專利名稱：芳烷氨基取代的喹唑啉類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本本發(fā)明大致為關(guān)于具有醫(yī)藥適用性質(zhì)的芳烷氨基取代的喹唑啉類似物。本發(fā)明并述及使用此等化合物于治療與辣椒素受體活化作用相關(guān)情況的用途，用于鑒定其它與辣椒素受體結(jié)合的藥劑的用途，及用于作為辣椒素受體檢測與定位的探針的用途。
背景技術(shù)：
疼痛感覺，或傷害感覺，系受一種稱為″傷害感受器(nociceptor)″的特殊性感覺神經(jīng)元的周邊末端調(diào)節(jié)。有多種物理與化學(xué)刺激會誘發(fā)哺乳動物的此等神經(jīng)元活化，引起可能有害刺激的辨識。然而，傷害感受器活化作用的不當(dāng)或過度，會導(dǎo)致使人受盡折磨的急性或慢性疼痛。
神經(jīng)病變性疼痛涉及沒有刺激時的疼痛訊號傳遞，典型地系由神經(jīng)系統(tǒng)受損所致。大多數(shù)情況下，此等疼痛被認(rèn)為系因周邊系統(tǒng)受到初次傷害后(例如經(jīng)由直接傷害或全身性疾病)造成周邊與中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏化所致。神經(jīng)病變性疼痛典型為灼熱、尖銳痛，而且其強度不但不會減緩，有時還可能隨著誘發(fā)所述疼痛的初次傷害或疾病的惡化更形磨人。
現(xiàn)存對神經(jīng)病變性疼痛的處理法大多無效。鴉片(如嗎啡)為強力的止痛劑，但由于其不良副作用而使其適用性受限，如生理性成癮及戒斷特性，及呼吸抑制、情緒變化與并發(fā)便秘的腸蠕動下降、惡心、嘔吐、及內(nèi)分泌與自主神經(jīng)系統(tǒng)改變。此外，神經(jīng)病變性疼痛經(jīng)常對傳統(tǒng)類鴉片止痛劑療法沒有反應(yīng)或僅有部份反應(yīng)。使用N-甲基-D-天冬胺酸拮抗劑克他命(ketamine)或α(2)-腎上腺素激導(dǎo)性促效劑氯壓定(clonidine)可減輕急性或慢性疼痛，并可減少類鴉片劑的用量，但此等制劑經(jīng)常因副作用而無法耐受。
過去曾使用辣椒素局部治療慢性與急性疼痛，包括神經(jīng)病變性疼痛。辣椒素為一種衍生自茄科(Solanaceae)植物(包括辣椒)的辛辣物質(zhì)，似乎可選擇性地作用在咸信可介導(dǎo)疼痛的小直徑的傳入神經(jīng)纖維(A-δ與C纖維)。對辣椒素的反應(yīng)特征為在周邊組織中持續(xù)活化傷害感受器，因而使得周邊傷害感受器對一種或多種刺激最后達(dá)到去敏感性。由動物研究可見，辣椒素似乎藉由打開鈣與鈉的陽離子選擇性信道而激活C纖維膜去極化。
同樣具有類香草醇(vanilloid)部份基團(tuán)的辣椒素結(jié)構(gòu)類似物亦會引發(fā)類似反應(yīng)。其中一種類似物為樹脂毒素(resiniferatoxin)(RTX)，系大戟科(Euphorbia)植物的天然產(chǎn)物。類香草醇受體(VR)系用于說明辣椒素與此等相關(guān)刺激性化合物的神經(jīng)元膜辨識位置。辣椒素反應(yīng)受到另一種辣椒素類似物(辣椒素受體阻斷劑(capsazepine))的競爭性抑制(進(jìn)而擷抗)，亦受非選擇性陽離子信道阻斷劑釕紅抑制，此等拮抗劑與VR結(jié)合不超過中等親和性(典型Ki值不低于140μM)。
已有人自大鼠與人類的背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(dorsal rootganglion cells)選殖出類香草醇受體。所判別出的第一種類香草醇受體稱為1型類香草醇受體(VR1)，術(shù)語″VR1″與″辣椒素受體″在本文中可交換使用，系指此型的大鼠與/或人類受體，及哺乳動物同源物。VR1于疼痛感受中的角色已采用缺乏此受體的小白鼠確認(rèn)，此種小白鼠不會被類香草醇誘發(fā)疼痛行為，且對熱與發(fā)炎的反應(yīng)已受損。VR1為一種非選擇性陽離子信道，當(dāng)受到高溫、低pH與辣椒素受體促效劑時，其開放閾值即下降。此辣椒素受體信道開放后，通常即自表現(xiàn)所述受體的神經(jīng)元與其它附近神經(jīng)元中釋出發(fā)炎性，增加疼痛反應(yīng)。受到辣椒素初次活化作用后，辣椒素受體即經(jīng)由依賴cAMP的蛋白質(zhì)激的磷酸化反應(yīng)，迅速去敏化反應(yīng)。
由于其在周邊組織中有對傷害感受器的去敏感化的能力，因此VR1促效劑類香草醇化合物已被用為局部麻醉劑。然而，投與促效劑本身可能造成灼熱疼痛，而限制其治療用途。近來已有報告指出VR1拮抗劑(包括某些非類香草醇化合物)亦適用于治療疼痛(參見例如2002年1月31日發(fā)布的PCT國際申請案公告案號WO 02/08221，及2003年7月31日發(fā)布的WO 03/062209)。
因此，需要一種會與VR1交互作用，但不會誘發(fā)VR1促效劑類香草醇化合物的初期疼痛感覺的化合物來治療慢性與急性疼痛，包括神經(jīng)病變性疼痛，及其它對辣椒素受體調(diào)節(jié)作用有反應(yīng)的癥狀。本發(fā)明可符合此需求，并提供進(jìn)一步的優(yōu)點。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種下面通式所示的芳烷氨基取代喹唑啉類似物及其醫(yī)藥上可接受的鹽 式I式I中V、X、Y與Z各自獨立地為N或CR1，從而使V和X中至少一個為N；R1于每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基或單-或二-(C1-C6烷基)氨基；R2為(i)鹵素、硝基或氰基；或(ii)通式為-Rx-L-M-Ry的基團(tuán)，其中Rx為C1-C3亞烷基；L為單一共價鍵、O、(C＝O)、(C＝O)O、O(C＝O)、S、SO2、(C＝O)PN(RZ)、N(RZ)(C＝O)P、SO2N(RZ)或N(RZ)SO2，其中p為0或1；M為單一共價鍵、C1-C8烷基、C1-C8烯基或C1-C8炔基，其中各烷基、烯基、炔基經(jīng)0至9個獨立地選自Rb的取代基取代；Ry為(a)氫；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、(C1-C8烷基)氨基C0-C8烷基、C1-C8烷?；?、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚或4至10員碳環(huán)或雜環(huán)，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至9個獨立地選自Rb的取代基取代；或(c)與Rx或Rz一起形成經(jīng)0至9個獨立地選自Rb的取代基取代的4至10員碳環(huán)或雜環(huán)；Rz為(a)氫；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚、或4至10員碳環(huán)或雜環(huán)，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至9個獨立地選自Rb的取代基取代；或(c)與Rx或Ry一起形成經(jīng)0至9個獨立地選自Rb的取代基取代的4至10員碳環(huán)或雜環(huán)；n為1、2或3；每個R3獨立地為(i)選自氫、氰基或經(jīng)0至3個獨立地選自鹵素、氰基或羥基的取代基取代的C1-C4烷基；(ii)與連接在同一個碳原子上的R4一起形成酮基；(iii)與連接在同一個碳原子上的R4一起形成3至6員碳環(huán)或雜環(huán)；(iv)與另一個R3基團(tuán)一起形成3至7員碳環(huán)；或(v)與A1一起形成稠合的5至7員碳環(huán)或雜環(huán)；其中，(iii)、(iv)及(v)各自經(jīng)0至3個獨立地選自鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷基或鹵代C1-C4烷基的取代基取代；每個R4獨立地為(i)獨立地選自氫、氰基或C1-C4烷基；或(ii)與連接在同一個碳原子上的R3一起形成酮基或任選經(jīng)取代的3至6員碳環(huán)或雜環(huán)；Ar為經(jīng)0至3個獨立地選自Rb的取代基取代的5至10員碳環(huán)或雜環(huán)；A1為N或CRa，或A1與R3基團(tuán)一起形成任選經(jīng)取代的稠合的5至7員碳環(huán)或雜環(huán)；A2、A3、A4和A5獨立為N或CRa；Ra每次出現(xiàn)時各獨立地選自氫、Rb或與相鄰的Ra一起形成稠合5或6員碳環(huán)或雜環(huán)的基團(tuán)，且所述碳環(huán)或雜環(huán)經(jīng)0至4個獨立地選自Rb的取代基取代；與Rb每次出現(xiàn)時，各自獨立地選自(i)羥基、鹵素、氨基、氨基羰基、氨基磺?；?、氰基、硝基或-COOH；或(ii)C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、鹵代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵代C1-C8烷氧基、C1-C8烷?；?、C3-C8烷酮、C1-C8烷酰基氧基、C1-C8烷基硫基、C2-C8烷基醚、C1-C4烷氧基羰基、C1-C8烷基磺?；?、單-或二-(C1-C8烷基)氨基磺?；騿?或二-(C1-C8烷基)氨基C0-C4烷基；以上基團(tuán)各自經(jīng)0至3個獨立地選自羥基、鹵素、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基或單-或二-(C1-C4烷基)氨基的取代基取代。
某些方面中，式I的化合物為VR1調(diào)節(jié)劑，且其于辣椒素受體結(jié)合性分析試驗中的Ki不超過1微摩爾(micromolar)濃度、100納摩爾(nanomolar)濃度、50納摩爾濃度、10納摩爾濃度或1納摩爾濃度及/或在測定辣椒素受體促效劑或拮抗劑活性分析試驗中的EC50或IC50值不超過1微摩爾濃度、100納摩爾濃度、50納摩爾濃度、10納摩爾濃度或1納摩爾濃度。
某些具體實施例中，本文述及的VR1調(diào)節(jié)劑為VR1拮抗劑，且于辣椒素受體活化作用活體外分析試驗中，沒有可檢測到的促效劑活性。
某些方面中，本文提供的化合物系經(jīng)標(biāo)記可檢測的標(biāo)記物(例如放射性標(biāo)記或與螢光素共軛物)。
本發(fā)明進(jìn)一步在其它態(tài)樣提供醫(yī)藥組合物，其包含至少一種化合物(如，本文所提供的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽)與生理上可接受的基劑或賦形劑組合。
其它態(tài)樣中，提供一種降低細(xì)胞辣椒素受體的鈣傳導(dǎo)的方法，其包括由表現(xiàn)辣椒素受體的細(xì)胞(例如神經(jīng))與本文說明的至少一種VR1調(diào)節(jié)劑以治療上有效的濃度接觸。此等接觸可于活體內(nèi)或于活體外進(jìn)行。
進(jìn)一步提供抑制類香草醇配位體與辣椒素受體結(jié)合的方法。某些此等態(tài)樣中，抑制作用系于活體外進(jìn)行。此等方法包括將本文所說明的至少一種VR1調(diào)節(jié)劑，于足以檢測到抑制類香草醇配位體與辣椒素受體結(jié)合的條件與用量或濃度下，與辣椒素受體接觸。其它此等態(tài)樣中，辣椒素受體系在患者體內(nèi)。此等方法包括使患者體內(nèi)表現(xiàn)辣椒素受體的細(xì)胞接觸至少一種本文所說明的VR1調(diào)節(jié)劑，其VR1所用的濃度為于活體外試驗中足以檢測到抑制類香草醇配位體對表現(xiàn)經(jīng)選殖辣椒素受體細(xì)胞的結(jié)合，因此抑制類香草醇配位體對患者體內(nèi)的辣椒素受體的結(jié)合。
本發(fā)明尚提供一種治療患者體內(nèi)對辣椒素受體調(diào)節(jié)作用有反應(yīng)的癥狀的方法，其包括對患者投予醫(yī)療有效量的至少一種本文所說明的VR1調(diào)節(jié)劑。
其它態(tài)樣中，提供一種為患者治療疼痛的方法，其包括對罹患疼痛的患者投予醫(yī)療有效量的至少一種本文所說法明的VR1調(diào)節(jié)劑。
尚提出一種治療患者的搔癢、尿失禁、膀胱過動癥、咳嗽與/或呃逆的方法，其包括對罹患(或有風(fēng)險罹患)上述一種或多種癥狀的患者投與醫(yī)療有效量的至少一種本文所說明的VR1調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明尚提供一種促進(jìn)肥胖患者減輕體重的方法，其包括對肥胖患者投與醫(yī)療有效量的至少一種本文所說明的VR1調(diào)節(jié)劑。
此方法復(fù)提供作為與辣椒素受體結(jié)合藥劑的鑒定，其包括(a)將辣椒素受體與本文所說明有標(biāo)記的VR1調(diào)節(jié)劑，于可使VR1調(diào)節(jié)劑與辣椒素受體結(jié)合的條件下接觸，藉以產(chǎn)生已結(jié)合的有標(biāo)記的VR1調(diào)節(jié)劑；(b)于無試驗制劑存在下檢測與已結(jié)合的有標(biāo)記VR1調(diào)節(jié)劑含量相應(yīng)的訊號；(c)將已結(jié)合的有標(biāo)記VR1調(diào)節(jié)劑與試驗制劑接觸；(d)在試驗制劑的存在下檢測與已結(jié)合的有標(biāo)記VR1調(diào)節(jié)劑含量相應(yīng)的訊號；及(e)與步驟(b)所檢測到的訊號比較，測定步驟(d)的訊號降低程度。
其它態(tài)樣中，本發(fā)明提供一種決定樣本中是否含有辣椒素受體的方法，其包括(a)將樣本與本文所說明VR1調(diào)節(jié)劑于可使化合物與辣椒素受體結(jié)合的條件下接觸；與(b)檢測與辣椒素受體結(jié)合的VR1調(diào)節(jié)劑量。
本發(fā)明亦提供一種包裝的醫(yī)藥制劑，其包含(a)含于容器中的本文所說明醫(yī)藥組合物；與(b)使用所述組合物治療對辣椒素受體調(diào)節(jié)作用有反應(yīng)的一種或多種癥狀的說明書，如疼痛、搔癢、尿失禁、膀胱過動癥、咳嗽、呃逆與/或肥胖。
另一態(tài)樣中，本發(fā)明提供一種制備本文所揭示化合物(包括中間物)的方法。
本發(fā)明此等與其它方面將可參考下列詳細(xì)說明而了解。
具體實施例方式
如上述，本發(fā)明提供經(jīng)取代的芳烷氨基取代喹唑啉類似物。此等化合物可用于活體外或活體內(nèi)，依多種方式調(diào)節(jié)(最佳為抑制)辣椒素受體活性。
術(shù)語說明本文中通常采用標(biāo)準(zhǔn)命名法說明化合物。具有不對稱中心的化合物(除非另有說明，否則)包括所有光學(xué)異構(gòu)物與其混合物。此外，具有碳-碳雙鍵的化合物可能出現(xiàn)Z-與E-型，除非另有說明化合物的所有異構(gòu)型均包括在本發(fā)明中。若化合物呈多種互變異構(gòu)型時，所出示的化合物并不限于任一種特定互變異構(gòu)物，而希望包括所有互變異構(gòu)型。本文中某些化合物系以包括代號的通式說明(例如R1、A1、X)。除非另有說明，否則此等化學(xué)式中各代號的定義分別與其它代號獨立，化學(xué)式中任何出現(xiàn)一次以上的代號每次出現(xiàn)時的定義亦分別獨立。
術(shù)語″芳烷氨基取代的喹唑啉類似物″用于本文中指所有式I化合物，及本文所提供其它化學(xué)式的化合物。具核心結(jié)構(gòu) 特別包括于芳烷氨基取代喹唑啉類似物的定義中的化合物 本文所出示化合物的″醫(yī)藥上可接受的鹽類″為相關(guān)技藝習(xí)知適用于與人類或動物的組織接觸，不會引起過度毒性，刺激性、過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥的酸或堿鹽類。此等鹽類包括如具堿性殘基(如胺)的無機酸與有機酸鹽類，及如具酸性殘基(如羧酸)的堿金屬或有機鹽類。明確的醫(yī)藥用鹽類包括(但不限于)，酸如鹽酸、磷酸、氫溴酸、蘋果酸、乙醇酸、富馬酸、硫酸、胺磺酸、磺胺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、硝酸、苯甲酸、2-乙醯氧基苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、硬脂酸、水楊酸、麩胺酸、抗壞血酸、雙羥 酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙酸、羥基馬來酸、氫碘酸、苯基乙酸、烷酸類如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH，其中n為0-4，等等。同樣地，醫(yī)藥上可接受的陽離子包括(但不限于)鈉、鉀、鈣、鋁、鋰與銨。習(xí)此相關(guān)技藝的人士咸了解本文所提供化合物的其它醫(yī)藥上可接受的型式，包括彼等列于Remington’s PharmaceuticalSciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，p.1418(1985)中的鹽類。一般而言，醫(yī)藥上可接受的酸或堿鹽可由包含堿性或酸性部份基團(tuán)的母化合物依任何習(xí)知的化學(xué)方法制得。簡言的，此等鹽類的制法可將此等化合物的游離的酸或堿的型式與化學(xué)計量的適當(dāng)堿或酸，于水或有機溶劑中，或于此二者的混合物中反應(yīng)而制備；通常使用非水性介質(zhì)，如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙 較佳。
咸了解，式I的各化合物可以，但不必要，配方為水合物、溶劑合物或非共價錯化物。此外，多種不同結(jié)晶型及多態(tài)異構(gòu)物(polymorph)均在本發(fā)明范圍內(nèi)。本文亦提供式I化合物的前藥?！迩八帯鍨橐环N不一定完全符合本文所提供化合物結(jié)構(gòu)式要求的化合物，但可在投予患者后，于活體內(nèi)修飾，產(chǎn)生式I或本文所提供其它化學(xué)式的化合物。例如前藥可為本文所提供化合物的醯化衍生物。前藥包括其中羥基、胺或硫氫基鍵結(jié)在任何基團(tuán)上的化合物，當(dāng)投予哺乳動物個體后，會分別裂解形成游離羥基、胺基或氫硫基。前藥實例包括(但不限于)乙酸、甲酸、乙醇的磷酸及苯甲酸衍生物、以及本文所提供的化合物中的胺官能基。本文所提供化合物的前藥制法可修飾化合物中的官能基，使的可裂解形成母化合物。
本文所采用術(shù)語″烷基″指直鏈或分支鏈的飽和脂系烴。烷基包括具有1至8個碳原子(C1-C8烷基)、1至6個碳原子(C1-C6烷基)與1至4個碳原子(C1-C4烷基)的基團(tuán)，如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基與3-甲基戊基?！錍0-C4烷基″指單一共價鍵(C0)或任何具1、2、3、4個碳原子的烷基；″C0-C6烷基″指單一共價鍵或C1-C6亞烷基?！錍0-C8烷基″指單一共價鍵或C1-C8亞烷基。在本文中的一些例子，特別指出烷基的取代基。例如，”氰C1-C6烷基”意指具有至少一CN取代基的C1-C6烷基。代表性的分支氰烷基團(tuán)為C(CH3)2CN。
″亞烷基″指如上述定義的二價烷基。C0-C4亞烷基為單一共價鍵或具有1至4個碳原子的亞烷基；及C0-C3亞烷基為單一共價鍵或具有1至3個碳原子的亞烷基(C1-C3亞烷基)。
″烯基″指直鏈或分支鏈烯基，其中含有至少一個不飽和碳-碳雙鍵。烯基包括C2-C8烯基、C2-C6烯基與C2-C4烯基，其分別含有2至8個、2至6個或2至4個碳原子，如乙烯基、烯丙基或異丙烯基?！迦不逯钢辨溁蚍种ф溁颦h(huán)狀炔基，其包含一個或多個不飽和碳-碳鍵，其中至少一個為參鍵。炔基包括C2-C8炔基、C2-C6炔基與C2-C4炔基，其分別含有2至8個、2至6個或2至4個碳原子。
″環(huán)烷基″為包含一個或多個飽和與/或部份飽和環(huán)的基團(tuán)，其中所有環(huán)組員均為碳，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、金剛烷基、十氫 基、八氫茚基，及如上述的部份飽和基團(tuán)，如環(huán)己烯基。某些環(huán)烷基為C3-C7環(huán)烷基，其中環(huán)包含3至7個環(huán)組員。
本文所采用″烷氧基″指如上述烷基利用氧橋連基附接。烷氧基包括C1-C6烷氧基與C1-C4烷氧基，其分別含有1至6個或1至4個碳原子。具體性的烷氧基團(tuán)為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基與3-甲基戊氧基。同樣地，″烷硫基″指如上述的烷基、烯基、或炔基經(jīng)由硫橋連基附接。
術(shù)語″酮基″用于本文中指酮(keto)基(C＝O)。取代非芳香系碳原子的酮基可使-CH2-轉(zhuǎn)化成-C(＝O)-。
術(shù)語″烷氧基羰基″指利用羰基附接的烷氧基(亦即通式結(jié)構(gòu)為-C(＝O)-O-烷基的基團(tuán))。烷氧基羰基包括C1-C8、C1-C-6與C1-C4烷氧基羰基，其烷基部份分別具有1至8、至6或至4個碳原子。
術(shù)語″烷醯基″指其中碳原子呈直鏈或分支排列的醯基(例如-(C＝O)-烷基)。烷醯基包括例如C2-C8烷醯基、C2-C6烷醯基與C2-C4烷醯基，其分別含有2至8個、2至6個或2至4個碳原子?！錍1烷醯基″指-(C＝O)-H，其(與C2-C8烷醯基)均包括在術(shù)語″C1-C8烷醯基″的范圍內(nèi)。乙醯基為C2烷醯基。
本文所采用″烷醯氧基″指利用氧橋連基連結(jié)的烷醯基(亦即通式結(jié)構(gòu)為-O-C(＝O)-烷基的基團(tuán))。烷醯氧基包括C1-C8、C1-C6與C1-C4烷醯氧基，其烷基部份分別具有1至8、至6或至4個碳原子。
″烷基磺醯基″指式-(SO2)-烷基的基團(tuán)，其中附接點為硫原子。烷基磺醯基包括C1-C6烷基磺醯基與C1-C4烷基磺醯基，其分別具有1至6個或1至4個碳原子。甲基磺醯基為一代表性的烷磺醯基。
″胺基磺醯基″指式-(SO2)-NH2烷基的基團(tuán)，其中附接點為硫原子。術(shù)語″單-或雙-(C1-C6烷基)胺基磺醯基″指式-(SO2)-N(R)2烷基的基團(tuán)，其中附接點為硫原子，且其中一個R為C1-C6烷基而另一個R為氫或一個獨立選擇的C1-C6烷基?！逋橥鍨槠渲刑荚映手辨溁蚍种榛帕械耐??！錍3-C8烷酮″、”C3-C6烷酮″與″C3-C4烷酮″分別指具有3至8、至6或至4個碳原子的烷酮。例如C3烷酮基的結(jié)構(gòu)式為-CH2-(C＝O)-CH3。
同樣地，″烷基醚″指直鏈或分支醚取代基。烷基醚基團(tuán)包括C2-C8烷基醚、C2-C6烷基醚與C2-C4烷基醚，其分別具有2至8、至6或至4個碳原子。C2烷基醚的結(jié)構(gòu)式為-CH2-O-CH3?！逋榛坊逯竿ㄊ浇Y(jié)構(gòu)為NH-烷基或-N(烷基)(烷基)的二級或三級胺，其中各烷基可為相同或相異。此等基團(tuán)包括例如單-與二-(C1-C8烷基)胺基，(其中各烷基可為相同或相異且可含1至8個碳原子)，及單-與二-(C1-C6烷基)胺基與單-與二-(C1-C4烷基)胺基。
″烷基胺基烷基″指利用亞烷基連結(jié)的烷基胺基(亦即具有通式結(jié)構(gòu)為-烷基-NH-烷基或-烷基-N(烷基)(烷基)的基團(tuán))，其中各烷基為獨立選擇。此等基團(tuán)包括，例如單-與二-(C1-C8烷基)胺基C1-C8烷基、單-與二-(C1-C6烷基)胺基C1-C6烷基與單-與二-(C1-C4烷基)胺基C1-C4烷基。其中各烷基可為相同或相異。″單-或二-(C1-C6烷基)胺基C0-C4烷基″指利用單一共價鍵或C1-C4亞烷基連結(jié)的單-或二-(C1-C6烷基)胺基。代表性烷基胺基烷基如下 同樣地，″單-或二-(C1-C6烯基)胺基C1-C6烷基″指利用亞烷基連結(jié)的單-或二-(C1-C6烯基)胺基C1-C6烷基。此等基團(tuán)也包括(C1-C6烯基)(C1-C6烷基)胺基C1-C6烷基。代表性烷基胺基烷基如下 同樣地，″烷基胺基烷基醚″用于本文中指利用烷基醚連基附接的烷基胺基(亦即通式結(jié)構(gòu)為-烷基-O-烷基-NH-烷基或-烷基-O-烷基-N(烷基)(烷基)的基團(tuán))，其中各烷基為獨立選擇。此等基團(tuán)包括，例如，單與雙(C1-C6烷基)胺基C2-C6烷基醚，例如 術(shù)語″胺基羰基″指醯胺基團(tuán)(亦即-(C＝O)NH2)。術(shù)語″單-或二-(C1-C6烷基)胺基羰基″指其中一或兩個氫經(jīng)C1-C8烷基取代的胺基羰基。若兩個氫均取代，所取代的C1-C8烷基可為相同或相異。
術(shù)語″鹵素″指氟、氯、溴或碘。
″鹵烷基″為經(jīng)一個或多個鹵素取代的烷基(例如″鹵C1-C8烷基″具有1至8個碳原子；″鹵C1-C6烷基″具有1至6個碳原子)。鹵烷基實例包括(但不限于)單-、二-或三-氟甲基；單-、二-或三-氯甲基；單-、二-、三-、四-或五-氟乙基；單-、二-、三-、四-或-五氯乙基；與1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基。典型鹵烷基為三氟甲基與二氟甲基。術(shù)語″鹵烷氧基″指利用氧橋連基附接的如上述鹵烷基?！妍uC1-C8烷氧基″具有1至8個碳原子。
位于兩個字母或代號的間的短折線(″-″)系用于表示取代基的附接點。例如-CONH2系利用碳原子附接。
本文所用″雜原子″為氧、硫或氮。
″碳環(huán)″或″碳環(huán)基″包括至少一個完全由碳-碳鍵形成的環(huán)(在本文中稱為碳環(huán))且不含雜環(huán)。除非另有說明，否則碳環(huán)中的各碳環(huán)可為飽和、部份飽和或芳香系。碳環(huán)通常具有1至3個稠合、側(cè)接或螺的環(huán)；某些具體實施例中的碳環(huán)可具有一個環(huán)或兩個稠合環(huán)。典型地，各環(huán)包含3至8個環(huán)組員(亦即C3-C8)；C5-C7環(huán)則出現(xiàn)在某些具體實施例中。包括稠合、側(cè)接或螺環(huán)的碳環(huán)典型地包含9至14個環(huán)組員。某些代表性碳環(huán)為如上述環(huán)烷基。其它碳環(huán)為芳基(亦即包含至少一個芳香系碳環(huán))。此等碳環(huán)包括例如苯基、 基、茀基、茚基與1，2，3，4-四氫- 基。
4至10員碳環(huán)(亦如C4-C10碳環(huán)所指)為具有一個環(huán)或兩個稠合、側(cè)接或螺環(huán)，其中環(huán)組員為4至10個。(C4-C10碳環(huán))C1-C6烷基為利用C1-C6亞烷基連接的C4-C10碳環(huán)。同樣地，(C4-C10碳環(huán))C2-C6烷基醚為利用C2-C6烷基醚連接的C4-C10碳環(huán)(如 ″雜環(huán)″或″雜環(huán)基″具有1至3個稠合、側(cè)接或螺的環(huán)；其中至少一個為雜環(huán)(亦即一個或多個環(huán)原子為雜原子，其余環(huán)原子為碳原子)。典型地，雜環(huán)包含1、2、3或4個雜原子；某些具體實施例中，各雜環(huán)中每個環(huán)具有1或2個雜原子。各雜環(huán)通常包含3至8個環(huán)組員(某些具體實施例中出示具有4或5至7個環(huán)組員的環(huán))與典型含有9至14個環(huán)組員的包含稠合、側(cè)接或螺的環(huán)的雜環(huán)。某些雜環(huán)包含硫原子作為環(huán)組員；某些具體實施例中，硫原子經(jīng)氧化成SO或SO2。雜環(huán)可視需要經(jīng)多種，如所指定，的取代基取代。除非另有說明，否則雜環(huán)可為雜環(huán)烷基(亦即各環(huán)為飽和或部份飽和)或雜芳基(亦即基團(tuán)中至少一個環(huán)為芳香系)。雜環(huán)可藉任何環(huán)或取代原子連結(jié)，以提供穩(wěn)定的成品化合物。N-連結(jié)的雜環(huán)基系利用其組成氮原子連結(jié)。
雜環(huán)基包括例如全氫吖庚因基(azepanyl)、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并四唑基、苯并二氫吡喃基、苯并二氫吡喃烯基、噌啉基、十氫喹啉基、二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃基、二氫異喹啉基、二氫四氫呋喃基、1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸基、二噻嗪基、呋喃基、呋呫基、咪唑啉基、咪唑啶基、咪唑基、吲唑基、吲哚烯基、二氫吲哚基、中氮吲哚基、吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異噻唑基、異噁唑基、異喹啉基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、2，3-二氮雜萘基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并咪唑基、吡啶并噁唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹噁啉基、奎寧環(huán)基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、噻吩基(thiophenyl)、硫代嗎啉基(與其中硫原子經(jīng)氧化的變化基團(tuán))、三嗪基、與如本文所說明經(jīng)1至4取代基取代的上述任何基團(tuán)。
″雜環(huán)C0-C6烷基″為利用單一共價鍵或C1-C6亞烷基連結(jié)的雜環(huán)。(4至10員雜環(huán))C1-C6烷基為利用具1至6個碳原子的亞烷基連結(jié)的4至10員雜環(huán)。同樣地，(4至10員雜環(huán))C2-C6烷基醚為利用具2至6個碳原子的烷基醚連結(jié)的4至10員雜環(huán)。
本文所采用″取代基″指共價鍵結(jié)所需分子中原子的分子部份基團(tuán)。例如”環(huán)取代基”可為如鹵素、烷基、鹵烷基的部份基團(tuán)，或如本文所討論與作為環(huán)組員的原子(較佳為碳或氮原子)共價鍵結(jié)的其它基團(tuán)。術(shù)語″取代″指使用如上述取代基置換分子結(jié)構(gòu)中氫原子，但不可超過所指定原子上的價數(shù)，并可由此取代法得到化學(xué)上安定的化合物(亦即可以單離、判定其特性及測試其生物活性)。
″可視需要經(jīng)取代″的基團(tuán)為未經(jīng)取代或經(jīng)氫以外的一個或多個合適基團(tuán)(其可相同或相異)取代在一個或多個可利用的位置，典型為1、2、3、4或5個位置?？梢曅枰娜〈ㄒ嘁浴褰?jīng)0至X個取代基取代″的語法表示，其中X為可使用的取代基最大數(shù)目。某些可視需要經(jīng)取代的基團(tuán)系經(jīng)0至2、至3或至4個分別獨立選出的取代基取代(亦即未經(jīng)取代或經(jīng)至多達(dá)所出示的最大取代基數(shù)目取代)。
術(shù)語″VR1″與″辣椒素受體″在本文中交換使用，系指1型類香草醇受體。除非另有說明，否則此等術(shù)語包括大鼠與人類VR1受體(例如GenBank登錄號AF327067、AJ277028與NM_018727；某些人類VR1 cDNAs由美國專利案No.6,482,611的SEQ ID NOs1-3所提供，而編碼的胺基酸序列示于SEQ IDNOs4和5)，及在其它物種中發(fā)現(xiàn)的其同源物。
″VR1調(diào)節(jié)劑″亦在本文中稱為″調(diào)節(jié)劑″，為一種調(diào)節(jié)VR1活化作用與/或VR1-介導(dǎo)的訊息傳導(dǎo)作用的化合物。本文所明確提供的VR1調(diào)節(jié)劑為式I化合物與式I化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽類。VR1調(diào)節(jié)劑可為VR1促效劑或拮抗劑。某些調(diào)節(jié)劑與VR1結(jié)合的Ki小于1微摩爾濃度，較佳為小于，100納摩爾濃度、10納摩爾濃度或1納摩爾濃度。實例5為測定VR1的Ki的代表性分析試驗。
若調(diào)節(jié)劑顯著抑制類香草醇配位體與VR1結(jié)合及/或VR1-介導(dǎo)的訊息傳導(dǎo)(采用例如實例6所示的代表性分析試驗)，則此等調(diào)節(jié)劑視為″拮抗劑″；通常此等拮抗劑在實例6所提供的分析試驗中抑制VR1活化作用的IC50值小于1微摩爾濃度，較佳為小于100納摩爾濃度，更佳為小于10納摩爾濃度或1納摩爾濃度。VR1拮抗劑包括中性拮抗劑與反促效劑。在某些具體實例中，本文所提供的辣椒素受體拮抗劑不為類香草醇。
VR1的″反促效劑″為當(dāng)不添加類香草醇配位體時，使VR1的活性降至其基礎(chǔ)活性以下的化合物。VR1的反促效劑亦可抑制類香草醇配位體對VR1的活性，與/或亦可抑制類香草醇配位體與VR1結(jié)合?；衔镆种葡悴荽寂湮惑w與VR1結(jié)合的能力可藉結(jié)合分析試驗來量測，如例5的結(jié)合分析試驗。VR1的基礎(chǔ)活性及因VR1拮抗劑的存在而造成VR1活性的降低，可采用鈣離子移動分析試驗測定，如實例6的分析試驗。
VR1的″中性拮抗劑″為一種抑制類香草醇配位體對VR1的活性，但不會顯著改變受體基礎(chǔ)活性的化合物(亦即在實例6所述的鈣離子移動分析試驗中，沒有類香草醇配位體存在時，VR1活性降低程度不超過10％，更佳為不超過5％，甚至更佳為不超過2％；最佳為沒有可偵測到的活性下降)。VR1的中性拮抗劑可抑制類香草醇配位體與VR1結(jié)合。
本文所采用″辣椒素受體促效劑″或″VR1促效劑″為一種提高受體的活性超過受體的基礎(chǔ)活性的化合物(亦即加強VR1活化作用與/或VR1所介導(dǎo)的訊息傳導(dǎo))。辣椒素受體促效劑活性可采用實例6所提供的代表性分析試驗判別。一般而言，此等促效劑在實例6所提供的分析試驗中，EC50值小于1微摩爾濃度，較佳為小于100納摩爾濃度，更佳為小于10納摩爾濃度。在某些具體實例中，本文所提供的辣椒素受體拮抗劑不為類香草醇。
″類香草醇″為辣椒素或任何包含苯基環(huán)的辣椒素類似物，此等苯基環(huán)系利用兩個氧原子與相鄰環(huán)碳原子鍵結(jié)(其中一個碳原子與苯環(huán)上所鍵結(jié)的第三個部份基團(tuán)的附接點呈對位)。類香草醇為一種″類香草醇配位體″若其與VR1結(jié)合的Ki(依本文所說明方法測定)不超過10μm。類香草醇配位體促效劑包括辣椒素、歐凡尼(olvanil)、N-花生四烯醯基-多巴胺與樹脂毒素(resiniferatoxin)(RTX)。類香草醇配位體拮抗劑包括辣椒素氮呼(capsazepine)與碘代樹脂毒素。
″醫(yī)療有效量″(或劑量)為當(dāng)投予患者時，至始可辨識的患者得益(例如使至少一種接受治療的癥狀顯著減輕)時的用量。此等減輕程度可采用任何適當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)檢測，包括緩和一種或多種癥狀，如疼痛。醫(yī)療有效量或劑量通常可使體液(如血液、血漿、血清、腦脊液(CSF)、滑液、淋巴液、細(xì)胞間質(zhì)液、眼淚或尿液)中化合物濃度足以改變類香草醇配位體與VR1的活體外結(jié)合性(采用實例5所提供的分析試驗)與/或VR1所介導(dǎo)的訊息傳導(dǎo)(采用實例6所提供的分析試驗)。
″患者″為接受本文所提供化合物治療的任何個體?；颊甙ㄈ祟悾捌渌鼊游锶鐚櫸?例如狗與貓)與家畜?；颊呖赡茴緭Q一種或多種對辣椒素受體調(diào)節(jié)作用有反應(yīng)的癥狀(例如疼痛、曝露至類香草醇配位體、搔癢、尿失禁、膀胱過動癥、呼吸病變、咳嗽與/或呃逆)，或可能沒有此等癥狀(亦即處置可為預(yù)防性)。
芳烷氨基取代的喹唑啉類似物如上述，本發(fā)明提供芳烷氨基取代喹唑啉類似物，其可用于多個方面，包括治療疼痛(例如神經(jīng)病變性或周邊神經(jīng)所介導(dǎo)的疼痛)；曝露至辣椒素；曝露至酸、熱、光、催淚氣體、空氣污染物(如，例如香煙)、傳染性制劑(包括病毒、細(xì)菌與酵母菌)、胡椒噴霧或相關(guān)制劑；呼吸癥狀如氣喘或慢性阻塞性肺??；搔癢；尿失禁或膀胱過動癥；咳嗽或呃逆；與/或肥胖。此等化合物亦可用于活體外分析試驗(例如受體活性分析試驗)，作為偵測及定位VR1的探針，及作為配位體結(jié)合性與VR1所介導(dǎo)訊息傳導(dǎo)分析試驗的標(biāo)準(zhǔn)物。
本文所提供的化合物能可測得地調(diào)節(jié)辣椒素對VR1的結(jié)合于納摩爾(nanomolar)(換言的，次微摩爾(submicromolar))濃度時，較佳于次納摩爾(subnanomolar)濃度，更佳于低于100微微摩爾(picomolar)、20微微摩爾、10微微摩爾、5微微摩爾。此等調(diào)節(jié)劑最佳為非類香草醇。某些較佳的調(diào)節(jié)劑為VR1拮抗劑且以實例6中敘述的分析試驗檢驗不具可測得的促進(jìn)活性。較佳的VR1調(diào)節(jié)劑與VR1以高親合力結(jié)合，而不因此抑制人類上皮生長因子(EGF)受體酪胺酸激脢的活性某些式I(及其次級化學(xué)式)的化合物中X、V、Y及Z為獨立的N或CH；及/或Ar1為是需要經(jīng)取代的苯基或吡啶基(如經(jīng)取代的苯基或吡啶基)。
一般而言，以此式表示的基團(tuán) 為利用視需要經(jīng)取代的C1-C3亞烷基連接的視需要經(jīng)取代的芳基或雜環(huán)基。代表性的該等基團(tuán)包括 其中R6與R7各獨立為氫或C1-C2烷基(各R7最佳為氫)而R表獨立地選自Ra的0至3個取代基。如上述，Ra為獨立地選自氫Rb及與相鄰的Ra形成稠合的5至6員碳環(huán)或雜環(huán)的基團(tuán)，其中此5至6員環(huán)經(jīng)獨立地選自Rb的0至4個取代基取代。本文所用術(shù)語″相鄰的Ra″意指相鄰的環(huán)組成碳原子的取代基。經(jīng)由舉例，以下的基團(tuán)為當(dāng)與相鄰的Ra基團(tuán)形成稠合環(huán)可能形成的代表性基團(tuán) 在式I或其次級化學(xué)式的某些具體實施例中，標(biāo)示為R2的基團(tuán)不為氫。在其它具體實例中，R2為式-Rx-L-M-Ry-的基團(tuán)，其中Rx為C1-C3亞烷基；L為單一共價鍵、O、C(＝O)(亦即 OC(＝O)(亦即 C(＝O)O(亦即 S、SO2、(C＝O)pN(Rz)(亦即 或 N(Rz)(C＝O)p(亦即 或 、SO2N(Rz)(亦即 或N(Rz)SO2(亦即 最佳L為單一共價鍵、O或N(Rz)；M為單一共價鍵、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基，此處的各烷基、烯基、炔基經(jīng)獨立地選自Rb的0至9個取代基取代；最佳M為單一共價鍵或經(jīng)0至4個取代基取代的C1-C8亞烷基；Ry為(i)氫(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、(C1-C8烷基)胺基C0-C8烷基、C1-C8烷醯基、C2-C8烷酮基、C2-C8烷基醚、或4至10員碳環(huán)或雜環(huán)，以上基團(tuán)各自經(jīng)獨立地選自Rb的0至9個(最佳為0至4個)取代基取代；或(iii)與Rx或Rz一起形成4至10員碳環(huán)或雜環(huán)，其碳環(huán)或雜環(huán)系經(jīng)獨立地選自Rb的0至9個(最佳為0至4個)取代基取代；而Rz為(a)氫(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷醯基、C2-C8烷酮基、C2-C8烷基醚、或4至10員碳環(huán)或雜環(huán)，以上基團(tuán)各自經(jīng)獨立地選自Rb的0至9個(最佳為0至4個)取代基取代；或(c)與Rx或Ry一起形成4至10員碳環(huán)或雜環(huán)經(jīng)獨立地選自Rb的0至9個(最佳為0至4個)取代基取代。
咸了解，式-Rx-L-M-Ry中的基團(tuán)，若兩相鄰符號為鍵，則此兩符號共同表一單一共價鍵。例如，若L和M皆為單一共價鍵則R2為-Rx-Ry。
于某些具體實例中，式I的VR1調(diào)節(jié)劑復(fù)滿足式Ia 式Ia或為其本身醫(yī)藥上可接受的鹽，此處Ar、Y、Z、A1、A2、A3、A4、A5、R2如上所述；R3a為(i)氫、氰、甲基或乙基；(ii)與R4a一起形成酮基；或(iii)與R4a或R3b一起形成3至5員碳環(huán)；R3b為(i)氫、氰、甲基或乙基；(ii)與R4b形成酮基；或(iii)與R4b或R3a一起形成3至5員碳環(huán)；或(iv)與A1一起形成稠合的5至7員碳環(huán)；R4a為(i)氫、甲基或乙基；或(ii)與R3a一起形成酮基或3至5員碳環(huán)；而R4b為(i)氫、甲基或乙基；(ii)與R3b一起形成酮基或3至5員碳環(huán)。
在其它具體實例中某些式I的VR1調(diào)節(jié)劑復(fù)滿足式II 式II或為其醫(yī)藥上可接受的鹽，此處
V、X、Y、Z、Ar、A1、A2、A3、A4、A5、n及各R3及R4如式I所述；而R2為(i)鹵素、硝基或氰基；或(ii)通式為-Rx-L-M-Ry的基團(tuán)，其中Rx為C1-C3亞烷基；L為單一共價鍵、O、(C＝O)、(C＝O)O、O(C＝O)、O(C＝O)、S、SO2、(C＝O)pN(Rz)、N(Rz)(C＝O)p、SO2N(Rz)或N(Rz)SO2，此處p為0或1；M為單一共價鍵、C1-C8烷基、C1-C8烯基或C1-C8炔基，此處各烷基、烯基、炔基為經(jīng)獨立地選自Rb的0至9個取代基取代。
Ry與Rz如上所述。
在式II的某些實例中，Ar為苯基或吡啶基，其各經(jīng)0至3個取代基取代，彼等取代基系獨立地選自羥基、鹵素、胺基、羧基、胺基羰基、胺基磺醯基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4炔基、鹵C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵C1-C4烷氧基、C1-C4烷醯基、C1-C4烷磺醯基、單或二(C1-C6烷基)胺基磺醯基及單或二(C1-C4烷基)胺基(C0-C4)烷基。代表性的Ar基團(tuán)包括苯基或2-吡啶基，其各經(jīng)1至3個獨立地選自鹵素、C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及鹵C1-C6烷氧基的取代基取代。在某些此等具體實例中，至少一Ar取代基與附接點成鄰位；在其它此等具體實例中，鄰位取代基為Ar位置出現(xiàn)的唯一取代基。例如，Ar可為3-取代2-吡啶基，其中取代基為鹵素、三氟甲基或甲基。
式II的X、V、Y和Z最佳為CH或N，在某些具體實例中，X和V均為N。在其它具體實例中，V及Z均為N而X為CH。在另一些具體實例中，Y為CH且/或Z為CH。式II的某些化合物復(fù)滿足式IIa
式IIa其中A1、A2、A3、A4、A5、R3a、R3b、R4a及R4b如式Ia所述。在某些此等化合物中，R3a、R3b、R4a及R4b的每一均為氫。在其它此等化合物中，R3a、R4a、R4b為氫，而R3b為甲基或與A1形成的稠合環(huán)烯基基團(tuán)，如環(huán)戊烯基。在其它此等化合物中，(1)R3a與R4a一起形成酮基，而R3b與R4b均為氫；或者(2)R3b與R4b一起形成酮基，而R3a與R4a均為氫。
在某些式II或IIa的化合物中，A1為CRa或A1與R3基團(tuán)形成稠合的環(huán)戊基或環(huán)己基基團(tuán)；A2、A3及A4為獨立的CRa；A5為N或CRa；而Ra于每次出現(xiàn)時為獨立地選自氫、鹵素、氰、C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、(C3-C8環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷氧基、C2-C4烷基醚、C1-C4烷醯基、C1-C6烷基磺醯基、胺基磺醯基、單-及雙-(C1-C6烷基)胺基磺醯基及單-及雙-(C1-C6烷基)胺基C0-C4烷基。在某些具體實例中，至少一Ra不為氫。最佳的Ra基團(tuán)包括氫、鹵素、氰、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基及乙氧基。
在某些具體實例中，式II及式IIa的R2為C1-C6烷基、C1-C6烯基、C2-C6烷基醚、單-或雙-(C1-C6烷基)胺基C1-C6烷基、(C4-C10碳環(huán))C1-C6烷基、(4至10員雜環(huán))C1-C6烷基、單或雙-(C1-C6烯基)胺基C1-C6烷基、單或雙-(C1-C6烷基)胺基C2-C6烷基醚、(C4-C10碳環(huán))C2-C6烷基醚、(4至10員雜環(huán))C2-C6烷基醚，其各經(jīng)0至4個獨立地選自鹵素、氰、C1-C4烷基及鹵C1-C4烷基的取代基取代。具代表性的R2基團(tuán)包括，如，C2-C6烷基醚、單-或雙-(C1-C6烷基)胺基C1-C4烷基或(4至10員雜環(huán))C1-C4烷基(例如，嗎啉基甲基、哌 基甲基、哌啶基甲基或氮雜環(huán)庚烷基甲基)，其各經(jīng)獨立地選自鹵素、氰基、C1-C4烷基及鹵C1-C4烷基的0至4個取代基取代。
式II或IIa的某些化合物復(fù)以式IIb或IIc描述的，其中B為CH或N、R5為羥基、鹵素、胺基、胺基羰基、胺基磺醯基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4炔基、鹵C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵C1-C4烷氧基、C1-C4烷醯基、C1-C4烷基磺醯基、單-及雙-(C1-C6烷基)胺基磺醯基及單-及二(C1-C4烷基)胺基C0-C4烷基，其余符號如上述。
式IIb 式IIc在某些具體實例中，式I的VR1調(diào)節(jié)劑復(fù)滿足式III 式III或為其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中其中A1、A2、A3、A4、A5、R2、n、Y、Z及R3和R4各如式I所述；而Ar為5至10員碳環(huán)或雜環(huán)，其各經(jīng)1至3獨立地選自下述取代基取代(i)羥基、鹵素、胺基、胺基羰基、胺基磺醯基、氰基、硝基、羧基；及
(ii)C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、鹵C1-C8烷基、鹵C1-C8烷氧基、C1-C8烷醯基、C3-C8烷酮基、C1-C8烷醯氧基、C1-C8烷硫基、C2-C8烷基醚、C1-C4烷氧基羰基、C1-C8烷基磺醯基、單-及雙-(C1-C8烷基)胺基磺醯基、單-及雙-(C1-C8烷基)胺基C0-C4烷基，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至3個獨立地選自羥基、鹵素、胺基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基C1-C4烷基、鹵C1-C4烷基、單-及雙-(C1-C4烷基)胺基的取代基取代。
在式III的某些實例中，Ar為苯基或吡啶基，其各經(jīng)0至3個獨立地選自羥基、鹵素、胺基、羧基、胺基羰基、胺基磺醯基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4炔基、鹵C1-C4烷基、鹵C1-C4烷氧基、C1-C4烷醯基、C1-C4烷磺醯基、單及二(C1-C6烷基)胺基磺醯基及單及二(C1-C4烷基)胺基C0-C4烷基的取代基取代。代表性的Ar基團(tuán)包括苯基或2-吡啶基，其各經(jīng)1至3個獨立地選自鹵素、C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及鹵C1-C6烷氧基的取代基取代。在某些此等具體實例中，至少一Ar取代基與附接點成鄰位；例如，Ar可為單-取代2-吡啶基，其中取代基為鹵素、三氟甲基或甲基。式III中的Y和Z最佳為CH或N；Y為CH且/或Z為CH。式III的某些化合物復(fù)滿足式IIIa 式IIIa其中A1、A2、A3、A4、A5、R3a、R3b、R4a及R4b如式Ia所述，上式的其余符號則如式III所述。在某些此等化合物中，R3a、R3b、R4a及R4b的每一均為氫。在其它此等化合物中，R3a、R4a、R4b為氫，而R3b為甲基或與A1形成的稠合環(huán)戊基基團(tuán)。在其它此等化合物中，(1)R3a與R4a一起形成酮基，而R3b與R4b均為氫；或者(2)R3b與R4b一起形成酮基，而R3a與R4a均為氫。
在某些式III或IIIa的化合物中，A1為CRa或A1與R3基團(tuán)形成稠合的環(huán)戊基或環(huán)己基基團(tuán)；A2、A3及A4為獨立的CRa；A5為N或CRa；而Ra于每次出現(xiàn)時為獨立地選自氫、鹵素、氰、C1-C6烷基、(C3-C8環(huán)烷基)C0-C4烷基、鹵C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷氧基、C2-C4烷基醚、C1-C4烷醯基、C1-C6烷基磺醯基、胺基磺醯基、單-及雙-(C1-C6烷基)胺基磺醯基及單-及雙-(C1-C6烷基)胺基C0-C4烷基。在某些具體實例中，至少一Ra不為氫。最佳的Ra基團(tuán)包括氫、鹵素、氰、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基及乙氧基。
在某些具體實例中，式III及式IIIa的R2為，(i)氫、硝基、或氰；或(ii)式-Rx-L-M-Ry的基團(tuán)，其中Rx為C1-C3亞烷基；L為單一共價鍵、O、(C＝O)、(C＝O)O、O(C＝O)、(C＝O)pN(Rz)、N(Rz)(C＝O)p(此處p為0或1)；M為單一共價鍵或經(jīng)0至4個獨立地選自Rb的取代基取代的C1-C8亞烷基；而Ry與Rz如上所述。在某些此等化合物中，R2為氫、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C2-C6烷基醚、單-或雙-(C1-C6烷基)胺基C1-C6烷基、單-或雙-(C1-C6烯基)胺基C1-C6烷基、(C4-C10碳環(huán))C1-C6烷基、(4至10員雜環(huán))C1-C6烷基、單或雙-(C1-C6烷基)胺基C2-C6烷基醚、(C4-C10碳環(huán))C2-C6烷基醚、(4至10員雜環(huán))C2-C6烷基醚，其各經(jīng)0至4個獨立地選自鹵素、氰、C1-C4烷基及鹵C1-C4烷基的取代基取代。具代表性的R2基團(tuán)包括，如，C2-C6烷基醚、單-或雙-(C1-C6烷基)胺基C1-C4烷基或(4至10員雜環(huán)烷)C1-C4烷基(例如，嗎啉基甲基、哌 基甲基、哌啶基甲基或氮雜環(huán)庚烷基甲基)，其各經(jīng)0至4個獨立地選自鹵素、氰基、C1-C4烷基及鹵C1-C4烷基的取代基取代。
在某些具體實例中，式I的VR1調(diào)節(jié)劑復(fù)滿足式IV
式IV或為其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中A1、A2、A3、A4、A5、R2、n、X、V、Y、Z及R3和R4各如式I所述；B為CH或N；而R5為羥基、鹵素、胺基、胺基羰基、胺基磺醯基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4炔基、鹵C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵C1-C4烷氧基、C1-C4烷醯基、C1-C4烷基磺醯基、單及二(C1-C4烷基)胺基磺醯基及單及二(C1-C4烷基)胺基C0-C4烷基。
式IV的X、V、Y和Z最佳為CH或N；在某些具體實例中，X和V均為N；或X為CH而Z和V均為N。在其它具體實例中Y為CH且/或Z為CH。R5最佳為鹵素、三氟甲基或甲基。
式IV的某些化合物復(fù)滿足式IVa或IVb 式IVa 式IVb其中R3a、R3b、R4a及R4b如式Ia所述，上式的其余符號則如式IV所述。在某些此等化合物中，R3a、R3b、R4a及R4b均為氫。在其它此等化合物中，R3a、R4a、R4b為氫，而R3b為甲基或與A1形成的稠合環(huán)戊基基團(tuán)。在其它此等化合物中，(1)R3a與R4a一起形成酮基，而R3b與R4b均為氫；或者(2)R3b與R4b一起形成酮基，而R3a與R4a均為氫。
在某些式IV或IVa的化合物中，A1為CRa或A1與R3基團(tuán)形成稠合的環(huán)戊基或環(huán)己基基團(tuán)；A2、A3及A4為獨立的CRa；A5為N或CRa；而Ra于每次出現(xiàn)時為獨立地選自氫、鹵素、氰、C1-C6烷基、(C3-C8環(huán)烷基)C0-C4烷基、鹵C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷氧基、C2-C4烷基醚、C1-C4烷醯基、C1-C6烷基磺醯基、胺基磺醯基、單-及雙-(C1-C6烷基)胺基磺醯基及單-及雙-(C1-C6烷基)胺基C0-C4烷基。在某些具體實例中，至少一Ra不為氫。最佳的Ra基團(tuán)包括氫、鹵素、氰、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基及乙氧基。
在某些具體實例中，式IV及式IVa的R2為，(i)氫、硝基、或氰；或(ii)式-Rx-L-M-Ry的基團(tuán)，其中Rx為C1-C3亞烷基；L為單一共價鍵、O、(C＝O)、(C＝O)O、O(C＝O)、(C＝O)pN(Rz)或N(Rz)(C＝O)p(此處p為0或1)；M為單一共價鍵或經(jīng)0至4個獨立地選自Rb的取代基取代的C1-C8亞烷基；而Ry與Rz如上所述。在某些具體實例中，R2為氫、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C2-C6烷基醚、單-或雙-(C1-C6烷基)胺基C1-C6烷基、單-或雙-(C1-C6烯基)胺基C1-C6烷基、(C4-C10碳環(huán))C1-C6烷基、(4至10員雜環(huán))C1-C6烷基、單或雙-(C1-C6烷基)胺基C2-C6烷基醚、(C4-C10碳環(huán))C2-C6烷基醚或(4至10員雜環(huán))C2-C6烷基醚，其各經(jīng)0至4個獨立地選自鹵素、氰、C1-C4烷基及鹵C1-C4烷基的取代基取代。具代表性的R2基團(tuán)包括，如，C2-C6烷基醚、單-或雙-(C1-C6烷基)胺基C1-C4烷基或(4至10員雜環(huán))C1-C4烷基(例如，嗎啉基甲基、哌基甲基、哌啶基甲基或氮雜環(huán)庚烷基甲基)，其各經(jīng)0至4個獨立地選自鹵素、氰基、C1-C4烷基及鹵C1-C4烷基的取代基取代。
本文所提供代表性化合物包括(但不限于)彼等明確說明于實例1至3中者。咸了解，本文中明確說明的化合物僅為代表性化合物，無意限制本發(fā)明的范圍。此外，如上述，所有本發(fā)明化合物可呈游離基或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
本發(fā)明某些方面所提供的經(jīng)取代的芳烷氨基取代喹唑啉類似物可顯著改變(調(diào)節(jié))VR1活性，其系采用活體外VR1配位體結(jié)合分析試驗及/或功能性分析試驗測定，如鈣離子移動分析試驗、背根神經(jīng)節(jié)分析試驗或活體內(nèi)疼痛緩解分析試驗。可采用VR1配位體結(jié)合分析試驗初步篩選此等活性。本文所提及的″VR1配位體結(jié)合分析試驗″系指標(biāo)準(zhǔn)活體外受體結(jié)合性分析試驗，如于實例5所提供者，及″鈣離子移動分析試驗″(本文中亦稱為″訊號傳導(dǎo)分析試驗″)可依實例6所述進(jìn)行。簡言的，可采用競爭型分析試驗分析與VR1的結(jié)合性，此等分析試驗系由VR1制劑與會結(jié)合VR1的有標(biāo)記(例如125I或3H)化合物(例如辣椒素受體促效劑如RTX)及無標(biāo)記的試驗化合物定溫反應(yīng)。本文所提供的分析試驗中，所使用的VR1最好為哺乳動物VR1，更佳為人類或大鼠VR1。受體可經(jīng)重組表現(xiàn)或自然表現(xiàn)。VR1制劑可為例如來自重組表現(xiàn)人類VR1的人類胚胎腎臟細(xì)胞(HEK293)或中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞的膜制劑。與顯著調(diào)節(jié)類香草醇配位體與VR1結(jié)合性的化合物定溫反應(yīng)時，會導(dǎo)致與VR1制劑結(jié)合的標(biāo)記物量相對于無化合物存在的標(biāo)記物結(jié)合量下降或提高。此下降或提高可依本文所說明，用于決定VR1的Ki。一般而言，可在此等分析試驗中使與VR1制劑結(jié)合的標(biāo)記物量降低的化合物較佳。
如上述，作為VR1拮抗劑的化合物較適用于某些具體實施例。此等化合物的IC50值可采用標(biāo)準(zhǔn)活體外VR1-所介導(dǎo)的鈣離子移動化分析試驗(如實例6所示)決定。簡言的，由表現(xiàn)辣椒素受體的細(xì)胞與所需化合物及可指示細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的指示劑(例如膜可通透的鈣敏感性染料如Fluo-3或Fura-2(二者均可得自例如Molecular Probes，Eugene，OR)，當(dāng)與Ca++結(jié)合時，分別會產(chǎn)生螢光訊號)接觸。此等接觸最好在包含化合物及指示劑中一個或兩者的緩沖液或培養(yǎng)基的溶液中，與細(xì)胞培養(yǎng)一次或多次下進(jìn)行。接觸應(yīng)維持足以使染料進(jìn)入細(xì)胞中(例如1至2小時)的時間量。細(xì)胞經(jīng)洗滌或過濾排除過量染料后，與類香草醇受體促效劑(例如辣椒素、RTX或歐凡尼(olvanil))，典型于等于EC50濃度下接觸，測定螢光反應(yīng)。當(dāng)接觸過促效劑的細(xì)胞與作為VR1拮抗劑的化合物接觸時，相較于在沒有試驗化合物下與促效劑接觸的細(xì)胞，所述螢光反應(yīng)會下降至少20％，較佳為至少50％，更佳為至少80％。本文所提供VR1拮抗劑的IC50較佳為小于1微摩爾濃度，小于100nM，小于10nM或小于1nM。
其它具體實施例中，以作為辣椒素受體促效劑的化合物較佳。辣椒素受體促效劑活性通常依實例6所述測定。當(dāng)細(xì)胞與1微摩爾濃度作為VR1促效劑的化合物接觸時，所述螢光反應(yīng)訊號量通常比與100nM辣椒素接觸的細(xì)胞所觀察到的螢光反應(yīng)訊號量提高至少30％。本文所提供VR1促效劑的EC50較佳為小于1微摩爾濃度，小于100nM或小于10nM。
VR1調(diào)節(jié)活性亦或者可采用培養(yǎng)的背根神經(jīng)節(jié)分析試驗(如實例9所述)與/或活體內(nèi)疼痛緩解分析試驗(如實例10所述)分析。本文所提供VR1調(diào)節(jié)劑在本文所提供一種或多種功能性分析試驗中對VR1活性具有統(tǒng)計上顯著的明確效應(yīng)較佳。
某些具體實施例中，本文所提供VR1調(diào)節(jié)劑實質(zhì)上不會調(diào)節(jié)配位體與如EGF受體酪胺酸激 或煙堿乙醯膽堿受體的其它細(xì)表胞表面受體的結(jié)合。換言的，此等調(diào)節(jié)劑實質(zhì)上不會抑制如EGF受體酪胺酸激 或煙堿乙醯膽堿受體的細(xì)胞表面受體的活性(例如對此等受體的IC50或IC40較佳為大于1微摩爾濃度，最佳為大于10微摩爾濃度)。較佳者，調(diào)節(jié)劑不會在0.5微摩爾濃度、1微摩爾濃度或更佳為10微摩爾濃度下顯著抑制EGF受體活性或煙堿乙醯膽堿受體活性。測定細(xì)胞表面受體活性的分析試驗可自商品取得，包括可得自Panvera(Madison，WI)藥廠的酪胺酸激 分析套組。
較佳的VR1調(diào)節(jié)劑為非鎮(zhèn)定性的。換言之，在測定疼痛緩解的動物模式中(如本文實例8所提供的模式)，VR1調(diào)節(jié)劑的用量達(dá)充分止痛的最低劑量的兩倍劑量時，僅會暫時鎮(zhèn)定(亦即持續(xù)時間不超過解除疼痛所維持時間的1/2)或最好在鎮(zhèn)定的動物模式分析試驗中沒有統(tǒng)計上顯著的鎮(zhèn)定作用(采用Fitzgerald等人說明于(1988)Toxicology 49(2-3)433-9的方法)。較佳者，其劑量達(dá)充分止痛的最低劑量的5倍劑量時，不會產(chǎn)生統(tǒng)計上顯著的鎮(zhèn)定作用。更佳者，本文所提供VR1調(diào)節(jié)劑在小于25mg/kg(較佳為小于10mg/kg)的靜脈內(nèi)劑量下或小于140mg/kg(較佳為小于50mg/kg，更佳為小于30mg/kg)的口服劑量下，不會產(chǎn)生鎮(zhèn)定作用。
若需要時，可分析本文所提供化合物的某些醫(yī)藥性質(zhì)，包括(但不限于)口服生體可用率(較佳化合物的口服生體可用率程度應(yīng)可使口服劑量小于140mg/kg，較佳為小于50mg/kg，更佳為小于30mg/kg，甚至更佳為小于10mg/kg，又更佳為小于1mg/kg與最佳為小于0.1mg/kg的化合物達(dá)醫(yī)療有效濃度)、毒性(較佳化合物當(dāng)以醫(yī)療有效量投藥給個體時，應(yīng)無毒性)、副作用(較佳化合物當(dāng)以醫(yī)療有效量投藥給個體時所產(chǎn)生的副作用應(yīng)相當(dāng)于安慰劑)、血清蛋白質(zhì)結(jié)合性及活體外與活體內(nèi)半衰期(較佳化合物的活體內(nèi)半衰期應(yīng)容許進(jìn)行每日四次(Q.I.D.)投藥法，較佳為每日三次(T.I.D.)投藥法，更佳為每日兩次(B.I.D.)投藥法及最佳為每天單次投藥法)。此外，用于經(jīng)由調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)VR1活性而治療疼痛的VR1調(diào)節(jié)劑可能需要對血腦障壁有不同滲透性，因此當(dāng)每日口服總劑量達(dá)上述時，可提供使此等調(diào)節(jié)作用達(dá)醫(yī)療有效程度，而同時具備較佳的腦中低VR1調(diào)節(jié)劑濃度，此等VR1調(diào)節(jié)劑系用于治療周邊神經(jīng)所介導(dǎo)的疼痛(亦即此等劑量在腦中(例如CSF)所產(chǎn)生的化合物濃度應(yīng)不足以顯著調(diào)節(jié)VR1活性)。可采用相關(guān)技藝習(xí)知的例行分析試驗來分析此等性質(zhì)及判別個別用途的較佳化合物。例如用于預(yù)估生體可用率的分析試驗包括轉(zhuǎn)運通過人類腸細(xì)胞單層，包括Caco-2細(xì)胞。單層化合物在人體中血腦障壁的通透性可經(jīng)投予化合物(例如經(jīng)靜脈內(nèi))的實驗室動物腦中的化合物濃度來預(yù)測的。血清蛋白質(zhì)結(jié)合性可經(jīng)白蛋白結(jié)合性分析試驗預(yù)測的。化合物半衰期系與化合物服用頻率成反比?；衔锏幕铙w外半衰期可由本文實例7所述的微粒體半衰期分析試驗預(yù)估。
如上述，本文所提供較佳化合物為無毒性。一般而言，本文所采用術(shù)語″無毒性″咸了解，系一種相對定義，意指任何經(jīng)美國食品與藥物檢驗局(″FDA″)核準(zhǔn)用于投予哺乳動物(較佳為人類)或符合所制定的標(biāo)準(zhǔn)，可被FDA核準(zhǔn)投與哺乳動物(較佳為人類)的物質(zhì)。此外，極佳的無毒性化合物通常會符合下列一項或多項標(biāo)準(zhǔn)(1)不會實質(zhì)上抑制細(xì)胞ATP產(chǎn)生；(2)不會顯著延長心臟QT間隔；(3)不會造成顯著的肝擴(kuò)大，與(4)不會造成肝酵素實質(zhì)釋出。
本文所采用不會實質(zhì)上抑制細(xì)胞ATP產(chǎn)生的化合物為符合實例8所示標(biāo)準(zhǔn)的化合物。換言的，如實例8描述經(jīng)過100μM此等化合物處理的細(xì)胞中ATP含量為未處理細(xì)胞中所檢測到ATP含量的至少50％。在更佳具體實施例中，此等細(xì)胞中ATP含量為未處理細(xì)胞中所檢測到ATP含量的至少80％。
不會顯著延長心臟QT間隔的化合物為一種使天竺鼠、迷你豬或狗在接受使血清中化合物濃度等于EC50或IC50的劑量投藥后，不會在統(tǒng)計上顯著延長心臟QT間隔的化合物(由心電圖測定)。某些較佳具體實施例中，以非經(jīng)腸式或口服投予0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50mg/kg的劑量統(tǒng)計上不會導(dǎo)致顯著的延長心臟QT間隔?！褰y(tǒng)計上顯著″指其結(jié)果采用統(tǒng)計顯著性的標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)分析法(如student′s T test)測定其與對照組的差異性在p＜0.1顯著水準(zhǔn)，或更佳于p＜0.05顯著水準(zhǔn)。
若實驗室囓齒類動物(例如小白鼠或大鼠)每天接受使血清中化合物濃度等于EC50或IC50的劑量投藥5至10天后，所導(dǎo)致的肝對體重比例的增加不超過配對對照組的100％時，所述化合物即不會造成顯著的肝擴(kuò)大。極更佳的具體實施例中，此等劑量不會使肝擴(kuò)大程度超過配對對照組的75％或50％。若采用非囓齒類動物(例如狗)時，此等劑量不會增加肝對體重比例超過配對未處理對照組的50％，較佳不超過25％，更佳為不超過10％。此等分析試驗中，較佳投藥劑量以非經(jīng)腸式或口服投予，包括0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50mg/kg。
同樣地，若實驗室動物(例如囓齒類)在接受可使血清中化合物濃度等于VR1對化合物的EC50或IC50的最低劑量兩倍濃度后，不會使血清中丙胺酸轉(zhuǎn)胺脢(ALT)、低密度膽固醇(LDH)或天門冬胺酸轉(zhuǎn)胺脢(AST)濃度提高程度超過配對仿真處理對照組的100％時，則所述化合物不會促進(jìn)肝酵素實質(zhì)性釋出。極更佳的具體實施例中，此等劑量不會使此等血清濃度超過配對對照組的75％或50％?；蛘撸艋铙w外肝細(xì)胞分析試驗中，(于活體外與肝細(xì)胞接觸及培養(yǎng)的培養(yǎng)基中或其它此等溶液中)，在等于化合物的EC50或IC50的濃度下，不會使任何此等肝酵素釋出至培養(yǎng)基中的量高于配對仿真處理的對照組細(xì)胞培養(yǎng)基中所觀察到的基底值達(dá)可檢測的程度，則所述化合物不會促進(jìn)肝酵素實質(zhì)釋出。極更佳的具體實施例中，當(dāng)化合物在化合物的EC50或IC50的5倍濃度(較佳為10倍濃度)時，不會使任何此等肝酵素釋出至培養(yǎng)基中的量高于基底值達(dá)可檢測的程度。
其它具體實施例中，某些較佳化合物不會在等于化合物對VR1的EC50或IC50濃度時，抑制或誘發(fā)微粒體細(xì)胞色素P450酵素活性，如CYP1A2活性、CYP2A6活性、CYP2C9活性、CYP2C19活性、CYP2D6活性、CYP2E1活性或CYP3A4活性。
某些較佳化合物在等于化合物的EC50或IC50濃度時，不會使染色體斷裂(clastogenic)(例如采用小白鼠紅血球前體細(xì)胞微核分析試驗、Ames微核分析試驗、螺旋微核分析試驗，等等測定)。其它具體實施例中，某些較佳化合物于此等濃度下不會誘發(fā)姐妹染色分體交換(例如于中國倉鼠卵巢細(xì)胞)。
如下文所討論，為了檢測目的，本文所提供的VR1調(diào)節(jié)劑可標(biāo)記同位素或放射性。例如化合物中可能有一個或多個原子被原子量或質(zhì)量數(shù)不同于通常天然存在的原子量或質(zhì)量數(shù)的相同元素置換。本文所提供化合物中可出現(xiàn)的同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟與氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F與36Cl。此外，經(jīng)重同位素如氘(亦即2H)取代時，由于代謝安定性較高而提供某些醫(yī)療優(yōu)勢，例如增加活體內(nèi)半衰期或降低所需劑量，因此于某些情況下較有利。
芳烷氨基取代的喹唑啉類似物制法芳烷氨基取代的喹唑啉類似物通常采用標(biāo)準(zhǔn)合成法制備。起始物可自如Sigma-Aldrich Corp.(St.Louis，MO)供貨商所提供的商品取得，或可由自商品取得的前體，采用已建立的方法制備(例如，描述于PCT國際申請案公開號WO 03/062209的37至51、65至82、106至122、171至187頁，茲包括參考文獻(xiàn)教示的4-胺基喹唑啉類似物合成方法)。例如可采用類似下列反應(yīng)圖所示的合成途徑，及合成有機化學(xué)相關(guān)技藝所知的合成法或為于此技藝中嫻熟的士咸認(rèn)的變化合成法制備。下列反應(yīng)圖中各代號系配合本文所提供化合物的說明的任何基團(tuán)。
下圖中，術(shù)語″催化劑″指合適的過渡金屬催化劑，例如，但不限于，肆(三苯基膦)鈀(O)或醋酸鈀(II)。此外，催化系統(tǒng)可包括配位體，例如，但不限于，2-(二環(huán)己基膦)聯(lián)苯基及三-第三丁基膦，且可包括例如K3PO4、Na2CO3或第三丁醇鈉或鉀的堿。過渡金屬催化反應(yīng)可于室溫或加溫下加入惰性溶劑來進(jìn)行，此等惰性溶劑包括，但不限于甲苯、二 烷、二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲基醚、二甘二甲醚及乙腈。當(dāng)合并適合的金屬芳基試劑，過渡金屬催化的(異)芳基-芳基耦合反應(yīng)可用來制備包含于通式1C中的化合物。常用的試劑/催化劑對(reagent/catalyst pairs)包括芳基硼酸/鈀(O)(鈴木(Suzuki)反應(yīng)；Miyaura and Suzuki(1995)ChemicalReviews 952457)、及芳基三烷基錫/鈀(O)(史蒂勒(Stille)反應(yīng)；T.N.Mitchell，Synthesis(1992)803)、芳基鋅/鈀(O)、與芳基格利雅(Grignard)/鎳(II)。
術(shù)語″還原(reduce)″指一硝官能性還原為胺官能性的過程。此轉(zhuǎn)化作用可藉數(shù)種熟于此技藝的士所廣知的方法進(jìn)行，包含，但不限于，催化氫化、以二氯化錫還原、以三氯化鈦還原。對還原方法的概述見于Hudlicky，M.(1996)Reductions inOrganic Chemistry，ACS Monograph 188。
術(shù)語″活化(active)″指一合成性轉(zhuǎn)化作用，于此作用發(fā)生時，胺殘基的羰基轉(zhuǎn)換為合適的離去基團(tuán)(L)。此等轉(zhuǎn)化作用可用作，例如，制備通式1A的化合物。適合用于此等轉(zhuǎn)化作用的試劑為嫻熟有機合成此技藝者所廣知，其包括，但不限于，SOCl2、POCl3及三氟甲磺酸酐。
下列反應(yīng)圖與本文中其它各處所采用的縮寫為CDCl3氘化氯仿δ化學(xué)遷移DIEA 二異丙基乙胺DMA N，N-二甲基乙醯胺DMF 二甲基甲醯胺DPPF 1，1′-雙(二苯基膦基)二茂絡(luò)鐵EtOAc 醋酸乙酯EtOH乙醇1H NMR 質(zhì)子核磁共振HPLC 高效液相層析法Hz 赫茲LCMS 液相層析法/質(zhì)譜Me 甲基MeOH甲醇MS 質(zhì)譜(M+1)或M+H 質(zhì)量+1Pd2(dba)3參[二亞苯甲基丙酮]二-鈀THF 四氫呋喃TLC 薄層層析法反應(yīng)

圖1說明反應(yīng)圖2及3中所用的起始物質(zhì)。反應(yīng)圖1中的X為任何適合的離去基如Cl、Br或O(CO)CF3。
反應(yīng)圖1 在反應(yīng)圖2及3中，活化的喹唑啉類似物1-A(例如，3-B中的R2為CH2Cl)與DIEA及胺2-B或3-C反應(yīng)。接下來移除溶劑并以硅膠固相粹取(SPE)管柱純化，而得到芳烷氨基取代的喹唑啉類似物2-A或3-A。
反應(yīng)圖2 反應(yīng)圖3 反應(yīng)圖4說明具胺基烷基R2基團(tuán)的化合物的合成。氯化物3-A(如0.1毫升的0.2M DMA溶液)與適當(dāng)?shù)亩壈贩庞谄恐?，接著反?yīng)混合物于80℃并加熱攪拌隔夜。的后冷卻，此反應(yīng)混合物加入0.5毫升10％NaOH水溶液并以0.5毫升的EtOAc粹取。有機相移至0.5克硅膠SPE管柱。產(chǎn)物4-A以3毫升10/1/1EtOAc/MeOH/三乙胺溶離然后揮發(fā)至干。
反應(yīng)圖4 某些具體實施例中，化合物可包含一個或多個不對稱碳原子，因此化合物可出現(xiàn)不同立體異構(gòu)型。此等型式可為例如消旋物或光學(xué)活性型。如上述，所有立體異構(gòu)型均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。盡管如此，仍可能需要得到單一對映異構(gòu)物(enantiomer)(亦即光學(xué)活性型)。制備單一對映異構(gòu)物的標(biāo)準(zhǔn)方法包括不對稱合成法與消旋物離析法。消旋物的離析可藉以下方法達(dá)成，例如，依慣例方法進(jìn)行如于離析劑的存在下結(jié)晶；或使用層析法例如對掌性HPLC管柱。
化合物可在其合成法中使用包含至少一個放射性同位素原子的前體進(jìn)行放射性標(biāo)記。各放射性同位素較佳為碳(例如14C)、氫(例如3H)、硫(例如35S)或碘(例如125I)。標(biāo)記氚的化合物制法亦透過于氚化乙酸中，進(jìn)行鉑催化交換反應(yīng)、于氚化三氟乙酸中，進(jìn)行酸催化交換反應(yīng)；或于氚氣中以化合物作為受質(zhì)進(jìn)行異相催化交換反應(yīng)。此外，某些前體可于氚氣中參與氚-鹵素交換反應(yīng)，氚氣還原不飽和鍵，或若合適則以氚硼化鈉還原。標(biāo)記放射性的化合物制備可便利地由放射性同位素供貨商合成特制客訂的標(biāo)記放射性的探針化合物。
醫(yī)藥組合物本發(fā)明亦提供一種醫(yī)藥組合物，其包含一種或多種本文所提供化合物，及至少一種生理上可接受的基劑或賦形劑。醫(yī)藥組合物可包含例如下列一項或多項水、緩沖液(例如中性緩沖生理食鹽水或磷酸鹽緩沖溶液)、乙醇、礦物油、植物油、二甲亞、碳水化合物(例如葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)、甘露糖醇、蛋白質(zhì)、輔劑、多或胺基酸(如甘胺酸)、抗氧化劑、螯合劑(如EDTA)或谷胱甘與/或防腐劑。此外，本文所提供的醫(yī)藥組合物中亦可(但不必要)包括其它活性成分。
醫(yī)藥組合物可調(diào)配供任何適當(dāng)投藥方式使用，包括例如局部、口服、經(jīng)鼻、直腸內(nèi)或非經(jīng)腸式投藥。本文所采用術(shù)語非經(jīng)腸式包括經(jīng)皮下、皮內(nèi)、血管內(nèi)(例如靜脈內(nèi))、肌內(nèi)、脊髓、顱內(nèi)、鞘內(nèi)、與腹腔內(nèi)注射，及任何類似的注射或輸液技術(shù)。某些具體實施例中，以適合口服的組合物較佳。此等組合物包括例如錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、可勻散的粉劑或粒劑、乳液、硬性或軟性膠囊或糖漿或酏劑。其它具體實施例中，本發(fā)明醫(yī)藥組合物可呈冷凍干燥物調(diào)配。局部投藥用配方可能較適于某些癥狀(例如用于治療皮膚癥狀如燒傷或搔癢)。直接投藥至膀胱的配方(膀胱內(nèi)投藥)可能較適于治療尿失禁與膀胱過動癥。
口服用組合物尚可包含一種或多種成分，如甜味劑、調(diào)味劑、著色劑與/或防腐劑，以提供吸引人且適口的制劑。錠劑包含活性成分與適合制造錠劑的生理上可接受的賦形劑混合。此等賦形劑包括例如惰性稀釋劑(例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉)、制粒劑與崩解劑(例如玉米淀粉或藻酸)、結(jié)合劑(例如淀粉、明膠或阿拉伯膠)及潤滑劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石)。錠劑可以沒有包衣或可依已知技術(shù)包覆包衣，以延緩于胃腸道中崩解與吸收，藉以提供長期的持續(xù)作用。例如可使用時間延遲性物質(zhì)如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服用配方亦可呈硬明膠囊，其中由活性成分與惰性固體稀釋劑混合(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)，或呈軟明膠囊，其中活性成分與水或油介質(zhì)(例如花生油、液態(tài)石蠟或橄欖油)混合。
水性懸浮液包含活性成分(群)混合合適賦形劑制成水性懸浮液，彼等賦形劑包括懸浮劑(例如羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃耆膠與阿拉伯膠)；與勻散劑或濕化劑(例如天然磷脂如卵磷脂、亞烷基氧化物與脂肪酸的縮合產(chǎn)物如聚氧伸乙基硬脂酸酯、環(huán)氧乙烷與長鏈脂系醇的縮合產(chǎn)物如十七碳伸乙氧基鯨蠟醇、環(huán)氧乙烷以及衍生自脂肪酸和己糖醇的部份酯的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯、或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐的部份酯的縮合產(chǎn)物如聚伸乙基山梨糖醇酐單油酸酯)。水性懸浮液亦可包含一種或多種防腐劑例如對羥基苯甲酸的乙酯或正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種調(diào)味劑與/或一種或多種甜味劑，如蔗糖或糖精。
油性懸浮液的調(diào)配法可將活性成分(群)懸浮于植物油中(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或于礦物油如液態(tài)石蠟。油性懸浮液可包含稠化劑如蜂蠟、硬性石蠟或鯨蠟醇?？商砑尤缟鲜龅奶鹞秳┡c/或調(diào)味劑，以提供適口的口服制劑。此等懸浮液可添加抗氧化劑如抗壞血酸以防腐。
適合制備水性懸浮液的可勻散性粉劑與粒劑可藉由水的添加，使活性成分與勻散劑或濕化劑、懸浮劑及一種或多種防腐劑混合。合適的勻散劑或濕化劑及懸浮劑實例已如上述。亦可包含其它賦形劑如甜味劑、調(diào)味劑與著色劑。
醫(yī)藥組合物亦可調(diào)配成水包油性(oil-in-water)乳液。油相可為植物油(例如橄欖油或花生油)、礦物油(例如液態(tài)石蠟)或其混合物。合適的乳化劑包括天然膠質(zhì)(例如阿拉伯膠或黃耆膠)、天然磷脂(例如大豆卵磷脂、與衍生自脂肪酸及己糖醇的酯或部份酯)、酸酐(例如山梨糖醇單油酸酯)及衍生自脂肪酸及己糖醇的部份酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物(例如聚氧伸乙基山梨糖醇酐單油酸酯)。乳液亦可包含一種或多種甜味劑與/或一種或多種調(diào)味劑。
糖漿與酏劑可使用甜味劑調(diào)配，如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。此等配方亦可包含一種或多種緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑與/或著色劑。
局部投藥用配方典型地包含局部用基劑與活性成分(群)組合，可添加或不添加額外的可視需要選用的成分。合適的局部用基劑與其它成分系于此技藝中廣知，且咸了解，其可依特定的物理形式與傳送模式選擇基劑。局部用基劑包括水；有機溶劑如醇類(例如乙醇或異丙醇)或甘油；二醇類(例如丁二醇、異戊間二烯二醇或丙二醇)；脂系醇(例如羊毛脂)；水與有機溶劑的混合物，及有機溶劑的混合物如醇類與甘油混合物；以脂質(zhì)為主的物質(zhì)如脂肪酸、醯基甘油(包括油類如礦物油，與天然或合成的脂肪)、磷酸甘油酯、神經(jīng)鞘脂質(zhì)與蠟類；以蛋白質(zhì)為主的物質(zhì)如膠原與明膠；以聚硅氧為主的物質(zhì)(包括非揮發(fā)性及揮發(fā)性)；與以烴為主的物質(zhì)如微型海綿與聚合物基體。組合物可另包括一種或多種適于改善所施用配方的安定性或有效性的成分，如安定劑、懸浮劑、乳化劑、黏度調(diào)整劑、膠凝劑、防腐劑、抗氧化劑、皮膚滲透強化劑、濕化劑與緩釋材料。此等成分實例說明于Martindale的TheExtra Pharmacopoeia(Pharmaceutical Press，London 1993)與Martin(ed.)，Remington’s Pharmaceutical Sciences。配方可包括微膠囊，如羥甲基纖維素或明膠微膠囊、微脂粒、白蛋白微小球、微乳液、納米粒子或納米膠囊。
局部用配方可制成多種物理型式包括，例如固體、糊劑、乳霜、泡沫物、洗液、凝膠、粉劑、水性液體與乳液。此等醫(yī)藥可接受的型式其物理外觀與黏度可經(jīng)配方中所含乳化劑與黏度調(diào)整劑的含量來控制。固體通常堅實，無法傾倒，經(jīng)常調(diào)配成棒狀或桿狀或特別形狀；固體可不透明或透明，其可視需要包含溶劑、乳化劑、濕化劑、軟化劑、香料、染料/著色劑、防腐劑與其它可提高或加強最終產(chǎn)物效力的活性成分。乳霜與洗液通常類似，其差異主要在其黏度；洗液與乳霜二者均可能不透明、半透明或澄清，經(jīng)常包含乳化劑、溶劑與黏度調(diào)整劑，及濕化劑、軟化劑、香料、染料/著色劑、防腐劑與其它可提高或加強最終產(chǎn)物效力的活性成分。凝膠可制成多種不同黏度，由濃稠或高黏度至稀薄或低黏度。此等配方如同洗液與乳霜，亦可包含溶劑、乳化劑、濕化劑、軟化劑、香料、染料/著色劑、防腐劑與其它可提高或加強最終產(chǎn)物效力的活性成分。液體比乳霜、洗液或凝膠稀薄，通常不包含乳化劑。液態(tài)局部產(chǎn)品經(jīng)常包含溶劑、乳化劑、濕化劑、軟化劑、香料、染料/著色劑、防腐劑與其它可提高或加強最終產(chǎn)物效力的活性成分。
適用于局部用配方的乳化劑包括(但不限于)離子性乳化劑、鯨蠟醇、非離子性乳化劑如聚氧伸乙基油基醚、PEG-40硬脂酸酯、鯨蠟硬脂醇醚(ceteareth)-12、鯨蠟硬脂醇醚-20、鯨蠟硬脂醇醚-30、鯨蠟硬脂醇(ceteareth alcohol)、PEG-100硬脂酸酯與硬脂酸甘油酯。合適的黏度調(diào)整劑包括(但不限于)保護(hù)性膠體或非離子性膠質(zhì)如羥乙基纖維素、黃耆膠、硅酸鎂鋁、硅石、微晶蠟、蜂蠟、石蠟與棕櫚酸鯨蠟酯。凝膠組合物的形成法可添加膠凝劑如甲殼素(chitosan)、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚季胺鹽(polyquaterniums)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧聚甲烯(carbomer)或甘草酸銨。合適的界面活性劑包括(但不限于)非離子性、兩性、離子性與陰離子性界面活性劑。局部用配方例如下列一種或多種二甲硅酮共多元醇(dimethiconecopolyol)、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯80、月桂醯胺DEA、椰子醯胺DEA與椰子醯胺MEA、油基甜菜堿、椰子醯胺丙基磷脂醯基PG-氯化銨(cocamidopropyl phosphatidyl PG-dimonium chloride)、與十二酯硫酸銨。合適的防腐劑包括(但不限于)抗微生物劑如對氧苯甲酸甲酯(methylparaben)、對氧苯甲酸丙酯、山梨酸、苯甲酸與甲醛，以及物理性安定劑與抗氧化劑如維生素E、抗壞血酸鈉/抗壞血酸與五倍子酸丙酯。合適的濕化劑包括(但不限于)乳酸與其它羥基酸與其鹽類、甘油、丙二醇與丁二醇。合適的軟化劑包括羊毛脂醇、羊毛脂、羊毛脂衍生物、膽固醇、凡士林、新戊酸異硬脂基酯與礦物油。合適的香料與色素包括(但不限于)FD&C紅色40號與FD&C黃色5號。其它適于局部用配方的額外成分可包含(但不限于)研磨劑、吸收劑、抗結(jié)塊劑、消泡劑、抗靜電劑、收斂劑(例如金縷梅、酒精與藥草萃液如洋甘菊萃液)、結(jié)合劑/賦形劑、緩沖劑、螯合劑、膜形成劑、調(diào)節(jié)劑、推進(jìn)劑、不透明劑、pH調(diào)整劑與保護(hù)劑。
調(diào)配凝膠的合適局部用基劑實例為羥丙基纖維素(2.1％)；70/30異丙醇/水(90.9％)；丙二醇(5.1％)；與聚山梨酸酯80(1.9％)。調(diào)配泡沫物的合適局部用基劑實例為鯨蠟醇(1.1％)；硬脂醇(0.5％；季銨鹽52(1.0％)；丙二醇(2.0％)；乙醇95PGF3(61.05％)；去離子水(30.05％)；P75烴推進(jìn)劑(4.30％)。所有百分比均以重量計。
傳送局部用組合物的典型方式包括使用手指涂抹；使用物理性涂抹器施用如布、衛(wèi)生紙、拭子、小棒或刷子；噴灑(包括霧、氣霧或泡沫噴灑)；滴藥法；傾注；浸泡；及潤洗。亦可使用控釋基劑。
醫(yī)藥組合物亦可制成無菌的注射用水性或油性懸浮液。依所使用的基劑與濃度而定，本文所提供的化合物(群)可以懸浮或溶解于基劑中。此等組合物可依據(jù)相關(guān)技藝已知的方式，使用如上述的合適勻散劑、濕化劑與/或懸浮劑調(diào)配?？山邮艿幕鶆┡c溶劑中，可使用水、1，3-丁二醇、林格氏溶液與等張性氯化鈉溶液。此外，可使用無菌的固定油類作為溶劑或懸浮介質(zhì)。因此無刺激性的固定油均可使用，包括合成的單-或二酸甘油酯。此外，脂肪酸如油酸見于注射用組合物的制備，而佐劑如局部麻醉劑、防腐劑與/或緩沖劑可溶于基劑中。
調(diào)節(jié)劑亦可調(diào)配成栓劑(例如經(jīng)直腸投藥用)。此等組合物可經(jīng)藥物混合合適的無刺激性賦形劑而制備，此賦形劑于常溫下呈固體但于直腸溫度下卻呈液體，因此可于直腸中融化以釋出藥物。合適的賦形劑包括，例如可可奶油與聚乙二醇。
醫(yī)藥組合物可調(diào)配成緩釋或控釋配方(亦即于投藥后使調(diào)節(jié)劑緩慢釋放的配方)。此等配方通?？梢老嚓P(guān)技藝廣知的方式制備及經(jīng)例如口、直腸或皮下植入物，或植入所需目標(biāo)位置投予。此等配方中使用的基劑為生物可兼容性，且亦可為生物可降解性；較佳的配方可提供相當(dāng)恒定濃度的調(diào)節(jié)劑釋放。緩釋配方中的調(diào)節(jié)劑含量依，例如植入位置、釋放的速度與所期望的釋放持續(xù)時間及所治療或預(yù)防癥狀的性質(zhì)而定。
外加或并用上述投藥法外，調(diào)節(jié)劑亦可加至食物或飲水中(例如供投藥給非人類動物，包括伙伴動物(如狗與貓)與家畜)。動物飼料與飲水組合物的調(diào)配可使動物在進(jìn)食時同時攝取適量組合物。使組合物呈加至飼料或飲水中的預(yù)混合物，亦相當(dāng)方便。
化合物通常投予醫(yī)療有效量。較佳的全身劑量每日不超過每公斤體重50毫克(例如每日每公斤體重約0.001毫克至約50毫克)，口服劑量通常為高于靜脈內(nèi)投藥劑量的約5至20倍(例如每日每公斤體重0.01至40毫克)。
可與基劑材料組合以產(chǎn)生單一劑量單位的活性成分的量取決于例如所治療患者、特定的投藥模式而變化。劑量單位通常包含約10微克至約500毫克活性成分。最佳劑量可經(jīng)于此技藝中廣知的例行試驗與程序而建立。
醫(yī)藥組合物可包裝用于治療對VR1調(diào)節(jié)作用有反應(yīng)的癥狀(例如治療曝露至類香草醇配位體或其它刺激物、疼痛、搔癢、肥胖或尿失禁)。包裝的醫(yī)藥組合物可包括容器，內(nèi)裝包含治療有效量的至少一種本文所說明的VR1調(diào)節(jié)劑，及說明書(例如卷標(biāo))，指示其中內(nèi)含的組合物系用于治療患者的對VR1調(diào)節(jié)作用有反應(yīng)的癥狀。
使用方法本文所提供VR1調(diào)節(jié)劑可于活體外與活體內(nèi)，用以改變多方面辣椒素受體的活性與/或活化作用。某些態(tài)樣中，VR1拮抗劑可用于活體外或活體內(nèi)抑制類香草醇配位體促效劑(如辣椒素與/或RTX)與辣椒素受體結(jié)合。一般而言，此等方法包括的步驟為于水溶液中類香草醇配位體的存在下，以及其它適合配位體與辣椒素受體結(jié)合的條件下辣椒素受體接觸本文所提供一種或多種VR1調(diào)節(jié)劑。VR1調(diào)節(jié)劑通常其濃度為足以改變類香草醇配位體與VR1于活體外的結(jié)合性(采用實例5的分析試驗測定)與/或VR1所介導(dǎo)訊息傳導(dǎo)作用(采用實例6的分析試驗測定)。辣椒素受體可呈溶液或懸浮液(例如含于單離的膜或細(xì)胞制劑中)，或含于棓養(yǎng)或單離的細(xì)胞中。某些具體實施例中，辣椒素受體系由患者的神經(jīng)細(xì)胞表現(xiàn)，且所述水溶液為體液。較佳者，可對動物投與一種或多種VR1調(diào)節(jié)劑，其投藥量應(yīng)使動物體內(nèi)至少一種體液所含VR1調(diào)節(jié)劑的治療有效濃度為1微摩爾濃度或以下；較佳為500納摩爾濃度或以下；更佳為100納摩爾濃度或以下，50納摩爾濃度或以下，20納摩爾濃度或以下，或10納摩爾濃度或以下。例如此等化合物的投藥劑量可小于20毫克/公斤體重，較佳為小于5毫克/公斤，于有些實例中，小于1毫克/公斤。
本文亦提供一種調(diào)節(jié)(較佳為降低)細(xì)胞辣椒素受體的訊息傳導(dǎo)活性(亦即鈣傳導(dǎo))的方法。此等調(diào)節(jié)法可經(jīng)于適合調(diào)節(jié)劑(群)與受體結(jié)合的條件下辣椒素受體(活體外或活體內(nèi))接觸一種或多種本文所提供VR1調(diào)節(jié)劑而達(dá)成。VR1調(diào)節(jié)劑(群)的濃度通常足以改變本文所說明的類香草醇配位體與VR1于活體外的結(jié)合性與/或VR1所介導(dǎo)訊息傳導(dǎo)作用。受體可呈溶液或懸浮液，含于培養(yǎng)或單離的細(xì)胞制劑或在患者的細(xì)胞內(nèi)。例如細(xì)胞可為于動物活體內(nèi)接觸的神經(jīng)細(xì)胞。或者，細(xì)胞可為于動物活體內(nèi)接觸的上皮細(xì)胞，如尿道膀胱上皮細(xì)胞(urothelial cell)或呼吸道上皮細(xì)胞。訊息傳導(dǎo)活性的調(diào)節(jié)作用可藉由檢測其對鈣離子傳導(dǎo)性的影響來評估(亦稱為鈣離子移動化或流量)。訊息傳導(dǎo)活性的調(diào)節(jié)作用亦可藉由檢測接受本文所提供一種或多種VR1調(diào)節(jié)劑治療的患者癥狀的改變來評估(例如疼痛、燒傷感覺、支氣管收縮、發(fā)炎、咳嗽、呃逆、搔癢、尿失禁或膀胱過動癥)。
本文所提供VR1調(diào)節(jié)劑(群)較佳為經(jīng)口或局部投與患者(例如人類)，且當(dāng)調(diào)節(jié)VR1訊息傳導(dǎo)活性時，存在于動物的至少一種體液中。于活體外調(diào)節(jié)VR1訊息傳導(dǎo)活性用于此種方法的較佳VR1調(diào)節(jié)劑濃度為1納摩爾濃度或以下，較佳為100微微摩爾濃度或以下，更佳為20微微摩爾濃度或以下，及于活體內(nèi)體液如血液中的濃度為1微摩爾濃度或以下，500納摩爾濃度或以下，或100納摩爾濃度或以下。
本發(fā)明復(fù)提供一種治療對VR1調(diào)節(jié)作用有反應(yīng)的癥狀的方法。本發(fā)明中，術(shù)語″治療″包括疾病緩和的治療法及癥狀處置，其可為預(yù)防性(亦即在癥狀發(fā)生的前處理，以預(yù)防、延緩或降低癥狀的嚴(yán)重性)或治療性(亦即在癥狀發(fā)生后處理，以降低癥狀的嚴(yán)重性與/或持續(xù)時間)。不論類香草醇配位體的局部含量，若癥狀的特征為辣椒素受體活性不當(dāng)，及/或若辣椒素受體活性的調(diào)節(jié)作用造成癥狀或其癥狀緩解時，則稱所述癥狀″對VR1調(diào)節(jié)作用有反應(yīng)″。此等癥狀包括，例如因暴露至VR1活化性刺激所造成的癥狀、疼痛、呼吸系統(tǒng)疾病如氣喘，慢性阻塞性肺病、搔癢、尿失禁、膀胱過動癥、咳嗽、呃逆與肥胖，于下文中更詳細(xì)地說明的。此等癥狀可采用于此技藝已建立的標(biāo)準(zhǔn)診斷及監(jiān)控?；颊呖砂ㄈ祟?、馴化伙伴動物與家畜，其劑量如上述。
治療處方可依所使用的化合物與所治療的特定癥狀而定。然而，治療大多數(shù)疾病時，以每日投藥4次或以下的頻率較佳。通常，以每天投藥2次的給藥方式更佳，以每天單次投藥特別佳。為治療急性疼痛，迅速達(dá)到有效濃度的單一劑量為必須。然而咸了解，對任何特定患者的明確劑量與治療處方將取決于多項因素，包括所用的個別化合物的活性、年齡、體重、一般健康情形、性別、飲食、投藥時間、投藥途徑與排泄速度、藥物聯(lián)用與治療期間個別疾病的嚴(yán)重性。通常，使用足以提供有效治療的最低劑量較佳?？刹捎眠m合所治療或預(yù)防癥狀的醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)控患者的治療效力。
因曝露至辣椒素受體活化性刺激而導(dǎo)致癥狀的患者包括因熱、光、催淚氣體或酸而引起灼傷的個體及黏膜曝露至(例如因食入、吸入或眼睛接觸)辣椒素(例如辣椒或胡椒噴霧)或相關(guān)刺激物如酸、催淚氣體、傳染性制劑或空氣污染的個體。所產(chǎn)生的癥狀(可使用本文所提供VR1調(diào)節(jié)劑，尤指拮抗劑治療的癥狀)可包括例如疼痛、支氣管收縮與發(fā)炎。
可使用本文所提供VR1調(diào)節(jié)劑治療的疼痛可為慢性或急性疼痛，包括(但不限于)周邊神經(jīng)所介導(dǎo)的疼痛(尤指神經(jīng)病變性疼痛)。本文所提供化合物可用于治療例如乳房切除手術(shù)后疼痛癥候群、殘肢疼痛、幻肢疼痛、口腔神經(jīng)病變性疼痛、牙齒疼痛(牙痛)、假牙疼痛(denture pain)、疹后神經(jīng)痛、糖尿病神經(jīng)病變、反射交感神經(jīng)失養(yǎng)癥、三叉神經(jīng)痛、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、吉蘭-拜瑞(Guillain-Barre)癥候群、感覺異常性股痛(meralgia paresthetica)、口腔燒灼癥候群。其它神經(jīng)病變性疼痛癥狀包括灼熱痛(反射交感神經(jīng)失養(yǎng)癥-RSD、周邊神經(jīng)損傷后的次發(fā)癥狀)、神經(jīng)炎(包括，例如坐骨神經(jīng)炎、周邊神經(jīng)炎、多發(fā)神經(jīng)炎、眼神經(jīng)炎、發(fā)熱后神經(jīng)炎、游走性神經(jīng)炎、節(jié)段神經(jīng)炎與貢博氏(Gombault′s)神經(jīng)炎)、神經(jīng)元炎、神經(jīng)痛(例如如上述知彼等狀況、頸臂神經(jīng)痛、腦神經(jīng)痛、膝神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛、偏頭痛神經(jīng)痛、自發(fā)性神經(jīng)痛、肋間神經(jīng)痛、乳房神經(jīng)痛、頜關(guān)節(jié)神經(jīng)痛、莫頓氏(Morton′s)神經(jīng)痛、鼻睫神經(jīng)痛、枕骨神經(jīng)痛、紅神經(jīng)痛、斯盧德氏(Sluder′s)神經(jīng)痛、蝶顎神經(jīng)痛、眶上神經(jīng)痛與翼管神經(jīng)痛)、與手術(shù)相關(guān)的疼痛、肌肉骨骼疼痛、顏面肌肉疼痛、后天性免疫不全癥候群(AIDS)相關(guān)神經(jīng)病變、多發(fā)性硬化癥(MS)的相關(guān)神經(jīng)病變、脊椎損傷的相關(guān)疼痛。頭痛，包括周邊神經(jīng)興奮相關(guān)的疼痛，亦可依本文的說明治療。此等疼痛包括例如，如竇性、叢發(fā)性(亦即偏頭痛性神經(jīng)痛)與緊縮型頭痛。例如當(dāng)患者出現(xiàn)偏頭痛前的先兆時，立即投予本文所提供的化合物可預(yù)防偏頭痛。其它可依本文所說明治療的疼痛癥狀包括口腔燒灼癥候群、沙爾科氏(Charcot′s)疼痛、腸脹氣疼痛、經(jīng)痛、急性與慢性背痛(例如下背疼痛)、痔瘡疼痛、消化不良疼痛、絞痛(angina)、神經(jīng)根疼痛、同位疼痛與異位疼痛-包括癌相關(guān)的疼痛(例如于骨癌患者)、與曝露至毒液有關(guān)的疼痛(與發(fā)炎)(例如因蛇咬傷、蜘蛛咬傷、或昆蟲叮咬)及創(chuàng)傷的相關(guān)疼痛(例如手術(shù)后疼痛、割傷疼痛、挫傷與斷骨，以及燒燙傷疼痛)。其它可依本文所述治療的疼痛癥狀包括發(fā)炎性腸部疾病、腸激躁癥及/或發(fā)炎性腸部疾病。
于某些態(tài)樣中，本文所提供VR1調(diào)節(jié)劑可用于治療機械性疼痛。本文所采用術(shù)語″機械性疼痛″指頭痛以外的疼痛，其不為神經(jīng)病變性或因暴露至熱、冷或外來化學(xué)刺激所致。機械性疼痛包括物理性創(chuàng)傷(不為熱或化學(xué)燒灼傷及/或其它曝露至有害化學(xué)物質(zhì)的疼痛性暴露)如手術(shù)后疼痛及因割傷、挫傷與斷骨引起的疼痛；牙痛、假牙疼痛；神經(jīng)根疼痛；骨關(guān)節(jié)炎；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；纖維肌痛；感覺異常性股痛；背痛；癌相關(guān)的疼痛；絞痛；腕隧道癥候群；及因骨折、分娩、痔瘡、腸部脹氣、消化不良及月經(jīng)引起的疼痛。
可治療的搔癢癥狀包括干癬性搔癢、因血液透析引起的搔癢、水因性(aquagenic)搔癢癥，及與外陰前庭炎有關(guān)的搔癢、接觸性皮膚、昆蟲叮咬與皮膚過敏?？梢辣疚牡恼f明治療的泌尿道疾病包括尿失禁(包括滿溢性尿失禁、急迫性尿失禁及壓力性尿失禁)，與過動性或不穩(wěn)定性膀胱癥狀(包括因脊椎造成逼尿肌過度反射與膀胱過度敏感)。某些此等治療方法中，VR1調(diào)節(jié)劑系經(jīng)由導(dǎo)管或類似裝置投藥，致使VR1調(diào)節(jié)劑直接注射入膀胱中。本文所提供化合物亦可用為止咳劑(預(yù)防、緩解或壓制咳嗽)及用為呃逆的治療，及促進(jìn)肥胖患者體重的減輕。
于其它態(tài)樣中，本文所提供VR1調(diào)節(jié)劑可用于聯(lián)用治療中，供治療涉及發(fā)炎因子的癥狀。此等癥狀包括例如自體免疫病變與已知具有發(fā)炎成分的病理性自體免疫反應(yīng)，包括(但不限于)關(guān)節(jié)炎(尤指類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎)、干癬、克隆氏癥(Crohn′sdisease)、紅斑性狼瘡、腸激躁癥、組織移植物排斥與移植器官的超急性排斥。其它此等癥狀包括創(chuàng)傷(例如頭部或脊椎傷傷)、心血管及腦血管疾病與某些傳染性疾病。
此等聯(lián)用療法中，VR1調(diào)節(jié)劑系與抗發(fā)炎劑一起投予患者。VR1調(diào)節(jié)劑與抗發(fā)炎劑可在同一醫(yī)藥組合物中，或可依任一順序分別投藥?？拱l(fā)炎劑包括例如非類固醇抗發(fā)炎藥(NSAIDs)、非專一性與環(huán)氧化-2(COX-2)專一性環(huán)氧化酵素抑制劑、金化合物、皮質(zhì)類固醇、胺甲蝶呤、腫瘤壞死因子(TNF)受體拮抗劑、抗-TNFα抗體、抗-C5抗體與介白素-1(IL-1)受體拮抗劑。NSAID實例包括(但不限于)布洛芬(ibuprofen)(例如ADVILTM、MOTRINTM)、氟布洛芬(flurbiprofen)(ANSAIDTM)、普生(naproxen)或普生鈉(例如NAPROSYN、ANAPROX、ALEVETM)、雙氯芬酸(diclofenac)(例如CATAFLAMTM、VOLTARENTM)、雙氯芬酸鈉與米索前列醇(misoprostol)的組合(例如ARTHROTECTM)、速靈達(dá)(sulindac)(CLINORILTM)、噁丙嗪(oxaprozin)(DAYPROTM)、二氟尼柳(diflunisal)(DOLOBIDTM)、炎痛喜康(piroxicam)(FELDENETM)、吲哚美辛(indomethacin)(INDOCINTM)、依托度酸(etodolac)(LODINETM)、非諾洛芬鈣(fenoprofen calcium)(NALFONTM)、酮洛芬(ketoprofen)(例如ORUDISTM、ORUVAILTM)、丁美酮鈉(sodium nabumetone)(RELAFENTM)、柳氮磺胺嘧啶(sulfasalazine)(AZULFIDINETM)、托美汀鈉(tolmetin sodium)(TOLECTINTM)、及羥氯喹(hydroxychloroquine)(PLAQUENILTM)。一種特別的NSAID包括抑制環(huán)氧化(COX)酵素的化合物。NSAID尚包括水楊酸鹽如乙醯基水楊酸或阿司匹林、水楊酸鈉、膽堿與水楊酸鎂(TRILISATETM)與水楊醯水楊酸(DISALCIDTM)及皮質(zhì)類固醇如可體松(CORTONETM乙酸鹽)、地塞美松(dexamethasone)(例如DECADRONTM)、甲基氫化潑尼松(methylprednisolone)(MEDROLTM)、氫化潑尼松(PRELONETM)、氫化潑尼松磷酸鈉(PEDIAPREDTM)與潑尼松(例如PREDNICEN-MTM、DELTASONETM、STERAPREDTM)。
此等聯(lián)用療法中，VR1調(diào)節(jié)劑的合適劑量通常如上述?？拱l(fā)炎劑的劑量與投藥方法可參見例如制造商于Physician′sDesk Reference中的說明。某些具體實施例中，VR1調(diào)節(jié)劑與抗發(fā)炎劑的組合投藥結(jié)果可降低抗發(fā)炎劑要產(chǎn)生醫(yī)療效果時所需劑量，亦即降低最低醫(yī)療有效量。因此，本發(fā)明組合或聯(lián)用投藥法中，抗發(fā)炎劑的劑量最好低于不與VR1拮抗劑聯(lián)用投藥時，制造商所建議的最高抗發(fā)炎劑劑量。此劑量低于不與VR1拮抗劑組合投藥時，制造商所建議的最高抗發(fā)炎劑劑量的3/4時更佳，甚至更佳為低于1/2，極佳為低于1/4，最佳劑量為低于最高劑量的10％。咸了解，組合中VR1拮抗劑成分要達(dá)到所需效果時所需劑量同樣會受組合中抗發(fā)炎劑成分劑量與效力影響。
某些較佳具體實施例中，VR1調(diào)節(jié)劑與抗發(fā)炎劑的組合投藥法系將一種或多種VR1調(diào)節(jié)劑與一種或多種抗發(fā)炎劑包裝在同一包裝中，在同一包裝中分裝在不同容器中、或為含有一種或多種VR1拮抗劑與一種或多種抗發(fā)炎劑的混合物裝在同一容器中。較佳混合物系調(diào)配成口服投藥用(例如呈丸劑、膠囊、錠劑，等等)。某些具體實施例中，包裝中包含卷標(biāo)，指示所述一種或多種VR1調(diào)節(jié)劑與一種或多種抗發(fā)炎劑系用于共同治療發(fā)炎疼痛癥狀。
其它態(tài)樣中，本文所提供VR1調(diào)節(jié)劑可與一種或多種其它解除疼痛的醫(yī)藥組合。某些此等醫(yī)藥亦為上列的抗發(fā)炎劑。其它此等醫(yī)藥為止痛劑，包括典型作用在一種或多種類鴉片受體亞型(例如μ、κ與/或δ)的麻醉劑，較佳為作為促效劑或部份促效劑。此等藥劑包括鴉片制劑、鴉片制劑衍生物與類鴉片劑，及其醫(yī)藥上可接受的鹽與水合物。較佳具體實施例中，麻醉-止痛劑的明確實例包括阿芬他泥(alfentanyl)、阿法普魯汀(alphaprodine)、阿尼利定(anileridine)、貝齊醯胺(bezitramide)、丁丙諾菲(buprenorphine)、丁啡喃(butorphanol)、可待因(codeine)、二乙醯基二氫嗎啡、二乙醯基嗎啡、二氫可待因、地芬諾酯(diphenoxylate)、乙基嗎啡、芬坦尼(fentanyl)、海若英、氫可酮(hydrocodone)、氫化嗎啡酮(hydromorphone)、異美沙酮(isomethadone)、左旋甲嗎凡(levomethorphan)、左旋凡(levorphane)、左嗎喃(levorphanol)、麥啶(meperidine)、美索辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、甲嗎凡(methorphan)、甲基二氫嗎啡酮(metopon)、嗎啡、鴉片萃出物、鴉片液體萃出物、鴉片粉末、鴉片粒劑、生鴉片、鴉片酊劑、羥考酮(oxycodone)、羥氫嗎啡酮(oxymorphone)、帕格利(paregoric)、噴他左辛(pentazocine)、替啶(pethidine)、安唑辛(phenazocine)、去痛定(piminodine)、丙氧吩(propoxyphene)、消旋甲嗎喃(racemethorphan)、消旋嗎喃(racemorphan)、蒂巴因(thebaine)與上述制劑的醫(yī)藥上可接受的鹽類及水合物。
麻醉止痛劑的其它明確實例包括例如乙醯吩(acetorphine)、乙醯基二氫可待因、乙醯美沙醇(acetylmethadol)、烯丙基普洛定(allylprodine)、α-乙醯美沙醇(alphracetylmethadol)、α-美普定(alphameprodine)、α-美沙醇(alphamethadol)、苯塞定(benzethidine)、苯甲基嗎啡、β-乙醯美沙醇(betacetylmethadol)、β-美普定(betameprodine)、β-美沙醇(betamethadol)、β-普洛定(betaprodine)、美妥芬諾(butorphanol)、克尼辛(clonitazene)、可待因甲基溴化物、可待因-N-氧化物、希普嗎啡(cyprenorphine)、二氫脫氧嗎啡(desomorphine)、右旋莫醯胺(dextromoramide)、二普醯胺(diampromide)、二乙基 丁烯(diethylthiambutene)、二氫嗎啡(dihydromorphine)、二孟賽(dimenoxadol)、二甲庚醇(dimepheptanol)、二甲基 丁烯(dimethylthiamubutene)、二菲定丁酸鹽(dioxaphetyl butyrate)、地匹 酮(dipipanone)、羥蒂巴酚(drotebanol)、乙醇、乙基甲基噻丁烯(ethylmethylthiambutene)、依托嗒辛(etonitazene)、依托芬(etorphine)、依托利定(etoxeridine)、夫特定(furethidine)、氫化嗎啡醇(hydromorphinol)、羥基普地定(hydroxypethidine)、酮基貝米酮(ketobemidone)、左旋莫醯胺(levomoramide)、左旋酚醯基嗎喃(levophenacylmorphan)、甲基脫氧嗎啡(methyldesorphine)、甲基二氫嗎啡、嗎啡啶(morpheridine)、嗎啡、甲基普醯胺(methylpromide)、嗎啡甲基磺酸酯、嗎啡-N-氧化物、嗎咯吩(myrophin)、納洛酮(naloxone)、納拜芬(nalbuyphine)、納曲酮(naltyhexone)、煙可待因(nicocodeine)、煙嗎啡(nicomorphine)、去甲基醯基美沙醇(noracymethadol)、去甲基左嗎喃(norlevorphanol)、去甲基美沙酮(normethadone)、去甲基嗎啡、去甲基比喃酮(norpipanone)、苯他索咔因(pentazocaine)、苯嗎庚酮(phenadoxone)、酚安普醯胺(phenampromide)、酚嗎喃(phenomorphan)、酚普啶(phenoperidine)、吡咯他醯胺(piritramide)、福爾可定(pholcodine)、普庚索辛(proheptazoine)、備解素(properidine)、丙胺(propiran)、消旋莫醯胺(racemoramide)、蒂巴康(thebacon)、三甲普定(trimeperidine)與其醫(yī)藥上可接受的鹽類與水合物。
其它明確的代表性止痛劑包括例如TALWIN Nx與DEMEROL(均來自溫莎藥廠(Sanofi WinthropPharmaceuticals；New York，NY))；LEVO-DROMORAN；BUPRENEX(Reckitt & Coleman藥廠；Richmond，VA)；MSIR(Purdue Pharma L.P.藥廠；Norwalk，CT)；DILAUDID(Knoll藥廠；Mount Olive，NJ)；SUBLIMAZE；SUFENTA(Janssen藥廠；Titusville，NJ)；PERCOCET、NUBAIN與NUMORPHAN(均來自Endo藥廠；Chadds Ford，PA)；HYDROSTAT IR、MS/S與MS/L(均來自Richwood藥廠；Florence，KY)、ORAMORPH SR與ROXICODONE(均來自Roxanne Laboratories實驗室；Columbus OH)及STADOL(Bristol-Myers Squibb藥廠；New York，NY)。其它止痛劑包括CB2-受體促效劑，如AM1241，及與α2δ亞單位結(jié)合的化合物，如尼克定(Neurontin(Gabapentin))與普加靈(pregabalin)。
其它態(tài)樣中，本文所提供VR1調(diào)節(jié)劑可與一種或多種白三烯受體拮抗劑(例如抑制半胱胺醯基白三烯CysLT1受體的藥劑)組合使用。CysLT1拮抗劑包括蒙特利克(Montelukast)(SINGULAIR；Merck & Co.，Inc.)。此等組合可用于治療肺部疾病，如氣喘。
本發(fā)明亦提供治療尿失禁的聯(lián)用療法。此方面中，本文所提供的VR1調(diào)節(jié)劑可與蕈毒堿受體拮抗劑組合使用，如特洛定(Tolterodine)(DETROL；Pharmacia Corporation藥廠)與抗膽堿激導(dǎo)性劑，如歐比汀(oxybutynin)(DITROPAN；Ortho-McNeil Pharmaceutical，Inc.，Raritan，NJ)。
此等聯(lián)用療法中合適的VR1調(diào)節(jié)劑劑量通常如上述。其它解除疼痛的醫(yī)藥劑量與投藥方法可參見例如制造商于Physician′s Desk Reference中的說明。某些具體實施例中，VR1調(diào)節(jié)劑與一種或多種其它解除疼痛的醫(yī)藥的組合投藥結(jié)果使產(chǎn)生醫(yī)療效果時所需各醫(yī)療劑的劑量降低(例如其中一種或兩種藥劑的劑量可小于上述或制造商所建議的最高劑量的3/4、小于1/2、小于1/4、或小于10％)。于某些較佳的具體實例中，如上述醫(yī)藥組合物用于組合療法時，可再額外包含一種或多種止痛藥，如上述于同一包裝中包含一種或多種VR1調(diào)節(jié)劑與一種或多種其它止痛劑。
作為VR1促效劑的化合物亦可用在例如群體控制(替代催淚氣體)或個人保護(hù)(例如呈噴霧配方)或經(jīng)由辣椒素受體去敏化作用，作為治療疼痛、搔癢、尿失禁或膀胱過動癥的醫(yī)療劑。通常，用于群體控制或個人保護(hù)的化合物系依據(jù)習(xí)知催淚氣體或胡椒噴霧技術(shù)調(diào)配及使用。
另一態(tài)樣，本發(fā)明提供多種本文所提供化合物的非醫(yī)藥活體外與活體內(nèi)用途。例如此等化合物可加以標(biāo)記，(于如細(xì)胞制劑或組織切片、制劑或其部份中)用為偵測與定位辣椒素受體的探針。此外，本文所提供包含合適反應(yīng)基(如芳基、羰基、硝基或迭氮基)的化合物可用于受體結(jié)合位置的光親和性標(biāo)記試驗。此外，本文所提供化合物亦可用為受體活性分析試驗中的陽性對照組，作為決定候選試劑與辣椒素受體結(jié)合的能力的標(biāo)準(zhǔn)物，或作為正子放射斷層掃瞄攝影(PET)或單光子放射計算機斷層掃瞄攝影(SPECT)的放射追蹤劑。此等方法可用于描述活體中辣椒素受體的特性。例如VR1調(diào)節(jié)劑可采用多種習(xí)知技術(shù)標(biāo)記(例如放射性標(biāo)記如本文中說明的放射性核素如氚)，與樣本定溫反應(yīng)一段合適的時間(例如先分析一段結(jié)合時間決定)。定溫反應(yīng)后，排除未結(jié)合的化合物(例如經(jīng)由洗滌)，采用任何適合所采用標(biāo)記物的方法檢測已結(jié)合的化合物(例如自動放射照相術(shù)或閃爍計數(shù)法，測定標(biāo)記放射性的化合物；分光鏡分析試驗可用于檢測冷光基團(tuán)與螢光基團(tuán))。依相同方式處理含有有標(biāo)記的化合物以及較高量(例如超過10倍以上)無標(biāo)記的化合物的配對樣本作為對照組。試驗樣本中殘留可檢測的標(biāo)記物含量高于對照組時，表示樣本中含有辣椒素受體。檢測分析試驗(包括培養(yǎng)細(xì)胞或組織樣本中辣椒素受體的受體自動放射顯影(autoradiography)(受體圖譜分析))可依Kuhar述于Current Protocols in Pharmacology(1998)John Wiley & Sons，New York”中第8.1.1至8.1.9.節(jié)中的方法進(jìn)行。
本文所提供的化合物亦可用于多種習(xí)知的細(xì)胞分離法。例如調(diào)節(jié)劑可連結(jié)組織培養(yǎng)盤或其它擔(dān)體的內(nèi)表面，用為親和性配位體，以于活體外使辣椒素受體固定而單離的(例如單離表現(xiàn)受體的細(xì)胞)。一項較佳具體實施例中，調(diào)節(jié)劑系連結(jié)螢光標(biāo)記物，如螢光素，與細(xì)胞接觸后，使用螢光激活細(xì)胞分選器(FACS)分析(或單離)。
本文所提供VR1調(diào)節(jié)劑可進(jìn)一步用于鑒定其它結(jié)合辣椒素受體的制劑的分析試驗。一般而言，此等分析試驗為標(biāo)準(zhǔn)競爭結(jié)合分析試驗，其中已結(jié)合的有標(biāo)記VR1調(diào)節(jié)劑經(jīng)以試驗化合物置換。簡言的，進(jìn)行此等分析試驗的方式為(a)由辣椒素受體與本文所說明有標(biāo)記放射性的化合物，于可使化合物與辣椒素受體結(jié)合的條件下接觸，藉以產(chǎn)生已結(jié)合的有標(biāo)記的化合物；(b)于無試驗制劑存在下檢測與已結(jié)合的有標(biāo)記化合物含量相應(yīng)的訊號；(c)由已結(jié)合的有標(biāo)記化合物與試驗制劑接觸；(d)在試驗制劑的存在下檢測與已結(jié)合的有標(biāo)記化合物含量相應(yīng)的訊號；及(e)與步驟(b)所檢測到的訊號比較，測定步驟(d)的訊號降低程度。
下列實例系供說明用，并未加以限制。除非另有說明，否則所有試劑與溶劑均為標(biāo)準(zhǔn)商品級，未再進(jìn)一步純化即使用。采用例行修飾法可以變化起始物與其它所采用的步驟，以制成本文所提供的其它化合物。
實例此實例及下列實例的質(zhì)譜數(shù)據(jù)為電噴灑MS，系依陽離子模式以15V或30V的錐電壓(cone voltage)，采用儀器Micromass Time-of-Flight LCT(Micromass，Beverly MA)，配備Waters 600幫浦，Waters 996光二極排列檢測器，Gilson 215自動取樣器與Gilson 841微注射器測定。采用MassLynx(Advanced Chemistry Development，Inc；Toronto，Canada)4.0版軟件。取樣體積1微升注射至50×4.6mmChromolith SpeedROD C18管柱，使用2-相線性梯度，流速6毫升/分鐘溶離。樣本于220-340nm UV范圍內(nèi)測定總吸光度。溶離條件為移動相A-95/5/0.05水/MeOH/TFA；移動相B-5/95/0.025水/MeOH/TFA。
梯度 時間(分鐘) ％B0100.5 1001.2 1001.21 10每次注射的間循環(huán)2分鐘。
實例1代表性芳烷氨基取代的喹唑啉類似物的制備本實例說明代表性芳烷氨基取代的喹唑啉類似物[4-(2-氟-苯基)-乙基]-[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-胺(化合物I)的制法。
取4-氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉(10.8毫克，35微摩爾)與2-氟苯乙胺(5.4毫克，38.5微摩爾)溶于392.5微升的CH3CN。加入DIEA(9.1微升，52.5微摩爾)，反應(yīng)混合物于45℃加熱隔夜。反應(yīng)冷卻至室溫后以1N的NaOH洗滌(200微升)。有機相填入0.5克硅膠SPE管柱。不純物以4毫升9/1正己烷/EtOAc溶離的。產(chǎn)物以4毫升的EtOAc自溶離液中搜集。溶劑于真空中移除得到[4-(2-氟-苯基)-乙基]-[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-胺的白色固體。MW＝412.39。LCMS。M+H＝413.26。
實例2其它代表性芳烷氨基取代的喹唑啉類似物的合成本實例說明其它代表性經(jīng)取代的2-胺基烷基-喹唑啉-4-基胺類似物的制法。
A.[2-氯甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-苯乙胺(化合物4) 于室溫下取4-氯-2-氯甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉(333毫克，0.93毫摩爾)溶于5毫升的乙腈。加入DIEA(162微升，0.93微摩爾)，接著加入苯乙胺(117微升，0.93微摩爾)。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌3小時。溶劑于真空中移除。殘質(zhì)溶于CH2Cl2后通過5克硅膠SPE管柱。未反應(yīng)的起始物以5毫升二氯甲烷溶離移除的。產(chǎn)物以95/5CH2Cl2/甲醇溶離液搜集。溶劑于真空中移除得到[2-氯甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-苯乙胺的米白色泡沫。MW＝442.86；LCMSM+H＝443.28。
B.[2-(2-氯苯基)-乙基-[7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-(R，R-2，6-二甲基-嗎啉-4基甲基-喹唑啉-4-基)-胺(化合物3)步驟一 2-氯甲基-7-(3-氯吡啶-2-基)-喹唑啉-4-醇(693毫克，2.26毫摩爾)溶于4毫升DMA。反應(yīng)混合物加入三乙基胺(458毫克，4.53毫摩爾)及(R，R)-2，6-二甲基嗎啉(300毫克，2.60毫摩爾)于80℃持續(xù)加熱2小時。接著冷卻，加入二乙基醚，將產(chǎn)生的沉淀過濾搜集并以醚洗滌而得到7-(3-氯吡啶-2-基)-2-[(R，R)-2，6-二甲基嗎啉-4基]-喹唑啉-醇。將濾液濃縮慧提供額外的產(chǎn)物。
步驟二 7-(3-氯吡啶-2-基)-2-[(R，R)-2，6-二甲基嗎啉-4基甲基]-喹唑啉-4-醇(770毫克，1.99毫摩爾)溶于40毫升CHCl3。反應(yīng)混合物加入二甲基吡啶(0.70毫升，6毫摩爾)及POCl3(0.56毫升，6毫摩爾)于80℃持續(xù)加熱20小時。接著冷卻，反應(yīng)混合物真空濃縮。殘質(zhì)以EtOAc稀釋后以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌接著以鹽水洗滌。有機相以MgSO4干燥，過濾，濃縮。殘質(zhì)通過硅膠管，以EtOAc溶離而得4-氯-7-(3-氯吡啶-2-基)-2-[(R，R)-2，6-二甲基嗎啉-4 基甲基]-喹唑啉，接著濃縮的。
步驟三 4-氯-7-(3-氯吡啶-2-基)-2-[(R，R)-2，6-二甲基嗎啉-4-基甲基]-喹唑啉(30毫克，0.074毫摩爾)溶于1.6毫升CH3CN。反應(yīng)混合物加入2-(2-氯苯基)乙基胺(13毫克，0.081毫摩爾)于80℃持續(xù)加熱至起始氯化物完全消耗。接著冷卻至室溫，反應(yīng)混合物于真空中濃縮。殘質(zhì)以EtOAc稀釋后以10％NaOH溶液洗滌。有機相經(jīng)濃縮而產(chǎn)物以預(yù)備的薄層層析法(TLC)純化，以9/1 CH2Cl2/MeOH溶離而得[2-(2-氯苯基)乙基]-[7-(3-氯吡啶-2-基)-2-((R，R)-2，6-二甲基嗎啉-4基甲基)-喹唑啉-4-基]-胺。1H NMRδ(CDCl3，紀(jì)錄于Gemini 300MHz NMR)8.63(dd，1H，J＝4.6Hz，J＝1.6Hz)，8.23(d，1H，J＝1.4Hz)，7.84(dd，1H，J＝7.9Hz，J＝1.4Hz)，7.73(dq，2H，J＝8.5Hz，J＝1.6Hz)，7.40(dd，1H，J＝5.5Hz，J＝4.1Hz)，7.41-7.12(m，3H)，5.85(br s，1H)，4.13-4.06(m，2H)，3.99(q，1H，J＝6.5Hz)，3.83(d，1H，J＝14.0Hz)，3.65(d，1H，J＝14.0Hz)，3.21(t，2H，J＝6.8Hz)，2.70(dd，2H，J＝11.3Hz，J＝3.3Hz)，2.46(dd，2H，J＝11.3Hz，J＝5.8Hz)，1.27(d，6H，J＝8.3Hz)。
C.[2-(2-氟-苯基)-乙基]-[2-異丁氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2，3-D]嘧啶-4-基]-胺(化合物4)步驟一 2-氰-3-三氟甲基吡啶 2-氯-3-三氟甲基吡啶(36.2克，0.2摩爾)室溫下溶于DMF(350毫升)。反應(yīng)混合物加入水(3.5毫升)及氰化鋅(14克，0.12摩爾)并以氮去氣15分鐘。反應(yīng)混合物加入催化劑Pd2(dba)3(5.5克，3摩爾％)及配位體DPPF(6.5克，6摩爾％)于120℃下加熱攪拌1小時。以冰浴冷卻而后加入飽和氯化銨(200毫升)、28％氫氧化胺(50毫升)及水(50毫升)。于冰浴中攪拌1小時而后以EtOAc(300毫升)稀釋。分離有機層，將水層以EtOAc(3×300毫升)粹取，其有機層以鹽水(2×200毫升)洗滌并干燥(MgSO4)。過濾干燥的粹取物并于真空下濃縮而得到深棕色油狀的粗產(chǎn)物。以真空蒸餾純化粗產(chǎn)物以純化得到無色油狀的純質(zhì)產(chǎn)物。
步驟二 2-乙醯基-3-3-三氟甲基吡啶 2-氰-3-三氟甲基吡啶(30.0克，0.174摩爾)于氮氣環(huán)境下溶于無水THF(200毫升)并于冰浴中冷卻。滴加3.0M MeMgI的二乙基醚溶液(120毫升，0.348摩爾)于反應(yīng)混合物中然后于冰浴中攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物置于冰水，以2.0N HCl水溶液將的酸化至pH 2至3。以EtOAc(3×300毫升)粹取反應(yīng)混合物并以無水MgSO4干燥。過濾，真空濃縮而得到粗產(chǎn)物。以真空蒸餾純化粗產(chǎn)物得到無色油狀的2-乙醯基-3-三氟甲基吡啶。
步驟三 3-二甲胺基-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙烯酮 2-乙醯基-3-三氟甲基吡啶(27克，0.143摩爾)與N，N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(40.0克)于105℃下加熱4小時。減壓濃縮而得3-二甲胺基-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙烯酮。
步驟四 6-胺基-3′-三氟甲基-[2，2′]二吡啶-5-腈
回流加熱3-二甲胺基-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙烯酮(34.9克，0.143摩爾)、3-胺基-3-甲氧基-丙烯腈鹽酸鹽(38.5克0.286摩爾)及醋酸銨(55克，0.715摩爾)的乙醇溶液(400毫升)7小時。冷卻此混合物并減壓濃縮而得到深色油狀物。殘質(zhì)溶于EtOAc/水(1000毫升)。以EtOAc(3×300毫升)粹取此水溶液，以鹽水洗滌此EtOAc粹取液，干燥(硫酸鎂)減壓濃縮而得6-胺基-3′-三氟甲基-[2，2′]二吡啶-5-甲腈的磚色固體。
步驟五 6-胺基-3′-三氟甲基-[2，2′]二吡啶-5-甲 于氮氣環(huán)境下冰浴冷卻濃硫酸(120毫升)。于15分鐘期間分次加入6-胺基-3′-三氟甲基-[2，2′]二吡啶-5-甲腈(19.8克)。于室溫下攪拌48小時。將反應(yīng)混合物置于冰上，以10N NaOH水溶液調(diào)整pH值至10，將固體過濾，以水洗滌此固體，真空下干燥而得6-胺基-3′-三氟甲基-[2，2′]二吡啶-5-甲 的淡粉紅色固體。
步驟六 2-異丁氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮 6-胺基-3′-三氟甲基-[2，2′]二吡啶-5-甲 (0.5克，1.75毫摩爾)于氮氣環(huán)境下溶于無水THF(25毫升)。滴加吡啶(0.325毫升，4.0毫摩爾)及異丁氧基乙醯氯(0.2毫升，4.04毫摩爾)至反應(yīng)混合物并于室溫下攪拌隔夜。加入10％NaOH水溶液于50℃下攪拌4小時。真空濃縮，以AcOH調(diào)整pH值至6.0，過濾搜集其固體，以管柱色層分析純化得到2-異丁氧基甲基-7-(3三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮的白色固體。
步驟七 4-氯-2-異丁氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2，3-d]-嘧啶 2-異丁氧基甲基-7-(3 三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(0.510克，1.35毫摩爾)、2，6-二甲吡啶(0.62毫升)及POCl3(0.50毫升)的CHCl3(10毫升)溶液回流加熱16小時。冷卻此混合物并減壓濃縮。以EtOAc及飽和NaHCO3溶液分隔殘質(zhì)。以額外的NaHCO3洗滌EtOAc部份然后干燥(NaSO4)并經(jīng)減壓濃縮。以2時的硅膠(溶離液為1∶1EtOAc/正己烷)過濾其棕色殘質(zhì)并經(jīng)減壓濃縮得4-氯-2-異丁氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶的黃色黏稠油狀物。
步驟八 [2-(2-氟-苯基)-乙基]-[2-異丁氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺 4-氯-2-異丁氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶(0.1毫摩爾)、2-氟苯基乙胺(0.15毫摩爾)及DIEA(0.2毫摩爾)的混合物在CHCl3(1毫升)中于80℃加熱20小時。冷卻此混合物，并減壓濃縮且經(jīng)快速管柱色層分析純化而得標(biāo)題化合物的白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.95-8.96(d，1H)，8.76-8.81(m，2H)，8.39-8.41(d，1H)，7.80-7.82(m，2H)，7.11-7.33(m，4H)，4.48(s，2H)，3.79-3.81(m，2H)，3.31-3.37(d，2H)，3.01-3.05(m，2H)，1.8-1.85(m，1H)，0.85-0.87(d，6H)，MS＝500.22(M+H)。
實例3其它代表性芳烷氨基取代的喹唑啉類似物采用例行修飾法，改變起始物，及采用其它步驟，可產(chǎn)生本文提供的其它化合物。表I與II所示化合物系采用此等方法制備?！錓C50″欄中的″*″代表依實例6的方法測定，其IC50值為1微摩爾濃度或以下。(亦即，造成暴露于一IC50辣椒素的細(xì)胞其螢光反應(yīng)衰減達(dá)50％所需的化合物濃度為1毫摩爾或以下)上述化合物1至4的IC50值，依實例6中的描述來測定，亦為1毫摩爾或以下。
表I代表性芳烷氨基取代的喹唑啉類似物










1H NMRδ(CDCl3)化合物33(紀(jì)錄于Varian 400MHz，NMR)8.80(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，8.30(d，1H，J＝16.8Hz)，8.09(dd，1H，J＝16.0Hz，J＝2.4Hz)，7.66(d，1H，J＝16.8Hz)，7.48(dd，1H，11.0Hz，J＝1.6Hz)，7.34(m，1H)，7.14(m，2H)，6.66(br s，1H)，4.68(s，2H)，3.97(q，2H，J＝14.4Hz)，3.40(d，2H，J＝13.6Hz)，3.16(t，2H，J＝14.4Hz)，1.93(septer，1H，J＝13.6Hz)，0.90(d，6H，J＝12.8Hz)化合物35(紀(jì)錄于Varian 400MHz NMR)8.81(d，1H，J＝1.4Hz)，8.29(d，1H，J＝16.8Hz)，8.09(d，1H，J＝3.2Hz)，7.64(d，1H，J＝16.8Hz)，7.44(dd，1H，J＝3.2Hz，J＝1.4Hz)，7.23(d，2H，J＝16.8Hz)，7.13(d，2H，J＝16.8Hz)，6.62(br s，1H)，4.67(s，2H)，3.92(q，2H，J＝1.0Hz)，3.40(d，2H，J＝12.8Hz)，2.97(t，2H，J＝14.4Hz)，1.93(septer，1H，J＝12.8Hz)，0.90(d，6H，J＝12.8Hz)此頁其余部份故意性留白




























實例4VR1-轉(zhuǎn)染細(xì)胞與膜制劑此實例說明用于辣椒素結(jié)合分析試驗(實例5)的VR1-轉(zhuǎn)染細(xì)胞與含VR1的膜制劑的制法。
取人類辣椒素受體全長編碼的互補去氧核糖核酸(cDNA)(美國專利案No.6,482,611的SEQ ID NO1、2或3)次選殖(subclone)至質(zhì)體pBK-CMV(Stratagene，La Jolla，CA)，供于哺乳動物細(xì)胞中重組表現(xiàn)。
以標(biāo)準(zhǔn)方法，轉(zhuǎn)染pBK-CMV的人類辣椒素受體全長編碼表現(xiàn)結(jié)構(gòu)至人類胚胎腎臟(HEK293)細(xì)胞。轉(zhuǎn)染的細(xì)胞經(jīng)含G418(400μg/ml)的培養(yǎng)基中培養(yǎng)兩周以選取，獲得一群穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細(xì)胞。經(jīng)由限數(shù)稀釋法，自此群細(xì)胞中單離出獨立純系，得到純系的安定細(xì)胞株，供下一個試驗使用。
進(jìn)行放射性配位體結(jié)合性試驗時，接種細(xì)胞至T175細(xì)胞培養(yǎng)瓶內(nèi)不含抗生素的培養(yǎng)基中，生長至約90％滿盤。培養(yǎng)瓶隨后經(jīng)PBS洗滌，于含5mM EDTA的PBS中收集細(xì)胞。細(xì)胞經(jīng)溫和離心集結(jié)成塊，保存在-80℃下，至分析為止。
將先前冷凍的細(xì)胞置于冰冷羥乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)均質(zhì)緩沖液(5mM KCl、5.8mM NaCl、0.75mM CaCl2、2mMMgCl、320mM蔗糖與10mM HEPES pH 7.4)中以組織均質(zhì)器打破。組織均質(zhì)液先于1000xg(4℃)下離心10分鐘，以移除細(xì)胞核部份及細(xì)胞碎片，然后取第一次離心的上澄液再于35,000xg(4℃)下離心30分鐘，得到部份純化的膜部份。膜先再懸浮于HEPES均質(zhì)緩沖中后才進(jìn)行分析。取一份膜均質(zhì)液，利用Bradford方法(BIO-RAD蛋白質(zhì)分析套組，#500-0001，BIO-RAD，Hercules，CA)測定蛋白質(zhì)濃度。
實例5辣椒素受體結(jié)合分析試驗本實例說明辣椒素受體結(jié)合性的代表性分析試驗，其可用于測定化合物對辣椒素(VR1)受體的結(jié)合親和性。
與[3H]樹脂毒素(resiniferatoxin)(RTX)的結(jié)合性試驗基本上系依Szallasi與Blumberg(1992)J.Pharmacol.Exp.Ter.262883-888中說明的方法進(jìn)行。此方法中，非專一性RTX結(jié)合性會因當(dāng)結(jié)合反應(yīng)結(jié)束后添加牛α1酸醣蛋白(每支管100微克)而下降。
RTX(37Ci/毫摩爾)系由國家癌癥研究所-費得利克癌癥研究與發(fā)展中心的化學(xué)合成與分析實驗室(the ChemicalSynthesis and Analysis Laboratory，National CancerInstitute-Frederick Cancer Research and Development Center，F(xiàn)rederick，MD)所合成而得。[3H]RTX亦可自銷售商而得(例如藥廠Amersham Pharmacia Biotech，Inc.；Piscataway，NJ)。
取實例4的膜均質(zhì)液依上述離心及再懸浮于均質(zhì)緩沖液中，達(dá)蛋白質(zhì)濃度333μg/ml。于冰上制備結(jié)合性分析試驗混合物，其中包含[3H]RTX(比活性2200mCi/mi)、2μl非放射活性試驗化合物、0.25mg/ml牛血清白蛋白(Cohn部份V)、與5×104至1×105VR1-轉(zhuǎn)染細(xì)胞。使用上述冰-冷HEPES均質(zhì)緩沖液(pH 7.4)調(diào)整最終體積至500μl(用于競爭型結(jié)合分析試驗)或1,000μl(用于飽和型結(jié)合分析試驗)。非專一結(jié)合性的定義為在1μM非放射活性RTX(Alexis Corp.；San Diego，CA)的存在下的結(jié)合性。分析飽和結(jié)合性時，[3H]RTX的添加濃度范圍為7至1,000pM，稀釋1至2次。典型作法為每條飽和結(jié)合性曲線收集11個濃度點。
競爭型結(jié)合分析試驗系于60pM[3H]RTX及不同濃度的試驗化合物的存在下進(jìn)行。藉將分析混合物移至37℃水浴中，起始結(jié)合性反應(yīng)，定溫反應(yīng)60分鐘后，將試管置于冰上冷卻，以中止反應(yīng)。以WALLA玻璃纖維濾紙過濾(PERKIN-ELMER，Gaithersburg，MD)(使用前先浸泡1.0％PEI(聚乙烯亞胺)2小時)，膜結(jié)合的RTX藉此與游離的RTX及任何與α1酸醣蛋白結(jié)合的RTX分離。使濾紙干燥一夜后，添加WALLAC BETASCINT閃爍計數(shù)液，于WALLAC 1205 BETA PLATE計數(shù)器上計數(shù)。
平衡結(jié)合參數(shù)系將所得的數(shù)值代入變構(gòu)性希爾公式(theallosteric Hill equation)，藉計算機程序FIT P(Biosoft，F(xiàn)erguson，MO)而判定(說明于Szallasi等人的(1993)J.Pharmacol.Exp.Ther.266678-683)計算數(shù)據(jù)。本文所提供化合物于此分析試驗中對辣椒素受體的Ki值小于1μM、100nM、50nM、25nM、10nM或1nM。
實例6鈣離子移動分析試驗本實例說明用于分析試驗化合物的促效劑與拮抗劑活性的代表性鈣離子移動化分析試驗。
經(jīng)表現(xiàn)質(zhì)體轉(zhuǎn)染(依實例4所述)藉以表現(xiàn)人類辣椒素受體的細(xì)胞接種至FALCON黑邊，透明底板的96孔盤中(#3904，BECTON-DICKINSON，F(xiàn)ranklin Lakes，NJ)，生長至70至90％滿盤。倒空96孔盤中的培養(yǎng)基，在各孔中添加FLUO-3AM鈣敏感性染料(Molecular Probes，Eugene，OR)(染料溶液1毫克FLUO-3AM、440μL DMSO與440μl 20％普羅尼克酸(pluronicacid)的DMSO溶液，于克氏-林格氏(Krebs-Ringer)HEPES(KRH)緩沖液(25mM HEPES、5mM KCl、0.96mM NaH2PO4、1mMMgSO4、2mM CaCl2、5mM葡萄糖、1mM丙磺舒(probenecid)，pH 7.4)中稀釋1∶250，每孔50μl稀釋溶液)。分析盤以鋁箔覆蓋，于37℃的含5％CO2環(huán)境下培養(yǎng)1至2小時。培養(yǎng)后，倒空培養(yǎng)盤中的染料，以KRH緩沖液洗滌細(xì)胞一次，再懸浮于KRH緩沖液中。
辣椒素EC50的測定法為了測定試驗化合物在于辣椒素或其它類香草醇促效劑的辣椒素受體表現(xiàn)細(xì)胞中對促進(jìn)或擷抗鈣離子移動反應(yīng)的能力，因此先測定促效劑辣椒素的EC50。在各孔細(xì)胞中添加依上述制備的20μl KRH緩沖液與1μl DMSO。采用FLIPR儀器，自動加入100μl含辣椒素的KRH緩沖液至各孔中。采用螢光掃瞄器(FLUOROSKAN ASCENT)(Labsystems；Franklin，MA)或FLIPR(螢光測定儀顯影板讀數(shù)系統(tǒng)；Molecular Devices，Sunnyvale，CA)儀器監(jiān)測辣椒素誘發(fā)的鈣離子移動作用。以施用促效劑后30至60秒的間的數(shù)據(jù)制成8個點的濃度效應(yīng)曲線，最終辣椒素濃度為1nM至3μM。采用KALEIDAGRAPH軟件(Synergy Software，Reading，PA)將數(shù)據(jù)代入公式
y＝a*(1/(1+(b/x)c))以測定反應(yīng)的50％激發(fā)濃度(excitatory concentration；EC50)。此公式中，y為最高螢光訊號，x為促效劑或拮抗劑(此時指辣椒素)濃度，a為Emax；b相當(dāng)于EC50值，且c為希爾系數(shù)(Hill coefficient)。
促效劑活性的判定取試驗化合物溶于DMSO中，于KRH緩沖液中稀釋，立即加至依上述制備的細(xì)胞中。亦添加100nM辣椒素(約EC90濃度)至相同96孔培養(yǎng)盤中的細(xì)胞作為陽性對照組。分析孔中試驗化合物的最終濃度為0.1nM至5μM的間。
試驗化合物作用為辣椒素受體促效劑的能力取決于測量表現(xiàn)辣椒素受體的細(xì)胞的螢光反應(yīng)，此螢光反應(yīng)系經(jīng)化合物誘發(fā)并為隨化合物濃度變化的函數(shù)。將數(shù)據(jù)依上述方式代入，得到EC50，結(jié)果通常小于1微摩爾濃度，較佳為小于100nM，更佳為小于10nM。亦由指定試驗化合物濃度(典型為1μM)誘發(fā)的反應(yīng)相對于由100nM辣椒素誘發(fā)的反應(yīng)計算各試驗化合物的效力程度。此數(shù)值稱為訊號百分比(POS)，由下列公式計算POS＝100*試驗化合物反應(yīng)/100nM辣椒素反應(yīng)此分析試驗提供一種同時分析試驗化合物作為人類辣椒素受體促效劑的強度與效力的定量法。人類辣椒素受體的促效劑通常在小于100μM濃度下誘發(fā)可檢測的反應(yīng)，或較佳為小于1μM的濃度，或最佳為小于10nM的濃度。其在1μM濃度時，對人類辣椒素受體的效力程度較佳為大于30POS，更佳為大于80POS。某些促效劑在下文說明的分析試驗中，于低于4nM的化合物濃度下沒有可檢測的拮抗劑活性，即證實其基本上沒有拮抗劑活性，更佳為低于10μM的濃度，及最佳為低于或等于100μM的濃度。
拮抗劑活性測定法取試驗化合物溶于DMSO中，以20μl KRH緩沖液稀釋，使分析孔中最終試驗化合物濃度為1μM至5μM的間，加至如上述制備的細(xì)胞中。取含已制備的細(xì)胞與試驗化合物的96孔盤于黑暗中與室溫下培養(yǎng)0.5至6小時。應(yīng)注意，培養(yǎng)時間不可持續(xù)超過6小時。即將測定螢光反應(yīng)的前，方利用FLIPR儀器自動添加100μl含辣椒素的KRH緩沖液至96孔盤各孔中，其濃度為如上述測得的EC50的兩倍濃度，最終樣本體積為200μl，最終辣椒素濃度等于EC50。分析孔中試驗化合物的最終濃度為1μM至5μM的間。辣椒素受體的拮抗劑在10微摩爾濃度或以下濃度，較佳為1微摩爾濃度或以下濃度，使此反應(yīng)相對于配對對照組(亦即于無試驗化合物的存在下，使用兩倍EC50濃度的辣椒素處理的細(xì)胞)降低至少約20％，較佳為至少約50％，最佳為至少80％。取相對于在辣椒素的存在下及沒有拮抗劑下所觀察到的反應(yīng)降低50％時所需拮抗劑濃度，為拮抗劑的IC50，較佳為低于1微摩爾濃度、100納摩爾濃度、10納摩爾濃度或1納摩爾濃度。
某些較佳VR1調(diào)節(jié)劑為于上述分析試驗中，于低于4nM的化合物濃度下沒有可檢測的促效劑活性時，即證實其基本上沒有促效劑活性，更佳為低于10μM的濃度，及最佳為低于或等于100μM的濃度。
實例7微粒體活體外半衰期此實施例說明使用代表性肝臟微粒體半衰期分析試驗對化合物半衰期值(t1/2值)的評估。
合并的(pooled)人的肝臟微粒體從XenoTech LLC(Kansas City，KS)而得。此等肝臟微粒體亦可自In Vitro Technologies(Baltimore，MD)或Tissue Transformation Technologies(Edison，NJ)。制備六組測試反應(yīng)，各包含25l微粒體，100M測試化合物的溶液5l，和0.1M磷酸鹽緩沖液(19毫升0.1M NaH2PO4，81毫升0.1M Na2HPO4，以H3PO4調(diào)節(jié)至酸堿度7.4)399l。第七反應(yīng)制備作為包含25l微粒體的陽性控制組，0.1M磷酸鹽緩沖液399l，和5l具已知代謝性的化合物的100M溶液(例如，二氮平(DIAZEPAM)或氯氮平(CLOZAPINE))。反應(yīng)于39℃預(yù)定溫10分鐘。
輔助因子混合物藉稀釋16.2毫克NADP及45.4毫克葡萄糖-6-磷酸鹽于4毫升100mM氯化鎂制備。葡萄糖-6-磷酸鹽去氫酶溶液藉由稀釋214.3l葡萄糖-6-磷酸鹽去氫酶懸浮劑(Roche MolecularBiochemicals；Indianapolis，IN)入1285.7l蒸餾水制備。71l起始反應(yīng)混合物(3毫升輔助因子混合物；1.2毫升葡萄糖-6-磷酸鹽去氫酶溶液)加入6組測試反應(yīng)中的5個以及陽性控制組。71l 100mM氯化鎂加入第6個測試反應(yīng)，作為負(fù)控制組使用。于每時間點(0，1，3，5，和10分鐘)，各反應(yīng)混合75l吸取加入內(nèi)含75l冰冷乙腈96-孔盤的孔。樣品系于3500轉(zhuǎn)每分鐘漩渦攪拌與離心10分鐘(Sorval T 6000D離心機，H1000B旋轉(zhuǎn)輪)。從各反應(yīng)的75l上層清液移至每一孔，其內(nèi)含已知LCMS圖形的(內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))化合物的0.5M溶液150l。進(jìn)行各個樣品的LCMS分析及測定未代謝測試化合物的量作為曲線下面積(AUC)，化合物濃度對時間作圖，及外推及測試化合物的t1/2值。于此提供的較佳的化合物于人的肝臟微粒體，顯示活體外大于10分鐘和少于4個小時的t1/2值，較佳介于30分鐘和1個小時的間。
實例8MDCK毒性分析試驗此實施例說明使用Madin Darby犬腎臟(MDCK)細(xì)胞的細(xì)胞毒性分析試驗對化合物毒性的評估。
加入試驗化合物1L于透明底部96-孔盤的每一孔(PACKARD，Meriden，CT)使分析試驗中的化合物的最終濃度為10微摩爾，100微摩爾或200微摩爾。加入未含試驗化合物的溶劑于控制組孔。
MDCK細(xì)胞，ATCC號碼.CCL-34(American Type CultureCollection，Manassas，VA)，維持于無菌條件遵循于ATCC產(chǎn)品信息指示。滿盤的MDCK細(xì)胞經(jīng)胰蛋白酶水解，收取，和以溫暖的(37℃)培養(yǎng)液(VITACELL最低必需培養(yǎng)基(minimum essential medium)Eagle，ATCC編目#30-2003)稀釋至密度0.1×106cells/mi。稀釋的細(xì)胞100L加入每一孔，除了含100L溫暖培養(yǎng)液而不含細(xì)胞的五個標(biāo)準(zhǔn)曲線控制組孔。然后培養(yǎng)盤于37℃于95％O2，5％二氧化碳的下穩(wěn)定震蕩2個小時。于培養(yǎng)的后，加入50L哺乳類細(xì)胞水解溶液(由PACKARD Meriden，CT)ATP-LITE-M發(fā)光ATP測定套組)至每一孔，孔用PACKARD TOPSEAL黏貼紙片蓋覆，以適當(dāng)?shù)恼駝悠饔诖蠹s每分鐘700轉(zhuǎn)震蕩2分鐘。
相對于未經(jīng)處理的細(xì)胞，致毒性的化合物將減少ATP產(chǎn)生。ATP-LITE-M冷光ATP測定套組一般根據(jù)制造商的說明于處理的和未經(jīng)處理的MDCK細(xì)胞中測定ATP的產(chǎn)生。PACKARD ATP LITE-M試劑被允許平衡至室溫。一旦平衡，被凍干的基體溶液重新組成于5.5毫升基質(zhì)緩沖溶液(由套組)。凍干的ATP標(biāo)準(zhǔn)溶液以去離子化的水重組成10mM存品。五個控制組孔，10L序列稀釋的PACKARD標(biāo)準(zhǔn)液加入于每一孔，得到序列稀釋孔的最終濃度為200nM，100nM，50nM，25nM和12.5nM。加入PACKARD基體溶液(50L)于所有孔，然后蓋覆，然后于適當(dāng)?shù)恼駝悠饕源蠹s每分鐘700轉(zhuǎn)震蕩2分鐘。白色PACKARD黏貼紙片貼附于各盤底部，樣品藉鋁箔包覆以遮光并置于黑暗10分鐘。然后使用冷光記數(shù)器于22℃測定冷光(即，PACKARDTOPCOUNT微盤閃爍及冷光記數(shù)器或TECAN SPECTRAFLUORPLUS)，而ATP含量由標(biāo)準(zhǔn)曲線計算。經(jīng)測試化合物處理細(xì)胞的ATP含量經(jīng)與未經(jīng)處理細(xì)胞比較來判定。細(xì)胞以較佳的測試化合物10M處理系至少顯示ATP程度于80％，較佳地至少90％，未經(jīng)處理的細(xì)胞。當(dāng)使用測試化合物的100M濃度，細(xì)胞以較佳的測試化合物處理系至少顯示ATP程度于50％，較佳地偵測ATP程度至少80％，于未經(jīng)處理的細(xì)胞中。
實例9背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞分析試驗此實例說明用于評估化合物的VR1拮抗劑或促效劑活性的代表性背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞分析試驗。
依標(biāo)準(zhǔn)方法(Aguayo與White(1992)Brain Research57061-61)，自新生大鼠中切下DRG，分離及培養(yǎng)。培養(yǎng)48小時后，洗滌細(xì)胞一次，與鈣敏感性染料Fluo 4AM(2.5至10μg/ml；TefLabs，Austin，TX)培養(yǎng)30至60分鐘。然后再洗滌細(xì)胞一次。采用螢光計測定Fluo 4螢光的變化，追蹤細(xì)胞內(nèi)鈣濃度因添加辣椒素至細(xì)胞中而隨VR1增加的變化。收集60至180秒的數(shù)據(jù)，測定最高螢光訊號。
拮抗劑分析試驗中，添加不同濃度的化合物至細(xì)胞，然后以化合物濃度為函數(shù)畫出螢光訊號曲線，以判別達(dá)到抑制50％辣椒素活化反應(yīng)時所需的濃度，或IC50。辣椒素受體的拮抗劑的較佳IC50低于1微摩爾濃度、100納摩爾濃度、10納摩爾濃度或1納摩爾濃度。促效劑分析試驗中，添加不同濃度的化合物至沒有添加辣椒素的細(xì)胞中。作為辣椒素受體促效劑的化合物采用螢光計追蹤Fluo-4螢光變化時，細(xì)胞內(nèi)鈣濃度會隨VR1增加。達(dá)到辣椒素活化反應(yīng)最高訊號的50％時所需濃度為EC50，其較佳為低于1微摩爾濃度、低于100納摩爾濃度或低于10納摩爾濃度。
實例10判定疼痛解除的動物模式此實例說明分析化合物解除疼痛程度的代表性方法。
A.疼痛解除試驗下列方法系用于分析疼痛解除程度。
機械性異常疼痛基本上依Chaplan等人的(1994)J.Neurosci.Methods5355-63及Tal與Eliav的(1998)Pain 64(3)511-518中說明的方法分析機械性異常疼痛(對無害刺激產(chǎn)生的異常反應(yīng))。取一系列不同剛度的凡弗瑞(von Frey)絲線(典型為一系列8至14種絲線)施加在后腳足底表面上，其力量恰足使絲線彎曲。絲線保持此位置不超過3秒鐘或直到大老鼠出現(xiàn)陽性異常疼痛反應(yīng)為止。陽性異常疼痛反應(yīng)包括舉起處理的后腳，立即舔或搖動腳部。采用狄克森上下分析試驗(Dixon up-down method)決定各絲線的施加順序與頻率。使用此系列中的中等絲線開始試驗，隨后依向上或向下順序連續(xù)施用，分別依開始時所使用絲線是否出現(xiàn)陰性或陽性反應(yīng)而定。
若接受此等化合物處理的大老鼠相較于未處理對照組或基劑處理組大老鼠需要使用較高剛度的凡弗瑞(von Frey)絲線方可引起陽性異常疼痛反應(yīng)時，表示所述化合物可有效逆轉(zhuǎn)或預(yù)防類似機械性異常疼痛的癥狀?；蛘?，或此外，可在投予化合物的前及的后測試動物的慢性疼痛。此等分析試驗中，相較于處理前誘發(fā)反應(yīng)時所需絲線或未經(jīng)處理或經(jīng)基劑處理且亦具慢性疼痛的動物所需絲線，有效化合物可使處理后誘發(fā)反應(yīng)所需絲線剛度提高。試驗化合物系于疼痛發(fā)作的前或的后投藥。當(dāng)試驗化合物在疼痛發(fā)作的后投藥時，試驗于投藥后10分鐘至3小時進(jìn)行。
機械性痛覺過敏基本上依Koch等人的(1996)Analgesia 2(3)157-164說明的方法測定機械性痛覺過敏(對疼痛刺激的反應(yīng)過度)。取大老鼠置于有溫?zé)岫嗫捉饘俚匕宓膫€別籠內(nèi)。在任一只后腳足底表面上溫和針刺后，測定后腳抽回的時間期(亦即動物將其后腳放回地板上的前保持的時間)。
若化合物使后腳抽回的時間期縮短達(dá)統(tǒng)計顯著性時，則所述化合物可降低機械性痛覺過敏。試驗化合物系于疼痛發(fā)作的前或的后投藥。當(dāng)試驗化合物在疼痛發(fā)作的后投藥時，在投藥后10分鐘至3小時進(jìn)行試驗。
熱痛覺過敏基本上依Hargreaves等人說明于(1988)Pain.32(1)77-88中方法測定熱痛覺過敏(對有害熱刺激的反應(yīng)過度)。簡言的，在動物任一只后腳的足底表面施加恒定的輻射熱源。抽回后腳的時間(亦即動物移動后腳的前的加熱時間期)，或稱為熱閾值或潛伏期，即可決定動物后腳對熱的敏感性。
若化合物使后腳抽回的時間期加長達(dá)統(tǒng)計顯著性時(亦即出現(xiàn)反應(yīng)的熱閾值或潛伏期加長)，則所述化合物可降低熱痛覺過敏。試驗化合物系于疼痛發(fā)作的前或的后投藥。當(dāng)試驗化合物在疼痛發(fā)作的后投藥時，在投藥后進(jìn)行試驗10分鐘至3小時。
B.疼痛模式可采用下列任一種方法誘發(fā)疼痛，以測定化合物的止痛效力。一般而言，采用雄性SD大老鼠及下列至少一種模式時，本文所提供化合物可在上述至少一種試驗法中使疼痛在統(tǒng)計上顯著降低。
急性發(fā)炎疼痛模式急性發(fā)炎疼痛系基本上依Field等人說明于(1997)Br.J.Pharmacol.121(8)1513-1522中的角叉菜膠模式中誘發(fā)急性疼痛。取100至200μl的1至2％角叉菜膠溶液注射大老鼠后腳中。注射后3至4小時，依上述方法測定動物對熱及與機械性刺激的敏感性。在試驗前或注射角叉菜膠的前，對動物投與試驗化合物(0.01至50mg/kg)?；衔锟山?jīng)口或任何非經(jīng)腸式、或局部投藥至腳部。在此模式中解除疼痛的化合物可使機械性異常疼痛與/或熱痛覺過敏在統(tǒng)計上顯著降低。
慢性發(fā)炎疼痛模式采用下列一種方法誘發(fā)慢性發(fā)炎疼痛1.基本上依Bertorelli等人說明于(1999)Br.J.Pharmacol.128(6)1252-1258的方法及Stein等人說明于(1998)Pharmacol.Biochem.Behav.31(2)455-51的方法，取200μl完全弗洛伊德氏輔劑(Complete Freund′s Adjuvant)(0.1毫克的熱殺死與干燥的結(jié)核菌(M.Tuberculosis))注射至大老鼠后腳中100μl注入足背，100μl注入足底表面。
2.基本上依Abbadie等人說明于(1994).J.Neurosci.14(10)5865-5871的方法，在大老鼠的脛骨跗骨關(guān)節(jié)上注射150μl CFA(1.5mg)。
其任一方法中，在注射CFA的前，先取得各試驗動物后腳對機械及熱刺激的個別敏感度底線。
注射CFA后，依上述測試大老鼠的熱痛覺過敏、機械性異常疼痛與機械性痛覺過敏。為了確使其發(fā)展出癥狀，在注射CFA后第5、6與7天時才開始進(jìn)行大老鼠試驗。第7天時，以試驗化合物、嗎啡或基劑處理動物。以口服劑量為1至5mg/kg的嗎啡作為合適的陽性對照組。典型采用的試驗化合物劑量為0.01至50mg/kg?；衔锟稍谠囼炃俺蕟我淮笸鑴┩端幓蛟谠囼炃?，每天投藥1、2或3次，進(jìn)行數(shù)天。藥物可經(jīng)口或任何非經(jīng)腸式途徑、或局部投藥給動物。
其結(jié)果以最高可能效力百分比(MPE)表示。0％MPE的定義為基劑的止痛效力，100％MPE的定義為動物恢復(fù)注射CFA前的底線敏感度。在此模式中解除疼痛的化合物所得到的MPE為至少30％。
慢性神經(jīng)病變性疼痛模式慢性神經(jīng)病變性疼痛系基本上依Bennett與Xie說明于(1988)Pain 3387-107中的方法，采用慢性收縮傷害(CCI)處理大老鼠坐骨神經(jīng)而誘發(fā)。麻醉大老鼠(例如經(jīng)腹膜內(nèi)使用劑量50至65mg/kg的戊巴比妥及依需要再增加劑量)。將后腳側(cè)面刮干凈及消毒。采用無菌技術(shù)，切開后腳側(cè)面中股。將股二頭肌切成鈍端，曝露出坐骨神經(jīng)。在每只動物的其中一只后腳上，依約1至2毫米的間隔，將四條結(jié)扎線松弛結(jié)扎坐骨神經(jīng)。另一只腳的坐骨神經(jīng)則沒有結(jié)扎且不處理。隨后蓋上肌肉，使用傷口夾或縫合線縫合皮膚。依上述分析大老鼠的機械性異常疼痛、機械性痛覺過敏與熱痛覺過敏。
當(dāng)化合物在此模式中，在即將試驗前呈單一大丸劑投藥或在試驗前，每天投藥1、2或3次，進(jìn)行數(shù)天(0.01至50mg/kg，經(jīng)口、非經(jīng)腸式或局部投藥)時，所述化合物可在統(tǒng)計上顯著降低機械性異常疼痛、機械性痛覺過敏與/或熱痛覺過敏。
權(quán)利要求
1.一種下面通式所示化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽 其中V、X、Y與Z各自獨立地為N或CR1，從而使V和X中至少一個為N；R1于每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基或單-或二-(C1-C6烷基)氨基；R2為(i)鹵素、硝基或氰基；或(ii)通式為-Rx-L-M-Ry的基團(tuán)，其中Rx為C1-C3亞烷基；L為單一共價鍵、O、(C＝O)、(C＝O)O、O(C＝O)、S、SO2、(C＝O)PN(RZ)、N(RZ)(C＝O)P、SO2N(RZ)或N(RZ)SO2，其中p為0或1；M為單一共價鍵、C1-C8烷基、C1-C8烯基或C1-C8炔基，其中各烷基、烯基、炔基經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代；Ry為(a)氫；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、(C1-C8烷基)氨基C0-C8烷基、C1-C8烷?；?、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚或4至10員碳環(huán)或雜環(huán)，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代；或(c)與Rx或Rz一起形成經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代的4至10員碳環(huán)或雜環(huán)；Rz為(a)氫；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷?；?、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚、或4至10員碳環(huán)或雜環(huán)，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代；或(c)與Rx或Ry一起形成經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代的4至10員碳環(huán)或雜環(huán)；n為1、2或3；每個R3獨立地為(i)選自氫、氰基或經(jīng)0至3個獨立選自鹵素、氰基或羥基的取代基取代的C1-C4烷基；(ii)與連接在同一個碳原子上的R4一起形成酮基；(iii)與連接在同一個碳原子上的R4一起形成3至6員碳環(huán)或雜環(huán)；(iv)與另一個R3基團(tuán)一起形成3至7員碳環(huán)；或(v)與A1一起形成稠合的5至7員碳環(huán)或雜環(huán)；其中，(iii)、(iv)及(v)各自經(jīng)0至3個獨立選自鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷基或鹵代C1-C4烷基的取代基取代；每個R4為(i)獨立地選自氫、氰基或C1-C4烷基；或(ii)與連接在同一個碳原子上的R3一起形成酮基或任選經(jīng)取代的3至6員碳環(huán)或雜環(huán)；Ar為經(jīng)0至3個獨立選自Rb的取代基取代的5至10員碳環(huán)或雜環(huán)；A1為N或CRa，或A1與R3基團(tuán)一起形成任選經(jīng)取代的稠合的5至7員碳環(huán)或雜環(huán)；A2、A3、A4和A5獨立為N或CRa；Ra每次出現(xiàn)時各獨立地選自氫、Rb或與相鄰的Ra一起形成稠合5或6員碳環(huán)或雜環(huán)的基團(tuán)，且所述碳環(huán)或雜環(huán)經(jīng)0至4個獨立選自Rb的取代基取代；與Rb每次出現(xiàn)時，各自獨立選自(i)羥基、鹵素、氨基、氨基羰基、氨基磺?；?、氰基、硝基或-COOH；或(ii)C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、鹵代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵代C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰基、C3-C8烷酮、C1-C8烷?；趸?、C1-C8烷基硫基、C2-C8烷基醚、C1-C4烷氧基羰基、C1-C8烷基磺酰基、單-或二-(C1-C8烷基)氨基磺酰基或單-或二-(C1-C8烷基)氨基C0-C4烷基；以上基團(tuán)各自經(jīng)0至3個獨立選自羥基、鹵素、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基或單-或二-(C1-C4烷基)氨基的取代基取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其中Ar為苯基或吡啶吡啶基，其各自經(jīng)0至3個獨立選自羥基、鹵素、氨基、COOH、氨基羰基、氨基磺?；?、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4炔基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、C1-C4烷?；?、C1-C4烷基磺?；?、單-或二-(C1-C4烷基)氨基磺酰基或單-或二-(C1-C4烷基)氨基C0-C4烷基的取代基取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或鹽，其中Ar為苯基或2-吡啶吡啶基，其各自經(jīng)1至3個獨立選自鹵素、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或鹵代C1-C6烷氧基的取代基取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或鹽，其中Ar的至少一個取代基位于連接點的鄰位。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或鹽，其中Ar為單取代2-吡啶吡啶基，其中所述取代基為鹵素、三氟甲基或甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的合物或鹽，其中X和V為N。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或鹽，其中Y為CH。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的化合物或鹽，具有如下通式 其中R3a為(i)氫、氰基、甲基或乙基；(ii)與R4a一起形成酮基；或(iii)與R4a或R3b一起形成3至5員碳環(huán)；R3b為(i)氫、氰基、甲基或乙基；(ii)與R4b一起形成酮基；(iii)與R4b或R3a一起形成3至5員碳環(huán)；或(iv)與A1一起形成稠合的5至7員碳環(huán)；R4a為(i)氫、甲基或乙基；或(ii)與R3a一起形成酮基或3至5員碳環(huán)；和R4b為(i)氫、甲基或乙基；或(ii)與R3b一起形成酮基或3至5員碳環(huán)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物或鹽，其中R3a、R3b、R4a、R4b各自為氫。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物或鹽，其中R3a、R4a、R4b為氫，R3b為甲基或與A1一起形成稠合的環(huán)戊基基團(tuán)。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物或鹽，其中R3a及R4a一起形成酮基，且R3b及R4b均為氫；或R3b及R4b一起形成酮基，且R3a及R4a均為氫。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項所述的化合物或鹽，其中，A1為CRa，或A1與R3基團(tuán)一起形成稠合的環(huán)戊基或環(huán)己基基團(tuán)；A2、A3及A4獨立為CRa；A5為N或CRa；與Ra在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、(C3-C8環(huán)烷基)C0-C4烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、C2-C4烷基醚、C1-C4烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基或單-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物或鹽，其中至少一個Ra不為氫。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物或鹽，其中Ra在每次出現(xiàn)時獨立為選自氫、鹵素、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項所述的化合物或鹽，其中R2為C1-C6烷基、C1-C6烯基、C2-C6烷基醚、單-或二-(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基、單-或二-(C1-C6烯基)氨基C1-C6烷基、(C4-C10碳環(huán))C1-C6烷基、(4至10員雜環(huán))C1-C6烷基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基C2-C6烷基醚、(C4-C10碳環(huán))C2-C6烷基醚或(4至10員雜環(huán))C2-C6烷基醚，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至4個獨立選自鹵素、氰基、C1-C4烷基或鹵代C1-C4烷基的取代基取代。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物或鹽，其中R2為C2-C6烷基醚、單-或二-(C1-C6烷基)氨基C1-C4烷基、單-或二-(C1-C6烯基)氨基C1-C6烷基或(4至10員雜環(huán)烷基)C1-C4烷基，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至4個獨立選自鹵素、氰基、C1-C4烷基或鹵代C1-C4烷基的取代基取代。
17.一種下面通式所示的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽 其中Y和Z各自獨立地為N或CR1；R1于每次出現(xiàn)時獨立選自氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基或單-或二-(C1-C6烷基)氨基；R2為(i)氫、鹵素、硝基或氰基；或(ii)通式為-Rx-L-M-Ry的基團(tuán)，其中Rx為C0-C3亞烷基；L為單一共價鍵、O、(C＝O)、(C＝O)O、O(C＝O)、S、SO2、(C＝O)PN(RZ)、N(RZ)(C＝O)P、SO2N(RZ)或N(RZ)SO2，其中p為0或1；M為單一共價鍵、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基，其中各烷基、烯基、炔基系經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代；與Ry為(a)氫；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、(C1-C8烷基)氨基C0-C8烷基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚或4至10員碳環(huán)或雜環(huán)，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代；或(c)與Rx或Rz一起形成經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代的4至10員碳環(huán)或雜環(huán)；Rz為(a)氫；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷?；?、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚、或4至10員碳環(huán)或雜環(huán)，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代；或(c)與Rx或Ry一起形成經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代的4至10員碳環(huán)或雜環(huán)；n為1、2或3；每個R3獨立地為(i)選自氫、氰基或經(jīng)0至3個獨立選自鹵素、氰基或羥基的取代基取代的C1-C4烷基；(ii)與連接在同一個碳原子上的R4一起形成酮基；(iii)與連接在同一個碳原子上的R4一起形成3至6員碳環(huán)或雜環(huán)；(iv)與另一個R3基團(tuán)一起形成3至7員碳環(huán)；或(v)與A1一起形成稠合的5至7員碳環(huán)或雜環(huán)；其中，(iii)、(iv)及(v)各自經(jīng)0至3個獨立選自鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷基或鹵代C1-C4烷基的取代基取代；每個R4獨立為(i)氫、氰基或C1-C4烷基；或(ii)與連接在同一個碳原子上的R3一起形成酮基或任選經(jīng)取代的3至6員碳環(huán)或雜環(huán)；Ar為5至10員碳環(huán)或雜環(huán)，其各自經(jīng)1至3個獨立選自下述的取代基取代(i)羥基、鹵素、氨基、氨基羰基、氨基磺?；⑶杌?、硝基或-COOH；或(ii)C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、鹵代C1-C8烷基、鹵代C1-C8烷氧基、C1-C8烷?；?、C3-C8烷酮、C1-C8烷?；趸?、C1-C8烷基硫基、C2-C8烷基醚、C1-C4烷氧基羰基、C1-C8烷基磺?；?、單-或二-(C1-C8烷基)氨基磺?；騿?或二-(C1-C8烷基)氨基C0-C4烷基，其各自經(jīng)0至3個獨立選自羥基、鹵素、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基或單-或二-(C1-C4烷基)氨基的取代基取代；A1為N或CRa，或A1與R3基團(tuán)一起形成任選經(jīng)取代的稠合的5至7員碳環(huán)或雜環(huán)；A2、A3、A4和A5獨立地為N或CRa；Ra每次出現(xiàn)時，各自獨立地選自氫、Rb、或與相鄰的Ra形成稠合5或6員碳環(huán)或雜環(huán)的基團(tuán)，所述的碳環(huán)或雜環(huán)經(jīng)0至4個獨立選自Rb的取代基取代；和Rb每次出現(xiàn)時，各自獨立地選自(i)羥基、鹵素、氨基、氨基羰基、氨基磺?；?、氰基、硝基或-COOH；或(ii)C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、鹵代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵代C1-C8烷氧基、C1-C8烷?；3-C8烷酮、C1-C8烷酰基氧基、C1-C8烷基硫基、C2-C8烷基醚、C1-C4烷氧基羰基、C1-C8烷基磺?；?或二-(C1-C8烷基)氨基磺?；騿?或二-(C1-C8烷基)氨基C0-C4烷基，其各自經(jīng)0至3個獨立地選自羥基、鹵素、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基或單-或二-(C1-C4烷基)氨基的取代基取代。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物或鹽，其中Ar為苯基或吡啶吡啶基，其各自經(jīng)1至3個獨立選自羥基、鹵素、氨基、COOH、氨基羰基、氨基磺?；⑶杌?、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4炔基、鹵代C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、C1-C4烷基磺?；?、單-或二-(C1-C4烷基)氨基磺酰基或單-或二-(C1-C4烷基)氨基C0-C4烷基的取代基取代。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物或鹽，其中Ar的至少一個取代基位于連接點的鄰位。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物或鹽，其中Ar為單取代2-吡啶吡啶基，且所述的取代基為鹵素、三氟甲基或甲基。
21.根據(jù)權(quán)利要求17至20任一項所述的化合物或鹽，其中Y為CH。
22.根據(jù)權(quán)利要求17至21任一項所述的化合物或鹽，具有如下通式 其中R3a為(i)氫、氰基、甲基或乙基；(ii)與R4a一起形成酮基；或(iii)與R4a或R3b一起形成3至5員碳環(huán)；R3b為(i)氫、氰基、甲基或乙基；(ii)與R4b一起形成酮基；(iii)與R4b或R3a一起形成3至5員碳環(huán)；或(iv)與A1一起形成稠合的5至7員碳環(huán)；R4a為(i)氫、甲基或乙基；或(ii)與R3a一起形成酮基或3至5員碳環(huán)；和R4b為(i)氫、甲基或乙基；或(ii)與R3b一起形成酮基或3至5員碳環(huán)。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物或鹽，其中R3a、R3b、R4a、R4b各自為氫。
24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物或鹽，其中R3a、R4a和R4b為氫，R3b為甲基或與A1一起形成稠合的環(huán)戊基基團(tuán)。
25.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物或鹽，其中R3a及R4a一起形成酮基，且R3b及R4b均為氫；或R3b及R4b一起形成酮基，且R3a及R4a均為氫。
26.根據(jù)權(quán)利要求17至25任一項所述的化合物或鹽，其中，A1為CRa，或A1與R3基團(tuán)一起形成稠合的環(huán)戊基或環(huán)己基基團(tuán)；A2、A3及A4各自獨立地為CRa；A5為N或CRa；和Ra于每次出現(xiàn)時獨立為選自氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、(C3-C8環(huán)烷基)C0-C4烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、C2-C4烷基醚、C1-C4烷?；1-C6烷基磺?；騿?或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物或鹽，其中至少一個Ra不為氫。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物或鹽，其中Ra在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、鹵素、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基。
29.根據(jù)權(quán)利要求17至28任一項所述的化合物或鹽，其中R2為(i)鹵素、硝基或氰基；或(ii)通式為-Rx-L-M-Ry的基團(tuán)，其中Rx為C1-C3亞烷基；L為單一共價鍵、O、(C＝O)、(C＝O)O、O(C＝O)、(C＝O)PN(RZ)或N(RZ)(C＝O)P，其中p為0或1；M為單一共價鍵或經(jīng)0至4個獨立選自Rb的取代基取代的C1-C8亞烷基；Ry為(a)氫；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、(C1-C8烷基)氨基C0-C8烷基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚或4至10員碳環(huán)或雜環(huán)，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至4個獨立選自Rb的取代基取代；或(c)與Rz一起形成4至10員經(jīng)0至4個獨立選自Rb的取代基取代的雜環(huán)；Rz為(a)氫；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8烷基醚、或4至10員碳環(huán)或雜環(huán)，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至4個獨立選自Rb的取代基取代；(c)與Ry一起形成4至10員經(jīng)0至4個獨立選自Rb的取代基取代的雜環(huán)；
30.根據(jù)權(quán)利要求17至28任一項所述的化合物或鹽，其中R2為氫、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C2-C6烷基醚、單-或二-(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基、單-或二-(C1-C6烯基)氨基C1-C6烷基、(C4-C10碳環(huán))C1-C6烷基、(4至10員雜環(huán))C1-C6烷基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基C2-C6烷基醚、(C4-C10碳環(huán))C2-C6烷基醚或(4至10員雜環(huán))C2-C6烷基醚，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至4個獨立選自鹵素、氰基、C1-C4烷基或鹵代C1-C4烷基的取代基取代。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的化合物或鹽，其中R2為C2-C6烷基醚、單-或二-(C1-C6烷基)氨基C1-C4烷基、單-或二-(C1-C6烯基)氨基C1-C6烷基或(4至10員雜環(huán)烷基)C1-C4烷基，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至4個獨立選自鹵素、氰基、C1-C4烷基或鹵代C1-C4烷基的取代基取代。
32.一種下面通式所示的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽 其中Y與Z各獨立為N或CR1；R1于每次出現(xiàn)時獨立為選自氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷氧基及單-與二-(C1-C6烷基)氨基；B為CH或NR5為羥基、鹵素、氨基、氨基羰基、氨基磺?；?、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4炔基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、C1-C4烷基磺?；?、單-和二-(C1-C4烷基)氨基磺?；皢?與二-(C1-C4烷基)氨基C0-C4烷基；R2為(i)氫、鹵素、硝基或氰基；或(ii)通式為-Rx-L-M-Ry的基團(tuán)，其中Rx為C0-C3亞烷基；L為單一共價鍵、O、(C＝O)、(C＝O)O、O(C＝O)、S、SO2、(C＝O)PN(RZ)、N(RZ)(C＝O)P、SO2N(RZ)或N(RZ)SO2，其中p為0或1；M為單一共價鍵、C1-C8烷基、C1-C8烯基或C1-C8炔基，其中各烷基、烯基、炔基經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代；Ry為(a)氫；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、(C1-C8烷基)氨基C0-C8烷基、C1-C8烷?；2-C8烷酮、C2-C8烷基醚或4至10員碳環(huán)或雜環(huán)，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代；或(c)與Rx或Rz一起形成經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代的4至10員碳環(huán)或雜環(huán)；Rz為(a)氫；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷?；2-C8烷酮、C2-C8烷基醚或4至10員碳環(huán)或雜環(huán)，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代；或(c)與Rx或Ry一起形成經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代的4至10員碳環(huán)或雜環(huán)；n為1、2或3；每個R3獨立地為(i)選自氫、氰基或經(jīng)0至3個獨立選自鹵素、氰基或羥基的取代基取代的C1-C4烷基；(ii)與連接在同一個碳原子上的R4形成酮基；(iii)與連接在同一個碳原子上的R4形成3至6員碳環(huán)或雜環(huán)；(iv)與另一個R3一起形成3至7員碳環(huán)；或(v)與A1一起形成稠合的5至7員碳環(huán)或雜環(huán)；其中，(iii)、(iv)及(v)各自經(jīng)0至3個獨立選自鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷基或鹵代C1-C4烷基的取代基取代；每個R4獨立地為(i)氫、氰基或C1-C4烷基；或(ii)與連接在同一個碳原子上的R3一起形成酮基或任選經(jīng)取代的3至6員碳環(huán)或雜環(huán)；A1為N或CRa，或A1與R3基團(tuán)一起形成任選經(jīng)取代的稠合的5至7員碳環(huán)或雜環(huán)；A2、A3、A4和A5獨立為N或CRa；Ra每次出現(xiàn)時，獨立地選自氫、Rb、或與相鄰的Ra一起形成稠合5或6員碳環(huán)或雜環(huán)的基團(tuán)，所述的碳環(huán)或雜環(huán)經(jīng)0至4個獨立選自Rb的取代基取代；而Rb每次出現(xiàn)時，獨立地選自(i)氫、羥基、鹵素、氨基、氨基羰基、氨基磺?；⑶杌?、硝基或-COOH；或(ii)C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、鹵代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵代C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰基、C3-C8烷酮、C1-C8烷?；趸1-C8烷基硫基、C2-C8烷基醚、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基磺?；?或二-(C1-C6烷基)氨基磺?；騿?或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至3個獨立選自羥基、鹵素、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基或單-或二-(C1-C4烷基)氨基的取代基取代。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的化合物或鹽，其中R5為鹵素、三氟甲基或甲基。
34.根據(jù)權(quán)利要求32或33所述的化合物或鹽，其中X和V為N。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物或鹽，其中Y為CH。
36.根據(jù)權(quán)利要求32至35任一項所述的化合物，具有如下通式 其中R3a為(i)氫、氰基、甲基或乙基；(ii)與R4a一起形成酮基；或(iii)與R4a或R3b一起形成3至5員碳環(huán)；R3b為(i)氫、氰基、甲基或乙基；(ii)與R4b一起形成酮基；(iii)與R4b或R3a一起形成3至5員碳環(huán)；或(iv)與A1一起形成稠合的5至7員碳環(huán)；R4a為(i)氫、甲基或乙基；或(ii)與R3a一起形成酮基或3至5員碳環(huán)；和R4b為(i)氫、甲基或乙基；或(ii)與R3b一起形成酮基或3至5員碳環(huán)。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物或鹽，其中R3a、R3b、R4a、R4b各自為氫。
38.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物或鹽，其中R3a、R4a和R4b為氫，R3b為甲基或與A1一起形成稠合的環(huán)戊基基團(tuán)。
39.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物或鹽，其中R3a及R4a一起形成酮基，且R3b及R4b均為氫；或R3b及R4b一起形成酮基，且R3a及R4a均為氫。
40.根據(jù)權(quán)利要求32至39任一項所述的化合物或鹽，其中，A1為CRa，或A1與R3基團(tuán)一起形成稠合的環(huán)戊基或環(huán)己基基團(tuán)；A2、A3及A4獨立地為CRa；A5為N或CRa；和Ra在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、(C3-C8環(huán)烷基)C0-C4烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、C2-C4烷基醚、C1-C4烷?；?、C1-C6烷基磺?；騿?或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物或鹽，其中至少一個Ra不為氫。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的化合物或鹽，其中Ra在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、鹵素、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基。
43.根據(jù)權(quán)利要求32至42中任一項所述的化合物或鹽，其中R2為(i)鹵素、硝基或氰基；或(ii)通式為-Rx-L-M-Ry的基團(tuán)，其中Rx為C1-C3亞烷基；L為單一共價鍵、O、(C＝O)、(C＝O)O、O(C＝O)、(C＝O)PN(RZ)或N(RZ)(C＝O)P，其中p為0或1；M為單一共價鍵或經(jīng)0至4個獨立選自Rb的取代基取代的C1-C8亞烷基；Ry為(a)氫；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、(C1-C8烷基)氨基C0-C8烷基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚或4至10員碳環(huán)或雜環(huán)，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至4個獨立選自Rb的取代基取代；或(c)與Rz一起形成經(jīng)0至4個獨立選自Rb的取代基取代的4至10員雜環(huán)；Rz為(a)氫；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8烷基醚、或4至10員碳環(huán)或雜環(huán)，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至4個獨立選自Rb的取代基取代；(c)與Ry一起形成4到10元經(jīng)0-4個獨立選自Rb的取代基取代的雜環(huán)。
44.根據(jù)權(quán)利要求32至42中任一項所述的化合物或鹽，其中R2為氫、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C2-C6烷基醚、單-或二-(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基、單-或二-(C1-C6烯基)氨基C1-C6烷基、(C4-C10碳環(huán))C1-C6烷基、(4至10員雜環(huán))C1-C6烷基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基C2-C6烷基醚、(C4-C10碳環(huán))C2-C6烷基醚、(4至10員雜環(huán))C2-C6烷基醚，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至4個獨立選自鹵素、氰基、C1-C4烷基或鹵代C1-C4烷基的取代基取代。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物或鹽，其中R2為C2-C6烷基醚、單-或二-(C1-C6烷基)氨基C1-C4烷基、單-或二-(C1-C6烯基)氨基C1-C6烷基或(4至10員雜環(huán)烷基)C1-C4烷基，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至4個獨立選自鹵素、氰基、C1-C4烷基或鹵代C1-C4烷基的取代基取代。
46.根據(jù)權(quán)利要求1至45中任一項所述的化合物或鹽，其中所述的化合物在辣椒素受體催動作用體外分析試驗中顯示不可偵測的促效活性。
47.根據(jù)權(quán)利要求1至45中任一項所述的化合物或鹽，其中所述的化合物在辣椒素受體鈣離子移動分析試驗中的IC50值為100納摩爾或以下。
48.根據(jù)權(quán)利要求1至45中任一所述的化合物或鹽，其中所述的化合物在辣椒素受體鈣離子移動分析試驗中的IC50值為10納摩爾或以下。
49.一醫(yī)藥組成物，其包含至少一種如權(quán)利要求1至45中任一項所述的化合物，以及生理上可接受的載劑或賦形劑。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的醫(yī)藥組成物，其中所述的組成物被配成可注射溶液、氣霧劑、乳霜、凝膠、丸劑、膠囊、糖漿或經(jīng)皮貼片。
51.一種降低細(xì)胞辣椒素受體鈣離子傳導(dǎo)的方法，該方法包括使表現(xiàn)辣椒素受體的細(xì)胞與如下通式所示的至少一種化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽接觸，從而降低辣椒素受體的鈣傳導(dǎo)， 其中V、X、Y與Z各自獨立地為N或CR1，從而使V和X中至少一個為N；R1在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基或單-或二-(C1-C6烷基)氨基；R2為(i)氫、鹵素、硝基或氰基；或(ii)通式為-Rx-L-M-Ry的基團(tuán)，其中Rx為C0-C3亞烷基；L為單一共價鍵、O、(C＝O)、(C＝O)O、O(C＝O)、S、SO2、(C＝O)PN(RZ)、N(RZ)(C＝O)P、SO2N(RZ)或N(RZ)SO2，其中p為0或1；M為單一共價鍵、C1-C8烷基、C1-C8烯基或C1-C8炔基，其中各個烷基、烯基、炔基經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代；和Ry為(a)氫；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、(C1-C8烷基)氨基C0-C8烷基、C1-C8烷?；?、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚或4至10員碳環(huán)或雜環(huán)，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代；或(c)與Rx或Rz一起形成經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代的4至10員碳環(huán)或雜環(huán)；Rz為(a)氫；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷?；2-C8烷酮、C2-C8烷基醚、或4至10員碳環(huán)或雜環(huán)，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代；或(c)與Rx或Ry一起形成經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代的4至10員碳環(huán)或雜環(huán)；n為1、2或3；每個R3獨立地為(i)選自氫、氰基或經(jīng)0至3個獨立選自鹵素、氰基或羥基的取代基取代的C1-C4烷基；(ii)與連接在同一個碳原子上的R4一起形成酮基；(iii)與連接在同一個碳原子上的R4一起形成3至6員碳環(huán)或雜環(huán)；(iv)與另一個R3一起形成3至7員碳環(huán)；或(v)與A1一起形成稠合的5至7員碳環(huán)或雜環(huán)；其中，(iii)、(iv)及(v)各自經(jīng)0至3個獨立選自鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷基或鹵代C1-C4烷基的取代基取代；每個R4獨立地為(i)氫、氰基或C1-C4烷基；或(ii)與連接在同一個碳原子上的R3一起形成酮基或任選經(jīng)取代的3至6員碳環(huán)或雜環(huán)；Ar為各自經(jīng)0至3個獨立選自Rb的取代基取代的5至10員碳環(huán)或雜環(huán)，A1為N或CRa，或A1與R3基團(tuán)一起形成視需要經(jīng)取代的稠合5至7員碳環(huán)或雜環(huán)；A2、A3、A4和A5獨立地為N或CRa；Ra每次出現(xiàn)時，各自獨立地選自氫、Rb、或與相鄰的Ra形成稠合5或6員碳環(huán)或雜環(huán)的基團(tuán)，所述的碳環(huán)或雜環(huán)經(jīng)0至4個獨立選自Rb的取代基取代；和Rb每次出現(xiàn)時，各自獨立地選自(i)氫、羥基、鹵素、氨基、氨基羰基、氨基磺?；⑶杌?、硝基或-COOH；或(ii)C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、鹵代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵代C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰基、C3-C8烷酮、C1-C8烷酰基氧基、C1-C8烷基硫基、C2-C8烷基醚、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基磺?；?、單-或二-(C1-C6烷基)氨基磺?；騿?或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至3個獨立選自羥基、鹵素、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基或單-或二-(C1-C4烷基)氨基的取代基取代。
52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中所述的化合物為如權(quán)利要求1至45中任一項所述的化合物。
53.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中所述的細(xì)胞在動物活體內(nèi)接觸。
54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的的方法，其中所述的細(xì)胞為神經(jīng)元細(xì)胞。
55.根據(jù)權(quán)利要求53所述的的方法，其中所述的細(xì)胞為尿道上皮細(xì)胞。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的的方法，其中在接觸中所述的化合物存在于動物的體液內(nèi)。
57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的的方法，其中所述的化合物存在于動物血液中的濃度為1微摩爾或以下。
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的的方法，其中所述的化合物存在于動物血液中的濃度為500納摩爾或以下。
59.根據(jù)權(quán)利要求57所述的的方法，其中所述的化合物存在于動物血液中的濃度為100納摩爾或以下。
60.根據(jù)權(quán)利要求53所述的的方法，其中所述的動物為人類。
61.根據(jù)權(quán)利要求53所述的的方法，其中所述的化合物為經(jīng)口投藥。
62.一種活體外抑制類香草醇配位體與辣椒素受體結(jié)合的方法，該方法包括在適合的條件及足以可偵測地抑制類香草醇配位體與辣椒素受體結(jié)合的用量下，使辣椒素受體與如下通式所示的至少一種化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽接觸， 其中V、X、Y與Z各自獨立為N或CR1，從而使V和X中至少一個為N；R1于每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基或單-或二-(C1-C6烷基)氨基；R2為(i)氫、鹵素、硝基或氰基；或(ii)通式為-Rx-L-M-Ry的基團(tuán)，其中Rx為C0-C3亞烷基；L為單一共價鍵、O、(C＝O)、(C＝O)O、O(C＝O)、S、SO2、(C＝O)PN(RZ)、N(RZ)(C＝O)P、SO2N(RZ)或N(RZ)SO2，其中p為0或1；M為單一共價鍵、C1-C8烷基、C1-C8烯基或C1-C8炔基，其中各個烷基、烯基、炔基經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代；Ry為(a)氫；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、(C1-C8烷基)氨基C0-C8烷基、C1-C8烷?；?、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚或4至10員碳環(huán)或雜環(huán)，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代；或(c)與Rx或Rz一起形成經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代的4至10員碳環(huán)或雜環(huán)；Rz為(a)氫；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷?；?、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚、或4至10員碳環(huán)或雜環(huán)，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代；或(c)連同Rx或Ry形成經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代的4至10員碳環(huán)或雜環(huán)；n為1、2或3；每個R3獨立地為(i)選自氫、氰基或經(jīng)0至3個獨立選自鹵素、氰基或羥基的取代基取代的C1-C4烷基；(ii)與連接在同一個碳原子上的R4一起形成酮基；(iii)與連接在同一個碳原子上的R4一起形成3至6員碳環(huán)或雜環(huán)；(iv)與另一個R3基團(tuán)一起形成3至7員碳環(huán)；或(v)與A1一起形成稠合的5至7員碳環(huán)或雜環(huán)；其中，(iii)、(iv)及(v)各自經(jīng)0至3個獨立選自鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷基或鹵代C1-C4烷基的取代基取代；每個R4獨立地為(i)氫、氰基及C1-C4烷基；或(ii)與連接在同一個碳原子上的R3一起形成酮基或任選經(jīng)取代的3至6員碳環(huán)或雜環(huán)；Ar為經(jīng)0至3個獨立選自Rb的取代基取代的5至10員碳環(huán)或雜環(huán)；A1為N或CRa，或A1與R3基團(tuán)一起形成任選經(jīng)取代的稠合5至7員碳環(huán)或雜環(huán)；A2、A3、A4和A5獨立地為N或CRa；Ra每次出現(xiàn)時，各獨立地選自氫、Rb、或與相鄰的Ra一起形成稠合5或6員碳環(huán)或雜環(huán)的基團(tuán)，所述的碳環(huán)或雜環(huán)經(jīng)0至4個獨立選自Rb的取代基取代；與Rb每次出現(xiàn)時，各自獨立地選自(i)氫、羥基、鹵素、氨基、氨基羰基、氨基磺?；⑶杌?、硝基或-COOH；或(ii)C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、鹵代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵代C1-C8烷氧基、C1-C8烷?；3-C8烷酮、C1-C8烷?；趸1-C8烷基硫基、C2-C8烷基醚、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基磺?；騿?或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至3個獨立選自羥基、鹵素、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基或單-或二-(C1-C4烷基)氨基的取代基取代；
63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中所述的化合物為如權(quán)利要求1至45中任一項所述的化合物。
64.一種在病患體內(nèi)抑制類香草醇配位體與辣椒素受體結(jié)合的方法，該方法包括使表現(xiàn)辣椒素受體的細(xì)胞與如下通式所示的至少一種化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽接觸，從而在病人體內(nèi)抑制類香草醇配位體與辣椒素受體的結(jié)合， 其中V、X、Y與Z各自獨立地為N或CR1，從而使V和X中至少一個為N；R1在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基或單-或二-(C1-C6烷基)氨基；R2為(i)氫、鹵素、硝基或氰基；或(ii)通式為-Rx-L-M-Ry的基團(tuán)，其中Rx為C0-C3亞烷基；L為單一共價鍵、O、(C＝O)、(C＝O)O、O(C＝O)、S、SO2、(C＝O)PN(RZ)、N(RZ)(C＝O)P、SO2N(RZ)或N(RZ)SO2，其中p為0或1；M為單一共價鍵、C1-C8烷基、C1-C8烯基或C1-C8炔基，其中各個烷基、烯基、炔基經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代；Ry為(a)氫；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、(C1-C8烷基)氨基C0-C8烷基、C1-C8烷?；?、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚或4至10員碳環(huán)或雜環(huán)，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代；或(c)與Rx或Rz一起形成經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代的4至10員碳環(huán)或雜環(huán)；Rz為(a)氫；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚或4至10員碳環(huán)或雜環(huán)，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代；或(c)與Rx或Ry一起形成經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代的4至10員碳環(huán)或雜環(huán)；n為1、2或3；每個R3獨立地為(i)選自氫、氰基或經(jīng)0至3個獨立選自鹵素、氰基或羥基的取代基取代的C1-C4烷基；(ii)與連接在同一個碳原子上的R4一起形成酮基；(iii)與連接在同一個碳原子上的R4一起形成3至6員碳環(huán)或雜環(huán)；(iv)與另一個R3基團(tuán)一起形成3至7員碳環(huán)；或(v)與A1一起形成稠合的5至7員碳環(huán)或雜環(huán)；其中，(iii)、(iv)及(v)各自經(jīng)0至3個獨立選自鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷基或鹵代C1-C4烷基的取代基取代；每個R4獨立地為(i)氫、氰基或C1-C4烷基；或(ii)與連接在同一個碳原子上的R3一起形成酮基或任選經(jīng)取代的3至6員碳環(huán)或雜環(huán)；Ar為經(jīng)0至3個獨立選自Rb的取代基取代的5至10員碳環(huán)或雜環(huán)，A1為N或CRa，或A1與R3基團(tuán)一起形成任選經(jīng)取代的稠合5至7員碳環(huán)或雜環(huán)；A2、A3、A4和A5獨立地為N或CRa；Ra每次出現(xiàn)時，各自獨立地選自氫、Rb、或與相鄰的Ra一起形成稠合5或6員碳環(huán)或雜環(huán)的基團(tuán)，所述的碳環(huán)或雜環(huán)經(jīng)0至4個獨立選自Rb的取代基取代；與Rb每次出現(xiàn)時，各自獨立地選自(i)氫、羥基、鹵素、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、氰基、硝基及-COOH；或(ii)C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、鹵代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵代C1-C8烷氧基、C1-C8烷?；?、C3-C8烷酮、C1-C8烷?；趸1-C8烷基硫基、C2-C8烷基醚、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基磺?；?、單-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基或單-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至3個獨立選自羥基、鹵素、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基或單-或二-(C1-C4烷基)氨基的取代基取代。
65.根據(jù)權(quán)利要求64所述的的方法，其中所述的化合物為如權(quán)利要求1至45中任一項所述的化合物。
66.根據(jù)權(quán)利要求64所述的的方法，其中所述的患者為人類。
67.根據(jù)權(quán)利要求64所述的的方法，其中所述的化合物存在于病患血液中的濃度為1微摩爾或以下。
68.一種治療患者對辣椒素受體調(diào)節(jié)作用有反應(yīng)的癥狀的方法，該方法包括對患者給藥治療有效量的如下通式所示的至少一種化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，從而緩解患者的癥狀， 其中V、X、Y與Z各自獨立地為N或CR1，從而使V和X中至少一個為N；R1于每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基或單-或二-(C1-C6烷基)氨基；R2為(i)氫、鹵素、硝基或氰基；或(ii)通式為-Rx-L-M-Ry的基團(tuán)，其中Rx為C0-C3亞烷基；L為單一共價鍵、O、(C＝O)、(C＝O)O、O(C＝O)、S、SO2、(C＝O)PN(RZ)、N(RZ)(C＝O)P、SO2N(RZ)或N(RZ)SO2，其中p為0或1；M為單一共價鍵、C1-C8烷基、C1-C8烯基或C1-C8炔基，其中各個烷基、烯基、炔基經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代；Ry為(a)氫；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、(C1-C8烷基)氨基C0-C8烷基、C1-C8烷?；2-C8烷酮、C2-C8烷基醚或4至10員碳環(huán)或雜環(huán)，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代；或(c)與Rx或Rz一起形成經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代的4至10員碳環(huán)或雜環(huán)；Rz為(a)氫；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷?；?、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚、或4至10員碳環(huán)或雜環(huán)，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代；或(c)與Rx或Ry一起形成經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代的4至10員碳環(huán)或雜環(huán)；n為1、2或3；每個R3獨立地為(i)選自氫、氰基或經(jīng)0至3個獨立選自鹵素、氰基或羥基的取代基取代的C1-C4烷基；(ii)與連接在同一個碳原子上的R4一起形成酮基；(iii)與連接在同一個碳原子上的R4一起形成3至6員碳環(huán)或雜環(huán)；(iv)與另一個R3基團(tuán)一起形成3至7員碳環(huán)；或(v)與A1一起形成稠合的5至7員碳環(huán)或雜環(huán)；其中，(iii)、(iv)及(v)各自經(jīng)0至3個獨立選自鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷基或鹵代C1-C4烷基的取代基取代；每個R4獨立地為(i)氫、氰基或C1-C4烷基；或(ii)與連接在同一個碳原子上的R3一起形成酮基或任選經(jīng)取代的3至6員碳環(huán)或雜環(huán)；Ar為經(jīng)0至3個獨立選自Rb的取代基取代的5至10員碳環(huán)或雜環(huán)，A1為N或CRa，或A1與R3基團(tuán)一起形成任選經(jīng)取代的稠合5至7員碳環(huán)或雜環(huán)；A2、A3、A4和A5獨立地為N或CRa；Ra每次出現(xiàn)時，各自獨立地選自氫、Rb、或與相鄰的Ra形成稠合5或6員碳環(huán)或雜環(huán)的基團(tuán)，所述的碳環(huán)或雜環(huán)經(jīng)0至4個獨立選自Rb的取代基取代；和Rb每次出現(xiàn)時，各自獨立地選自(i)氫、羥基、鹵素、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、氰基、硝基或-COOH；或(ii)C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、鹵代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵代C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰基、C3-C8烷酮、C1-C8烷?；趸?、C1-C8烷基硫基、C2-C8烷基醚、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基磺?；?、單-或二-(C1-C6烷基)氨基磺?；騿?或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至3個獨立選自羥基、鹵素、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基或單-或二-(C1-C4烷基)氨基的取代基取代。
69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，其中所述的化合物為如權(quán)利要求1至45中任一項所述的化合物。
70.根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，其中所述的患者患有(i)暴露于辣椒素，(ii)因暴露于熱所引起的灼傷或刺激，(iii)因暴露于光所引起的灼傷或刺激，(iv)因暴露于催淚氣體、傳染物、空氣污染物或胡椒噴霧所引起的灼傷、支氣管收縮或刺激，或(v)因暴露于酸所引起的灼傷或刺激。
71.根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，其中所述的癥狀為哮喘或慢性阻塞性肺病。
72.一種治療患者疼痛的方法，該方法包括對患者給藥治療有效量的下面通式所示的至少一種化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，從而緩解患者的疼痛， 其中V、X、Y與Z各自獨立地為N或CR1，從而使V和X中至少一個為N；R1于每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基或單-或二-(C1-C6烷基)氨基；R2為(i)氫、鹵素、硝基或氰基；或(ii)通式為-Rx-L-M-Ry的基團(tuán)，其中Rx為C0-C3亞烷基；L為單一共價鍵、O、(C＝O)、(C＝O)O、O(C＝O)、S、SO2、(C＝O)PN(RZ)、N(RZ)(C＝O)P、SO2N(RZ)或N(RZ)SO2，其中p為0或1；M為單一共價鍵、C1-C8烷基、C1-C8烯基或C1-C8炔基，其中各烷基、烯基、炔基經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代；Ry為(a)氫；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、(C1-C8烷基)氨基C0-C8烷基、C1-C8烷?；2-C8烷酮、C2-C8烷基醚或4至10員碳環(huán)或雜環(huán)，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代；或(c)與Rx或Rz一起形成經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代的4至10員碳環(huán)或雜環(huán)；Rz為(a)氫；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷?；2-C8烷酮、C2-C8烷基醚、或4至10員碳環(huán)或雜環(huán)，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代；或(c)與Rx或Ry一起形成經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代的4至10員碳環(huán)或雜環(huán)；n為1、2或3；每個R3獨立地為(i)選自氫、氰或經(jīng)0至3個獨立選自鹵素、氰基或羥基的取代基取代的C1-C4烷基；(ii)與連接在同一個碳原子上的R4形成酮基；(iii)與連接在同一個碳原子上的R4形成3至6員碳環(huán)或雜環(huán)；(iv)與另一個R3一起形成3至7員碳環(huán)；或(v)與A1一起形成稠合的5至7員碳環(huán)或雜環(huán)；其中，(iii)、(iv)及(v)各自經(jīng)0至3個獨立選自鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷基或鹵代C1-C4烷基的取代基取代；每個R4獨立地為(i)氫、氰基或C1-C4烷基；或(ii)與連接在同一個碳原子上的R3一起形成酮基或任選經(jīng)取代的3至6員碳環(huán)或雜環(huán)；Ar為經(jīng)0至3個獨立選自Rb的取代基取代的5至10員碳環(huán)或雜環(huán)，A1為N或CRa，或A1與R3基團(tuán)一起形成任選經(jīng)取代的稠合5至7員碳環(huán)或雜環(huán)；A2、A3、A4和A5獨立地為N或CRa；Ra每次出現(xiàn)時，各自獨立地選自氫、Rb、或與相鄰的Ra形成稠合5或6員碳環(huán)或雜環(huán)的基團(tuán)，所述的碳環(huán)或雜環(huán)經(jīng)0至4個獨立選自Rb的取代基取代；和Rb每次出現(xiàn)時，各自獨立地選自(i)氫、羥基、鹵素、氨基、氨基羰基、氨基磺?；?、氰基、硝基或-COOH；或(ii)C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、鹵代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵代C1-C8烷氧基、C1-C8烷?；3-C8烷酮、C1-C8烷?；趸?、C1-C8烷基硫基、C2-C8烷基醚、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基或單-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至3個獨立選自羥基、鹵素、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基或單-或二-(C1-C4烷基)氨基的取代基取代。
73.根據(jù)權(quán)利要求72所述的方法，其中所述的化合物為如權(quán)利要求1至45中任一項所述的化合物。
74.根據(jù)權(quán)利要求72所述的方法，其中所述的化合物存在于患者血液的濃度為1微摩爾或以下。
75.根據(jù)權(quán)利要求72所述的方法，其中所述的化合物存在于患者血液的濃度為500納摩爾或以下。
76.根據(jù)權(quán)利要求72所述的方法，其中所述的化合物存在于患者血液的濃度為100納摩爾或以下。
77.根據(jù)權(quán)利要求72所述的方法，其中所述的患者患有神經(jīng)病變性疼痛。
78.根據(jù)權(quán)利要求72所述的方法，其中所述的疼痛為與選自如下列癥狀有關(guān)的疼痛乳房切除手術(shù)后的疼痛癥候群、殘肢疼痛、幻想肢疼痛、口腔神經(jīng)病變性疼痛、牙痛、疹后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病變、反射交感神經(jīng)失養(yǎng)癥、三叉神經(jīng)痛、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、吉蘭-拜瑞(Guillain-Barre)癥候群、感覺異常性股痛、口腔燒灼癥候群、兩側(cè)周邊神經(jīng)病變、灼痛(causalgia)、神經(jīng)炎、神經(jīng)元炎、神經(jīng)痛、AIDS相關(guān)的神經(jīng)病變、MS相關(guān)的神經(jīng)病變、脊髓損傷相關(guān)的疼痛、手術(shù)相關(guān)的疼痛、肌肉骨骼疼痛、背痛、頭痛、偏頭痛、絞痛(angina)、分娩、痔瘡、消化不良、沙爾科氏(Charcot′s)疼痛、腸脹氣、月經(jīng)痛、癌癥、暴露至毒液、腸激躁癥、發(fā)炎性腸部疾病與創(chuàng)傷。
79.根據(jù)權(quán)利要求72所述的方法，其中所述的患者為人類。
80.一種治療患者搔癢的方法，該方法包括對患者給藥治療有效量的下面通式所示的化合物或其醫(yī)療上可接受的鹽，從而減輕患者搔癢， 其中V、X、Y與Z各自獨立地為N或CR1，從而使V和X中至少一個為N；R1于每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基或單-或二-(C1-C6烷基)氨基；R2為(i)氫、鹵素、硝基或氰基；或(ii)通式為-Rx-L-M-Ry的基團(tuán)，其中Rx為C0-C3亞烷基；L為單一共價鍵、O、(C＝O)、(C＝O)O、O(C＝O)、S、SO2、(C＝O)PN(RZ)、N(RZ)(C＝O)P、SO2N(RZ)或N(RZ)SO2，其中p為0或1；M為單一共價鍵、C1-C8烷基、C1-C8烯基或C1-C8炔基，其中各烷基、烯基、炔基經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代；Ry為(a)氫；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、(C1-C8烷基)氨基C0-C8烷基、C1-C8烷?；?、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚或4至10員碳環(huán)或雜環(huán)，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代；或(c)與Rx或Rz一起形成經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代的4至10員碳環(huán)或雜環(huán)；Rz為(a)氫；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷?；2-C8烷酮、C2-C8烷基醚、或4至10員碳環(huán)或雜環(huán)，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代；或(c)與Rx或Ry一起形成經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代的4至10員碳環(huán)或雜環(huán)；n為1、2或3；每個R3獨立地為(i)選自氫、氰基或經(jīng)0至3個獨立選自鹵素、氰基或羥基的取代基取代的C1-C4烷基；(ii)與連接在同一個碳原子上的R4形成酮基；(iii)與連接在同一個碳原子上的R4形成3至6員碳環(huán)或雜環(huán)；(iv)與另一個R3基團(tuán)一起形成3至7員碳環(huán)；或(v)與A1一起形成稠合的5至7員碳環(huán)或雜環(huán)；其中，(iii)、(iv)及(v)各自經(jīng)0至3個獨立選自鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷基或鹵代C1-C4烷基的取代基取代；每個R4獨立地為(i)氫、氰基及C1-C4烷基；或(ii)與連接在同一個碳原子上的R3一起形成酮基或任選經(jīng)取代的3至6員碳環(huán)或雜環(huán)；Ar為經(jīng)0至3個獨立選自Rb的取代基取代的5至10員碳環(huán)或雜環(huán)，A1為N或CRa，或A1與R3基團(tuán)一起形成任選經(jīng)取代的稠合5至7員碳環(huán)或雜環(huán)；A2、A3、A4和A5獨立地為N或CRa；Ra每次出現(xiàn)時，各獨立選自氫、Rb、或與相鄰的Ra一起形成稠合5或6員碳環(huán)或雜環(huán)的基團(tuán)，所述的碳環(huán)或雜環(huán)經(jīng)0至4個獨立選自Rb的取代基取代；和Rb每次出現(xiàn)時，各自獨立地選自(i)氫、羥基、鹵素、氨基、氨基羰基、氨基磺?；?、氰基、硝基或-COOH；或(ii)C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、鹵代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵代C1-C8烷氧基、C1-C8烷?；?、C3-C8烷酮、C1-C8烷?；趸1-C8烷基硫、C2-C8烷基醚、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基磺?；?、單-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基或單-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至3個獨立選自羥基、鹵素、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基或單-或二-(C1-C4烷基)氨基的取代基取代。
81.根據(jù)權(quán)利要求80所述的方法，其中所述的化合物為如權(quán)利要求1至45中任一項所述的化合物。
82.一種治療患者咳嗽或呃逆的方法，該方法包括對患者給藥治療有效量的下面通式的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，從而減輕患者咳嗽或呃逆， 其中V、X、Y與Z各自獨立地為N或CR1，從而使V和X中至少一個為N；R1于每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基或單-或二-(C1-C6烷基)氨基；R2為(i)氫、鹵素、硝基或氰基；或(ii)通式為-Rx-L-M-Ry的基團(tuán)，其中Rx為C0-C3亞烷基；L為單一共價鍵、O、(C＝O)、(C＝O)O、O(C＝O)、S、SO2、(C＝O)PN(RZ)、N(RZ)(C＝O)P、SO2N(RZ)或N(RZ)SO2，其中p為0或1；M為單一共價鍵、C1-C8烷基、C1-C8烯基或C1-C8炔基，其中各烷基、烯基、炔基經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代；Ry為(a)氫；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、(C1-C8烷基)氨基C0-C8烷基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚或4至10員碳環(huán)或雜環(huán)，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代；或(c)與Rx或Rz一起形成經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代的4至10員碳環(huán)或雜環(huán)；Rz為(a)氫；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚、或4至10員碳環(huán)或雜環(huán)，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代；或(c)與Rx或Ry一起形成經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代的4至10員碳環(huán)或雜環(huán)；n為1、2或3；每個R3獨立地為(i)選自氫、氰基或經(jīng)0至3個獨立選自鹵素、氰基或羥基的取代基取代的C1-C4烷基；(ii)與連接在同一個碳原子上的R4一起形成酮基；(iii)與連接在同一個碳原子上的R4一起形成3至6員碳環(huán)或雜環(huán)；(iv)與另一個R3基團(tuán)一起形成3至7員碳環(huán)；或(v)與A1一起形成稠合的5至7員碳環(huán)或雜環(huán)；其中，(iii)、(iv)及(v)各自經(jīng)0至3個獨立選自鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷基或鹵代C1-C4烷基的取代基取代；每個R4獨立地為(i)氫、氰基或C1-C4烷基；或(ii)與連接在同一個碳原子上的R3一起形成酮基或任選經(jīng)取代的3至6員碳環(huán)或雜環(huán)；Ar為經(jīng)0至3個獨立選自Rb的取代基取代的5至10員碳環(huán)或雜環(huán)，A1為N或CRa，或A1與R3基團(tuán)一起形成任選經(jīng)取代的稠合5至7員碳環(huán)或雜環(huán)；A2、A3、A4和A5獨立地為N或CRa；Ra每次出現(xiàn)時，各自獨立地選自氫、Rb、或與相鄰的Ra一起形成稠合5或6員碳環(huán)或雜環(huán)的基團(tuán)，所述的碳環(huán)或雜環(huán)經(jīng)0至4個獨立選自Rb的取代基取代；和Rb每次出現(xiàn)時，各自獨立地選自(i)氫、羥基、鹵素、氨基、氨基羰基、氨基磺?；?、氰基、硝基或-COOH；或(ii)C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、鹵代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵代C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰基、C3-C8烷酮、C1-C8烷酰基氧基、C1-C8烷基硫、C2-C8烷基醚、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基或單-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至3個獨立選自羥基、鹵素、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基或單-或二-(C1-C4烷基)氨基的取代基取代。
83.根據(jù)權(quán)利要求82所述的方法，其中所述的化合物為如權(quán)利要求1至45中任一項所述的化合物。
84.一種治療患者尿失禁或膀胱過動癥的方法，該方法包括對患者給藥治療有效量的下面通式所示的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，從而減輕患者尿失禁或膀胱過動癥， 其中V、X、Y與Z各自獨立地為N或CR1，從而使V和X中至少一個為N；R1于每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基或單-或二-(C1-C6烷基)氨基；R2為(i)氫、鹵素、硝基或氰基；或(ii)通式為-Rx-L-M-Ry的基團(tuán)，其中Rx為C0-C3亞烷基；L為單一共價鍵、O、(C＝O)、(C＝O)O、O(C＝O)、S、SO2、(C＝O)PN(RZ)、N(RZ)(C＝O)P、SO2N(RZ)或N(RZ)SO2，其中p為0或1；M為單一共價鍵、C1-C8烷基、C1-C8烯基或C1-C8炔基，其中各烷基、烯基、炔基經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代；Ry為(a)氫；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、(C1-C8烷基)氨基C0-C8烷基、C1-C8烷?；?、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚或4至10員碳環(huán)或雜環(huán)，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代；或(c)與Rx或Rz一起形成經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代的4至10員碳環(huán)或雜環(huán)；Rz為(a)氫；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚、或4至10員碳環(huán)或雜環(huán)，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代；或(c)與Rx或Ry形成經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代的4至10員碳環(huán)或雜環(huán)；n為1、2或3；每個R3獨立地為(i)選自氫、氰基或經(jīng)0至3個獨立選自鹵素、氰基或羥基的取代基取代的C1-C4烷基；(ii)與連接在同一個碳原子上的R4一起形成酮基；(iii)與連接在同一個碳原子上的R4一起形成3至6員碳環(huán)或雜環(huán)；(iv)與另一個R3基團(tuán)一起形成3至7員碳環(huán)；或(v)與A1一起形成稠合的5至7員碳環(huán)或雜環(huán)；其中，(iii)、(iv)及(v)各自經(jīng)0至3個獨立選自鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷基或鹵代C1-C4烷基的取代基取代；每個R4獨立地為(i)氫、氰基或C1-C4烷基；或(ii)與連接在同一個碳原子上的R3一起形成酮基或視需要經(jīng)取代的3至6員碳環(huán)或雜環(huán)；Ar為經(jīng)0至3個獨立選自Rb的取代基取代的5至10員碳環(huán)或雜環(huán)，A1為N或CRa，或A1與R3基團(tuán)一起形成任選經(jīng)取代的稠合5至7員碳環(huán)或雜環(huán)；A2、A3、A4和A5獨立地為N或CRa；Ra每次出現(xiàn)時，各自獨立地選自氫、Rb、或與相鄰的Ra一起形成稠合5或6員碳環(huán)或雜環(huán)的基團(tuán)，所述的碳環(huán)或雜環(huán)經(jīng)0至4個獨立選自Rb的取代基取代；和Rb每次出現(xiàn)時，各自獨立地選自(i)氫、羥基、鹵素、氨基、氨基羰基、氨基磺?；⑶杌?、硝基或-COOH；或(ii)C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、鹵代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵代C1-C8烷氧基、C1-C8烷?；3-C8烷酮、C1-C8烷?；趸?、C1-C8烷基硫、C2-C8烷基醚、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基磺?；?、單-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基或單-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至3個獨立選自羥基、鹵素、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基或單-或二-(C1-C4烷基)氨基的取代基取代。
85.根據(jù)權(quán)利要求84所述的方法，其中所述的化合物為如權(quán)利要求1至45中任一項所述的化合物。
86.一種促進(jìn)肥胖患者體重減輕的方法，該方法包括對患者給藥治療有效量的下面通式的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，從而促進(jìn)患者體重減輕， 其中V、X、Y與Z各自獨立地為N或CR1，從而使V和X中至少一個為N；R1于每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基或單-或二-(C1-C6烷基)氨基；R2為(i)氫、鹵素、硝基或氰基；或(ii)通式為-Rx-L-M-Ry的基團(tuán)，其中Rx為C0-C3亞烷基；L為單一共價鍵、O、(C＝O)、(C＝O)O、O(C＝O)、S、SO2、(C＝O)PN(RZ)、N(RZ)(C＝O)P、SO2N(RZ)或N(RZ)SO2，其中p為0或1；M為單一共價鍵、C1-C8烷基、C1-C8烯基或C1-C8炔基，其中各烷基、烯基、炔基經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代；Ry為(a)氫；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、(C1-C8烷基)氨基C0-C8烷基、C1-C8烷?；?、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚或4至10員碳環(huán)或雜環(huán)，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代；或(c)與Rx或Rz一起形成經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代的4至10員碳環(huán)或雜環(huán)；Rz為(a)氫；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷?；?、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚、或4至10員碳環(huán)或雜環(huán)，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代；或(c)與Rx或Ry一起形成經(jīng)0至9個獨立選自Rb的取代基取代的4至10員碳環(huán)或雜環(huán)；n為1、2或3；每個R3獨立地為(i)選自氫、氰基或經(jīng)0至3個獨立選自鹵素、氰基或羥基的取代基取代的C1-C4烷基；(ii)與連接在同一個碳原子上的R4一起形成酮基；(iii)與連接在同一個碳原子上的R4一起形成3至6員碳環(huán)或雜環(huán)；(iv)與另一個R3基團(tuán)一起形成3至7員碳環(huán)；或(v)與A1一起形成稠合的5至7員碳環(huán)或雜環(huán)；其中，(iii)、(iv)及(v)各自經(jīng)0至3個獨立選自鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷基或鹵代C1-C4烷基的取代基取代；每個R4獨立地為(i)氫、氰基及C1-C4烷基；或(ii)與連接在同一個碳原子上的R3一起形成酮基或任選經(jīng)取代的3至6員碳環(huán)或雜環(huán)；Ar為經(jīng)0至3個獨立選自Rb的取代基取代的5至10員碳環(huán)或雜環(huán)，A1為N或CRa，或A1與R3基團(tuán)一起形成任選經(jīng)取代的稠合5至7員碳環(huán)或雜環(huán)；A2、A3、A4和A5獨立地為N或CRa；Ra每次出現(xiàn)時，各自獨立地選自氫、Rb、或與相鄰的Ra一起形成稠合5或6員碳環(huán)或雜環(huán)的基團(tuán)，所述的碳環(huán)或雜環(huán)經(jīng)0至4個獨立選自Rb的取代基取代；和Rb每次出現(xiàn)時，各獨立選自(i)氫、羥基、鹵素、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、氰基、硝基或-COOH；或(ii)C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、鹵代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵代C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰基、C3-C8烷酮、C1-C8烷酰基氧基、C1-C8烷基硫、C2-C8烷基醚、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基磺?；?、單-或二-(C1-C6烷基)氨基磺?；騿?與二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基，以上基團(tuán)各自經(jīng)0至3個獨立選自羥基、鹵素、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基或單-或二-(C1-C4烷基)氨基的取代基取代。
87.根據(jù)權(quán)利要求86所述的方法，其中所述的化合物為如權(quán)利要求1至45中任一項所述的化合物。
88.根據(jù)權(quán)利要求1至45中任一項所述的化合物或鹽，其中所述的化合物或鹽為經(jīng)放射性標(biāo)記的。
89.一種判定樣本中辣椒素受體是否存在的方法，該方法包括的步驟為(a)使樣本在容許化合物與辣椒素受體結(jié)合的條件下與如權(quán)利要求1至45中任一項所述的化合物或鹽接觸；及(b)偵測化合物與辣椒素受體的結(jié)合量，從而判定樣本中是否含有辣椒素受體。
90.根據(jù)權(quán)利要求89所述的方法，其中所述的化合物為如權(quán)利要求88所述的經(jīng)放射性標(biāo)記的化合物，且其中偵測步驟包括(i)將未結(jié)合的化合物從已結(jié)合的化合物中分離出來；和(ii)偵測樣本中是否存在已結(jié)合的化合物。
91.一種經(jīng)包裝的醫(yī)藥制劑，該制劑包括(a)裝在容器中的如權(quán)利要求49所述的醫(yī)藥組合物；及(b)指示所述組合物用于治療疼痛的說明書。
92.一種經(jīng)包裝的醫(yī)藥制劑，該制劑包括(a)裝在容器中的如權(quán)利要求49所述的醫(yī)藥組合物；及(b)指示所述組合物用于治療咳嗽或呃逆的說明書。
93.一種經(jīng)包裝的醫(yī)藥制劑，該制劑包括(a)裝在容器中的如權(quán)利要求49所述的醫(yī)藥組合物；及(b)指示所述組合物用于治療肥胖的說明書。
94.一種經(jīng)包裝的醫(yī)藥制劑，該制劑包括(a)裝于容器中的如權(quán)利要求49所述的醫(yī)藥組合物；及(b)指示所述組合物用于治療尿失禁或膀胱過動癥的說明書。
95.一種如權(quán)利要求1至45中任一項所述的化合物或鹽在制備治療對辣椒素受體調(diào)節(jié)作用有反應(yīng)的癥狀的醫(yī)藥中的用途。
96.根據(jù)權(quán)利要求95所述的用途，其中，所述的癥狀為疼痛、哮喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽、呃逆、肥胖、尿失禁或膀胱過動癥、暴露至辣椒素、因暴露至熱造成的灼傷或刺激、因暴露至光造成的灼傷或刺激、因暴露于催淚氣體、感染性制劑、空氣污染物或胡椒噴霧造成的支氣管收縮或刺激、或因暴露至酸造成的灼傷或刺激。
全文摘要
本發(fā)明提供右面通式所示經(jīng)芳烷氨基取代的喹唑啉類似物，此化學(xué)式的變化物如此文所述者。式I此等化合物為可用于活體內(nèi)或活體外調(diào)節(jié)特異性受體活性的配位體，且特別適用于治療人類、寵物與馴養(yǎng)動物的病理性受體活化作用相關(guān)的病癥。并提供治療此等病癥的醫(yī)藥組合物與其使用方法，及使用此等配位體進(jìn)行受體定位研究的方法。
文檔編號C07D239/94GK1950081SQ200580014044
公開日2007年4月18日 申請日期2005年3月1日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月4日
發(fā)明者R·巴克他瓦特沙拉姆, B·L·謝納爾, J·M·彼得森, C·K·斯藤斯特羅 申請人:神經(jīng)能質(zhì)公司