mmol)1-溴-2-氟乙烷和34.0ml(17.0mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(0.5mol/L甲苯溶液)進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到5.29g為淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(收率94％)。
MS (FAB)(m/z)399(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C23H40FO4(MH+) 399.2911.實測值，399.2916. 步驟2 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-12-(1-氟乙烷-2-基)-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照參考例4的方法，使用5.29g(13.3mmol)步驟1的化合物和2.52g(13.3mmol)對甲苯磺酸進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1、接著己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到4.07g為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率86％)。
MS (FAB)(m/z)355(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C21H36FO3(MH+) 355.2648.實測值，355.2672. 步驟3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-12-(1-氟乙烷-2-基)-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例1的步驟1的方法，用500mg(1.41mmol)步驟2的化合物、由377mg(2.12mmol)羧酸制備的?；取?29mg(3.53mmol)氰酸銀和0.30ml(2.12mmol)三乙胺進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到490mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率67％)。
MS (FAB)(m/z)521(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C29H46FN2O5(MH+) 521.3391.實測值，521.3430. 步驟4 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脫乙烯基-12-(1-氟乙烷-2-基)姆替林
按照實施例1的步驟2的方法，使用2,000mg(3.84mmol)步驟3的化合物進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(NH、二氯甲烷∶甲醇∶25％氨水＝70∶10∶1)純化，得到558mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率29％)。
MS (FAB)(m/z)507(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C28H44FN2O5(MH+) 507.3234.實測值，507.3231. (實施例11) 步驟1 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-12-(1，1，1-三氟乙烷-2-基)-4-表姆替林
按照實施例2的步驟1的方法，使用600mg(1.70mmol)參考例3的化合物、201μl(2.04mmol)三氟乙基碘和4.08ml(2.04mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(0.5mol/L甲苯溶液)進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)純化，得到563mg為無色油狀的標(biāo)題化合物(收率78％)。
MS (FAB)(m/z)391(MH+-MeOH). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C21H34F3O3(mH+-MeOH) 391.2460.實測值，391.2459. 步驟2 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-(1，1，1-三氟乙烷-2-基)-4-表姆替林
按照參考例4的方法，使用563mg(1.33mmol)步驟1的化合物和252mg(1.33mmol)對甲苯磺酸進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到396mg為黃色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率79％)。
MS (CI)(m/z)391(MH+). HRMS (CI)(m/z)計算值為C21H34F3O3(MH+) 391.2460.實測值，391.2479. 步驟3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-(1，1，1-三氟乙烷-2-基)-4-表姆替林
按照實施例1的步驟1的方法，用250mg(0.64mmol)步驟2的化合物、由170mg(0.96mmol)羧酸制備的?；取?40mg(1.60mmol)氰酸銀和130μl(0.96mmol)三乙胺進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到129mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率36％)。
MS (FAB)(m/z)557(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C29H44F3N2O5(MH+) 557.3202.實測值，557.3179. 步驟4 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-(1，1，1-三氟乙烷-2-基)姆替林
按照實施例1的步驟2的方法，使用129mg(0.23mmol)步驟3的化合物進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到26.2mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率21％)。
MS (FAB)(m/z)543(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C28H42F3N2O5(MH+) 543.3046.實測值，543.3048. (實施例12) 步驟1 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-12-[(2-甲基)乙烷-2-基]-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例2的步驟1的方法，使用2.00g(5.67mmol)參考例3的化合物、0.68ml(6.81mmol)2-碘丙烷和13.6ml(6.81mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(0.5mol/L甲苯溶液)進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)純化，得到1.87g為褐色粉末狀的標(biāo)題化合物(收率84％)。
MS (FAB)(m/z)333(MH+-HOCH2OCH3). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C22H37O2(MH+-HOCH2OCH3) 333.2794.實測值，333.2802. 步驟2 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-12-[(2-甲基)乙烷-2-基]-11-氧代-4-表姆替林
按照參考例4的方法，使用1.87g(4.74mmol)步驟1的化合物和0.90g(4.74mmol)對甲苯磺酸進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到1.38g為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率83％)。
MS (FAB)(m/z)351(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C22H39O3(MH+) 351.2899.實測值，351.2933. 步驟3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-12-[(2-甲基)乙烷-2-基]-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例1的步驟1的方法，用300mg(0.86mmol)步驟2的化合物、由229mg(1.29mmo1)羧酸制備的?；?、322mg(2.15mmol)氰酸銀和0.18ml(1.29mmol)三乙胺進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到248mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率56％)。
MS (FAB)(m/z)517(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C30H49N2O5(MH+) 517.3641.實測值，517.3645. 步驟4 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-[(2-甲基)乙烷-2-基]姆替林
按照實施例1的步驟2的方法，使用248mg(0.48mmol)步驟3的化合物進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到153mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率63％)。
MS (FAB)(m/z)503(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C29H47N2O5(MH+) 503.3485.實測值，503.3467. (實施例13) 步驟1 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-12-氟甲基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例2的步驟1的方法，使用5.00g(14.2mmol)參考例3的化合物、1.67ml(17.0mmol)乙酸甲基溴和34.0ml(17.0mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(0.5mol/L甲苯溶液)進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到3.93g為無色油狀的(3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-12-乙酰氧基甲基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林(收率65％)。
MS (FAB)(m/z)363(MH+-HOCH2OCH3). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C22H35O4(MH+-HOCH2OCH3) 363.2535.實測值，363.2552. 向2.00g(4.71mmol)該化合物中加入甲醇，添加1.30g(9.42mmol)碳酸鉀，在室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物用Celite過濾，用乙酸乙酯洗滌殘余物。減壓餾去溶劑，向殘余物中加入稀檸檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。將合并的有機層用10ml飽和食鹽水洗滌，然后過濾，用無水硫酸鎂干燥，餾去溶劑。將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1、接著己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)純化，得到1.13g為無色粉末狀物的(3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-12-羥基甲基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林(收率63％)。
MS (FAB)(m/z)383(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C22H39O5(MH+) 383.2797.實測值，383.2824. 在冰冷卻、氬氣氛下，向1.13g(2.95mmol)該化合物的甲苯溶液中加入1.33ml(8.86mmol)1，8-二氮雜雙環(huán)]5.4.0]十一碳-7-烯，然后滴加1.22ml(4.43mmol)全氟辛磺酰氟，一邊自然升溫一邊攪拌15小時。向反應(yīng)混合物中加入稀檸檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。將合并的有機層用10ml飽和食鹽水洗滌，過濾，用無水硫酸鎂干燥，餾去溶劑。將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)純化，得到1.00g為黃色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率88％)。
MS (FAB)(m/z)323(MH+-H2O). Rf ＝0.41(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1) 步驟2 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-12-氟甲基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照參考例4的方法，使用1.00g(2.60mmol)步驟1的化合物和0.49g(2.60mmol)對甲苯磺酸進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1、接著己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到526mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率59％)。
MS (FAB)(m/z)341(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C20H34FO3(MH+) 341.2492.實測值，341.2502. 步驟3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-12-氟甲基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例1的步驟1的方法，用357mg(1.05mmol)步驟2的化合物、由281mg(1.58mmol)羧酸制備的?；取?94mg(2.63mmol)氰酸銀和0.22ml(1.58mmol)三乙胺進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、己烷∶乙酸乙酯＝2∶1、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到283mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率53％)。
MS (FAB)(m/z)507(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C28H44FN2O5(MH+) 507.3234.實測值，507.3255. 步驟4 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-氟甲基姆替林
按照實施例1的步驟2的方法，使用262mg(0.52mmol)步驟3的化合物進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到190mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率74％)。
MS (FAB)(m/z)493(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C27H42FN2O5(MH+) 493.3078.實測值，493.3079. 步驟5 鹽酸14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-氟甲基姆替林
按照與實施例2的步驟5同樣的方法，使用70.0mg(0.14mmol)步驟4的化合物進行反應(yīng)，得到53.8mg標(biāo)題化合物(收率73％)。
MS (FAB)(m/z)493(游離態(tài)的MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C27H42FN2O5(游離態(tài)的MH+) 493.3078.實測值，493.3071. (實施例14) 步驟1 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-12-(4-吡啶基)甲基-4-表姆替林
按照實施例2的步驟1的方法，使用2.00g(5.67mmol)參考例3的化合物、1.01g(6.81mmol)4-氯甲基吡啶鹽酸鹽和13.6ml(6.81mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(0.5mol/L甲苯溶液)進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1、己烷∶乙酸乙酯＝1∶4、接著乙酸乙酯)純化，得到2.06g為褐色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率82％)。
MS (FAB)(m/z)444(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C27H42NO4(MH+) 444.3114.實測值，444.3122. 步驟2 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-(4-吡啶基)甲基-4-表姆替林
按照參考例4的方法，使用2.06g(4.64mmol)步驟1的化合物和1.77g(9.29mmol)對甲苯磺酸進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)純化，得到1.32g為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率71％)。
MS (FAB)(m/z)400(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C25H38NO3(MH+) 400.2852.實測值，400.2872. 步驟3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-(4-吡啶基)甲基-4-表姆替林
按照實施例1的步驟1的方法，用300mg(0.75mmol)步驟2的化合物、由201mg(1.13mmol)羧酸制備的?；?、282mg(1.88mmol)氰酸銀和0.16ml(1.13mmol)三乙胺進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到228mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率54％)。
MS (FAB)(m/z)566(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C33H48N3O5(MH+) 566.3594.實測值，566.3592. 步驟4 鹽酸14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-(4-吡啶基)甲基姆替林
按照實施例1的步驟2的方法，使用228mg(0.40mmol)步驟3的化合物進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到171mg為無色粉末狀物的14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-(4-吡啶基)甲基姆替林(收率77％)。將其中的171mg用4mol/L氯化氫-二_烷處理，得到147mg為無色粉末狀的標(biāo)題化合物(收率76％)。
MS (FAB)(m/z)552(游離態(tài)的MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C32H46N3O5(游離態(tài)的MH+) 552.3437.實測值，552.3405. (實施例15) 步驟1 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-12-[2-丙烯-3-基]-4-表姆替林
向13.2g(33.8mmol)實施例7步驟1的化合物的250ml甲苯溶液中加入1.30g(10％重量)林德樂(Lindlar)催化劑，在常溫下、以98.1KPa進行5小時接觸還原。將反應(yīng)混合物用Celite過濾，將殘余物用乙酸乙酯洗滌。減壓餾去合并的濾液，得到13.3g為無色油狀物的標(biāo)題化合物(收率100％)。
MS (FAB)(m/z)393(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C24H41O4(MH+) 393.3005.實測值，393.3010. 步驟2 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-[2-丙烯-3-基]-4-表姆替林
按照參考例4的方法，使用13.3g(33.9mmol)步驟1的化合物和6.44g(33.9mmol)對甲苯磺酸進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到10.1g為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率86％)。
MS (FAB)(m/z)331(MH+-H2O). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C22H35O2(MH+-H2O) 331.2637.實測值，331.2645. 步驟3 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-O-甲氧基甲基-11-氧代-12-[2-丙烯-3-基]-4-表姆替林和14-{(3S，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-O-甲氧基甲基-11-氧代-12-[2-丙烯-3-基]-4-表姆替林
按照實施例1的步驟1的方法，用30.0g(86.1mmol)步驟2的化合物、由22.9g(129mmol)羧酸制備的?；?、32.3g(215mmol)氰酸銀和18.0ml(129mmol)三乙胺進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、己烷∶乙酸乙酯＝1∶5、接著乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)純化，得到18.1g為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率41％)以及593mg為其表化合物的14-{(3S，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-O-甲氧基甲基-11-氧代-12-[2-丙烯-3-基]-4-表姆替林(收率1％)。
MS (FAB)(m/z)515(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C30H47N2O5(MH+) 515.3485.實測值，515.3505. 14-{(3S，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-O-甲氧基甲基-11-氧代-12-[2-丙烯-3-基]-4-表姆替林 MS (FAB)(m/z)515(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C30H47N2O5(MH+) 515.3485.實測值，515.3487. 步驟4 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-[2-丙烯-3-基]姆替林
按照實施例1的步驟2的方法，使用724mg(1.41mmol)步驟3的化合物進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)純化，得到575mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率82％)。
MS (FAB)(m/z)501(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C29H45N2O5(MH+) 501.3328.實測值，5501.3314. 步驟5 鹽酸14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-(2-丙烯-3-基)姆替林
按照與實施例2的步驟5同樣的方法，使用200mg(0.40mmol)步驟4的化合物進行反應(yīng)，得到187mg標(biāo)題化合物(收率87％)。
MS (FAB)(m/z)501(游離態(tài)的MH+)). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C29H45N2O5(游離態(tài)的MH+) 501.3328.實測值，501.3324. (實施例16) 步驟1 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-N-甲基-11-氧基-12-[2-丙烯-3-基]-4-表姆替林
按照實施例14的步驟2的方法，使用100mg(0.19mmol)實施例18的步驟3的化合物、11.6mg(0.29mmol)氫化鈉(60％油狀物)和18.1μl(0.29mmol)甲基碘進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯)純化，得到38.4mg為淡黃色油狀物的標(biāo)題化合物(收率37％)。
MS (FAB)(m/z)529(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C31H49N2O5(MH+) 529.3641.實測值，529.3624. 步驟2 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基N-甲基-12-[2-丙烯-3-基]姆替林
按照實施例1的步驟2的方法，使用31.2mg(59.0μmol)步驟1的化合物進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯)純化，得到12.2mg為黃色油狀物的標(biāo)題化合物(收率39％)。
MS (FAB)(m/z)510(MH+-5). Rf ＝0.16(乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1) (實施例17) 步驟1 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-12-丙基-4-表姆替林
按照實施例2的步驟1的方法，使用2.00g(5.67mmol)參考例3的化合物、0.66ml(6.81mmol)1-碘基丙烷和13.6ml(6.81mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(0.5mol/L甲苯溶液)進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到2.19g為褐色油狀的標(biāo)題化合物(收率98％)。
MS (FAB)(m/z)395(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C24H43O4(MH+) 395.3161.實測值，395.3164. 步驟2 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-丙基-4-表姆替林
按照參考例4的方法，使用2.19g(5.55mmol)步驟1的化合物和1.06g(5.55mmol)對甲苯磺酸進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到1.36g為黃色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率70％)。
MS (FAB)(m/z)351(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C22H39O3(MH+) 351.2899.實測值，351.2913. 步驟3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?3-脫氧代基-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-丙基-4-表姆替林
按照實施例1的步驟1的方法，用500mg(1.43mmol)步驟2的化合物、由382mg(2.15mmol)羧酸制備的?；?、537mg(3.58mmol)氰酸銀和0.30ml(2.15mmol)三乙胺進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到403mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率55％)。
MS (FAB)(m/z)517(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C30H49N2O5(MH+) 517.3641.實測值，517.3601. 步驟4 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-丙基姆替林
按照實施例1的步驟2的方法，使用367mg(0.71mmol}步驟3的化合物進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到312mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率87％)。
MS (FAB)(m/z)503(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C29H47N2O5(MH+) 503.3485.實測值，503.3481. 步驟5 鹽酸14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-丙基姆替林
按照與實施例2的步驟5同樣的方法，使用120mg(0.24mmol)步驟4的化合物進行反應(yīng)，得到177mg標(biāo)題化合物(收率90％)。
MS (FAB)(m/z)503(游離態(tài)的MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C29H47N2O5(游離態(tài)的MH+) 503.3485.實測值，503.3481. (實施例18) 步驟1 (3R)-12-丁基-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例2的步驟1的方法，使用2.00g(5.67mmol)參考例3的化合物、0.77ml(6.81mmol)1-碘基丁烷和13.6ml(6.81mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(0.5mol/L甲苯溶液)進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到1.96g為褐色油狀的標(biāo)題化合物(收率85％)。
MS (FAB)(m/z)409(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C25H45O4(MH+) 409.3318.實測值，409.3304. 步驟2 (3R)-12-丁基-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照參考例4的方法，使用1.96g(4.80mmol)步驟1的化合物和0.91g(4.80mmol)對甲苯磺酸進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到1.19g為褐色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率68％)。
MS (FAB)(m/z)365(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C29H41O3(MH+) 365.3056.實測值，365.3070. 步驟3 (3R)-12-丁基-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例1的步驟1的方法，用500mg(1.37mmol)步驟2的化合物、由366mg(2.06mmol)羧酸制備的?；?、514mg(3.43mmol)氰酸銀和0.29ml(2.06mmol)三乙胺進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到216mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率23％)。
MS (FAB)(m/z)531(MH+)。
HRMS (FAB)(m/z)計算值為C31H51N2O5(MH+) 531.3798.實測值，531.3765. 步驟4 12-丁基-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基姆替林
按照實施例1的步驟2的方法，使用199mg(0.29mmol)步驟3的化合物進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)純化，得到80.2mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率53％)。
MS (FAB)(m/z)517(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C30H49N2O5(MH+) 517.3641.實測值，517.3608. (實施例19) 步驟1 (3R)-12-(1-氯丙烷-3-基)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例2的步驟1的方法，使用3.00g(8.51mmol)參考例3的化合物、1.01ml(10.2mmol)1-溴-3-氯丙烷和20.4ml(10.2mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(0.5mol/L甲苯溶液)進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到2.68g為無色油狀的標(biāo)題化合物(收率73％)。
MS (FAB)(m/z)367(MH+-HOCH2OCH3). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C22H36ClO2(MH+-HOCH2OCH3) 367.2404.實測值，367.2440. 步驟2 (3R)-12-(1-氯丙烷-3-基)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照參考例4的方法，使用2.68g(6.25mmol)步驟1的化合物和1.19g(6.25mmol)對甲苯磺酸進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1、接著己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到1.19g為褐色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率79％)。
MS (FAB)(m/z)367(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C22H36ClO3(MH+) 367.2404.實測值，367.2397. 步驟3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-(1-氯丙烷-3-基)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例1的步驟1的方法，用600mg(1.56mmol)步驟2的化合物、由416mg(2.34mmol)羧酸制備的?；?、581mg(3.90mmol)氰酸銀和0.33ml(2.34mmol)三乙胺進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到7.76mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率9％)。
MS (FAB)(m/z)551(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C30H48ClN2O5(MH+) 551.3252.實測值，551.3203. 步驟4 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-(1-氯丙烷-3-基)-12-脫乙烯基姆替林
按照實施例1的步驟2的方法，使用76.6mg(0.14mmol)步驟3的化合物進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)純化，得到43.5mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率58％)。
MS (FAB)(m/z)537(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C29H46ClN2O5(MH+) 537.3095.實測值，537.3120. (實施例20) 步驟1 (3R)-12-[(E)-2-丁烯-4-基]-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例2的步驟1的方法，使用3.00g(8.51mmol)參考例3的化合物、1.00ml(10.2mmol)巴豆基氯和20.4ml(10.2mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(0.5mol/L甲苯溶液)進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到2.96g為無色粉末狀的標(biāo)題化合物(收率86％)。
MS (FAB)(m/z)345(MH+-HOCH2OCH3) HRMS (FAB)(m/z)計算值為C23H37O2(MH+- HOCH2OCH3)345.2794.實測值，345.2814. 步驟2 (3R)-12-[(E)-2-丁烯-4-基]-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照參考例4的方法，使用2.96g(7.28mmol)步驟1的化合物和1.38g(7.28mmol)對甲苯磺酸進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到2.28g為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率81％)。
MS (FAB)(m/z)345(MH+-H2O). HRMS (FAB(m/z)計算值為C23H37O2(MH+-H2O) 345.2794.實測值，345.2814. 步驟3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-[(E)-2-丁烯-4-基]-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例1的步驟1的方法，用500mg(1.38mmol)步驟2的化合物、由368mg(2.07mmol)羧酸制備的酰基氯、517mg(3.45mmol)氰酸銀和0.29ml(2.07mmol)三乙胺進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到150mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率21％)。
MS (FAB)(m/z)529(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C31H49N2O5(MH+) 529.3641.實測值，529.3658. 步驟4 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-[(E)-2-丁烯-4-基]-12-脫乙烯基姆替林
按照實施例1的步驟2的方法，使用136mg(0.26mmol)步驟3的化合物進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)純化，得到122mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率91％)。
MS (FAB)(m/z)515(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C30H47N2O5(MH+) 515.3485.實測值，515.3511. (實施例21) 步驟1 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-12-[(2-甲基)丙烷-3-基]-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例2的步驟1的方法，使用1.00g(2.84mmol)參考例3的化合物、0.37ml(3.40mmol)1-溴-2-甲基丙烷和6.81ml(3.40mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(0.5mol/L甲苯溶液)進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到926mg為無色油狀的標(biāo)題化合物(收率80％)。
MS (FAB)(m/z)409(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C25H45O4(MH+) 409.3274.實測值，409.3313. 步驟2 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-12-[(2-甲基)丙烷-3-基]-11-氧代-4-表姆替林
按照參考例4的方法，使用926mg(2.27mmol)步驟1的化合物和0.43g(2.27mmol)對甲苯磺酸進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到636mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率77％)。
MS (FAB)(m/z)365(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C23H41O3(MH+) 365.3056.實測值，365.3065. 步驟3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-12-[(2-甲基)丙烷-3-基]-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例1的步驟1的方法，用300mg(0.82mmol)步驟2的化合物、由218mg(1.23mmol)羧酸制備的酰基氯、307mg(2.05mmol)氰酸銀和0.17ml(1.23mmol)三乙胺進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到143mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率33％)。
MS (FAB)(m/z)531(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C31H61N2O5(MH+) 531.3798.實測值，531.3802. 步驟4 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-[(2-甲基)丙烷-3-基]姆替林
按照實施例1的步驟2的方法，使用121mg(0.23mmol)步驟3的化合物進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到97.3mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率82％)。
MS (FAB)(m/z)517(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C30H49N2O5(MH+) 517.3641.實測值，517.3660. (實施例22) 步驟1 (3R)-12-環(huán)己基-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例2的步驟1的方法，使用1.00g(2.84mmol)參考例3的化合物、0.52ml(4.26mmol)環(huán)己基溴和6.81ml(3.40mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(0.5mol/L甲苯溶液)進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到436mg為無色油狀的標(biāo)題化合物(收率35％)。
MS (FAB)(m/z)435(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C27H47O4(MH+) 435.3474.實測值，435.3469. 步驟2 (3R)-12-環(huán)己基-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照參考例4的方法，使用436mg(1.00mmol)步驟1的化合物和191mg(1.00mmol)對甲苯磺酸進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到266mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率68％)。
MS (FAB)(m/z)391(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C25H43O3(MH+) 391.3212.實測值，391.3214. 步驟3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-環(huán)己基-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例1的步驟1的方法，用200mg(0.51mmol)步驟2的化合物、由137mg(0.77mmol)羧酸制備的?；?、192mg(1.28mmol)氰酸銀和0.11ml(0.77mmol)三乙胺進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到162mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率57％)。
MS (FAB)(m/z)557(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C33H53N2O5(MH+) 557.3954.實測值，557.3974. 步驟4 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-環(huán)己基-12-脫乙烯基姆替林
按照實施例1的步驟2的方法，使用127mg(0.23mmol)步驟3的化合物進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到76.7mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率64％)。
MS (FAB)(m/z)543(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C32H51N2O5(MH+) 543.3798.實測值，543.3844. (實施例23) 步驟1 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-12-(1-甲氧基乙烷-2-基)-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例14的步驟2的方法，使用0.95g(2.40mmol)(3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-12-(1-羥基乙烷-2-基)-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林、0.14g(3.59mmol)氫化鈉(60％油狀物)和0.45ml(7.19mmol)甲基碘進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到0.98g為無色油狀的標(biāo)題化合物(收率100％)。
MS (FAB)(m/z)349(MH+-HOCH2OCH3). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C22H37O3(MH+-HOCH2OCH3) 349.2743.實測值，349.2737. 步驟2 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-12-(1-甲氧基乙烷-2-基)-11-氧代-4-表姆替林
按照參考例4的方法，使用0.98g(2.40mmol)步驟1的化合物和0.46g(2.40mmol)對甲苯磺酸進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1、接著己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到633mg為無色油狀物的標(biāo)題化合物(收率72％)。
MS (FAB)(m/z)349(MH+-H2O). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C22H37O3(MH+-H2O) 349.2743.實測值，349.2737. 步驟3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-12-(1-甲氧基乙烷-2-基)-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例1的步驟1的方法，用300mg(0.82mmol)步驟2的化合物、由218mg(1.23mmol)羧酸制備的?；?、307mg(2.05mmol)氰酸銀和0.17ml(1.23mmol)三乙胺進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到166mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率38％)。
MS (FAB)(m/z)533(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C30H49N2O6(MH+) 533.3591.實測值，533.3580. 步驟4 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-(1-甲氧基乙烷-2-基)姆替林
按照實施例1的步驟2的方法，使用145mg(0.27mmol)步驟3的化合物進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)純化，得到126mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率90％)。
MS (FAB)(m/z)519(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C29H47N2O6(MH+) 519.3434.實測值，519.3458. (實施例24) 步驟1 (3R)-12-(1-氯丙烯-3-基)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例2的步驟1的方法，使用1.00g(2.84mmol)參考例3的化合物、0.35ml(3.40mmol)1，3-二氯-1-丙烯和6.81ml(3.40mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(0.5mol/L甲苯溶液)進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到1.00g為黃色油狀的標(biāo)題化合物(收率83％)。
MS (FAB)(m/z)427(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C24H40ClO4(MH+) 427.2615.實測值，427.2598. 步驟2 (3R)-12-(1-氯丙烯-3-基)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照參考例4的方法，使用1.00g(2.34mmol)步驟1的化合物和0.45g(2.34mmol)對甲苯磺酸進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到593mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率66％)。
MS (FAB)(m/z)383(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C22H36ClO3(MH+) 383.2353.實測值，383.2326. 步驟3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-(1-氯丙烯-3-基)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例1步驟1的方法，用300mg(0.78mmol)步驟2的化合物、由208mg(1.17mmol)羧酸制備的?；取?92mg(1.95mmol)氰酸銀和0.16ml(1.17mmol)三乙胺進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到184mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率43％)。
MS (FAB)(m/z)549(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C30H46ClN2O5(MH+) 549.3095.實測值，549.3054. 步驟4 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-(1-氯丙烯-3-基)-12-脫乙烯基姆替林
按照實施例1的步驟2的方法，使用151mg(0.27mmol)步驟3的化合物進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)純化，得到128mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率89％)。
MS (FAB)(m/z)535(MH+). HMS (FAB)(m/z)計算值為C29H44ClN2O5(MH+) 535.2939.實測值，535.2918. (實施例25) 步驟1 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-12-乙氧基甲基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例2的步驟1的方法，使用2.00g(5.67mmol)參考例3的化合物、0.63ml(6.81mmol)氯甲基乙醚和13.6ml(6.81mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(0.5mol/L甲苯溶液)進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)純化，得到2.44g為無色油狀的標(biāo)題化合物(收率96％)。
MS (FAB)(m/z)349(MH+-HOCH2OCH3). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C22H37O3(MH+-HOCH2OCH3) 349.2743.實測值，349.2767. 步驟2 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-12-乙氧基甲基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照參考例4的方法，使用2.24g(5.46mmol)步驟1的化合物和1.04g(5.46mmol)對甲苯磺酸進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到1.70g為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率85％)。
MS (FAB)(m/z)349(MH+-H2O). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C22H37O(MH+-H2O) 349.2743.實測值，349.2747. 步驟3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-12-乙氧基甲基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例1的步驟1的方法，用300mg(0.82mmol)步驟2的化合物、由218mg(1.23mmol)羧酸制備的?；?、307mg(2.05mmol)氰酸銀和0.17ml(1.23mmol)三乙胺進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到256mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率59％)。
MS (FAB)(m/z)533(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C30H49N2O6(MH+) 533.3591.實測值，533.3622. 步驟4 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脫乙烯基-12-乙氧基甲基姆替林
按照實施例1的步驟2的方法，使用200mg(0.38mmol)步驟3的化合物進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)純化，得到156mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率79％)。
MS (FAB)(m/z)519(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C29H47N2O6(MH+) 519.3434.實測值，519.3475. (實施例26) 步驟1 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-12-(1-氟丙烯-3-基)-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例2的步驟1的方法，使用1.42g(4.02mmol)參考例3的化合物、按照文獻記載的方法(Tetrahedron Lett.1988，29，53-56)制備的912mg(9.65mmol)3-氯-1-氟-1-丙烯和9.65ml(4.83mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(0.5mol/L甲苯溶液)進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)純化，得到846mg為無色油狀的標(biāo)題化合物(收率51％)。
MS (FAB)(m/z)349(MH+-HOCH2OCH3). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C22H34FO2(MH+-HOCH2OCH3) 349.2543.實測值，349.2574. 步驟2 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-12-(1-氟丙烯-3-基)-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照參考例4的方法，使用846mg(2.06mmol)步驟1的化合物和392mg(2.06mmol)對甲苯磺酸進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到544mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率72％)。
MS (FAB)(m/z)367(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C22H36FO3(MH+) 367.2648.實測值，367.2664. 步驟3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-12-(1-氟丙烯-3-基)-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例1的步驟1的方法，用300mg(0.82mmol)步驟2的化合物、由218mg(1.23mmol)羧酸制備的?；?、307mg(2.05mmol)氰酸銀和0.17ml(1.23mmol)三乙胺進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝25∶1)純化，得到183mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率42％)。
MS (FAB)(m/z)533(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C30H46FN2O5(MH+) 533.3391.實測值，533.3375. 步驟4 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脫乙烯基-12-(1-氟丙烯-3-基)姆替林
按照實施例1的步驟2的方法，使用170mg(0.32mmol)步驟3的化合物進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到110mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率66％)。
MS (FAB)(m/z)519(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C29H44FN2O5(MH+) 519.3234.實測值，519.3212. (實施例27) 步驟1 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-12-(1-氟丙烷-3-基)-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例2的步驟1的方法，使用2.00g(5.67mmol)參考例3的化合物、由3-溴-1-丙醇和苯甲酰氯制備的1.84g(6.81mmol)3-溴-1-丙醇-O-苯甲酸酯以及13.6ml(6.81mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(0.5mol/L甲苯溶液)進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到2.92g為無色油狀的(3R)-12-[(1-苯甲酰氧基)丙烷-3-基]-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林(收率100％)。
MS (FAB)(m/z)453(MH+-HOCH2OCH3). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C29H41O4(MH+-HOCH2OCH3) 453.3005.實測值，453.2982. 按照參考例3，將其中的2.00g(3.89mmol)與1.07g(7.77mmol)碳酸鉀反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1、接著己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)純化，得到1.20g為無色油狀的(3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-12-(1-羥基丙烷-3-基)-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林(收率75％)。
MS (FAB)(m/z349(MH+-HOCH2OCH3). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C22H37O3(MH+-HOCH2OCH3) 349.2743.實測值，349.2773. 按照實施例13的步驟1，將1.20g(2.92mmol)該化合物與1.21ml(4.38mmol)全氟辛磺酰氟反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1、接著己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到142mg為無色油狀的標(biāo)題化合物(收率12％)。
MS (EI)(m/z)412(M+). HRMS (EI(m/z)計算值為C24H41FO4(M+) 412.2989.實測值，412.2991. 步驟2 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-12-(1-氟丙烷-3-基)-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照參考例4的方法，使用142mg(0.34mmol)步驟1的化合物和65.5mg(0.34mmol)對甲苯磺酸進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到41.8mg為黃色油狀物的標(biāo)題化合物(收率33％)。
MS (EI)(m/z)368(M+). HRMS (EI(m/z)計算值為C22H37FO3(M+) 368.2727.實測值，368.2727. 步驟3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-12-(1-氟丙烷-3-基)-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例1的步驟1的方法，用41.8mg(0.11mmol)步驟2的化合物、由30.2mg(0.17mmol)羧酸制備的?；?、42.0mg(0.28mmol)氰酸銀和23.7μl(0.17mmol)三乙胺進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到20.7mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率35％)。
MS (FAB)(m/z)535(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C30H48FN2O5(MH+) 535.3547.實測值，535.3570. 步驟4 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-(1-氟丙烷-3-基)姆替林
按照實施例1的步驟2的方法，使用20.7mg(38.7μmol)步驟3的化合物進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到19.3mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率96％)。
MS (FAB)(m/z)521(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C29H45FN2O5(MH+) 521.3391.實測值，521.3381. (實施例28) 步驟1 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-12-[1-氟-1-(苯基亞硫酰基)乙烷-2-基]-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例2的步驟1的方法，使用1.95g(5.53mmol)參考例3的化合物、按照文獻記載的方法(J.Fluoro.Chem.2002，99.)制備的1.13g(6.64mmol)1-氟-1-(苯基亞硫酰基)乙烯和13.3ml(6.64mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(0.5mol/L甲苯溶液)進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到2.37g為黃色油狀的標(biāo)題化合物(收率82％)。
MS (FAB)(m/z)461(MH+-HOCH2OCH3). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C27H38FO3S(MH+-HOCH2OCH3) 461.2526.實測值，461.2568. 步驟2 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-12-(1-氟乙烯-2-基)-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
在150℃下，將2.37g(4.53mmol)步驟1所得的化合物的30ml甲苯溶液加熱攪拌約3小時。冷卻后減壓餾去溶劑，將殘余物通過柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)純化，得到1.13g為無色油狀物的標(biāo)題化合物，該標(biāo)題化合物為E-和Z-混合物(收率63％)。
MS (FAB)(m/z)397(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C23H38FO4(MH+) 397.2754.實測值，397.2726. 步驟3 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-12[(E)-1-氟乙烯-2-基]-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林和(3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-12[(Z)-1-氟乙烯-2-基]-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照參考例4的方法，使用1.13g(2.85mmol)步驟2的化合物和542mg(2.85mmol)對甲苯磺酸進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到612mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率61％)以及162mg為無色粉末狀物的后者的標(biāo)題化合物(收率16％)。
E-體 MS (FAB)(m/z)335(MH+-H2O). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C21H32FO2(MH+-H2O) 335.2386.實測值，335.2349. Z-體 MS (FAB)(m/z)335(MH+-H2O). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C21H32FO2(MH+-H2O) 335.2386.實測值，335.2374. 步驟4 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-12[(E)-1-氟乙烯-2-基]-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例1的步驟1的方法，用500mg(1.42mmol)步驟3中得到的(E)-異構(gòu)體、由378mg(2.13mmol)羧酸制備的酰基氯、532mg(3.55mmol)氰酸銀和0.30ml(2.13mmol)三乙胺進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到276mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率37％)。
MS (FAB)(m/z)519(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C29H44FN2O5(MH+) 519.3234.實測值，519.3226. 步驟5 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脫乙烯基-12-[((E)-1-氟乙烯-2-基)姆替林
按照實施例1的步驟2的方法，使用252mg(0.49mmol)步驟4的化合物進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)純化，得到214mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率87％)。
MS (FAB)(m/z)505(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C28H42FN2O5(MH+) 505.3078.實測值，505.3101. (實施例29) 步驟1 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-12-[(Z)-1-氟乙烯-2-基]-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例1的步驟1的方法，使用150mg(0.43mmol)實施例35步驟3中得到的(Z)-異構(gòu)體、由115mg(0.65mmol)羧酸制備的?；?、162mg(1.08mmol)氰酸銀和91.0μl(0.65mmol)三乙胺進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到78.8mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率35％)。
MS (FAB)(m/z)519.5(MH+)). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C29H44FN2O5(MH+) 519.3234.實測值，519.3203. 步驟2 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脫乙烯基-12-[(Z)-1-氟乙烯-2-基]姆替林
按照實施例1的步驟2的方法，用69.9mg(0.13mmol)步驟1的化合物進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)純化，得到56.6mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率86％)。
MS (FAB)(m/z)505(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C28H42FN2O5(MH+) 505.3078.實測值，505.3095. (實施例30) 步驟1 (3R)-12-環(huán)戊基-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例2的步驟1的方法，使用2.00g(5.67mmol)參考例3的化合物、0.73ml(6.81mmol)環(huán)戊基溴和13.6ml(6.81mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(0.5mol/L甲苯溶液)進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)純化，得到767mg為無色油狀的標(biāo)題化合物(收率32％)。
MS (EI)(m/z)420(M+). HRMS (EI)(m/z)計算值為C26H44O4(M+) 420.3240.實測值，420.3233. 步驟2 (3R)-12-環(huán)戊基-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照參考例4的方法，使用767mg(1.82mmol)步驟1的化合物和347mg(1.82mmol)對甲苯磺酸進行反應(yīng)，將所得殘余物用己烷-乙酸乙酯濾取，得到554mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率81％)。
MS (FAB)(m/z)377(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C24H41O3(MH+) 377.3056.實測值，377.3063. 步驟3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-環(huán)戊基-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例1的步驟1的方法，用300mg(0.80mmol)步驟2的化合物、由213mg(1.20mmol)羧酸制備的?；?、300mg(2.00mmol)氰酸銀和0.17ml(1.20mmol)三乙胺進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到131mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率30％)。
MS (FAB)(m/z)543(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C32H51N2O5(MH+) 543.3798.實測值，543.3815. 步驟4 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-環(huán)戊基-12-脫乙烯基姆替林
按照實施例1的步驟2的方法，使用117mg(0.22mmol)步驟3的化合物進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)純化，得到60.4mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率52％)。
MS (FAB)(m/z)529(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C31H49N2O5(MH+) 529.3641.實測值，529.3680. (實施例31) 步驟1 (3R)-12-(2-環(huán)己烯-1-基)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例2的步驟1的方法，使用2.00g(5.67mmol)參考例3的化合物、0.79ml(6.81mmol)1-溴-2-環(huán)己烯和13.6ml(6.81mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(0.5mol/L甲苯溶液)進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)純化，得到2.14g為無色油狀的標(biāo)題化合物(收率87％)。
MS (EI)(m/z)432(M+). HRMS (EI)(m/z)計算值為C27H44O4(MH+) 432.3240.實測值，432.3206. 步驟2 (3R)-12-(2-環(huán)己烯-1-基)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照參考例4的方法，使用2.14g(4.95mmol)步驟1的化合物和941mg(4.95mmol)對甲苯磺酸進行反應(yīng)，將所得殘余物用己烷-乙酸乙酯濾取，得到1.05g為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率55％)。
MS (FAB)(m/z)389(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C26H41O3(MH+) 389.3056.實測值，389.3067. 步驟3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-(2-環(huán)己烯-1-基)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例1的步驟1的方法，用300mg(0.77mmol)步驟2的化合物、由206mg(1.16mmol)羧酸制備的酰基氯、289mg(1.93mmol)氰酸銀和0.16ml(1.16mmol)三乙胺進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到134mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率32％)。
MS (FAB)(m/z)555(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C33H51N2O5(MH+) 555.3798.實測值，555.3823. 步驟4 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-(2-環(huán)己烯-1-基)-12-脫乙烯基姆替林
按照實施例1的步驟2的方法，使用126mg(0.23mmol)步驟3的化合物進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)純化，得到72.8mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率59％)。
MS (FAB)(m/z)541(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C32H49N2O5(MH+) 541.3641.實測值，541.3660. (實施例32) 步驟1 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-12-(3-甲基-1-丙烯-3-基)-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例2的步驟1的方法，使用1.50g(4.26mmol)參考例3的化合物、0.51ml(5.11mmol)2-氯-3-丁烯和10.2ml(5.11mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(0.5mol/L甲苯溶液)進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)純化，得到1.23g為無色油狀的標(biāo)題化合物(收率71％)。
MS (FAB)(m/z)407(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C25H43O4(MH+) 407.3161.實測值，407.3160. 步驟2 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-12-(3-甲基-1-丙烯-3-基)-11-氧代-4-表姆替林
按照參考例4的方法，使用1.23g(3.03mmol)步驟1的化合物和575mg(3.03mmol)對甲苯磺酸進行反應(yīng)，將所得殘余物用硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到822mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(非對映異構(gòu)體的1∶1混合物)(收率81％)。
MS (FAB)(m/z)363(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C23H39O3(MH+) 363.2899.實測值，363.2876. 步驟3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-12-(3-甲基-1-丙烯-3-基)-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例1的步驟1的方法，用300mg(0.83mmol)步驟2的化合物、由222mg(1.25mmol)羧酸制備的?；?、312mg(2.08mmol)氰酸銀和0.17ml(1.25mmol)三乙胺進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到154mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率32％)。
MS (FAB)(m/z)529(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C31H49N2O5(MH+) 529.3641.實測值，529.3628. 步驟4 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脫乙烯基-12-(3-甲基-1-丙烯-3-基)姆替林
按照實施例1的步驟2的方法，使用138mg(0.26mmol)步驟3的化合物進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)純化，得到103mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率77％)。
MS (FAB)(m/z)515(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C30H47N2O5(MH+) 515.3485.實測值，515.3513. (實施例33) 步驟1 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-12-(3-甲基-1-丙炔-3-基)-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例2的步驟1的方法，使用1.00g(2.84mmol)參考例3的化合物、0.31ml(3.40mmol)3-氯-1-丁烯和6.81ml(3.40mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(0.5mol/L甲苯溶液)進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)純化，得到538mg為黃色油狀的標(biāo)題化合物(收率47％)。
MS (EI)(m/z)404(M+). HRMS (EI)(m/z)計算值為C25H40O4(M+) 404.2927.實測值，404.2925. 步驟2 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-12-(3-甲基-1-丙炔-3-基)-11-氧代-4-表姆替林
按照參考例4的方法，使用538mg(1.33mmol)步驟1的化合物和253mg(1.33mmol)對甲苯磺酸進行反應(yīng)，將所得殘余物用硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，分別得到126mg極性更低的標(biāo)題化合物(收率26％)、107mg極性更高的標(biāo)題化合物(收率81％)。
極性低的標(biāo)題化合物 MS (FAB)(m/z)361(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C23H37O3(MH+) 361.2743.實測值，361.2760. 極性高的標(biāo)題化合物 MS (FAB)(m/z)361(MH+). HRMS (FAB(m/z)計算值為C23H37O3(MH+) 361.2743.實測值，361.2720. 步驟3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-12-(3-甲基-1-丙炔-3-基)-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例1的步驟1的方法，用126mg(0.35mmol)步驟2的低極性化合物、由94.1mg(0.53mmol)羧酸制備的酰基氯、132mg(0.88mmol)氰酸銀和73.9μl(0.53mmol)三乙胺進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到44.2mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率24％)。
MS (FAB)(m/z)527(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C31H47N2O5(MH+) 527.3485.實測值，527.3470. 步驟4 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-(3-甲基-1-丙炔-3-基)姆替林
按照實施例1的步驟2的方法，使用40.1mg(76.1μmol)步驟3的化合物進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)純化，得到22.6mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率58％)。
MS (FAB)(m/z)513(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C30H45N2O5(MH+) 513.3328.實測值，513.3318. (實施例34) 步驟1 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-12-(3-甲基-1-丙炔-3-基)-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例1的步驟1的方法，使用107g(0.30mmol)實施例33步驟2得到的高極性化合物、由79.9mg(0.45mmol)羧酸制備的?；?、112mg(0.75mmol)氰酸銀和62.7μl(0.45mmol)三乙胺進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到31.7mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率20％)。
MS (FAB)(m/z)527(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C31H47N2O5(MH+) 527.3485.實測值，527.3497. 步驟2 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-(3-甲基-1-丙炔-3-基)姆替林
按照實施例1的步驟2的方法，使用27.7mg(52.6μmol)步驟1的化合物進行反應(yīng)，將所得殘余物用硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到16.4mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率61％)。
MS (FAB)(m/z)513(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C30H45N2O5(MH+) 513.3328.實測值，513.3358. (實施例35) 步驟1 (3R)-12-環(huán)丙基甲基-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例2的步驟1的方法，使用2.00g(5.67mmol)參考例3的化合物、0.66ml(6.80mmol)環(huán)丙基甲基溴和13.6ml(6.80mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(0.5mol/L甲苯溶液)進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)純化，得到2.17g為無色油狀的標(biāo)題化合物(收率94％)。
MS (FAB)(m/z)407(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C25H43O4(MH+) 407.3161.實測值，407.3114. 步驟2 (3R)-12-環(huán)丙基甲基-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照參考例4的方法，使用2.00g(4.92mmol)步驟1的化合物和936mg(4.92mmol)對甲苯磺酸進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)純化，1.55g為無色粉末狀的標(biāo)題化合物(收率87％)。
MS (FAB)(m/z)345(MH+-H2O). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C23H37O2(MH+-H2O) 345.2794.實測值，345.2794. 步驟3 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-環(huán)丙基甲基-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例1的步驟1的方法，用300mg(0.83mmol)步驟2的化合物、由222mg(1.25mmol)羧酸制備的?；取?12mg(2.08mmol)氰酸銀和0.17ml(1.25mmol)三乙胺進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝15∶1)純化，得到153mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率35％)。
MS (FAB)(m/z)529(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C31H49N2O5(MH+) 529.3641.實測值，529.3605. (實施例36) 步驟1 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-12-甲酰基甲基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
向5.00g(12.6mmol)(3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-12-(1-羥基乙烷-2-基)-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林的25ml二氯甲烷溶液中加入0.22g(0.63mmol)過釕酸四丙基銨(VII)、2.22g(18.9mmol)4-甲基嗎啉-N-氧化物和6.30g分子篩4A，在室溫下攪拌1.5小時。將反應(yīng)混合物用Celite過濾，將殘余物用乙酸乙酯洗滌。減壓餾去濾液，將殘余物用150ml乙酸乙酯稀釋，用10％Na2S2O3水溶液、接著用飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機層，過濾、濃縮，將所得殘余物通過柱層析純化，用硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到3.20g為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率64％)。
MS (FAB)(m/z)395(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C23H39O5(MH+) 395.2797.實測值，395.2797. 步驟2 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-12-(1，1，1-三氟-2-丙烯-3-基)-4-表姆替林
在0℃、氬氣氛下，按照文獻記載的方法(J.Org.Chem.2002，67，7162-7164)，向1.00g(2.53mmol)步驟1的化合物的20ml四氫呋喃溶液中加入0.45ml(3.04mmol)三氟甲基三甲基硅烷，然后加入催化劑量的TBAF(1mol/L四氫呋喃溶液)，一邊自然升溫一邊反應(yīng)36小時。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，然后加入7.60ml(7.60mmol)TBAF(1mol/L四氫呋喃溶液)，攪拌1小時。將反應(yīng)混合物倒入稀檸檬酸水溶液中，減壓餾去溶劑，將殘余物用乙酸乙酯萃取(20ml×3)。將合并的有機層用20ml飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，餾去溶劑。將所得殘余物通過柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到1.07g黃色油狀物(收率91％)。
MS (FAB)(m/z)465(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C24H40F3O5(MH+) 465.2828.實測值，465.2852. 在0℃、氬氣氛下，向1.07g(2.30mmol)上述化合物的30ml二氯甲烷溶液中加入0.96ml(6.91mmol)三乙胺，然后滴加0.27ml(3.45mmol)甲磺酰氯，一邊自然升溫一邊反應(yīng)60小時。將反應(yīng)混合物倒入稀檸檬酸水溶液中，減壓餾去溶劑，將殘余物用乙酸乙酯(10ml×3)萃取。將合并的有機層用10ml飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥、過濾，餾去溶劑。將所得殘余物通過柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到1.18g無色油狀物(收率94％)。
MS (FAB)(m/z)543(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C25H42F3O7S (MH+)543.2603.實測值，543.2644. 在室溫下，向1.18g(2.17mmol)上述化合物中加入1.03ml(6.91mmol)1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，在150℃下反應(yīng)10小時。將反應(yīng)混合物倒入到稀檸檬酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取(20ml×3)。將合并的有機層用20ml飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，餾去溶劑。將所得殘余物通過柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到211mg無色油狀物(收率22％)。
MS (FAB)(m/z)447(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C24H38F3O4(MH+) 447.2722.實測值，447.2687. 步驟3 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-(1，1，1-三氟-2-丙烯-3-基)-4-表姆替林
按照參考例4的方法，使用211mg(0.47mmol)步驟2的化合物和89.9mg(0.47mmol)對甲苯磺酸進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到101mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率53％)。
MS (FAB)(m/z)385(MH+-H2O). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C22H32F3O3(MH+-H2O) 385.2354.實測值，385.2390. 步驟4 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[22.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-(1，1，1-三氟-2-丙烯-3-基)-4-表姆替林
按照實施例1的步驟1的方法，用101mg(0.25mmol)步驟3的化合物、由67.5mg(0.38mmol)羧酸制備的酰基氯、94.4mg(0.63mmol)氰酸銀和53.0μl(0.38mmol)三乙胺進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝15∶1)純化，得到55.5mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率39％)。
MS (FAB)(m/z)569(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C30H44F3N2O5(MH+) 569.3202.實測值，569.3225. 步驟5 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脫乙烯基-12-(1，1，1-三氟-2-丙烯-3-基)姆替林
按照實施例1的步驟2的方法，使用47.4mg(83.4μmol)步驟4的化合物進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)純化，得到37.1mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率80％)。
MS (FAB)(m/z)555(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C29H42F3N2O5(MH+) 555.3046.實測值，555.3033. (實施例37) 步驟1 (3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-12-(1-甲?；彝?2-基)-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例36的步驟1的方法，使用4.13g(10.1mmol)實施例27步驟1中制備的(3R)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-12-(1-羥基丙烷-3-基)-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林、179mg(0.51mmol)過釕酸四丙基銨(VII)和1.78g(15.2mmol)4-甲基嗎啉-N-氧化物以及5.05g分子篩4A進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)純化，得到2.63g為無色油狀的標(biāo)題化合物(收率64％)。
MS (EI)(m/z)408(M+). HRMS (EI)(m/z)計算值為C24H40O5(M+) 408.2876.實測值，408.2901. 步驟2 (3R)-12-(1-丁炔-4-基)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-14-O-甲氧基甲基-11-氧代-4-表姆替林
按照文獻的方法(Synthesis 2004，59-62.)，使用2.50g(6.12mmol)步驟1的化合物、1.90g(純度76％，7.34mmol)對甲苯磺酸疊氮化物、2.54g(18.4mmol)碳酸鉀和1.01ml(7.34mmol)2-氧代丙基膦酸二甲酯進行反應(yīng)，將所得殘余物用硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)純化，得到1.05g為淡黃色油狀物的標(biāo)題化合物(收率42％)。
MS (FAB)(m/z)343(MH+-HOCH2OCH3). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C23H35O2(MH+-HOCH2OCH3) 343.2637.實測值，343.2668. 步驟3 (3R)-12-(1-丁炔-4-基)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照參考例4的方法，使用950mg(2.35mmol)步驟2的化合物和447mg(2.35mmol)對甲苯磺酸進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)純化，得到571mg為無色油狀物的標(biāo)題化合物(收率67％)。
MS (FAB)(m/z)361(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C23H37O3(MH+) 361.2743.實測值，361.2743. 步驟4 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-(1-丁炔-4-基)-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例1的步驟1的方法，用300mg(0.83mmol)步驟3的化合物、由222mg(1.25mmol)羧酸制備的?；?、312mg(2.08mmol)氰酸銀和0.17ml(1.25mmol)三乙胺進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝15∶1)純化，得到60.8mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率14％)。
MS (FAB)(m/z)527(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C31H47N2O5(MH+) 527.3485.實測值，527.3498. 步驟5 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[22.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-(1-丁炔-4-基)-12-脫乙烯基姆替林
按照實施例1的步驟2的方法，使用51.3mg(97.4μmol)步驟4的化合物進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)純化，得到36.9mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率74％)。
MS (FAB)(m/z)513(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C30H45N2O5(MH+) 513.3328.實測值，513.3287. (實施例38) 12-脫乙烯基-12-甲?；?11-O-甲氧基甲基姆替林
向300mg(0.82mmol)參考例12的化合物的5ml四氫呋喃溶液中加入催化劑量的四氧化鋨(5％叔丁醇溶液)和352mg(1.65mmol)高碘酸鈉的5ml水溶液，在室溫下攪拌24小時。將反應(yīng)混合物用Celite過濾，將殘余物用乙酸乙酯洗滌。減壓餾去濾液，然后加入稀檸檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。將合并的有機層用5ml飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，餾去溶劑。將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1、接著己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)純化，得到169mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率56％)。
MS (CI)(m/z)367(MH+). HRMS (CI)(m/z)計算值為C21H35O5(MH+) 367.2484.實測值，367.2500. (實施例39) 14-乙酰氧基-12-脫乙烯基-12-甲酰基-11-O-甲氧基甲基姆替林
向1.5g(4.09mmol)實施例38的化合物中加入3.86ml(41.0mmol)乙酸酐、6.62ml(41.0mmol)吡啶和460mg(4.09mmol)4-(二甲基氨基)吡啶，在室溫下攪拌72小時。向反應(yīng)混合物中加入稀檸檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取(30ml×3)。將合并的有機層用30ml飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，餾去溶劑。將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到939mg為黃色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率56％) MS (FAB)(m/z)409(MH+). Rf ＝0.20(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1) (實施例40) 步驟1 12-脫乙烯基-12-甲氧基羰基-11-O-甲氧基甲基姆替林
向1.37g(3.74mmol)實施例38的化合物的15ml含水四氫呋喃溶液中加入1.01g(11.2mmol)氯酸鈉和1.75g磷酸二氫鈉，在室溫下攪拌9小時。向反應(yīng)混合物中加入稀氫氧化鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。向水層中加入稀檸檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，將合并的酸性萃取的有機層用10ml飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，餾去溶劑，得到1.16g為無色粉末狀物的粗制羧酸衍生物(收率81％)。
MS (CI)(m/z)383(MH+). HRMS (CI)(m/z)計算值為C21H35O6(MH+) 383.2434.實測值，383.2414. 向100mg(0.26mmol)該羧酸衍生物的2ml乙腈溶液中加入49.5μl(0.52mmol)硫酸二甲酯和145mg(1.05mmol)碳酸鉀，加熱回流7小時。將反應(yīng)混合物用Celite過濾，將殘余物用乙酸乙酯洗滌。減壓餾去濾液，向殘余物中加入水，用乙酸乙酯萃取(3ml×3)。將合并的有機層用3ml飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，餾去溶劑。將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到89.3mg為無色油狀物的標(biāo)題化合物(收率86％)。
MS (FAB)(m/z)397(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C22H37O6(MH+) 397.2590.實測值，397.2598. 步驟2 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-甲氧基羰基-11-O-甲氧基甲基姆替林
按照實施例1的步驟1的方法，用100mg(0.25mmol)步驟1的化合物、由67.5mg(0.38mmol)羧酸制備的?；取?4.4mg(0.63mmol)氰酸銀和53.0μl(0.38mmol)三乙胺進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到106mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率75％)。
MS (FAB)(m/z)563(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C30H47N2O8(MH+) 563.3332.實測值，563.3336. 步驟3 4-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-甲氧基羰基姆替林
按照實施例1的步驟2的方法，使用151mg(0.27mmol)步驟2的化合物進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，分別得到105mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率75％)。
MS (FAB)(m/z)519(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C28H43N2O7(MH+) 519.3070.實測值，519.3085. (實施例41) 步驟1 12-脫乙烯基-12-[1-(E)-(乙氧基羰基)乙烯-2-基]-11-O-甲氧基甲基姆替林
在室溫下，向288mg(1.28mmol)膦酰乙酸三乙酯的10ml四氫呋喃溶液中加入76.9mg(1.92mmol)氫化鈉，在室溫下攪拌0.5小時。在該溫度下、氬氣氛下，加入470mg(1.28mmol)實施例38的化合物的10ml四氫呋喃溶液，攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中加入稀檸檬酸水溶液，減壓餾去溶劑，將殘余物用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。將合并的有機層用5ml飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓餾去溶劑。將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到351mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率59％)。
MS (FAB)(m/z)437(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C25H41O5(MH+) 437.2903.實測值，437.2903. 步驟2 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-[1-(E)-(乙氧基羰基)乙烯-2-基]-11-O-甲氧基甲基姆替林
按照實施例1的步驟1的方法，用200mg(0.46mmol)步驟1的化合物、由123mg(0.69mmol)羧酸制備的?；取?72mg(1.15mmol)氰酸銀和96.0μl(0.69mmol)三乙胺進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到91.6mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率33％)。
MS (CI)(m/z)603(MH+). HRMS (CI)(m/z)計算值為C33H51N2O8(MH+) 603.3645.實測值，603.3643. 步驟3 鹽酸14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脫乙烯基-12-[1-(E)-(乙氧基羰基)乙烯-2-基]姆替林
按照實施例1的步驟2的方法，使用91.6mg(0.15mmol)步驟2的化合物進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到63.9mg為無色粉末狀物的14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脫乙烯基-12-[1-(E)-(乙氧基羰基)乙烯-2-基]姆替林(收率76％)。向該化合物中加入4mol/L氯化氫-二_烷，濾取析出的晶體，用二乙醚洗滌，得到40.0mg標(biāo)題化合物(收率61％)。
MS (FAB)(m/z)559(游離態(tài)的MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C31H47N2O7(游離態(tài)的MH+) 559.3383.實測值，559.3361. (實施例42) 步驟1 12-脫乙烯基-12-[1-氯乙烯-2-基]-11-O-甲氧基甲基姆替林
在冰冷卻、氬氣氛下，向2.84g(8.19mmol)氯甲基三苯基氯化_的30ml四氫呋喃懸浮液中滴加8.19ml(8.19mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉(1mol/L四氫呋喃溶液)。在該溫度下攪拌0.5小時，然后滴加1.00g(2.73mmol)實施例38的化合物的10ml四氫呋喃溶液。一邊將反應(yīng)混合物自然升溫，一邊攪拌約1小時，倒入稀檸檬酸水溶液中，減壓餾去。向殘余物中加入水，用乙酸乙酯萃取(20ml×3)。將合并的有機層用20ml飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，餾去溶劑。將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1、接著己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到1.03g為無色粉末狀的標(biāo)題化合物(收率95％)。
MS (CI)(m/z)399(MH+). HRMS (CI)(m/z)計算值為C22H36ClO4(MH+) 399.2302.實測值，399.232 步驟2 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-(1-氯乙烯-2-基)-11-O-甲氧基甲基姆替林
按照實施例1的步驟1的方法，用200mg(0.50mmol)步驟1的化合物、由133mg(0.75mmol)羧酸制備的?；?、187mg(1.25mmol)氰酸銀和0.10ml(0.75mmol)三乙胺進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到31.9mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率11％)。
MS (FAB)(m/z)565(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C30H46ClN2O5(MH+) 565.3044.實測值，565.3058. 步驟3 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-(1-氯乙烯-2-基)姆替林
按照實施例1的步驟2的方法，使用23.9mg(42.3μmol)步驟2的化合物進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)純化，得到17.6mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率80％)。
MS (FAB)(m/z)521(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C28H42ClN2O5(MH+) 521.2782.實測值，521.2792. 步驟4 鹽酸14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-(1-氯乙烯-2-基)姆替林
按照與實施例2的步驟5同樣的方法，使用800mg(1.54mmol)步驟3的化合物進行反應(yīng)，得到778mg標(biāo)題化合物(收率91％)。
MS (FAB)(m/z)521(游離態(tài)的MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C28H42ClN2O5(游離態(tài)的MH+) 521.2782.實測值，521.2762. (實施例43) 步驟1 12-脫乙烯基-12-甲氧基亞氨基甲基-11-O-甲氧基甲基姆替林
向1.00g(2.73mmol)實施例38的化合物的20ml甲醇溶液中加入0.34g(4.09mmol)鹽酸甲氧基胺和0.53ml(4.09mmol)三乙胺，加熱回流3小時。冷卻后減壓餾去溶劑，向殘余物中加入水，用乙酸乙酯萃取(20ml×3)。將合并的有機層用20ml飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，餾去溶劑。將所得殘余物用己烷進行吸濾，得到857mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率79％)。
MS (CI)(m/z)396(MH+). HRMS (CI)(m/z)計算值為C22H38NO5(MH+) 396.2750.實測值，396.2789. 步驟2 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脫乙烯基-12-甲氧基亞氨基甲基-11-O-甲氧基甲基姆替林
按照實施例1的步驟1的方法，用200mg(0.50mmol)步驟1的化合物、由137mg(0.77mmol)羧酸制備的?；?、192mg(1.28mmol)氰酸銀和0.11ml(0.77mmol)三乙胺進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到34.6mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率14％)。
MS (FAB)(m/z)562(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C30H48N3O7(MH+) 562.3492.實測值，562.3506. 步驟3 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-甲氧基亞氨基甲基姆替林
按照實施例1的步驟2的方法，使用26.6mg(47.4μmol)步驟2的化合物進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)純化，得到7.90mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率32％)。
MS (FAB)(m/z)518.5(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C28H44N3O6(MH+) 518.3230.實測值，518.3267. (實施例44) 步驟1 12-[(E)-1-丁烯-1-基]-12-脫乙烯基-11-O-甲氧基甲基姆替林
按照實施例42的步驟1的方法，用1.00g(2.73mmol)實施例38的化合物、3.15g(8.19mmol)丙基三苯基氯化_和8.19ml(8.19mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉(1mol/L四氫呋喃溶液)進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1、接著己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到671mg為無色油狀物的標(biāo)題化合物(收率63％)。
MS (CI)(m/z)393(MH+). HRMS (CI)(m/z)計算值為C24H41O4(MH+) 393.3005.實測值，303.2984. 步驟2 12-[(E)-1-丁烯-1-基]-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-11-O-甲氧基甲基姆替林
按照實施例1的步驟1的方法，用200mg(0.51mmol)步驟1的化合物、由137mg(0.77mmol)羧酸制備的?；取?92mg(1.28mmol)氰酸銀和0.11ml(0.77mmol)三乙胺進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到40.1mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率14％)。
MS (FAB)(m/z)559.5(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C32H51N2O6(MH+) 559.3747.實測值，559.3713. 步驟3 12-[(E)-1-丁烯-1-基]-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基姆替林
按照實施例1的步驟2的方法，使用32.5mg(58.2μmol)步驟2的化合物進行反應(yīng)，將所得殘余物用硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)純化，得到19.2mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率64％)。
MS (FAB)(m/z)515.5(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C30H47N2O5(MH+) 515.3485.實測值，515.3455. 步驟4 鹽酸12-[(E)-1-丁烯-1-基]-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基姆替林
按照與實施例2的步驟5同樣的方法，使用400mg(0.78mmol)步驟4的化合物進行反應(yīng)，得到418mg標(biāo)題化合物(收率97％)。
MS (FAB)(m/z)515.6(フリ一體のMH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C30H47N2O5(フリ一體のMH+) 515.3485.實測值，515.3494. (實施例45) 步驟1 12-脫乙烯基-11-O-甲氧基甲基-12-[(E)-1-戊烯-1-基]姆替林
按照實施例42的步驟1的方法，用1.00g(2.73mmol)實施例38的化合物、3.27g(8.19mmol)丁基三苯基氯化_和8.19ml(8.19mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉(1mol/L四氫呋喃溶液)進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1、接著己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到408mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率37％)。
MS (FAB)(m/z)407(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C25H43O4(MH+) 407.3161.實測值，403.3178. 步驟2 14-{(3R，4S}-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脫乙烯基-11-O-甲氧基甲基-12-[(E)-1-戊烯-1-基]姆替林
按照實施例1的步驟1的方法，用408mg(1.00mmol)步驟1的化合物、由266mg(1.50mmol)羧酸制備的?；?、375mg(2.50mmol)氰酸銀和0.21ml(1.50mmol)三乙胺進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到72.3mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率13％)。
MS (FAB)(m/z)573(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C33H53N2O6(MH+) 573.3904.實測值，573.3913. 步驟3 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-[(E)-1-戊烯-1-基]姆替林
按照實施例1的步驟2的方法，使用66.4mg(0.12mmol)步驟2的化合物進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)純化，得到41.8mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率66％)。
MS (FAB)(m/z)529(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C31H49N2O5(MH+) 529.3641.實測值，529.3663. (實施例46) 步驟1 12-脫乙烯基-11-O-甲氧基甲基-12-[1-苯基乙烯-2-基]姆替林
按照實施例42的步驟1的方法，用1.00g(2.73mmol)實施例38的化合物、3.18g(8.19mmol)芐基三苯基氯化_和8.19ml(8.19mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉(1mol/L四氫呋喃溶液)進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1、接著己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到269mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率22％)。
MS (FAB)(m/z)441(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C28H41O4(MH+) 441.3005.實測值，441.3001. 步驟2 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-11-O-甲氧基甲基-12-[1-苯基乙烯-2-基]姆替林
按照實施例1的步驟1的方法，用200mg(0.45mmol)步驟1的化合物、由121mg(0.68mmol)羧酸制備的?；?、169mg(1.13mmol)氰酸銀和94.8μl(0.68mmol)三乙胺進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到60.5mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率22％)。
MS (FAB)(m/z)607(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C36H51N2O6(MH+) 607.3747.實測值，607.3743. 步驟3 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-(1-苯基乙烯-2-基)姆替林
按照實施例1的步驟2的方法，使用52.0mg(85.7mmol)步驟2的化合物進行反應(yīng)，將所得殘余物用硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)純化，得到41.5mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率86％)。
MS (FAB)(m/z)563(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C34H47N2O5(MH+) 563.3485.實測值，563.3509. (實施例47) 步驟1 12-(丁-1，3-二烯-1-基)-12-脫乙烯基-11-O-甲氧基甲基姆替林
按照實施例42的步驟1的方法，用1.00g(2.73mmol)實施例38的化合物、3.14g(8.19mmol)烯丙基三苯基溴化_和8.19ml(8.19mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉(1mol/L四氫呋喃溶液)進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1、接著己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到128mg為黃色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率12％)。
MS (FAB)(m/z)391(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C24H39O4(MH+) 391.2848.實測值，391.2831. 步驟2 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-(丁-1，3-二烯-1-基)-12-脫乙烯基-11-O-甲氧基甲基姆替林
按照實施例1的步驟1的方法，用120mg(0.31mmol)步驟1的化合物、由83.5mg(0.47mmol)羧酸制備的酰基氯、117mg(0.78mmol)氰酸銀和65.5μl(0.47mmol)三乙胺進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝15∶1)純化，得到36.0mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率21％)。
MS (FAB)(m/z)557(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C32H49N2O6(MH+) 557.3591.實測值，557.3560. 步驟3 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-(丁-1，3-二烯-1-基)-12-脫乙烯基姆替林
按照實施例1的步驟2的方法，使用29.7mg(53.3μmol)步驟2的化合物進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)純化，得到16.5mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率60％)。
MS (FAB)(m/z)513(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C30H45N2O5(MH+) 513.3328.實測值，513.3339. (實施例48) 19，20-O，O-異亞丙基-19，20-二羥基-12-脫乙烯基-11-O-甲氧基甲基姆替林
按照參考例2，將3.00g(7.38mmol)實施例39所得的14-乙酰氧基-12-脫乙烯基-12-甲酰基-11-O-甲氧基甲基姆替林進行二醇化反應(yīng)，將所得粗制產(chǎn)物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1、接著己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)純化，得到1.73g為黃色油狀物的二醇化合物(收率53％)。將該化合物溶解于10ml甲醇中，加入10ml稀氫氧化鈉水溶液，加熱回流13小時。冷卻后減壓餾去溶劑，向殘余物中加入稀檸檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取(30ml×3)。將合并的有機層用30ml飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，餾去溶劑，得到粗制的三醇化合物。將其溶解于30ml丙酮中，加入1.45ml(11.8mmol)丙酮二甲縮醛、以及催化劑量的對甲苯磺酸，在室溫下放置12小時。減壓餾去反應(yīng)混合物，向殘余物中加入稀檸檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取(30ml×3)。將合并的有機層用30ml飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，餾去溶劑。將所得殘余物通過柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到1.22g為淡黃色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率71％)。
MS (FAB)(m/z)439(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C25H43O6(MH+) 439.3060.實測值，439.3082. (實施例49) 12-脫乙烯基-11-O-甲氧基甲基姆替林-12-N-甲基甲酰胺
向2實施例40步驟1中制備的200mg(0.52mmol)12-羧基-12-脫乙烯基-11-O-甲氧基甲基姆替林的2ml二氯甲烷溶液中加入100mg(0.52mmol)鹽酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺和0.78ml(1.57mmol)甲胺(2mol/L四氫呋喃溶液)，在室溫下攪拌12小時。向反應(yīng)混合物中加入稀檸檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取(5ml×3)。將合并的有機層用5ml飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，餾去溶劑。將所得殘余物通過柱層析(NH、己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到46.7mg為無色油狀物的標(biāo)題化合物(收率23％)。
MS (FAB)(m/z)396(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C22H38NO5(MH+) 396.2750.實測值，396.2759. (實施例50) 12-脫乙烯基-11-甲氧基甲基氧基姆替林-12-N，N-二甲基甲酰胺
按照實施例49的方法，使用200mg(0.52mmol)實施例40步驟1中制備的12-羧基-12-脫乙烯基-11-O-甲氧基甲基姆替林、100mg(0.52mmol)鹽酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺和0.78ml(1.57mmol)二甲胺(2mol/L四氫呋喃溶液)進行反應(yīng)，將所得殘余物通過柱層析(NH、己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到46.6mg為無色油狀的標(biāo)題化合物(收率22％)。
MS (FAB)(m/z)410(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C23H40NO5(MH+) 410.2906.實測值，410.2988. (實施例51) 步驟1 (3R)-12-[(Z)-2-丁烯-4-基]-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基11-氧代-4-表姆替林
按照參考例4的方法，使用100mg(0.28mmol)實施例7步驟1的化合物進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到103mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率100％)。
MS (FAB)(m/z)363(MH+) HRMS (FAB)(m/z)計算值為C23H39O3(MH+) 363.2899.實測值，363.2864. 步驟2 (3R)-14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-[(Z)-2-丁烯-4-基]-3-脫氧代-11-脫羥基-12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-4-表姆替林
按照實施例1的步驟1的方法，用85.2mg(0.24mmol)步驟1的化合物、由63.9mg(0.36mmol)羧酸制備的?；?、89,9mg(0.60mmol)氰酸銀和50.2μl(0.36mmol)三乙胺進行反應(yīng)，將殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1、)純化，得到55.0mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率43％)。
MS (FAB)(m/z)529(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C31H49N2O5(MH+) 529.3641.實測值，529.3663. 步驟3 14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-[(Z)-2-丁烯-4-基]-12-脫乙烯基姆替林
按照實施例1的步驟2的方法，使用49.0mg(92.7μmol)步驟3的化合物進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)純化，得到21.8mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率46％)。
MS (FAB)(m/z)515(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C30H47N2O5(MH+) 515.3485.實測值，515.3483. (實施例52) 步驟1 14-{(3S，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲酰基-12-脫乙烯基-12[2-丙烯-3-基]]姆替林
按照實施例1的步驟2的方法，使用實施例15步驟2中得到的1.50g(2.91mmol)14-{(3S，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-3-甲氧基-11-O-甲氧基甲基-11-氧代-12[2-丙烯-3-基]-4-表姆替林進行反應(yīng)，將所得殘余物通過硅膠柱層析(NH、乙酸乙酯、接著乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)純化，得到900mg為無色粉末狀物的標(biāo)題化合物(收率100％)。
MS (FAB)(m/z)501(MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C29H45N2O5(MH+) 501.3328.實測值，501.3289. 步驟2 鹽酸14-{(3R，4S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羰基}氨基甲?；?12-脫乙烯基-12-[2-丙烯-3-基]姆替林
按照與實施例2的步驟5同樣的方法，用776mg(1.55mmol)步驟1的化合物進行反應(yīng)，得到664mg標(biāo)題化合物(收率80％)。
MS (FAB)(m/z)501(游離態(tài)的MH+). HRMS (FAB)(m/z)計算值為C29H45N2O6(游離態(tài)的MH+) 501.3328.實測值，501.3319. (試驗例) MIC[最小抑菌濃度(MIC)的測定是按照NCCLS瓊脂平板稀釋法(Methods for dilution antimicrobial susceptibility test for bacteria thatgrow aerobically(抗菌劑敏感性試驗稀釋法用于需氧生長細菌)；approved standard-sixth edition.NCCLS.2003，M7-A6，Vol.23(No.2).)進行。其結(jié)果表示在表中?？纱_認(rèn)本發(fā)明的化合物具有優(yōu)異的抗菌活性。
[表1] 表.體外抗菌活性 產(chǎn)業(yè)實用性 本發(fā)明的化合物是具有優(yōu)異的抗菌作用的新型12位取代姆替林衍生物，可用作包含各種抗藥菌的革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌有關(guān)的感染病的治療藥。
權(quán)利要求
1.下述化學(xué)式(1)所示的姆替林衍生物或其酸加成鹽類
式中，R1表示氫原子、甲酰基、可被取代的低級烷基、芳環(huán)可被取代的芳烷基、芳環(huán)可被取代的雜芳烷基、或低級烷基氧基羰基，R2表示氫原子、低級烷基或芳環(huán)可被取代的芳烷基，條件是R1為乙基或乙烯基的情況除外。
2.下述化學(xué)式(1-1)所示的姆替林衍生物或其酸加成鹽類
式中，R1’表示氫原子、可被取代的低級烷基、芳環(huán)可被取代的芳烷基、芳環(huán)可被取代的雜芳烷基或低級烷基氧基羰基，R2表示氫原子、低級烷基或芳環(huán)可被取代的芳烷基，R3表示羥基的保護基團，條件是R1’為乙基或乙烯基的情況除外。
3.下述化學(xué)式(1-2)所示的姆替林衍生物或其酸加成鹽類
式中，R1表示氫原子、甲?；?、可被取代的低級烷基、芳環(huán)可被取代的芳烷基、芳環(huán)可被取代的雜芳烷基或低級烷基氧基羰基，R2表示氫原子、低級烷基或者取代或無取代的芳烷基，R3表示羥基的保護基團，條件是R1為乙基或乙烯基的情況除外。
4.權(quán)利要求1-3的姆替林衍生物或其加成鹽類的制備中間體，其特征在于所述姆替林衍生物是下述化學(xué)式(2-1)所示的4-表姆替林衍生物
式中，R1’表示氫原子、可被取代的低級烷基、芳環(huán)可被取代的芳烷基、芳環(huán)可被取代的雜芳烷基或低級烷基氧基羰基，R3表示羥基的保護基團，R4表示氫原子或羥基的保護基團，條件是R1’為乙基或乙烯基的情況除外。
5.權(quán)利要求1-4的姆替林衍生物或其加成鹽類的制備中間體，其特征在于所述姆替林衍生物由下述化學(xué)式(2-2)所示
式中，R1表示氫原子、甲?；⒖杀蝗〈牡图壨榛?、芳環(huán)可被取代的芳烷基、芳環(huán)可被取代的雜芳烷基或低級烷基氧基羰基，R3和R4相同或不同，表示氫原子或羥基的保護基團，條件是R1為乙基或乙烯基的情況除外。
6.感染病治療藥，其特征在于該感染病治療藥含有下述化學(xué)式(1)所示的姆替林衍生物或其酸加成鹽類的至少一種以上作為有效成分
式中，R1表示氫原子、甲?；?、可被取代的低級烷基、芳環(huán)可被取代的芳烷基、芳環(huán)可被取代的雜芳烷基或低級烷基氧基羰基，R2表示氫原子、低級烷基或芳環(huán)可被取代的芳烷基，條件是R1為乙基或乙烯基的情況除外。
7.感染病治療藥，其特征在于該感染病治療藥含有下述化學(xué)式(1-1)所示姆替林衍生物或其酸加成鹽類的至少一種以上作為有效成分
式中，R1’表示氫原子、可被取代的低級烷基、芳環(huán)可被取代的芳烷基、芳環(huán)可被取代的雜芳烷基或低級烷基氧基羰基，R2表示氫原子、低級烷基或芳環(huán)可被取代的芳烷基，R3表示羥基的保護基團，條件是R1’為乙基或乙烯基的情況除外。
8.感染病治療藥，其特征在于該感染病治療藥含有下述化學(xué)式(1-2)所示的姆替林衍生物及其酸加成鹽類的至少一種以上作為有效成分
式中，R1表示氫原子、甲酰基、可被取代的低級烷基、芳環(huán)可被取代的芳烷基、芳環(huán)可被取代的雜芳烷基或低級烷基氧基羰基，R2表示氫原子、低級烷基或者取代或無取代的芳烷基，R3表示羥基的保護基團，條件是R1為乙基或乙烯基的情況除外。
全文摘要
本發(fā)明提供對包含各種抗藥菌的革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌顯示強力且廣譜抗菌作用、有望作為感染病治療藥應(yīng)用的姆替林新型類似物的上述化學(xué)式(1)所示的12位取代衍生物以及其制備中間體。式中，R1表示氫原子、甲酰基、低級烷基等，R2表示氫原子、低級烷基等。條件是R1為乙基或乙烯基的情況除外。
文檔編號C07C49/487GK101120001SQ20058004821
公開日2008年2月6日 申請日期2005年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月27日
發(fā)明者高木居雅法, 福田保路, 佐藤太朗, 長江修, 岸井粒太, 福田秀行 申請人:杏林制藥株式會社