專利名稱：使用固體載體清除劑純化放射性標(biāo)記產(chǎn)物的方法
專利說明使用固體載體清除劑純化放射性標(biāo)記產(chǎn)物的方法 本發(fā)明涉及純化放射性標(biāo)記示蹤劑的新方法，特別是純化能適合用作正電子發(fā)射X線斷層攝影術(shù)(PET)放射示蹤劑的18F-和11C-標(biāo)記的化合物，或特別是能適合用于PET成像或SPECT成像或放射性療法的放射性碘化合物。也要求保護(hù)適合執(zhí)行純化方法的自動(dòng)化放射合成設(shè)備，和為此的一次性的或可移動(dòng)的盒子。
臨床意義化合物的放射性合成通常使用無放射性有機(jī)前體，其數(shù)量大大超過所用放射性標(biāo)記試劑的數(shù)量。過量前體必須在放射性標(biāo)記化合物能被用于臨床前從反應(yīng)混合物中移出，按照慣例這是通過例如高效液相層析(HPLC)的色譜方法進(jìn)行。受大部分臨床所用放射性同位素半衰期的限制，希望盡可能快地完成放射性合成和純化。例如，18F半衰期是110分鐘，因此PET所用18F標(biāo)記的示蹤劑在臨床使用的一個(gè)小時(shí)內(nèi)合成并純化。因此，需要快速有效的純化技術(shù)。
本發(fā)明提供了將放射性標(biāo)記化合物從其前體中快速和化學(xué)選擇性地分離出的方法。
根據(jù)本發(fā)明的整體方面，提供了一種純化放射性標(biāo)記產(chǎn)物的方法，其包括使用式(IV)的固體載體結(jié)合的清除基團(tuán)
其中Z是清除基團(tuán)，SP是固體載體。
本發(fā)明進(jìn)一步的方面中，提供了一種方法，所述方法包括下列步驟 (a)將式(III)的放射性標(biāo)記產(chǎn)物和過量式(I)前體的溶液相混合物
其中XY是官能團(tuán)，R＊是放射性同位素或放射性標(biāo)記部分；與式(IV)化合物接觸
其中Z是清除基團(tuán)； 如此式(IV)和式(I)化合物可以互相形成共價(jià)鍵； (b)從溶液相中分離出純化的式(III)的放射性標(biāo)記產(chǎn)物。式(III)的放射性標(biāo)記產(chǎn)物適合含有一種18F-標(biāo)記，例如是2-氟-2-脫氧-D-葡萄糖([18F]-FDG)，6-氟-L-DOPA([18F]-FDOPA)，3’-脫氧-3’-氟胸腺嘧啶脫氧核苷([18F]-FLT)，[18F]氟代酪氨酸，5-[18F]氟尿嘧啶，5-[18F]氟胞核嘧啶，2-(1，1-二氰基丙烯-2-基)-6-(2-氟乙烷基)-甲基氨基-荼([18F]FDDNP)，2-氟(2(S)-氮雜環(huán)丁烯基甲氧基)嘧啶，5-氟(2(S)-氮雜環(huán)丁烯基甲氧基)嘧啶，和6-氟(2(S)-氮雜環(huán)丁烯基甲氧基)嘧啶，N-琥珀酰亞胺基-4-[18F]氟化安息香酸([18F]-SFB)，一種18F-標(biāo)記的氨基酸例如[18F]-1-氨基-3-氟環(huán)丁烷-1-甲酸([18F]-FACBC)，一種18F-標(biāo)記的苯并噻唑例如國際專利申請(qǐng)WO02/16333所述的那些，一種[18F]氟托烷例如2β-甲酯基-3β-(4-[18F]氟苯基)托烷([18F]CFT)或N-[18F]氟丙基-2β-甲酯基-3β-(4-碘苯基)去甲托烷([18F]FP-CIT)，[18F]FETNIM，[18F]多巴胺，一種18F-標(biāo)記的肽例如促生長素抑制素類似物，例如奧曲肽，鈴蟾肽，血管活性腸內(nèi)肽，趨藥性肽類似物，α-黑素細(xì)胞刺激激素，神經(jīng)降壓素，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸肽和其類似物，人類前胰島素連接肽，內(nèi)皮素，血管緊縮素和甲酸基-正亮氨酰基-亮氨?；?苯丙氨?；?正亮氨?；?酪氨?；?賴氨酸，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸肽和其類似物，例如國際專利申請(qǐng)WO01/77415和WO03/006491所述的那些，或其任一的被護(hù)衍生物更適合。
做為選擇，式(III)的放射性標(biāo)記產(chǎn)物含有一種11C-標(biāo)記，例如是[11C]雷氯必利，[11C-羧基]L-DOPA，[11C-羧基]5-羥色氨酸，[11C]-WAY-100635，[11C]-丙炔苯丙胺，[11C]苯腎上腺素，[11C]FLB457，[11C]SCH23390，[11C]SCH39166，[11C]-NNC112，[11C]NNC756，[11C]MDL100907，[11C]DSAB，[11C]PK11195，[11C]GR205171，[11C]RTI-32，[11C]CIT，[11C]CFT，[11C]氟馬西尼，[11C]-二丙諾啡，[11C]-美托咪酯，[11C]SCH442416，[11C]卡芬太尼，或一種11C-標(biāo)記的苯并噻唑例如國際專利申請(qǐng)WO02/16333所述的那些，或其任一的被護(hù)衍生物。
做為選擇，式(III)的放射性標(biāo)記產(chǎn)物含有一種例如131I，123I，124I，122I或125I的放射性碘標(biāo)記，例如是2-β-甲酯基-3-β-(4-碘苯基)-8-(3-氟丙基)-去甲托烷或其被護(hù)衍生物。
式(III)的放射性標(biāo)記產(chǎn)物包括與所給生物目標(biāo)(例如改良藥pharmacaphore或肽)有親和力的分子片段載體部分和由R＊表示的放射性同位素或放射性標(biāo)記部分。
式(I)的前體包括與式(III)放射性標(biāo)記產(chǎn)物相同的載體，但是有如下所述的官能團(tuán)-XY。
許多放射合成包括式(I)前體的放射性烷化例如[11C]烷化，或放射性鹵化例如[18F]氟化或[18F]氟烷化。用式(II)的放射性同位素或放射性標(biāo)記試劑處理前體帶來了含所要式(III)放射性標(biāo)記產(chǎn)物混合物的上升和未反應(yīng)式(I)前體的過量。因此，式(I)前體含有官能團(tuán)-XY，其能如方案1所示與式(II)的放射性同位素或放射性標(biāo)記試劑反應(yīng)。官能團(tuán)-XY適合是離去基團(tuán)例如一種磺酸鹽酯，優(yōu)選甲磺酰基，甲苯磺?；?，nosyl，或是三甲銨鹽或是能與式(II)的放射性標(biāo)記試劑上的部分發(fā)生特定部位反應(yīng)以形成穩(wěn)定共價(jià)鍵的官能團(tuán)，并且優(yōu)選選自醛，酮，氨基氧基，酰肼，肼，α-鹵代乙酰和硫醇組成的組。
式(IV)化合物中，清除基團(tuán)Z適合是異氰酸酯，異硫氰酸酯，硫醇，肼，酰肼，氨基氧基，1，3-偶極，醛或酮，例如本發(fā)明以下更特殊方面所述的那些。
方案1
R＊＝放射性同位素或放射性標(biāo)記部分 XY＝官能團(tuán)Y＝離去基團(tuán) Z＝清除基團(tuán)，為XY選擇 在式(IV)化合物和本發(fā)明以下更特殊的方面中，SP表示的固體載體可以是任何適合的固體相載體，其在任何溶劑中都不溶解以用于本方法但連接基團(tuán)和/或清除基團(tuán)Z能與其共價(jià)結(jié)合。適合的固體載體的例子包括聚合物例如聚苯乙烯(其可被嵌段接枝，例如用聚乙二醇)，聚丙烯酰胺，開環(huán)置換聚合(ROMP)聚合物，或聚丙烯或玻璃或用這樣聚合物覆蓋的硅。固體載體也可以是瓊脂糖基用適合官能團(tuán)修飾或來自其它已知的聚合色譜介質(zhì)包括離子交換樹脂或C18反相介質(zhì)。固體載體可以是小離散顆粒的形式例如珠子或釘，或當(dāng)作筒內(nèi)表面或微型容器上的涂層。
在式(IV)化合物和本發(fā)明以下更特殊的方面中，“連接基團(tuán)”可以是任何適合的有機(jī)基團(tuán)其用于將清除基團(tuán)Z與固體載體結(jié)構(gòu)有效隔開來為了最大程度的反應(yīng)。連接基團(tuán)適合包括0至4個(gè)芳基基團(tuán)(苯基適合)和/或一個(gè)C1-6烷基或C1-6鹵烷基(C1-6氟烷基適合)，和任選1至4個(gè)另外的官能團(tuán)例如一種酰胺或磺胺基團(tuán)。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，連接基團(tuán)是聚乙二醇包含部分。
式(IV)化合物可由本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的方法制備(回顧這樣的方法，參見Stabile-Harris和Ciampoil；Laboratory Automation inthe Chemical Industries，111-32(2002))或商用，例如從Novabiochem(Merck Biosciences Ltd，Nottingham UK)或從Argonaut(MidGlamorgan，UK) 純化可以通過在一個(gè)容器中將式(IV)的固體載體結(jié)合的清除基團(tuán)與含式(III)放射性標(biāo)記產(chǎn)物的溶液相混合物混合再經(jīng)過過濾分離出合成的固體相來進(jìn)行。做為選擇，式(IV)的固體載體結(jié)合的清除基團(tuán)特別適合在自動(dòng)化合成設(shè)備中被使用，式(IV)的固體載體結(jié)合的清除基團(tuán)可裝在含式(III)放射性標(biāo)記產(chǎn)物的溶液相混合物通過的容器中。含式(III)放射性標(biāo)記產(chǎn)物的溶液相混合物可以連續(xù)流動(dòng)經(jīng)過式(IV)的固體載體結(jié)合的清除基團(tuán)，例如以0.1ml/分鐘至100ml/分鐘之間的流速，或分批，以致于允許發(fā)生純化的在固體相上的有效滯留時(shí)間。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解，式(IV)的固體載體結(jié)合的清除基團(tuán)可在任何合適的容器里保存例如塑料或金屬柱，藥筒，或注射器筒。純化方便在周圍溫度下進(jìn)行，但是非極限提高的溫度的使用(例如高至120℃，但優(yōu)選高至約80℃)能提高萃取效率。如果溫度太高，可能危及式(IV)的固體載體結(jié)合的清除基團(tuán)和/或式(III)放射性標(biāo)記產(chǎn)物的穩(wěn)定性。
本發(fā)明進(jìn)一步的方面，提供了一種純化放射性標(biāo)記產(chǎn)物的方法其包括使用固體載體結(jié)合異氰酸酯或異硫氰酸酯清除基團(tuán)。此方法包括步驟 (a)將式(IIIa)的放射性標(biāo)記產(chǎn)物和過量式(Ia)前體的溶液相混合物

其中R1是C1-6烷基，R＊是[11C]-C1-6烷基，例如-11CH3或[18F]氟代C1-6烷基或[18F]氟代C6-12芳基； 與式(IVa)化合物接觸
其中R2是氧或硫 如此式(IVa)和式(Ia)化合物可以互相形成共價(jià)鍵；和 (b)從溶液相中分離出純化的式(IIIa)的放射性標(biāo)記產(chǎn)物。
式(IVa)和式(Ia)化合物反應(yīng)形成相應(yīng)的式(Va)的脲或硫脲
其中R1和R2分別式(Ia)和式(IVa)化合物中定義的。
使用式(IVa)化合物的純化方法可在例如10至120℃的非極限溫度下進(jìn)行，適合在周圍溫度至80℃下及使用惰性溶劑例如二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或氯仿。
本發(fā)明的此方面中，式(IIIa)化合物適合是一種11C-標(biāo)記的叔胺例如[11C-CH3]-2-嘧啶-4-某基-喹啉-8-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺，[N-11C-甲基]二甲基苯乙基胺，或[11C]DASB，以及式(Ia)的前體是相應(yīng)的仲胺例如2-嘧啶-4-某基-喹啉-8-甲酸(2-甲基氨基-乙基)-酰胺。
本發(fā)明進(jìn)一步的方面中，提供了純化放射性標(biāo)記產(chǎn)物的方法其包括使用固體載體結(jié)合硫醇清除基團(tuán)。此方法包括步驟 (a)將式(IIIb)的放射性標(biāo)記產(chǎn)物和過量式(Ib)前體的溶液相混合物

其中(i)官能團(tuán)-式(Ib)化合物中的XbYb是-OSO2R3其中R3是C1-15烷基或C1-10烷基芳基并且R3任選被鹵素取代(優(yōu)選氟)，例如R3是甲基，對(duì)甲苯，三氟甲基，以及式(IIIb)化合物中的R*b是放射性鹵素例如放射性氟(例如18F)或放射性碘(例如123I，124I，或125I)或放射性溴(例如76Br)；或 (ii)官能團(tuán)-式(Ib)化合物中的XbYb是-C(O)CH2Cl以及式(IIIb)化合物中的R*b是-S-Lb-nF其中Lb是一個(gè)任選包括1至10個(gè)雜原子的C1-30烴基連接基團(tuán)；以及nF是氟的放射性同位素例如18F； 與式(IVb)化合物接觸
其中R4是氫； 如此式(IVb)和式(Ib)化合物可以互相形成共價(jià)鍵； (b)從溶液相中分離出純化的式(IIIb)的放射性標(biāo)記產(chǎn)物。
式(IVb)和式(Ib)化合物反應(yīng)形成相應(yīng)的式(Vbi或Vbii)化合物

使用式(IVb)化合物的純化方法可在例如10至120℃的非極限溫度下進(jìn)行，適合在周圍溫度至80℃下及使用惰性溶劑例如二甲苯，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，DMSO，乙腈或氯仿。優(yōu)選溶劑是含水緩沖液或乙腈與水或乙醇與水的混合物。
本發(fā)明進(jìn)一步的方面中，提供了純化放射性標(biāo)記產(chǎn)物的方法其包括使用固體載體結(jié)合氨基清除基團(tuán)。此方法包括步驟 (a)將式(IIIc)的放射性標(biāo)記產(chǎn)物和過量式(Ic)前體的溶液相混合物

其中官能團(tuán)-式(Ic)化合物中的XcYc是一種醛或酮，以及式(IIIc)化合物中的R＊c是＝N-W-連接基團(tuán)-F其中W是C1-15烷基或C7-15芳基，與式(IVc)化合物接觸
其中Zc選自-NH2，肼，酰肼，氨基氧基，苯基肼，氨基脲，或氨基硫脲； 如此式(IVc)和式(Ic)化合物可以互相形成共價(jià)鍵；和 (b)從溶液相中分離出純化的式(IIIc)的放射性標(biāo)記產(chǎn)物。
式(IVc)和式(Ic)化合物反應(yīng)形成相應(yīng)的式(Vc)化合物
其中A是氫，C1-6烷基或芳基(例如苯基)和B是-CO-NH-，-NH-，-O-，-NHCONH-，或-NHCSNH-。
本發(fā)明的此方面中，式(IIc)化合物具有式NH2-W-連接基團(tuán)-F其中W如前所述，F(xiàn)優(yōu)選18F，式(IIIc)化合物適合是18F標(biāo)記的化合物例如一種肽或藥物物質(zhì)，式(Ic)前體是相應(yīng)的醛或酮。
使用式(IVc)化合物的純化方法可在例如10至120℃的非極限溫度下進(jìn)行，適合在周圍溫度至80℃下及使用惰性溶劑例如二甲苯，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，DMSO，乙腈或氯仿。優(yōu)選溶劑是含水緩沖液或乙腈與水或乙醇與水的混合物。
本發(fā)明此方面進(jìn)一步的實(shí)施方案中，官能團(tuán)-式(Ic)化合物中的XcYc是-OSO2R3其中R3是C1-15烷基或C1-10烷基芳基并且R3任選被鹵素取代(優(yōu)選氟)，例如R3是甲基，對(duì)甲苯，三氟甲基；使用式(IVci)化合物的純化是有效的
其中W選自C1-15烷基或C7-15芳基，-NH-，-NH-CO-或-O-，連接基團(tuán)如前所述，如此式(Ic)和式(IVci)化合物互相形成共價(jià)鍵。
式(IVci)和式(Ic)化合物反應(yīng)形成相應(yīng)的式(Vci)化合物
其中W式(IVci)化合物中所定義。
本發(fā)明進(jìn)一步的方面中，提供了純化放射性標(biāo)記產(chǎn)物的方法其包括使用固體載體結(jié)合醛或酮清除基團(tuán)。此方法包括步驟 (a)將式(IIId)的放射性標(biāo)記產(chǎn)物和過量式(Id)前體的溶液相混合物

其中官能團(tuán)-式(Id)化合物中的XdYd是一種胺，肼，酰肼，氨基氧基，苯基肼，或氨基脲，氨基硫脲基團(tuán)，以及式(IIId)化合物中的R*4是＝CH-連接基團(tuán)-F其中連接基團(tuán)包括一種烷基，芳基或聚乙二醇成分， 與式(IVd)化合物接觸
其中Zd是一種醛或酮部分； 如此式(IVd)和式(Id)化合物可以互相形成共價(jià)鍵；和(b)從溶液相中分離出純化的式(IIId)的放射性標(biāo)記產(chǎn)物。式(Id)和式(IVd)化合物反應(yīng)形成相應(yīng)的式(Vd)化合物
其中A是氫，C1-6烷基或芳基(例如苯基)和B是-CO-NH-，-NH-，-O-，-NHCONH-，或-NHCSNH-。
使用式(IVd)化合物的純化方法可在例如10至120℃的非極限溫度下進(jìn)行，適合在周圍溫度至80℃下及使用惰性溶劑例如二甲苯，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，DMSO，乙腈或氯仿。優(yōu)選溶劑是含水緩沖液或乙腈與水或乙醇與水的混合物。
本發(fā)明的此方面中，式(IIId)化合物適合是18F標(biāo)記的化合物例如一種肽或藥物，式(Id)前體適合是一種攜帶氨基氧基(NH2-O-)，酰肼或肼部分的改進(jìn)肽或藥物。
可在本發(fā)明此方面使用的具有高裝載量的酮清除基團(tuán)的式(IVd)的一種特殊化合物可以開環(huán)置換聚合(ROMP)聚合物主鏈為基礎(chǔ)。ROMP聚合物的一個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)是原則上每個(gè)單體單位攜帶一個(gè)官能團(tuán)并應(yīng)當(dāng)比一些其他聚合物提供高很多的裝載量。已知ROMP是用來生產(chǎn)用于有機(jī)合成的功能化聚合物(Barrett等人Chemical Reviews2002102第3301-3324頁)。適合的式(IVd)ROMP基聚合物可通過用呋喃冷凝商用的酮烯烴然后聚合來制備，如方案2所示
方案2 本發(fā)明進(jìn)一步的方面中，提供了純化放射性標(biāo)記產(chǎn)物的方法其包括使用固體載體結(jié)合偶極清除基團(tuán)。此方法包括步驟 (a)將式(IIIe)的放射性標(biāo)記產(chǎn)物和副產(chǎn)物(VIIe)的溶液相混合物

其中副產(chǎn)物(VIIe)含有由消除副反應(yīng)形成的不需要雙鍵，以及式(IIIe)化合物中的R＊e是放射性鹵素，特別是[18F]氟；與式(IVe)化合物接觸
其中Ze是一種1，3-偶極例如-N＝N+＝N-或-C≡N+-O- 如此式(IVe)和式(VIIe)化合物可以互相形成共價(jià)鍵；和 (b)從溶液相中分離出純化的式(IIIe)的放射性標(biāo)記產(chǎn)物。
本發(fā)明的此方面與3’-脫氧-3’-氟胸腺嘧啶脫氧核苷([18F]-FLT)(IIIe)的合成有特殊關(guān)聯(lián)，其中從糖環(huán)上除去[18F]HF形成共通的副產(chǎn)物(VIIe)如方案2所示
方案2 其中每個(gè)PG是氫或羥基保護(hù)基(叔丁氧基羰基，苯甲基，三苯基甲基，或二甲氧基三苯基甲基適合)，-XeYe是適合的離去基團(tuán)例如烷基-或芳基-磺酸鹽酯(例如三氟甲烷磺酸鹽，甲烷磺酸鹽，或甲苯-對(duì)-磺酸鹽)或鹵素(例如碘或溴)。
使用式(IVe)化合物的純化
其中Ze是一種1，3-偶極-A-E+-G-，例如-N＝N+＝N-或-C≡N+-O-，提供的式(Ve)化合物如方案3所示
方案3 本發(fā)明進(jìn)一步的方面中，例式(IV)化合物的清除劑樹脂也可用于與任何未反應(yīng)的式(II)放射性標(biāo)記試劑共價(jià)反應(yīng)以提供式(VI)化合物如方案4所示。此純化方法可代替使用，或除此之外，這里所述的方法用來除去過量前體。

R＊＝放射性同位素或放射性標(biāo)記部分 XY＝官能團(tuán)，Y＝離去基團(tuán) Z＝清除基團(tuán)，為XY選擇 方案4 因而，例如 (i)一種固體載體結(jié)合醛或酮清除基團(tuán)例式(IVd)化合物可幫助去除未反應(yīng)的氨基功能化放射性標(biāo)記試劑例如來自產(chǎn)生式(VId)化合物的反應(yīng)混合物的式(IIc)化合物
(ii)一種固體載體結(jié)合氨基清除基團(tuán)例式(IVc)化合物可幫助去除未反應(yīng)的具有醛或酮官能度的放射性標(biāo)記試劑形成式(VIc)化合物。

其中A和B式(Vc)化合物中所定義。
(iii)一種固體載體結(jié)合鹵乙?；宄鶊F(tuán)，例式(IVf)化合物
可被使用其中Zf是Cl-CH2-CO-或另一包含鹵代乙酰基的部分，其為了去除來自產(chǎn)生式(VIf)化合物的反應(yīng)混合物的未反應(yīng)的含硫醇部分放射性標(biāo)記試劑。

放射性示蹤劑，例如[18F]FDG現(xiàn)在通常在自動(dòng)化放射合成設(shè)備中利用親核氟化作用化學(xué)以試劑KryptofixTM2.2.2為基礎(chǔ)使用18F來制備。商用的這種設(shè)備的例子包括Tracerlab MX(CoincidenceTechnologies SA)和Tracerlab FX(Nuclear Interface GmbH)。這種設(shè)備一般包括一個(gè)為了進(jìn)行放射合成適合于設(shè)備的盒子，通常一次性的，在其中進(jìn)行放射化學(xué)。此盒子通常包括液體通道，一個(gè)反應(yīng)容器，和用于接收試劑管瓶和放射合成后凈化步驟所用的任何固體相萃取筒(代表性地C18或氧化鋁)的汽門。本發(fā)明的方法在自動(dòng)化放射合成領(lǐng)域能提供特別優(yōu)勢(shì)。
根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步的方面，提供了一種自動(dòng)化放射合成設(shè)備，其包括一個(gè)容器，例如一個(gè)筒，含有式(IV)，(IVa)，(IVb)，(IVc)，(IVd)，(IVe)，或(IVf)的固體載體結(jié)合的清除基團(tuán)。
容器，例如筒，含有式(IV)的固體載體結(jié)合的清除基團(tuán)，可置于設(shè)計(jì)成與自動(dòng)化放射合成設(shè)備一起使用的一次性或可移動(dòng)的盒子中。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供了用于自動(dòng)化放射合成設(shè)備的盒子其包括一個(gè)容器，例如一個(gè)筒，含有式(IV)，(IVa)，(IVb)，(IVc)，(IVd)，(IVe)，或(IVf)的固體載體結(jié)合的清除基團(tuán)。
本發(fā)明將通過以下非限制的實(shí)施例來闡明。
實(shí)施例 實(shí)施例1用于純化11C-示蹤劑的異氰酸酯樹脂的使用
在異氰酸酯樹脂被支配的兩種情況下，使用與前體萃取劑相同的溶劑。萃取效率使用HPLC測(cè)定。為了使用無放射性標(biāo)準(zhǔn)溶液的研究，二甲苯作為對(duì)照使用如此能為非特殊萃取和溶劑損失作調(diào)整。
實(shí)施例1(a)原位樹脂條件作用和在升高的溫度下固體相萃取(SPE) 外徑3.2mm(1/8”)的鋼管和圓形玻璃料制成的筒(內(nèi)體積0.067ml)裝有25mg干燥的異氰酸酯功能化聚苯乙烯樹脂(Novabiochem)。約5ml溶劑(二氯甲烷(DCM)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亞砜(DMSO))再經(jīng)過筒，用壓縮空氣除去過量溶劑。為了升高溫度下的研究，兩片加熱器組，熱電偶和帶加熱器安裝在筒周圍，整個(gè)組合放置約10分鐘至熱平衡。再用注射器推進(jìn)器使500μl含0.5mg前體2-嘧啶-4-某基-喹啉-8-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(A)和1.3mg二甲苯的溶液經(jīng)過筒。使用此方法，SPE效率依賴于所用溶劑，室溫下按DCM(67％)，DMF(36％)和DMSO(＜5％)的順序萃取效率下降。
實(shí)施例1(b)外部樹脂條件作用下SPE 為了外部條件作用，300mg異氰酸酯樹脂(Novabiochem)懸浮于約9ml過量溶劑中約5分鐘。條件樹脂漿再裝入6mm(2/8”)鋼管制成的0.8ml體積的筒中。用壓縮空氣除去過量溶劑。用注射器推進(jìn)器使300μl前體溶液或300μl來自自動(dòng)化準(zhǔn)備的反應(yīng)混合物經(jīng)過筒。1ml注射器流速0.4ml/min，等同于約2分鐘接觸時(shí)間。
實(shí)施例1(c)[11C-CH3]2-嘧啶-4-某基-喹啉-8-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺反應(yīng)混合物的SPE純化 在[11C]放射性標(biāo)記之后，從反應(yīng)管瓶中取出300μl產(chǎn)生的反應(yīng)混合物(A+B)并以444μl/min的流速分液經(jīng)過實(shí)施例1(a)和1(b)所述的條件異氰酸酯樹脂筒中的一個(gè)。再用500μl氯仿沖洗筒并通過HPLC分析組合溶液。再進(jìn)一步用3等分的500μl氯仿沖洗筒。在SPE之后使用實(shí)施例1(b)外部條件作用方法的累積產(chǎn)品回收是90％，未純化反應(yīng)混合物水平中的前體水平約4％。
權(quán)利要求
1.一種純化放射性標(biāo)記產(chǎn)物的方法，所述方法包括使用式(IV)的固體載體結(jié)合的清除基團(tuán)
其中Z是清除基團(tuán)，且SP是固體載體。
2.一種方法，所述方法包括下列步驟
(a)將式(III)的放射性標(biāo)記產(chǎn)物和過量式(I)前體的溶液相混合物
其中XY是官能團(tuán)，且R*是放射性同位素或放射性標(biāo)記部分；
與式(IV)化合物接觸
其中Z是清除基團(tuán)；
如此式(IV)和式(I)化合物可以互相形成共價(jià)鍵；
(b)從溶液相中分離出純化的式(III)的放射性標(biāo)記產(chǎn)物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的一種方法，其中清除基團(tuán)Z是異氰酸酯、異硫氰酸酯、硫醇、肼、酰肼、氨基氧基、1，3-偶極、醛或酮。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的方法，所述方法包括下列步驟
(a)將式(IIIa)的放射性標(biāo)記產(chǎn)物和過量式(Ia)前體的溶液相混合物
其中R1是C1-6烷基，R*是[11C]-C1-6烷基，例如-11CH3或[18F]氟代C1-6烷基或[18F]氟代C6-12芳基；
與式(IVa)化合物接觸
其中R2是氧或硫
如此式(IVa)和式(Ia)化合物可以互相形成共價(jià)鍵；和
(b)從溶液相中分離出純化的式(IIIa)的放射性標(biāo)記產(chǎn)物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的方法，所述方法包括下列步驟
(a)將式(IIIb)的放射性標(biāo)記產(chǎn)物和過量式(Ib)前體的溶液相混合物
其中(i)式(Ib)化合物中的官能團(tuán)-XbYb是-OSO2R3，其中R3是C1-15烷基或C1-10烷基芳基，并且R3任選被鹵素(優(yōu)選氟)取代，例如R3是甲基、對(duì)甲苯、三氟甲基，以及式(IIIb)化合物中的R*b是放射性鹵素例如放射性氟(例如18F)或放射性碘(例如123I、124I或125I)或放射性溴(例如76Br)；或
(ii)式(Ib)化合物中的官能團(tuán)-XbYb是-C(O)CH2Cl，式(IIIb)化合物中的R*b是-S-Lb-nF，其中Lb是一個(gè)任選包括1至10個(gè)雜原子的C1-30烴基連接基團(tuán)；以及nF是氟的放射性同位素例如18F；
與式(IVb)化合物接觸
其中R4是氫；
如此式(IVb)和式(Ib)化合物可以互相形成共價(jià)鍵；
(b)從溶液相中分離出純化的式(IIIb)的放射性標(biāo)記產(chǎn)物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的方法，所述方法包括下列步驟
(a)將式(IIIc)的放射性標(biāo)記產(chǎn)物和過量式(Ic)前體的溶液相混合物
其中式(Ic)化合物中的官能團(tuán)-XcYc是一種醛或酮，以及式(IIIc)化合物中的R*c是＝N-W-連接基團(tuán)-F，其中W是C1-15烷基或C7-15芳基，
與式(IVc)化合物接觸
其中Zc選自-NH2、肼、酰肼、氨基氧基、苯基肼、氨基脲或氨基硫脲；
如此式(IVc)和式(Ic)化合物可以互相形成共價(jià)鍵；和
(b)從溶液相中分離出純化的式(IIIc)的放射性標(biāo)記產(chǎn)物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的方法，所述方法包括下列步驟
(a)將式(IIIc)的放射性標(biāo)記產(chǎn)物和過量式(Ic)前體的溶液相混合物
其中式(Ic)化合物中的官能團(tuán)-XcYc是-OSO2R3，其中R3是C1-15烷基或C1-10烷基芳基，并且R3任選被鹵素(優(yōu)選氟)取代，例如R3是甲基、對(duì)甲苯、三氟甲基，以及式(IIIc)化合物中的R*c是＝N-W-連接基團(tuán)-F，其中W是C1-15烷基或C7-15芳基，
與式(IVci)化合物接觸
其中W選自C1-15烷基或C7-15芳基、-NH-、-NH-CO-或-O-；
如此式(IVci)和式(Ic)化合物可以互相形成共價(jià)鍵；和
(b)從溶液相中分離出純化的式(IIIc)的放射性標(biāo)記產(chǎn)物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的方法，所述方法包括下列步驟
(a)將式(IIId)的放射性標(biāo)記產(chǎn)物和過量式(Id)前體的溶液相混合物
其中式(Id)化合物中的官能團(tuán)-XdYd是胺、肼、酰肼、氨基氧基、苯基肼或氨基脲、氨基硫脲基團(tuán)，以及式(IIId)化合物中的R*d是＝CH-連接基團(tuán)-F，其中連接基團(tuán)包括烷基，芳基或聚乙二醇成分，
與式(IVd)化合物接觸
其中Zd是醛或酮部分；
如此式(IVd)和式(Id)化合物可以互相形成共價(jià)鍵；和
(b)從溶液相中分離出純化的式(IIId)的放射性標(biāo)記產(chǎn)物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中式(IVd)化合物具有基于開環(huán)置換聚合(ROMP)聚合物主鏈的酮清除基團(tuán)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的方法，所述方法包括下列步驟
(a)將式(IIIe)的放射性標(biāo)記產(chǎn)物和副產(chǎn)物(VIIe)的溶液相混合物
其中副產(chǎn)物(VIIe)含有由消除副反應(yīng)形成的不需要雙鍵，以及式(IIIe)化合物中的R*e是放射性鹵素，特別是[18F]氟；
與式(IVe)化合物接觸
其中Ze是1，3-偶極例如-N＝N+＝N-或-C≡N+-O-
如此式(IVe)和式(VIIe)化合物可以互相形成共價(jià)鍵；和
(b)從溶液相中分離出純化的式(IIIe)的放射性標(biāo)記產(chǎn)物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中式(IIIe)和式(VIIe)化合物是
其中每個(gè)PG是氫或羥基保護(hù)基(適當(dāng)?shù)貫槭宥⊙趸驶?、苯甲基、三苯基甲基或二甲氧基三苯基甲?。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，所述方法包括使用式(IVf)化合物
其中Zf是Cl-CH2-CO-或另一包含鹵代乙?；牟糠郑錇榱巳コ齺碜援a(chǎn)生式(VIf)化合物的反應(yīng)混合物的未反應(yīng)的含硫醇部分的放射性標(biāo)記試劑
其中R*是放射性同位素或放射性標(biāo)記部分。
13.一種自動(dòng)化放射合成設(shè)備，或一種為此的盒子，其包括容器，例如筒，所述容器含有如權(quán)利要求1至12所定義的式(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)或(IVf)的固體載體結(jié)合的清除基團(tuán)。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的使用固體載體結(jié)合的清除基團(tuán)的放射性標(biāo)記示蹤劑純化方法。一般原理由以下方案表示。
文檔編號(hào)C07B59/00GK101133005SQ200580023456
公開日2008年2月27日 申請(qǐng)日期2005年5月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月11日
發(fā)明者S·K·盧思拉, F·布拉迪, N·T·杰弗里, E·阿斯塔德, A·M·吉布森, D·懷恩, A·卡思伯斯頓, M·索爾巴肯 申請(qǐng)人:哈默史密斯網(wǎng)上成像有限公司, 通用電氣健康護(hù)理有限公司, 通用電氣醫(yī)療集團(tuán)股份有限公司