專利名稱：作為趨化因子受體活性調(diào)節(jié)劑的2,6－二取代的哌啶類化合物的制作方法
背景技術(shù)：
趨化因子是具有強(qiáng)力趨化活性的小型(70-120個(gè)氨基酸)促炎細(xì)胞因子家族。趨化因子是由多種細(xì)胞釋放的用于吸引各種細(xì)胞如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞到炎癥部位的趨化細(xì)胞因子(綜述參見Schall，Cytokine，3，165-183(1991)和Murphy，Rev.Immun.，12，593-633(1994))。這些分子最初通過四個(gè)保守半胱氨酸定義并基于第一半胱氨酸對的排列分為兩個(gè)亞家族。在CXC-趨化因子家族中，該家族包括IL-8、GROS、NAP-2和IP-10，它們的兩個(gè)半胱氨酸被單個(gè)氨基酸分開，而在CC-趨化因子家族中，該家族包括RANTES、MCP-1、MCP-2、MCP-3、MIP-1、MIP-1β和嗜酸粒細(xì)胞活化趨化因子(eotaxin)，它們的兩個(gè)半胱氨酸殘基是相鄰的。
O趨化因子如白細(xì)胞介素-8(IL-8)、嗜中性粒細(xì)胞活化蛋白-2(NAP-2)和黑素瘤生長刺激活性蛋白(MGSA)主要對嗜中性粒細(xì)胞具有趨化性，而D-趨化因子如RANTES、MIP-1D、MIP-1Q、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、MCP-2、MCP-3和嗜酸粒細(xì)胞活化趨化因子對巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、T細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞具有趨化性(Deng，et al.，Nature，381，661-666(1996))。
趨化因子由各種細(xì)胞類型分泌并與白細(xì)胞和其它細(xì)胞上存在的特異性G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)結(jié)合(綜述參見Horuk，Trends Pharm.Sci.，15，159-165(1994))。這些趨化因子受體形成GPCRs的亞家族，其目前由15個(gè)特征成員和許多孤獨(dú)受體構(gòu)成。與混棲趨化物如C5a、fMLP、PAF和LTB4的受體不同，趨化因子受體更有選擇性地在白細(xì)胞亞群(subset)上表達(dá)。因此，特異性趨化因子的產(chǎn)生提供了募集特定白細(xì)胞亞群的機(jī)制。
與它們的同源配體結(jié)合時(shí)，趨化因子受體通過相關(guān)的三聚體G蛋白轉(zhuǎn)傳導(dǎo)胞內(nèi)信號，引起胞內(nèi)鈣濃度迅速增加。至少有7種結(jié)合或應(yīng)答D-趨化因子的人趨化因子受體，其具有以下特征形式CCR-1(或″CKR-1″或″CC-CKR-1″)[MIP-1o，MIP-10，MCP-3，RANTES](Ben-Barruch，et al.，J.Biol.Chem.，270，22123-22128(1995)；Beote，et al，Cell，72，415-425(1993))；CCR-2A和CCR-2B(或″CKR-2A″/″CKR-2A″或″CC-CKR-2A″/″CC-CKR-2A″)[MCP-1，MCP-2，MCP-3，MCP-4]；CCR-3(或″CKR-3″或″CC-CKR-3″)[嗜酸粒細(xì)胞活化趨化因子、嗜酸粒細(xì)胞活化趨化因子2、RANTES、MCP-2、MCP-3](Rollins，et al.，Blood，90，908-928(1997))；CCR-4(或″CKR-4″或″CC-CKR-4″)[MIP-lqRANTES，MCP-1](Rollins，et al.，Blood，90，908-928(1997))；CCR-5(或″CKR-5″或″CC-CKR-5″)[MIP-lq、RANTES、MIP-10](Sanson，et al.，Biochemistry，35，3362-3367(1996))；和達(dá)菲血型(Duffy blood-group)抗原[RANTES，MCP-1](Chaudhun，et al.，J.Biol.Chem.，269，7835-7838(1994))。除了其他轉(zhuǎn)化因子，D-趨化因子還包括嗜酸粒細(xì)胞趨化因子、MIP(″巨噬細(xì)胞炎性蛋白)、MCP(″單核細(xì)胞趨化蛋白″)和RANTES(″活化調(diào)節(jié)型，正常的T表達(dá)和分泌″)。
趨化因子受體如CCR-1、CCR-2、CCR-2A、CCR-2B、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CXCR-3、CXCR-4已經(jīng)暗示出是參與炎性和免疫調(diào)節(jié)性病癥和疾病的重要遞質(zhì)，所述病癥和疾病包括哮喘、鼻炎和過敏性疾病，以及諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和動(dòng)脈粥樣硬化的自身免疫性病理。在CCR-5基因中缺失32-堿基對的純合人似乎對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎較不敏感(Gomez，et al.，Arthritis & Rheumatism，42，989-992(1999))。Kita，H.，et al.，J.Exp.Med.183，2421-2426(1996)提供了嗜酸性粒細(xì)胞在過敏性炎癥中的作用的評論。Lustger，A.D.，New England J.Med.，338(7)，426-445(1998)提供了趨化因子在過敏性炎癥中的作用的一般綜述。
趨化因子亞群是單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的強(qiáng)化學(xué)引誘物。這些物質(zhì)中最具有特征的是MCP-1(單核細(xì)胞趨化蛋白-1)，其主要受體為CCR2。MCP-1在各種物種(包括嚙齒動(dòng)物和人)中在各種細(xì)胞類型中響應(yīng)炎癥性刺激而產(chǎn)生，并且刺激單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞子群中的趨化性。特別地，MCP-1的產(chǎn)生與單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在炎癥性部位浸潤有關(guān)。在小鼠中通過基因重組剔除MCP-1或者CCR2可導(dǎo)致響應(yīng)巰基醋酸酯注射劑和單核細(xì)胞增生利斯特氏菌(Listeria monocytogenes)感染的單核細(xì)胞募集的顯著變?nèi)?Lu et al.，J.Exp.Med.，187，601-608(1998)；Kurihara et al.J.Exp.Med.，186，1757-1762(1997)；Boring et al.J.Clin.Invest.，100，2552-2561(1997)；Kuziel et al. Proc.Natl.Acad.Sci.，94，12053-12058(1997))。而且，這些動(dòng)物表現(xiàn)出單核細(xì)胞向由血吸蟲(schistosomal)或者分枝桿菌(mycobacterial)抗原注射誘導(dǎo)的肉芽腫病灶中的浸潤減少(Boring et al.J.Clin.Invest.，et.al.Am J.Path.，154，1407-1416(1999))。這些數(shù)據(jù)暗示了MCP-1誘導(dǎo)的CCR2活化在單核細(xì)胞向炎癥部位募集過程中是舉足輕重的，并且拮抗這一活性將對免疫應(yīng)答產(chǎn)生足夠的抑制，從而在免疫炎性和自身免疫性疾病中產(chǎn)生治療益處。
因此，調(diào)節(jié)趨化因子受體如CCR-2受體的藥劑在所述病癥和疾病中將是有用的。
另外，單核細(xì)胞向血管壁內(nèi)炎性病灶的募集是致動(dòng)脈粥樣化斑塊形成的發(fā)病機(jī)理的主要成分。MCP-1由內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞在高膽固醇血癥條件下在血管壁受到傷害之后產(chǎn)生和分泌。募集到傷害部位的單核細(xì)胞滲入血管壁并響應(yīng)釋放的MCP-1，分化成泡沫細(xì)胞。數(shù)個(gè)小組目前已經(jīng)證明主動(dòng)脈病灶大小、巨噬細(xì)胞含量和壞死在MCP-1-/-或CCR2-/-小鼠逆代雜交到保持多脂飲食的APO-E-/-、LDL-R-/-或Apo B轉(zhuǎn)基因小鼠中變?nèi)?Boring et al.Nature，394，894-897(1998)；Gosling et al.J.Clin.Invest.，103，773-778(1999))。因此，CCR2拮抗劑可通過削弱動(dòng)脈壁內(nèi)的單核細(xì)胞募集和分化而抑制動(dòng)脈粥樣硬化病灶形成和病理學(xué)進(jìn)展。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式I的化合物 (其中n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、X和Y的定義參見本文)，該化合物是趨化因子受體活性調(diào)節(jié)劑并用于預(yù)防或者治療某些炎性和免疫調(diào)節(jié)性病癥和疾病，過敏性疾病，特應(yīng)性病癥，包括過敏性鼻炎、皮炎、結(jié)膜炎和哮喘，以及自身免疫性病變?nèi)珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和動(dòng)脈粥樣硬化。本發(fā)明涉及包括這些化合物的藥物組合物，和這些化合物和組合物在預(yù)防或者治療其中牽涉趨化因子受體的這些疾病中的應(yīng)用。
發(fā)明詳述本發(fā)明進(jìn)一步涉及式I的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和其單獨(dú)的非對映體 其中X為C、N、O、S或SO2；Y為N或C；R1選自氫、-SO2R14、-C0-3烷基-S(O)R14、-SO2NR12R12、-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-C1-6烷基、-C0-6烷基-S-C1-6烷基、-(C0-6烷基)-(C3-7環(huán)烷基)-(C0-6烷基)、羥基、雜環(huán)、-CN、-NR12R12、-NR12COR13、-NR12SO2R14、-COR11、-CONR12R12和苯基，其中所述烷基和所述環(huán)烷基是未取代的或被1-7個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵代、羥基、-O-C1-3烷基、三氟甲基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-COR11、-SO2R14、-NHCOCH3、-NHSO2CH3、-雜環(huán)、＝O、-CN，其中所述苯基和所述雜環(huán)是未取代的或被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和三氟甲基；R2選自氫、未取代的或被1-3個(gè)氟代取代的C1-3烷基、未取代的或被1-3個(gè)氟取代的-O-C1-3烷基、羥基、氯代、氟代、溴代、苯基和雜環(huán)；當(dāng)Y為C時(shí)，R3選自氫、羥基、鹵代、未取代的或被1-6個(gè)獨(dú)立選自氟代、羥基、和-COR11的取代基取代的C1-3烷基、-NR12R12、-COR11、-CONR12R12、-NR12COR13、-OCONR12R12、-NR12CONR12R12、-雜環(huán)、-CN、-NR12-SO2-NR12R12、-NR12-SO2-R14、-SO2-NR12R12和硝基；或者，當(dāng)Y為N時(shí)，R3為氧或不存在；R4選自氫、C1-6烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氯代、氟代、溴代和苯基；R5選自未取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自1-6個(gè)氟代和羥基的取代基取代的C1-6烷基、未取代的或被1-6個(gè)氟代取代的-O-C1-6烷基、未取代的或被1-6個(gè)氟代取代的-CO-C1-6烷基、未取代的或被1-6個(gè)氟代取代的-S-C1-6烷基、未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代、三氟甲基、C1-4烷基和COR11的取代基取代的-吡啶基、氟代、氯代、溴代、-C4-6環(huán)烷基、-O-C4-6環(huán)烷基、未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代、三氟甲基、C1-4烷基和COR11的取代基取代的苯基、未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代、三氟甲基、C1-4烷基和COR11的取代基取代的-O-苯基、未取代的或被1-6個(gè)氟代取代的-C3-6環(huán)烷基、未取代的或被1-6個(gè)氟代、雜環(huán)、-CN和-COR11取代的-O-C3-6環(huán)烷基；R6選自氫、C1-6烷基、三氟甲基、氟代、氯代和溴代；當(dāng)X為O、S或SO2時(shí)，R7什么都不是；當(dāng)X為C或N時(shí)，R7選自氫、(C0-6烷基)-苯基、(C0-6烷基)-雜環(huán)、(C0-6烷基)-C3-7環(huán)烷基、(C0-6烷基)-COR11、(C0-6烷基)-(烯)-COR11、(C0-6烷基)-SO3H、(C0-6烷基)-W-C0-4烷基、(C0-6烷基)-CONR12-苯基和(C0-6烷基)-CONR15-V-COR11，其中V選自C1-6烷基或苯基，其中W選自單鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CO2-、-CONR12-和-NR12-，其中所述C0-6烷基是未取代的或被1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵代、羥基、-C0-6烷基、-O-C1-3烷基、三氟甲基和-C0-2烷基-苯基，其中所述烯是未取代的或被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵代、三氟甲基、C1-3烷基、苯基和雜環(huán)；其中所述苯基、雜環(huán)、環(huán)烷基和C0-4烷基獨(dú)立地為未取代的或被1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵代、三氟甲基、羥基、C1-6烷基、-O-C1-3烷基、-C0-3-COR11、-CN、-NR12R12、-CONR12R12和-C0-3-雜環(huán)，或者其中所述苯基和雜環(huán)與另一雜環(huán)稠和，其自身可為未取代的或被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代羥基、鹵代、-COR11和-Cl-4烷基；當(dāng)X為C時(shí)，R8選自氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷基-羥基、-O-C1-3烷基、-COR11、-CONR12R12和-CN，或；當(dāng)X為O、S、SO2或N時(shí)，或當(dāng)雙鍵連接于R7和R10所連接的碳時(shí)，R8什么都不是；或者R7和R8連接在一起形成選自以下的環(huán)1H-茚、2、3-二氫-1H-茚、2，3-二氫-苯并呋喃、1，3-二氫-異苯并呋喃、2，3-二氫-苯并噻吩、1，3-二氫-異苯并噻吩、6H-環(huán)戊[d]異唑-3-醇、環(huán)戊烷和環(huán)己烷，其中所述環(huán)是未取代的或被1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵代、三氟甲基、羥基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-C0-3-COR11、-CN、-NR12R12、-CONR12R12和-C0-3-雜環(huán)；R9和R10獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷基-COR11、C1-6烷基-羥基、-O-C1-3烷基、當(dāng)R9或RR10通過雙鍵連接到環(huán)上時(shí)為＝O和鹵代；或者R7和R9，或者R8和R10連接到一起形成苯環(huán)或雜環(huán)，其中所述環(huán)是未取代的或被1-7個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵代、三氟甲基、羥基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-COR11、-CN、-NR12R12和-CONR12R12；R11獨(dú)立地選自羥基、氫、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基、C3-6環(huán)烷基，其中所述烷基、苯基、芐基或環(huán)烷基是未取代的或被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；R12選自氫、C1-6烷基、芐基、苯基和C3-6環(huán)烷基，其中所述烷基、苯基、芐基或環(huán)烷基是未取代的或被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；R13選自氫、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基和C3-6環(huán)烷基，其中所述烷基、苯基、芐基或環(huán)烷基是未取代的或被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；R14選自羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基和C3-6環(huán)烷基，其中所述烷基、苯基、芐基或環(huán)烷基是未取代的或被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；R15為氫或C1-4烷基，或者R15通過1-5碳醚連接到V的碳原子之一上形成環(huán)；R17、R19、R20和R21獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷基-COR11C1-6烷基-羥基、-O-C1-3烷基、三氟甲基和鹵代；R16和R18獨(dú)立地選自羥基、C1-6烷基、C1-6烷基-COR11、C1-6烷基-羥基、-O-C1-3烷基和鹵代，其中所述烷基是未取代的或被1-6個(gè)獨(dú)立選自氟代和羥基的取代基取代；或者R16和R18一起形成包括-C1-4烷基-、-C0-2烷基-O-C1-3烷基-或-C1-3烷基-O-C0-2烷基-的橋，其中所述烷基是未取代的或被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代氧基(其中氧通過雙鍵連接于橋)、氟代、羥基、甲氧基、甲基和三氟甲基；R22選自氫、苯基、未取代的或被1-6個(gè)選自以下的取代基取代的C1-6烷基-COR11、羥基、氟代、氯代和-O-C1-3烷基；或者R2和R22一起為形成雜環(huán)的連接體，所述連接體選自(連接體左側(cè)在R22與酰胺氮連接)-CH2(CR23R23)1-3-、-CH2-NR24、-NR12-CR23R23-、-CH2O-、-CH2SO2-、-CH2SO-、-CH2S-、-CR23R23-；R23獨(dú)立地選自氫、未取代的或被1-6個(gè)獨(dú)立選自氟代和羥基的取代基取代的C1-3烷基、COR13、SO2R14、SO2NR12R12、羥基、鹵代、-NR12R12、-COR11、-CONR12R12、-NR12COR13、-OCONR12R12、-NR12CONR12R12、-雜環(huán)、-CN、-NR12-SO2-NR12R12、-NR12-SO2-R14、-SO2-NR12R12；或者一個(gè)R23為＝O且另一個(gè)R23為不存在；其中R24選自氫、未取代的或被1-6個(gè)獨(dú)立選自氟代和羥基的取代基取代的C1-3烷基、COR13、SO2R14和SO2NR12R12；n選自0、1和2；虛線表示任選鍵。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括式I的化合物其中R16和R18一起形成包括-C1-4烷基-、-C0-2烷基-O-C1-3烷基-或-C1-3烷基-O-C0-2烷基-的橋，其中所述烷基是未取代的或被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代氧(其中氧通過雙鍵連接于所述橋)、氟代、羥基、甲氧基、甲基和三氟甲基。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括式Ia的化合物 其中R1、R3、R5、R7、R16、R18和Y的定義同上所述，及其藥學(xué)可接受鹽和其單獨(dú)的非對映體。
本發(fā)明的另一方案包括式Ib的化合物
其中R1、R3、R5、R7、R16、R18和Y的定義同上所述，及其藥學(xué)可接受鹽和其單獨(dú)的非對映體。
本發(fā)明的另一方案包括式Ic的化合物 其中R1、R3、R5、R7和Y的定義同上所述，及其藥學(xué)可接受鹽和其單獨(dú)的非對映體。
本發(fā)明的另一方案包括式Id的化合物 其中R1、R3、R5、R7和Y的定義同上所述，及其藥學(xué)可接受鹽和其單獨(dú)的非對映體。
在本發(fā)明的另一方面，R1為C1-6烷基，其是未取代的或被羥基或1-6個(gè)氟代取代。
在本發(fā)明的又一方面，R1選自-CH(CH3)2、-CH(OH)CH3和-CH2CF3。
在本發(fā)明的另一方面，R2為氫。
在本發(fā)明的另一方面，R2通過-CH2-CH2-連接于R22。
在本發(fā)明的又一方面，當(dāng)Y為N時(shí)，R3為不存在。
在本發(fā)明的又一方面，當(dāng)Y為N時(shí)，R3為O(從而得到N-氧化物)。
還在本發(fā)明的又一方面，當(dāng)Y為C時(shí)，R3選自氫、鹵代、羥基、其中所述烷基是未取代的或被1-6個(gè)獨(dú)立選自氟代和羥基的取代基取代的C1-3烷基、-COR11、-CONR12R12、-雜環(huán)、-NR12-SO2-NR12R12、-NR12-SO2-R14、-SO2-NR12R12、-硝基和-NR12R12。
在本發(fā)明的另一方面，當(dāng)Y為C時(shí)，R3為氫、氟代或三氟甲基。
在本發(fā)明的另一方面，R4為氫。
在本發(fā)明的另一方面，R5選自被1-6個(gè)氟代取代的C1-6烷基、被1-6個(gè)氟代取代的-O-C1-6烷基、氯代、溴代和苯基。
在本發(fā)明的另一方面，R5為三氟甲基。
在本發(fā)明的另一方面，R6為氫。
在本發(fā)明的另一方面，R7為苯基、雜環(huán)、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基、-COR11或-CONH-V-COR11，其中V為C1-6烷基或苯基，其中所述苯基、雜環(huán)、C3-7環(huán)烷基和C1-6烷基是未取代的或被1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵代、三氟甲基、羥基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-COR11、-CN、-雜環(huán)和-CONR12R12。
在本發(fā)明的又一方面，當(dāng)X不是O時(shí)，R7為苯基、雜環(huán)、C1-4烷基、-COR11和-CONH-V-COR11，其中V選自C1-6烷基或苯基，且其中苯基、雜環(huán)和C1-4烷基是未取代的或被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵代、羥基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-COR11和雜環(huán)。
在本發(fā)明的又一方面，當(dāng)X是C時(shí)，R7選自
在本發(fā)明的另一方面，當(dāng)X是C時(shí)，R8是氫。
在本發(fā)明的另一方面，R9和R10是氫。
在本發(fā)明的另一方面，R16選自甲基、氟代和三氟甲基。
在本發(fā)明的一方面，R17是氫。
在本發(fā)明的另一方面，R18選自甲基、氟代和三氟甲基。
在本發(fā)明的另一方面，R16和R18通過-CH2-CH2-連接形成5元雜環(huán)。
在本發(fā)明的一方面，R19是氫。
在本發(fā)明的一方面，R20是氫。
在本發(fā)明的一方面，R21是氫。
在本發(fā)明的一方面，R22是氫。
在本發(fā)明的另一方面，R22和R2一起作為連接體-CH2-CH2-。
在本發(fā)明的又一方面，n＝1。
非對映體和對映異構(gòu)體的獨(dú)立合成或它們的色譜分離可如本領(lǐng)域已知的那樣通過本文公開方法的適當(dāng)改進(jìn)法完成。它們的絕對立體化學(xué)可通過結(jié)晶產(chǎn)物或結(jié)晶中間體的X-射線晶體衍射法進(jìn)行測定，所述產(chǎn)物或中間體如果必要可使用含有已知絕對構(gòu)型的不對稱中心的試劑進(jìn)行衍生化。
非對映體和對映異構(gòu)體的獨(dú)立合成或它們的色譜分離可如本領(lǐng)域已知的那樣通過本文公開方法的適當(dāng)改進(jìn)法完成。它們的絕對立體化學(xué)可通過結(jié)晶產(chǎn)物或結(jié)晶中間體的X-射線晶體衍射法進(jìn)行測定，所述產(chǎn)物或中間體如果必要可使用含有已知絕對構(gòu)型的不對稱中心的試劑進(jìn)行衍生化。
如本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，本文使用的鹵代或者鹵素包括氯代、氟代、溴代和碘代。
本文使用的“烷基”包括直鏈、支鏈或環(huán)狀的沒有雙鍵或三鍵的碳結(jié)構(gòu)體。C1-8烷基中的C1-8的定義是具有直鏈或支鏈構(gòu)型的具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳的基團(tuán)，因此C1-8烷基具體包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基和辛基。更廣泛地，Ca-b烷基(其中a和b表示整數(shù))表示具有直鏈或支鏈構(gòu)型的具有a到b個(gè)碳的基團(tuán)。C0烷基中的C0是指存在直接的共價(jià)鍵?！碍h(huán)烷基”是其一部分或全部形成具有至少3個(gè)原子的環(huán)的烷基。
本文使用的“雜環(huán)”包括以下基團(tuán)苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、咔唑基、咔啉基、1，2-二氮雜萘基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、indolazinyl、吲唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、萘啶基、二唑基、唑基、氧雜環(huán)丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并吡啶基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氫吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮雜環(huán)丁基、1，4-二烷基、六氫氮雜?；?、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異唑基、二氫異噻唑基、二氫二唑基、二氫唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環(huán)丁基、亞甲二氧基苯甲?；?、四氫呋喃基、和四氫噻吩基，及其N-氧化物。
本文使用的術(shù)語“藥學(xué)可接受的”是指在合理的醫(yī)療判斷范圍內(nèi)、適于接觸人和動(dòng)物的組織而無過度的毒性、刺激性、過敏反應(yīng)或者其它問題或者并發(fā)癥，并且與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱的那些化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型。
本文使用的“藥學(xué)可接受鹽”是指其中母體化合物經(jīng)過改性形成其酸或者堿的鹽的衍生物。藥學(xué)可接受鹽的例子包括但不限于堿性部分如胺的無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽；酸性部分如羧酸的堿鹽或有機(jī)鹽；等。藥學(xué)可接受鹽包括常規(guī)的無毒鹽或從無毒的無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的母體化合物的季銨鹽。例如，常規(guī)的無毒鹽包括得自無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的鹽；從有機(jī)酸如醋酸、丙酸、丁二酸、羥基乙酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙基磺酸等制備的鹽。
本發(fā)明的藥學(xué)可接受鹽可從含有堿性或者酸性部分的母體化合物通過常規(guī)化學(xué)方法制得。通常，這種鹽可通過使游離酸或堿形式的這些化合物與化學(xué)計(jì)算量的適當(dāng)?shù)膲A或酸在水中或在有機(jī)溶劑中或在兩者的混合物中反應(yīng)制備；通常，使用非水介質(zhì)如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或者乙腈。適當(dāng)?shù)柠}參見例如Remington′s PharmaceuticalSciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，p.1418。
使用實(shí)施例和文本公開的化合物舉例說明本發(fā)明。
本發(fā)明的特定化合物包括選自以下的化合物實(shí)施例的標(biāo)題化合物；其藥學(xué)可接受鹽及其單獨(dú)的非對映體。
主題化合物可用于調(diào)節(jié)需要調(diào)節(jié)的患者中的趨化因子受體活性的方法中，該方法包括給用有效量的化合物。
本發(fā)明涉及上述化合物作為趨化因子受體活性調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用。特別地，這些化合物可用作趨化因子受體特別是CCR-2的調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明的化合物作為趨化因子受體活性調(diào)節(jié)劑的實(shí)用性可通過本領(lǐng)域已知的方法說明，如在Van Riper，等人，J.Exp.Med.，177，851-856(1993)中公開的趨化因子結(jié)合試驗(yàn)，其可容易地進(jìn)行改變以適于測量CCR-2結(jié)合。
在CCR-2結(jié)合試驗(yàn)中的受體親合力通過測量125I-MCP-1對包括單核細(xì)胞、THP-1細(xì)胞的各種細(xì)胞類型上的內(nèi)源性CCR-2受體的抑制測定，或在真核細(xì)胞中克隆受體異源表達(dá)后測定。將細(xì)胞懸浮在結(jié)合緩沖液中(50mM HEPES，pH 7.2，5mM MgCl2，1mM CaCl2和0.50％BSA)并加入試驗(yàn)化合物或者DMSO和125I-MCP-1，在室溫下1小時(shí)使其進(jìn)行結(jié)合。然后在GFB過濾器上收集細(xì)胞，用25mM含有500mMNaCl的HEPES緩沖液洗滌，對結(jié)合125I-MCP-l的細(xì)胞進(jìn)行定量。
在趨化性試驗(yàn)中，使用除去T細(xì)胞的PBMC進(jìn)行趨化，除去T細(xì)胞的PBMC從靜脈全血或白細(xì)胞分離的血液中分離并通過Ficoll-Hypaque離心純化，然后使用用神經(jīng)氨糖酸苷酶處理的羊紅細(xì)胞進(jìn)行玫瑰花結(jié)試驗(yàn)。分離后，細(xì)胞用含有0.1毫克/毫升BSA的HBSS洗滌并以1×107細(xì)胞/毫升懸浮。細(xì)胞在黑暗中用2DM Calcien-AM(分子探針)進(jìn)行熒光標(biāo)記，在37℃進(jìn)行30分鐘。標(biāo)記細(xì)胞洗滌兩次，并以5×106細(xì)胞/毫升懸浮在含有0.1毫克/毫升BSA的L-谷氨酰胺(無酚紅)的RPMI 1640中，將在相同介質(zhì)中以10ng/ml稀釋的MCP-1(Peprotech)或單獨(dú)的介質(zhì)加入到孔(27ol)中。在用DMSO或者用各種濃度的試驗(yàn)化合物預(yù)培養(yǎng)15分鐘后，向過濾器(30ol)的上側(cè)中加入單核細(xì)胞(150,000個(gè)細(xì)胞)。將等濃度的試驗(yàn)化合物或者DMSO加入到下側(cè)的孔中以防止由擴(kuò)散所致的稀釋。在37℃、5％CO2培養(yǎng)60分鐘后，除去過濾器，將上側(cè)用含0.1毫克/毫升BSA的HBSS洗滌以除去沒有移動(dòng)進(jìn)入過濾器中的細(xì)胞。在不存在化學(xué)引誘物條件下測定自發(fā)性移動(dòng)(化學(xué)運(yùn)動(dòng)性)。
特別地，以下實(shí)施例中的化合物在上述試驗(yàn)中與CCR-2受體結(jié)合的活性的IC50通常小于約1DM。這種結(jié)果表明化合物在作為趨化因子受體活性調(diào)節(jié)劑應(yīng)用中的固有活性。
哺乳動(dòng)物趨化因子受體提供了用于干擾或促進(jìn)哺乳動(dòng)物如人中的嗜酸性粒細(xì)胞和/或淋巴細(xì)胞功能的靶點(diǎn)。抑制或者促進(jìn)趨化因子受體功能的化合物特別適用于調(diào)節(jié)用于治療目的的嗜酸性粒細(xì)胞和/或淋巴細(xì)胞功能。因此，抑制或者促進(jìn)趨化因子受體功能的化合物將用于治療、預(yù)防、改善、控制或減少各種炎性和免疫調(diào)節(jié)性病癥和疾病、過敏性疾病、特應(yīng)性病癥(包括過敏性鼻炎、皮炎、結(jié)膜炎、和哮喘)，以及自身免疫性病變?nèi)珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)。
例如，抑制哺乳動(dòng)物趨化因子受體(如人趨化因子受體)的本發(fā)明的化合物可被給用以抑制(即減少或者預(yù)防)炎癥。因此，一種或多種炎性過程如白細(xì)胞滲出、趨化性、胞吐作用(如酶、組胺)或者炎癥遞質(zhì)釋放受到抑制。
除了靈長類動(dòng)物如人之外，各種其它哺乳動(dòng)物可根據(jù)本發(fā)明的方法進(jìn)行治療。例如，哺乳動(dòng)物包括但不限于牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、豚鼠、大鼠或其它?？啤⒀蚩?、馬科、犬科、貓科、嚙齒動(dòng)物或者鼠科動(dòng)物可進(jìn)行治療。然而，也可在其它物種如鳥禽(如小雞)中實(shí)踐本發(fā)明的方法。
可使用本發(fā)明的化合物治療各種與炎癥和感染有關(guān)的疾病和病癥。在某些實(shí)施方案中，疾病或者病癥是其中淋巴細(xì)胞的作用受到抑制或促進(jìn)以調(diào)節(jié)炎性應(yīng)答的疾病或者病癥之一。
可用趨化因子受體功能抑制劑治療的人或其它物種的疾病或病癥包括但不限于炎性或過敏性疾病和病癥，包括呼吸系統(tǒng)過敏性疾病如哮喘，特別是支氣管哮喘，過敏性鼻炎，超敏性肺病，超敏性肺炎，嗜酸粒細(xì)胞性肺炎(如呂弗勒綜合征、慢性嗜酸粒細(xì)胞性肺炎)，遲發(fā)型過敏，間質(zhì)性肺病(ILD)(如，先天性肺纖維化、或者與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強(qiáng)直性脊椎炎、系統(tǒng)性硬化病、舍格倫綜合征、多肌炎或者皮膚肌炎有關(guān)的ILD)；全身過敏或者超敏反應(yīng)、藥物過敏(如對青霉素、頭孢菌素)，昆蟲叮刺過敏；自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、重癥肌無力、青少年糖尿病(juvenile onset diabetes)；腎小球腎炎、自身免疫性甲狀腺炎、貝切特氏?。灰浦才懦?如在移植中發(fā)生的)，包括同種異體移植排斥或者移植物抗宿主??；炎性腸病，如克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎；脊柱關(guān)節(jié)??；硬皮??；牛皮癬(包括T-細(xì)胞介導(dǎo)的牛皮癬)和炎性皮膚病如皮炎、濕疹、特應(yīng)性皮炎、過敏性接觸性皮炎、蕁麻疹；脈管炎(如壞死性、皮膚性和過敏性脈管炎)；嗜酸性肌炎、嗜酸性筋膜炎；具有皮膚或者器官的白細(xì)胞浸潤的癌癥。其它可進(jìn)行治療的其中不受歡迎的炎性應(yīng)答將受到抑制的疾病或者條件包括但不限于再灌注損傷、動(dòng)脈粥樣硬化、某些血液學(xué)惡性腫瘤、細(xì)胞因子誘導(dǎo)毒性(如膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克)、多肌炎、皮膚肌炎。
可用趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑治療的人或者其它物種的疾病或者病癥包括但不限于免疫抑制，如在患有免疫缺陷綜合癥如AIDS或者其它病毒感染的個(gè)體中，經(jīng)歷放療、化療、自身免疫性疾病治療或藥物療法(如皮質(zhì)類固醇治療)而這些治療可引起免疫抑制的個(gè)體中；由于受體功能或者其它原因?qū)е碌南忍煨匀毕莸拿庖咭种?；和傳染性疾病諸如寄生蟲疾病，包括但不限于蠕蟲感染，如線蟲(圓蠕蟲)、(鞭蟲病、蟯蟲病、蛔蟲病、鉤蟲病、類圓線蟲病、旋毛蟲病、絲蟲病)、吸蟲(片形吸蟲)(血吸蟲病、華支睪吸蟲病)、多節(jié)倏蟲(絳蟲)(包蟲病、牛肉絳蟲病、囊尾蚴病)、內(nèi)臟蝸桿、內(nèi)臟幼蟲偏頭痛(如弓蛔蟲)、嗜酸細(xì)胞性胃腸炎(如，Anisaki sp.，Phocanema sp.)、和皮膚游走性偏頭痛(巴西鉤口線蟲，大鉤口線蟲)。另外，如果考慮遞送足夠的化合物通過誘導(dǎo)趨化因子受體內(nèi)化而引起細(xì)胞上受體表達(dá)消失、或以引起細(xì)胞移動(dòng)方向出錯(cuò)的方式遞送化合物，則上述炎癥性、過敏性和自身免疫性疾病的治療還可考慮使用趨化因子受體功能的促進(jìn)劑。
因此本發(fā)明的化合物可用于治療、預(yù)防、緩解、控制或減少各種炎性和免疫調(diào)節(jié)性病癥和疾病、過敏性疾病、特應(yīng)性病癥以及自身免疫性病變的風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)具體方案中，本發(fā)明涉及主題化合物用于治療、預(yù)防、改善、控制或者減少自身免疫性疾病如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或者牛皮癬性關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險(xiǎn)的應(yīng)用。
在另一方面，本發(fā)明可用于評價(jià)假定的包括CCR-2在內(nèi)的趨化因子受體特異性激動(dòng)劑或者拮抗劑。因此，本發(fā)明涉及這些化合物在制備調(diào)節(jié)趨化因子受體活性的化合物和進(jìn)行所述化合物的篩選試驗(yàn)中的應(yīng)用。例如，本發(fā)明的化合物可用于分離受體突變體，其是更強(qiáng)效化合物的優(yōu)異篩選工具。而且，本發(fā)明的化合物可用于確立或者確定其它化合物與趨化因子受體的結(jié)合部位，如通過競爭性抑制。本發(fā)明的化合物還可用于評價(jià)假定的包括CCR-2的趨化因子受體的特異性調(diào)節(jié)劑。如本領(lǐng)域所理解的那樣，全面評價(jià)上述趨化因子受體的特異性激動(dòng)劑和拮抗劑由于缺乏具有與這些受體高結(jié)合親合力的非肽基(代謝抗性)化合物受到阻礙。因此，本發(fā)明的化合物是可出售用于這些目的的商用產(chǎn)品。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及生產(chǎn)用于調(diào)節(jié)人和動(dòng)物中趨化因子受體活性的藥物的方法，包括將本發(fā)明的化合物與藥學(xué)載體或者稀釋劑結(jié)合。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及本發(fā)明的化合物在治療、預(yù)防、改善、控制或者減少由逆轉(zhuǎn)錄病毒特別是皰疹病毒或者人類免疫缺陷病毒(HIV)引起的感染的風(fēng)險(xiǎn)和后續(xù)病理學(xué)病癥如AIDS的治療或發(fā)作延遲中的應(yīng)用。治療AIDS或者預(yù)防或治療由HIV引起的感染的定義包括但不限于治療各種狀態(tài)下的HIV感染AIDS、ARC(AIDS相關(guān)性綜合征)，有癥狀的和無癥狀的和對HIV的實(shí)際或潛在的暴露。例如，本發(fā)明的化合物可用于治療被懷疑過去曾經(jīng)暴露在HIV之下后的HIV感染，例如通過輸血、器官移植、體液交換、咬、偶然的針扎或在手術(shù)過程中接觸患者血液。
在本發(fā)明的另一方面，主題化合物可用在抑制趨化因子與靶細(xì)胞的趨化因子受體諸如CCR-2結(jié)合的方法中，該方法包括使靶細(xì)胞與一定量的有效抑制趨化因子與趨化因子受體結(jié)合的化合物接觸。
上述方法中治療的受試者包括希望調(diào)節(jié)趨化因子受體活性的哺乳動(dòng)物例如人，無論是雄性的還是雌性的。本文使用的“調(diào)節(jié)”包括拮抗、激動(dòng)、部分拮抗、反向激動(dòng)和/或部分激動(dòng)。在本發(fā)明的一方面，調(diào)節(jié)是指拮抗趨化因子受體活性。術(shù)語“治療有效量”是指由研究員、獸醫(yī)、內(nèi)科醫(yī)生或者其它臨床醫(yī)師尋求的將引起組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或者人的生物或醫(yī)學(xué)應(yīng)答的化合物的量。
本文使用的術(shù)語“組合物”包括含特定量特定組分的產(chǎn)品，以及可直接或間接得自特定量特定組分的組合的任何產(chǎn)品?！八帉W(xué)可接受的”是指必需與制劑中的其它組分是相容的并且對接受者無害的載體、稀釋劑或者賦形劑。
術(shù)語“給用”或“給藥”化合物可理解為是指對需要治療的個(gè)體提供本發(fā)明的化合物。
本文使用的術(shù)語“治療”既是指上述病癥的治療，也是指上述病癥的預(yù)防或者預(yù)防性治療。
用于治療、預(yù)防、改善、控制或者減少炎癥性和免疫調(diào)節(jié)性病癥和疾病，包括哮喘和過敏性疾病，以及自身免疫性病變?nèi)顼L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和動(dòng)脈粥樣硬化以及上述那些病變的風(fēng)險(xiǎn)的調(diào)節(jié)趨化因子受體活性的聯(lián)合治療通過將本發(fā)明的化合物與已知用于這些用途的化合物的組合進(jìn)行說明。
例如，在治療、預(yù)防、改善、控制或者減少炎癥風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，本發(fā)明的化合物可用于與以下藥劑聯(lián)合使用抗炎藥或止痛藥如阿片激動(dòng)劑、脂氧合酶抑制劑如5-脂氧合酶抑制劑、環(huán)氧合酶抑制劑如環(huán)氧合酶-2抑制劑、白細(xì)胞介素抑制劑如白細(xì)胞介素-1抑制劑、NMDA拮抗劑、一氧化氮抑制劑或者一氧化氮合成抑制劑、非甾體抗炎藥或細(xì)胞因子抑制性抗炎藥，例如使用諸如以下的化合物對乙酰氨基酚、阿司匹林、可待因、依那西普(embrel)、芬太尼、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、嗎啡、萘普生、非那西丁、吡羅昔康、甾體類止痛藥、舒芬太尼、蘇林酸、替尼達(dá)普等。類似地，本發(fā)明的化合物可與以下藥劑給用緩?fù)磩辉鲂┤缈Х纫?、H2-拮抗劑、西甲硅油、氫氧化鋁或者氫氧化鎂；解充血藥如去氧腎上腺素、苯丙醇胺、偽麻黃堿、羥甲唑啉、腎上腺素、萘甲唑林、賽洛唑啉、六氫脫氧麻黃堿、或者左脫氧麻黃堿；止咳劑如可待因、氫可酮、卡拉美芬、噴托維林、或者右美沙芬；利尿劑；和鎮(zhèn)靜或者或者非鎮(zhèn)靜抗組胺劑。
同樣地，本發(fā)明的化合物可用于與其它可用于治療/預(yù)防/抑制或者改善本發(fā)明化合物可用的疾病或病癥的藥物組合。這些其它藥物可通過通常使用的途徑或量給用，因此，與本發(fā)明的化合物同時(shí)或者順序地給用。當(dāng)本發(fā)明的化合物與一種或多種其它藥物同時(shí)給用時(shí)，可使用除了本發(fā)明化合物之外還含有這些其它藥物的藥物組合物。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括那些除了本發(fā)明的化合物之外還包括一種或多種其它活性成分的組合物。
可與本發(fā)明的化合物組合的可在相同的藥物組合物中分別給用的其它活性成分的例子包括但不限于(a)VLA-4拮抗劑，參見US5,510,332，WO95/15973，WO96/01644，WO96/06108，WO96/20216，WO96/22966，WO96/31206，WO96/40781，WO97/03094，WO97/02289，WO 98/42656，WO98/53814，WO98/53817，WO98/53818，WO98/54207，和WO98/58902中描述的；(b)甾族化合物如倍氯米松、甲基氫化潑尼松、倍他米松、潑尼松、地塞米松和氫化可的松；(c)免疫抑制劑如環(huán)孢子菌素、他克莫司、雷帕霉素和其它FK-506型免疫抑制劑；(d)抗組胺劑(H1-組胺拮抗劑)如溴代非尼拉敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯馬斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羥嗪、甲地嗪、異丙嗪、異丁嗪、阿扎他定、賽庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、脫羰乙氧基氯馬斯汀等；(e)非甾體抗哮喘藥如-激動(dòng)劑(特布他林、奧西那林、非諾特羅、新異丙腎上腺素、沙丁胺醇、比托特羅和吡布特羅)、茶堿、色甘酸鈉、阿托品、異丙托溴銨、白細(xì)胞三烯拮抗劑(扎魯司特、孟魯司特、普侖司特、伊拉司特、泊比司特、SKB-106，203)，白細(xì)胞三烯生物合成抑制劑(齊留通、BAY-1005)；(f)非甾體抗炎藥(NSAIDs)如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奧沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫洛芬)，乙酸衍生物(吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、環(huán)氯茚酸、雙氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋羅芬酸、異丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美丁、齊多美辛和佐美酸)、滅酸衍生物(氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)、聯(lián)苯羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)、昔康類(伊索昔康、吡羅昔康、舒多昔康和替諾昔康)、水楊酸類(乙酰水楊酸、柳氮磺吡啶)和吡唑啉酮類(阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羥布宗、保泰松)；(g)環(huán)氧合酶-2(COX-2)抑制劑；(h)IV型磷酸二酯酶(PDE-IV)抑制劑；(i)趨化因子受體特別是CCR-1、CCR-2、CCR-3、CXCR-3和CCR-5的其它拮抗劑；(j)膽固醇降低劑如HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀及其它他汀類)，多價(jià)螯合劑(考來烯胺和考來替泊)、膽固醇吸收抑制劑(依澤替米貝)、煙酸、非諾貝酸衍生物(吉非貝齊、氯貝特、非諾貝特和苯扎貝特)和普羅布考；(k)抗糖尿病藥物，如胰島素、磺酰脲類、雙胍(二甲雙胍)、O-葡糖苷酶((阿卡波糖)和格列酮類(曲格列酮和吡格列酮)；(1)干擾素β制劑(干擾素β-1o，干擾素β-10)；(m)其它化合物如5-氨基水楊酸及其前藥、抗代謝物如硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤和細(xì)胞毒癌癥化療劑。
本發(fā)明化合物與第二活性成分的重量比可不同并根據(jù)各自成分的有效劑量而定。通常，可是用各自的有效劑量。因此，例如，當(dāng)本發(fā)明的化合物與NSAID組合時(shí)，本發(fā)明化合物與NSAID的重量比通常為約1000∶1到約1∶1000，或約200∶1到約1∶200。本發(fā)明的化合物與其它活性成分的組合通常也處在上述范圍內(nèi)，但是在所有情況下，應(yīng)當(dāng)使用各自活性成分的有效劑量。
在這種組合中，本發(fā)明的化合物與其它活性劑可分別或聯(lián)合給用。另外，一種成分可在給藥其它一種或多種藥劑之前、同時(shí)或之后給用。
本發(fā)明的化合物可通過口、腸胃外(如肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、ICV、腦池內(nèi)注射或輸注、皮下注射或者植入)、通過吸入噴霧、經(jīng)鼻、陰道、直腸、舌下或者局部給藥途徑給藥，或者可單獨(dú)或一起配制在適當(dāng)?shù)膭┝繂挝恢苿┲校搫┝繂挝恢苿┖谐Ｒ?guī)的無毒的適合于各自給藥途徑的藥學(xué)可接受載體、助劑和媒介物。除了治療恒溫動(dòng)物如小鼠、大鼠、馬、牛、羊、狗、貓、猴子等等之外，本發(fā)明的化合物在人中的使用是有效的。
用于本發(fā)明化合物給藥的藥物組合物可方便地以劑量單位形式存在，并且可通過藥學(xué)領(lǐng)域公知的任意方法制備。所有方法包括將活性成分與構(gòu)成一種或多種助劑的載體結(jié)合的步驟。通常，藥物組合物可通過使活性成分均一地和密切地與液體載體或細(xì)粉形式的固體載體或者兩者結(jié)合，然后如有必要使產(chǎn)品成形為所需制劑而制備。活性主題化合物以足以對疾病的進(jìn)程或病癥產(chǎn)生預(yù)期效果的量被引入到藥物組合物中。本文使用的術(shù)語“組合物”包括含特定量特定組分的產(chǎn)品，以及可直接或間接得自特定量特定組分的組合的任何產(chǎn)品。
含有活性成分的藥物組合物可為適合口服用途的劑型，如片劑、錠劑、糖錠，水性或油性懸浮液，可分散粉劑或者顆粒劑，乳液、硬膠囊或軟膠囊，或糖漿劑或者酏劑。預(yù)計(jì)用于口服用途的組合物可根據(jù)藥物組合物生產(chǎn)領(lǐng)域公知的任何方法制備并且該種組合物可含有一種或多種選自增甜劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑的助劑，以提供藥學(xué)上美觀和適口的制劑。片劑含有與適于生產(chǎn)片劑的無毒的藥學(xué)可接受賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑可為例如惰性的稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或者磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，如玉米淀粉或者海藻酸；粘合劑，如淀粉、明膠或者阿拉伯膠；和潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或者滑石。片劑可無包衣或可通過已知技術(shù)進(jìn)行包衣，從而延遲在胃腸道內(nèi)的崩解和吸收，從而在較長時(shí)段內(nèi)提供持續(xù)作用。例如，可使用諸如單硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸甘油酯的延時(shí)材料。也可通過美國專利4,256,108；4,166,452；和4,265,874所述技術(shù)形成用于控制釋放的滲透性治療片劑。
口服用制劑也可以硬膠囊形式存在，其中的活性成分與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或者高嶺土混合；或者作為軟膠囊形式存在，其中活性成分與水或者油性介質(zhì)如花生油、液狀石蠟或者橄欖油混合。
水性懸浮液含有與適于生產(chǎn)水性懸浮液的賦形劑混合的活性物質(zhì)，所述賦形劑為助懸劑，如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍樹膠和阿拉伯樹膠；分散劑或潤濕劑可為天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或者氧化烯與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物，如十五亞乙基氧基鯨蠟醇，或環(huán)氧乙烷與得自脂肪酸與己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物如聚氧化乙烯山梨醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與得自脂肪酸與己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。水性懸浮液也可含有一種或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種調(diào)味劑和一種或多種增甜劑如蔗糖或者糖精。
油性懸浮液可通過將活性成分懸浮在植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或者椰子油，或懸浮在礦物油如液狀石蠟中制備。油性懸浮液可含有增稠劑例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可加入如上述的增甜劑和調(diào)味劑以提供適口性的口服制劑。這些組合物可通過加入抗氧化劑如抗壞血酸進(jìn)行保護(hù)。
適于制備水性懸浮液制劑的可分散性粉劑和顆粒劑通過加入水提供活性成分與分散劑或潤濕劑、助懸劑和一種或多種防腐劑混合的活性成分。適當(dāng)?shù)姆稚┗驖櫇駝┖蛻腋┑睦尤缟纤?。也可包含另外的賦形劑，例如增甜劑、調(diào)味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物也可為水包油乳化劑形式。油相可為植物油例如橄欖油或者花生油，或?yàn)榈V物油例如液狀石蠟，或者這些物質(zhì)的混合物。適當(dāng)?shù)娜榛瘎┛蔀樘烊淮嬖诘臉淠z類，如阿拉伯樹膠或者黃蓍樹膠，天然存在的磷脂例如大豆磷脂、卵磷脂，以及得自脂肪酸和己糖醇酐的酯或者偏酯，如單油酸山梨醇酐酯，和所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯單油酸山梨醇酐酯。乳液還可含有增甜劑和調(diào)味劑。
糖漿劑和酏劑可使用增甜劑進(jìn)行配制，例如使用甘油、丙二醇、山梨醇或者蔗糖。這種制劑還可含有緩和劑、防腐劑和調(diào)味劑以及著色劑。
藥物組合物可為無菌注射用水溶液或油性懸浮液形式。懸浮液可根據(jù)本領(lǐng)域已知的那樣使用那些上述的適當(dāng)?shù)姆稚┗驖櫇駝┖椭鷳覄┻M(jìn)行配制。無菌注射用制劑還可為在無毒的非腸道可接受的稀釋劑或者溶劑如在作為溶液的1，3-丁二醇中的無菌注射液或懸浮液形式。在可使用的可接受的媒介物和溶劑中，特別是水、林格溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，通常使用無菌的固定油類作為溶劑或者懸浮介質(zhì)。為此可使用任何的溫和的固定油，包括人造甘油一酯或者甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可用在注射制劑中。
本發(fā)明的化合物還可以直腸給用的栓劑形式給用。這些組合物可通過將藥物與適當(dāng)?shù)脑诔叵聻楣腆w但是在直腸溫度下為液體并從而在直腸中熔化以釋放藥物的無刺激性的賦形劑混合制備。所述物質(zhì)為可可脂和聚乙二醇。
對于局部應(yīng)用，可使用含有本發(fā)明的化合物的霜?jiǎng)?、膏劑、膠劑、溶液或者懸浮液等。(為了這一應(yīng)用，局部施用將包括漱口水和漱口劑。)本發(fā)明的藥物組合物和方法另外包括本文提到的其它治療活性化合物，它們通常用在上述病理病癥的治療中。
在治療、預(yù)防、改善、控制或者減少需要趨化因子受體調(diào)節(jié)的病癥的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，適當(dāng)?shù)膭┝克酵ǔ槊刻烀壳Э嘶颊唧w重為約0.01到500毫克，以單劑量或多劑量給用。在某些方案中劑量水平為每天約0.1到約250毫克/千克；或者每天約0.5到約100毫克/千克。適當(dāng)?shù)膭┝克娇蔀槊刻旒s0.01到250毫克/千克，每天約0.05到100毫克/千克，或者每天約0.1到50毫克/千克。在該范圍內(nèi)，劑量可為每天0.05到0.5、0.5到5或者5到50毫克/千克。對于口服給藥，組合物可以片劑形式提供，該片劑形式含有1.0到1000毫克活性成分，或者2.0到500、或者3.0到200、特別是1、5、10、15、20、25、30、50、75、100、125、150、175、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克活性成分，用于待治療患者的劑量根據(jù)癥狀進(jìn)行調(diào)整?；衔锟筛鶕?jù)每天1到4次，或每天1或2次的給藥方案給用。
然而，可以理解的是，對于特定患者的特定劑量水平和給藥頻率可以是不同的并且根據(jù)包括以下的各種因素而定使用的具體化合物的活性，該化合物的代謝性穩(wěn)定性和作用時(shí)間，年齡，體重，一般健康，性別，膳食，給藥方式和時(shí)間，排泄速率，藥物聯(lián)合和具體病癥的嚴(yán)重程度，以及所治療的主體。
在以下反應(yīng)路線和實(shí)施例中示例性地說明了制備本發(fā)明化合物的個(gè)別方法。這些起始材料可從市場上買到，通過已知方法制備、或根據(jù)本文所述制備。
用于制備在本發(fā)明范圍內(nèi)的帶有1，1，3-三取代的環(huán)戊烷骨架1-5的化合物的主要路線之一在反應(yīng)路線1A中描述。根據(jù)該路線，酮酸1-1(反應(yīng)路線2)與胺1-2(反應(yīng)路線3)偶合。這可通過多種方法完成，包括首先用如草酰氯試劑將酸轉(zhuǎn)化為酰氯，然后在堿如三乙胺的存在下與胺1-2結(jié)合。使用例如NaB(OAc)3H或者NaBH3CN作為還原劑使1-3與胺1-4還原胺化得到趨化因子受體調(diào)節(jié)劑1-5?？筛鶕?jù)反應(yīng)路線1中所述的化學(xué)法合成的化合物1-5表示立體異構(gòu)體混合物(Eliel，E.E.，Wilen，S.H.，Stereochemisty of Organic Compounds，John Wiley & Sons，Inc.，New York)。特別地，化合物1-5通常以順式和反式異構(gòu)體的混合物形式獲得。當(dāng)1-1是單一的立體異構(gòu)體(1-la)時(shí)，只可得到兩種可能的1-5的異構(gòu)體(順式和反式)；這些異構(gòu)體可通過各種方法分離，包括制備TLC、快速層析法、MPLC、或者使用手性固定相的HPLC法。當(dāng)1-1為外消旋化合物，總共可以得到4種可能的1-5的異構(gòu)體。再次地，這些異構(gòu)體可通過使用手性固定相的HPLC或通過上述方法的組合進(jìn)行分離。外消旋1-1合成的詳細(xì)描述參見反應(yīng)路線2A，而手性1-la的合成參見反應(yīng)路線2B的描述。
反應(yīng)路線1A 酮酰胺1-3還可如反應(yīng)路線1B所示在還原胺化步驟前被拆分為其單獨(dú)的立體異構(gòu)體。如果胺1-2和胺1-4是非手性的，則1-3被拆分為其單獨(dú)的對映異構(gòu)體(1-3a和1-3b)。在還原胺化步驟后，得到非對映體的混合物(1-5a和1-5b)，其將進(jìn)一步被拆分。
反應(yīng)路線1B 用于制備中間體1-1的主要路線之一在反應(yīng)路線2A中所示。根據(jù)該路線，可根據(jù)已知方法(Stetter，H.，Kuhlman，H.，Liebigs Ann.Chirn.，1979，944)合成的3-氧代環(huán)戊烷羧酸(2-1)在標(biāo)準(zhǔn)條件下酯化。當(dāng)R18表示叔丁基時(shí)，相應(yīng)的酯1-6可通過使適當(dāng)?shù)拇?在這種情況中為叔丁醇)與酸2-1在硫酸存在下反應(yīng)制備。2-1的氧代基團(tuán)的保護(hù)可通過多種方法完成(Greene，T.，Wuts，P.G.M.，Protective Groups in OrganicChemistry，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY 1991)。特別適當(dāng)?shù)亩谆铱s醛保護(hù)基可使用三甲基原甲酸酯作為試劑在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄楹图状贾性谒嵝源呋瘎┑拇嬖谙乱?。或者，在R18為甲基的情況中，酸2-1可通過使用三甲基原甲酸酯和酸性催化劑如對甲苯磺酸直接轉(zhuǎn)化為2-3。酯2-3與烷基化試劑如烷基氯化物、溴化物或者碘化物在適當(dāng)?shù)膲A如二異丙基氨基鋰的存在下進(jìn)行烷基化生成中間體2-4。存在于2-4中的酯保護(hù)基可以多種方法被除去，根據(jù)酯的性質(zhì)而定。甲基酯(R18＝甲基)可在環(huán)境溫度或高溫下在酸或者堿的存在下水解，而叔丁基酯(R18＝叔丁基)可在這些條件下在酸性條件下容易地脫去，二甲基乙縮醛同時(shí)被脫保護(hù)，從而得到1-1。
反應(yīng)路線2A 中間體1-1可以各種方法，包括反應(yīng)路線2B所述的路線，以單一的立體異構(gòu)體(1-la)形式制備。根據(jù)反應(yīng)路線2B，外消旋的1-1可轉(zhuǎn)變成其芐基酯。有多種方法可實(shí)現(xiàn)這種酯化，方法之一是通過包括使用例如草酰氯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的?；龋缓笥闷S基醇在堿如三乙胺的存在下處理的反應(yīng)順序。然后外消旋的芐基酯2-5可通過手性制備性HPLC分離，得到作為單一立體異構(gòu)體形式的2-5a。除去芐基以得到手性酮酸1-1a可通過多種方法實(shí)現(xiàn)。一個(gè)方便的方法是在催化劑如Pd/C的存在下的氫解。
反應(yīng)路線2B 胺1-2在市場上可買到，或者可根據(jù)反應(yīng)路線3A和3B的文獻(xiàn)記載方法制備。5-氮雜-四氫異喹啉片段可根據(jù)MarCoux，J-F.et al.(J.Chem.Lett.，2000，2(15)，2339-2341)的文獻(xiàn)記載的方法制備?；蛘?，其可如反應(yīng)路線3A所示制備。通常得自市售的化合物3-1被溴化(Br2，AcOH)得到3-2。金屬鹵素交換(NaH，叔丁基鋰)、然后用DMF處理得到醛3-3。將醛基轉(zhuǎn)化為腈可使用甲酸鈉、鹽酸羥胺和甲酸實(shí)現(xiàn)。得到的腈3-4可用三氯氧化磷處理得到2-氯吡啶3-5。氯基的置換可使用二烷基丙二酸鈉鹽完成。3-6的腈基的還原使用氫和阮內(nèi)鎳催化劑并然后進(jìn)行環(huán)化得到化合物3-7。根據(jù)酯的不同，可以多種方法實(shí)現(xiàn)脫羧基。在反應(yīng)路線3A所示的情況中，叔丁基酯使用三氟乙酸進(jìn)行脫羧基得到3-8。還原(BH3)，然后得到的胺用Boc2O進(jìn)行保護(hù)，得到3-9，其可方便地進(jìn)行純化。除去Boc保護(hù)基得到1-2a可根據(jù)多種方法實(shí)現(xiàn)，包括用無水HCl在二氧雜環(huán)己烷或者其它溶劑中處理。
反應(yīng)路線3A 在反應(yīng)路線3B中描述了簡單的四氫異喹啉(1-2b)。根據(jù)該路線，市售的4-三氟甲基苯基乙腈(3-23)在Ra-Ni的存在下進(jìn)行氫化，轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的胺(3-24)，然后使用三氟乙酸酐對胺進(jìn)行封閉。得到的酰胺(3-25)用甲醛在硫酸的存在下處理得到環(huán)狀化合物(3-26)，其進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為四氫異喹啉(1-2b)。
反應(yīng)路線3B 根據(jù)文獻(xiàn)記載的方法合成胺1-4。有時(shí)候，可改變上述反應(yīng)反應(yīng)路線中的反應(yīng)順序，以促進(jìn)反應(yīng)或避免不需要的反應(yīng)產(chǎn)物。提供以下實(shí)施例用于進(jìn)一步示例性地而并非限制性地說明本發(fā)明。
通常通過減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行溶液濃縮。在硅膠(230-400目)上進(jìn)行快速色譜法。MPLC是指中壓液相層析并法且除非另作說明該法在硅膠固定相上進(jìn)行。除非另作說明，NMR圖譜在CDCl3溶液中獲得。偶合常數(shù)(J)的單位為赫茲(Hz)?？s寫二乙醚(醚)，三乙胺(TEA)，N，N-二異丙基乙胺(DIEA)，飽和水溶液(sat′d)，室溫(rt)，小時(shí)(h)，分鐘(min)。
以下為用于以下實(shí)施例中使用的化合物的典型制備方法，或者其可代替在市場上不能買到的在以下實(shí)施例中使用的化合物。
有時(shí)候，可改變上述反應(yīng)反應(yīng)路線的反應(yīng)順序，以促進(jìn)反應(yīng)或避免不需要的反應(yīng)產(chǎn)物。提供以下實(shí)施例用于示例性地而非限制性地說明本發(fā)明。
通常通過減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行溶液濃縮。在硅膠(230-400目)上進(jìn)行快速色譜法。除非另作說明，NMR圖譜在CDCl3溶液中獲得。偶合常數(shù)(J)的單位為赫茲(Hz)?？s寫二乙醚(醚)，三乙胺(TEA)，N，N-二異丙基乙胺(DIEA)，飽和水溶液(sat′d)，室溫(rt)，小時(shí)(h)，分鐘(min)。
有時(shí)候，可改變上述反應(yīng)反應(yīng)路線的反應(yīng)順序，以促進(jìn)反應(yīng)或避免不需要的反應(yīng)產(chǎn)物。
以下為用于以下實(shí)施例中使用的化合物的典型制備方法，或者其可代替在市場上不能買到的在以下實(shí)施例中使用的化合物。
中間體1 步驟A 4-三氟甲基苯基乙腈(10g，49mmol)在乙醇(100mL)和氫氧化銨(20mL，29.3％水溶液)的混合物中的溶液在阮內(nèi)鎳(1g)的存在下氫化16小時(shí)，通過硅藻土過濾除去催化劑并將濾液蒸發(fā)至干，將凈殘余物滴加到冷卻到0℃的三氟乙酸酐(25mL，180mmol)，得到的混合物在0℃攪拌30分鐘，反應(yīng)混合物傾到冰(250mL)上，得到的混合物攪拌30分鐘，然后過濾除去沉淀物并進(jìn)行空氣干燥，得到產(chǎn)物，為白色固體(13.4g，90％)。
步驟B 向步驟A的產(chǎn)物(13.4g，44.0mmol)和多聚甲醛(2g，50mmol)的混合物中一次性加入濃硫酸(90mL)和冰醋酸(60mL)的混合物，得到的混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，將反應(yīng)混合物傾入到冰和水(1L)的混合物中，用乙酸乙酯提取(3×150mL)；合并的乙酸乙酯層用水(3×500mL)、飽和NaHCO3(200mL)和飽和NaCl(100mL)洗滌，MgSO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)，殘余物通過硅膠柱色譜純化，用含有10％Et2O的己烷洗脫，得到產(chǎn)物(8.29g，60％)。
步驟C 向得自步驟B的三氟乙酰胺(8.29g，26.0mmol)的乙醇(200mL)溶液中加入碳酸鉀(20g，150mmol)的水(50mL)溶液，得到的混合物攪拌回流1小時(shí)，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇，向殘余物中加入水(150mL)，用CH2Cl2提取(3×100mL)，合并的CH2Cl2層用飽和NaCl(100mL)洗滌，Na2SO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到產(chǎn)物(5.2g，91％)；1H NMR500MHz(CDCl3)δ＝1.81(1H，br s)，2.84(2H，d，J＝6.0Hz)，3.15(2H，t，J＝6.0Hz)，4.05(2H，s)，7.19(1H，d，J＝8.0Hz)，7.27(1H，s)，7.37(1H，d，J＝8.0Hz)。
中間體2 步驟A 向5-三氟甲基-2-吡啶醇(51.0g，307mmol)和乙酸鈉(26.2g，319mmol)的冰醋酸(200mL)溶液中加入溴(16.7mL，325mmol)，得到的混合物在80℃加熱2.5小時(shí)，使反應(yīng)冷卻到室溫，然后減壓蒸發(fā)，殘余物用飽和NaHCO3溶液中和，用乙酸乙酯提取(3×200mL)，合并有機(jī)層，MgSO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到74.45g(98.7％)的粗品，1HNMR(400MHz，CDC13)δ8.04(d，J＝2.6Hz，1H)，7.89(m，1H)。
步驟B 在氮?dú)庀?，少量多次將得自步驟A的取代吡啶(48.8g，202mmol)加入到NaH(8.9g，220mmol)在無水THF(500mL)中的懸浮液中，中間體加入完成后，將反應(yīng)混合物冷卻到-78℃，用注射器滴加叔丁基鋰(260mL，444mmol)進(jìn)行處理，攪拌5分鐘后，緩慢加入DMF(50mL，707mmol)以維持溫度低于-50℃，然后攪拌得到的混合物10小時(shí)使其回溫到室溫，混合物用2N HCl淬滅并用乙酸乙酯(1000mL)稀釋，分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，MgSO4干燥，真空蒸發(fā)，從乙酸乙酯和己烷沉淀出所需產(chǎn)物，并過濾，得到淺褐色固體(28.55g，73.8％).1H NMR(500MHz，CD3OD)δ10.13(s，1H)，8.21(s，2H).
步驟C 得自步驟B的中間體(18g，95mmol)、甲酸鈉(7.1g，105mmol)、鹽酸羥胺(7.3g，110mmol)和甲酸(150mL)的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后回流過夜，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并在室溫下放置7天，將反應(yīng)傾倒在水中，用乙酸乙酯提取(3x)。合并的有機(jī)層用水(2x)、飽和NaHCO3和鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到所需產(chǎn)物，為褐色粉末(17.84g，89.8％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.37(d，J＝2.7Hz，1H)，8.19(q，J＝0.7Hz，0.3？？/Hz，1H)。
步驟D 向三氯氧化磷(13.4mL，144mmol)和喹啉(8.7mL，73.4mmol)的混合物中加入步驟C的產(chǎn)物(24.6g，131mmol)，得到的混合物回流3小時(shí)，將反應(yīng)冷卻到100℃，然后緩慢加入水(70mL)，將混合物進(jìn)一步冷卻到室溫并用飽和NaHCO3溶液小心地中和，水層用乙酸乙酯提取(3x)，合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)，粗品通過快速色譜法純化，得到的所需產(chǎn)物(23.5g，87.0％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.88(d，J＝2.0Hz，1H)，8.26(d，J＝2.5Hz，1H)。
步驟E 在氮?dú)庀孪騈aH(7.8g，200mmol)在THF(100mL)中的懸浮液中通過注射器滴加叔丁基甲基丙二酸酯(20mL，120mmol)在無水THF(100mL)中的溶液，反應(yīng)混合物攪拌0.5小時(shí)，然后通過注射器緩慢加入在步驟D中制備的中間體(20.1g，97.6mmol)的THF(200mL)溶液，反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^夜，然后用飽和的NH4Cl溶液淬滅，分離有機(jī)層，水層用乙酸乙酯提取(3x)，合并的有機(jī)層用水(3x)洗滌，Na2SO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)，快速色譜法純化，得到31.76g(94.6％)的純的所需產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.03(d，J＝1.5Hz，1H)，8.25(d，J＝2.0Hz，1H)，5.25(s，1H)，3.86(s，3H)，1.52(s，9H)。
步驟F 將蘭尼Ni(Raney Ni)(1g)和得自步驟E的產(chǎn)物(18.2g，52.9mmol)在乙醇(130mL)中的懸浮液置于Parr裝置中并在40psi氫化過夜。通過硅藻土過濾懸浮液，真空蒸發(fā)濾液，得到16.35g(97.8％)粗品。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.83(s，1H)，7.89(s，1H)，7.82(s，1H)，4.83(d，J＝16Hz，1H)，4.72(s，1H)，4.49(d，J＝16Hz，1H)，1.45(s，9H)。
步驟G 向得自步驟F的產(chǎn)物(16g，51mmol)在DCM(60mL)中的混合物中加入TFA(30mL)，得到的混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，減壓蒸發(fā)溶液，將殘余物溶于DCM中，混合物通過緩慢加入飽和碳酸氫鈉溶液進(jìn)行中和，除去有機(jī)層，水層用DCM(4x)提取，然后合并有機(jī)層，Na2SO4干燥、過濾并真空蒸發(fā)，得到10.42g(95.2％)所需產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.81(s，1H)，7.78(s，1H)，7.30(s，1H)，4.63(s，2H)，3.90(s，2H)。
步驟H
向得自步驟G的產(chǎn)物(18.0g，83.3mmol)在THF(50mL)的溶液中加入在THF(417mL，420mmol)中的1.0M硼烷，得到的溶液在室溫?cái)嚢柽^夜，減壓蒸發(fā)溶液，殘余物用1％HCl/MeOH溶液處理，得到的混合物在50℃加熱過夜使得硼烷復(fù)合物分解，用酸性甲醇重復(fù)處理兩次，以確保硼烷復(fù)合物消除。然后得自該反應(yīng)的粗品立即用于后面的反應(yīng)。
將上面剛剛提到的產(chǎn)物(83.3mmol，假設(shè)100％轉(zhuǎn)化)和DIEA(43mL，250mmol)在DCM中的溶液用二叔丁基二碳酸酯(36.4g，167mmol)處理，得到的混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，溶液用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，合并水層，并用DCM(2x)回洗，合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)至干，粗品通過快速色譜法和MPLC純化，得到(11.89g，后兩步驟收率為47.2％)，為黃色固體。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.69(s，1H)，7.66(s，1H)，4.67(s，2H)，3.79(t，J＝6.0Hz，2H)，3.08(t，J＝5.5Hz，2H)，1.51(s，9H)。
步驟I 步驟H中所述產(chǎn)物(11.89g)用含4M HCl的二氧雜環(huán)己烷處理，溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后真空蒸發(fā)，得到中間體2(10.85g，99％)，為黃色粉末。LC-MSC9H10F3N2[M+H+]的計(jì)算值202.07，實(shí)測值203.0。
中間體3 步驟A 3-氧代環(huán)戊烷羧酸甲酯(20g，160mmol)和三甲基原甲酸酯(85mL，780mmol)在甲醇中的溶液用催化量的對甲苯磺酸(3.00g，15.6mmol)處理，得到的溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓蒸發(fā)溶劑，然后將殘余物溶于醚(600mL)中，溶液用飽和碳酸氫鈉(2×200mL)、水(150mL)、鹽水(200mL)洗滌，硫酸氫鈉干燥，過濾，并同前蒸發(fā)溶劑，通過快速色譜法純化(洗脫液25％醚/戊烷)，得到21.52g(73％)的所需產(chǎn)物，為無色油狀物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.68(s，3H)，3.21(d，J＝9.9Hz，6H)，2.89(p，J＝8.5Hz，1H)，2.14-2.05(m，2H)，2.02-1.80(m，4H)。
步驟B 向火焰干燥的500mL圓底燒瓶中加入150mL無水THF，然后使其處在氮?dú)庀虏⑹褂帽?干冰浴冷卻到-78℃，向冷卻的溶劑中通過注射器加入二異丙基胺(19.2mL，137mmol)，然后緩慢加入含2.5M正丁基鋰的己烷(55mL，140mmol)，攪拌5分鐘后，通過注射器滴加在50mL的THF中的步驟A的甲基縮酮、中間體3(21.52g，114.4mmol)，得到的混合物在-78℃攪拌2小時(shí)，然后通過注射器滴加2-碘丙烷(34.3mL，343mmol)，得到的混合物攪拌過夜并使其回溫到室溫，反應(yīng)用10％的檸檬酸溶液淬滅，分離有機(jī)層。水層用醚(3×150mL)提取，合并所有的有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸發(fā)，粗品通過快速色譜法純化，使用20％醚/戊烷洗脫，得到16.74g(64％)所需產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.69(s，3H)，3.18(d，J＝20.5Hz，6H)，2.57(d，J＝13.9Hz，1H)，2.29-2.20(m，1H)，1.90(p，J＝6.8Hz，1H)，1.88-1.80(m，2H)，1.69-1.61(m，2H)，0.89(dd，J＝11.9Hz，6.8Hz，6H)。
步驟C 醚(步驟B中所述，中間體3，16.7g，72.7mmol)在乙醇(30mL)中的溶液用5M NaOH(55mL)處理，得到的混合物加熱回流3天，然后將混合物冷卻到室溫并用濃鹽酸酸化，減壓蒸發(fā)有機(jī)層，然后水層用DCM(5×100mL)提取，合并有機(jī)提取物，無水硫酸鎂干燥、過濾并真空蒸發(fā)，得到粗的3-氧代環(huán)戊烷羧酸(11.07g，90％)，為黃色油狀物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.70(d，J＝18.1Hz，1H)，2.44-2.39(m，1H)，2.30-2.15(m，2H)，2.14(dd，J＝18.1，1.0Hz，1H)，2.06(p，J＝6.9Hz，1H)，1.98(m，1H)，0.98(dd，J＝11.4，6.9Hz，6H)。
步驟D 過程A向酸(步驟C中所述，中間體3，2.00g，11.8mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入草酰氯(1.54mL，17.6mmol)，然后加入2滴DMF。溶液在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后減壓蒸發(fā)，將殘余物溶于DCM(2mL)中，并通過注射器加入制備好的中間體1(2.36g，11.8mmol)和三乙胺(2.13mL，15.3mmol)在DCM(40mL)中的溶液，得到的混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后用水(25mL)淬滅，分離有機(jī)層，用1N HCl、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，粗品通過MPLC純化，使用60％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到中間體3(3.18g，77％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.46(d，J＝7.3Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.29(d，J＝7.7Hz，1H)，4.81(m，2H)，3.93(m，1H)，3.82(m，1H)，2.94(m，3H)，2.54(m，1H)，2.43(d，J＝8.5Hz，1H)，2.32(m，2H)，2.26(p，J＝6.6Hz，1H)，2.16(m，1H)，0.93(dd，J＝19.7Hz，6.8Hz，6H)。LC-MSC19H23F3NO2的計(jì)算值353.16，實(shí)測值[M+H+]354.25。
過程B步驟C中制備的酸中間體3(1.0g，5.9mmol)、中間體1(1.18g，5.88mmol)、DMAP(71mg，0.59mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(1.02mL，5.88mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物用1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC，2.25g，11.7mmol)處理，并在室溫?cái)嚢柽^夜，反應(yīng)混合物用二氯甲烷(30mL)稀釋，用水(2×20mL)、鹽水(1×30mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，通過MPLC純化(洗脫60％乙酸乙酯/己烷)得到純的化合物1.08g(52％)。LC-MSC19H23F3NO2的計(jì)算值353.16，實(shí)測值[M+H+]354.25。
中間體4 向酸(步驟C中所述，中間體3,540mg，3.20mmol)在DCM(50mL)的溶液中加入草酰氯(0.834mL，9.60mmol)然后加入2滴DMF，溶液在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后減壓蒸發(fā)，將殘余物溶于DCM(2mL)中，并通過注射器加入到制備好的中間體2(880mg，3.20mmol)和三乙胺(0.820mL，6.50mmol)在DCM(20mL)的溶液中，得到的混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后用水(25mL)淬滅，分離有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)，粗品通過MPLC純化，使用0-70％乙酸乙酯/己烷逐步梯度洗脫，得到中間體2(720mg，64％)。ESI-MSC18H21F3N2O2的計(jì)算值354.16；實(shí)測值355(M+H)中間體5 將中間體4拆分式其單獨(dú)的對映體，使用裝備有制備性ChiralPakAD柱的HPLC的手性分離完成，通過每循環(huán)注入100毫克并使用25％異丙醇和75％的庚烷以9mL/min的流速進(jìn)行分離。
中間體6 過程A步驟A
將H2SO4(濃硫酸，15.3g，8.30mL，156mmol)滴加到劇烈攪拌的MgSO4(75g，620mmol)在DCM(650mL)中的懸浮液中，混合物攪拌0.5小時(shí)，加入已知的環(huán)戊酮-3-羧酸酯(20.0g，156mmol)，然后加入叔丁醇(58g，780mmol)，將反應(yīng)容器密封并在室溫下攪拌混合物過夜。第二天早晨加入30mL叔丁醇。將反應(yīng)容器密封，將反應(yīng)混合物攪拌過周末，然后通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，濾液用2N NaOH洗滌，水層用DCM回洗，合并有機(jī)層，用水、鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到19.9g(69％)的3-氧代環(huán)戊烷羧酸叔丁基酯。反應(yīng)進(jìn)展通過TLC監(jiān)測，使用50％乙酸乙酯/己烷，并用茴香醛顯色(SM和產(chǎn)物顯紫色)。1H NMR(500MHz，CDCl3)3.02(p，J＝7.8Hz，1H)，2.05-2.50(m，6H)，1.45(s，9H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)217.00，173.47，80.99，41.88，41.14，27.94，26.57。
步驟B 向3-氧代環(huán)戊烷羧酸叔丁基酯(19.8g，107mmol)在1∶1的DCM/甲醇(150mL)中的溶液中加入三甲基原甲酸酯(46.8mL，428mmol)，然后加入TsOH·H2O(～0.5g)，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，再加入更多TsOH·H2O(～0.25g)，反應(yīng)混合物攪拌過夜，在室溫濃縮反應(yīng)混合物，將得到的殘余物溶于醚中，并用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌，醚層用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，通過快速色譜法純化(二氧化硅，15％乙酸乙酯/己烷)，得到22.2g(90％)的3，3-二甲氧基環(huán)戊烷羧酸叔丁基酯。1H NMR(500MHz，CDCl3)3.21(s，3H)，3.20(s，3H)，2.80(m，1H)，2.10-1.80(bm，6H)，1.46(s，9H).13C NMR(125MHz，CDCl3)174.9，111.2，80.3，67.8，49.2，42.5，37.4，33.8，28.3，22.0。
步驟C 在10分鐘內(nèi)向冷卻的(-78℃)的LDA(1.5M，在環(huán)己烷中，41mL，61mmol)在THF(150mL)中的溶液中滴加在25mL的THF中的3，3-二甲氧基環(huán)戊烷碳酸叔丁基酯(9.37g，40.7mmol)，得到的混合物在-78℃攪拌30分鐘，然后滴加2-碘丙烷(16.3mL，163mmol)處理，在另外攪拌10分鐘后，使反應(yīng)混合物回溫到室溫，攪拌過夜后，反應(yīng)混合物用醚稀釋，并用鹽水洗滌，醚層用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，粗品在真空下儲(chǔ)存過夜后通過MPLC純化(二氧化硅，20％乙酸乙酯/己烷)，得到8.32g的1-異丙基-3，3-二甲氧基環(huán)戊烷羧酸叔丁基酯(75％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.21(s，3H)，3.18(s，3H)，2.56(app d，J＝14Hz，1H)，2.26(m，1H)，1.78-1.89(m，3步驟D 將1-異丙基-3，3-二甲氧基環(huán)戊烷羧酸叔丁基酯(8.32g，30.5mmol)溶于含4N無水HCl的二氧雜環(huán)己烷(50mL)中并加入水(10mL)，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，然后濃縮，將殘余物溶于DCM中，無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到5.44g的1-異丙基-3-氧代環(huán)戊烷羧酸(無需純化，即可使用)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.70(d，J＝18.1Hz，1H)，2.44-2.39(m，1H)，2.30-2.15(m，2H)，2.14(dd，J＝18.1，1.0Hz，1H)，2.06(p，J＝6.9Hz，1H)，1.98(m，1H)，0.98(dd，J＝11.4，6.9Hz，6H)。
步驟E 冷卻的(0℃)1-異丙基-3-氧代環(huán)戊烷羧酸(5.44g，32.0mmol)在DCM(75mL)中的溶液用草酰氯(8.36mL，95.9mmol)處理然后加入3滴DMF，使反應(yīng)混合物回溫到室溫并攪拌1.75小時(shí)，然后濃縮反應(yīng)混合物并在真空下儲(chǔ)存30分鐘，得到的酰氯溶于DCM(75mL)，冷卻到0℃，并用芐基醇(8.28mL，80.0mmol)處理，然后用三乙胺(8.92mL，64.0mmol，滴加)處理，然后加入約100mg的DMAP，反應(yīng)混合物回溫到室溫并攪拌2小時(shí)，反應(yīng)混合物用DCM稀釋，用1N HCl溶液、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，通過MPLC純化(二氧化硅，50％乙酸乙酯/己烷)，得到6.11g(73％)的1-異丙基-3-氧代環(huán)戊烷羧酸芐基酯。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.36(m，5H)，5.17(d，J＝2.5Hz，2H)，2.85(d，J＝18.5Hz，1H)，2.48(m，1H)，2.29(dd，J＝10.0，3.0Hz，1H)，1.98-2.23(m，3H)，1.93(m，1H)，0.95(m，6H)。
使用裝備手性O(shè)D柱的手性HPLC完成外消旋產(chǎn)物的拆分，用15％的異丙醇/己烷(100毫克/注射；使用程控式Gilson HPLC體系)洗脫。得到2.11g所需的洗脫更快的異構(gòu)體，(1S)-1-異丙基-3-氧代環(huán)戊烷羧酸芐基酯。
步驟F (lS)-l-異丙基-3-氧代環(huán)戊烷羧酸芐基酯(1.27g，4.88mmol)與Pd/C(10％Degussa，500mg)在20mL甲醇中合并并在氫氣氛(氣球)下攪拌2小時(shí)，反應(yīng)只進(jìn)行到部分(～30％轉(zhuǎn)化)，將反應(yīng)混合物過濾，加入另一份Pd/C(500mg)，在氫氣氛下攪拌混合物5小時(shí)，因?yàn)榉磻?yīng)已經(jīng)進(jìn)行完全，通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物并濃縮，得到704mg的(1S)-l-異丙基-3-氧代環(huán)戊烷羧酸，其無需進(jìn)一步純化。值得注意的是，手性分離后獲得的酯必然因雜質(zhì)而中毒，只有該特定樣品才會(huì)這樣。通常使用更小量的催化劑。1H NMR與上述(步驟D)外消旋酸的1H NMR相同。
中間體7 中間體7的制備根據(jù)Perros，M等人的US 2002/0013337A1的描述。
中間體8 步驟A 二異丙基胺(530L，3.76mmol)的四氫呋喃(15mL)溶液冷卻到-78℃，并通過注射器加入nBuLi(1.50mL，3.76mmol，2.5M的己烷溶液)，15分鐘后通過注射器加入3-亞甲基環(huán)戊烷羧酸甲酯，并在-78℃攪拌30分鐘，注入異丙基溴(921μL，9.81mmol)，得到的溶液回溫到過夜達(dá)到+5℃，并在室溫再攪拌8小時(shí)，反應(yīng)用飽和氯化銨溶液(50mL)淬滅，用乙醚提取(2×50mL)。合并的有機(jī)提取物用水(2×40mL)、鹽水(1×40mL)洗滌，干燥(無水硫酸鎂)，減壓(80torr)蒸發(fā)溶劑，得到340mg(57％)具有令人滿意的純度的產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CDCl3)4.86(bs，1H)，4.81(bs，1H)，3.67(s，3H)，2.87(bd，16.7Hz，1H)，2.29(m，3H)，1.90(m，1H)，1.60(m，1H)，1.34(d，6.2Hz，1H)，0.93(d，3.7Hz，3H)，0.91(d，3.7Hz，3H)。
步驟B 3-亞甲基-1-異丙基環(huán)戊烷羧酸甲基酯(步驟A)在含有1.114g(26.56mmol)的氫氧化鋰一水合物的二氧雜環(huán)己烷(4mL)和水(4mL)的混合物中的溶液用甲醇均勻混合，并在80℃攪拌48小時(shí)，真空除去溶劑，將殘余物溶于水，非酸性組分用乙醚提取(3×30mL)，合并的醚層用水反洗(1×30mL)。合并的水相用2N HCl酸化，并用氯仿(6×30mL)提取，干燥(無水硫酸鎂)并蒸發(fā)至干，得到1.25g粗品酸，其無需進(jìn)一步純化可用于后面的步驟。
步驟C 得自前述步驟的3-亞甲基-1-異丙基環(huán)戊烷羧酸(1.25g，7.44mmol)、3，5-雙(三氟甲基)芐基胺鹽酸鹽(2.08g，7.44mmol)、二甲氨基吡啶(111.0mg，0.91mmol)和二異丙基乙基胺(1.29mL，7.44mmol)和1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC，2.85g，14.9mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液在室溫?cái)嚢?4小時(shí)，反應(yīng)混合物用二氯甲烷(100mL)稀釋，用水(3×50mL)、鹽水(1×50mL)洗滌，干燥(無水硫酸鈉)并減壓蒸發(fā)溶劑，通過mplc(LobarFertigsaule，LiChroprep，40-63μm，乙酸乙酯/己烷(1∶4))純化粗產(chǎn)物，得到910mg(31％)純產(chǎn)物，1H NMR(500MHz，CDCl3)7.76(s，1H)，7.70(s，2H)，6.20(bs，1H)，4.95(bs，1H)，4.88(bs，1H)，4.65(dd，J＝15.70，6.40Hz，1H)，4.50(dd，J＝15.50，5.70Hz，1H)，2.68(bd，J＝16.20Hz，1H)，2.50 to 2.10(bm，4H)，1.96(h，J＝6.9Hz，1H)，1.74(m，1H)，0.87(d，J＝6.9Hz，3H)，0.85(d，J＝7.3Hz，3H)。
步驟D 3，5-雙(三氟甲基)芐基3-亞甲基-1-異丙基環(huán)戊烷碳酰胺(910mg，2.31mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液冷卻到-78℃，使臭氧流通過直到變成持久的藍(lán)色，表明烯烴完全消耗，用氮?dú)饬鞔迪催^量臭氧，加入三苯基膦(729mg，2.78mmol)，除去冷卻浴，反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌過夜，真空除去溶劑，殘余物通過柱色譜法純化(硅膠，乙酸乙酯∶己烷/1∶2)，得到760.7mg(83％)所需產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CDCl3)7.81(s，1H)，7.74(s，2H)，6.16(bs，1H)，6.61(m，2H)，2.78(bd，J＝18.07Hz，1H)，2.40to 2.20(bm，4H)，2.08-1.98(m，2H)，0.99(d，J＝6.86Hz，3H)，0.97(d，J＝6.87Hz，3H)。
中間體9 根據(jù)中間體8步驟C中所述過程合成中間體9，只是用3-亞甲基-1-異丙基環(huán)戊烷羧酸代替中間體6。
中間體10 將中間體6(100mg，0.588mmol)溶于DCM(20mL)中并連續(xù)地用草酰氯(153μL，1.76mmol)和DMF(1滴)處理，得到的溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后濃縮至干并高真空干燥30分鐘，得到的殘余物溶于DCM(5mL)中，并滴加到攪拌的中間體1(177mg，0.882mmol)在DCM(5mL)和三乙胺(5mL)的溶液，得到的反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^夜，然后用DCM稀釋并用碳酸氫鈉、1N鹽酸水溶液和鹽水洗滌，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮，得到230mg所需產(chǎn)物，其無需進(jìn)一步純化可直接使用。
實(shí)施例1 步驟A 向N-乙氧羰基-4-托品酮(1g，5mmol)和四氫呋喃(20mL)的混合物中加入苯基溴化鎂(1.38g，7.61mmol)，反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)，混合物用水淬滅，并真空濃縮，得到所需產(chǎn)物(1.7g，100％)，結(jié)果通過LCMS和HPLC(保留時(shí)間＝7.307分鐘)證實(shí)，粗品用于后面步驟。
步驟B 向得自步驟A的產(chǎn)物(1.7g，6.2mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入對甲苯磺酸一水合物(25mg，0.13mmol)，混合物在12℃回流2小時(shí)，并真空濃縮，得到所需產(chǎn)物(1.4g，100％)。結(jié)果通過HPLC(保留時(shí)間＝8.427分鐘)證實(shí)，粗品用于后面步驟。
步驟C 向得自步驟B的產(chǎn)物(1.4g，5.44mmol)和甲醇(40mL)的溶液中加入鈀/碳(140mg)，混合物在50psi下氫化過夜，過濾混合物并真空濃縮，通過MPLC(0-50％乙酸乙酯/己烷)純化，得到所需產(chǎn)物(500mg，36％)。結(jié)果通過HPLC(保留時(shí)間＝9.365分鐘)證實(shí)。
步驟D 向得自步驟C的產(chǎn)物(500mg，1.93mmol)的乙二醇(50mL)溶液中加入氫氧化鉀(2.16g，38.6mmol)和水合肼(580mg，11.6mmol)，混合物在145℃加熱3小時(shí)，混合物用醚提取，用水洗滌，通過硅藻土用甲醇/二氯甲烷(5/95)過濾，真空濃縮，得到所需產(chǎn)物(400mg，100％)。結(jié)果通過LCMS證實(shí)。粗品用于后面步驟。
步驟E
向得自步驟D的產(chǎn)物(50mg，0.27mmol)在無水二氯甲烷(15mL)的溶液中加入中間體4(95mg，0.27mmol)。加入分子篩(50mg)后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(284mg，1.34mmol)，混合物攪拌過夜?；旌衔镉枚燃淄樘崛。锰妓釟溻c洗滌，硫酸鈉干燥并真空濃縮，粗品通過制備板進(jìn)行純化(10/89/1，甲醇/二氯甲烷/氫氧化銨)；加入含4N HCl的二氧雜環(huán)己烷，真空濃縮溶液，得到實(shí)施例1(55mg，74％)。LC-MS分子量的計(jì)算值525.30，實(shí)測值526.6。
實(shí)施例2 步驟A 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將N-Boc-降托品酮(1.97g，9.00mmol)的THF(20mL)溶液冷卻到-78℃并在-78℃攪拌，滴加1.0M的L-Selectride(10mL，10mmol)的THF溶液，然后反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，用飽和氯化銨水溶液淬滅，用醚提取兩次，醚溶液用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)，殘余物通過FC純化(硅膠，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到白色固體(1.4g)。LC-MSC12H21NO3的計(jì)算值228實(shí)測值為227。
步驟B N-Boc-降托品醇(步驟A)(0.6g)用5mL的4N HCl/二氧雜環(huán)己烷處理1小時(shí)，蒸發(fā)，干燥，得到白色固體，其無需純化用于另外的反應(yīng)。
步驟C 上述降托品醇鹽酸鹽(得自步驟B)(325mg，2.00mmol)，得自中間體8的產(chǎn)物(200mg，0.5mmol)、分子篩(4，200mg)、DIEA(390mg，3.0mmol)和三乙酰氧基硼化鈉(0.64g，3.0mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物攪拌過夜，反應(yīng)混合物用飽和碳酸鈉水溶液(20mL)淬滅，在60℃加熱30分鐘，用二氯甲烷(2×20mL)提取，二氯甲烷溶液用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)，將殘余物裝載到TLC(1000微米)上，用10％[1/9aq.NH4OH/MeOH]/DCM展開。獲得所需產(chǎn)物，為白色固體(120mg).LC-MSC25H32F6N2O2的計(jì)算值507，實(shí)測值506。
實(shí)施例3 根據(jù)實(shí)施例2步驟C中的過程制備實(shí)施例3，只是使用中間體9代替得自實(shí)施例2步驟B的產(chǎn)物。通過手性色譜法分離單獨(dú)的立體異構(gòu)體。
實(shí)施例4 根據(jù)實(shí)施例2步驟C中的過程制備實(shí)施例4，只是使用中間體10代替得自實(shí)施例2步驟B的產(chǎn)物。通過手性色譜法分離單獨(dú)的立體異構(gòu)體。
實(shí)施例5 根據(jù)實(shí)施例2步驟C中的過程制備實(shí)施例5，只是使用中間體5代替得自實(shí)施例2步驟B的產(chǎn)物。通過手性色譜法分離單獨(dú)的立體異構(gòu)體。
盡管已經(jīng)參考某些本發(fā)明的具體方案描述和說明了本發(fā)明，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)理解可進(jìn)行過程和方案的各種修改、變化、改變、置換、刪除或附加而不脫離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍。例如，有效劑量除了本文以上所述的特定劑量之外，在使用上述本發(fā)明的化合物經(jīng)歷上述一種適應(yīng)癥的哺乳動(dòng)物的應(yīng)答中作為改變的結(jié)果也是適用的。同樣地，觀察到的特異性藥理學(xué)應(yīng)答可根據(jù)選擇的特定的活性化合物或是否存在藥物載體，以及使用的各種類型的制劑和給藥方式而不同，并且結(jié)果中的這些期望的改變或差異被認(rèn)為是與本發(fā)明的目的和實(shí)踐一致。因此，本發(fā)明通過權(quán)利要求進(jìn)行定義，并且權(quán)利要求可解釋為是廣泛且合理的。
權(quán)利要求
1.式I的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和其單獨(dú)的非對映體 其中X為C、N、O、S或SO2；Y為N或C；R1選自氫、-SO2R14、-C0-3烷基-S(O)R14、-SO2NR12R12、-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-C1-6烷基、-C0-6烷基-S-C1-6烷基、-(C0-6烷基)-(C3-7環(huán)烷基)-(C0-6烷基)、羥基、雜環(huán)、-CN、-NR12R12、-NR12COR13、-NR12SO2R14、-COR11、-CONR12R12和苯基，其中所述烷基和所述環(huán)烷基是未取代的或被1-7個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵代、羥基、-O-C1-3烷基、三氟甲基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-COR11、-SO2R14、-NHCOCH3、-NHSO2CH3、-雜環(huán)、＝O和-CN，其中所述苯基和所述雜環(huán)是未取代的或被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和三氟甲基；R2選自氫、未取代的或被1-3個(gè)氟代取代的C1-3烷基、未取代的或被1-3個(gè)氟代取代的-O-C1-3烷基、羥基、氯代、氟代、溴代、苯基和雜環(huán)；當(dāng)Y為C時(shí)，R3選自氫、羥基、鹵代、未取代的或被1-6個(gè)獨(dú)立選自氟代、羥基和-COR11的取代基取代的C1-3烷基、-NR12R12、-COR11、-CONR12R12、-NR12COR13、-OCONR12R12、-NR12CONR12R12、-雜環(huán)、-CN、-NR12-SO2-NR12R12、-NR12-SO2-R14、-SO2-NR12R12和硝基；或者當(dāng)Y為N時(shí)，R3為氧或不存在；R4選自氫、C1-6烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氯代、氟代、溴代和苯基；R5選自未取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自1-6個(gè)氟代和羥基的取代基取代的C1-6烷基、未取代的或被1-6個(gè)氟代取代的-O-C1-6烷基、未取代的或被1-6個(gè)氟代取代的-CO-C1-6烷基、未取代的或被1-6個(gè)氟代取代的-S-C1-6烷基、未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代、三氟甲基、C1-4烷基和COR11的取代基取代的吡啶基、氟代、氯代、溴代、-C4-6環(huán)烷基、-O-C4-6環(huán)烷基、未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代、三氟甲基、C1-4烷基和COR11的取代基取代的苯基、未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代、三氟甲基、C1-4烷基和COR11的取代基取代的-O-苯基、未取代的或被1-6個(gè)氟代取代的-C3-6環(huán)烷基、未取代的或被1-6個(gè)氟代、雜環(huán)、-CN和-COR11取代的-O-C3-6環(huán)烷基；R6選自氫、C1-6烷基、三氟甲基、氟代、氯代和溴代；當(dāng)X為-O-、-S-或-SO2-時(shí)，R7什么都不是；當(dāng)X為C或N時(shí)，R7選自氫、(C0-6烷基)-苯基、(C0-6烷基)-雜環(huán)、(C0-6烷基)-C3-7環(huán)烷基、(C0-6烷基)-COR11、(C0-6烷基)-(烯)-COR11、(C0-6烷基)-SO3H、(C0-6烷基)-W-C0-4烷基、(C0-6烷基)-CONR12-苯基和(C0-6烷基)-CONR15-V-COR11，其中V選自C1-6烷基和苯基，其中W選自單鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CO2-、-CONR12-和-NR12-，其中所述C0-6烷基是未取代的或被1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵代、羥基、-C0-6烷基、-O-C1-3烷基、三氟甲基和-C0-2烷基-苯基，其中所述烯是未取代的或被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵代、三氟甲基、C1-3烷基、苯基和雜環(huán)；其中所述苯基、雜環(huán)、環(huán)烷基和C0-4烷基獨(dú)立地為未取代的或被1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵代、三氟甲基、羥基、C1-6烷基、-O-C1-3烷基、-C0-3-COR11、-CN、-NR12R12、-CONR12R12和-C0-3-雜環(huán)，或者其中所述苯基和雜環(huán)與另一雜環(huán)稠和，其自身可為未取代的或被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代羥基、鹵代、-COR11和-Cl-4烷基；當(dāng)X為C時(shí)，R8選自氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷基-羥基、-O-C1-3烷基、-COR11、-CONR12R12和-CN，或；當(dāng)X為O、S、SO2或N時(shí)，或當(dāng)雙鍵連接于R7和R10所連接的碳時(shí)，R8什么都不是；或者R7和R8連接在一起形成選自以下的環(huán)1H-茚、2、3-二氫-1H-茚、2，3-二氫-苯并呋喃、1，3-二氫-異苯并呋喃、2，3-二氫-苯并噻吩、1，3-二氫-異苯并噻吩、6H-環(huán)戊[d]異唑-3-醇、環(huán)戊烷和環(huán)己烷，其中所述環(huán)是未取代的或被1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵代、三氟甲基、羥基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-C0-3-COR11、-CN、-NR12R12、-CONR12R12和-C0-3-雜環(huán)；R9和R10獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷基-COR11、C1-6烷基-羥基、-O-C1-3烷基、當(dāng)R9或R10通過雙鍵連接到環(huán)上時(shí)為＝O、和鹵代；或者R7和R9，或者R8和R10連接到一起形成苯基或雜環(huán)，其中所述環(huán)是未取代的或被1-7個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵代、三氟甲基、羥基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-COR11、-CN、-NR12R12和-CONR12R12；R11獨(dú)立地選自羥基、氫、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基、C3-6環(huán)烷基，其中所述烷基、苯基、芐基或環(huán)烷基是未取代的或被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；R12選自氫、C1-6烷基、芐基、苯基和C3-6環(huán)烷基，其中所述烷基、苯基、芐基或環(huán)烷基是未取代的或被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；R13選自氫、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基和C3-6環(huán)烷基，其中所述烷基、苯基、芐基或環(huán)烷基是未取代的或被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；R14選自羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基和C3-6環(huán)烷基，其中所述烷基、苯基、芐基或環(huán)烷基是未取代的或被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；R15為氫或C1-4烷基，或者R15通過1-5碳醚連接到V的碳原子之一上形成環(huán)；R17、R19、R20和R21獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷基-COR11C1-6烷基-羥基、-O-C1-3烷基、三氟甲基和鹵代；R16和R18獨(dú)立地選自羥基、C1-6烷基、C1-6烷基-COR11、C1-6烷基-羥基、-O-C1-3烷基和鹵代，其中所述烷基是未取代的或被1-6個(gè)獨(dú)立選自氟代和羥基的取代基取代；或者R16和R18一起形成包括-C1-4烷基-、-C0-2烷基-O-C1-3烷基-或-C1-3烷基-O-C0-2烷基-的橋，其中所述烷基是未取代的或被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代其中氧通過雙鍵連接于所述橋的氧基，氟代、羥基、甲氧基、甲基和三氟甲基；R22選自氫、苯基、未取代的或被1-6個(gè)選自以下的取代基取代的C1-6烷基-COR11、羥基、氟代、氯代和-O-C1-3烷基；或者R2和R22一起為形成雜環(huán)的連接體，所述連接體選自(連接體左側(cè)在R22與酰胺氮連接)-CH2(CR23R23)1-3-、-CH2-NR24-、-NR12-CR23R23-、-CH2O-、-CH2SO2-、-CH2SO-、-CH2S-、-CR23R23-；R23獨(dú)立地選自氫、未取代的或被1-6個(gè)獨(dú)立選自氟代和羥基的取代基取代的C1-3烷基、COR13、SO2R14、SO2NR12R12、羥基、鹵代、-NR12R12、-COR11、-CONR12R12、-NR12COR13、-OCONR12R12、-NR12CONR12R12、-雜環(huán)、-CN、-NR12-SO2-NR12R12、-NR12-SO2-R14和-SO2-NR12R12；或者一個(gè)R23為＝O且另一個(gè)R23為不存在；其中R24選自氫、未取代的或被1-6個(gè)獨(dú)立選自氟代和羥基的取代基取代的C1-3烷基、COR13、SO2R14和SO2NR12R12；n選自0、1和2；虛線表示任選鍵。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R16和R18一起形成包括-C1-4烷基-、-C0-2烷基-O-C1-3烷基-或-C1-3烷基-O-C0-2烷基-的橋，其中所述烷基是未取代的或被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代其中氧通過雙鍵連接于所述橋的氧基、氟代、羥基、甲氧基、甲基和三氟甲基。
3.式Ia表示的權(quán)利要求1的化合物 及其藥學(xué)可接受鹽和其單獨(dú)的非對映體。
4.式Ib表示的權(quán)利要求1的化合物 及其藥學(xué)可接受鹽和其單獨(dú)的非對映體。
5.式Ic表示的權(quán)利要求1的化合物 及其藥學(xué)可接受鹽和其單獨(dú)的非對映體
6.式Id表示的權(quán)利要求1的化合物 及其藥學(xué)可接受鹽和其單獨(dú)的非對映體
7.權(quán)利要求1的化合物，及其藥學(xué)可接受鹽和其單獨(dú)的非對映體，其中R1為C1-6烷基，其是未取代的或被羥基或1-6個(gè)氟代取代。
8.權(quán)利要求6的化合物，及其藥學(xué)可接受鹽和其單獨(dú)的非對映體，其中R1選自-CH(CH3)2、-CH(OH)CH3和-CH2CF3。
9.權(quán)利要求1的化合物，及其藥學(xué)可接受鹽和其單獨(dú)的非對映體，其中R2是氫。
10.權(quán)利要求1的化合物，及其藥學(xué)可接受鹽和其單獨(dú)的非對映體，其中R2通過-CH2-CH2-連接于R22。
11.權(quán)利要求1的化合物，及其藥學(xué)可接受鹽和其單獨(dú)的非對映體，其中當(dāng)Y是N時(shí)，R3為不存在。
12.權(quán)利要求1的化合物，及其藥學(xué)可接受鹽和其單獨(dú)的非對映體，其中當(dāng)Y是N時(shí)，R3是O。
13.權(quán)利要求1的化合物，及其藥學(xué)可接受鹽和其單獨(dú)的非對映體，其中當(dāng)Y是C時(shí)，R3選自氫、鹵代、羥基、其中所述烷基是未取代的或被1-6個(gè)獨(dú)立選自氟代和羥基的取代基取代的C1-3烷基、-COR11、-CONR12R12、-雜環(huán)、-NR12-SO2-NR12R12、-NR12-SO2-R14、-SO2-NR12R12、-硝基和-NR12R12。
14.權(quán)利要求12的化合物，及其藥學(xué)可接受鹽和其單獨(dú)的非對映體，其中R3是氫、氟代或三氟甲基。
15.權(quán)利要求1的化合物，及其藥學(xué)可接受鹽和其單獨(dú)的非對映體，其中R4是氫。
16.權(quán)利要求1的化合物，及其藥學(xué)可接受鹽和其單獨(dú)的非對映體，其中R5選自被1-6個(gè)氟代取代的C1-6烷基、被1-6個(gè)氟代取代的-O-C1-6烷基、氯代、溴代和苯基。
17.權(quán)利要求15的化合物，及其藥學(xué)可接受鹽和其單獨(dú)的非對映體，其中R5是三氟甲基。
18.權(quán)利要求1的化合物，及其藥學(xué)可接受鹽和其單獨(dú)的非對映體，其中R6是氫。
19.權(quán)利要求1的化合物，及其藥學(xué)可接受鹽和其單獨(dú)的非對映體，其中R7是苯基、雜環(huán)、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基、-COR11或-CONH-V-COR11，其中V為C1-6烷基或苯基，其中所述苯基、雜環(huán)、C3-7環(huán)烷基和C1-6烷基是未取代的或被1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵代、三氟甲基、羥基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-COR11、-CN、-雜環(huán)和-CONR12R12。
20.權(quán)利要求1的化合物，及其藥學(xué)可接受鹽和其單獨(dú)的非對映體，其中R7為苯基、雜環(huán)、C1-4烷基、-COR11和-CONH-V-COR11，其中V選自C1-6烷基或苯基，且其中苯基、雜環(huán)和C1-4烷基是未取代的或被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵代、羥基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-COR11和雜環(huán)。
21.權(quán)利要求1的化合物，及其藥學(xué)可接受鹽和其單獨(dú)的非對映體，其中當(dāng)X是C時(shí)，R7選自 對-氟苯基， 3-羧基苯基， 3-羧基-4-氟苯基， 苯基， -CO2CH2CH3， -CO2H， -CONHCH3， 羥基，和
22.權(quán)利要求1的化合物，及其藥學(xué)可接受鹽和其單獨(dú)的非對映體，其中當(dāng)X是C時(shí)，R8是氫。
23.權(quán)利要求1的化合物，及其藥學(xué)可接受鹽和其單獨(dú)的非對映體，其中R9和R10是氫。
24.權(quán)利要求1的化合物，及其藥學(xué)可接受鹽和其單獨(dú)的非對映體，其中R16選自甲基、氟代和三氟甲基。
25.權(quán)利要求1的化合物，及其藥學(xué)可接受鹽和其單獨(dú)的非對映體，其中R17是氫。
26.權(quán)利要求1的化合物，及其藥學(xué)可接受鹽和其單獨(dú)的非對映體，其中R18選自甲基、氟代和三氟甲基。
27.權(quán)利要求1的化合物，及其藥學(xué)可接受鹽和其單獨(dú)的非對映體，其中R16和R18通過-CH2-CH2-連接形成5元雜環(huán)。
28.權(quán)利要求1的化合物，及其藥學(xué)可接受鹽和其單獨(dú)的非對映體，其中R19、R20、R21和R22中的一個(gè)或多個(gè)是氫。
29.權(quán)利要求1的化合物，及其藥學(xué)可接受鹽和其單獨(dú)的非對映體，其中R22與R2連接在一起形成-CH2-CH2-橋。
30.權(quán)利要求1的化合物，及其藥學(xué)可接受鹽和其單獨(dú)的非對映體，其中n為1。
31.選自以下的化合物，及其藥學(xué)可接受鹽和其單獨(dú)的非對映體
32.包括惰性載體和權(quán)利要求1的化合物的藥物組合物。
33.調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物中趨化因子受體活性的方法，該方法包括給用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
34.治療、改善、控制或者減少炎性和免疫調(diào)節(jié)性病癥或者疾病風(fēng)險(xiǎn)的方法，該方法包括對患者給用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
35.治療、改善、控制或者減少類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險(xiǎn)的方法，該方法包括對患者給用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R
文檔編號C07D519/00GK1909906SQ200580002715
公開日2007年2月7日 申請日期2005年1月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月20日
發(fā)明者楊立虎, S·G·米爾斯, 周昌友, S·D·戈布爾, A·帕斯特納克 申請人:默克公司