專利名稱:通過抑制極光激酶抑制有絲分裂的化合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及治療癌癥的化合物和方法。具體而言,本發(fā)明提供抑制極光激酶的化合物、含有這些化合物的藥物組合物以及使用這些組合物治療癌癥的方法。
背景技術(shù):
根據(jù)美國癌癥協(xié)會(huì)的數(shù)據(jù),2004年大約有140萬美國人被確診為新增的癌癥患者,并約有56萬人死于癌癥。雖然醫(yī)學(xué)進(jìn)步提高了癌癥患者的生存率,但人們?nèi)匀恍枰碌?、更有效的癌癥治療方法。
癌癥具有細(xì)胞的繁殖失控的特點(diǎn)。有絲分裂是細(xì)胞分裂周期的一個(gè)階段,在這一階段中,一系列的復(fù)雜事件確保染色體分裂成兩個(gè)子細(xì)胞的保真度。當(dāng)今所用的幾種癌癥療法,包括使用紫杉烷類物質(zhì)和長春花生物堿的療法都是抑制有絲分裂機(jī)制。有絲分裂的進(jìn)程在很大程度上是由蛋白水解作用和磷酸化作用所控制的,而蛋白水解作用和磷酸化作用由有絲分裂激酶所調(diào)節(jié)。極光激酶家族成員(比如極光A、極光B、極光C)通過調(diào)節(jié)中心體分裂,紡綞體動(dòng)力學(xué)、紡錘體小群落檢查點(diǎn)、染色體排列以及胞質(zhì)分裂而控制有絲分裂的進(jìn)程(見Dutertre等人在《腫瘤基因》上的文章,216175(2002),見Berdnik等人在《當(dāng)代生物學(xué)》上的文章,12640(2002))。極光激酶的過度表達(dá)和/或增殖與幾種癌癥的形成有關(guān),其中包括結(jié)腸癌和乳腺癌(見Warner等人在《分子癌癥療法》上的文章,2589(1998),見Sen等人在歐洲分子生物學(xué)組織刊物上的文章,173062(1998),見Sen等人在《癌癥研究》上的文章,941320(2002))。此外,抑制腫瘤細(xì)胞中的極光激酶可導(dǎo)致有絲分裂的停止以及細(xì)胞凋亡,這表明這些激酶是癌癥治療中的重要目標(biāo)(見Ditchfield在《細(xì)胞生物學(xué)期刊》上的文章,161267(2003);見Harrington等人在《自然醫(yī)學(xué)》上的文章,1(2004))。有絲分裂在所有惡性腫瘤中起著主導(dǎo)作用,極光激酶抑制劑可應(yīng)用于多種人類腫瘤中。因此,人們需要新型的極光激酶抑制劑。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供抑制極光激酶的化合物。這些化合物用于抑制體外和體內(nèi)的極光激酶,這些化合物尤其可用于治療細(xì)胞增殖性疾病,其中包括治療癌癥。本發(fā)明中極光激酶抑制劑具有以下分子式(A) 或者是其在制藥上可接受的鹽,其中A環(huán)、C環(huán)以及每種可變基團(tuán)Ra、Re、Rf1、Rf2、Rx、Ry、G具有的定義如下
Rf1是氫,或者Rf1和Rf2形成鍵。
Rf2是氫,或者Rf2與Rf1或Rx形成鍵。
Rx和Ry可各自獨(dú)立地是氫、氟,或者任選取代的C1-6脂肪基團(tuán);或者Rx和Ry與它們所連接在其上的碳原子一起,從而形成任選取代的3元-6元的脂肪環(huán);或者Rx和Rf2形成鍵。
G是氫,任選取代的脂肪基,或者在Rf1為氫時(shí)是B環(huán);當(dāng)Rf1和Rf2形成鍵時(shí),G是氫、-OR5、-N(R4)2、-SR5、任選取代的脂肪基或B環(huán)。
A環(huán)是取代的或未取代的5元或6元芳基、雜芳基、環(huán)脂族基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán)。
B環(huán)是取代的或未取代的芳基、雜芳基、環(huán)脂族基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán)。
C環(huán)是取代的或未取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基團(tuán)或環(huán)脂族基團(tuán)。
Ra是氫、-C(O)R1、-CO2R1、-SO2R1或C1-3脂肪族基團(tuán);該脂肪族基團(tuán)含有0-2個(gè)取代基,其中的取代基各自獨(dú)立地選自于R3或R7。
Re是氫、-OR5、-N(R4)2、-SR5、-NR4C(O)R5、NR4C(O)N(R4)2、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2,或者是由R3或R7任選取代的C1-3脂肪基團(tuán)。
R1是C1-6脂肪基,或者是任選取代的芳基、雜芳基或雜環(huán)基團(tuán)。
每個(gè)R3獨(dú)立地選自于鹵素、-OH、-O(C1-3烷基)、-CN、-N(R4)2、-C(O)(C1-3烷基)、-CO2H、-CO2(C1-3烷基)、-C(O)NH2以及-C(O)NH(C1-3烷基)。
每個(gè)R4獨(dú)立地是氫或者是任選取代的脂肪基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基團(tuán);或者連接在同一氮原子上的兩個(gè)R4與該氮原子一起形成任選取代的5元-6元雜芳基,或4元-8元的雜環(huán)基,其中的雜芳基和雜環(huán)基中除氮原子外還帶有0-2個(gè)選自于氮、氧和硫的雜環(huán)原子。
每個(gè)R5獨(dú)立地是氫或者是任選取代的脂肪基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。
每個(gè)R6獨(dú)立地是任選取代的脂肪基或芳基基團(tuán)。
每個(gè)R7獨(dú)立地是任選取代的芳基、雜環(huán)基團(tuán)或雜芳基基團(tuán)。
本發(fā)明還提供含有分子式(A)所示化合物的藥物組合物,本發(fā)明還提供使用所述的化合物抑制極光激酶活性以及治療極光激酶所介導(dǎo)的疾病的方法。
本發(fā)明中的化合物包括前面所述的那些物質(zhì)以及本文下面所述類別、子類別和種類的化合物。除非另有指明,否則本文所用的術(shù)語以下面所定義的意思為準(zhǔn)。
正如本文所用的,術(shù)語“極光激酶”是指有絲分裂進(jìn)程所涉及的任意一種相關(guān)的絲氨酸/蘇氨酸激酶。在細(xì)胞分裂過程中發(fā)揮作用的細(xì)胞蛋白質(zhì)是磷酸化作用的極光激酶作用物,這些細(xì)胞蛋白質(zhì)包括但不限于組蛋白H3、P53、CENP-A、肌環(huán)蛋白II調(diào)節(jié)輕鏈、蛋白質(zhì)磷酸酶-1、TPX-2、INCENP、生存素、拓?fù)洚悩?gòu)酶IIα、彈性蛋白、MBD-3、MgcRacGAP、索蛋白、Ajuba、XIEg5(非洲蟾蜍型)、Ndc10p(芽酵母型)以及D-TACC(果蠅型)。極光激酶本身也是磷酸化作用的基質(zhì);比如Thr228。除非本文另有指明,否則術(shù)語“極光激酶”是指來自任何種類的任何極光激酶蛋白,包括但不局限于極光A、極光B、極光C,優(yōu)選的極光激酶是極光A和極光B。優(yōu)選的極光激酶是人類極光激酶。
術(shù)語“極光激酶抑制劑”或“極光激酶的抑制劑”是指具有本文所定義的結(jié)構(gòu)、并且能夠同極光激酶發(fā)生相互作用和抑制其酶活性的化合物。抑制極光激酶的活性是指降低極光激酶使基質(zhì)肽或蛋白發(fā)生磷酸化的能力。在本發(fā)明的不同實(shí)施方案中,極光激酶的活性被至少降低了約50%;或至少降低了約75%;或至少降低了約90%;或至少降低了約95%;或至少降低了約99%。在本發(fā)明的不同實(shí)施方案中,降低極光激酶活性所需的極光激酶抑制劑濃度小于約1μM;或小于約500nM;或小于約100nM;或小于約50nM。
在某些實(shí)施方案中,這種抑制作用是具有選擇性的,即極光激酶抑制劑在一定濃度下可以降低極光激酶使基質(zhì)肽或蛋白質(zhì)發(fā)生磷酸化作用的活性;但這一濃度不足以導(dǎo)致另外某種不相關(guān)的生物效應(yīng);比如這一濃度不會(huì)降低其他激酶的活性。在某些實(shí)施方案中,極光激酶也會(huì)降低另一種激酶的活性;優(yōu)選的情況是該另一種激酶與癌癥相關(guān)。
本文所用的術(shù)語“約”意思是大概、在一定小范圍內(nèi)、大致或左右。當(dāng)術(shù)語“約”與數(shù)字范圍連同使用時(shí),該術(shù)語將范圍擴(kuò)展到所用數(shù)字?jǐn)?shù)值之外。一般而言,術(shù)語“約”在本文中是將所述的數(shù)值變大或變小10%。
正如本文所用的,術(shù)語“包括”意思是“包括;但不局限于”。
術(shù)語“脂肪族”在本文中是指具有1-12個(gè)碳原子的直鏈烴、支鏈烴或環(huán)狀結(jié)構(gòu)的烴,這些烴或者是完全飽和烴;或者帶有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元,但不飽和單元不是芳香類基團(tuán)。舉例而言,適用的脂肪族基團(tuán)包括取代的或未取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀結(jié)構(gòu)的烷基、烯基、炔基以及這些基團(tuán)的混合物;比如是(環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烯基)烷基或(環(huán)烷基)烯基。在本發(fā)明的不同實(shí)施方案中,脂肪族基團(tuán)具有1-12、1-8、1-6、1-4或1-3個(gè)碳原子。
術(shù)語“烷基”、“烯基”和“炔基”在單獨(dú)使用或作為更大一部分的一種要素而使用時(shí),這些術(shù)語是指C1-12直鏈脂肪族基團(tuán)或支鏈脂肪族基團(tuán)。就本發(fā)明的目的而言,當(dāng)使脂肪族基團(tuán)同其他分子連接起來的碳原子是飽和碳原子時(shí),才使用“烷基”這一術(shù)語。但是,烷基基團(tuán)可能包括在其它碳原子上的不飽和。因此,烷基基團(tuán)包括甲基、乙基、丙基、烯丙基、炔丙基、丁基、戊基以及己基,但烷基并不局限于這些基團(tuán)。
就本發(fā)明的目的而言,當(dāng)連接脂肪族基團(tuán)和其他分子的碳原子成為碳-碳雙鍵的組成部分時(shí),才使用“烯基”這一術(shù)語。烯基包括乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基以及1-己烯基,但烯基并不局限于這些基團(tuán)。
就本發(fā)明的目的而言,當(dāng)連接脂肪族基團(tuán)和其他分子的碳原子成為碳-碳三鍵的組成部分時(shí),才使用“炔基”這一術(shù)語。炔基包括乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基以及1-己炔基;但炔基并不局限于這些基團(tuán)。
術(shù)語“脂環(huán)族”、“碳環(huán)”、“碳環(huán)基”、“碳環(huán)的”以及“碳環(huán)類”在單獨(dú)使用或作為更大一部分的要素使用時(shí),這些術(shù)語是指C3-14飽和環(huán)狀結(jié)構(gòu)脂肪環(huán)物質(zhì)或部分飽和的環(huán)狀結(jié)構(gòu)脂肪環(huán)類物質(zhì),其中的脂肪環(huán)可以被任選取代。脂環(huán)族基團(tuán)包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基,環(huán)庚烯基、環(huán)辛基、環(huán)辛烯基和環(huán)辛二烯基,但脂環(huán)族基團(tuán)并不局限于這些基團(tuán)。在某些實(shí)施方案,環(huán)烷基具有3-6個(gè)碳原子。術(shù)語“脂環(huán)族”、“碳環(huán)”、“碳環(huán)基”、“碳環(huán)的”以及“碳環(huán)類”還包括與一種或一種以上芳環(huán)或非芳環(huán)結(jié)合在一起的脂肪環(huán),比如十氫萘基或四氫萘基;其中結(jié)合點(diǎn)或結(jié)合基位于脂肪環(huán)上。
術(shù)語“鹵脂肪族”、“鹵烷基”、“鹵烯基”以及“鹵烷氧基”是指被一個(gè)或多個(gè)鹵族原子取代過的脂肪族、烷基、烯基或烷氧基。正如本文所使用的,術(shù)語“鹵素”或“鹵族元素”是指氟、氯、溴或碘。
當(dāng)單獨(dú)使用或作為更大一部分的一種要素時(shí),術(shù)語“芳基”和“芳香族”是指包括1-3個(gè)任選取代的芳環(huán)的C6-14芳香族基團(tuán),比如芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基。在優(yōu)選情況下,芳基是C6-10芳基基團(tuán)。芳基基團(tuán)包括苯基、萘基以及蒽基;但芳基并不局限于這些基團(tuán)。正如本文所使用的,術(shù)語“芳香族”還包括某些基團(tuán),在這些基團(tuán)中芳環(huán)與一個(gè)或多個(gè)雜芳基、脂環(huán)族基團(tuán)或雜環(huán)類基團(tuán)相融合;其中結(jié)合點(diǎn)或結(jié)合基位于芳環(huán)上。這些融合環(huán)的非限制性實(shí)例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、2,3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、芴基、2,3-二氫化茚基、菲啶基、四氫萘基、二氫吲哚基、苯并二辛基以及苯并間二氧雜環(huán)戊烯基。芳基可以是單環(huán)芳基、雙環(huán)芳基、三環(huán)芳基或多環(huán)芳基;優(yōu)選的是單環(huán)芳基、雙環(huán)芳基或三環(huán)芳基;更理想的是單環(huán)芳基和雙環(huán)芳基。術(shù)語“芳基”可以與術(shù)語“芳基基團(tuán)”、“芳環(huán)”和“芳香環(huán)”互換使用。
“芳烷基”或“芳基烷基”基團(tuán)包括與烷基基團(tuán)形成共價(jià)連接的芳基基團(tuán);其中的芳基或烷基獨(dú)立地是可被任選取代的。在優(yōu)選情況下,芳烷基基團(tuán)的結(jié)構(gòu)為C6-10芳基(C1-6烷基),包括苯甲基、苯乙基以萘甲基,但芳烷基并不局限于這些基團(tuán)。
在單獨(dú)使用或作為更大一部分的一種要素時(shí),術(shù)語“雜芳基”和“雜芳香族”是指環(huán)狀結(jié)構(gòu)上原子數(shù)為5-14個(gè)的芳香族基團(tuán),在優(yōu)選情況下,雜芳基的環(huán)原子數(shù)為5、6、9、10,并在環(huán)狀結(jié)構(gòu)中帶有6、10或14π共享電子,同時(shí)除一個(gè)或多個(gè)碳原子外,雜芳基還帶有1-4個(gè)雜原子。術(shù)語“雜原子”是指氮原子、氧原子、硫原子,并包括氧化形式的氮、氧化形式的硫以及季銨化的堿性氮。雜芳基基團(tuán)包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、1,5-二氮雜萘基以及蝶啶基;但雜芳基基團(tuán)并不局限于這些基團(tuán)。正如本文所使用的,術(shù)語“雜芳基”和“雜芳香族”還可以包括某些基團(tuán),在這些基團(tuán)中雜芳香環(huán)與一個(gè)或多個(gè)芳基、脂環(huán)類基團(tuán)或雜環(huán)類基團(tuán)相融合,其中連接點(diǎn)或連接基位于雜芳香環(huán)上。具體的非限制實(shí)例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、2,3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、四氫喹唑啉基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基以及吡啶并[2,3-b]-1,4-嗪-3(4氫)酮。雜芳基基團(tuán)可以是單環(huán)雜芳基基團(tuán)、雙環(huán)雜芳基基團(tuán)、三環(huán)雜芳基基團(tuán)或多環(huán)雜芳基基團(tuán),優(yōu)選的是單環(huán)雜芳基基團(tuán)、雙環(huán)雜芳基基團(tuán)和三環(huán)雜芳基基團(tuán);更優(yōu)選的是單環(huán)雜芳基基團(tuán)和雙環(huán)雜芳基基團(tuán)。術(shù)語“雜芳基”可以與“雜芳環(huán)”、“雜芳基基團(tuán)”或“雜芳香族”互換使用,可以選擇的是,雜芳基中的環(huán)可以被任選取代。術(shù)語“雜芳烷基”是指發(fā)生過雜芳基取代反應(yīng)的烷基基團(tuán),其中的烷基和雜芳基獨(dú)立地可被任選取代。
正如本文所使用的“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)基團(tuán)”和“雜環(huán)結(jié)構(gòu)”可以互換使用,并且是指穩(wěn)定的3元-7元單環(huán)結(jié)構(gòu),融合的7元-10元雙環(huán)雜環(huán)結(jié)構(gòu)或橋聯(lián)的6元-10元雙環(huán)雜環(huán)結(jié)構(gòu),這些環(huán)狀結(jié)構(gòu)即可以是飽和的,也可以是部分飽和的,除碳原子外,這些環(huán)狀結(jié)構(gòu)中還含有一個(gè)或多個(gè)上述定義的雜原子,優(yōu)選的情況是含有1-4個(gè)上述定義的雜原子。當(dāng)用來表示雜環(huán)環(huán)狀結(jié)構(gòu)上的原子時(shí),術(shù)語“氮”包括發(fā)生過取代反應(yīng)的氮。舉例而言,在具有0-3個(gè)選自氧、硫、和氮的雜原子的飽和環(huán)或部分飽和環(huán)中,氮可以是N(如3,4-二氫-吡咯基中的情況),也可以是NH(如吡咯烷基中的情況)或是+NR(如氮取代的吡咯烷基中的情況)。
雜環(huán)可以在其形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何雜原子或碳原子上與側(cè)基連接,并且任何一個(gè)環(huán)原子都可被任選取代。具體的飽和或部分飽和雜環(huán)基團(tuán)包括四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氫戊環(huán)基、十氮雜基、氧氮雜基、硫氮雜基、嗎啉基以及奎寧環(huán)基,但飽和或部分未飽和雜環(huán)基團(tuán)并不局限于這些基團(tuán)。術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)基環(huán)狀結(jié)構(gòu)”、“雜環(huán)基團(tuán)”、“雜環(huán)部分”以及“雜環(huán)根”可以互換使用,這類基團(tuán)中還包括雜環(huán)環(huán)狀結(jié)構(gòu)與一個(gè)或多個(gè)芳基、雜芳基或脂環(huán)族環(huán)狀結(jié)構(gòu)相融合的基團(tuán);比如吲哚基、3氫吲哚基、苯并二氫吡喃基、菲啶基或四氫喹啉基,其中結(jié)合點(diǎn)或結(jié)合基位于雜環(huán)的環(huán)狀結(jié)構(gòu)上。雜環(huán)基團(tuán)可以是單環(huán)雜環(huán)基、雙環(huán)雜環(huán)基、三環(huán)雜環(huán)基或多環(huán)雜環(huán)基,優(yōu)選的是單環(huán)雜環(huán)基、雙環(huán)雜環(huán)基或三環(huán)雜環(huán)基,更優(yōu)選的是單環(huán)雜環(huán)基和雙環(huán)雜環(huán)基。術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指發(fā)生過雜環(huán)基取代反應(yīng)的烷基基團(tuán),其中的烷基和雜環(huán)基均可以被任選取代。
正如本文所用的,術(shù)語“部分未飽和”是指環(huán)狀結(jié)構(gòu)中環(huán)分子間至少含一個(gè)雙鍵或三鍵。術(shù)語“部分未飽和”涵蓋帶有多處不飽和的環(huán)狀結(jié)構(gòu),但并非意在包括本文所定義的芳基或雜芳基。
術(shù)語“連接基團(tuán)”或“連接物”是指將不同化合物的兩部分連接起來的有機(jī)基團(tuán)。連接物通常包括諸如氧或硫這樣的原子、諸如-NH-、-CH2-、-C(O)-、-C(O)NH-這樣的單元或諸如烯鏈這樣的原子鏈。連接物的分子量通常約在14-200之間,優(yōu)選的情況是在14-96之間,長度約有6個(gè)原子。在某些實(shí)施方案中,連接物是C1-6烯烴鏈。
術(shù)語“烯基”是指具有雙共價(jià)鍵的烴基?!跋┗湣笔蔷蹃喖谆鶊F(tuán),即-(CH2)n-,其中n是正整數(shù)。在優(yōu)選情況下,n在1-6之間;或在1-4之間;或在1-3之間;或在1-2之間;或在2-3之間。經(jīng)過取代的烯基鏈?zhǔn)蔷蹃喖谆鶊F(tuán)中一個(gè)或多個(gè)亞甲基上的氫原子被取代物所取代后的產(chǎn)物。適合的取代物包括以下對(duì)經(jīng)過取代的脂肪族基團(tuán)所進(jìn)行的說明中所指明的那些取代物。烯烴鏈的一個(gè)或多個(gè)部位還可以被脂肪族基團(tuán)或經(jīng)過取代的脂肪族基團(tuán)所取代。
烯烴鏈中還可任選地插入官能團(tuán)。官能團(tuán)插入烯烴鏈?zhǔn)峭ㄟ^官能團(tuán)取代烯烴鏈中的亞甲基而實(shí)現(xiàn)的。適用的“插入官能團(tuán)”的實(shí)例包括-C(R*)=C(R^)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R+)-、-N(R*)-、-N(R+)CO-、-N(R+)C(O)N(R+)-、-N(R+)CO2、-C(O)N(R+)-、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-CO2-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R+)-、-C(NR*)=N-、-C(OR*)=N-、-N(R+)-N(R+)-、-N(R+)S(O)2-。每個(gè)R+獨(dú)立地是氫,或者是任選取代的脂肪族基團(tuán)、芳基、雜芳基、雜環(huán)基;或者同在一個(gè)氮原子上的兩個(gè)R+與該氮原子一起形成5元-8元的芳香環(huán)或非芳香環(huán),這些芳香環(huán)或非芳香環(huán)除氮原子外還帶有0-2個(gè)選自于氮、氧、硫的雜原子。每個(gè)R*獨(dú)立地是氫,或者是任選取代的脂肪族基團(tuán)、芳基基團(tuán)、雜芳基基團(tuán)或雜環(huán)基基團(tuán)。每個(gè)R^獨(dú)立地是氫、-CO2R*-、-C(O)N(R+)2,或者是任選取代的脂肪族基團(tuán)、芳基基團(tuán)、雜芳基基團(tuán)或雜環(huán)基基團(tuán)。
有-O-插入的具有3-6個(gè)碳原子的烯烴鏈實(shí)例包括-CH2OCH2-、-CH2O(CH2)2-、-CH2O(CH2)3-、-CH2O(CH2)4-、-(CH2)2OCH2-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2O(CH2)3-、-(CH2)3O(CH2)-、-(CH2)3O(CH2)2-以及-(CH2)4O(CH2)-。其他插入有官能團(tuán)的烯烴鏈包括-CH2GCH2-、-CH2G(CH2)2-、-CH2G(CH2)3-、-CH2G(CH2)4、-(CH2)GCH2-、-(CH2)2G(CH2)2-、-(CH2)2G(CH2)3-、-(CH2)3G(CH2)-、-(CH2)3G(CH2)2-以及-(CH2)4G(CH2)-,其中G是前面所列的“插入”官能團(tuán)之一。
正如本文所用的,術(shù)語“取代的”,是指所指定的部分中的一個(gè)或多個(gè)氫被取代,這一取代作用會(huì)導(dǎo)致某種穩(wěn)定的或在化學(xué)上可行的化合物。在約-80℃至約+40℃的溫度范圍內(nèi),并在沒有水分或其他可發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的條件下,這一穩(wěn)定的、化學(xué)上可行的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)至少在一星期內(nèi)不發(fā)生大的改變,或該化合物應(yīng)在足夠長的時(shí)間內(nèi)保持其完整性,從而可對(duì)患者進(jìn)行治療性或預(yù)防性給藥。正如本文中所用的,短語“一個(gè)或多個(gè)取代物”是指一定數(shù)量的取代物,其中取代物的數(shù)量等于1到可能的最大取代物數(shù),取代物的最大數(shù)量取決于可用的結(jié)合點(diǎn)數(shù)量,前提條件是上述的穩(wěn)定性和化學(xué)可行性得到滿足。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧烷基和類似基團(tuán)中所含的芳基部分)或雜芳基(包括雜芳烷基、雜芳烷氧基以及類似基團(tuán)中所含的雜芳香部分)可含有一個(gè)或一個(gè)以上取代物。適合在芳基或雜芳基基團(tuán)的不飽和碳原子上進(jìn)行取代反應(yīng)的取代物包括-NO2、-CN、-R*、-C(R*)=C(R*)(R^)、-C≡C-R^、-OR*、-SR0、-S(O)R0、-SO2R0、-SO3R*、SO2N(R+)2、-N(R+)2、-NR+C(O)R*、-NR+C(O)N(R+)2、-NR+CO2R0、-O-CO2R*、-OC(O)N(R+)2、-O-C(O)R*、-CO2R*、-C(O)-C(O)R*、-C(O)R*、-C(O)N(R+)2、-C(O)N(R+)C(=NR+)-N(R+)2、-N(R+)C(=NR+)-N(R+)-C(O)R*、-C(=NR+)-N(R+)2、-C(=NR+)-OR*、-N(R+)-N(R+)2、-N(R+)C(=NR+)-N(R+)2、-NR+SO2R0、-NR+SO2N(R+)2、P(O)(R*)2、-P(O)(OR*)2、-O-P(O)-OR*、-P(O)(NR+)-N(R+)2;或者兩個(gè)相鄰的取代物與它們的插入原子形成一種5元-6元的不飽和環(huán)狀結(jié)構(gòu)或部分不飽和環(huán)狀結(jié)構(gòu),其中的環(huán)狀結(jié)構(gòu)含有0-3個(gè)選自于氮、氧、硫的環(huán)原子。在這些取代物中,R0還可以是經(jīng)過任選取代的脂肪族基團(tuán)或芳基基團(tuán);R+、R*和R^如前面所定義。
脂肪族基團(tuán)或非芳香雜環(huán)可被一個(gè)或一個(gè)以上的取代物所取代。具體可在脂肪族基團(tuán)或非芳香族雜環(huán)的不飽和碳原子上發(fā)生取代反應(yīng)的取代物包括上述所列出的可在芳基或雜芳基基團(tuán)的不飽和碳原子上發(fā)生取代反應(yīng)的取代物以及下述取代?。絆、=S、=C(R*)2、=N-NHR*、=N-N(R*)2、=N-OR*、=N-NHC(O)R*、=N-NHCO2R0、=N-NHSO2R0、=N-R*其中的R*和R0如前面所定義,但具體適用的取代物并不局限于這些基團(tuán)。
適合在非芳香雜環(huán)的氮原子上發(fā)生取代反應(yīng)的取代物包括-R*、-N(R*)2、-C(O)R*、-CO2R*、-C(O)-C(O)R*-C(O)CH2C(O)R*、-SO2R*、-SO2N(R*)2、-C(=S)N(R*)2、-C(=NH)-N(R*)2以及-NR*SO2R*;其中每個(gè)R*如前面所定義。
本領(lǐng)域中的技術(shù)人員將應(yīng)該明了的是,本發(fā)明中的某些化合物是以互變異構(gòu)的形式存在的,所有這些互變異構(gòu)形式的化合物均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。除非另有指明,否則本文所述的結(jié)構(gòu)同樣也包括這些結(jié)構(gòu)的所有空間異構(gòu)體,即包括相對(duì)于非對(duì)稱中心的R構(gòu)型和S構(gòu)型。因此,本發(fā)明化合物的立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映體的混合物均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。舉例而言,在分子式(A)所示的化合物中,當(dāng)該化合物中的Rf1為氫時(shí),連接B環(huán)的碳原子有R構(gòu)型和S構(gòu)型。該化合物的R立體異構(gòu)構(gòu)型、S立體異構(gòu)構(gòu)型和它們的混合物均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
除非另有指明,否則本文所述的結(jié)構(gòu)還包括只是在是否存在一個(gè)或多個(gè)同位素富集原子方面存在差別的化合物。舉例而言,除了氫原子被氘或氚所取代,或碳原子被13C-或14C-所取代之外,其余部分均與本發(fā)明結(jié)構(gòu)一致的化合物均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
除非另有指明,否則本文所述的結(jié)構(gòu)還包括所述化合物的溶劑合物形式以及水合形式。分子式(A)所示化合物在藥理上可接受的鹽類也在本發(fā)明的范圍之內(nèi),這些鹽類的溶劑合物形式以及水合形式也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明某些實(shí)施方案與分子式(A)所示的化合物有關(guān),其中Re是氫、-OR5、-N(R4)2、-SR5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2;或者是R3或R7取代的C1-3脂肪族基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中,Re是氫,或者是被一個(gè)R3或R7取代的C1-3脂肪族基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中,Re是氫。
在某些實(shí)施方案中,Rx和Ry各自獨(dú)立地選自于氫、氟或由一個(gè)或二個(gè)R3任選取代的C1-6脂肪族基團(tuán)。在某些其他實(shí)施方案中,Rx和Ry以及它們所連接的碳原子形成任選取代的3元-6元脂環(huán)族環(huán)狀結(jié)構(gòu)。在某些其他實(shí)施方案中,Rx和Rf2形成鍵。在某些實(shí)施方案中,Rx和Ry各自是氫。在某些實(shí)施方案中,Rx、Ry和Re各自是氫。
本發(fā)明的某些實(shí)施方案與分子式(A)所示的化合物有關(guān),其中Rf1是氫;Rf2是氫;或者Rf1和Rf2形成鍵;G是氫,或者是任選取代的脂肪族基團(tuán),或者是B環(huán)。
本發(fā)明的某些其他實(shí)施方案與分子式(A)所示的化合物有關(guān),其中Rf1和Rf2形成鍵,G是氫、-SR5、-OR5、-N(R4)2,或者是任選取代的脂肪族基團(tuán)。在這些實(shí)施方案中,優(yōu)選的G是氫、-OR5、-N(R4)2,或是任選取代的脂肪族基團(tuán)。更優(yōu)選的情況是G為-H、-OH、-NH2、-O(C1-3)、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)、C1-3烷基、C1-3烷基氟代烷基、-O-L1-R7、-N(C1-3烷基)-L1-R7、-L1-R7;其中L1是C1-3烯基。
本發(fā)明的其他實(shí)施方案相關(guān)于分子式(A)所示化合物的亞屬物質(zhì),這些亞屬物質(zhì)由分子式(A-1)表示, 或其在藥理上可接受的鹽類,其中的Re、Rx和Ry與前面分子式(A)中所定義的相同。分子式(A)和分子式(A-1)中A環(huán)、B環(huán)、C環(huán)的值以及優(yōu)選值將在下面進(jìn)行說明。
A環(huán)是取代的或未取代的5元-6元芳基、雜芳基、脂環(huán)族基團(tuán)或雜環(huán)結(jié)構(gòu)。具體的A環(huán)的例子包括呋喃環(huán)、二氫呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、二氫噻吩環(huán)、環(huán)戊環(huán)、環(huán)己環(huán)、二氫吡咯環(huán)、吡咯環(huán)、吡咯啉環(huán)、吡咯烷環(huán)、噁唑環(huán)、噻唑環(huán)、咪唑環(huán)、咪唑啉環(huán)、咪唑烷環(huán)、吡唑環(huán)、吡唑啉環(huán)、吡唑烷環(huán)、異噁唑環(huán)、異噻唑環(huán)、噁二唑環(huán)、三唑環(huán)、噻二唑環(huán)、二氫吡喃環(huán)、四氫吡喃環(huán)、苯環(huán)、吡啶環(huán)、哌啶環(huán)、二噁烷環(huán)、嗎啉環(huán)、二噻烷環(huán)、硫伐嗎啉環(huán)、噠嗪環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪環(huán)、哌嗪環(huán)以及三嗪環(huán),這些基團(tuán)可以是經(jīng)過取代的,也可以是未經(jīng)過取代的。在優(yōu)選情況下,優(yōu)選的A環(huán)包括取代的和未取代的環(huán)狀結(jié)構(gòu);這些環(huán)狀結(jié)構(gòu)選自于呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、吡咯環(huán)、噁唑環(huán)、噻唑環(huán)、咪唑環(huán)、吡唑環(huán)、異噁唑環(huán)、異噻唑環(huán)、三唑環(huán)、苯環(huán)、吡啶環(huán)、噠嗪環(huán)、嘧啶環(huán)以及吡嗪環(huán),但A環(huán)并不局限于這些基團(tuán)。
A環(huán)可以是經(jīng)過取代的,也可以是未經(jīng)過取代的。在某些實(shí)施方案中,A環(huán)上可取代的飽和碳原子是未被取代,或者被=O、=S、=C(R5)2、=N-N(R4)2、=N-OR5、=N-NHC(O)R5、=N-NHCO2R6、=N-NHSO2R6、=N-R5、=N-Rb所取代的,其中Rb、R4、R5和R6在下面進(jìn)行定義。A環(huán)上每一個(gè)可取代的未飽和碳原子可以是未被取代的,或者被-Rb所取代。A環(huán)上的每一個(gè)可取代氮原子是未被取代的,或者被-R9b所取代,而且,A環(huán)上的一個(gè)氮原子可任選地被氧化。每個(gè)R9b獨(dú)立地是-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2,或者是被R3或R7任選取代的C1-4脂肪族基團(tuán)。
每一個(gè)Rb獨(dú)立地是R2b,或者是任選取代的脂肪族基團(tuán),或者是任選取代的芳基、雜環(huán)基團(tuán)、雜芳基團(tuán);或者兩個(gè)相鄰的Rb與插入的環(huán)原子形成任選取代的融合的4元-8元芳香族環(huán)或非芳香族環(huán),且該環(huán)含有0-3個(gè)選自于氧、氮、硫的雜原子。
每個(gè)R2b獨(dú)立地是鹵素基、-NO2、-CN、-C(R5)=C(R5)2、-C(R5)=C(R5)(R10)、-C≡C-R5、-C≡C-R10、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4CO2R6、-O-CO2R5、-OC(O)N(R4)2、-O-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)-C(O)R5、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(=NR4)-N(R4)2、-C(=NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-P(O)(R5)2、-P(O)(OR5)2。
每個(gè)R3獨(dú)立地選自于鹵素基、-OH、-O(C1-3烷基)、-CN、-N(R4)2、-C(O)(C1-3烷基)、-CO2H、-CO2(C1-3烷基)、-C(O)NH2以及-C(O)NH(C1-3烷基)。
每個(gè)R4獨(dú)立地是氫,或者是任選取代的脂肪族基團(tuán)、芳基、雜芳基、雜環(huán)基團(tuán);或者兩個(gè)在同一氮原子上的R4與該氮原子形成任選取代的5元-6元雜芳基基團(tuán)或4元-8元的雜環(huán)基團(tuán),其中這些雜芳基基團(tuán)和雜環(huán)基團(tuán)除了這一氮原子之外還含有0-2個(gè)選自于氮、氧、硫的雜原子。
每個(gè)R5獨(dú)立地是氫,或者是任選取代的脂肪族基團(tuán)、芳基基團(tuán)、雜芳基基團(tuán)、雜環(huán)基團(tuán)。
每個(gè)R6獨(dú)立地是任選取代的脂肪族基團(tuán)或芳基基團(tuán)。
每個(gè)R7獨(dú)立地是任選取代的芳基基團(tuán)、雜環(huán)基團(tuán)或雜芳基基團(tuán)。
每個(gè)R10獨(dú)立地是-CO2R5或-C(O)N(R4)2。
在某些實(shí)施方案中,每個(gè)Rb獨(dú)立地選自于C1-6脂肪族基團(tuán)、C1-6氟代脂肪族基團(tuán)、-R2b、-R7b、-T1-R2b、-T1-R7b;或者兩個(gè)相鄰的Rb與插入的環(huán)原子形成任選取代的4元-8元芳香族或非芳香族環(huán),該芳香族環(huán)或非芳香族環(huán)具有0-3個(gè)選自于氧、氮、硫的雜原子。R2b如前面所定義,T1和R7b在下面進(jìn)行說明。
T1是R3或R3b任選取代的C1-6烯烴鏈,其中T1或T1的某一部分任選構(gòu)成3元-7元環(huán)的一部分。
每個(gè)R3獨(dú)立地選自于鹵素基、-OH、-O(C1-3烷基)、-CN、-N(R4)2、-C(O)(C1-3烷基)、-CO2H、-CO2(C1-3烷基)、-C(O)NH2以及-C(O)NH(C1-3烷基)。
每個(gè)R3b獨(dú)立地是被R3或R7任選取代的C1-3脂肪族基團(tuán);或者在同一碳原子上的兩個(gè)取代基R3b與該碳原子共同形成的3元-6元的碳環(huán)。
每個(gè)R7b獨(dú)立地是任選取代的芳基基團(tuán)、雜芳基基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán)。
在某些實(shí)施方案中,A環(huán)被0-3個(gè)、0-2個(gè)或0-1個(gè)取代基Rb取代,其中取代基Rb可以是相同的,也可以是不同的。在某些實(shí)施方案中,每個(gè)Rb獨(dú)立地選自于C1-3脂肪族基團(tuán)、R2b、R7b、-T1-R2b、-T1-R7b;其中T1是氟任選取代的C1-3烯烴鏈。在某些實(shí)施方案中,兩個(gè)相鄰的Rb與插入的環(huán)碳原子共同形成任選取代的融合的4元-8元芳香族或非芳香族環(huán),且芳香族或非芳香族環(huán)含有0-3個(gè)選自于氧、氮、硫的雜原子。在某些實(shí)施方案中,每個(gè)Rb獨(dú)立地選自于C1-3脂肪族基團(tuán)、R2b、-T1-R2b;其中T1是C1-3烯烴鏈,該烯烴鏈可任選地被氟取代。在這樣的實(shí)施方案中,每個(gè)R2b獨(dú)立地選自于鹵素基、-NO2、-C(R5)=C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5以及-N(R4)2。
在某些實(shí)施方案中,A環(huán)被0-2個(gè)取代基Rb所取代。在某些實(shí)施方案中,每個(gè)Rb獨(dú)立地是C1-3脂肪族基團(tuán)或R2b,每個(gè)R2b獨(dú)立地選自于鹵素基、-NO2、-C(R5)=C(R5)2、-C≡C-R5-OR5以及-N(R4)2。在某些實(shí)施方案中,每個(gè)Rb獨(dú)立地選自于鹵素基、C1-3脂肪族基團(tuán)、C1-3氟化脂肪族基團(tuán)以及-OR5,其中R5是氫或C1-3脂肪族基團(tuán)。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中,A環(huán)被0、1或2個(gè)取代基所取代,優(yōu)選的情況是被0或1個(gè)取代基所取代,取代基獨(dú)立地選自于氯、氟、溴、甲基、三氟甲基以及甲氧基。
表1表明了某些A環(huán)的實(shí)例。為了便于觀察,環(huán)中碳原子上的取代基Rb和環(huán)中氮原子上的R9b沒有畫出來。
表1A環(huán)的實(shí)例
在某些實(shí)施方案中,上述A環(huán)中之一的兩個(gè)相鄰的Rb以及其間的原子形成任選取代的融合4元-8元芳香族或非芳香族環(huán),這樣A環(huán)便成為雙環(huán)結(jié)構(gòu)。表2表明了這些雙環(huán)結(jié)構(gòu)的某些實(shí)例。這些雙環(huán)結(jié)構(gòu)在其可取代的環(huán)碳原子或環(huán)氮原子上可任選取代。
表2雙環(huán)結(jié)構(gòu)環(huán)的實(shí)例
在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及分子式(B)所示的化合物 或涉及這些化合物在藥理上可接受的鹽類,其中A環(huán)是經(jīng)過0-3個(gè)Rb取代后的產(chǎn)物。B環(huán)、C環(huán)以及變量Re、Rx和Ry與分子式A中所定義的相同。
在某些這樣的實(shí)施方案中,A環(huán)具有分子式A-i 其中每個(gè)Rb2和Rb3獨(dú)立地是氫或Rb。在某些實(shí)施方案中,每個(gè)Rb2和Rb3獨(dú)立地選自于氫、鹵素基、C1-3脂肪族基團(tuán)、C1-3氟化脂肪族基團(tuán)以及-OR5,其中R5是氫或C1-3脂肪族基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中,每個(gè)Rb2和Rb3獨(dú)立地選自于氫、氯、氟、溴、甲基、三氟甲基以及甲氧基。在另一些實(shí)施方案中,Rb2和Rb3與其間的碳原子形成任選取代的融合4元-8元芳香環(huán)或非芳香環(huán),該芳香環(huán)或非芳香環(huán)含有0-3個(gè)選自于氧、氮、硫的雜原子。
在前面分子式(A)、(A-1)、(B)所示的化合物中,B環(huán)可以是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)結(jié)構(gòu)。在某些實(shí)施方案中,B環(huán)與分子中其他部分的結(jié)合點(diǎn)位于B環(huán)的芳環(huán)結(jié)構(gòu)或雜芳環(huán)結(jié)構(gòu)上。在其他實(shí)施方案中,結(jié)合點(diǎn)位于雜環(huán)基團(tuán)或環(huán)脂基團(tuán)上。在優(yōu)選情況下,B環(huán)是單環(huán)或雙環(huán)結(jié)構(gòu)。
B環(huán)上每個(gè)可取代的飽和碳原子是未被取代,或者被=O、=S、=C(R5)2、=N-N(R4)2、=N-OR5、=N-NHC(O)R5、=N-NHCO2R6、=N-NHSO2R6、=N-R5、Rc所取代的。B環(huán)上的每一個(gè)可取代碳原子未被取代,或者被-Rc所取代。B環(huán)上的每一個(gè)可取代氮原子未被取代,或者被-R9c所取代,并且,B環(huán)上的一個(gè)氮原子任選地可以被氧化。每個(gè)R9c獨(dú)立地是-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2,或者是經(jīng)R3或R7任選取代的C1-4脂肪族基團(tuán)。B環(huán)可以不發(fā)生取代反應(yīng);也可以在其一個(gè)或多個(gè)環(huán)上發(fā)生取代,其中取代基可以是相同的,也可以是不同的。在某些實(shí)施方案中,B環(huán)中可發(fā)生由0-2個(gè)獨(dú)立地選自于Rc和0-3個(gè)獨(dú)立地選自于R2c或C1-6脂肪族基團(tuán)的取代基所進(jìn)行的取代??勺兓鶊F(tuán)R3、R4、R5、R6和R7與前面A環(huán)中所定義的相同,Rc、R2c將在下面進(jìn)行定義。
每一個(gè)Rc獨(dú)立地是R2c,或者是任選取代的C1-6脂肪族基團(tuán),或者是任選取代的芳基、雜芳基團(tuán)、雜環(huán)基團(tuán)。
每個(gè)R2c獨(dú)立地是鹵素基、-NO2、-CN、-C(R5)=C(R5)2、-C(R5)=C(R5)(R10)、-C≡C-R5、-C≡C-R10、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NRu4(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4CO2R6、-O-CO2R5、-OC(O)N(R4)2、-O-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)-C(O)R5、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(=NR4)-N(R4)2、-C(=NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-P(O)(R5)2或-P(O)(OR5)2。
在某些實(shí)施方案中,每個(gè)Rc獨(dú)立地選自于C1-6脂肪族基團(tuán)、-R2c、-R7c、-T1-R2c、-T1-R7c,R2c與前面定義的相同,T1和R7c在下面進(jìn)行定義。
T1是R3或R3b任選取代的烯烴鏈,其中T1或T1的某一部分構(gòu)成3元-7元環(huán)的一部分。
每個(gè)R3獨(dú)立地選自于鹵素基、-OH、-O(C1-3烷基)、-CN、-N(R4)2、-C(O)(C1-3烷基)、-CO2H、-CO2(C1-3烷基)、-C(O)NH2以及-C(O)NH(C1-3烷基)。
每個(gè)R3b獨(dú)立地是R3或R7取代的帶有1-3碳原子的脂肪族基團(tuán);或者在同一碳原子上的兩個(gè)取代基R3b與該碳原子共同形成3元-6元的碳環(huán)。
每個(gè)R7c獨(dú)立地是任選取代的芳基基團(tuán)、雜環(huán)基團(tuán)或雜芳基基團(tuán)。
在某些實(shí)施方案中,每個(gè)Rc獨(dú)立地選自于C1-3脂肪族基團(tuán)、R2c、R7c、-T1-R2c、-T1-R7c,其中T1是氟任選取代的C1-3烯烴鏈。在某些實(shí)施方案中,每個(gè)Rc獨(dú)立地選自于C1-3脂肪族基團(tuán)、R2c、-T1-R2c;其中T1是氟任選取代的C1-3烯烴鏈。在某些這樣的實(shí)施方案中,每個(gè)R2c獨(dú)立地選自于鹵素基、-NO2、-C(R5)=C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5以及-N(R4)2。
在某些實(shí)施方案中,B環(huán)是取代的或未取代的單環(huán)芳基、雙環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基、雙環(huán)雜芳基,這些芳基或雜芳基選自于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、2,3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,5-二氮雜萘基、蝶啶基。
在某些實(shí)施方案中,B環(huán)是單環(huán)的5元-6元芳基或雜芳基,這些芳基或雜芳基中可由0-2個(gè)獨(dú)立地選自于Rc和0-2個(gè)獨(dú)立地選自于R2c或C1-6脂肪族基團(tuán)的取代基所進(jìn)行取代。在某些這樣的實(shí)施方案中,B環(huán)是取代的或未取代的苯環(huán)或吡啶環(huán)。
在某些實(shí)施方案中,B環(huán)被0-2個(gè)取代基Rc所取代。在某些實(shí)施方案中,每個(gè)Rc獨(dú)立地是C1-3脂肪族基團(tuán)或R2c,每個(gè)R2c獨(dú)立地選自于鹵素基、-NO2、-C(R5)=C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5以及-N(R4)2。在某些實(shí)施方案中,每個(gè)Rc獨(dú)立地選自于鹵素基、C1-3脂肪族基團(tuán)、C1-3氟化脂肪族基團(tuán)以及-OR5,其中R5是氫或C1-3脂肪族基團(tuán)。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中,B環(huán)被0、1或2個(gè)取代基所取代,取代基獨(dú)立地選自于氯、氟、溴、甲基、三氟甲基以及甲氧基。
在某些實(shí)施方案中,B環(huán)的分子式為B-i 其中每個(gè)Rc1和Rc5獨(dú)立地為氫或Rc。在某些實(shí)施方案中,每個(gè)Rc1和Rc5獨(dú)立地選自于氫、鹵素基、C1-3脂肪族基團(tuán)、C1-3氟化脂肪族基團(tuán)以及-OR5,其中R5是氫或C1-3脂肪族基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中,每個(gè)Rc1和Rc5獨(dú)立地選自于氫、氯、氟、溴、甲基、三氟甲基以及甲氧基。
在前面分子式(A)、(A-1)、(B)所示的化合物中,C環(huán)是發(fā)生過取代或未發(fā)生過取代的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)結(jié)構(gòu)。在某些實(shí)施方案中,C環(huán)與分子中其他部分的結(jié)合點(diǎn)位于C環(huán)的芳環(huán)結(jié)構(gòu)或雜芳環(huán)結(jié)構(gòu)上。在其他實(shí)施方案中,結(jié)合點(diǎn)位于雜環(huán)基團(tuán)或脂環(huán)基團(tuán)上。在優(yōu)選情況下,C環(huán)是單環(huán)或雙環(huán)結(jié)構(gòu)。
C環(huán)上每個(gè)可取代的飽和碳原子是未被取代,或者被=O、=S、=C(R5)2、=N-N(R4)2、=N-OR5、=N-NHC(O)R5、=N-NHCO2R6、=N-NHSO2R6、=N-R5、Rd所取代的。C環(huán)上每個(gè)可取代的飽和碳原子或者未被取代,或者被Rd所取代。C環(huán)上的可取代氮原子未被取代,或者被-R9d所取代,并且,C環(huán)上的一個(gè)氮原子任選地被氧化。每個(gè)R9d獨(dú)立地是-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2,或者是經(jīng)R3或R7取代的帶有1-4個(gè)碳原子的脂肪族基團(tuán)。C環(huán)可以不發(fā)生取代反應(yīng),也可以在其一個(gè)或多個(gè)環(huán)上發(fā)生取代,其中取代基可以是相同的,也可以是不同的。在某些實(shí)施方案中,C環(huán)由0-2個(gè)獨(dú)立地選自于Rd和0-3個(gè)獨(dú)立地選自于R2d或C1-6脂肪族基團(tuán)的取代基所取代。可變基團(tuán)R3、R4、R5、R6和R7與前面A環(huán)和B環(huán)中所定義的相同,Rd、R2d將在下面進(jìn)行定義。
每一個(gè)Rd獨(dú)立地是R2d,或者是取代的脂肪族基團(tuán),或者是取代的芳基、雜芳基團(tuán)、雜環(huán)基團(tuán)。
每個(gè)R2d獨(dú)立地是鹵素基、-NO2、-CN、-C(R5)=C(R5)2、-C(R5)=C(R5)(R10)、-C≡C-R5、-C≡C-R10、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4CO2R6、-O-CO2R5、-OC(O)N(R4)2、-O-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)-C(O)R5、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(=NR4)-N(R4)2、-C(=NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-P(O)(R5)2或-P(O)(OR5)2。此外,R2d可以是-SO3R5、-C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2或-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5。
在某些實(shí)施方案中,每個(gè)Rd獨(dú)立地選自于C1-6脂肪族基團(tuán)、-R2d、-R7d、-T2-R2d、-T2-R7d、-V-T3-R2d以及-V-T3-R7d,其中R2d與前面定義的相同,T2、T3、V和R7d在下面進(jìn)行定義。
T2是R3或R3b任選取代的C1-6烯烴鏈,其中,烯烴鏈中任選地可插入-C(R5)=C(R5)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)-、-NR4C(O)-、-NR4C(O)N(R4)-、-N(R4)CO2-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-CO2-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R4)-、-N(R4)-N(R4)-、-N(R4)SO2-或-SO2N(R4)-,其中T2或T2的一部分構(gòu)成3元-7元環(huán)的一部分。
T3是R3或R3b任選取代的C1-6烯烴鏈,其中,烯烴鏈中任選地可插入-C(R5)=C(R5)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)-、-NR4C(O)-、-NR4C(O)N(R4)-、-N(R4)CO2-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-CO2-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R4)-、-N(R4)-N(R4)-、-N(R4)SO2-或-SO2N(R4)-,其中T3或T3的一部分構(gòu)成3元-7元環(huán)的一部分。
V是-C(R5)=C(R5)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)-、-NR4C(O)-、-NR4C(O)N(R4)-、-N(R4)CO2-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-CO2-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R4)-、-C(NR4)=N-、-C(OR5)=N-、-N(R4)-N(R4)-、-N(R4)SO2-、-N(R4)SO2N(R4)-、-P(O)(R5)-、-P(O)(OR5)-O-、-P(O)-O-或-P(O)(NR5)-N(R5)-。
每個(gè)R3b獨(dú)立地是R3或R7任選取代的C1-3脂肪族基團(tuán);或者在同一碳原子上的兩個(gè)取代基R3b與該碳原子共同形成3元-6元的碳環(huán)。
每個(gè)R7d獨(dú)立地是任選取代的芳基基團(tuán)、雜環(huán)基團(tuán)或雜芳基基團(tuán)。
在某些實(shí)施方案中,每個(gè)R2d獨(dú)立地選自于由鹵素基、-OR5、-N(R4)2、-N(R4)C(O)-、-CO2R5、-C(O)N(R4)2以及-SO2N(R4)2所組成的組中。在某些其他實(shí)施方案中,每個(gè)R2d獨(dú)立地是鹵素基、-OR5、-N(R4)2、-N(R4)C(O)-、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-SO2N(R4)2、C(O)N(R4)C(一NR4)-N(R4)2或-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5。
在某些實(shí)施方案中,T2是C1-6烯烴鏈,該烯烴鏈中任選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基R3b取代,R3b獨(dú)立地選自于鹵素基、C1-3脂肪族基團(tuán)、-OH、-O(C1-3脂族基),或者在同一碳原子上的兩個(gè)取代基R3b與該碳原子共同形成3元-6元的碳環(huán)。在某些實(shí)施方案中,T2中任選地可插入-C(R5)=C(R5)-、-C≡C-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-或-N(R4)-。
在某些實(shí)施方案中,V是-C(R5)=C(R5)-、-C≡C-、-O-、-N(R4)-、-C(O)-、-N(R4)CO2-或-C(O)N(R4)-。在某些實(shí)施方案中,T3是C1-4烯烴鏈,該烯烴鏈中任選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基R3b的取代,R3b獨(dú)立地選自于鹵素基、C1-3脂肪族基團(tuán)、-OH、-O(C1-3脂族基),或者在同一碳原子上的兩個(gè)取代基R3b與該碳原子共同形成一種3元-6元的碳環(huán)。在某些實(shí)施方案中,T3是C1-4烯烴鏈,并任選地插入-C(R5)=C(R5)-、-C≡C-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-或-N(R4)-。
在某些實(shí)施方案中,每個(gè)Rd獨(dú)立地選自于C1-3脂肪族基團(tuán)、R2d、R7d、-T2-R2d、-T2-R7d、-V-T3-R2d以及-V-T3-R7d,其中R2d選自于鹵素基、-OR5、-N(R4)2、-N(R4)C(O)-、-CO2R5、-C(O)N(R4)2以及-SO2N(R4)2。此外,R2d可以是-SO3R5、C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2或-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5。
在某些實(shí)施方案中,C環(huán)至少被一個(gè)R7d取代,R7d選自于 并且,這些基團(tuán)中的任何可取代碳原子或可取代氮原子上可發(fā)生任選取代。
在某些實(shí)施方案中,C環(huán)至少被一個(gè)-T2-R2d或-T2-R7d取代,其中T2是C1-6烯烴鏈,其中,T2任選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基R3b取代,R3b獨(dú)立地選自于鹵素基、C1-3脂肪族基團(tuán)、-OH、-O(C1-3脂肪族基團(tuán)),或者在同一碳原子上的兩個(gè)取代基R3b與該碳原子共同形成3元-6元的碳環(huán),其中,T2中任選地可插入-C(R5)=C(R5)-、-C≡C-、-O-、-C(O)-、-N(R4)C(O)R5-、-N(R4)C(O)-或-N(R4)-。
R2d獨(dú)立地選自于鹵素基、-OR5、-N(R4)2、-N(R4)C(O)-、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-SO2N(R4)2、-C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2以及-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5。
在某些這樣的實(shí)施方案中,C環(huán)被一個(gè)-T2-R2d或-T2-R7d取代,并且,C環(huán)中還可以任選地有另一取代基發(fā)生的取代,另一取代基選自于氫、鹵素基、C1-3脂肪族基團(tuán)以及-OR5,其中R5是氫或帶有1-3碳原子的脂肪族基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中,T2是C1-3烯烴鏈,且任選地可插入-C(O)N(R4)-或-N(R4)C(O)-。
在某些實(shí)施方案中,C環(huán)被至少一個(gè)-V-T3-R2d或-V-T3-R7d取代,其中V是-N(R4)-、-O-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-或-C≡C-。
T3是C1-4烯烴鏈,該烯烴鏈中可發(fā)生一個(gè)或兩個(gè)取代基R3b的任選取代,R3b獨(dú)立地選自于鹵素基、C1-3脂肪族基團(tuán)、-OH、-O(C1-3脂肪族基團(tuán)),或者在同一碳原子上的兩個(gè)取代基R3b與該碳原子共同形成3元-6元的碳環(huán)。
R2d獨(dú)立地選自于鹵素基、-OR5、-N(R4)2、-N(R4)C(O)-、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-SO2N(R4)2。
在某些這樣的實(shí)施方案中,C環(huán)被一個(gè)-V-T3-R2d或-V-T3-R7d取代,并且,C環(huán)中還可以有另一取代基發(fā)生的取代;另一取代基選自于氫、鹵素基、C1-3脂肪族基團(tuán)以及-OR5,其中R5是氫或C1-3脂肪族基團(tuán)。
在某些實(shí)施方案中,C環(huán)中有一種-V-T3-R2d發(fā)生的取代,其中V是-C(O)N(R4)-,T3是帶有2-4碳原子的烯烴鏈,每個(gè)R2d是-N(R4)2。每個(gè)R4獨(dú)立地是氫或C1-3脂肪族基團(tuán),或者-N(R4)2是經(jīng)過取代的5元-6元雜芳基或4元-8元雜環(huán)基,這些5元-6元雜芳基或4元-8元雜環(huán)基除含有氮原子外,還含有0-2選自于氮、氧和硫的雜原子。在某些這樣的實(shí)施方案中,-N(R4)2是任選取代的雜環(huán)基,選自于哌啶基、哌嗪基、嗎啉基。在另一些這樣的實(shí)施方案中,-N(R4)2是任選取代的雜環(huán)基,選自吡咯烷基和氮雜環(huán)丁烷基。
在某些其他實(shí)施方案中,C環(huán)被-V-T3-R7d取代,其中V是-C(O)N(R4)-,T3是C2-4烯烴鏈,R7d是任選取代的4元-8元雜環(huán)基或5元-6元雜芳基。在某些這樣的實(shí)施方案中,R7d選自于吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、噁唑基、咪唑基以及吡唑基。在一些其他這類實(shí)施方案中,R7d是6元-8元的雙環(huán)雜環(huán)基。
在某些實(shí)施方案中,C環(huán)被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代,其中的取代基獨(dú)立地選自于C1-3脂肪族基團(tuán)、鹵素基、-OR5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2以及-SO2N(R4)2。在這些實(shí)施方案中可作為C環(huán)取代基的其他可能的基團(tuán)包括-C(=NR4)N(R4)2-、-N(R4)C(O)R5、-C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2以及-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5。在某些實(shí)施方案中,C環(huán)中至少發(fā)生有一個(gè)取代基的取代,其中取代基選自于-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(=NR4)-N(R4)2、-C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5以及-NR4C(O)R5。在某些實(shí)施方案中,C環(huán)中至少有一個(gè)-CO2R5的取代,其中R5是氫或C1-6脂肪族基團(tuán)。
在某些實(shí)施方案中,C環(huán)被至少一個(gè)-C(O)-N(R4)2、-C(=NR4)N(R4)2或-NR4C(O)R5取代,其中,-N(R4)2是經(jīng)過任選取代的4元-8元雜環(huán)基,這一雜環(huán)基團(tuán)除含有氮原子外,還含有0-2個(gè)選自于氮、氧和硫的雜原子,并且R5是任選取代的含氮4元-8元雜環(huán)基團(tuán)。在某些這樣的實(shí)施方案中,-N(R4)2是任選取代的雜環(huán)基團(tuán),該雜環(huán)基團(tuán)選自于哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯烷基以及氮雜環(huán)丁烷基。在某些其他這樣的實(shí)施方案中,-N(R4)2是橋聯(lián)的雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)或螺旋雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)。
在某些實(shí)施方案中,C環(huán)中經(jīng)過至少由一種分子式D-i所代表的取代物所進(jìn)行的取代,分子式D-i如下 其中D環(huán)在其一個(gè)或兩個(gè)環(huán)碳原子上發(fā)生任選取代;X是O或NH;W1是氫、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2N(R4)2,或是任選取代的脂肪族基團(tuán)、芳基基團(tuán),雜芳基基團(tuán)或雜環(huán)基基團(tuán)。
在某些實(shí)施方案中,分子式D-i中的D環(huán)可經(jīng)過由一個(gè)或兩個(gè)取代基發(fā)生的取代,這些取代基選自于C1-3脂肪族基團(tuán)、-CO2R5、-CON(R4)2以及-T5-Rm;其中T5是C1-3烯烴鏈,Rm是-OR5、-N(R4)2、-CO2R5或-C(O)N(R4)2。在某些這樣的實(shí)施方案中,分子式D-i中的D環(huán)經(jīng)過由一個(gè)或兩個(gè)取代基進(jìn)行的取代,這些取代基選自于C1-3脂肪族基團(tuán)、-CO2H、-CO2(C1-3烷基)、-C(O)N(C1-3烷基)、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)NH2、-(C1-3烷基)-OH、-(C1-3烯烴基)-O(C1-3烷基)、-(C1-3烯烴基)-NH2、-(C1-3烯烴基)-NH(C1-3烷基)、-(C1-3烯烴基)-N(C1-3烷基)2、-(C1-3烯烴基)-CO2H、-(C1-3烯烴基)-CO2(C1-3烷基)、-(C1-3烯烴基)-C(O)NH2、-(C1-3烯烴基)-C(O)NH(C1-3烷基)以及(-(C1-3烯烴基)-C(O)N(C1-3烷基)2。
在某些其他實(shí)施方案中,C環(huán)中經(jīng)過由至少一種取代基進(jìn)行的取代,這些取代基為下面的D-ii至D-v
其中D環(huán)在其一個(gè)或兩個(gè)碳原子上發(fā)生任選取代;X是O或NH;W2是Rn或-T6-Rn;T6是C1-3烯烴鏈,該烯烴鏈被R3或R3b任選取代;Rn是-N(R4)2或-C(O)N(R4)2;并且Rz是氫、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5;或者是經(jīng)R3或R7任選取代過的C1-3脂肪族基團(tuán);或者Rz、W2以及它們所連接的碳原子一起形成一種4元-7元脂環(huán)族基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán)。
在某些實(shí)施方案中,分子式D-ii至D-v中的D環(huán)可由一個(gè)或兩個(gè)取代基進(jìn)行取代,這些取代基選自于C1-3脂肪族基團(tuán)、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-OR5、-N(R4)2以及-T5-Rm;其中T5是C1-3烯烴鏈,Rm是-OR5、-N(R4)2、-CO2R5或-C(O)N(R4)2。
在某些實(shí)施方案中,C環(huán)上的至少一個(gè)取代基選自于以下基團(tuán)
其中X是O或NH。
在某些其他實(shí)施方案中,C環(huán)上至少一個(gè)取代基選自于以下基團(tuán)
其中X是O或NH,每個(gè)R4z獨(dú)立地是氫或-CH3。
在某些其他實(shí)施方案中,C環(huán)上的至少一個(gè)取代基選自于以下基團(tuán) 其中X是O或NH,每個(gè)R4z獨(dú)立地是氫或-CH3。
在某些實(shí)施方案中,C環(huán)被至少一個(gè)-C(O)N(R4)2或-C(=NH)N(R4)2所取代,其中一個(gè)R4是氫或C1-3芳基基團(tuán),另一個(gè)R4是任選取代的雜環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)基烷基基團(tuán)。在某些這樣的實(shí)施方案中,C環(huán)被至少一個(gè)選自以下基團(tuán)的取代物所取代
其中X是O或NH。
在某些其他這樣的實(shí)施方案,C環(huán)被至少選自以下基團(tuán)的一種取代物所取代 其中X是O或NH,每個(gè)R4z獨(dú)立地是氫或-CH3。
在某些實(shí)施方案中,C環(huán)是雙環(huán)結(jié)構(gòu)的芳基基團(tuán),該C環(huán)中經(jīng)過由0-2個(gè)獨(dú)立地選自于Rd以及0-3個(gè)獨(dú)立地選自于R2d或C1-6脂肪族基團(tuán)的取代基所進(jìn)行的取代。在某些這些的實(shí)施方案中,C環(huán)是與5元或6元碳環(huán)、雜芳環(huán)或雜環(huán)相融合的苯環(huán),其中每個(gè)環(huán)獨(dú)立地是經(jīng)過取代的或未經(jīng)過取代的。在某些這類實(shí)施方案中,C環(huán)是被任選取代的苯并二噁烷基環(huán)或苯并間二氧雜環(huán)戊烯基環(huán)。在某些其他這樣的實(shí)施方案中,C環(huán)是被任選取代的苯并咪唑基環(huán)、苯并噻唑基環(huán)、苯并噁唑基環(huán)或酞內(nèi)酰胺基環(huán),其中C環(huán)是通過雙環(huán)結(jié)構(gòu)C環(huán)的苯環(huán)而與分子式(A)、(A-1)、或(B)的其他部分相連接的。
在某些其他實(shí)施方案中,C環(huán)是單環(huán)結(jié)構(gòu)的5元或6元芳基或雜芳基,并被0-2個(gè)獨(dú)立地選自于Rd的取代基和0-2個(gè)獨(dú)立地選自于R2d和C1-6脂肪族基團(tuán)的取代基取代。在某些這樣的實(shí)施方案中,C環(huán)是任選取代的雜芳環(huán),且選自于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基以及噁唑基。在某些其他實(shí)施方案中,C環(huán)是經(jīng)過取代的苯環(huán)或未經(jīng)過取代的苯環(huán)。在某些實(shí)施方案中,C環(huán)是單環(huán)結(jié)構(gòu)的5元或6元芳環(huán)或雜芳環(huán),且被0、1、或2個(gè)前面所定義的Rd取代。
在其他實(shí)施方案中,C環(huán)是單環(huán)結(jié)構(gòu)的5元或6元雜環(huán)或脂環(huán),且倍0-2個(gè)獨(dú)立地選自于R4的取代基以及0-2個(gè)獨(dú)立地選自于R2d或其C1-6脂肪族基團(tuán)的取代基所取代。
本發(fā)明的某些實(shí)施方案與分子式(A)所代表物質(zhì)的亞屬物質(zhì)相關(guān),這些亞屬物質(zhì)由分子式(I)所定義
或者與這些亞屬物質(zhì)在藥理上可接受的鹽類相關(guān);其中A環(huán)、B環(huán)、C環(huán)以及每種可變基團(tuán)Ra、Rb、Re、Rf1和Rf2定義如下;A環(huán)被0-3個(gè)Rb取代。
B環(huán)是經(jīng)過取代的或未經(jīng)過取代的芳基或雜芳基。
C環(huán)是經(jīng)過取代的或未經(jīng)過取代的芳基或雜芳基。此外,C環(huán)可以是雜環(huán)或脂環(huán)基團(tuán)。
Ra是氫、-C(O)R1、-CO2R1、-SO2R1或C1-3脂肪族基團(tuán),其中該脂肪族基團(tuán)含有0-2個(gè)獨(dú)立地選自于R3或R7的取代基。
R1是經(jīng)過任選取代的C1-6脂肪族基團(tuán),或者是經(jīng)過任選取代的芳基基團(tuán)、雜芳基基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán)。
每個(gè)Rb獨(dú)立地是R2b、經(jīng)過任選取代的脂肪族基團(tuán)、經(jīng)過任選取代的芳基基團(tuán)、雜芳基基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中,每個(gè)Rb獨(dú)立地選自于C1-6脂肪族基團(tuán)、R2b、R7b、-T1-R2b、-T1-R7b。在某些實(shí)施方案中,兩個(gè)相鄰的Rb以及插入其間的碳原子形成任選取代的4元-8元的融合芳香環(huán)或非芳香環(huán),且含有0-3個(gè)選自于氧、氮和硫的雜原子。
T1是C1-6烯烴鏈,且被R3或R3b任選取代,其中T1或T1的一部分任選地形成3元-7元環(huán)的一部分。
每個(gè)R2b獨(dú)立地選自于鹵素基、-NO2、-CN、-C(R5)=C(R5)2、-C(R5)=C(R5)(R10)、-C≡C-R5、-C≡C-R10、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4CO2R6、-O-CO2R5、-OC(O)N(R4)2、-O-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)-C(O)R5、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(=NR4)-N(R4)2、-C(=NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-P(O)(R5)2或-P(O)(OR5)2。
每個(gè)R3b獨(dú)立地是C1-3脂肪族基團(tuán),且被R3或R7任選取代,或者在同一碳原子上的兩個(gè)R3b,與它們所連接的碳原子一起形成3元-6元的碳環(huán)。
每個(gè)R7b獨(dú)立地是任選取代的芳基基團(tuán)、雜環(huán)基團(tuán)或雜芳基基團(tuán)。
Re是氫或C1-3脂肪族基團(tuán),且被R3或R7任選取代。
Rf1和Rf2各自是氫;或者Rf1和Rf2形成鍵。
每個(gè)R3獨(dú)立地選自于鹵素基、-OH、-O(C1-3烷基)、-CN、-N(R4)2、-C(O)(C1-3烷基)、-CO2H、-CO2(C1-3烷基)、-C(O)NH2以及-C(O)NH(C1-3烷基)。
每個(gè)R4獨(dú)立地是氫或經(jīng)過任選取代的脂肪族基團(tuán)、芳基基團(tuán)、雜芳基基團(tuán)、雜環(huán)基團(tuán),或者在同一氮原子上的兩個(gè)R4與該氮原子一起形成任選取代的4元-8元或5元-8元的雜芳環(huán)或雜環(huán),該雜芳環(huán)或雜環(huán)除含有該氮原子外,還在環(huán)結(jié)構(gòu)中含有0-2個(gè)選自于氮、氧、硫的雜原子。
每個(gè)R5獨(dú)立地是氫或任選取代的脂肪族基團(tuán),芳基基團(tuán)、雜芳基基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán)。
每個(gè)R6獨(dú)立地是任選取代的脂肪族基團(tuán)或芳基基團(tuán)。
每個(gè)R7獨(dú)立地是任選取代的芳基基團(tuán)、雜環(huán)基團(tuán)或雜芳基基團(tuán)。
每個(gè)R10獨(dú)立地是-CO2R5或-C(O)N(R4)。
在某些實(shí)施方案中,分子式(I)所示的化合物至少擁用以下(a)-(f)特性中的一個(gè)、二個(gè)、或三個(gè)特性(a)Ra是氫或C1-3烷基;(b)Rf1和Rf2形成鍵;(c)A環(huán)是經(jīng)過0-2個(gè)Rb取代的,其中每個(gè)Rb獨(dú)立地選自于C1-3脂肪族基團(tuán)、R2b、R7b、-T1-R2b以及-T1-R7b;其中T1是C1-3烯烴鏈;(d)B環(huán)是單環(huán)結(jié)構(gòu)的5元或6元芳基或雜芳基,且被0-2個(gè)Rc取代,其中每個(gè)Rc獨(dú)立地選自于C1-3脂肪族基團(tuán)、R2c、R7c、-T1-R2c和-T1-R7b,其中T1是C1-3烯烴鏈;(e)C環(huán)是單環(huán)或雙環(huán)結(jié)構(gòu)的芳基或雜芳基,且被0-2個(gè)獨(dú)立地選自于Rd和0-2個(gè)獨(dú)立地選自于R2d或C1-6脂肪族基團(tuán)的取代基所取代;(f)Re是氫。
在某些實(shí)施方案中,分子式(I)所代表的化合物具有上述(a)-(f)所有6個(gè)特點(diǎn)。
本發(fā)明的某些實(shí)施方案與分子式(A)所代表物質(zhì)的亞屬物質(zhì)有關(guān),,這些亞屬物質(zhì)由分子式(B)或分子式(II)所定義
其中Re、Rx、Ry、以及A環(huán)、B環(huán)、C環(huán)所具有的結(jié)構(gòu)和優(yōu)選結(jié)構(gòu)與上述針對(duì)分子式(B)和分子式(I)所定義的相同。在某些這樣的實(shí)施方案中,B環(huán)是單環(huán)或雙環(huán)結(jié)構(gòu)的芳基或雜芳基,且被0-2個(gè)獨(dú)立地選自于Rc和0-2個(gè)獨(dú)立地選自于R2c或C1-6脂肪族基團(tuán)的取代基所取代,C環(huán)是單環(huán)或雙環(huán)結(jié)構(gòu)的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或脂環(huán)基,且被0-2個(gè)獨(dú)立地選自于Rd和0-2個(gè)獨(dú)立地選自于R2d或C1-6脂肪族的取代基所取代。
在某些實(shí)施方案中,分子式(II)所示的化合物由下述分子式所定義
其中A環(huán)是被0-2個(gè)獨(dú)立地選自于Rb的取代基所取代,且B環(huán)被0-2個(gè)獨(dú)立地選自于Rc的取代基所取代。在某些實(shí)施方案中,分子式(IIa)所示的化合物具有以下(a)-(c)特性中的至少一種(a)每個(gè)Rb獨(dú)立地選自于C1-3脂肪族基團(tuán)、R2b、R7b、-T1-R2b或-T1-R7b,其中T1是C1-3烯烴鏈,且被氟任選取代,每個(gè)R2b獨(dú)立地選自于鹵素基、-NO2、-C(R5)=C(R5)2、-C≡C-R5以及-N(R4)2;(b)每個(gè)Rc獨(dú)立地選自于C1-3脂肪族、R2c、R7c、-T1-R2c以及-T1-R7c,其中T1是被氟任選取代的C1-3烯烴鏈,且每個(gè)R2c獨(dú)立地選自于鹵素基、-NO2、-C(R5)=C(R5)2、-C≡C-R5以及-N(R4)2;(c)Re是氫。
本發(fā)明的某些實(shí)施方案與分子式(IIa)所代表物質(zhì)的亞屬物質(zhì)有關(guān),這些亞屬物質(zhì)由分子式(III)所定義 其中Rb、Rc、Re、以及C環(huán)所具有的結(jié)構(gòu)和優(yōu)選結(jié)構(gòu)與前面針對(duì)任何一種分子式所定義的相同。
本發(fā)明的某些實(shí)施方案與分子式(IIa)所代表物質(zhì)的亞屬物質(zhì)有關(guān),這些亞屬物質(zhì)由分子式(IIIa)所定義 其中每個(gè)Rb2和Rb3獨(dú)立地為氫或Rb;每個(gè)Rc1和Rc5獨(dú)立地為氫或Rc;每個(gè)C環(huán)、Rb、Rc以及Re所具有的結(jié)構(gòu)和優(yōu)選結(jié)構(gòu)與前面針對(duì)任何一種分子式所定義的相同。
在某些實(shí)施方案中,分子式(III)或分子式(IIIa)中的每個(gè)Rb獨(dú)立地選自于C1-3脂肪族基團(tuán)、C1-3氟化脂肪族基團(tuán)以及R2b,每個(gè)Rc獨(dú)立地選自于C1-3脂肪族基團(tuán)、C1-3氟化脂肪族基團(tuán)以及R2c。在某些這樣的實(shí)施方案中,每個(gè)R2b和R2c獨(dú)立地選自于鹵素基、-NO2、-C(R5)=C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5以及-N(R4)2。
在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明與分子式(IIIa)所代表的化合物有關(guān),其中Re是氫;每個(gè)Rb2和Rb3獨(dú)立地選自于氫、鹵素基、C1-3脂肪族基團(tuán)、C1-3氟化脂肪族基團(tuán)、以及-OR5,其中R5是氫或C1-3脂肪族基團(tuán)。每個(gè)Rc1和Rc5獨(dú)立地選自于氫、鹵素基、C1-3脂肪族基團(tuán)、C1-3氟化脂肪族基團(tuán)、以及-OR5,其中R5是氫或C1-3脂肪族基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中,每個(gè)Rb3和Rc1獨(dú)立地選自于鹵素基、C1-3脂肪族基團(tuán)、C1-3氟化脂肪族基團(tuán)、以及-OR5,其中R5是氫或C1-3脂肪族基團(tuán)。在某些這樣的實(shí)施方案中,Rb2是氫,Rc5選自于氫、鹵素基、C1-3脂肪族基團(tuán)、C1-3氟化脂肪族基團(tuán)、以及-OR5,每個(gè)Rb3和Rc1獨(dú)立地選自于鹵素基、C1-3脂肪族基團(tuán)、C1-3氟化脂肪族基團(tuán)、以及-OR5,其中R5是氫或C1-3脂肪族基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中,Rb2是氫,Rc2是氫、氯、氟、溴、甲基、三氟甲基或甲氧基,每個(gè)Rb3和Rc1獨(dú)立地選自于氯、氟、溴、甲基、三氟甲基、或甲氧基。
本發(fā)明的某些實(shí)施方案與分子式(A)所代表物質(zhì)的亞屬物質(zhì)有關(guān),這些亞屬物質(zhì)由分子式(IV)所定義 其中A環(huán)被0-2個(gè)Rb所取代;B環(huán)是單環(huán)結(jié)構(gòu)或雙環(huán)結(jié)構(gòu)的芳基或雜芳基,且被0-2個(gè)獨(dú)立地選自于Rc和0-3個(gè)獨(dú)立地選自于R2c或C1-6脂肪族的取代基任選取代;Re是氫或被R3或R7任選取代的C1-3脂肪族基團(tuán);Rg選自于氫、C1-6脂肪族基團(tuán)、以及R2d;并且每個(gè)Rh和Rk獨(dú)立地是氫或Rd。
在某些這樣的實(shí)施方案中,本發(fā)明與分子式(IV)所代表的化合物有關(guān),其中Rd或R2d中的每個(gè)R4是氫、C1-3脂肪族基團(tuán)、或5元-6元芳基基團(tuán)或雜芳基基團(tuán),或者兩個(gè)在同一氮原子上的R4與該氮原子一起形成任選取代的5元-6元的雜芳基基團(tuán)或4元-8元的雜環(huán)基基團(tuán),其中這些雜芳基基團(tuán)和雜環(huán)基基團(tuán)除了這一氮原子之外還在環(huán)結(jié)構(gòu)中含有0-2個(gè)選自于氮、氧、硫的雜原子;Rd或R2d中的每個(gè)R5是氫、C1-3脂肪族基團(tuán)、或5元-6元芳基基團(tuán)或雜芳基基團(tuán)。
在某些這樣的實(shí)施方案中,在Rd或R2d中同一氮原子上的兩個(gè)R4與該氮原子一起形成任選取代的哌啶環(huán)基、哌嗪環(huán)基、嗎啉環(huán)基。
在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明與分子式(IV)所代表的化合物有關(guān),其中A環(huán)是經(jīng)過0-2個(gè)Rb取代的,其中每個(gè)Rb獨(dú)立地選自于C1-3脂肪族基團(tuán)、R2b、R7b、-T1-R2b以及-T1-R7b;其中T1是C1-3烯烴鏈;B環(huán)是單環(huán)結(jié)構(gòu)的5元或6元芳基或雜芳基,且被0-2個(gè)獨(dú)立地選自于Rc的取代基所取代,其中每個(gè)Rc獨(dú)立地選自于C1-3脂肪族基團(tuán)、R2c、R7c、-T1-R2c、-T1-R7c,其中T1是C1-3烯烴鏈;并且Re是氫。
在某些這類實(shí)施方案中,每個(gè)Rb獨(dú)立地選自于C1-3脂肪族基團(tuán)、R2b以及-T1-R2b,每個(gè)Rc獨(dú)立地選自于C1-3脂肪族基團(tuán)、R2c以及-T1-R2c。在某些實(shí)施方案中,每個(gè)R2b獨(dú)立地選自于鹵素基、-NO2、-C(R5)=C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5以及-N(R4)2;每個(gè)R2c獨(dú)立地選自于鹵素基、-NO2、-C(R5)=C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5以及-N(R4)2。
在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明與分子式(IV)所代表的化合物有關(guān),其中Rh以及Rk中的一個(gè)是R7d。在某些實(shí)施方案中,Rg是氫,R7d是四唑基。
在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明與分子式(IV)所代表的化合物有關(guān),其中Rg是氫,Rh以及Rk中的一個(gè)的分子式為-T2-R2d或-T2-R7d,Rh以及Rk中的另一個(gè)選自于氫、鹵素基、C1-3脂肪族基團(tuán)、以及-OR5,其中R5是氫或C1-3脂肪族基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中,T2是C1-6烯烴鏈,且該烯烴鏈中可任選地插入-C(O)N(R4)-或-N(R4)C(O)-。
在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明與分子式(IV)所代表的化合物有關(guān),其中Rg是氫,Rh以及Rk中的一個(gè)的分子式為-V-T3-R2d,Rh以及Rk中的另一個(gè)選自于氫、鹵素基、C1-3脂肪族基團(tuán)、以及-OR5,其中R5是氫或C1-3脂肪族基團(tuán)。在某些這類實(shí)施方案中,V是-C(O)N(R4)-,T3是帶有2-4個(gè)碳原子的烯烴鏈,R2d是-N(R4)2,其中每個(gè)R4獨(dú)立地為氫或C1-3脂肪族基團(tuán),或-N(R4)2是任選取代的5元-6元的雜芳基基團(tuán)或4元-8元的雜環(huán)基基團(tuán),其中這些雜芳基基團(tuán)和雜環(huán)基基團(tuán)除了這一氮原子之外還在環(huán)結(jié)構(gòu)中含有0-2個(gè)選自于氮、氧、硫的雜原子。在某些這樣的實(shí)施方案中,-N(R4)2是任選取代的雜環(huán)基團(tuán),選自于哌啶基、哌嗪基、嗎啉基。在某些其他這樣的實(shí)施方案中,-N(R4)2是任選取代的雜環(huán)基,選自于吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基。
在某些其它的實(shí)施方案中,本發(fā)明與分子式(IV)所代表的化合物有關(guān),其中Rg是氫,Rh以及Rk中的一個(gè)的分子式為-V-T3-R7d,Rh以及Rk中的另一個(gè)選自于氫、鹵素基、C1-3脂肪族基團(tuán)、以及-OR5,其中R5是氫或C1-3脂肪族基團(tuán)。在某些這樣的實(shí)施方案中,V是-C(O)N(R4)-,T3是帶有2-4個(gè)碳原子的烯烴鏈,R7d是任選取代的4元-8元的雜環(huán)基基團(tuán)或任選取代的5元-6元的雜芳基基團(tuán)。在某些這樣的實(shí)施方案中,R7d是任選取代的雜芳基,選自于吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、噁唑基、咪唑基以及吡唑基。在某些其他這樣的實(shí)施方案中,R7d是6元-8元的橋聯(lián)雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)。
在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明與分子式(IV)所代表的化合物有關(guān),其中Rg是氫,Rh以及Rk中至少一個(gè)選自于-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(=NR4)N(R4)2、-C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5或-NR4C(O)R5。在某些實(shí)施方案中,Rh以及Rk中的至少一個(gè)是-CO2R5,其中R5是氫或C1-6脂肪族基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中,每個(gè)Rg以及Rk是氫,Rh是-CO2R5。
在某些實(shí)施方案中,Rg是氫,Rh以及Rk中的一個(gè)是-C(O)-N(R4)2或-C(=NR4)N(R4)2,其中-N(R4)2是任選取代的雜環(huán)基團(tuán),選自于哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基。在某些這樣的實(shí)施方案中,Rh以及Rk中的一個(gè)具有的分子式是下面所定義的分子式D-i至D-v中的一種。在某些這樣的實(shí)施方案中,Rh以及Rk中的一個(gè)的分子式是分子式D-1至D-51中的一種,或是下面表3所示化合物中相應(yīng)位置上的分子式。
本發(fā)明的某些實(shí)施方案與分子式(A)所代表物質(zhì)的亞屬物質(zhì)相關(guān),這些亞屬物質(zhì)由分子式(C)所定義 其中A環(huán)是經(jīng)過取代的或未經(jīng)過取代的5元-6元芳基、雜芳基、脂環(huán)基或雜環(huán)基;B環(huán)被0-2個(gè)獨(dú)立地選自于Rc和0-3個(gè)獨(dú)立地選自于R2c或C1-6脂肪族基團(tuán)所取代;C環(huán)被0-2個(gè)獨(dú)立地選自于Rd和0-3個(gè)獨(dú)立地選自于R2d或C1-6脂肪族基團(tuán)所取代;并且每個(gè)Re、Rx和Ry所具有的結(jié)構(gòu)以及優(yōu)選結(jié)構(gòu)與前面所定義的相同。
在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明與分子式(C)所代表物質(zhì)的亞屬物質(zhì)有關(guān),這些亞屬物質(zhì)由分子式(V)所定義 其中Re是氫;或者是被R3或R7任選取代的C1-3脂肪族基團(tuán);A環(huán)被0-3個(gè)Rb取代;B環(huán)被0-2個(gè)獨(dú)立地選自于Rc和0-2個(gè)獨(dú)立地選自于R2c或C1-6脂肪族基團(tuán)所取代;并且C環(huán)是經(jīng)過取代或未經(jīng)過取代。
在某些實(shí)施方案中,分子式(V)所代表的化合物由分子式(Va)所定義 其中Re是氫;每個(gè)Rb2和Rb3獨(dú)立地選自于氫、鹵素基、C1-3脂肪族基團(tuán)、C1-3氟化脂肪族基團(tuán)、以及-OR5,其中R5是氫或C1-3脂肪族基團(tuán);每個(gè)Rc1和Rc5獨(dú)立地選自于氫、鹵素基、C1-3脂肪族基團(tuán)、C1-3氟化脂肪族基團(tuán)、以及-OR5,其中R5是氫或C1-3脂肪族基團(tuán);Rg選自于氫、鹵素基、C1-6脂肪族基團(tuán)、以及R2d;并且每個(gè)Rh、Rk獨(dú)立地是氫或Rd。
在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明與分子式(Va)所代表的化合物有關(guān),其中Rh以及Rk中的至少一個(gè)的分子式是-V-T3-R2d或-V-T3-R7d,其中V是-C(O)N(R4)-;
T3是C2-4烯烴鏈;R2d是-N(R4)2,其中R4是氫或C1-3脂肪族基團(tuán),或者在同一氮原子上的兩個(gè)R4與該氮原子一起形成任選取代的4元-8元的雜環(huán)基基團(tuán)或5元-6元的雜芳基基團(tuán),其中這些雜芳基基團(tuán)和雜環(huán)基基團(tuán)除了這一氮原子之外還在環(huán)結(jié)構(gòu)中含有0-2個(gè)選自于氮、氧、硫的雜原子;并且R7d是任選取代的4元-8元的雜環(huán)基基團(tuán)或任選取代的5元-6元的雜芳基基團(tuán)。
在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明與分子式(Va)所代表的化合物有關(guān),其中Rg是氫,Rh以及Rk中的至少一個(gè)選自于-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(=NR4)N(R4)2、-C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5或-NR4C(O)R5。
在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明與分子式(Va)所代表的化合物有關(guān),其中Re、Rb2、Rg以及Rk各自是氫;Rb3以及Rc1各自獨(dú)立地選自于鹵素基、C1-3脂肪族基團(tuán)、C1-3氟化脂肪族基團(tuán)、以及-OR5,其中R5是氫或C1-3脂肪族基團(tuán);Rc5選自于氫、鹵素基、C1-3脂肪族基團(tuán)、C1-3氟化脂肪族基團(tuán)、以及-OR5,其中R5是氫或C1-3脂肪族基團(tuán);并且Rh是-CO2H、-C(O)N(R4)2、-C(=NR4)N(R4)2、-C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、或-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5;其中R5是任選取代的4元-8元的含氮雜環(huán)基基團(tuán);-N(R4)2是任選取代的4元-8元的雜環(huán)基基團(tuán),除了氮原子之外,還在環(huán)結(jié)構(gòu)中含有0-2個(gè)選自于氮、氧、硫的雜原子。
本文所述的這些可變基團(tuán)的優(yōu)選物在進(jìn)行組合后所形成的化合物均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
表3給出了分子式(V)所代表物質(zhì)的具體實(shí)例。
表3極光激酶抑制劑
表3中化合物的化學(xué)名稱如下I-14-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基-氨基]-N-(2-甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺I-2N-(2-氨基-乙基)-4-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺I-34-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-N-甲基-N-(2-甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺I-44-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2-基氨基]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺
I-54-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺I-64-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-N-(3-二甲基氨基-丙基)苯甲酰胺I-74-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-苯甲酰胺I-8{4-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基-甲酮I-9{4-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮I-10{4-[9-氯-7-(2-氯-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮I-11{4-[9-氯-7-o-甲苯基-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮I-12{4-[9-氯-7-(2-甲氧基-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮I-13{4-[9-氯-7-(4-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮I-14{4-[7-(2-氟-苯基)-9-甲基-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
I-152-{3-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮I-164-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺I-17(4-氨基-哌啶-1-基-{4-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯}-甲酮I-18{4-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯基}-(4-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮I-194-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-苯甲酰胺I-204-[9-氯-7-(2-氯-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-苯甲酰胺I-214-(9-氯-7-o-甲苯基-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基)-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-苯甲酰胺I-224-[9-氯-7-(2-甲氧基-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-苯甲酰胺I-234-[9-氯-7-(4-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-苯甲酰胺I-244-[7-(2-氟-苯基)-9-甲基-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-苯甲酰胺
I-252-{3-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯基}-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-苯甲酰胺I-26{4-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮I-274-[9-氯-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-N,N-二-(2-羥基-乙基)-苯甲酰胺I-28{4-[9-氯-(2-氯-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮I-294-[9-氯-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺I-304-[9-氯-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2吡啶基氨基]-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺I-314-(9-氯-7-o-甲苯基-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基)-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺I-324-[9-氯-7(2-甲氧基-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-N-(3-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺I-334-[9-氯-7-(4-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺I-344-[9-氯-7-(2-氯-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-2-羥基-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺
I-35[9-氯-7-(2-氯-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2-基]-吡啶-2-基-胺I-36[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2-基]-(3,5-二氯-苯基)-胺I-37[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺I-38[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2-基]-(4-乙氧基-苯基)-胺I-39[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2-基]-(3-甲氧基-苯基)-胺I-40[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2-基]-(2-甲氧基-苯基)-胺I-41[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2-基]-(4-氯-苯基)-胺I-42[9-氯-7-(2-氯-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2-基]-(4-氯-苯基)-胺I-43[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2-基]-(3-氯-苯基)-胺I-44[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2-基]-(2-氯-苯基)-胺
I-454-[9-氯-7-(2-氯-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯酚I-46[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2-基]-(4-嗎啉-4基-苯基)-胺I-47[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1基)-苯基]-胺I-48[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2-基]-(4-吡啶-4基-甲基-苯基)-胺I-494-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯基氰I-50[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2-基]-(4-硝基-苯基)-胺I-514-[7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-524-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-534-[9-氯-7-(2-氯-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-544-(9-氯-7-o-甲苯基-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基)-苯甲酸
I-554-[9-氯-7-(2-甲氧基-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-564-[9-氯-7-(4-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-574-[9-氟-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-584-[-7-(2-氟-苯基)-9-甲基-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-594-[10-氟-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-604-[10-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-614-[10-溴-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-624-[7-(2-氟-苯基)-10-甲氧基-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-634-[9-氯-7-(2-氯-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酰胺I-643-[9-氯-7-(2-氯-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酰胺
I-65{3-4-[9-氯-7-(2-氯-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯基}-乙酸I-662-{3-4-[9-氯-7-(2-氯-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯基}-乙酰胺I-674-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯磺酸I-684-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯磺酰胺I-694-[9-氯-7-(2-氯-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-N-(5-甲基-異噁唑-3基)-苯磺酰胺I-70[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2-基]-(4-三氟甲磺酸基-苯基)-胺I-71[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2-基]-(3,4-二甲氧基-苯基)-胺I-72[9-氯-7-(2-氟-苯基)-6,7-二氫-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2-基]-(3,4-二甲氧基-苯基)-胺I-73[9-氯-7-(2-氯-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2-基]-(3,4-二甲氧基-苯基)-胺I-74(9-氯-7-o-甲苯基-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2-基)-(3,4-二甲氧基-苯基)-胺
I-75(3,4-二甲氧基-苯基)-[7-(2-氟-苯基)-9-甲基-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2-基]-胺I-76(3,4-二甲氧基-苯基)-[7-(2-氟-苯基)-9-異丙基-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2-基]-胺I-77(3,4-二甲氧基-苯基)-[10氟-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2-基]-胺I-78[10-溴-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2-基]-(3,4-二甲氧基-苯基)-胺I-79(3,4-二甲氧基-苯基)-[7-(2-氟-苯基)-10-三氟甲基-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2-基]-胺I-80(3,4-二甲氧基-苯基)-[7-(2-氟-苯基)-10-甲基-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2-基]-胺I-81(3,4-二甲氧基-苯基)-[7-(2-氟-苯基)-10-甲氧基-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2-基]-胺I-82(3,4-二甲氧基-苯基)-[7-(2-氟-苯基)-11-甲基-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2-基]-胺I-83[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2-基]-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-基)-胺I-84[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2-基]-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-胺
I-854-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-2-羥基-苯甲酸I-864-[9-氯-7-(2-氯-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-2-羥基-苯甲酸I-87[9-氯-7-(2-氯-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2-基]-(3,4-二氯-苯基)-胺I-88[9-氯-7-(2-氯-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2-基]-(3,5-二甲氧基-苯基)-胺I-89[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2-基]-(3,5-二甲基-苯基)-胺I-90[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2-基]-苯基-胺I-914-[9-氯-7-(2,5-二氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-924-[9-氯-7-(2,3-二氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-93(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-{4-[7-(2-氟-苯基)-9-甲氧基-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯基}-甲酮I-944-[9-氯-7-(2,5-二甲氧基-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸
I-954-[7-(2-氟-苯基)-9-甲氧基-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-N,N-二-(2-羥基-乙基)苯甲酰胺I-964-[9-氯-7-(2,4-二氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-974-[9-氯-7-(2,4-二甲氧基-苯基)-7氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-98{4-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯基}-(3-二甲基氨基-氮雜-1-基)-甲酮I-994-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-N-甲基-N-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯甲酰胺I-100{4-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯基}-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮I-1014-[9-氯-7-(2,4-二甲氧基-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-102{4-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯基}-(3-甲基氨基-吡咯烷-1基)-甲酮I-103(3-氨基-吡咯烷-1基)-{4-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯基}-甲酮I-1044-[9-氯-7-(2,3-二氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸甲酯
I-1054-[9-氯-7-(2,5-二氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸甲酯I-106{4-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯基}磷酸I-107N-{4-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯基}-甲磺酰胺I-108N-{4-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺I-1092-{4-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲?;鶀-丁二酸I-110[9-氯-7-(2-氟-苯基)-4-甲基-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2-基]-(3,4-二甲氧基-苯基)-胺I-111{4-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯基}-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮I-1121-{4-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲?;鶀-吡咯烷-2-基-羧酸I-113{4-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯基}-(3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮I-114[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2-基]-[4-(2-氫-四唑-5基)-苯基]-胺
I-115N-{4-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯基-乙酰胺I-1165-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-2-氟-苯甲酸I-117N-(3-氨基-丙基)-4-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺I-1182-{4-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲?;鶀-丙酸I-1195-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-嘧啶基-2-羧酸I-1202-{4-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯基}-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-乙酰胺I-1215-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-2-甲氧基-苯甲酸I-1225-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-2-甲基-苯甲酸I-1236-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-尼古丁酸I-1244-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-N-(2-嗎啉-4基-乙基)-甲氧基-苯磺酰胺
I-1252-氯-5-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-1264-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯基-乙酸I-1274-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-2-三氟甲基-苯甲酸I-1284-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺I-129N-(3-氨基-丙基)-4-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2吡啶基氨基]-苯甲酰胺I-1304-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2吡啶基氨基]-N-(3-甲基氨基-丙基)-苯甲酰胺I-131N-(2-氨基-2-甲基-丙基)-4-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酰胺I-1322-(3,4-二甲氧基-苯基氨基)-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-10-羧酸I-1334-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-2-甲基-苯甲酸I-1342-氯-4-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸
I-1354-[9-氯-7-(2,6-二氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-1364-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-2-氟-苯甲酸I-1374-[-7-(2-氟-苯基)-9-甲氧基-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-138(3,4-二甲基-苯基)-[7-(2-氟-苯基)-9-甲氧基-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2-基]-胺I-139[9,10-二氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2-基]-(3,4-二甲氧基-苯基)-胺I-1404-[9,10-二氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-1414-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-2-甲氧基-苯甲酸I-142N-(2-氨基-乙基)-4-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酰胺I-1434-(9-氯-7-苯基-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基)-苯甲酸I-144[7-(2-溴-苯基)-9-氯-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2-基]-(3,4-二甲氧基-苯基)-胺
I-1452-{4-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯基-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮I-1463-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-1474-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-N-[2-(1氫-咪唑-4-基)-乙基]-苯甲酰胺I-1484-[7-(2-氟-苯基)-9-甲基-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺I-149{3-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯基-乙酸I-1504-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-N-(2-吡啶-4-基)-乙基]-苯甲酰胺I-1514-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-N-(2-吡啶-3-基)-乙基]-苯甲酰胺I-152(9-氯-7-苯基-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基])-(3,4-二甲氧基-苯基)-胺I-1534-[7-(2-氟-苯基)-10-甲基-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-154(3,4-二甲基-苯基)-[7-(2-氟-苯基)-9-甲氧基-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2-基]-胺
I-1554-[9-氯-7-(4-甲氧基-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-1564-[9-氯-7-(3-甲氧基-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-1574-[9-氯-7-(3-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1基)-丙基]-苯甲酰胺I-1584-[9-氯-7-(3-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺I-159{4-[9-氯-7-(3-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮I-1604-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-N-甲基-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-苯甲酰胺I-1614-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-苯甲酰胺I-1624-[9-氯-7-(3-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-163{3-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮I-1649-氯-7-(2-氟苯基)-N-{4-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺
I-1659-氯-7-(2-氟苯基)-N-(4-{[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-1669-氯-7-(2-氟苯基-N-(4-{[4-(2-呋喃甲?;?哌嗪-1-基]羰基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-167苯甲基-4-(4-{[9-氯-7-(2-氟苯基)-5氫-嘧啶并-[5,4-d][2]苯基氮雜-2-基]氨基}苯甲酰基)哌嗪-1-羧化物I-168乙基-4-(4-{[9-氯-7-(2-氟苯基)-5氫-嘧啶并-[5,4-d][2]苯基氮雜-2-基]氨基}苯甲酰基)哌嗪-1-羧化物I-1692-[4-(4-{[9-氯-7-(2-氟苯基)-5氫-嘧啶并-[5,4-d][2]苯基氮雜-2-基]氨基}苯甲?;?哌嗪-1-基]苯甲酸I-1702-[4-(4-{[9-氯-7-(2-氟苯基)-5氫-嘧啶并-[5,4-d][2]苯基氮雜-2-基]氨基}苯甲酰基)哌嗪-1-基]-N-異丙基乙酰胺I-1719-氯-7-(2-氟苯基-N-(4-{[4-(2-吡咯烷-1基乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-172N-[2-(氨基羰基)苯基]-4-{[9-氯-7-(2-氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-基]氨基}苯甲酰胺I-1739-氯-7-(2-氟苯基-N-{4-[(4-嘧啶-2基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-1744-[9-氯-7-(2-氯-6-氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d]氮雜-2-基]氨基}苯甲酸
I-1759-氯-7-(2,6-二氟苯基-N-{4-[(3,5-二甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-1769-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-(4-{[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1基]羰基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-1779-氯-N-{4-[(3,5-二甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-1789-氯-N-(4-{[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-1799-氯-N-(4-{[3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]羰基}苯基)-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-1809-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-(4-{[3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]羰基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-181{4-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]苯基氮雜-2基氨基]-苯基}-[4-(3-哌啶-1-基-丙基)哌嗪-1-基]-甲酮I-182{4-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]苯基氮雜-2基氨基]-苯基}-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)哌嗪-1-基]-甲酮I-183{4-[9-氯-7-(2,6-二氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]苯基氮雜-2基氨基]-苯基}-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮I-184{4-[9-氯-7-(2,6-二氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]苯基氮雜-2基氨基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
I-1854-[9-氯-7-(2,6-二氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]苯基氮雜-2基氨基]-苯基}-N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-苯甲酰胺I-186{4-[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]苯基氮雜-2基氨基]-苯基}-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮I-187{4-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]苯基氮雜-2基氨基]-苯基}-[4-(2-二丙基氨基-乙基)哌嗪-1-基]-甲酮I-188{4-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]苯基氮雜-2基氨基]-苯基}-[4-(3-吡咯烷-1基-丙基)哌嗪-1基]-甲酮I-189{4-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]苯基氮雜-2基氨基]-苯基}-[4-(2-嗎啉-4基-乙基)哌嗪-1-基]-甲酮I-1904-[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]苯基氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-191{4-[9-氯-7-(2,6-二氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]苯基氮雜-2基氨基]-苯基}-(3(S)-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮I-192(3-氨基-氮雜環(huán)丁烷-1基)-{4-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]苯基氮雜-2基氨基]-苯基}-甲酮I-193{4-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]苯基氮雜-2基氨基]-苯基}-(3-二甲基氨基甲基-氮雜環(huán)丁烷-1基)-甲酮I-194{4-[9-氯-7-(2,6-二氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]苯基氮雜-2基氨基]-苯基}-(3(R)-甲基-哌嗪-1-吡啶基)-甲酮
I-195{4-[9-氯-7-(2,6-二氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]苯基氮雜-2基氨基]-苯基}-哌嗪-1-吡啶基-甲酮I-196(3-氨基-吡咯烷-1基)-{4-[9-氯-7-(2,6-二氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]苯基氮雜-2基氨基]-苯基}-甲酮I-197{4-[9-氯-7-(2,6-二氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]苯基氮雜-2基氨基]-苯基}-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮I-198{4-[9-氯-7-(2,6-二氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]苯基氮雜-2基氨基]-N-甲基-N-(3-甲基氨基-丙基)-苯甲酰胺I-199{4-[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]苯基氮雜-2基氨基]-苯基}-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮I-2004-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]苯基氮雜-2基氨基]-苯基}-環(huán)己烷基羧酸I-2019-氯-N-(4-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)-7-(2-氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-202N-[氨基(亞胺基)甲基]-4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-基]氨基}苯甲酰胺I-2033-[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-基]氨基}苯甲酸I-2049-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-(3-{[3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]羰基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺
I-2059-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-(3-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-2069-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-(3-{[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-207N-[2-(氨基甲基)-1,3苯并噁唑-5-基]-9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-2089-氯-N-[4-({4-[3-(二乙基氨基)丙基]哌嗪-1-基}羰基)苯基]-7-(2-氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-2099-氯-N-[4-({4-[2-(二乙基氨基)乙基]哌嗪-1-基}羰基)苯基]-7-(2-氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-2109-氯-N-[4-({4-[3-(二甲基氨基)丙基]哌嗪-1-基}羰基)苯基]-7-(2-氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-2119-氯-7-(2-氟苯基)-N-[4-({4-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基哌嗪-1-基}羰基)苯基]-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-2129-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-(4-硝基苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-2139-氯-N-(3-氯-4-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)-7-(2-氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-2149-氯-N-(3-氯-4-[(3-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基)-7-(2-氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺
I-2159-氯-N-(3-氯-4-{[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-2169-氯-N-{3-氯-4-{[(3-甲基哌嗪-1-基)]羰基}苯基)-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-217N-[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-基]-1,4苯二胺I-218甲基2-氯-4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-基]氨基}-苯甲酸酯I-2191-(4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-基]氨基}苯甲酰基)-哌嗪-2基羧酸I-2209-氯-7-2,6-二氟苯基)-N-(4-{[4-(甲基氨基)-哌叮-1-基]-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-221N-{4-[(3-氨基哌叮-1-基)羰基]苯基}-9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-2229-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-{3-[(3,5-二甲基氨基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-2234-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-基]氨基}-N-[[4-(二甲基氨基)哌叮-1-基](亞胺基)甲基]苯甲酰胺I-2244-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-基]氨基}-N-[亞胺基(哌嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺
I-2254-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-基]氨基}-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基苯甲酰胺I-2263-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-基]氨基}-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基苯甲酰胺I-2279-氯-N-(3-{[3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]羰基}苯基)-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-2289-氯-N-{3-[(3,5-二甲基哌嗪-1-基)]羰基}苯基)-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-2299-氯-N-(3-{[(4-(二甲基氨基)哌叮-1-基]羰基}苯基)-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-230N-(4-{[3-(氨基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]羰基}苯基)-9-氯-7-(2-氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-2319-氯-N-(3-{[(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-2329-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-{4-[(3-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-2339-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-2349-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-(4-{[3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]羰基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺
I-2359-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-(4-{[3-(甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]羰基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-2364-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-基]氨基}苯基氰I-2374-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-基]氨基}-N-[[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基](亞胺基)甲基]苯甲酰胺I-2384-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-基]氨基}-N-[(3,5-二甲基哌嗪-1-基)(亞胺基)甲基]苯甲酰胺I-239N-{4-[(4-(氨基哌叮-1-基)羰基]苯基}-9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-240N-{4-[(3-(氨基吡咯烷-1-基)羰基]苯基}-9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-241N-{4-[(4-(氨基哌叮-1-基)羰基]苯基}-9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-2429-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-(4-{[4-(甲基氨基哌叮-1-基]羰基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-2439-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-[4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-2449-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-{4-[[4-(二甲基氨基)哌叮-1-基](亞胺基)甲基]苯基}-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺
I-245N-(4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-基]氨基}苯基}胍I-2464-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-基]氨基}-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺I-2474-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-基]氨基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基苯甲酰胺I-248甲基4-(4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-基]氨基}苯甲?;?-哌嗪-2-羧化物I-2492-[(4-羰基苯基)氨基]-7-(2-氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-9-羧酸I-2509-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-{4-[[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基](亞胺基)甲基]苯基}-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2胺I-2519-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-{4-[(3,5-二甲基哌嗪-1-基)(亞胺基)甲基]苯基}-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2胺I-252N-(2-氨乙基)-4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-基]氨基}-N-甲基苯甲酰胺I-2539-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-(4-{[3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2胺I-2544-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-基]氨基}-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺
I-2554-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-基]氨基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基苯甲酰胺I-2567-(2-氟苯基)-2-[(3-甲氧基苯基)氨基]-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-9-羧酸I-257N-(3-氨基丙基)-4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-基]氨基}-N-甲基苯甲酰胺I-2582-氯-5-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-基]氨基}苯甲酸I-2594-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-基]氨基}-N-[[3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基](亞胺基)甲基]苯甲酰胺I-260N-(2-氨基-2甲基丙基)-4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-基]氨基}苯甲酰胺I-2614-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-基]氨基}-N-甲基-N-[3-(甲基氨基)丙基]苯甲酰胺I-262N-{4-[(3-氨基哌啶-1基)羰基]苯基}-9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-2639-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-(4-{[3-(甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-264N-(3-氨基丙基)-4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-基]氨基}-N-甲基苯甲酰胺
I-265N-(2-氨基丙基)-4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-基]氨基}-N-甲基苯甲酰胺I-2664-(4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯甲?;?哌嗪-2-羧酸I-2679-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-{4-[[3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1基](亞胺基)甲基]苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-2689-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-(4-{亞胺基[3-(甲基氨基)吡咯烷-1基]甲基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-2699-氯-N-(4-氯-3-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1基]羰基}苯基)-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-2709-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1氫-咪唑-2基)苯基]-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-271N-[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]-N’-嘧啶-2基苯-1,4二胺I-2724-{[9-(3-氨基1-丙炔基-1基)-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯甲酸I-2739-溴-7-(2,6-二氟苯基)-N-(3-甲氧基苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-2744-{[9-溴-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯甲酸
I-2757-(2,6-二氟苯基)-N-(3-甲氧基苯基)-9-(3-吡咯烷-1基丙醇基-1-基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-2769-(3-氨基1-丙炔基-1基)-7-(2,6-二氟苯基)-N-(3-甲氧基苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-2774-({9-氯-7-[2-(三氟甲基)苯基]-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基}氨基)苯甲酸I-278N-{4-[(3-氨基吖丁啶氯-7-[2-(三氟甲基)苯基]-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基}氨基)苯甲酸I-2794-[(9-氯-7-吡啶-2基-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基)氨基]苯甲酸I-280N-(4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧胺I-2819-氯-N-(4-氯-3-{[3-(甲基氨基)吡咯烷-1基]羰基}苯基)-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-2829-氯-N-(4-氯-3-{[4-(甲基氨基)哌啶-1基]羰基}苯基)-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-2832-氯-5-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}-N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺I-284N-{4-[(3-氨基吡咯烷-1基)(亞胺基)甲基]苯基}-9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺
I-2852-(4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯基)-1,4,5,6-四氫嘧啶-5醇I-286N-{4-[(3-氨基氮雜環(huán)丁烷-1基)羰基]苯基}-9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-287N-{4-[(4-氨基哌啶-1基)羰基]苯基}-9-氯-7-[2-(三氟甲基)苯基]-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-2889-氯-N-(4-{[4-(甲基氨基)哌啶-1基]羰基}苯基)-7-[2-(三氟甲基)苯基]-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-289N-{4-[(3-氨基吡咯烷-1基)羰基]苯基}-9-氯-7-[2-(三氟甲基)苯基]-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-2909-氯-N-(4-{[3-(甲基氨基)吡咯烷-1基]羰基}苯基)-7-(2-三氟甲基)苯基]-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-2919-氯-N-(4-氯-3-{[3-(甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1基]羰基}苯基)-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-292N-{3-[(4-氨基哌啶-1基)羰基]-4-氯苯基}-9-氯-7-[2-(二氟苯基)苯基]-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-2939-氯-7-[2-(二氟苯基)-N-(4-{[3-(二甲基氨基)哌啶-1基]羰基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-294甲基4-氨基-1-(4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯甲?;?-哌啶-4-羧酸酯
I-2954-氨基-1-(4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯甲?;?-哌啶-4-羧酸I-296N-{4-[(3-氨基氮雜環(huán)丁烷-1基)羰基]苯基}-9-氯-7-[2-(三氟甲基)苯基]-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-2979-氯-N-(4-{[3-(甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1基]羰基}苯基)-7-(2-三氟甲基)苯基]-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-298N-{4-[(4-氨基哌啶-1基)羰基]苯基}-9-氯-7-吡啶-2基-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-299N-{4-[(3-氨基吡咯烷-1基)羰基]苯基}-9-氯-7-吡啶-2基-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-300乙基2-氨基-4-[(4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯甲?;?氨基]丁酸酯I-3014-{[9-氯-7-(3-氟吡啶-2基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯甲酸I-3029-{[3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1基]羰基}-7-(2-氟苯基)-N-(3-甲氧基苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-3037-(2-氟苯基)-2-[(3-甲氧基苯基)氨基]-N-甲基-N-[3-(3-甲基氨基)丙基]-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-9-羧酰胺I-304N-{4-[(4-氨基哌啶-1基)羰基]苯基}-9-氯-7-(3氟吡啶-2基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺
I-305N-{4-[(3-氨基吡咯烷-1基)羰基]苯基}-9-氯-7-(3氟吡啶-2基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-3062-(4-{[9-氯-7-[2-(二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯基)-4,5-二氫-1氫-咪唑-5-羧酸I-307N-(4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺I-3082-氨基-N-(4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯基)-2-甲基丙酰胺I-309乙基(2R)-4-氨基-2-[(4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯甲?;?氨基]丁酸酯I-3104-[(4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯甲?;?-N-甲基哌嗪-2-羧酰胺I-3117-(2-氟苯基)-2-[(3-甲氧基苯基)氨基]-N-(3-嗎啉-4基丙基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-9-羧酰胺I-3129-[(3,5-二甲基哌嗪-1基)羰基]-7-[(2-氟苯基)-N-(3-甲氧基苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-3139-氯-N-(3-氯-4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1基]羰基}苯基)-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-314乙基-2-(4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯基)-4,5-二氫-1氫-咪唑-5-羧酸酯
I-3159-氯-N-(4-{[3-(甲基氨基)吡咯烷-1基]羰基}苯基)-7-(吡啶-2基-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-3169-氯-N-(4-{[4-(甲基氨基)哌啶-1基]羰基}苯基)-7-(吡啶-2基-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-3174-(4-{[9-氯-7-(2,6--氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d] [2]苯基氮雜-2基]氨基}苯甲?;?哌嗪-2-羧酰胺I-318N-{4-[(3-氨基吡咯烷-1基)羰基]-3-氯苯基}-9-氯-7-(2,6--氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-319N-(4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯基)哌啶-4-羧酰胺I-3204-{[9-氯-7-(2-氟-6-{甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯甲酸I-3219-氯-7-(2,4-二氟苯基)-N-{4-[(3,5-二甲基哌嗪-1基)羰基]苯基}-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-3229-氯-7-(2,4-二甲氧基苯基)-N-{4-[(3,5-二甲基哌嗪-1基)羰基]苯基}-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-3239-氯-7-(2-氯-6-氟苯基)-N-{4-[(3,5-甲基哌嗪-1基)羰基]苯基}-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-3249-氯-7-(2-氯-6-氟苯基)-N-{4-[(3,5-二甲基哌嗪-1基)羰基]苯基}-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺
I-3259-氯-7-(2-氯-6-氟苯基)-N-{4-[(4-(甲基氨基)哌嗪-1基)羰基]苯基}-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-3269-氯-7-(2-氯-6-氟苯基)-N-{4-[(3-(甲基氨基)哌嗪-1基)羰基]苯基}-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-3279-氯-7-(2-氯-6-氟苯基)-N-{4-[(3-(甲基氨基)吡咯烷-1基)羰基]苯基}-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-3289-氯-N-(3,4-二甲氧基苯基)-7-{2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-3299-氯-7-(2-甲氧基苯基)-N-{4-[(3-甲基哌嗪-1基)羰基]苯基}-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-3309-氯-N-{4-[(3,5-二甲基哌嗪-1基)羰基]苯基}-7-(2-甲氧基苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-3319-氯-7-(2-甲氧基苯基)-N-{4-[(4-甲基氨基)哌嗪-1基]羰基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-3329-氯-7-(2-甲氧基苯基)-N-{4-[(3-甲基氨基)吡咯烷-1基]羰基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-3339-氯-7-(2-甲氧基苯基)-N-{4-[(3-甲基氨基)哌啶-1基]羰基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-3344-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}-N-甲基苯甲酰胺
I-3354-{[9-氯-7-(2-氟-6-{甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯甲酸I-3364-{[9-氯-7-(2-氟-6-{甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}-N-甲基苯甲酰胺I-3371-(4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯基)乙酮I-338N-[3-(3-氨基1-丙炔-1基)苯基]-9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-3394-[(9-氯-7-{2-氟-6-[(2-羥乙基)氨基]苯基}-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基)氨基]-N-甲基苯甲酰胺I-3404-[(7-{2-[(2-氨基乙基)氨基]-6-氟苯基}-9-氯-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基)氨基]-N-甲基苯甲酰胺I-3414-氨基-1-(4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯甲?;?-N-甲基哌啶-4-羧酸酯I-3424-[(9-氯-7-{2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1基]-6-氟苯基}-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基)氨基]-N-甲基苯甲酰胺I-3439-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-{3-[(3-二甲基氨基)1-丙炔-1基]苯基}-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-3449-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-(3-碘苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺
I-3454-{[9-氯-7-(2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-6-氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基)氨基]-N-甲基苯甲酰胺I-3464-{[9-氯-7-{2-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-6-氟苯基}-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基)氨基]-N-甲基苯甲酰胺I-3474-{[9-氯-7-(2-氟-6-{甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}-N-甲基苯甲酰胺I-3484-({7-[2-(4-氨基哌啶-1基)-6-氟苯基]-9-氯-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基}氨基)-N-甲基苯甲酰胺I-3497-(2-氟苯基)-2-[(3-甲氧基)氨基]-N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-9-羧酰胺I-3504-氨基-1-(4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯甲?;?哌啶-4-羧酰胺I-3519-氯-7-(2-氯-6-氟苯基)-N-(4-{[3-(甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1基]羰基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-3529-氯-7-(2,6-二-氟苯基)-N-(4-甲基-1,3-噻唑-2基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-3537-(2,6-二氟苯基)-2-[(3-甲氧基苯基)氨基]-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-9-羧酸I-3544-({9-氯-7-[2-氟-6-(甲基氨基)苯基]-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基}氨基)-N-甲基苯甲酰胺
I-3552-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}-N-甲基-1,3-噻唑-4-羧酰胺I-356N-1氫-苯并咪唑-2基-9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-3577-(2,6-二氟苯基)-2-[(4-甲基-1,3-噻唑-2基)氨基]-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-9-羧酸I-3583-氨基-1-(3-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯基)丙酮-1I-3591-(3-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯基)-3-(甲基氨基)丙酮-1I-3602-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}-1,3-噻唑-4-羧酸I-361乙基2-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}-1,3-噻唑-4-羧酸酯I-3629-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-{4-[(3,5-二甲基哌嗪-1基)羰基]-1,3-噻唑-2基}-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-363乙基2-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}-1,3-噁唑-5-羧酸酯I-3642-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}-1,3-噻唑-5-羧酸
I-3659-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-(4-{[(3R)-3-甲基哌嗪-1基]羰基}-1,3-噻唑-2基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-3669-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-(4-{[(2R)-2-甲基哌嗪-1基]羰基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-3679-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-(4-{[3-(甲基氨基)吡咯烷-1基]羰基}-1,3-噻唑-2基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-3682-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}-1,3-噻唑-4-羧酸I-3699-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-{5-[(3,5-二甲基哌嗪-1基)羰基]-1,3-噻唑-2基}-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-3709-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-(5-{[3-(甲基氨基)吡咯烷-1基]羰基}-1,3-噁唑-2基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-3714-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5-甲基-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯甲酸I-3729-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-(3-{[3-(甲基氨基)丙基]苯基}-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-373N-[3-(3-(氨基丙基)苯基]-9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5-甲基-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-3749-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-{4-[(3,5-二甲基哌嗪-1基)羰基]-1,3-噁唑-2基}-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺
I-3759-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-(4-{[3-(甲基氨基)吡咯烷-1基]羰基}-1,3-噁唑-2基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-3767-(2,6-二氟苯基)-2-({4-[(3,5-二甲基哌嗪-1基)羰基]苯基}氨基)-N-甲基-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-3772-{[4-(氨基羰基)苯基]氨基}-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-9-羧酸I-3781-(4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯甲?;?-N-甲基-4-(甲基氨基)哌啶-4-羧酰胺I-379N-{4-[(3-氨基-3-甲基吡咯烷-1基)羰基]苯基}-9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-3809-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-(4-{[3-甲基-3-(甲基氨基)吡咯烷-1基]羰基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-3811-(4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯甲?;?-4-(甲基氨基)哌啶-4-羧酰胺I-3829-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-{4-[(3,3,5-三甲基哌嗪-1基)羰基]苯基}-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-383N-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3基-4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}-N-甲基苯甲酰胺I-384N-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3基-4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯甲酰胺
I-3854-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}-N-羥基苯甲酰胺I-386N-{4-[(氨氧基)羰基]苯基}-9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-3874-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-7氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯甲酸I-3884-{[9-氯-7-(2,3-二氟苯基)-7氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯甲酸I-3893-氨基-1-(4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯甲?;?-N-甲基吡咯烷-3-羧酰胺I-3903-氨基-1-(2-氯-4.-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯甲?;?吡咯烷-3-羧酰胺I-3919-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-{4-[(3,3-二甲基哌嗪-1基)羰基]苯基}-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-3924-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}-N-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3,2,1]辛烷-3-基)苯甲酰胺I-3939-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-(4-{[3-(二甲基氨基)-3-甲基吡咯烷-1基]羰基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-3949-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-(3-甲基-1氫-吡唑-5基]-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺
I-3952-氯-4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯甲酸I-3964-氨基-1-(2-氯-4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯甲?;?-N-甲基哌啶-4-羧酰胺I-3974-氨基-1-(2-氯-4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯甲酰基)-N,N-二甲基哌啶-4-羧酰胺I-3984-[(9-甲氧基-7-氧代-6,7-二氫-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基)氨基]苯甲酸I-3992-({4-[(3,5-二甲基哌嗪-1基)羰基]苯基}氨基)-9-甲氧基-5,6-二氫-7氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-7-酮I-4009-甲氧基-2-[(4-{[3-(甲基氨基)吡咯烷-1基]羰基}苯基)氨基}--5,6-二氫-7氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-7-酮I-4014-[(8-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氫嘧啶并[5,4-c]吡咯并[3,2-e]氮雜-2基)氨基]苯甲酸I-4022-({4-[(3,5-二甲基哌嗪-1基)羰基]苯基}氨基)-8-甲基-5,8-二氫嘧啶并[5,4-c]吡咯并[3,2-e]氮雜-7(6氫)-酮I-4032-[(3-甲氧基苯基)氨基]-8-甲基-5,8-二氫嘧啶并[5,4-c]吡咯并[3,2-e]氮雜-7(6氫)-酮I-4049-氯-2-[(3,4-二甲氧基苯基)氨基]-5,6-二氫-7氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-7-酮
I-4054-{[4-氨基-9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯甲酸I-4069-氯-N-(3-氯-4-{[4-(甲基氨基)哌啶-1基]羰基}苯基)-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-4079-氯-N-(3-氯-4-{[4-(甲基氨基)哌啶-1基]羰基}苯基)-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-4084-{[9-氯-7-(2-氟-羥基苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯甲酸I-4099-氯-N-[4-(1,7二氮螺[4.4]壬-7基羰基)苯基]-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-4109-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-(4-{[2-(甲基氨基)-7-氮雜雙環(huán)[2,2,1]庚-7基]羰基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-4111-(4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯甲?;?-N-甲基-3-(甲基氨基)吡咯烷-3-羧酰胺I-4121-(4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯甲酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷-3-羧酰胺I-4131-(2-氯-4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯甲?;?-N-甲基-3-(甲基氨基)吡咯烷-3-羧酰胺
I-4149-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-(4-{[3-甲基-3-(甲基氨基)哌啶-1基]羰基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-4159-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-(4-{[3-甲基-3-(甲基氨基)哌啶-1基]羰基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-416{2-氯-4-[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-5氫-苯丙[c]嘧啶并[4,5-e]苯基氮雜-2基氨基]苯基}-(3-甲基-3-甲基氨基哌啶-1基)-甲酮I-4179-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-(4-{[4-甲基-4-(甲基氨基)哌啶-1基]羰基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-4189-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-(4-{[4-(二甲基氨基)-4-甲基哌啶-1基]羰基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-419N-{4-[(4-氨基-4-甲基哌啶-1基)羰基]苯基}-9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-4209-氯-N-(3-氯-4-{[4-甲基-4-(甲基氨基)哌啶-1基]羰基}苯基)-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-4219-氯-7-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-N-(4-{[4-甲基-4-(甲基氨基)哌啶-1基]羰基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-4222-氯-4-[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯基}-(4-甲基-4-甲基氨基-哌啶-1基)-甲酮
I-4239-氯-7-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-N-(3-氟-4-{[4-甲基-4-(甲基氨基)哌啶-1基]羰基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-4249-氯-N-{3-氯-4-[(3,3,5,5-四甲基哌嗪-1基)羰基]苯基}-7-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-425N-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛-3基-4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}-2-氟-N-甲基苯甲酰胺I-426N-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛-3基-4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}-N-甲基苯甲酰胺I-427N-8-氮雜雙環(huán)[3,2,1]辛-3基-4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}-N-甲基苯甲酰胺I-4289-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-(4-{[3-(甲基氨基)-8-氮雜雙環(huán)[3,2,1]辛-8基]羰基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-4299-氯-7-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-N-(4-{[3-(甲基氨基)-8-氮雜雙環(huán)[3,2,1]辛-8基]羰基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-4304-{[7-(2,6-二氟苯基)-9-甲基-5氫-嘧啶并[5,4-c]噻吩并[2,3-e]氮雜-2基]氨基}苯甲酸I-4317-(2,6-二氟苯基)-N-{4-[(3,3,5,5-四氫哌嗪-1基)羰基]苯基}-5氫-嘧啶并[5,4-c]噻吩并[2,3-e]氮雜-2-胺
I-432N-{4-[(3-氨基-3-甲基吡咯烷-1基)羰基]苯基}-7-(2,6-二氟苯基)-10-甲基-5,10二氫嘧啶并[5,4-c]吡咯并[2,3-e]氮雜-2-胺I-4337-(2,6-二氟苯基)-9-甲基-N-(4-{[3-(甲基氨基)吡咯烷-1基]羰基}苯基)-5氫-呋喃并[2,3-c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2-胺I-4344-(2,6-二氟苯基)-2-甲基-N-(4-{[3-甲基-3-(甲基氨基)吡咯烷-1基]羰基}苯基)-6氫-嘧啶并[5,4-c][1,3]噻唑并[4,5-e]氮雜-9-胺I-435N-{4-[(3-氨基-3-甲基吡咯烷-1基)羰基]苯基}-7-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-5,9-二氫嘧啶并[5,4-c][1,3]吡咯并[3,4-e]氮雜-2-胺I-4364-{[4-(2,6-二氟苯基)-1-甲基-1,6-二氫吡唑并[4,3-c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-9基]氨基}苯基酸I-4371-{4-[4-(2,6-二氟-苯基)-2-甲基-6氫-3-硫代-5,8,10三氮-苯并[e]甘葡環(huán)烴-9基氨基]-苯甲?;鶀-4-二甲基氨基-哌啶-4-羧酸甲基酰胺I-4384-(4-{[7-(2,6-二氟苯基)-5氫-呋喃并[3,2-c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基]氨基}苯甲酰基)-N-甲基哌嗪-2-羰酰胺I-4394-(4-{[4-(2,6-二氟苯基)-6氫-異噁唑并[4,5-c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-9基]氨基}苯甲?;?-N-甲基哌嗪-2-羰酰胺I-4404-(2,6-二氟苯基)-9-[4-{[3-甲基-3-(甲基氨基)吡咯烷-1基]羰基}苯基)氨基]-3,6-二氫咪唑并[4,5-c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2(1氫)-酮
I-4412-氨基-N-(3-{[7-(2,6-二氟苯基)-8,10-二甲基-5氫-嘧啶并[5,4-c]噻吩并[3,2-e]氮雜-2基]氨基}苯基)-N,2-二甲基丙酰胺I-4429-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-{3-[(2,2,6,6-四甲基哌啶并-4基)氧代]苯基}-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-4434-(4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯基)-N-甲基-1-(甲基氨基)環(huán)己烷羧酰胺I-4447-(3-{[7-(2氟-甲氧基苯基)-9-甲氧基-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯基)-1,7二氮螺[4.4]壬-6酮I-4459-氯-N-[4-(3,8-二氮雙環(huán)[3,2,1]辛-3基)苯基]-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-4461-(3-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯基)-3,3,5-三甲基哌嗪-2-酮I-4479-氯-N-[4-(2,6-二甲基哌啶-4基)苯基]-7-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-448N-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)-9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-449N-[4-(2,5-二氮螺[3.4]辛-2基羰基)苯基]-7-(2,6-二氟苯基)-10-甲基-5氫-異噻唑并[5,4-c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2-胺I-4504-(2,6-二氟苯基)-1-甲基-9-[(4-{[4-甲基-4-(甲基氨基)哌嗪-1基]羰基}苯基)氨基]-1,6-二氫-2氫-嘧啶并[5,4-c][1,3]噻唑并[4,5-e]氮雜-2-酮
I-4514-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(1氫-咪唑-2基)苯基]-1甲基-1,6-二氫咪唑并[4,5-c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-9-胺I-4524-{[7-(2,6-二氟苯基)-5氫-[1]苯并呋喃并[2,3-c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基]氨基}苯甲酸I-4537-(2,6-二氟苯基)-N-{4-[(3,3,5,5-四甲基哌嗪-1基)羰基]苯基}-8,9,10,11-四氫-5氫-吡啶并[4’,3’4,5]噻吩并[3,2-c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2-胺I-4549-溴-7-(2-氟苯基)-N-(4-{[3-(甲基氨基)吡咯烷-1基]羰基}苯基)-5,8-二氫-嘧啶并[5,4-c]吡咯并[3,2-e]氮雜-2-胺I-4557-(2-氟苯基)-N-(3-甲基-1氫-吲唑-6基)-5,12-二氫嘧啶并[4’,5’5,6]氮雜[4,3-b]吲哚-2-胺I-4561-(4-{[7-(2,6-二氟苯基)-9,10-二甲基-5,8-二氫-嘧啶并[5,4-c]吡咯并[3,2-e]氮雜-2基]氨基}苯甲?;?-3-(甲基氨基)吡咯烷-3-羧酰胺I-457{3-[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1基)-甲酮I-458[9-氯-7-(2,6-二氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基]-(2-甲基氨基甲基-苯并噻唑-6基)-胺I-4594-[9-氯-7-(2-異丙氧基-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基]-(2-甲基氨基甲基-苯并噻唑-6基)-胺I-4604-[9-氯-7-(2-氟-6-異丙氧基-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸
I-4614-[9-氯-7-(2-乙氧基-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-4624-[9-氯-7-(2-乙氧基-6-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-4634-[9-氯-7-(2-氟-6-甲基-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-4644-[9-氯-7-(2-三氟甲氧基-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-4654-[9-氯-7-(2-氟-6-三氟甲氧基-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-4664-[9-氯-7-(3-氟-2-三氟甲氧基-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-4674-[9-氯-7-(2,3-二甲氧基-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-4684-[9-氯-7-(2-異丁基-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-4694-[7-苯并呋喃-2基-9-氯-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-4704-[9-氯-7-(1-甲基-1氫-吡咯-2基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸
I-4714-[9-氯-7-(1-甲基-1氫-咪唑-2基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-4724-(9-氯-7-噻吩-2基-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基)-苯甲酸I-4734-[9-氯-7-(2氫-吡唑-3基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-4744-[9-氯-7-(2-乙炔基-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-4754-[7-(2-氨基甲基-苯基)-9-氯-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-4764-[9-氯-7-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-4774-[9-氯-7-(3-甲氧基-吡啶-2基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-4784-[8-氟-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-4794-[8-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-4804-[11-氟-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸
I-4814-[11-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-4826-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-噠嗪-3-羧酸I-4832-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-1氫-咪唑-4-羧酸I-4844-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-4-甲基-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-1氫-咪唑-4-苯甲酸I-4854-[4-氨基甲基-9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-4864-[9-氨基甲基-9-氯-7-苯基-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-4879-氯-7-(2-氟苯基)-N-{4-[(2-甲基哌嗪-1基)羰基]苯基}-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-4884-{[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}-N-[{3-[(二甲基氨基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-1基}(亞胺基)甲基]-4-苯甲酰胺I-4894-{[9-氯-7-(2-氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}-N-[亞胺基(哌嗪-1基)甲基]苯甲酰胺I-4904-{[9-氯-7-(2-氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}-N-[亞胺基(3-甲基哌嗪-1基)甲基]苯甲酰胺
I-4914-{[9-氯-7-(2-氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}-N-[[3-(二甲基氨基)甲基]吡咯烷-1基](亞胺基)甲基]苯甲酰胺I-4924-{[9-氯-7-(2-氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}-N-[亞胺基(4-甲基哌嗪-1基)甲基]苯甲酰胺I-4934-{[9-氯-7-(2-氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]氮雜-2基]氨基}-N-[(3,5-二甲基哌嗪-1基)(亞胺基)甲基]苯甲酰胺I-4941-[[(4-{[9-氯-7-(2-氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯甲?;?氨基](亞胺基)甲基]吡咯烷-3-羧酰胺I-4951-[[(4-{[9-氯-7-(2-氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯甲?;?氨基](亞胺基)甲基]哌啶-3-羧酰胺I-4964-{[9-氯-7-(2-氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}-N-[{4-[(環(huán)丙基羰基)氨基]哌啶-1基}(亞胺基)甲基]苯甲酰胺I-4974-{[9-氯-7-(2-氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}-N-[(二甲基氨基)(亞胺基)甲基]苯甲酰胺I-498N-[[(4-{[9-氯-7-(2-氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯基)氨基](亞胺基)甲基]環(huán)丙烷羧酰胺I-499N-[[(4-{[9-氯-7-(2-氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯基)氨基](亞胺基)甲基]-3-(二甲基氨基)環(huán)戊烷羧酰胺
I-5004-({9-氯-7-[2-氟-6-(三氟乙基)苯基]-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基}氨基)苯甲酸I-5014-{[9-氯-7-(2,6-二氯苯基)-5氫>-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯甲酸I-5024-{[9-氯-7-(2-氟-6甲基苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯甲酸I-5034-{[7-(2-溴-6氯苯基)-9-氯-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯甲酸I-5049-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-{4-[(3,5-二甲基哌嗪-1基)羰基]-3-氟苯基}-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-5054-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}-N-[(3,5-二甲基哌嗪-1基)(亞胺基)甲基]-N-甲基苯甲酰胺I-5064-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}-N-[[3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1基](亞胺基)甲基]-N-甲基苯甲酰胺I-5073-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}-N-[(3,5-二甲基哌嗪-1基)(亞胺基)甲基]苯甲酰胺I-5083-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}-N-[[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1基](亞胺基)甲基]甲基苯甲酰胺
I-5099-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-{3-[(3,5-二甲基哌嗪-1基)羰基]-4-氟苯基}-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-510N-[[(4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯基)氨基](亞胺基)甲基]-3-(二甲基氨基)環(huán)戊烷羧酰胺I-511N-[[(4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}-2氟苯基)氨基](亞胺基)甲基]-3-(二甲基氨基)環(huán)戊烷羧酰胺I-512N-[[(5-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}-2氟苯基)氨基](亞胺基)甲基]-3-(二甲基氨基)環(huán)戊烷羧酰胺I-513N-(4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯基)-3,5-二甲基哌嗪-1-酰亞胺I-5144-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}-N-[[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1基](亞胺基)甲基]-N-甲基苯甲酰胺I-515N-(3-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5<i>氫</i>-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯基)-3,5-二甲基哌嗪-1-酰亞胺I-516N-(3-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯基)-N,3,5-三甲基哌嗪-1-酰亞胺I-5173-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}-N-[[3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1基](亞胺基)甲基]苯甲酰胺
I-518N-(5-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}-2氟苯基)-N,3,5-三甲基哌嗪-1-酰亞胺I-519N-[[3-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯基)氨基](亞胺基)甲基]-3-(二甲基氨基)環(huán)戊烷羧酰胺I-5209-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-{3-[(3,5-二甲基哌嗪-1基)(亞胺基)甲基]苯基}-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-521N-(4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯基)-N,3,5-三甲基哌嗪-1-酰亞胺I-522N-(4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}-2-氟苯基)-3,5-二甲基哌嗪-1-酰亞胺I-5239-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-{4-[(3,5-二甲基哌嗪-1基)(亞胺基)甲基]-3-氟苯基}-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-5245-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}-2-(2,6-二甲基哌啶-4基)-1氫-異吲哚-1,3(2氫)-二酮I-525N-[2-(氨基甲基)-1氫-苯并咪唑-6基]-9-氯-7-(2-氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-5269-氯-7-(2-氟苯基)-N-{2-[(甲基氨基)甲基]-1氫-苯并咪唑-6基]-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-5279-氯-N-{2-[(甲基氨基)甲基]-1氫-苯并咪唑-6基]-7-(2-氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺
I-5289-氯-7-(2-氟苯基)-N-{2-[(甲基氨基)甲基]-1,3-苯并噻唑-6基]-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-5299-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-{2-[(甲基氨基)甲基]-1氫-苯并咪唑-6基]-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-5309-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-{2-[(甲基氨基)甲基]-1,3-苯并噁唑-6基]-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-5319-氯-7-(2-氟苯基)-N-{2-[(甲基氨基)甲基]-1,3-苯并噁唑-6基]-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-5329-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-{3-[(3,5-二甲基哌嗪-1基)(亞胺基)甲基]-4-氟苯基}-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-5339-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-{2-[(甲基氨基)甲基]-1,3-苯并噻唑-6基]-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-534{3-[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1基)-甲酮I-5353-[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-N-甲基-N-(4-甲基-苯基)-苯甲酰胺在某一實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及選自以下物質(zhì)的化合物I-524-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]苯甲酸I-1354-[9-氯-7-(2,6-二氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]苯甲酸
I-1744-{[9-氯-7-(2-氯-6-氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d]苯基氮雜-2基]氨基}苯甲酸I-1759-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-{4-[(3,5-二甲基哌嗪-1基)羰基]苯基}-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-1779-氯-N-{4-[(3,5-二甲基哌嗪-1基)羰基]苯基}-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-1799-氯-N-(4-{[3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1基]羰基}苯基)-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-183{4-[9-氯-7-(2,6-二氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯基}-(4-二甲基氨基-哌啶-1基)甲酮I-1904-[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸I-191{4-[9-氯-7-(2,6-二氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯基}-(3(s)-甲基-哌嗪-1基)-甲酮I-196(3-氨基-吡咯烷-1基)-{4-[9-氯-7-(2,6-二氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯基}-甲酮I-197{4-[9-氯-7-(2,6-二氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯基}-(3-甲基氨基-吡咯烷-1基)-甲酮I-199{4-[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯基}-(3-甲基氨基-吡咯烷-1基)-甲酮
I-2209-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-(4-{[4-(甲基氨基)哌啶-1基]羰基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-2329-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-{4-[(3-甲基哌嗪-1基)羰基]苯基}-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-2349-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-(4-{[3-(甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1基]羰基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-2359-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-(4-{[3-(甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1基]羰基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-240N-{4-[(3-氨基吡咯烷-1基)羰基]苯基}-9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-241N-{4-[(4-氨基哌啶-1基)羰基]苯基}-9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-2429-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-(4-{[4-(甲基氨基)哌啶-1基]羰基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-2639-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-(4-{[3-(甲基氨基)哌啶-1基]羰基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-286N-{4-[(3-氨基氮雜環(huán)丁烷-1基)羰基]苯基}-9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-2939-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-(4-{[3-(二甲基氨基)哌啶-1基]羰基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺
I-3104-(4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯甲酰基)-N-甲基哌嗪-2-羧酰胺I-318N-{4-[(3-氨基吡咯烷-1基)羰基]-3-氯苯基}-9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-3269-氯-7-(2-氯-6-氟苯基)-N-(4-{[3-(二甲基氨基)哌啶-1基]羰基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-3414-氨基-1-(4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯甲?;?-N-甲基哌啶-4-羧酰胺I-383N-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基-4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}-N-甲基苯甲酰胺I-3809-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-(4-{[3-甲基-3-(甲基氨基)吡咯烷-1基]羰基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺I-3964-氨基-1-(2-氯-4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2基]氨基}苯甲?;?-N-甲基哌啶-4-羧酰胺本發(fā)明中的化合物可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知的方法進(jìn)行制備,和/或參照下面流程1、流程2和流程3所示的合成路線進(jìn)行制備。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到,下面所說明的每一種反應(yīng)中的反應(yīng)條件可以發(fā)生變化;包括溶劑、反應(yīng)物、催化劑以及反應(yīng)溫度的變化。其他的合成路線也是可用的。
流程1所示的是制備分子式(I)所代表化合物的通用合成路線,其中可以選擇的是,A環(huán)和B環(huán)可被苯環(huán)取代。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到,通過在方法G中選擇適當(dāng)?shù)耐悊?dòng)物質(zhì),分子式(I)所代表的某些化合物可以通過與流程1所示路線相似的合成路線進(jìn)行制備;其中在這些化合物中,A環(huán)或B環(huán)中的一種或A環(huán)和B環(huán)都不是苯環(huán)。
合成分子式v(見流程1)所示二甲基氨基亞甲基-苯并[c]氮雜-5-酮的方法在第3,947,585、第4,022,801以及第4,028,381號(hào)美國專利中有所說明。將分子式v所示化合物轉(zhuǎn)化為沒有C環(huán)取代物的嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜的方法是已知的,并在第4,318,854號(hào)以及第4,547,581號(hào)美國專利中有所說明。正如流程1所示,本發(fā)明中含有C環(huán)的化合物(分子式IIa)可以通過分子式v所示的化合物與芳基或雜芳基胍反應(yīng)而進(jìn)行制備。
流程1合成N-芳基-(7-苯基-5氫-苯并[C]吡啶并-[4,5-e]氮雜-2基)-胺的通用路線
合成分子式(i)所示氨基取代的雙芳基酮的方法是已知的,具體的合成過程將在實(shí)例中進(jìn)行說明。如方法G所示,通過胺的重氮化以及碘化物取代可以實(shí)現(xiàn)分子式(i)所示化合物到分子式(ii)所示的碘取代雙芳基酮的轉(zhuǎn)化。根據(jù)方法I,通過芳香碘化物與受保護(hù)的炔丙基胺進(jìn)行交叉偶聯(lián)反應(yīng)可以從化合物(ii)制備出化合物(iii)。在流程1中,碘取代的雙芳基酮與N-叔丁氧基羰基炔丙基胺發(fā)生偶聯(lián),但本領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到,其他鹵素取代的雙芳基酮和其他的受保護(hù)的炔丙基胺也可以使用。此外,交叉偶聯(lián)反應(yīng)還可使用各種催化劑、堿類物質(zhì)、溶劑;并在不同溫度下進(jìn)行。對(duì)于B環(huán)不是苯基的化合物而言,還可通過方法J來制備化合物(iii),在方法J中,Weinreb 2-碘苯甲酸酰胺與N-叔丁氧基羰基炔丙基胺進(jìn)行偶聯(lián),然后與鋰化的B環(huán)進(jìn)行偶聯(lián)。根據(jù)方法K,通過順序使用硫酸汞(II)鹽酸/二噁烷以及N,N-二異丙基乙基胺對(duì)分子式(iii)所代表的化合物進(jìn)行處理可以使分子式(iii)所代表的化合物逐步轉(zhuǎn)化成分子式(iv)所代表的化合物。另外一種途徑是,根據(jù)方法L,使用鹽酸/二噁烷的水合液體和碳酸鈉進(jìn)行順序處理,從而使分子式(iii)所代表的化合物轉(zhuǎn)化成分子式(iv)所代表的化合物。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到,芳基炔類物質(zhì)可以與多種其他強(qiáng)酸形成水合,比如與三氟乙酸和硫酸形成水合。
使用N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛溶液對(duì)分子式(iv)所代表的化合物進(jìn)行處理可以得到分子式(v)所代表的化合物,其中N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛可溶于多種溶劑,該處理過程可在不同的溫度下進(jìn)行。實(shí)例11表明了在80℃下分子式(iv)在甲基苯中轉(zhuǎn)化為分子式(V)。使用芳基或雜芳基胍對(duì)分子式(V)所代表的化合物進(jìn)行處理可使分子式(V)所代表的化合物轉(zhuǎn)化成化合物(IIa)。根據(jù)方法Q,對(duì)分子式(V)所代表化合物、芳基或雜芳基胍以及N,N-二異丙基乙基胺在二甲基甲酰胺中的混合反應(yīng)物進(jìn)行微波輻射處理可以完成這一反應(yīng)。此外,后一種反應(yīng)可根據(jù)方法R在有碳酸鉀存在;并在乙醇回流的情況下進(jìn)行。
在某些實(shí)施方案中,還可以根據(jù)方法S來制備化合物(IIa),其中首先用鹽酸胍對(duì)分子式(V)所代表的化合物進(jìn)行處理,從而制備出5氫-苯并[C]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2-胺,該胺類物質(zhì)然后與雜芳基胺進(jìn)行交叉偶聯(lián)反應(yīng),從而形成化合物(IIa),其中的C環(huán)是雜芳基。
流程2合成分子式(A-1)所代表化合物的通用合成路線 流程2表明的是制備分子式(A-1)所代表化合物的通用合成路線,其中可以選擇的是,A環(huán)可以是經(jīng)過取代的5元-6元芳基、雜芳基或雜環(huán)基;B環(huán)可以是經(jīng)過取代的芳基、雜環(huán)基、脂環(huán)基或雜環(huán)基;C環(huán)是經(jīng)過取代的或未經(jīng)取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或脂環(huán)基。
某些文獻(xiàn)對(duì)分子式(vi)所代表的雜環(huán)取代的β-酮基腈合成方法進(jìn)行了說明,例如見Katritzky等人在《JOC》上的文章(2003)68(12),4932-4934;以及Berg man等人在《合成》上的文章(2004),16,2760-2765。使用溶于不同溶劑的N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛對(duì)化合物(vi)進(jìn)行處理可以得到中間產(chǎn)物烯胺酮(vii);處理過程可以在不同的溫度下進(jìn)行,PCP國際申請(qǐng)WO00/78731對(duì)中間物烯胺酮(vii)的合成方法做了進(jìn)一步的說明。
如流程2所示,使用單基取代的胍處理烯胺酮(vii)可以制備出氰基嘧啶(viii)。該反應(yīng)可在碳酸鉀存在的情況下對(duì)含有胍乙醇溶液的反應(yīng)混合物進(jìn)行回流而實(shí)現(xiàn)。PCT國際申請(qǐng)WO00/78731對(duì)合成分子式(viii)所代表的中間嘧啶產(chǎn)物的方法做了進(jìn)一步的說明。
如步驟3所示,在蘭尼鎳金屬催化劑存在情況下,通過加氫反應(yīng)可將化合物(viii)還原成胺類物質(zhì)(ix),有關(guān)蘭尼鎳金屬催化劑的說明,見Price等人在《美國化學(xué)協(xié)會(huì)雜志》上的文章68766-9(1946)。此外,該還原反應(yīng)還可通過諸如LiAlH4這樣的還原劑實(shí)現(xiàn);有關(guān)LiAlH4的說明,見Thurkauf等人在《生物及醫(yī)疔化學(xué)通訊》上的文章13(17)2921-2924,(2003)。
在某種堿存在的條件下使化合物(ix)與酸性氯化物反應(yīng)可以將胺類物質(zhì)(ix)轉(zhuǎn)化成酰胺類物質(zhì)(x),或者在偶聯(lián)劑存在的情況下使化合物(ix)與羧酸反應(yīng),從而將胺類物質(zhì)(ix)轉(zhuǎn)化成酰胺類物質(zhì)(x)。然后通過對(duì)酰胺類物質(zhì)(x)與諸如聚磷酸、五氧化二磷、甲磺酸、磷酰氯或磷酰/氯化鋅(IV)這樣的環(huán)化脫水劑一同加熱可以將酰胺類物質(zhì)(X)轉(zhuǎn)化成分子式(A-1)所代表的所需化合物。
流程3合成分子式(A-1)所代表化合物的其他路線 流程3所示的是制備分子式(A-1)所代表化合物的另一種通用合成路線,其中可以選擇的是,A環(huán)是經(jīng)過取代的5元-6元芳基、雜芳基或雜環(huán)基;B環(huán)可以是經(jīng)過取代的芳基、雜環(huán)基、脂環(huán)基或雜環(huán)基;C環(huán)是經(jīng)過取代的或未經(jīng)過取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或脂環(huán)基。
合成分子式(xii)所代表的雜環(huán)取代羧酸的方法是已知的,并在文獻(xiàn)中廣有說明。使用β-氨基丙酸對(duì)化合物(xii)進(jìn)行縮合可制得酰胺(xiii)。合成分子式(xiii)所代表中間酰胺類物質(zhì)的方法在文獻(xiàn)中有進(jìn)一步的說明,例如見Protevin等人在《四面體通訊》(44(52)9263-9265(2003))上的文章以及E-Nagger等人在《印度化學(xué)協(xié)會(huì)雜志》(59(6)783-6(1982))上的文章。
通過使用堿金屬氫氧化物的稀釋水溶液處理酯(xiii)可制備酸(xiv),比如使用氫氧化鈉或氫氧化鋰的稀釋水溶液處理酯(xiii)可制備出酸(xiv)。這一轉(zhuǎn)換的實(shí)例在Portevin等人在《四面體通訊》(44(52)9263-9265(2003))上的文章中有所說明。
使用聚磷酸這樣的環(huán)化脫水劑處理化合物(xiv)可使化合物(xiv)發(fā)生環(huán)化作用,從而生成氮雜二酮(xv),Annoura等人在《四面體通訊》(36(3)413-16(1995))上的文章對(duì)聚磷酸進(jìn)行了說明。
使用N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛對(duì)化合物(xv)進(jìn)行處理可制備出烯胺酮(xvi)。該反應(yīng)可在不同的溫度和不同的溶劑中進(jìn)行。
使用單基取代的胍處理烯胺酮(xvi)可制備出嘧啶并氮雜酮(xvii)。該反應(yīng)可通過對(duì)含有化合物(xvi)和胍的乙醇溶液混合物進(jìn)行回流處理而實(shí)現(xiàn),在該反應(yīng)過程中有碳酸鉀存在。
通過化合物(xvii)與氯化劑進(jìn)行反應(yīng)可使嘧啶并氮雜酮(xvii)轉(zhuǎn)化成氯化酰亞胺(xviii),典型的氯化劑是POCl3或SOCl2。然后根據(jù)Nadin等人在《有機(jī)化學(xué)雜志》(68(7),2844-2852(2003))文章中的方法,用鈀催化劑使化合物(xviii)與有機(jī)硼酸進(jìn)行交叉偶聯(lián)反應(yīng),從而生成氮雜卓(xi)。
本發(fā)明中的化合物是極光激酶抑制劑??赏ㄟ^體內(nèi)或體外分析來確定這些化合物與極光激酶的結(jié)合能力和/或抑制極光激酶的能力。體外分析包括測定這些化合物對(duì)極光激酶使基質(zhì)蛋白或肽發(fā)生磷酸化作用能力的抑制程度。體外分析還包括對(duì)這些化合物與極光激酶的結(jié)合能力進(jìn)行定量測試。在抑制劑與極光激酶的結(jié)合前對(duì)抑制劑進(jìn)行放射性示蹤處理;然后再將抑制劑/極光激酶結(jié)合物分離出來并測定放射性示蹤結(jié)合鍵的量可以測定抑制劑與極光激酶的結(jié)合能力。另外,抑制劑與極光激酶的結(jié)合能力還可以通過競爭試驗(yàn)進(jìn)行測定,在競爭試驗(yàn)中,使用已經(jīng)與已知放射性配體相結(jié)合的極光激酶對(duì)新的抑制劑進(jìn)行培養(yǎng)。還可以對(duì)這些化合物影響細(xì)胞功能或生理功能的能力進(jìn)行分析,其中的細(xì)胞功能和生理功能是由極光激酶的活性所介導(dǎo)的。這些性能的分析將以實(shí)例的形式進(jìn)行說明和/或是本技術(shù)領(lǐng)域已知的。
因此,在另一方面,本發(fā)明提供抑制極光激酶在細(xì)胞內(nèi)活性的方法,該方法包括使分子式(I)所代表的極光激酶抑制劑與細(xì)胞相接觸,其中在該細(xì)胞內(nèi),極光激酶需要受到抑制。在某些實(shí)施方案中,極光激酶抑制劑與細(xì)胞內(nèi)極光激酶家族的所有成員相互作用,并降低所有極光激酶家族成員的活性。在某些其他實(shí)施方案中,極光激酶抑制與細(xì)胞內(nèi)極光激酶家族的部分成員相互作用,并降低這一部分極光激酶的活性。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中,極光激酶抑制劑有選擇性地抑制細(xì)胞內(nèi)一種極光激酶的活性。
在優(yōu)選情況下,本發(fā)明中的方法可以抑制極光激酶抑制劑所接觸細(xì)胞的繁殖。短語“抑制細(xì)胞繁殖”是指相對(duì)于極光激酶抑制劑未接觸的細(xì)胞而言,極光激酶抑制劑對(duì)其接觸細(xì)胞的數(shù)量及細(xì)胞生長的抑制能力。使用細(xì)胞計(jì)數(shù)器對(duì)細(xì)胞數(shù)量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)或通過細(xì)胞活性分析可對(duì)細(xì)胞的繁殖進(jìn)行評(píng)估,例如通過MTT、XTT或WST分析來確定細(xì)胞的繁殖情況。當(dāng)細(xì)胞處于實(shí)體生長期(比如實(shí)體瘤或器官)時(shí),可使用測徑器測定實(shí)體生長物的大小,并通過對(duì)極光激酶所接觸細(xì)胞的生長物大小與未接觸細(xì)胞的生長物大小進(jìn)行比較來評(píng)定細(xì)胞的繁殖情況。
在優(yōu)選情況下,與極光激酶抑制劑未接觸過的細(xì)胞相比,極光激酶所接觸細(xì)胞的生長程度至少減緩50%。與未接觸過的細(xì)胞相比,在不同的實(shí)施方案中,極光激酶所接觸細(xì)胞的生長程度至少減緩約75%,或至少減緩約90%,或至少減緩約95%。在某些實(shí)施方案中,短語“抑制細(xì)胞繁殖”包括與極光激酶抑制劑未接觸的細(xì)胞相比,極光激酶抑制劑可減少其接觸細(xì)胞的數(shù)量。因此,由于極光激酶抑制劑能抑制其接觸細(xì)胞的繁殖,所以極光激酶抑制劑可減緩其接觸細(xì)胞的生長;使其所接觸的細(xì)胞發(fā)生生長停滯;使其接觸的細(xì)胞發(fā)生程序性死亡(即細(xì)胞調(diào)亡);或者使細(xì)胞壞死。
另一方面,本發(fā)明提供一種藥物組合物,該藥物組合物中含有前面所定義的分子式(I)所代表的化合物,或含有這些化合物在藥理上接受的鹽類以及藥理上接受的載體。
如果在這些組合物中使用到本發(fā)明中化合物在藥理上可接受的鹽類物質(zhì),則這些鹽類物質(zhì)優(yōu)選是無機(jī)酸或有機(jī)酸的衍生物,或者是無機(jī)堿或有機(jī)堿的衍生物。有關(guān)適用的鹽類物質(zhì),請(qǐng)見Berge等人在《醫(yī)藥科學(xué)雜志》上的文章(661-19(1977))以及Remington所著的《醫(yī)藥科學(xué)和方法》(第20版,A.Gennaro編輯,Lippincott Williams&Wilkins出版社出版,2000年)。
適用的非限制性酸性鹽類物質(zhì)包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽,天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、重硫酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、光變換庚酸鹽、磷酸甘油酯、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氯化氫、溴化氫、碘化氫、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、尼固丁酸鹽、草酸鹽、雙萘水揚(yáng)酸鹽、果膠鹽、過硫酸鹽、3-苯基-丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽以及十一酸鹽。
適用的堿性鹽類物質(zhì)包括銨鹽、堿金屬鹽;比如鈉鹽和鉀鹽、堿土金屬鹽;比如鈣鹽和鎂鹽、有機(jī)堿鹽,比如二環(huán)己胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、t-氨基丁烷、乙二胺、乙醇胺和膽堿以及帶有精氨酸、賴氨酸等氨基酸的鹽類;但適用的堿性類物質(zhì)并不局限于這些物質(zhì)。舉例而言,分子式(v)所代表的化合物可制備成相應(yīng)的鈉鹽,其中的C環(huán)經(jīng)過-CO2H取代。
同樣,使用下述的反應(yīng)物可使含氮的堿性基團(tuán)季銨化,這樣的反應(yīng)物包括諸如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物這樣的低碳烷基鹵化物,諸如二甲基、二乙基、二丁基和三戊基硫酸酯這樣的二烷基硫酸酯,諸如癸基、月桂基和硬酯酰的氯化物、溴化物和碘化物這樣的長鏈鹵化物,諸如苯甲基和苯乙基溴化物這樣的芳烷鹵化物以及其他物質(zhì)。這樣可得到水溶性、油溶性、水分散性或油分散性產(chǎn)物。
本文中所用的術(shù)語“藥理上可接受的載體”是指與受體相兼容、并且在不破壞藥劑活性的情況下能將活性藥劑送達(dá)目標(biāo)點(diǎn)位的材料,在優(yōu)選情況上,這一材料與哺乳動(dòng)物相兼容,更理想的是與人體相兼容。既使這一載體具有毒副作用,但在優(yōu)選情況下,這些毒副作用也被活性藥劑預(yù)定用途所具有的合理風(fēng)險(xiǎn)/效益比所彌補(bǔ)。
本發(fā)明中的藥物組合物可通過本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行制造,比如通過傳統(tǒng)的造粒、混合、溶解、包膠、冷凍脫水或乳化等過程進(jìn)行制備。這些組合物可制成各種形式,其中包括顆粒劑、沉淀劑、微粒劑、干粉劑、無定形干粉劑、片劑、膠囊劑、糖漿劑、注射劑、乳化劑、酏劑、懸浮劑或溶液,其中干粉劑包括冷凍干燥干粉劑、旋轉(zhuǎn)干燥干粉劑或噴射干燥干粉劑??梢赃x擇的是,這些劑型可含有穩(wěn)定劑、PH改性劑、表面活性劑、生物活性改性劑以及這些物質(zhì)的混合物。
這些藥物制劑可使用液體制備成液體懸浮液或溶液,比如使用油類物質(zhì)、水、醇類物或這些物質(zhì)的混合液將這些藥物制劑制成液體懸浮液或溶液,但可以使用的液體并不局限地上面這些物質(zhì)。對(duì)于口服給藥或注射給藥而言,還可在藥劑中加入適于制藥的表面活性劑、懸浮劑或乳化劑。懸浮劑包括油類物質(zhì);比如花生油、香油、棉籽油、玉米油和橄欖油,但油類物質(zhì)并不局限于這些物質(zhì)。懸浮劑制劑還可含有諸如油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、脂肪酸甘油酯以及乙酰化脂肪酸甘油酯這樣的脂肪酸酯。懸浮劑制劑可含有醇類物質(zhì),比如含有乙醇、異丙醇、十六烷醇、丙三醇以及乙二醇,但所含的醇類物質(zhì)并不局限于這些醇類。在懸浮劑制劑中還可含有醚類物質(zhì)、石油烴類物質(zhì)以及水;醚類物質(zhì)比如是聚(乙二醇);但醚類物質(zhì)并不局限于此;石油烴類物質(zhì)比如是礦物油和凡士林油。
這些組合物可使用藥理上可接受的載體,這些載體包括離子交換劑、氧化鋁、硬酯酸鋁、卵磷脂、血清蛋白,比如人類血清蛋白、諸如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀這樣的緩沖物質(zhì)、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽這樣的鹽類物質(zhì)或電解質(zhì)、硅膠、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、纖維質(zhì)物質(zhì)、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酯、蠟質(zhì)、聚乙烯-聚丙烯嵌塊聚合物、聚乙二醇和羊毛脂,但藥理上可接受的載體并不局限于上述這些物質(zhì)。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案,本發(fā)明中的組合物可制成適合哺乳動(dòng)物給藥的劑型,尤其是制成適合于人類給藥的劑型。本發(fā)明中的藥物組合物可進(jìn)行口服給藥、注射給藥、噴射吸入給藥、局部給藥、直腸給藥、鼻腔給藥、口腔給藥、陰道給藥或通過植入型藥盒進(jìn)行給藥。本文中所用的術(shù)語“注射”包括皮下注射、靜脈注射、肌肉注射、關(guān)節(jié)注射、滑液內(nèi)注射、胸骨內(nèi)注射、膜內(nèi)注射、肝內(nèi)注射、內(nèi)傷性注射和顱內(nèi)注射或點(diǎn)滴。在優(yōu)選情況下,這些組合物是通過口服、靜脈注射或皮下注射方式進(jìn)行給藥的。本發(fā)明中的藥劑可制成短效藥劑、快速釋放藥劑或長效藥劑。此外,這些化合物可進(jìn)行局部給藥,而非全身給藥,比如對(duì)腫瘤位點(diǎn)進(jìn)行給藥(如通過注射方式進(jìn)行給藥)。
本發(fā)明中組合物的消毒注射劑型可以是水合懸浮液或油質(zhì)懸浮液。根據(jù)本領(lǐng)域已知的技術(shù)使用適當(dāng)?shù)姆稚?、濕潤劑和懸浮劑可制備出懸浮劑型的組合物。消毒的注射劑型還可以是消毒的注射溶液或懸浮液,其中的溶液或懸浮液位于無毒的注射上可接受的稀釋劑或溶劑中,比如位于1,3-丁二醇中。本發(fā)明中所用的可接受載體包括水、Ringer溶液以及等滲氯化鈉溶液。此外,經(jīng)過消毒的固定油也是常規(guī)使用的溶劑和懸浮介質(zhì)。在這一方面,任何刺激性小的固定油均可以使用,其中包括合成的單甘油脂或雙甘油酯。諸如油酸這樣的脂肪酸及其甘油酯衍生物可用于制備注射劑型,藥理上可接受的天然油類物質(zhì)也可用于制備注射劑型,比如橄欖油或蓖麻油,尤其是這些油類物質(zhì)的聚氧乙烯化物可用于制備注射劑型。這些油性溶液或懸浮液還可含有長鏈醇類稀釋劑或分散劑,比如羧甲基纖維素或類似的分散劑,這些物質(zhì)通常用于制備藥理上可接受的劑型,其中包括乳化劑型和懸浮劑型。根據(jù)劑型的需要,其他常用的表面活性劑,比如吐溫類物質(zhì)、司盤類物質(zhì)以及其他的乳化劑或生物活性增強(qiáng)劑也可用于制備藥理上可接受的固體劑型、液體劑型或其他劑型。本發(fā)明中的化合物可制成通過推注方式或連續(xù)點(diǎn)滴方式進(jìn)行給藥的注射劑型。注射用的單位劑量藥物可放在安瓿瓶中,或者放在多劑量的容器中。
本發(fā)明中的藥物組合物可按照可接受的口服劑型進(jìn)行口服給藥,其中口服劑型包括膠囊、片劑、水合懸浮劑或溶液,但口服劑型并不局限于這些劑型。對(duì)于口服片劑而言,常用的載體包括乳糖和谷物淀粉。在口服片劑中通常還加入諸如硬脂酸鎂這樣的潤滑劑。對(duì)于口服膠囊而言,可用的稀釋劑包括乳糖及干燥的谷物淀粉。當(dāng)水合懸浮液用于口服給藥時(shí),活性組分與乳化劑和懸浮劑相結(jié)合。如果需要,藥劑中還可加入甜味劑、調(diào)味劑或著色劑。
此外,本發(fā)明中的藥物組合物還可以以栓劑形式進(jìn)行直腸給藥。這些栓劑可通過將藥物與適用的非刺激性賦形劑相混合而制成,其中賦形劑在室溫下是固態(tài)的,但在直腸溫度下是液態(tài)的,因此賦形劑在直腸中溶化,從而釋放出藥物。賦形劑包括可可脂、蜂蠟以及聚乙二醇。
本發(fā)明中的藥物組合物還可以進(jìn)行局部給藥,尤其是當(dāng)治療的目標(biāo)位置是局部用藥十分方便的區(qū)域或器官時(shí),這其中包括治療眼病、皮膚病或下腸道疾病。適用于這些區(qū)域或器官局部藥劑是十分容易制備的。
用于下腸道的局部藥劑可以采用直腸栓劑形式(見前面)或采用適用的灌腸劑型。局部皮帖劑型也可以使用。對(duì)于局部用藥而言,藥物組合物還可以制成適當(dāng)?shù)挠蛣┬问?,其中油劑中含有懸浮或溶解在一種或多種載體中的活性組分。本發(fā)明中化合物在局部給藥時(shí)所用的載體包括礦物油、液態(tài)凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧乙烯化合物、乳化蠟以及水,但局部給藥所用的載體并不局限于這些物質(zhì)。此外,本發(fā)明中的藥物組合物還可以制成適用的洗劑或霜?jiǎng)?,這些洗劑或霜?jiǎng)┲泻袘腋』蛉芙庥谝环N或多種藥理上可接受載體的活性組分。適用的載體包括礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨酸酸60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水,但適用的載體并不局限于這些物質(zhì)。
對(duì)于眼部用藥而言,本發(fā)明中的藥物組合物可制成微化懸浮液,該微化懸浮液是經(jīng)過消毒及PH值調(diào)節(jié)的等滲鹽水懸浮液,或者,在優(yōu)選情況下,本發(fā)明中的藥物組合物制成經(jīng)過消毒及PH調(diào)節(jié)的等滲鹽水溶液;其中鹽水懸浮液和鹽水溶液中可加有苯甲烴銨氯化物這樣的防腐劑,也可以不加入防腐劑。此外,對(duì)于眼部用藥而言,本發(fā)明中的藥物組合物還可制成諸如凡士林這樣的油劑。
本發(fā)明中的藥物組合物還可以以氣溶膠或及吸入劑的形式進(jìn)行給藥。這類組合物可根據(jù)制藥領(lǐng)域共知的技術(shù)進(jìn)行制備,使用苯甲醇或其他適用的防腐劑、增強(qiáng)生物活性的吸收促進(jìn)劑、碳氟化合物和/或其他的常規(guī)穩(wěn)定劑或分散劑可將本發(fā)明中的藥物組合物制成鹽水溶液。
本發(fā)明中的藥物組合物尤其適用于治療極光激酶介導(dǎo)的疾病。正如本文所用的,術(shù)語“極光激酶介導(dǎo)的疾病”包括任何由極光激酶的表達(dá)或活性所引發(fā)的紊亂、疾病或病癥、任何以極光激酶的表達(dá)或活性為特征或需要極光激酶活性的紊亂、疾病和病癥。術(shù)語“極光激酶介導(dǎo)的紊亂”還包括任何的紊亂、疾病和病癥;但在這些紊亂、疾病和病癥中抑制極光激酶的活性是有益的。極光激酶介導(dǎo)的疾病包括增殖性疾病。非限制性的增殖性疾病實(shí)例包括慢性炎性增殖性疾病,比如牛皮癬及風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,眼部增殖性疾病,比如糖尿病型視網(wǎng)膜病變,良性增殖疾病,比如血管瘤,以及癌癥。
在優(yōu)選情況下,本發(fā)明中的組合物可制成各種制劑,從而用于極光激酶所介導(dǎo)疾病的患者,或者用于有可能患極光激酶所介導(dǎo)疾病的患者,或者用于極光激酶所介導(dǎo)疾病的復(fù)發(fā)患者,在本文中,術(shù)語“患者”是指動(dòng)物,優(yōu)選地是指哺乳動(dòng)物,更優(yōu)選地是指人類。在優(yōu)選情況下,本發(fā)明中的藥物組合物被制成適于口服、靜脈注射或皮下注射的制劑。然而,上述含有效治療劑量本發(fā)明化合物的任何劑型均在常規(guī)試驗(yàn)范圍之內(nèi),因此這些劑型均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明中的藥物組合物還含有其他治療藥劑。在優(yōu)選情況下,這些其他治療藥劑是治療患者目前所患疾病或病癥正常使用的藥物。
術(shù)語“有效治療劑量”是指藥劑的量足以使極光激酶的活性出現(xiàn)可察覺的降低,或明顯地減輕極光激酶所介導(dǎo)疾病的嚴(yán)重程度。所需的極光激酶抑制劑用量取決于抑制劑對(duì)特定細(xì)胞類型的效力以及治療該疾病所需的時(shí)間。應(yīng)該理解的是,針對(duì)具體患者的具體用量以及具體治療方案決取于多種因素,這其中包括所使用的具體化合物的活性、患者的年齡、體重、一般健康情況、性別、患者的飲食情況、給藥的時(shí)間、排便次數(shù)、藥物配伍、醫(yī)生的診斷以及所治療疾病的嚴(yán)重程度。本發(fā)明中組合物中所含有的其他藥劑量通常不會(huì)超過組合物中所含的唯一一種活性藥物的量。在優(yōu)選情況下,其他藥物的含量約為組合物中唯一一種具有治療活性藥劑含量的50%-100%。
另一方面,本發(fā)明提供對(duì)極光激酶所介導(dǎo)疾病患者進(jìn)行治療的方法,以及提供對(duì)有可能成為極光激酶所介導(dǎo)疾病患者或極光激酶所介導(dǎo)疾病的復(fù)發(fā)患者進(jìn)行治療的方法。該方法包括對(duì)患者使用本發(fā)明中的化合物或藥物組合物。正如前面所說明的,本發(fā)明中的化合物或藥物組合物可在增殖性疾病患者身上取得有益的治療效果或預(yù)防效果。本發(fā)明中的化合物和藥物組合物尤其適用于治療癌癥。
正如本文所用的,術(shù)語“癌癥”是指細(xì)胞性疾病,這一細(xì)胞性疾病的特征是細(xì)胞繁殖失控或失調(diào)、細(xì)胞分化降低、細(xì)胞對(duì)周圍組織的擁入能力異常和/或細(xì)胞在異位點(diǎn)的新生能力異常。術(shù)語“癌癥”包括實(shí)體腫瘤和血生腫瘤,但并不局限于這些種類的腫瘤。術(shù)語“癌癥”包含皮膚疾病、組織疾病、器官疾病、骨骼疾病、軟骨組織疾病、血液疾病以及血管疾病。術(shù)語“癌癥”還包括原發(fā)癌癥和轉(zhuǎn)移癌癥。
可用本發(fā)明中方法治療的非限制性實(shí)體腫瘤包括胰腺癌;膀胱癌;結(jié)腸直腸癌;乳癌,其中乳癌包括轉(zhuǎn)移性乳癌;前列腺癌,其中前列腺癌包括雄性激素相關(guān)型前列腺癌和非雄性激素相關(guān)型前烈腺癌;腎癌,其中腎癌包括轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌;肝癌;肺癌,其中肺癌包括非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、支氣管肺泡癌(BAC)以及肺腺癌;卵巢癌,其中卵巢癌包括進(jìn)行性上皮癌和原發(fā)性腹膜癌;宮頸癌;胃癌;食道癌;頭項(xiàng)癌,其中頭頸癌包括頭頸鱗狀細(xì)胞癌;黑素瘤;神經(jīng)內(nèi)分泌癌,其中神經(jīng)內(nèi)分泌癌包括轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤;腦癌,其中腦癌包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤,退行性少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤,多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤;骨癌以及軟組織肉瘤。
在某些其他實(shí)施方案中,癌癥是血液惡性腫瘤。血液惡性腫瘤的非限制性實(shí)例包括急性髓細(xì)胞樣白血病(AML);慢性髓細(xì)胞性白血病(CML),其中慢性髓細(xì)胞性白血病包括加速慢性髓細(xì)胞性白血病和慢性髓細(xì)胞性白血病發(fā)作期(CML-BP);急性成淋巴細(xì)胞性白血病(ALL);慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL);惡性淋巴肉芽腫病(HD);非何杰金氏淋巴瘤(NHL),其中非何杰金氏淋巴瘤包括濾泡性淋巴瘤和套細(xì)胞淋巴瘤;B細(xì)胞淋巴瘤;T細(xì)胞淋巴瘤;多發(fā)性骨髓瘤(MM);沃爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥;骨質(zhì)增生異常綜合癥(MDS),其中骨質(zhì)增生異常綜合癥包括頑固性貧血(RA),環(huán)形鐵粒幼紅細(xì)胞性難治性貧血(RARS),原始細(xì)胞過多性難治性貧血(RAEB)以及轉(zhuǎn)化型原始細(xì)胞過多性難治性貧血(RAEB-T);骨髓增生綜合癥。
在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明中的化合物或組合物被用來治療極光激酶性被放大的癌癥。在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明中的化合物或組合物被用來治療癌癥患者,病情有可能發(fā)展成癌癥的患者以及癌癥復(fù)發(fā)患者,其中的癌癥種類包括結(jié)腸直腸癌、卵巢癌、乳癌、胃癌、前列腺癌以及胰腺癌。在某些實(shí)施方案中,癌癥的種類為乳癌、結(jié)腸直腸癌以及胰腺癌。
在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明中的極光激酶抑制劑與其他治療藥物聯(lián)合使用。其他治療藥物也能通過不同的機(jī)理抑制極光激酶或發(fā)揮作用。在某些實(shí)施方案中,其他治療藥物是治療患者目前疾病所正常使用的藥物。本發(fā)明中的極光激酶抑制劑可以以相同的劑型與其他治療藥物聯(lián)合使用,也可以以不同的劑型與其他治療藥物聯(lián)合使用。當(dāng)采用不同的劑型時(shí),其他治療藥物可在本發(fā)明中極光激酶抑制劑之前或之后使用,也可以同時(shí)使用。
在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明中的極光激酶抑制劑與選自于細(xì)胞毒性藥物、放射性藥物和免疫治療藥物的藥物聯(lián)合使用的。適合與本發(fā)明中極光激酶抑制劑聯(lián)合使用的非限制性細(xì)胞毒性藥物包括抗代謝物質(zhì),其中抗代謝物質(zhì)包括卡培他濱、2,2-二氟脫氧胞嘧啶核苷、5-氟尿嘧啶或5-氟尿嘧啶/亞葉酸、氟達(dá)拉濱、阿糖胞苷、巰嘌呤、硫島嘌呤、噴司他丁以及甲氨喋呤;拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑,其中拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑包括鬼臼乙叉甙、鬼臼噻吩甙、喜樹堿、托泊替康、依立替康、阿霉素以及柔紅霉素;長春花生物堿,其中長春花生物堿包括長春新堿和長春堿;紫杉烷類物質(zhì),其中紫杉烷類物質(zhì)包括紫杉醇和多西紫杉醇;鉑劑,其中鉑劑包括順鉑、碳鉑以及奧沙利鉑;抗生素,其中抗生素包括放線菌素D、博來霉素、絲裂霉素C、阿霉素、柔紅霉素、去甲氧正定霉素、聚乙二醇化的多柔比星脂質(zhì)體;烷基化劑,比如美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、二胺硫磷、異磷酰胺、卡莫司汀、羅莫司丁、司莫司丁、鏈唑霉素、氨烯咪胺以及環(huán)磷酰胺;酞胺哌酮以及相關(guān)的類似物,其中酞胺哌啶酮及其類似物包括CC-5013和CC-4074;蛋白酪氨酸激酶抑制劑,其中蛋白酪氨酸激酶抑制劑包括甲磺酸伊馬替尼和艾瑞莎;抗體,其中抗體包括曲妥單抗、美羅華、西妥昔單抗以及貝伐單抗;鹽酸米托蒽醌;地塞米松;去氫可的松以及替莫唑胺。
為了使本發(fā)明得到更充分的理解,下面對(duì)制備實(shí)施例和測試實(shí)施例進(jìn)行說明。這些實(shí)施例表明了如何制備或測試具體的化合物,這些實(shí)例不應(yīng)被認(rèn)為對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成了任何限制。
實(shí)施列定義AcOH 乙酸ATP三磷酸腺苷BSA牛血清白蛋白Boc叔-丁氧基羰基DMFN,N-二甲基甲酰胺DTT二硫蘇糖醇
EDTA 乙二胺四乙酸EtOAc乙酸乙酯Et2O 乙醚MeOH 甲醇MTT 甲基噻唑四唑鹽XTT 2,3-二(2-甲氧基-4-硝基-5-硫苯基)-2氫-四唑鹽-5-甲酰苯胺內(nèi)鹽WST (4-[3-(4-碘苯基)-2-(4-硝基苯基)-2氫-5-四唑并]-1,3-苯二磺酸鈉PKA cAMP-依賴蛋白激酶PPA 聚磷酸TBTU O-苯并三唑-1-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸鹽THF 四氫呋喃h小時(shí)min 分鐘m/z 質(zhì)量/電荷MS 質(zhì)譜
HRMS高分辯率質(zhì)譜實(shí)施例1合成分子式(i)所代表化合物的方法(見流程1) (2-氨基-4-甲氧基-苯基)-(2-氟-苯基)-甲酮(1h)在0℃下將3-甲氧基苯胺滴加到受到攪拌的BCl3溶液中(濃度為1M的CH2Cl2溶液,8.8毫升,8.8毫摩爾)。加入AlCl3(1.15克,8.8毫摩爾),然后加入2-氟苯基氰(1.6毫升,16.0毫摩爾)。對(duì)該混合物進(jìn)行16小時(shí)的回流處理,然后冷卻到0℃。加入鹽酸(2N,30毫升),然后將混合物加熱到80℃,并強(qiáng)力攪拌30分鐘。在冷卻到室溫后。使用CH2Cl2(3×50毫升)對(duì)混合物進(jìn)行萃取。使用鹽水對(duì)化合的有機(jī)相進(jìn)行洗滌,用硫酸鎂進(jìn)行干燥,過濾并在真空條件下進(jìn)行蒸發(fā)。使用色譜柱(硅膠,己烷∶EtOAc為4∶1)對(duì)得到的褐色油狀產(chǎn)物進(jìn)行提純,從而制得化合物1h(1.1克,產(chǎn)率為56%),MS m/z=246(M+H)。
(2-氨基-3-甲基-苯基)-(2-氟-苯基)-甲酮(1b)按照與制備化合物1h所述方法相似的方法,O-甲苯胺和2-氟苯基氰被轉(zhuǎn)化成化合物1b(產(chǎn)率為20%),MS m/z=230(M+H)。
(2-氨基-4-氟-苯基)-(2-氟-苯基)-甲酮(1c)按照與制備化合物1h所述方法相似的方法,3-氟-苯胺和2-氟苯基氰被轉(zhuǎn)化成化合物1c(產(chǎn)率為25%),MS m/z=234(M+H)。
(2-氨基-4-溴-苯基)-(2-氟-苯基)-甲酮(1e)按照與制備化合物1h所述方法相似的方法,3-溴-苯胺和2-氟苯基氰被轉(zhuǎn)化成化合物1e(產(chǎn)率為15%),MS m/z=294/296(M+H)。
(2-氨基-4-甲基-苯基)-(2-氟-苯基)-甲酮(1g)按照與制備化合物1 h所述方法相似的方法,m-甲苯胺和2-氟苯基氰被轉(zhuǎn)化成化合物1g(產(chǎn)率為44%),MS m/z=230(M+H)。
(2-氨基-4,5-二氯-苯基)-(2-氟-苯基)-甲酮(1ad)按照與制備化合物1 h所述方法相似的方法,3,4-二氯苯胺和2-氟苯基氰被轉(zhuǎn)化成化合物1ad(產(chǎn)率為17%),MS m/z=284(M+H)。
(2-氨基-5-異丙基-苯基)-(2-氟-苯基)-甲酮(1ag)按照與制備化合物1h所述方法相似的方法,4-異丙基苯胺和2-氟苯基氰被轉(zhuǎn)化成化合物1ag(產(chǎn)率為22%),MS m/z=258(M+H)。
實(shí)施例2 合成分子式(i)所代表化合物的方法B (2-氨基-5-甲基-苯基)-(2-氟-苯基)-甲酮(1af)
2-碘氟苯(2.0毫升,17毫摩爾)在氬氣環(huán)境下溶于無水THF(20毫升)中,并被冷卻到-20℃。慢慢加入異丙基氯化鎂溶液(8.5毫升,17.0毫摩爾),并對(duì)溶液攪拌20分鐘。然后在THF中加入2-硝基-5-甲基苯甲醛(2.7克,16.5毫摩爾),并在-20℃下對(duì)混合物進(jìn)行20分鐘的攪拌,然后用飽和的氯化銨水溶液進(jìn)行急冷處理。混合物分配在EtOAc(100毫升)相和水(100毫升)相中,收集有機(jī)相,用硫酸鎂進(jìn)行干燥,過濾并在真空條件下進(jìn)行蒸發(fā)。將該物料溶解在無水CH2CL2(80毫升)中。然后加入硅膠(20.3克)和氯鉻酸吡啶鎓(5.4克,25毫摩爾),在室溫下對(duì)該懸浮液攪拌3小時(shí)。然后用硅膠對(duì)混合物進(jìn)行過濾。濾液在真空條件下進(jìn)行濃縮,使用色譜柱(硅膠,己烷∶EtOAc為3∶2)對(duì)所得到的殘留物進(jìn)行提純,從而得到2-硝基-二苯酮(3.7克,14毫摩爾)。將該二苯酮溶解在冰醋酸(50毫升)、甲醇(50毫升)和去離子水(10毫升)中。在強(qiáng)力攪拌的情況下加入鐵粉(<10微米,1.0克),并將懸浮液加熱到60℃。20分鐘后,再加入鐵粉(2.0克),并在60℃下攪拌3小時(shí)。待冷卻后,加入硅膠(12.5克),并在真空條件下除去揮發(fā)性組分。將得到的粉末懸浮在EtOAc(100毫升)中,并仔細(xì)地用1N濃度的氫氧化鈉進(jìn)行處理,直至液體用石蕊檢測時(shí)變?yōu)閴A性。對(duì)懸浮物進(jìn)行過濾,從而將有機(jī)相分離出來,使用鹽水進(jìn)行洗滌,用硫酸鎂進(jìn)行干燥,過濾并在真空條件下進(jìn)行蒸發(fā)。使用色譜柱(硅膠,己烷∶EtOAc為1∶3)對(duì)得到的殘留物進(jìn)行提純,從而得到化合物1af(3.1克,產(chǎn)率為94%),MS m/z=230(M+H)。
(2-氨基-4-三氟甲基-苯基)-(2-氟-苯基)-甲酮(1f)按照與制備化合物1af所述方法相似的方法,2-硝基-4-三氟甲基-苯甲醛被轉(zhuǎn)化成化合物1f(產(chǎn)率為46%),MS m/z=230(M+H)。
(2-氨基-5-氟-苯基)-(2-氟-苯基)-甲酮(1j)
按照與制備化合物1af所述方法相似的方法,5-氟-2-硝基-苯甲醛被轉(zhuǎn)化成化合物1j(產(chǎn)率為60%),MS m/z=234(M+H)。
(2-氨基-5-甲氧基-苯基)-(2-氟-苯基)-甲酮(1ah)按照與制備化合物1af所述方法相似的方法,5-甲氧基-2-硝基-苯甲醛被轉(zhuǎn)化成化合物1ah(產(chǎn)率為62%),MS m/z=246(M+H)。
實(shí)施例3合成分子式(i)所代表化合物的方法C (2-氨基-5-氯-苯基)-(2-甲基-苯基)-甲酮(1m)在碳酸鈉(3.8克,36毫摩爾)和2-氨基-5-氯-苯甲酸(3.1克,18毫摩爾)的THF懸浮液中滴加苯甲酰氯(5.3毫升,45毫摩爾)。對(duì)該混合物攪拌16小時(shí),然后加入水(200毫升)。對(duì)得到的沉淀物進(jìn)行收集和過濾,使用甲醇/水(1/1,100毫升)進(jìn)行洗滌,然后在真空條件下進(jìn)行干燥,從而得6-氯-2-苯基-苯并[d][1,3]噁嗪-4酮(4.3克,產(chǎn)率為92%)。在-78℃下,向苯并噁嗪(5.0克,19毫摩爾)的CH2Cl2(100毫升)懸浮液中滴加O-甲苯基氯化鎂(2M濃度的THF溶液,48毫摩爾)。將該混合物加熱到-30℃,并攪拌1小時(shí)。然后加入1N濃度的鹽酸。收集有機(jī)相,并用CH2Cl2(2×50毫升)洗滌水相。使用0.1N的氫氧化鈉(2×50毫升)對(duì)結(jié)合的有機(jī)相進(jìn)行洗滌,用硫酸鎂進(jìn)行干燥,過濾并在真空條件下進(jìn)行濃縮,從而得到N-[4-氯-2-(2-甲基-苯甲?;?-苯基]-苯甲酰胺(6.3克,產(chǎn)率為93%)。將丙烯酸化的氨基-二苯甲酮(3.5克,10毫摩爾)溶解在含有氫氧化鉀(3M,30毫摩爾)的甲醇中,并回流16小時(shí)。然后將溶液冷卻到室溫,并使用水(50毫升)和EtOAc(100毫升)進(jìn)行稀釋。收集有機(jī)相,并用水(3×50毫升)進(jìn)行洗滌,用硫酸鎂進(jìn)行干燥,過濾并在真空條件下進(jìn)行蒸發(fā),從而得到化合物1m(2.4克,產(chǎn)率為98%),MS m/z=246(M+H)。
(2-氨基-5-氯-苯基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮(1n)使用與制備化合物1m所述方法相類似的方法,將6-氯-2-苯基-苯并[d][1,3]噁嗪-4酮轉(zhuǎn)化為化合物1n(產(chǎn)率為84%),MSm/z=262(M+H)。
(2-氨基-5-氯-苯基)-(2-二甲氨基甲基-苯基)-甲酮(1q)在N-[4-氯-2-(2-甲基-苯甲?;?-苯基]-苯甲酰胺(5.1克,14.6毫摩爾)和N-溴丁二酰亞胺(2.85克,16毫摩爾)的四氯甲烷(150毫升)溶液中加入2,2’-偶氮二異丁基腈(0.2克,1.5毫摩爾)。對(duì)該溶液進(jìn)行4小時(shí)的回流處理。然后將溶液冷卻到室溫。并使用CH2Cl2(150毫升)進(jìn)行稀釋以及用水(3×50毫升)進(jìn)行洗滌。使用硫酸鈉對(duì)有機(jī)相進(jìn)行干燥,并在真空條件下蒸發(fā)至全干狀態(tài),從而得到N-[2-(2-溴甲基-苯甲?;?-4-氯-苯基]-苯甲酰胺(4.6克,產(chǎn)率為74%)。用二甲胺對(duì)苯甲酰胺(2.3克,5.4毫摩爾)的CH2Cl2(50毫升)溶液進(jìn)行飽和處理,攪拌16小時(shí),并在真空條件下蒸發(fā)至全干狀態(tài)。將得到的殘余物溶解在甲醇(50毫升)中,并加入氫氧化鉀(0.9克,16毫摩爾)的水(5毫升)溶液。對(duì)該溶液進(jìn)行24小時(shí)的回流處理。在真空條件下對(duì)該溶液進(jìn)行濃縮,然后用EtOAc(150毫升)和水(50毫升)進(jìn)行稀釋。用水(3×50毫升)對(duì)有機(jī)相進(jìn)行洗滌,用硫酸鈉進(jìn)行干燥,用色譜柱(硅膠,甲醇∶CH2Cl2∶NHOH=18∶80∶2)進(jìn)行提純,從而得到化合物1q(0.9克,產(chǎn)率為53%),MS m/z=289(M+H)。
(2-氨基-5-氯-苯基)-(3-氟-苯基)-甲酮(1r)使用與制備化合物1m所述方法相類似的方法,將6-氯-2-苯基-苯并[d][1,3]噁嗪-4酮轉(zhuǎn)化為化合物1r(產(chǎn)率為36%),MSm/z=250(M+H)。
(2-氨基-5-氯-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(1s)使用與制備化合物1m所述方法相類似的方法,將6-氯-2-苯基-苯并[d][1,3]噁嗪-4酮轉(zhuǎn)化為化合物1s(產(chǎn)率為64%),MSm/z=262(M+H)。
(2-氨基-5-氯-苯基)-(2,4-二甲氧基-苯基)-甲酮(1x)使用與制備化合物1m所述方法相類似的方法,將6-氯-2-苯基-苯并[d][1,3]噁嗪-4酮轉(zhuǎn)化為化合物1x(產(chǎn)率為63%),MSm/z=292(M+H)。
(2-氨基-5-氯-苯基)-(2,5-二甲氧基-苯基)-甲酮(1z)使用與制備化合物1m所述方法相類似的方法,將6-氯-2-苯基-苯并[d][1,3]噁嗪-4酮轉(zhuǎn)化為化合物1z(產(chǎn)率為62%),MSm/z=292(M+H)。
實(shí)施例4合成分子式(i)所代表化合物的方法D (2-氨基-5-氯-苯基)-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(1ac)在-78℃下,向1-氟-3-甲氧基-苯(19.6克,155毫摩爾)的THF(180毫升)溶液中滴加2.5M的丁基鋰己烷(62毫升,155毫摩爾)溶液。在-78℃下對(duì)該溶液攪拌3小時(shí),然后在-20℃下,將該溶液加入到6-氯-2-苯基-苯并[d][1,3]噁嗪-4酮(38.8克,150毫摩爾)的THF(280毫升)懸浮液中。對(duì)該混合物進(jìn)行逐步加熱,直至該液體變成均相液體。加入濃度為1N的鹽酸(150毫升),然后加入EtOAc(250毫升),并將該溶液加熱至室溫。收集有機(jī)相,并用水(250毫升)、飽和碳酸氫鈉溶液(2×250毫升)和水(250毫升)進(jìn)行洗滌。然后用硫酸鈉對(duì)有機(jī)相進(jìn)行干燥,并在真空條件下蒸發(fā)至全干狀態(tài),從而得到桔黃色固體狀的N-[4-氯-2-(2-氟-6-甲氧基-苯甲?;?-苯基]-苯甲酰胺(42.7克)。在N-[4-氯-2-(2-氟-6-甲氧基-苯甲?;?-苯基]-苯甲酰胺(42.7克,110毫摩爾)的甲醇(540毫升)溶液中加入氫氧化鉀(56.4克,1摩爾)的水(100毫升)溶液。對(duì)該溶液進(jìn)行16小時(shí)的回流處理。然后將該溶液冷卻到室溫,并通過過濾將生成的沉淀物除去。在真空條件下對(duì)濾液進(jìn)行濃縮,并用EtOAc(250毫升)進(jìn)行稀釋,然后用水(3×100毫升)進(jìn)行洗滌。使用硫酸鈉對(duì)有機(jī)相進(jìn)行干燥,在真空條件下進(jìn)行濃縮,然后用色譜柱(硅膠,0-15%的EtOAc/己烷)進(jìn)行提純,從而得到化合物1ac(19.6克,產(chǎn)率為47%),MS m/z=280(M+H)。
實(shí)施例5合成分子式(i)所代表化合物的方法E (2-氨基-5-氯-苯基)-(4-氟-苯基)-甲酮(1t)在10分鐘的時(shí)間里,向被加熱到120℃的p-氟苯甲酰氯(49.7克,314毫摩爾)中加入p-氯苯胺(17.8克,139毫摩爾)。將該混合物加熱到180℃,并在10分鐘內(nèi)加入二氯化鋅(23.8克,174毫摩爾)。將得到的混合物在205℃下加熱2小時(shí)。在冷卻到120℃后,緩慢加入3N的鹽酸(2×125毫升),并使混合物在120℃下保持1小時(shí)。然后對(duì)熱的水相進(jìn)行傾析處理,并使用熱的3N鹽酸(2×125毫升)對(duì)剩余的殘留物進(jìn)行洗滌。將殘留物傾倒在冰面上,并用CH2CL2(3×100毫升)進(jìn)行萃取。使用3N的鹽酸(2×50毫升)、5N的氫氧化鈉(2×50毫升)和水(3×50毫升)對(duì)結(jié)合的有機(jī)相進(jìn)行洗滌,并用硫酸鎂進(jìn)行干燥,然后過濾,并在真空條件下進(jìn)行濃縮,從而得到15克(產(chǎn)率為29%)的N-[4-氯-2-(4-氟-苯甲?;?-苯基]-4-氟-苯甲酰胺,該產(chǎn)物為暗黃色粉末。在盛有丙烯酸化氨基-二苯酮(6.7克,18毫摩爾)的燒瓶中加入濃度比為1∶1的鹽酸和乙酸(700毫升),將生成的混合物加熱到105℃,并攪拌16小時(shí)。將混合物冷卻到室溫,并在真空條件下進(jìn)行濃縮。將殘余物傾倒在冰面上,并使用CH2CL2(3×50毫升)進(jìn)行萃取。使用5N的氫氧化鈉(2×50毫升)和水(3×50毫升)進(jìn)行洗滌,然后用硫酸鎂進(jìn)行干燥,然后過濾,并在真空條件下進(jìn)行濃縮。使用色譜柱(硅膠,5-25%EtOAc/己烷)對(duì)生成的殘留物進(jìn)行提純,并用己烷進(jìn)行再結(jié)晶處理,從而行到化合物1t(3.4克,產(chǎn)率為76%),MS m/z=250(M+H)。
(2-氨基-5-氯-苯基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮(1u)向制備化合物1s過程所用的N-[4-氯-2-(4-氟-苯甲?;?-苯基]-4-氟-苯甲酰胺的甲醇(400毫升)溶液中加入5N的氫氧化鈉(50毫升),并對(duì)生成的溶液進(jìn)行16小時(shí)的回流處理。將溶液冷卻到室溫,并在真空條件下進(jìn)行濃縮。使用CH2CL2(2×100毫升)對(duì)水相進(jìn)行萃取。使用水(3×50毫升)對(duì)結(jié)合的有機(jī)相進(jìn)行洗滌,并用硫酸鎂進(jìn)行干燥,然后過濾,在真空條件下進(jìn)行濃縮。使用色譜柱(硅膠,5-25%EtOAc/己烷)對(duì)生成的殘留物進(jìn)行提純,并用甲醇進(jìn)行再結(jié)晶處理,從而得到淡黃色粉末狀的化合物1u(3.5克,產(chǎn)率為83%),MS m/z=262(M+H)。
(2-氨基-5-甲基-苯基)-(2,6-二氟-苯基)-甲酮(1aj)使用與制備化合物1t所述方法相類似的方法,將p-甲苯胺和2,6-二氟苯甲酰氯轉(zhuǎn)化為化合物1aj(產(chǎn)率為16%),MS m/z=248(M+H)。
實(shí)施例6制備分子式(i)所代表化合物的方法F (2-氨基-5-氯-苯基)-(2,6-二氟-苯基)-甲酮(1aa)在氬氣環(huán)境下,將4-氯-N-叔-丁氧基羰基-苯胺溶解在不含抑制劑的無水四氫呋喃(40毫升)中,并將該溶液冷卻至-78℃。在干冰/丙酮冷卻槽中將t-Buli(在戊烷中的1.7M溶液,20毫升,34毫摩爾)冷卻,然后在20分鐘內(nèi)通過插管將t-Buli加入到叔-丁氧基羰基-苯胺溶液中。在-78℃下對(duì)該黃色溶液攪拌30分鐘,然后用2.5小時(shí)將該溶液加熱到-30℃,然后再冷卻到-78℃。在氬氣環(huán)境下,將2,6-二氟苯甲酰氯(2.8克,16毫摩爾)溶解在無水的THF(30毫升)中,并冷卻至-78℃。然后在30分鐘內(nèi)通過插管將0-鋰化苯胺加入到該酸性氯化物溶液中。在使用1N的鹽酸(50毫升)進(jìn)行急冷處理前對(duì)該溶液攪拌20分鐘。用EtOAc對(duì)該溶液進(jìn)行稀釋,將有機(jī)相分離出來,使用硫酸鎂進(jìn)行干燥,并在真空條件下進(jìn)行濃縮,直至完全干燥為止。使用色譜柱(硅膠,己烷∶EtOAc=4∶1)對(duì)得到的桔黃色油狀物質(zhì)進(jìn)行提純,從而得到叔-丁氧基羰基保護(hù)的氨基-二苯酮(3.3克,產(chǎn)率為60%)。將N-叔-丁氧基羰基-氨基二苯酮溶解在無水CH2Cl2(50毫升)中,并加入三氟乙酸(50毫升)。經(jīng)1小時(shí)攪拌后,將該溶液在真空條件下蒸發(fā)至全干狀態(tài)。將得到的殘留物溶解在含有碳酸氫鈉的EtOAc(100毫升)和水(100毫升)中。使用飽和碳酸氫鈉水溶液對(duì)有機(jī)相進(jìn)行洗滌,用硫酸鎂進(jìn)行干燥,在真空條件下進(jìn)行濃縮,直至全干狀態(tài),從而得到一定數(shù)量的化合物1aa,MSm/z=268(M+H)。
(2-氨基-5-氯-苯基)-(2,3-二氟-苯基)-甲酮(1v)根據(jù)前面有關(guān)化合物1aa說明中所述方法相類似的方法,將4-氯-N-叔丁氧基羰基苯胺和2,3-二氟苯甲酰氯轉(zhuǎn)化為化合物1v(產(chǎn)率為14%),MS m/z=268(M+H)。
(2-氨基-5-氯-苯基)-(2,4-二氟-苯基)-甲酮(1w)根據(jù)前面有關(guān)化合物1aa說明中所述方法相類似的方法,將4-氯-N-叔丁氧基羰基苯胺和2,4-二氟苯甲酰氯轉(zhuǎn)化為化合物1w(產(chǎn)率為20%),MS m/z=268(M+H)。
(2-氨基-5-氯-苯基)-(2,5-二氟-苯基)-甲酮(1y)根據(jù)前面有關(guān)化合物1aa說明中所述方法相類似的方法,將4-氯-N-叔丁氧基羰基苯胺和2,4-二氟苯甲酰氯轉(zhuǎn)化為化合物1y(產(chǎn)率為10%),MS m/z=268(M+H)。
(2-氨基-5-氯-苯基)-(2-氯-6-氟-苯基)-甲酮(1ab)根據(jù)前面有關(guān)化合物1aa說明中所述方法相類似的方法,將4-氯-N-叔丁氧基羰基苯胺和2-氯-6-氟-苯甲酰氯轉(zhuǎn)化為化合物1ab(產(chǎn)率為42%),MS m/z=284(M+H)。
(2-氨基-5-氯苯基)-(2-(三氟甲基)苯基)甲酮(1o)根據(jù)前面有關(guān)化合物1aa說明中所述方法相類似的方法,將4-氯-N-叔丁氧基羰基苯胺和2-(三氟甲基)苯甲酰氯轉(zhuǎn)化為化合物1o(產(chǎn)率為%),MS m/z=(M+H)。
實(shí)施例7合成分子式(ii)所代表化合物的方法G和方法H(見流程1) (5-氯-2-碘-苯基)-(2,6-二氟-苯基)-甲酮(2aa)
方法G將(2-氨基-5-氯-苯基)-(2,6-二氟-苯基)-甲酮(1aa)(2.6克,9.7毫摩爾)溶解在乙酸(10毫升)和濃鹽酸(4毫升)中,并將該溶液冷卻至0℃。將亞硝酸鈉(0.7克,10.7毫摩爾)的水(6毫升)溶液滴加到前面的溶液中,使溫度維持在0-5℃之間。然后在0℃下對(duì)反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。然后滴加冷的EtOAc(20毫升),并對(duì)溶液攪拌20分鐘。然后再滴加碘(1.5克,5.8毫摩爾)和碘化鉀(1.9克,11.6毫摩爾)的水(10毫升)溶液,并將混合物加熱至室溫,并攪拌1小時(shí)。使用EtOAc(200毫升)對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行稀釋,并使用硫代硫酸鈉的飽和水溶液(4×100毫升)對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行洗滌。用EtOAc(3×50毫升)對(duì)結(jié)合的水相進(jìn)行萃取。然后用碳酸氫鈉的飽和水溶液(3×50毫升)和水(2×50毫升)對(duì)結(jié)合的有機(jī)相進(jìn)行洗滌,用硫酸鈉進(jìn)行干燥,然后過濾,并在真空條件下進(jìn)行濃縮,從而得到化合物2aa(3.3克,產(chǎn)率為90%),化合物2aa為淡黃色的固體。
4-(2-氟-苯甲酰基)-3-碘-苯甲酸甲酯(2i)方法H在化合物2g(1克,3毫摩爾)的叔丁醇(25毫升)和水(25毫升)溶液中加入高錳酸鉀(3.8克,24毫摩爾)。對(duì)該溶液進(jìn)行18小時(shí)的回流處理。加入THF(50毫升),并對(duì)溶液回流30分鐘,冷卻到室溫后進(jìn)行過濾。在真空條件下對(duì)濾液進(jìn)行濃縮,使用甲醇(20毫升)進(jìn)行稀釋,并用濃鹽酸進(jìn)行酸化處理。用水(10毫升)對(duì)溶液進(jìn)行稀釋,收集生成的沉淀物,從而得到白色固體狀的4-(2-氟-苯甲酰基)-3-碘-苯甲酸(1克,產(chǎn)率為92%)。在140℃下,對(duì)含有濃鹽酸(100微升)的4-(2-氟-苯甲酰基)-3-碘-苯甲酸(0.5克,1.4毫摩爾)的甲醇(6毫升)溶液進(jìn)行30分鐘的微波輻射處理(300瓦)。收集所生成的沉淀物,從而得到化合物2i(0.4克,產(chǎn)率為79%),MS m/z=3 85(M+H);化合物2i為白色固體。
2-(5-氯-2-碘-苯甲?;?-苯甲酸甲基酯(2p)
根據(jù)前面有關(guān)化合物2i說明中所述方法相類似的方法,將化合物2m轉(zhuǎn)化為化合物2p(產(chǎn)率為81%),MS m/z=401(M+H)。
3-(2-氟苯甲?;?-4-碘苯甲酸甲基酯(2ai)根據(jù)前面有關(guān)化合物2i說明中所述方法相類似的方法,將化合物2af轉(zhuǎn)化為化合物2ai(產(chǎn)率為60%),MS m/z=385(M+H)。
3-(2,6-二氟苯甲?;?-4-碘苯甲酸甲基酯(2ak)根據(jù)前面有關(guān)化合物2i說明中所述方法相類似的方法,將化合物2aj轉(zhuǎn)化為化合物2ak(產(chǎn)率為58%),MS m/z=403(M+H)。
表4中所列分子式2所代表的化合物可按照與方法G和方法H所示方式相似的方式進(jìn)行制備,在前面有關(guān)化合物2aa和化合物2i的說明中有方法G和方法H的描述。
表4分子式1-5所代表化合物的說明性實(shí)施例
實(shí)施例8合成分子式iii所代表化合物的方法I(見流程1)
{3-[4-氯-2-(2,6-二氟-苯甲酰基)-苯基]2-丙炔基}-氨基甲酸叔丁酯(3aa)將(5-氟-2-碘-苯基)-(2,6-二氟-苯基)-甲酮(2aa)(5.5克,14.5毫摩爾)、2-丙炔基-氨基甲酸叔丁酯(2.5克,16毫摩爾)、PdCl2(PPh3)2(0.6克,0.9毫摩爾)以及Cu(I)I(0.2克,0.9毫摩爾)懸浮在無水CH2CL2(50毫升)中,并用氮?dú)鈱?duì)該混合物鼓泡30分鐘。加入二乙胺(8毫升),并在室溫下對(duì)溶液攪拌16小時(shí)。在真空條件下對(duì)溶液進(jìn)行濃縮處理,用色譜柱(硅膠,0-15%EtOAc/己烷)對(duì)生成的殘留物進(jìn)行提純,從而得到化合物3aa(3.6克,產(chǎn)率為61%),MS m/z=406(M+H);化合物3aa為白色固體。
表4中所列分子式3所代表的化合物可按照與方法I所示方式相似的方式進(jìn)行制備,在化合物3aa的說明中有方法I的描述。
實(shí)施例9合成分子式iii所代表化合物的方法J(見流程1) 叔-丁基3-(4-氯-2-甲代吡啶基)2-丙炔基氨基甲酸酯(3al)將5-氯-2-碘苯甲酸(2.8克,10毫摩爾)溶于無水二氯甲烷(80毫升)中,然后加入DMF(50微升,催化劑),再加入亞硫酰氯(2.4克,20毫摩爾)。在攪拌的情況下對(duì)該混合物回流12小時(shí),然后冷卻到室溫,并在真空條件下進(jìn)行濃縮。殘留物與甲苯(2×10毫升)進(jìn)行共沸,并在不進(jìn)一步提純的情況下使用。將5-氯-2-碘苯甲酰氯(10毫摩爾)溶于無水二氯甲烷(50毫升)中,并加入N,O-二甲基羥胺(1.1克,11毫摩爾)。將該混合物冷卻到0℃,并加入吡啶(2.4克,30毫摩爾)。將該混合物加熱至室溫,攪拌12小時(shí),然后用飽和鹽水(20毫升)進(jìn)行急冷處理。將有機(jī)相分離出來,并使用二氯甲烷(2×10毫升)對(duì)水相進(jìn)行萃取。使用無水硫酸鎂對(duì)結(jié)合的有機(jī)萃取物進(jìn)行干燥,然后過濾,并在真空條件下進(jìn)行濃縮。使用閃蒸色譜法對(duì)殘留物進(jìn)行提純,其中閃蒸色譜法在硅膠(50克)上進(jìn)行,并以二氯甲烷為洗脫劑;從而得到5-氯-2-碘-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(3.1克,產(chǎn)率為95%),MSm/z=326(M+H)。
根據(jù)方法H,Weinreb酰胺(3.1克,9.5毫摩爾)和2-丙炔基氨基甲酸叔丁基酯(2.9克,9毫摩爾)發(fā)生偶合,從而形成3-(4-氯-2-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)苯基)2-丙炔基氨基甲酸叔丁基酯(2.7克,產(chǎn)率為80%),MS m/z=353(M+H)。將該產(chǎn)物溶解在無水THF(40毫升)中,并冷卻到-78℃,加入鋰化吡啶;其中鋰化吡啶是在-78℃以及氬氣環(huán)境下由2-溴吡啶(4.2克,26.6毫摩爾)和n-丁基鋰(14.3毫升的1.6M己烷溶液,22.8毫摩爾)的無水THF溶液制備而得。在1小時(shí)的時(shí)間逐步將生成的混合物加熱到-40℃,然后用鹽水(20毫升)進(jìn)行急冷。在加熱到室溫后,使用乙酸乙酯(3×20毫升)對(duì)混合物進(jìn)行萃取。使用硫酸鎂對(duì)有機(jī)萃取物進(jìn)行干燥,然后進(jìn)行過濾和濃縮。使用硅膠(100克)閃蒸色譜法對(duì)殘留物進(jìn)行提純,從而得到化合物3al(2.14克,產(chǎn)率為76%),MS m/z=371(M+H);其中在閃蒸色譜法中,二氯甲烷與10%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液做為洗脫劑。
實(shí)施例10合成分子式iv所代表化合物的方法K和方法L(見流程1) 8-氯-1-(2-氟-苯基)-3,4-二氫一苯并[C]氮雜-5酮(4K)方法K將含有甲酸(9.18毫升)的{3-[4-氯-2-(2-氟-苯甲酰基)-苯基]2-丙炔基)氨基甲酸叔丁基酯(9.2克,23毫摩爾)的二氯甲烷(100毫升)溶液冷卻至0℃。加入硫酸汞(II)(2.1克,7.1毫摩爾),并在0℃下對(duì)反應(yīng)攪拌2小時(shí)。使用水(20毫升)和氫氧化銨(20毫升)對(duì)該混合物進(jìn)行稀釋。收集有機(jī)相,并用EtOAc(3×100毫升)對(duì)水相進(jìn)行萃取。用水對(duì)結(jié)合的有機(jī)相進(jìn)行洗滌,用硫酸鎂進(jìn)行干燥,經(jīng)過過濾后,在真空條件下將溶劑蒸發(fā)掉,從而得到褐色固體狀的[3-[4-氯-2-(2-氟苯甲酰基)-苯基]-3-氧代丙基]-氨基甲酸叔丁基酯8.9克(產(chǎn)率為95%)。將該產(chǎn)物(8.9克,22毫摩爾)溶于鹽酸(4N的二噁烷溶液,185毫升),并在室溫下攪拌3O分鐘。在真空條件下對(duì)該溶液進(jìn)行蒸發(fā)。將殘余物溶于二氯甲烷(250毫升)中,并加入二異丙基乙胺(18毫升)。在室溫下對(duì)該溶液攪拌2小時(shí),在真空條件下對(duì)該溶液進(jìn)行蒸發(fā),使用色譜柱(硅膠,10-50%EtOAc/己烷)對(duì)殘留物進(jìn)行提純,從而得到褐色固體狀的化合物4K(2.9克,產(chǎn)率為46%),MS m/z=288(M+H)。
8-氯-1-(2,6-二氯-苯基)-3,4-二氫-苯并[c]氮雜-5酮(4aa)
方法L將{3-[4-氯-2-(2,6-二氟-苯甲酰基)-苯基]2-丙炔基}-氨基甲酸叔丁基酯(5.6克,15毫摩爾)溶于二噁烷(200毫升)中。在該溶液中加入5N的鹽酸(水溶液)(200毫升),在室溫下對(duì)該溶液攪拌14小時(shí),然后在60℃下再攪拌2小時(shí),用二氯甲烷(200毫升)對(duì)該溶液進(jìn)行稀釋,加入碳酸鈉,直至用石蕊檢驗(yàn)時(shí)該溶液呈堿性。對(duì)該混合物攪拌2小時(shí)。將有機(jī)相分離出來,并用二氯甲烷(2×100毫升)對(duì)水相進(jìn)行萃取。用水(3×50毫升)對(duì)結(jié)合的有機(jī)相進(jìn)行洗滌,使用硫酸鈉進(jìn)行干燥,經(jīng)過濾后,在真空條件下進(jìn)行濃縮,從而得到化合物4aa(4.2克,產(chǎn)率為100%),MSm/z=306(M+H)。
根據(jù)化合物4K和化合物4aa說明中所示方法相類似的方法可制備出表4所列分子式4所代表的化合物。
實(shí)施例11合成分子式V所代表化合物的方法M(見流程1) 8-氯-4-二甲基氨基亞甲基-1-(2,6-二氟-苯基)-3,4-二氫-苯并[c]氮雜-5酮(5aa)將8-氯-1-(2,6-二氟-苯基)-3,4-二氫-苯并[c]氮雜-5酮(4aa)(4.2克,15毫摩爾)溶解在甲苯(100毫升)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(19毫升)中,并在80℃下加熱2小時(shí)。在真空條件下進(jìn)行濃縮,使用色譜柱(硅膠,0-75%EtOAc/己烷)對(duì)生成的殘留物進(jìn)行提純,從而得到化合物5aa(2.6克,產(chǎn)率為78%),MSm/z=361(M+H);其中化合物5aa為淺褐色固體。
根據(jù)化合物5aa說明中所示方法的類似方法可制備出表4所列分子式5所代表的化合物。
實(shí)施例12通過方法N、方法O或方法P制備芳基胍或雜芳基胍 N-(3,4-二甲氧基-苯基)-胍方法N在0℃及強(qiáng)力攪拌情況下,向3,4-二甲氧基苯胺(15.3克,0.1摩爾)的EtOH(60毫升)溶液中滴加硝酸(濃度為69%,9.0毫升,0.1摩爾)。在該溶液中加入氨腈(4.6克,0.1摩爾)的水(8.5毫升)溶液,并在回流情況下對(duì)該溶液加熱3小時(shí)。使用EtOH(50毫升)對(duì)該混合物進(jìn)行稀釋,并冷卻至4℃。收集所生成的金色針狀產(chǎn)物,并在真空條件下進(jìn)行干燥,從而得到N-(3,4-二甲氧基-苯基)-胍的硝酸鹽(14.7克,產(chǎn)率為57%),MS m/z=196(M+H)。
N-吡啶-3基-胍方法O在3-氨基吡啶(1.0克,10.6毫摩爾)、1,3-二(叔丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲(4.0克,13.8毫摩爾)以及Et3N(15毫升)的二氯甲烷(100毫升)溶液混合物中加入氯化汞(4.0克,14.8毫摩爾)。在室溫及氮?dú)猸h(huán)境下對(duì)生成的混合物攪拌16小時(shí),在攪拌期間混合物中會(huì)生成白色沉淀物。使用Celite對(duì)混合物進(jìn)行過濾,并用Et2O進(jìn)行洗滌。在真空條件下對(duì)結(jié)合的濾液進(jìn)行干燥,直至完全干燥,使用色譜柱(硅膠,15%EtOAc/己烷)對(duì)得到的白色固體進(jìn)行提純,從而得到二-叔-丁氧基羰基保護(hù)的胍(3.1克,產(chǎn)率為88%)。在這種物質(zhì)的甲醇(2毫升)溶液中加入鹽酸(4N的鹽酸二噁烷溶液,60毫升)。將得到的溶液進(jìn)行16小時(shí)的回流,冷卻到室溫后與Et2O進(jìn)行研制,從而得到N-吡啶-3基胍的鹽酸鹽(1.2克,產(chǎn)率為74%),MS m/z=173(M+H)。
胍基苯甲酸叔丁基酯,鹽酸鹽方法P在4-氨基苯甲酸叔丁基酯(2.0克,10.3毫摩爾)的二氯甲烷(20毫升)溶液中加入(1,3-二芐氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲(5.6克,15.5毫摩爾)、Et3N(5.0毫升,36毫摩爾)以及氯化汞(3.37克,12.4毫摩爾)。在室溫下對(duì)該反應(yīng)混合物進(jìn)行一夜的攪拌。使用Celite對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行過濾,在真空條件下對(duì)濾液進(jìn)行濃縮,并使用色譜柱(1∶1的二氯甲烷/己烷至100%的二氯甲烷,然后是10%EtOAc/二氯甲烷)進(jìn)行提純,從而得到4-(2,3-二(芐氧基羰基)胍基)苯甲酸叔丁基酯(3.9克,產(chǎn)率為75%)。在加壓瓶中的碳(2克)上加入20%的氫氧化鈀,然后加入4-(2,3-二(芐氧基羰基)胍基)苯甲酸叔丁基酯(3.9克,7.7毫摩爾)的EtOAc(80毫升)溶液。在50psi壓力的氫氣環(huán)境及室溫下,對(duì)混合物進(jìn)行一夜的攪拌。使用Celite對(duì)溶液進(jìn)行過濾,并在真空條件下使濾液進(jìn)行蒸發(fā),從而得到胍基苯甲酸叔丁基酯(1.8克,產(chǎn)率為100%)。在該胍類物質(zhì)(855毫克,3.6毫摩爾)的EtOAc(50毫升)溶液中加入2M的鹽酸Et2O(1.9毫升,3.8mM)溶液。對(duì)該溶液進(jìn)行濃縮,通過過濾收集沉淀物,使用Et2O進(jìn)行洗滌,并在真空條件下進(jìn)行干燥,從而得到鹽酸鹽(840毫克,產(chǎn)率為85%)。
實(shí)施例13合成分子式(I)所代表化合物的方法Q、方法R和方法S 4-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸(I-52)方法Q在250℃下,對(duì)8-氯-4-二甲基氨基亞甲基-1-(2-氟-苯基)-3,4-二氫-苯并[c]氮雜-5酮(5K)(0.22克,0.64毫摩爾)、4-胍基-苯甲酸鹽酸(0.15克,0.70毫摩爾)以及二異丙基乙胺(I-Pr2EtN)(0.23毫升,1.32毫摩爾)的DMF(2,5毫升)溶液進(jìn)行300秒的微波輻射處理(300瓦)。待混合物冷卻后將混合物倒入水(100毫升)中。在攪拌的同時(shí)滴加1N的鹽酸,使PH值達(dá)到3,然后加入EtOAc(50毫升)。通過過濾收集生成的沉淀物,在真空條件下進(jìn)行干燥,從而得到褐色固體狀的化合物(I-52)(0.13克,產(chǎn)率為47%)。
4-[9-氯-7-(2,6-二氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸(I-135)方法R對(duì)8-氯-4-二甲氨基亞甲基-1-(2,6-二氟-苯基)-3,4-二氫-苯并[c]氮雜-5酮(5aa)(2.6克,7.1毫摩爾)、4-胍基-苯甲酸鹽酸(1.7克,7.8毫摩爾)和15水碳酸鉀(2.6克,15.6毫摩爾)的EtOH(50毫升)溶液進(jìn)行14小時(shí)的回流。待冷卻后將該混合物倒入水(400毫升)中。在攪拌的同時(shí)滴加1N的鹽酸,使PH值達(dá)到3。然后加入EtOAc(400毫升),用水(2×100毫升)對(duì)有機(jī)相進(jìn)行洗滌,用硫酸鈉進(jìn)行干燥,并在真空條件下干燥直至全干狀態(tài)。將殘余物懸浮于二氯甲烷中,并進(jìn)行過濾。將固體物質(zhì)溶解于EtOAc中,使用硅膠進(jìn)行過濾,在真空條件下進(jìn)行濃縮和干燥,從而得到白色固體狀的化合物(I-135)(1.4克,產(chǎn)率為42%)。
在乙醇(8.86毫升)的水(1.2毫升)溶液中加入4-[9-氯-7-(2,6-二氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯甲酸(I-135)(1.5克,2.95摩爾),并將該混合物加熱到50℃。在混合物中加入氫氧化鈉水溶液(0.02458克/毫升),使溶液的PH值達(dá)到11.6。在溶液中再加入水,加水總量為4.26毫升/克無酸物。將形成的漿液加熱到70℃,并進(jìn)行快速過濾,將溶液維持在65-70℃之間。加入熱的乙醇(9.15毫升,7.21克),將該溶液冷卻到65℃。將化合物(I-135)的鈉鹽晶種(7.1毫克,0.014摩爾)以漿料形式加入到該溶液中,其中該晶種的漿料是該晶種10%(重量)的乙醇加水溶液,乙醇和水的比例為75∶25。該混合物在65℃下維持1小時(shí),然后以12℃/小時(shí)的降溫速度冷卻到35℃。在35℃下,再加入乙醇。再以12℃/小時(shí)的降溫速度將該混合物冷卻到0℃,并在0℃下保持1小時(shí)。對(duì)生成的濃稠漿料進(jìn)行過濾,使用冷乙醇(5.52克,7毫升)對(duì)濕濾餅進(jìn)行洗滌,從而得到化合物I-135的鈉鹽;產(chǎn)率為72%,該鈉鹽為水合物。
2-[9-氯-7-(2,6-二氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-噁唑-5羧酸(I-364)方法S將8-氯-4-二甲氨基亞甲基-1-(2,6-二氟苯基)-3,4-二氫苯并[c]氮雜-5酮(5aa)(3.6克,10毫摩爾)、鹽酸胍(1.06克,11毫摩爾)、碳酸鉀(4.6克,33毫摩爾)以及乙醇(100毫升)混合在容量為100毫升的圓底燒瓶中,并在回流的情況下攪拌3小時(shí)。在攪拌的情況下將反應(yīng)混合物倒入500毫升水中。使用乙酸乙酯(4×200毫升)對(duì)該混合物進(jìn)行萃取。使用鹽水對(duì)有相萃取物進(jìn)行洗滌,使用硫酸鈉進(jìn)行干燥,再經(jīng)過過濾和蒸發(fā)而得到褐色的固體。將該固體與二乙醚相混合,經(jīng)過濾后用醚進(jìn)行洗滌,然后在真空條件下進(jìn)行干燥,從而得到淡褐色固體狀的9-氯-7-(2,6-二氟-苯基)-5氫-苯并[c[嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基胺(3.16克,產(chǎn)率為89%),MS m/z=357(M+H)。將該胺類物質(zhì)(0.2克,5.6毫摩爾)、二碘甲烷(7.7克,28.6毫摩爾)、碘化銅(I)(1.1克,5.6毫摩爾)、無水四氫呋喃(40毫升)和異戊基硝酸酯(2.0克,16.8毫摩爾)混合在圓底燒瓶中,并在回流情況下攪拌1小時(shí)。將該暗紫色溶液冷卻到室溫,然后轉(zhuǎn)移到含有1N鹽酸(250毫升)和乙酸乙酯(150毫升)的分離漏斗中。將有機(jī)相分離出去,用乙酸乙酯(100毫升)對(duì)水相進(jìn)行萃取。將有機(jī)萃取相混合,并使用氫氧化銨(3%)、飽和氯化銨和飽和鹽水進(jìn)行洗滌,然后用硫酸鈉進(jìn)行干燥,經(jīng)過濾和濃縮后得到暗黑色油體。使用色譜柱(硅膠,二氯甲烷至10%乙酸乙脂的二氯甲烷溶液)進(jìn)行提純,從而得到淺黃色固體狀的9-氯-7-(2,6-二氟-苯基)-2-碘-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜卓,MSm/z=468(M+H)。
在145℃下,對(duì)9-氯-7-(2,6-二氟-苯基)-2-碘-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜卓(200毫克,0.43毫摩爾)、乙基2-氨基噁唑-5-羧酸鹽(81.2毫克,0.52毫摩爾)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3)(935毫克,0.034毫摩爾)、Xantphos(30毫克,0.052毫摩爾)、粉化磷酸鉀(183毫克,0.86毫摩爾)以及脫氣甲苯的混合物進(jìn)行20分鐘的微波輻射(300瓦)。將該混合物冷卻到室溫,然后進(jìn)行蒸發(fā),最終留下褐色的固體物質(zhì),使用色譜柱(硅膠,二氯甲烷至50%濃度的二乙醚二氯甲烷溶液)進(jìn)行提純,從而得到黃色粉末狀的2-[9-氯-7-(2,6-二氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-噁唑-5-羧酸乙酯(103毫克,產(chǎn)率為48%),MS m/z=496(M+H)。在室溫下,對(duì)2-[9氯-7-(2,6-二氟)-苯基]-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-噁唑-5-羧酸乙酯(91毫克,0.18毫摩爾)、甲醇(1毫升)、四氫呋喃(3毫升)和1N的氫氧化鋰(3.7毫升,3.7毫摩爾)攪拌3小時(shí)。在攪拌的情況下加入水(50毫升),通過緩慢加入1N的鹽酸對(duì)該清徹的黃色溶液進(jìn)行酸化。該溶液中會(huì)生成黃色的沉淀物。加入二乙醚(10毫升),通過過濾收集沉淀物,使用水和二乙醚對(duì)沉淀物進(jìn)行洗滌,然后在真空條件下進(jìn)行干燥,從而得到黃色粉末狀的化合物I-364(78毫克,產(chǎn)率為93%),MS m/z=468(M+H)。
實(shí)施例14合成分子式(I)所代表化合物的方法T {4-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1基)-甲酮(I-9)在化合物I-52(0.1克,0.2毫摩爾)、TBTU(0.08克,0.2毫摩爾)和Et3N(0.06毫升,0.4毫摩爾)的DMF(5毫升)溶液中加入1-甲基-哌嗪(0.03毫升,0.3毫摩爾)。對(duì)該溶液攪拌30分鐘,然后用0.1N的氫氧化鈉(50毫升)和EtOAc(50毫升)進(jìn)行稀釋。對(duì)有機(jī)相進(jìn)行分離,用硫酸鈉進(jìn)行干燥,并在真空條件下進(jìn)行濃縮。使用色譜柱(硅膠,二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨=94∶5∶1)對(duì)生成的殘留物進(jìn)行提純,從而得到化合物I-9(0.07克,產(chǎn)率為47%)。
實(shí)施例15合成分子式(I)所代表化合物的方法U 4-[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2吡啶基氨基]-N-[(3-二甲基氨基-吡咯烷-1基)-亞胺基-甲基]-苯甲酰胺(I-237)對(duì)化合物I-135(4.8克,10毫摩爾)和DMF(100毫升)的混合物進(jìn)行攪拌。加入氟-N,N,N’,N’-四甲基甲酰胺六氟磷酸鹽(2.9克,11毫摩爾),然后加入二異丙基乙胺(3.9克,30毫摩爾)。在室溫下對(duì)該混合物攪拌10分鐘。然后加入2-甲基-2-硫代假脈硫酸鹽(3.2克,11毫摩爾)固體,在室溫下對(duì)該反應(yīng)混合物攪拌一夜。使用鹽水對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行急冷處理,通過過濾收集米色沉淀物,用水對(duì)沉淀物進(jìn)行洗滌,并在真空條件下進(jìn)行干燥,從而得到淺黃色固體狀的1-{4-[9-氯-7-(2,6-二氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2吡啶基氨基]-苯甲?;鶀-2-甲基-異硫脲(5.81克,產(chǎn)率為100%),MS m/z=549(M+H)。
在攪拌情況下,對(duì)苯甲酰基-甲基異硫脲(250毫克,0.5毫摩爾)、3-二甲基氨基吡咯烷(5 8毫克,0.5毫摩爾)、三乙胺(50毫克,0.5毫摩爾)和甲苯(10毫升)的溶液進(jìn)行8小時(shí)的回流,然后在真空條件下除去揮發(fā)性組分,使用色譜柱(硅膠,1%的7N氨甲醇/二氯甲烷至5%的氨甲醇/二氯甲烷液體)對(duì)褐色的殘留物進(jìn)行提純,從而得到黃色固體狀的化合物I-237(154毫克,產(chǎn)率為54%),MS m/z=615(M+H)。
實(shí)施例16合成分子式(I)所代表化合物的方法V [9-氯-7-(2,6-二氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基]-{4-[(3,5-二甲基-哌嗪-1基)-亞胺基-甲基]-苯基}-胺(I-251)在0℃下,向化合物I-236(1.9克,4.4毫摩爾)的無水乙醇(75毫升)懸浮液中加入無水氯化氫氣體,直至形成均相的溶液為止。將該溶液加熱到室溫,并放置3天。加入二乙醚(100毫升),通過過濾收集生成的沉淀物,用二乙醚對(duì)沉淀物進(jìn)行洗滌,并在真空條件下進(jìn)行干燥,從而得到亮黃色粉末狀的4-[9-氯-7-(2,6-二氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基-苯并亞氨酸乙基酯鹽酸鹽(2.4克,產(chǎn)率為94%),MS m/z=504(M+H)。
在120℃下,對(duì)苯并亞氨酸乙基酯(100毫克,0.17毫摩爾)、2,6-二甲基哌嗪(200毫克,8.8毫摩爾)和無水乙醇(1毫升)的混合物進(jìn)行7.5分鐘的微波輻射(300瓦)。將該反應(yīng)溶液冷卻到室溫,并緩慢倒入受攪拌的鹽水溶液(10毫升)中。收集所形成的沉淀物,并使用色譜柱(硅膠,0.25%的氫氧化銨/2甲醇/97.75%二氯甲烷至2.5%氫氧化銨/20%甲醇/77.5%二氯甲烷)進(jìn)行提純,從而得到淡黃色固體狀的化合物I-251(30毫克,產(chǎn)率為30%)。
實(shí)施例17合成分子式(I)所代表化合物的方法W 4-甲基-哌嗪-1-羧酸{4-[9-氯-7-(2,6-二氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基氨基]-苯基}-酰胺(I-280)對(duì)(I-212,500毫克,1.05毫摩爾)、二水氯化亞錫(1.42克,6.3毫摩爾)和乙酸乙酯(15毫升)的混合物進(jìn)行28小時(shí)的回流,然后冷卻到室溫,并放置一夜,在攪拌的情況下,將該芥子黃色的反應(yīng)混合物傾倒在約50克的碎冰上,并且放置一段時(shí)間。加入碳酸氫鈉溶液,將PH值調(diào)節(jié)到8。用乙酸乙酯對(duì)該混合物進(jìn)行萃取(3×100毫升)。將萃取物混合,并用硫酸鈉進(jìn)行干燥,經(jīng)過濾后在真空條件下進(jìn)行蒸發(fā),從而得到桔黃色/黃色固體狀的N-[9-氯-7-(2,6-二氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基]-苯-1,4-二胺(500毫克,產(chǎn)率100%),MS m/z=448(M+H)。在160℃下,對(duì)該產(chǎn)物(50毫克,0.1毫摩爾)的二噁烷(0.5毫升)溶液、4-甲基哌嗪-1-碳酰氯(89毫克,0.6毫摩爾)的二噁烷溶液以及二異丙基乙胺(142毫克,1.1毫摩爾)的二噁烷溶液進(jìn)行60分鐘的微波輻射(300瓦),將該反應(yīng)溶液冷卻到室溫,并緩慢地將其倒入受到攪拌的鹽水溶液(10毫升)中。通過過濾對(duì)形成的沉淀物進(jìn)行收集,用水進(jìn)行洗滌,用RP-HPLC(C18,CH3CN在0.1HCO2H水合液中的濃度為0-100%)進(jìn)行提純,從而得到淡黃色固體狀的化合物I-280(6毫克,產(chǎn)率為10%),MS m/z=574(M+H)。
實(shí)施例18合成分子式(I)所代表化合物的方法X 4-[(7-{2-[(2-氨基乙基)氨基]-6-氟苯基}-9-氯-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮雜-2基)氨基]-N-甲基苯甲酰胺(I-340)在140℃下,對(duì)化合物I-334(49毫克,0.1毫摩爾)的乙二胺(200微升)溶液進(jìn)行20分鐘的微波輻射(300瓦)。將反應(yīng)溶液冷卻到室溫,并緩慢倒入到受攪拌的鹽水溶液(10毫升)中。通過過濾收集所生成的沉淀物,用水進(jìn)行洗滌,使用色譜柱(硅膠,1%氫氧化銨12%甲醇/97%二氯甲烷至2.5%氫氧化銨/20%甲醇/77.5%二氯甲烷)進(jìn)行提純,從而得到淡黃色固體狀的化合物I-340(46毫克,產(chǎn)率為87%),MS m/z=530(M+H)。
本發(fā)明中的某些具體化合物是通過方法Q到方法X制備的,所使用的過程與前面對(duì)化合物I-52、I-135、I-236、I-237、I-280和I-340所述的過程相似。使用SciexQstar飛行時(shí)間質(zhì)譜儀收集HRMS數(shù)據(jù),其中該質(zhì)譜儀與Agilent HPLC相連。在表5中給出了經(jīng)實(shí)驗(yàn)確定的某些化合物的(M+H)+,這些實(shí)驗(yàn)值與計(jì)算值的偏差在10ppm之內(nèi)。
實(shí)施例19合成分子式(I)所代表化合物的方法Y [9-氯-7-(2-氟-苯基)-6,7-二氫-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基]-(3,4-二甲氧基-苯基)-胺(I-72)將[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基]-(3,4-二甲氧基-苯基)-胺(I-71,49毫克,0.10毫摩爾)溶解于二氯甲烷(1.8毫升)中。在該溶液中加入乙酸,然后進(jìn)行攪拌,并冷卻到0℃。然后加入鋅粉(20毫克,0.31毫摩爾),在0℃下對(duì)該混合物攪拌1小時(shí),然后加熱至室溫,再攪拌4小時(shí)。再加入鋅粉(10毫克,0.15毫摩爾),加入乙酸(0.22毫升),并在室溫下對(duì)該混合物攪拌20小時(shí)。用二氯甲烷對(duì)該反應(yīng)混合物進(jìn)行稀釋。將有機(jī)相分離出來,用1N的氫氧化鈉和鹽水進(jìn)行洗滌,并用硫酸鎂進(jìn)行干燥,經(jīng)過濾后在真空條件下進(jìn)行濃縮。使用色譜柱(硅膠、乙酸乙酯)對(duì)黃色粉末進(jìn)行提純,從而得到桔黃色固體狀的[9-氯-7-(2-氟-苯基)-6,7-二氫-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2基]-(3,4-二甲氧基-苯基)-胺(I-72),(32毫克,產(chǎn)率為65%),MSm/z=477。
實(shí)施例20合成分子式(I)所代表化合物的方法Z 4-[9-氯-7-(2,6-二氟-苯基)-7氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜-2吡啶基氨基]-苯甲酸(I-387)在化合物I-135(1.0克,2.1毫摩爾)的THF(20毫升)溶液中加入叔丁氧基鉀(1M的THF溶液,20毫摩爾)。對(duì)該溶液攪拌1小時(shí),并用1N的鹽酸將PH值調(diào)整到3。然后用水(100毫升)稀釋該溶液,并用EtOAc(3×50毫升)進(jìn)行萃取。用硫酸鈉對(duì)有機(jī)相進(jìn)行干燥,并在真空條件下進(jìn)行濃縮,使用RP-HPLC(C18,0-100%的CH3CN水溶液,該水溶液中含有0.1%的甲酸)對(duì)生成的褐色油狀物質(zhì)進(jìn)行提純,經(jīng)冷凍干燥后得到化合物I-387(0.3克,產(chǎn)率為30%)。
表5.分子式(A)所代表的范例性化合物的高分辯率質(zhì)譜
實(shí)施例21極光激酶的表達(dá)和提純極光激酶A的表達(dá)和提純使用標(biāo)準(zhǔn)的桿狀病毒載體和昆蟲細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)(Bac-to-Bac,Invitrogen公司產(chǎn)品)對(duì)帶有氨基端六組氨酸標(biāo)簽的重組小鼠極光激酶A(組氨酸-極光激酶A)進(jìn)行表達(dá)。
根據(jù)制造商的說明使用Ni-NTA(Qiagen公司產(chǎn)品)瓊脂糖對(duì)采自于昆蟲細(xì)胞的可溶性重組鼠性極光激酶A進(jìn)行提純,然后使用S-75尺寸排除柱(Amersham醫(yī)藥生物技術(shù)公司產(chǎn)品)做進(jìn)一步的提純。
極光激酶B的表達(dá)和提純使用標(biāo)準(zhǔn)的桿狀病毒載體和昆蟲細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)(Bac-to-Bac,Invitrogen公司產(chǎn)品)對(duì)帶有氨基端六組氨酸標(biāo)簽的重組小鼠極光激酶B(組氨酸-極光激酶B)進(jìn)行表達(dá)。
根據(jù)制造商的說明使用Ni-NTA(Qiagen公司產(chǎn)品)瓊脂糖對(duì)采自于昆蟲細(xì)胞的可溶性重組鼠性極光激酶B進(jìn)行提純,然后使用S-75尺寸排除柱(Amersham醫(yī)藥生物技術(shù)公司產(chǎn)品)做進(jìn)一步的提純。
實(shí)施例22極光激酶分析極光激酶A DELFIA分析鼠性極光激酶A的反應(yīng)物共計(jì)25微升,其中含有25mM三羥甲基氨基甲烷鹽酸(pH值為8.5)、2.5mM的二氯化鎂、0.05%的Surfact-AMPS-20、5mM的氟化鈉、5mM的DTT、250μM的ATP、10μM的肽基質(zhì)(維生素H-β-丙氨酸-QTRRKSTGGKAPR-NH2)以及500pM的重組小鼠極光激酶A。該極光激酶反應(yīng)混合物中可含有極光激酶抑制劑,也可不含有極光激酶抑制劑,在使用100微升的終止緩沖液(1%的BSA、0.05的Surfact-AMPS-20以及100mM的乙二胺四乙酸)進(jìn)行終止之前,在室溫下對(duì)該反應(yīng)混合物培養(yǎng)15分鐘。將共計(jì)100微升的反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到96孔Neutravidin包被板(Pierce)的孔中,并在室溫下培養(yǎng)30分鐘。用洗滌緩沖液(25mM三羥甲基氨基甲烷、150mM氯化鈉以0.1%的吐溫20)對(duì)孔進(jìn)行滌洗,并用100微升的抗體反應(yīng)混合物進(jìn)行1小時(shí)的培養(yǎng),其中抗體反應(yīng)混合物含有1%的BSA、0.05%Surfact-AMPS-20、抗磷酸蛋白激酶兔多克隆抗體(1∶2000,新英格蘭生物實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn))以及銪標(biāo)記的抗兔性免疫球蛋白G(1∶2000,Perkin Elmer公司產(chǎn)品)。對(duì)孔進(jìn)行洗滌,然后用100微升的強(qiáng)化溶液(Perkin Elmer公司產(chǎn)品)釋放出被結(jié)合的銪。用WallacTMEnVision(Petkin Elmer公司產(chǎn)品)對(duì)銪進(jìn)行定量分析。
在該分析中,化合物I-1至I-12、I-14至I-32、I-34、I-37、I-39、I-45、I-52至I-55、I-57至I-59、I-63至I-69、I-73至I-75、I-80、I-86、I-91、I-93至I-96、I-98至I-103、I-109、I-111至I-113、I-117、I-118、I-120、I-126、I-128至I-131、I-134至I-138、I-142、I-145、I-147至I-151、I-157、I-160至I-163、I-165、I-166、I-168至I-171、I-173至I-199、I-202至I-211、I-213至I-217、I-219至I-235、I-237至I-301、I-304至I-310、I-313至I-327、I-329至I-335、I-337至I-341、I-343、I-350至I-355、I-357至I-360以及I-362至I-376表達(dá)的IC50值小于或等于1.0μM。
在該分析中,化合物I-1至I-12、I-14至I-22、I-24至I-32、I-52至I-55、I-57、I-58、I-63、I-65至I-67、I-69、I-73、I-86、I-93、I-98至I-100、I-102、I-103、I-111至I-113、I-117、I-128、I-130、I-135、I-145、I-147、I-148、I-160、I-161、I-163、I-171、I-174至I-199、I-204至I-206、I-208至I-211、I-213至I-217、I-219至I-229、I-231至I-235、I-237至I-244、I-246至I-257、I-259至I-270、I-272、I-274、I-277、I-278、I-280至I-301、I-304至I-310、I-313至I-319、I-321、I-323至I-327、I-329至I-334、I-337、I-338、I-341、I-343、I-350、I-351、I-353、I-355、I-357、I-359、I-362、I-365至I-368以及I-371至I-376表達(dá)的IC50值小于或等于100nM。
極光激酶B DELFIA分析鼠性極光激酶A的反應(yīng)物共計(jì)25微升,其中含有25mM三羥甲基氨基甲烷鹽酸(pH值為8.5)、2.5mM的二氯化鎂、0.025%的Surfact-AMPS-20、1%的丙三醇、1mM的DTT、250μM的ATP、3μM的肽基質(zhì)(維生素H-β-丙氨酸-QTRRKSTGGKAPR-NH2)以及20nM的重組小鼠極光激酶B。該極光激酶反應(yīng)混合物中可含有極光激酶抑制劑,也可不含有極光激酶抑制劑,在使用100微升的終止緩沖液(1%的BSA、0.05的Surfact-AMPS-20以及100mM的乙二胺四乙酸)進(jìn)行終止之前,在室溫下對(duì)該反應(yīng)混合物培養(yǎng)3小時(shí)。將共計(jì)100微升的反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到96孔Neutravidin包被板(Pierce)的孔中,并在室溫下培養(yǎng)30分鐘。用洗滌緩沖液(25mM三羥甲基氨基甲烷、150mM氯化鈉以0.1%的吐溫20)對(duì)孔進(jìn)行滌洗,并用100微升的抗體反應(yīng)混合物進(jìn)行1小時(shí)的培養(yǎng),其中抗體反應(yīng)混合物含有1%的BSA、0.05%Surfact-AMPS-20、抗磷酸蛋白激酶兔多克隆抗體(1∶2000,新英格蘭生物實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn))以及銪標(biāo)記的抗兔性免疫球蛋白G(1∶2000,Perkin Elmer公司產(chǎn)品)。對(duì)孔進(jìn)行洗滌,然后用100微升的強(qiáng)化溶液(Perkin Elmer公司產(chǎn)品)釋放出被結(jié)合的銪。用WallacTMEnVision(Petkin Elmer公司產(chǎn)品)對(duì)銪進(jìn)行定量分析。
實(shí)施例23細(xì)胞分析極光激酶磷酸化作用分析通過確定極光激酶酶解物磷酸化作用的降低程度可以確定極光激酶A或極光激酶B活性在整個(gè)細(xì)胞系統(tǒng)內(nèi)被抑制的情況。舉例而言,絲氨酸10是一種極光激酶酶解物,通過確定組蛋白H3對(duì)絲氨酸磷酸化作用的降低程度可以測定極光激酶B的活性在整個(gè)細(xì)胞系統(tǒng)受到抑制的情況。另外,在類似的分析法中可以使用任何已知的極光激酶B的酶解物來評(píng)估極光激酶B活性的受抑制程度。
在具體實(shí)例中,海拉細(xì)胞被植入96孔細(xì)胞培養(yǎng)板(10×103個(gè)細(xì)胞/孔)中,并在37℃下培養(yǎng)一夜。在37℃下使用極光激酶抑制劑對(duì)細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng),然后與4%的低聚甲醛混合10分鐘,然后使用0.5%TritonX-100的PBS溶液進(jìn)行穿透。在室溫下,使用鼠性抗p組蛋白H3(1∶120,細(xì)胞信號(hào)技術(shù)公司產(chǎn)品)和兔性抗有絲分裂標(biāo)記物(1∶120,Millennium制藥公司產(chǎn)品)抗體對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)1小時(shí)。在使用PBS進(jìn)行洗滌后,在室溫下使用抗兔性免疫球蛋白G Alexa 488(1∶180,分子探針公司產(chǎn)品)和抗鼠性免疫球蛋白GAlexa 594(1∶180)對(duì)細(xì)胞進(jìn)行染色。然后使用Hoechst溶液(2微克/毫升)對(duì)脫氧核糖核酸進(jìn)行染色。使用Discovery I和MetaMorph(環(huán)球成像公司產(chǎn)品)對(duì)p組蛋白H3和抗有絲分裂陽性細(xì)胞的百分比進(jìn)行定量。通過計(jì)算p組蛋白H3陽性細(xì)胞的減少程度來確定極光激酶B活性受抑制的程度。
抗增殖分析使用10%的胎牛血清對(duì)位于100微升相應(yīng)細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)中的HCT-116(1000)或其他腫瘤細(xì)胞進(jìn)行補(bǔ)充,將這些細(xì)胞植入96孔細(xì)胞培養(yǎng)板的孔中,并在37℃下培養(yǎng)一夜。在這些培養(yǎng)孔中加入極光激酶抑制劑,并在37℃下培養(yǎng)96小時(shí)。在每個(gè)培養(yǎng)孔中加入MTT或WST試劑(10微升,Roche公司產(chǎn)品),并按制造商的說明在37℃下培養(yǎng)4小時(shí)。對(duì)MTT而言,根據(jù)制造商(Roche公司)的說明,代謝的染料被溶解一夜。在595納米(基本)和690納米(參照)波長下讀取每個(gè)MTT培養(yǎng)孔的光密度,對(duì)于使用WST的情況,使用分光光度計(jì)(分子設(shè)備公司產(chǎn)品)讀取每個(gè)培養(yǎng)孔的光密度。對(duì)于MTT的情況而言,要從基本波長的光密度值中減去光密度的參照值。將DMSO對(duì)比值作為100%,從而計(jì)算出抑制百分?jǐn)?shù)。
實(shí)施例24體內(nèi)活性分析活體體內(nèi)腫瘤效率模型在無菌情況下,使用23-ga針頭,將100微升含有HCT-116(1×106)或其他腫瘤細(xì)胞的磷酸鹽緩沖鹽水溶液注射到CD-1雌性裸鼠(5-8周大,CR公司產(chǎn)品)背部右側(cè)的皮下中。從植入腫瘤細(xì)胞后的第7天開始,使用游標(biāo)卡尺每周兩次對(duì)腫瘤的大小進(jìn)行測量。使用標(biāo)準(zhǔn)方法(0.5×(長×寬)2)計(jì)算腫瘤體積。當(dāng)腫瘤體積達(dá)到200立方毫米左右時(shí),通過尾部的靜脈對(duì)小鼠注射極光激酶抑制劑(100微升),其中注射用量和注射時(shí)間是不同的。所有對(duì)比小鼠只接受載體注射。每周對(duì)小鼠的腫瘤大小和體重進(jìn)行兩次測定,當(dāng)對(duì)比小鼠的腫瘤達(dá)到2000立方毫米左右時(shí)結(jié)束研究。
雖然前面對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的說明,但這些詳細(xì)說明只是出于澄清和理解的目的,這些具體的實(shí)施方案只是說明性的,并非限制性的。通過閱讀本文,本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該理解,在不脫離本發(fā)明范圍的情況下可對(duì)本發(fā)明的形式和細(xì)節(jié)做出各種各樣的修改,本發(fā)明的范圍由本文所附的權(quán)利要求所限定,而非由這些具體的實(shí)施方案所限定。
本文所引用專利和科技文獻(xiàn)所含的知識(shí)是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用的。除非另的指明,否則本文中所用的技術(shù)術(shù)語和科技術(shù)語與本發(fā)明所屬領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員所共同理解的一致。即使有被特定或單獨(dú)引證的情況,本文所引用的已頒發(fā)專利、專利申請(qǐng)以及參考文獻(xiàn)在此通過引證被統(tǒng)一并入本文。當(dāng)出現(xiàn)不一致的情況時(shí),均以本文,包括定義所述為準(zhǔn)。
權(quán)利要求
1.分子式(A)所代表的化合物 或這種化合物在藥學(xué)上可接受的鹽類物質(zhì);其中Rf1是氫,或者Rf1和Rf2形成鍵;Rf2是氫,或者Rf2與Rf1或Rx形成鍵;每一個(gè)Rx和Ry獨(dú)立地是氫、氟、或是任選取代的C1-6脂肪基;或者Rx和Ry與它們所連接的碳原子形成任選取代的3元-6元脂環(huán)基團(tuán);或者Rx和Ry形成鍵;G是氫,或者是任選取代的脂肪基,或者當(dāng)Rf1是氫時(shí)G是B環(huán);當(dāng)Rf1和Rf1形成鍵時(shí),G是氫、-OR5、-N(R4)2、-SR5、任選取代的脂肪基,或?yàn)锽環(huán);A環(huán)是經(jīng)過取代或未經(jīng)取代的5元-6元芳基、雜芳基、脂環(huán)基或雜環(huán)基;B環(huán)是經(jīng)過取代或未經(jīng)取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或脂環(huán)基;C環(huán)是經(jīng)過取代或未經(jīng)取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或脂環(huán)基;Ra是氫、-C(O)R1、-CO2R1、-SO2R1、或帶有0-2個(gè)獨(dú)立地選自于R3或R7的取代基的C1-3脂肪基;Re是氫、-OR5、-N(R4)2、-SR5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2,或者被R3或R7任選取代的C1-3脂肪基;R1是C1-6脂肪基,或者是任選取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基;每個(gè)R3獨(dú)立地選自于鹵素基、-OH、-O(C1-3烷基)、-CN、-N(R4)2、-C(O)(C1-3烷基)、-CO2H、-CO2(C1-3烷基)、-C(O)NH2以及-C(O)NH(C1-3烷基);每個(gè)R4獨(dú)立地是氫,或是任選取代的脂肪基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基;或者兩個(gè)在同一氮原子上的R4與該氮原子形成任選取代的5元-6元的雜芳基或任選取代的4元-8元的雜環(huán)基,除了該氮原子外,該雜芳基或雜環(huán)基還含有0-2個(gè)選自于氮、氧或硫的雜環(huán)原子;每個(gè)R5獨(dú)立地是氫,或者是任選取代的脂肪基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基;每個(gè)R6獨(dú)立地是任選取代的脂肪基或芳基;每個(gè)R7獨(dú)立地是任選取代的芳基、雜環(huán)基或雜芳基。
2.如權(quán)利要求1中的化合物,其中每個(gè)Rx和Ry獨(dú)立地是氫、氟、或被一個(gè)或兩個(gè)R3任選取代的C1-6脂肪基;或者Rx和Ry以及它們所連接的碳原子形成任選取代的3元-6元的脂環(huán)基團(tuán);Re是氫、-OH、-NHR4、-SH、或被R3或R7任選取代的C1-3脂肪基;Rf1和Rf2形成鍵;G是氫、-OH、-NH2、-O(C1-3烷基)、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、C1-3烷基、C1-3氟烷基、-O-L1-R7、-N(C1-3烷基)-L1-R7、或-L1-R7;并且L1是共價(jià)鍵或是C1-3烯烴基。
3.權(quán)利要求1中的化合物,具有分子式(A-1) 或者是其藥學(xué)上可接受的鹽類物質(zhì);其中A環(huán)是經(jīng)過取代或未經(jīng)取代的5元-6元芳基、雜芳基、脂環(huán)基、或雜環(huán)基;B環(huán)是經(jīng)過取代或未經(jīng)取代的芳基、雜芳基、脂環(huán)基、或雜環(huán)基;C環(huán)是經(jīng)過取代或未經(jīng)取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基、或脂環(huán)基;Re是氫、-OR5、-N(R4)2、-SR5、或者被R3或R7任選取代的C1-3脂肪基;每個(gè)Rx和Ry獨(dú)立地是氫、氟、或任選取代的C1-3脂肪基;或者Rx和Ry以及它們所連接的碳原子形成任選取代的3元-6元的脂環(huán)基團(tuán);每個(gè)R3獨(dú)立地選自于鹵素基、-OH、-O(C1-3烷基)、-CN、-N(R4)2、-C(O)(C1-3烷基)、-CO2H、-CO2(C1-3烷基)、-C(O)NH2、以及-C(O)NH(C1-3烷基);每個(gè)R4獨(dú)立地是氫,或是任選取代的脂肪基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基;或者兩個(gè)在同一氮原子上的R4與該氮原子形成任選取代的5元-6元的雜芳基或任選取代的4元-8元的雜環(huán)基,除了該氮原子外,該雜芳基或雜環(huán)基還含有0-2個(gè)選自于氮、氧或硫的雜原子;每個(gè)R5獨(dú)立地是氫,或者任選取代的脂肪基、芳基、雜芳基、或雜環(huán)基;并且每個(gè)R7獨(dú)立地是任選取代的芳基、雜環(huán)基、或雜芳基。
4.權(quán)利要求3中的化合物具有分子式(C) 或者是其藥學(xué)上可接受的鹽類物質(zhì);其中B環(huán)被0-2個(gè)獨(dú)立地選自于Rc和0-3個(gè)獨(dú)立地選自于R2c或C1-6脂肪族基團(tuán)的取代基所取代;每一個(gè)Rc獨(dú)立地選自于C1-6脂肪族基團(tuán)、R2c、R7c、-T1-R2c、-T1-R7c;T1C1-6烯烴鏈,且被R3或R7任選取代,T1或T1的一部分任選形成3元-7元環(huán)的一部分;R2c是鹵素基、-NO2、-CN、-C(R5)=C(R5)2、-C(R5)=C(R5)(R10)、-C≡C-R5、-C≡C-R10、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4CO2R6、-O-CO2R5、-OC(O)N(R4)2、-O-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)-C(O)R5、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(=NR4)-N(R4)2、-C(=NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-P(O)(R5)2、或-P(O)(OR5)2;每個(gè)R7c獨(dú)立地是任選取代的芳基基團(tuán)、雜環(huán)基團(tuán)、或雜芳基基團(tuán);C環(huán)被0-2個(gè)獨(dú)立地選自于Rd和0-3個(gè)獨(dú)立地選自于R2d或C1-6脂肪族基團(tuán)的取代基所取代;每個(gè)Rd獨(dú)立地選自于C1-6脂肪族基團(tuán)、R2d、R7d、-T2-R2d、-T2-R7d、-V-T3-R2d以及-V-T3-R7d;T2是C1-6烯烴鏈,且被R3或R3b任選取代,烯烴鏈中可任選插入-C(R5)=C(R5)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)-、-NR4C(O)-、-NR4C(O)N(R4)-、-N(R4)CO2-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-CO2-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R4)-、-N(R4)-N(R4)-、-N(R4)SO2-、或-SO2N(R4)-,其中T2或T2的某一部分任選構(gòu)成3元-7元環(huán)的一部分;T3是被R3或R3b任選取代的C1-6烯烴鏈,其中烯烴鏈中可任選插入-C(R5)=C(R5)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-NR4C(O)N(R4)-、-N(R4)CO2-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-CO2-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R4)-、-N(R4)-N(R4)-、-N(R4)SO2-、或-SO2N(R4)-,其中T3或T3的某一部分任選構(gòu)成3元-7元環(huán)的一部分;V是-C(R5)=C(R5)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)-、-NR4C(O)-、-NR4C(O)N(R4)-、-N(R4)CO2-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-CO2-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R4)-、-C(NR4)=N-、-C(OR5)=N-、-N(R4)-N(R4)-、-N(R4)SO2-、-N(R4)SO2N(R4)-、-P(O)(R5)-、-P(O)(OR5)-O-、-P(O)-O-、或-P(O)(NR5)-N(R5)-;R2d是鹵素基、-NO2、-CN、-C(R5)=C(R5)2、-C(R5)=C(R5)(R10)、-C≡C-R5、-C≡C-R10、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4CO2R6、-O-CO2R5、-OC(O)N(R4)2、-O-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)-C(O)R5、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(=NR4)-N(R4)2、-C(=NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-P(O)(R5)2、或-P(O)(OR5)2;每個(gè)R7d獨(dú)立地是經(jīng)過取代或未經(jīng)取代的芳基、雜環(huán)基、或雜芳基;每個(gè)R3獨(dú)立地選自于鹵素基、-OH、-O(C1-3烷基)、-CN、-N(R4)2、-C(O)(C1-3烷基)、-CO2H、-CO2(C1-3烷基)、-C(O)NH2、以及-C(O)NH(C1-3烷基);每個(gè)R3b獨(dú)立地是C1-3脂肪族基團(tuán)且被R3或R7任選取代;或者在同一碳原子上的兩個(gè)取代基R3b與該碳原子一起形成3元-6元的碳環(huán);每個(gè)R4獨(dú)立地是氫,或者是任選取代的脂肪族基團(tuán)、芳基、雜芳基、或雜環(huán)基團(tuán);或者兩個(gè)在同一氮原子上的R4與該氮原子一起形成任選取代的5元-6元雜芳基基團(tuán)或任選取代的4元-8元的雜環(huán)基團(tuán),其中這些雜芳基基團(tuán)和雜環(huán)基團(tuán)除了這一氮原子之外還含有0-2個(gè)選自于氮、氧、硫的雜原子;每個(gè)R5獨(dú)立地是氫,或者是任選取代的脂肪族基團(tuán)、芳基基團(tuán)、雜芳基基團(tuán)、或雜環(huán)基團(tuán);每個(gè)R6獨(dú)立地是任選取代的脂肪族基團(tuán)或芳基基團(tuán);每個(gè)R7獨(dú)立地是任選取代的芳基基團(tuán)、雜環(huán)基團(tuán)、或雜芳基基團(tuán);并且每個(gè)R10獨(dú)立地是-CO2R5或-C(O)N(R4)2。
5.如權(quán)利要求3中的化合物,其中每個(gè)Rx和Ry獨(dú)立地是氫、氟,或者被一個(gè)或兩個(gè)R3任選取代的C1-6脂肪基團(tuán);或者Rx和Ry與它們連接的碳原子一起形成任選取代的3元-6元的脂環(huán)基團(tuán)。
6.如權(quán)利要求5中的化合物,其中A環(huán)是經(jīng)過取代或未經(jīng)過取代的環(huán)基團(tuán),選自于呋喃基、二氫呋喃基、噻吩基、二氫噻吩基、環(huán)戊基、環(huán)己基、二氫吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、苯基、吡啶基、哌啶基、二噁烷基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、以及三嗪基。
7.如權(quán)利要求6中的化合物,其中A環(huán)是經(jīng)過取代或未經(jīng)過取代的環(huán)基團(tuán),選自于呋喃基、噻吩基、二氫噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、以及吡嗪基。
8.如權(quán)利要求3中的化合物,其中A環(huán)中的每個(gè)可取代的飽和環(huán)碳原子是未被取代的,或者被=O、=S、=C(R5)2、=N-N(R4)2、=N-OR5、=N-NHC(O)R5、=N-NHCO2R6、=N-NHSO2R6、=N-R5或-Rb所取代;A環(huán)中的每個(gè)可取代的不飽和環(huán)碳原子是未被取代的,或者被-Rb所取代;A環(huán)中的每個(gè)可取代的環(huán)氮原子是未被取代的,或者被-R9b所取代;A環(huán)中的一個(gè)環(huán)氮原子任選地被氧化;每個(gè)Rb獨(dú)立地是鹵素基、-NO2、-CN、-C(R5)=C(R5)2、-C(R5)=C(R5)(R10)、-C≡C-R5、-C≡C-R10、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4CO2R6、-O-CO2R5、-OC(O)N(R4)2、-O-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)-C(O)R5、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(=NR4)-N(R4)2、-C(=NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-P(O)(R5)2、-P(O)(OR5)2、任選取代的脂肪基團(tuán)、任選取代的芳基團(tuán)、雜環(huán)基團(tuán)、或雜芳基團(tuán);或者兩個(gè)相鄰的Rb與位于它們中間的環(huán)原子形成任選取代的融合的4元-8元芳香環(huán)或非芳香環(huán),且有0-3個(gè)選自于氧、氮和硫的雜環(huán)原子;每個(gè)R3獨(dú)立地選自于鹵素基、-OH、-O(帶有C1-3烷基)、-CN、-N(R4)2、-C(O)(C1-3烷基)、-CO2H、-CO2(C1-3烷基)、-C(O)NH2、以及-C(O)NH(C1-3烷基);每個(gè)R4獨(dú)立地是氫,或者是取代的脂肪族基團(tuán)、芳基、雜芳基、雜環(huán)基團(tuán);或者兩個(gè)在同一氮原子上的R4與該氮原子一起形成任選取代的5元-6元雜芳基基團(tuán)或形成任選取代的4元-8元的雜環(huán)基團(tuán),其中這些雜芳基基團(tuán)和雜環(huán)基團(tuán)除了這一氮原子之外還含有0-2個(gè)選自于氮、氧、硫的雜原子;每個(gè)R5獨(dú)立地是氫,或者是任選取代的脂肪族基團(tuán)、芳基基團(tuán)、雜芳基基團(tuán)、或雜環(huán)基團(tuán);每個(gè)R6獨(dú)立地是任選取代的脂肪族基團(tuán)或芳基基團(tuán);每個(gè)R7獨(dú)立地是任選取代的芳基基團(tuán)、雜環(huán)基團(tuán)、或雜芳基基團(tuán);每個(gè)R9b獨(dú)立地是-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、或被R3或R7任選取代的C1-4脂肪族基團(tuán);并且每個(gè)R10獨(dú)立地是-CO2R5或-C(O)N(R4)2。
9.如權(quán)利要求8中的化合物,其中每個(gè)Rb獨(dú)立地選自于C1-6脂肪族基團(tuán)、C1-6氟化脂肪族基團(tuán)、-R2b、-R7b、-T1-R2b、以及-T1-R7b;或者兩個(gè)相鄰的Rb與其間的環(huán)原子形成任選取代的4元-8元芳香族或非芳香族環(huán),且該芳香族環(huán)或非芳香族環(huán)含有0-3個(gè)選自于氧、氮、硫的雜原子;T1是被R3或R3b任選取代的C1-6烯烴鏈,其中T1或T1的某一部分任選地構(gòu)成3元-7元環(huán)的一部分;每個(gè)R3b獨(dú)立地是被R3或R7任選取代的C1-3脂肪族基團(tuán),或者在同一碳原子上的兩個(gè)取代基R3b與該碳原子一起形成3元-6元的碳環(huán);每個(gè)R2b獨(dú)立地是鹵素基、-NO2、-CN、-C(R5)=C(R5)2、-C(R5)=C(R5)(R10)、-C≡C-R5、-C≡C-R10、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4CO2R6、-O-CO2R5、-OC(O)N(R4)2、-O-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)-C(O)R5、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(=NR4)-N(R4)2、-C(=NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-P(O)(R5)2、或-P(O)(OR5)2;并且每個(gè)R7b獨(dú)立地是任選取代的芳基基團(tuán)、雜芳基基團(tuán)、或雜環(huán)基團(tuán)。
10.如權(quán)利要求9中的化合物,其中A環(huán)選自于以下基團(tuán) 和 所有這些基團(tuán)中的任何一個(gè)在其任何可取代的環(huán)碳原子和任何可取代的環(huán)氮原子上都可被任選取代。
11.如權(quán)利要求10中的化合物,其中A環(huán)選自于以下基團(tuán) 和 所有這些基團(tuán)中的任何一個(gè)在其任何可取代的環(huán)碳原子和任何可取代的環(huán)氮原子上都可被任選取代。
12.權(quán)利要求10中的化合物,具有分子式(B) 或這種化合物在藥學(xué)上可接受的鹽類物質(zhì);其中A環(huán)是經(jīng)過0-3個(gè)Rb取代的;B環(huán)是經(jīng)過取代或未經(jīng)取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基、或脂環(huán)基;C環(huán)是經(jīng)過取代或未經(jīng)取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基、或脂環(huán)基。
13.如權(quán)利要求12中的化合物,其中B環(huán)是單環(huán)結(jié)構(gòu)或雙環(huán)結(jié)構(gòu)的芳基基團(tuán)、雜芳基基團(tuán)、雜環(huán)基基團(tuán)、或脂環(huán)基基團(tuán);B環(huán)中的每個(gè)可取代的飽和碳原子或者未被取代,或者被=O、=S、=C(R5)2或Rc所取代;B環(huán)中的每個(gè)可取代的不飽和碳原子或者未被取代,或者被Rc所取代;B環(huán)中的每個(gè)可取代的氮原子或者未被取代,或者被R9c所取代;每個(gè)Rc獨(dú)立地選自于C1-6脂肪基、R2c、R7c、-T1-R2c、以及-T1-R7c;T1是經(jīng)過R3或R3b任選取代的C1-6烯烴鏈,其中T1或T1的某一部分任選構(gòu)成3元-7元環(huán)的一部分;R2c是鹵素基、-NO2、-CN、-C(R5)=C(R5)2、-C(R5)=C(R5)(R10)、-C≡C-R5、-C≡C-R10、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4CO2R6、-O-CO2R5、-OC(O)N(R4)2、-O-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)-C(O)R5、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(=NR4)-N(R4)2、-C(=NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-P(O)(R5)2、或-P(O)(OR5)2;每個(gè)R7c獨(dú)立地是任選取代的芳基、雜環(huán)基、或雜芳基;每個(gè)R9c獨(dú)立地是-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2,或者是經(jīng)R3或R7任選取代的C1-4脂肪族基團(tuán);C環(huán)是單環(huán)結(jié)構(gòu)或雙環(huán)結(jié)構(gòu)的芳基基團(tuán)、雜芳基基團(tuán)、雜環(huán)基基團(tuán)、或脂環(huán)基基團(tuán);C環(huán)中的每個(gè)可取代的飽和碳原子或者未被取代,或者被=O、=S、=C(R5)2或Rd所取代;C環(huán)中的每個(gè)可取代的不飽和碳原子或者未被取代,或者被Rd所取代;C環(huán)中的每個(gè)可取代的氮原子或者未被取代,或者被R9d所取代;每個(gè)Rd獨(dú)立地選自于C1-6脂肪族基團(tuán)、-R2d、-R7d、-T2-R2d、-T2-R7d、-V-T3-R2d、以及-V-T3-R7d;T2是被R3或R3b任選取代的C1-6烯烴鏈,其中該烯烴鏈中可任選插入-C(R3)=C(R5)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)-、-NR4C(O)-、-NR4C(O)N(R4)-、-N(R4)CO2-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-CO2-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O) N(R4)-、-N(R4)-N(R4)-、-N(R4)SO2-、或-SO2N(R4)-,其中T2或T2的某一部分任選構(gòu)成3元-7元環(huán)的一部分;T3是經(jīng)過R3或R3b取代的C1-6烯烴鏈,其中烯烴鏈中任選插入-C(R5)=C(R5)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-NR4C(O)N(R4)-、-N(R4)CO2-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-CO2-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R4)-、-N(R4)-N(R4)-、-N(R4)SO2-、或-SO2N(R4)-,其中T3或T3的某一部分任選構(gòu)成3元-7元環(huán)的一部分;V是-C(R5)=C(R5)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)-、-NR4C(O)-、-NR4C(O)N(R4)-、-N(R4)CO2-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-CO2-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R4)-、-C(NR4)=N-、-C(OR5)=N-、-N(R4)-N(R4)-、-N(R4)SO2-、-N(R4)SO2N(R4)-、-P(O)(R5)-、-P(O)(OR5)-O-、-P(O)-O-、或-P(O)(NR5)-N(R5)-;R2d是鹵素基、-NO2、-CN、-C(R5)=C(R5)2、-C(R5)=C(R5)(R10)、-C≡C-R5、-C≡C-R10、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4CO2R6、-O-CO2R5、-OC(O)N(R4)2、-O-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)-C(O)R5、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(=NR4)-N(R4)2、-C(=NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-P(O)(R5)2、或-P(O)(OR5)2;每個(gè)R7d獨(dú)立地是經(jīng)過任選取代的芳基、雜環(huán)基、或雜芳基;每個(gè)R9d獨(dú)立地是-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2,或者是經(jīng)過R3或R7任選取代的C1-4脂肪族基團(tuán)。
14.權(quán)利要求1中的化合物,具有分子式(I) 或該化合物在藥學(xué)上可接受的鹽類物質(zhì);其中A環(huán)是經(jīng)過0-3個(gè)Rb取代的;B環(huán)是經(jīng)過取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基;C環(huán)是經(jīng)過取代或未經(jīng)取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基、或脂環(huán)基;Ra是氫、-C(O)R1、-CO2R1、-SO2R1、或帶有0-2個(gè)取代基的C1-3脂肪基,其中取代基獨(dú)立地選自于R3或R7;R1是C1-6脂肪基,或者是經(jīng)過任選取代的芳基、雜芳基、或雜環(huán)基;每個(gè)Rb獨(dú)立地是鹵素基、-NO2、-CN、-C(R5)=C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4CO2R6、-O-CO2R5、-OC(O)N(R4)2、-O-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)-C(O)R5、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(=NR4)-N(R4)2、-C(=NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-P(O)(R5)2、-P(O)(OR5)2、經(jīng)過任選取代的脂肪基團(tuán),或者是可經(jīng)過任選取代的芳基、雜環(huán)基或雜芳基基團(tuán);Re是氫,或者是經(jīng)過R3或R7的任選取代的C1-3脂肪基;每個(gè)Rf1和Rf2是氫,或者Rf1和Rf2形成鍵;每個(gè)R3獨(dú)立地選自于鹵素基、-OH、-O(C1-3烷基)、-CN、-N(R4)2、-C(O)(C1-3烷基)、-CO2H、-CO2(C1-3烷基)、-C(O)NH2、以及-C(O)NH(C1-3烷基);每個(gè)R4獨(dú)立地是氫,或是任選取代的脂肪基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基;或者兩個(gè)在同一氮原子上的R4與該氮原子一起形成任選取代的5元-6元的雜芳基或任選取代的4元-8元的雜環(huán)基,除了該氮原子外,該雜芳基或雜環(huán)基還含有0-2個(gè)選自于氮、氧或硫的雜環(huán)原子;每個(gè)R5獨(dú)立地是氫,或者是任選取代的脂肪基、芳基、雜芳基、或雜環(huán)基;每個(gè)R6獨(dú)立地是任選取代的脂肪基或芳基;并且每個(gè)R7獨(dú)立地是任選取代的芳基、雜環(huán)基、或雜芳基。
15.權(quán)利要求14中的化合物具,有分子式(II) 或該化合物在藥學(xué)上可接受的鹽類物質(zhì);其中Re是氫,或者是被R3或R7任選取代的C1-3脂肪基;A環(huán)是經(jīng)過0-3個(gè)Rb取代的;每個(gè)Rb獨(dú)立地選自于C1-6脂肪基、R2b、R7b、-T1-R2b、以及-T1-R7b;每個(gè)R2b獨(dú)立地是鹵素基、-NO2、-CN、-C(R5)=C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4CO2R6、-O-CO2R5、-OC(O)N(R4)2、-O-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)-C(O)R5、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(=NR4)-N(R4)2、-C(=NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-P(O)(R5)2、或-P(O)(OR5)2;每個(gè)R7b獨(dú)立地是任選取代的芳基、雜環(huán)基或雜芳基;B環(huán)是芳香環(huán)或雜芳環(huán),其中該芳香環(huán)或雜芳環(huán)經(jīng)過0-2個(gè)獨(dú)立地選自于Rc和0-3個(gè)獨(dú)立地選自于R2c或C1-6脂肪族基團(tuán)的取代基所進(jìn)行的任選取代;每個(gè)Rc獨(dú)立地選自于C1-6脂肪族基團(tuán)、R2c、R7c、-T1-R2c、以及-T1-R7c;每個(gè)R2c獨(dú)立地是鹵素基、-NO2、-CN、-C(R5)=C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4CO2R6、-O-CO2R5、-OC(O)N(R4)2、-O-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)-C(O)R5、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(=NR4)-N(R4)2、-C(=NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-P(O)(R5)2、或-P(O)(OR5)2;每個(gè)R7c獨(dú)立地是任選取代的芳基、雜環(huán)基或雜芳基;T1是C1-6烯烴鏈,該烯烴鏈被R3或R7任選取代,其中T1或T1的一部分任選形成3元-7元環(huán)的一部分;C環(huán)是芳基或雜芳基,其中該芳基或雜芳基被0-2個(gè)獨(dú)立地選自于Rd和0-3個(gè)獨(dú)立地選自于R2d或C1-6脂肪族基團(tuán)的取代基所任選取代;每個(gè)Rd獨(dú)立地選自于C1-6脂肪族基團(tuán)、-R2d、-R7d、-T2-R2d、-T2-R7d、-V-T3-R2d、以及-V-T3-R7d;T2是C1-6烯烴鏈,該烯烴鏈被R3或R3b任選取代,其中烯烴鏈中任選插入-C(R5)=C(R5)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)-、-NR4C(O)-、-NR4C(O)N(R4)-、-N(R4)CO2-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-CO2-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O) N(R4)-、-N(R4)-N(R4)-、-N(R4)SO2-或-SO2N(R4)-,并且其中T2或T2的某一部分構(gòu)成3元-7元環(huán)的一部分;T3是C1-6烯烴鏈,該烯烴鏈被R3或R3b任選取代;其中烯烴鏈中任選插入-C(R5)=C(R5)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-NR4C(O)N(R4)-、-N(R4)CO2-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-CO2-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R4)-、-N(R4)-N(R4)-、-N(R4)SO2-、或-SO2N(R4)-,并且其中T3或T3的某一部分任選構(gòu)成3元-7元環(huán)的一部分;V是-C(R5)=C(R5)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)-、-NR4C(O)-、-NR4C(O)N(R4)-、-N(R4)CO2-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-CO2-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O) N(R4)-、-C(NR4)=N-、-C(OR5)=N-、-N(R4)-N(R4)-、-N(R4)SO2-、-N(R4)SO2N(R4)-、-P(O)(R5)-、-P(O)(OR5)-O-、-P(O)-O-、或-P(O)(NR5)-N(R5)-;R2d是鹵素基、-NO2、-CN、-C(R5)=C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4CO2R6、-O-CO2R5、-OC(O)N(R4)2、-O-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)-C(O)R5、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(=NR4)-N(R4)2、-C(=NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-P(O)(R5)2、或-P(O)(OR5)2;每個(gè)R7d獨(dú)立地是任選取代的芳基、雜環(huán)基、或雜芳基;每個(gè)R3獨(dú)立地選自于鹵素基、-OH、-O(C1-3烷基)、-CN、-N(R4)2、-C(O)(C1-3烷基)、-CO2H、-CO2(C1-3烷基)、-C(O)NH2、以及-C(O)NH(C1-3烷基);每個(gè)R3b獨(dú)立地是C1-3脂肪族基團(tuán),該脂肪族基團(tuán)被R3或R7任選取代;或者在同一碳原子上的兩個(gè)取代基R3b與該碳原子一起形成3元-6元的碳環(huán);每個(gè)R4獨(dú)立地是氫,或者是任選取代的脂肪族基團(tuán)、芳基、雜芳基、雜環(huán)基團(tuán),或者兩個(gè)在同一氮原子上的R4與該氮原子一起形成任選取代的5元-8元雜芳基基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán),其中這些雜芳基基團(tuán)和雜環(huán)基團(tuán)除了這一氮原子之外還含有0-2個(gè)選自于氮、氧、硫的雜原子;每個(gè)R5獨(dú)立地是氫,或者是任選取代的脂肪族基團(tuán)、芳基基團(tuán)、雜芳基基團(tuán)、或雜環(huán)基團(tuán);每個(gè)R6獨(dú)立地是任選取代的脂肪族基團(tuán)或芳基基團(tuán);并且每個(gè)R7獨(dú)立地是任選取代的芳基基團(tuán)、雜環(huán)基團(tuán)、或雜芳基基團(tuán)。
16.如權(quán)利要求15中的化合物,其中B環(huán)是經(jīng)過取代的或未經(jīng)取代的單環(huán)結(jié)構(gòu)或雙環(huán)結(jié)構(gòu)的芳基基團(tuán)或雜芳基基團(tuán),選自于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、2,3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,5-二氮雜萘基、以及蝶呤基。
17.如權(quán)利要求15中的化合物,其中B環(huán)是經(jīng)過取代的或未經(jīng)取代的苯環(huán)或吡啶基。
18.權(quán)利要求17中的化合物,具有分子式(IIa) 其中A環(huán)經(jīng)過0-2個(gè)獨(dú)立地選自于Rb的取代基的取代;B環(huán)經(jīng)過0-2個(gè)獨(dú)立地選自于Rc的取代基的取代。
19.權(quán)利要求18中的化合物,具有以下特點(diǎn)中的至少一種特點(diǎn)(a)每個(gè)Rb獨(dú)立地選自于C1-3脂肪族基團(tuán)、R2b、R7b、-T1-R2b、和-T1-R7b,其中T1是C1-3烯烴鏈,該烯烴鏈被氟任選取代;且每一個(gè)R2b獨(dú)立地選自于鹵素基、-NO2、-C(R5)=C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-N(R4)2、-CO2R5、和-C(O)N(R4)2;(b)每個(gè)Rc獨(dú)立地選自于C1-3脂肪族基團(tuán)、R2c、R7c、-T1-R2c、和-T1-R7c,其中T1是C1-3烯烴鏈,該烯烴鏈被氟任選取代,且每一個(gè)R2c獨(dú)立地選自于鹵素基、-NO2、-C(R5)=C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、和-N(R4)2;并且(c)Re是氫。
20.權(quán)利要求19中的化合物,具有分子式(III)
21.權(quán)利要求19中的化合物,具有分子式(IIIa) 其中每個(gè)Rb2和Rb3獨(dú)立地是氫或Rb;Rb選自于C1-3脂肪基團(tuán)、C1-3氟化脂肪基因以及R2b;R2b選自于鹵素基、-NO2、-C(R5)=C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-N(R4)2、-CO2R5、-C(O)N(R4)2;每個(gè)Rc1和Rc5獨(dú)立地是氫或Rc;Rc選自于C1-3脂肪基團(tuán)、C1-3氟化脂肪基團(tuán)、以及R2c;并且R2c選自于鹵素基、-NO2、-C(R5)=C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5以及-N(R4)2。
22.如權(quán)利要求21中的化合物,其中Re是氫;每個(gè)Rb2和Rb3獨(dú)立地選自氫,鹵素,C1-3脂肪基團(tuán),C1-3氟化脂肪基團(tuán)、和-OR5,其中,R5是氫或C1-3脂肪基團(tuán);并且每個(gè)Rc1和Rc5獨(dú)立地選自氫,鹵素,C1-3脂肪基團(tuán),C1-3氟化脂肪基團(tuán)、和-OR5,其中,R5是氫或C1-3脂肪基團(tuán)。
23.如權(quán)利要求22中的化合物,其中每個(gè)Rb3和Rc1獨(dú)立地選自于鹵素基、C1-3脂肪基團(tuán)、C1-3氟化脂肪基、以及-OR5、基中R5是氫或C1-3脂肪基團(tuán)。
24.如權(quán)利要求23中的化合物,基中每個(gè)Rb3和Rc1獨(dú)立地是氯、氟、溴、甲基、三氟甲基、或甲氧基。
25.如權(quán)利要求18中的化合物,其中C環(huán)是單環(huán)或雙環(huán)結(jié)構(gòu)的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或碳環(huán)基,且被0-2個(gè)獨(dú)立地選自于Rd和0-2個(gè)獨(dú)立地選自于R2d或C1-6脂肪基所取代;每個(gè)Rd獨(dú)立地選自于C1-3脂肪基、R2d、R7d、-T2-R2d、-T2-R7d、-V-T3-R2d、以及-V-T3-R7d;V是-C(R5)=C(R5)-、-C≡C-、-O-、-N(R4)-、-C(O)-、或-C(O)N(R4)-;T2是C1-6烯烴鏈,其中T2任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自于以下的取代基任選取代鹵素基、C1-3脂肪基、-OH、以及-O(C1-3烷基);或者在同一碳原子上的兩個(gè)取代基與該碳原子一起形成3元-6元的碳環(huán)基,其中T2中任選插入-C(R5)=C(R5)-、-C≡C-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-或-N(R4)-;T3是C1-4烯烴鏈,其中T3任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自于以下的取代基任選取代鹵素基、C1-3脂肪基、-OH、以及-O(C1-3烷基);或者在同一碳原子上的兩個(gè)取代基與該碳原子一起形成3元-6元的碳環(huán)基,并且其中T3中任選插入-C(R5)=C(R5)-、-C≡C-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-或-N(R4)-;R2d是鹵素基、-NO2、-CN、-C(R5)=C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO3R5、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4CO2R6、-O-CO2R5、-OC(O)N(R4)2、-O-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)-C(O)R5、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(=NR4)-N(R4)2、-C(=NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R6、-P(O)(R5)2、或-P(O)(OR5)2;并且每個(gè)R7d獨(dú)立地是任選取代的芳基、雜環(huán)基或雜芳基。
26.如權(quán)利要求25中的化合物,其中C環(huán)是經(jīng)過取代的或未經(jīng)取代的,選自于苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基以及酞內(nèi)酰胺。
27.如權(quán)利要求26中的化合物,其中;每個(gè)Rd獨(dú)立地選自于C1-3脂肪基、R2d、R7d、-T2-R2d、-T2-T7d、-V-T3-R2d以及-V-T3-R7d;并且每個(gè)R2d獨(dú)立地選自于鹵素基、-OR5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-SO2N(R4)2、-C(=NR4)N(R4)2、-C(O)N(R4)C(=NR4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5、以及-NR4C(O)R5。
28.如權(quán)利要求27中的化合物,其中C環(huán)經(jīng)過至少一個(gè)R7d的取代,其中R7d選自于 和 其中的任何一個(gè)是在其可取代的環(huán)碳原子或環(huán)氮原子上被任選取代。
29.如權(quán)利要求27中的化合物,其中C環(huán)被至少一個(gè)-T2-R2d或-T2-R7d取代,其中T2可以是C1-6烯烴鏈,其中T2被一個(gè)或兩個(gè)取代基R3b任選取代,R3b獨(dú)立地選自于鹵素基、C1-3脂肪基、-OH以及-O(C1-3烷基);或者在同一碳原子上的兩個(gè)取代基R3b與該碳原子一起形成3元-6元的碳環(huán)基,并且其中T2中任選插入-C(R5)=C(R5)-、-C≡C-、-O-、-C(O)-、-N(R4)C(O)R5-、-N(R4)C(O)-或-N(R4)-;并且R2d選自于鹵素基、-OR5、-N(R4)2、-N(R4)C(O)-、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-S(O)2N(R4)2、-C(O)N(R4)C(=NR4)-(=NR4)2、以及-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5。
30.如權(quán)利要求29中的化合物,其中C環(huán)被一個(gè)-T2-R2d或-T2-R7d取代,以及另一個(gè)取代基任選取代,該取代基選自于氫、鹵素基、C1-3脂肪基、以及-OR5,其中R5是氫或C1-3脂肪基。
31.如權(quán)利要求27中的化合物,其中C環(huán)被至少一個(gè)-V-T3-R2d或-V-T3R7d取代,其中V是-N(R4)-、-O-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、或-C≡C-;T3是C1-4烯烴鏈,該烯烴鏈被一個(gè)或兩個(gè)取代基R3b任選取代,R3b獨(dú)立地選自于鹵素基、C1-3脂肪基、-OH、以及-O(C1-3脂肪基);或者在同一碳原子上的兩個(gè)取代基R3b與該碳原子一起形成3元-6元的碳環(huán)基;并且R2d選自于鹵素基、-OR5、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、以及-SO2N(R4)2。
32.如權(quán)利要求31中的化合物,其中C環(huán)被一個(gè)-V-T3-R2d或-V-T3-R7d取代,以及另一個(gè)取代基任選取代,取代基選自于氫、鹵素基、C1-3脂肪基、以及-OR5,其中R5是氫或C1-3脂肪基。
33.如權(quán)利要求32中的化合物,其中V是-C(O)N(R4)-;T3是C2-4烯烴鏈;R2d是-N(R4)2,其中R4獨(dú)立地是氫或C1-3脂肪基,或-N(R4)2是任選取代的5元-6元雜芳基或4元-8元的雜環(huán)基,該雜芳基或雜環(huán)基除了氮原子外,還含有0-2個(gè)選自于氮、氧和硫的雜環(huán)原子;并且R7d是任選取代的4元-8元雜環(huán)基或任選取代的5元-6元雜芳基。
34.如權(quán)利要求33中的化合物,其中R2d是-N(R4)2,且-N(R4)2是任選取代的雜環(huán)基,該雜環(huán)基選自于哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯烷基以及氮雜環(huán)丁烷基;并且R7d是任選取代的雜芳基,該雜芳基選自于吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、以及吡唑基。
35.如權(quán)利要求27中的化合物,其中C環(huán)被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基所取代C1-3脂肪基、鹵素基、-OR5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-SO2N(R4)2、-C(=NR4)N(R4)2、-C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5、以及-NR4C(O)R5。
36.如權(quán)利要求35中的化合物,其中C環(huán)被至少一個(gè)選自于下組的取代基所取代-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(=NR4)N(R4)2、-C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5、以及-NR4C(O)R5。
37.如權(quán)利要求35中的化合物,其中C環(huán)被至少一個(gè)-CO2R4取代,其中R5是氫或C1-6脂肪基。
38.如權(quán)利要求35中化合物,其中C環(huán)被至少一個(gè)-C(O)N(R4)2、-C(=NR4)N(R4)2或-NR4C(O)R5取代;其中-N(R4)2是任選取代的4元-8元雜環(huán)基,該雜環(huán)基除氮原子外,還含有0-2個(gè)選自于氮、氧和硫的雜環(huán)原子;并且R5是4元-8元的含氮雜環(huán)基。
39.如權(quán)利要求38中的化合物,其中C環(huán)被至少一個(gè)-C(O)N(R4)2或-C(=NR4)N(R4)2取代,并且-N(R4)2是任選取代的雜環(huán)基,該雜環(huán)基選自于哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯烷基、以及氮雜環(huán)丁烷基。
40.如權(quán)利要求39中的化合物,其中C環(huán)被至少一個(gè)以下分子式所代表的取代基所取代 其中D環(huán)在一個(gè)或兩個(gè)環(huán)碳原子上任選取代;X是氧或NH;W1是氫、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2,或任選取代的脂肪基、芳基、雜芳基、或雜環(huán)基。
41.如權(quán)利要求39中的化合物,其中C環(huán)被至少一個(gè)以下分子式所代表的取代基所取代 或 其中D環(huán)在一個(gè)或兩個(gè)可取代的環(huán)碳原子上任選取代;X是氧或NH;W2是Rn或-T6-Rn;T6是C1-3烯烴鏈,且被R3或R3b任選取代;并且Rn是-N(R4)2或-C(O)N(R4)2;以及Rz是氫、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5或C1-3脂肪基,該脂肪基被R3或R7任選取代;或者Rz和W2以及它們所連接的碳原子一起形成4元-7元的脂環(huán)基或雜環(huán)基。
42.如權(quán)利要求39中的化合物,其中C環(huán)上的至少一個(gè)取代基選自于以下基團(tuán) 和 中X是O或NH。
43.如權(quán)利要求39中的化合物,其中C環(huán)上的至少一個(gè)取代基選自于以下基團(tuán) 和 其中X是O或NH,且每個(gè)R4z獨(dú)立地是氫或甲基。
44.如權(quán)利要求38中的化合物,其中C環(huán)上的至少一個(gè)取代基選自于以下基團(tuán) 和 其中X是O或NH,且每個(gè)R4z獨(dú)立地是氫或甲基。
45.如權(quán)利要求39中的化合物,其中C環(huán)被至少一個(gè)-C(O)N(R4)2或-C(=NH)N(R4)2取代,其中一個(gè)R4是氫或C1-3烷基,另一個(gè)R4是任選取代的雜環(huán)基或雜環(huán)烷基。
46.如權(quán)利要求45中的化合物,其中C環(huán)被至少一個(gè)取代基所取代,該取代基選自于以下基團(tuán) 和 其中X是O或NH。
47.如權(quán)利要求45中的化合物,其中C環(huán)被至少一個(gè)取代基所取代;該取代基選自于以下基團(tuán) 和 其中X是O或NH,且每個(gè)R4z獨(dú)立地是氫或甲基。
48.如權(quán)利要求15中的化合物,該化合物具有分子式(IV) 其中A環(huán)被0-2個(gè)Rb取代;B環(huán)是單環(huán)結(jié)構(gòu)或雙環(huán)結(jié)構(gòu)的芳基或雜芳基,且被0-2個(gè)獨(dú)立地選自于Rc和0-2個(gè)獨(dú)立地選自R2c或C1-6脂肪基所取代;Re是氫或C1-3脂肪基,該脂肪基被R3或R7任選取代;Rg選自于氫、C1-6脂肪基、以及R2d;每個(gè)Rh和Rk獨(dú)立地是氫或Rd;每個(gè)Rd獨(dú)立地選自于C1-3脂肪基、R2d、R7d、-T2-R2d、-T2-R7d、-V-T3-R2d、以及-V-T3-R7d;以及每個(gè)R2d獨(dú)立地選自于鹵素基、-OR5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-SO2N(R4)2、-C(=NR4)N(R4)2、-C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5、以及-NR4C(O)R5。
49.如權(quán)利要求48中的化合物,其中每個(gè)Rg和Rk是氫,且Rh是、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(=NR4)N(R4)2、或-N(R4)C(O)R5。
50.權(quán)利要求15中的化合物,具有分子式(V) 其中A環(huán)被0-3個(gè)Rb取代;B環(huán)被0-2個(gè)獨(dú)立地選自于Rc和0-3個(gè)獨(dú)立地選自于R2c或C1-6脂肪基取代;C環(huán)被0-2個(gè)獨(dú)立地選自于Rd和0-3個(gè)獨(dú)立地選自于R2d或C1-6脂肪基取代。
51.如權(quán)利要求50中的化合物,其中A環(huán)被0-2個(gè)Rb取代,其中每個(gè)Rb獨(dú)立地選自于C1-3脂肪基、R2b、R7b、-T1-R2b、以及-T1-R7b;B環(huán)被0-2個(gè)獨(dú)立地選自于Rc的取代基所取代,每個(gè)Rc獨(dú)立地選自于C1-3脂肪基、R2c、R7c、-T1-R2c、以及-T1-R7c;T1是C1-3烯烴鏈,且被氟任選取代;每個(gè)R2b獨(dú)立地選自于鹵素基、-NO2、-C(R5)=C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、以及N(R4)2;每個(gè)R2c獨(dú)立地選自于鹵素基、-NO2、-C(R5)=C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、以及-N(R4)2;以及Re是氫。
52.權(quán)利要求51中的化合物,具有分子式(Va) 其中Re是氫;每個(gè)Rb2和Rb3獨(dú)立地選自于氫、鹵素基、C1-3脂肪基、C1-3氟化脂肪基、以及-OR5、其中R5是氫或C1-3脂肪基;每個(gè)Rc1和Rc5獨(dú)立地選自于氫、鹵素基、C1-3脂肪基、C1-3氟化脂肪基、以及-OR5,其中R5是氫或C1-3脂肪基;Rg選自于氫、C1-6脂肪基、以及R2d;且每個(gè)Rh和Rk獨(dú)立地是氫或Rd。
53.如權(quán)利要求52中的化合物,其中每個(gè)Rg、Rh和Rk獨(dú)立地選自于氫、C1-3脂肪基、鹵素基、-OR5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-SO2N(R4)2、-C(=NR4)N(R4)2、-C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5、以及-N(R4)C(O)R5。
54.如權(quán)利要求53中的化合物,其中Rh和Rk中的至少一個(gè)選自于-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(=NR4)N(R4)2、-C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5、以及-N(R4)C(O)R5。
55.如權(quán)利要求52中的化合物,其中Re、Rb2、Rg、和Rk各自是氫;Rb3和Rc1各自獨(dú)立地選自于鹵素基、C1-3脂肪基、C1-3氟化脂肪基、以及-OR5,其中R5是氫或C1-3的脂肪基;Rc5選自氫、鹵素、C1-3脂肪基、C1-3氟代脂肪基、以及-OR5,其中R5是氫或C1-3的脂肪基;并且Rh是-CO2H、-C(O)N(R4)2、-C(=NR4)N(R4)2、-C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、或-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5,其中R5是任選取代的4元-8元含氮雜環(huán)基,-N(R4)2是任選取代的4元-8元雜環(huán)基,該雜環(huán)基除了氮原子外還含有0-2個(gè)選自于氮、氧和硫的雜原子。
56.權(quán)利要求1中的化合物,選自于下組4-[9-氯-7-(2-氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜2基-氨基]-苯甲酸;4-[9-氯-7-(2,6-二氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜2基-氨基]-苯甲酸;4-{[9-氯-7-(2-氯-6-氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]氮雜2基]氨基}-苯甲酸;9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-{4-[(3,5-二甲基哌嗪-1基)羰基]苯基}-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺;9-氯-N-{4-[(3,5-二甲基哌嗪-1基)羰基]苯基}-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺;9-氯-N-(4-{[3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1基]羰基}苯基)-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺;{4-[9-氯-7-(2,6-二氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜2基-氨基]-苯基}-(4-二甲基氨基-哌啶-1基)-甲酮;4-[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜2基-氨基]-苯甲酸;{4-[9-氯-7-(2,6-二氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜2基-氨基]-苯基}-(3(S)-甲基-哌嗪-1基)-甲酮;(3-氨基-吡咯烷-1基)-{4-[9-氯-7-(2,6-二氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜2基-氨基]-苯基}-甲酮;{4-[9-氯-7-(2,6-二氟-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜2基-氨基]-苯基}-(3-甲基氨基-吡咯烷-1基)-甲酮;{4-[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-5氫-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]氮雜2基-氨基]-苯基}-(3-甲基氨基-吡咯烷-1基)-甲酮;9-氯-7-(2,6-二氟-苯基)-N-(4-{[4-(甲基氨基)哌啶-1基]羰基}-苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺;9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-{[(3-甲基哌嗪-1基)羰基]-苯基}-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺;9-氯-7-(2,6-二氟-苯基)-N-(4-{[3-(甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1基]羰基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺;9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-(4-{[3-(甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1基]羰基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺;N-{4-[(3-氨基吡咯烷-1基)羰基]苯基}-9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺;N-{4-[(4-氨基哌啶-1基)羰基]苯基}-9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺;9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-(4-{[4-(甲基氨基)哌啶-1基]羰基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺;9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-(4-{[3-(甲基氨基)哌啶-1基]羰基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺;N-{4-[(3-氨基氮雜環(huán)丁烷-1基)羰基]苯基}-9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺;9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-(4-{[3-(甲基氨基)哌啶-1基]羰基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺;4-(4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d]苯基氮雜-2基]氨基}苯甲?;?-N-甲基哌嗪-2-羧酰胺;N-{4-[(3-甲基吡咯烷-1基)羰基]-3-氯苯基}-9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺;9-氯-7-(2-氯-6-氟苯基)-N-(4-{[3-(甲基氨基)哌啶-1基]羰基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺;4-氨基-1-(4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d]苯基氮雜-2基]氨基}苯甲?;?-N-甲基哌啶-4-羧酰胺;N-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3基-4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d]苯基氮雜-2基]氨基}-N-甲基苯甲酰胺;9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-N-(4-{[3-甲基-3-(甲基氨基)吡咯烷-1基]羰基}苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d][2]苯基氮雜-2-胺;4-氨基-1-(2-氯-4-{[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5氫-嘧啶并[5,4-d]苯基氮雜-2基]氨基}苯甲?;?-N-甲基哌啶-4-羧酰胺;或這些化合物在藥學(xué)上可接受的鹽類物質(zhì)。
57.一種藥物組合物,其包括權(quán)利要求1中的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體。
58.一種抑制極光激酶在細(xì)胞中活性的方法,包括使用權(quán)利要求1中的化合物接觸極光激酶活性需要受到抑制的細(xì)胞。
59.一種對(duì)患有極光激酶介導(dǎo)疾病患者進(jìn)行治療的方法,該方法包括對(duì)患者使用有效劑量的權(quán)利要求1中的化合物。
60.如權(quán)利要求59中的方法,其中極光激酶所介導(dǎo)的疾病為癌癥。
61.如權(quán)利要求60中的方法,其中的癌癥是結(jié)腸直腸癌、卵巢癌、乳癌、胃癌、前列腺癌、以及胰腺癌。
62.如權(quán)利要求61中的方法,其中的癌癥是乳癌、結(jié)腸直腸癌以及胰腺癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療癌癥的化合物和方法。具體而言,本發(fā)明提供抑制極光激酶的化合物、包括這些化合物的藥物組合物以及使用這些化合物治療癌癥的方法。
文檔編號(hào)C07D491/00GK101014603SQ200580023579
公開日2007年8月8日 申請(qǐng)日期2005年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月14日
發(fā)明者克里斯托弗·F·克萊鮑恩, 勞埃德·J·佩恩, 理查德·J·博伊斯, 托德·B·塞爾斯, 斯蒂芬·G·斯特羅德, 斯圖爾特·特拉維爾斯, 特瑞西亞·J·沃斯, 加布里埃爾·S·外澤黑德 申請(qǐng)人:千禧藥品公司