專利名稱：含有氮雜環(huán)的β淀粉樣蛋白生成的雜環(huán)磺酰胺抑制劑的制作方法
背景技術(shù)：
阿爾茨海默病(AD)在老年人中為最常見的癡呆(喪失記憶)形式。在腦中發(fā)現(xiàn)的AD的主要病理性損傷由細(xì)胞外斑塊形式的β淀粉樣蛋白(amyloid)沉積物、血管病以及細(xì)胞內(nèi)高磷酸化τ蛋白聚集的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(tangles)組成。新近證據(jù)表明腦內(nèi)高β淀粉樣蛋白水平不僅先于τ病變，且還與認(rèn)知能力減退有關(guān)。還提示β淀粉樣蛋白在AD中的病因角色，最近的研究表明在細(xì)胞培養(yǎng)基中聚集的β淀粉樣蛋白毒害神經(jīng)元，并且對記憶力有害。這意味著對于AD的治療，降低β淀粉樣蛋白水平是一種有活力的治療策略。
β淀粉樣蛋白主要由39-42個(gè)氨基酸肽組成，并且由稱為淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)的較大前體蛋白通過β蛋白酶和γ分泌酶的順序作用產(chǎn)生。盡管罕見，但早期AD發(fā)作的情況歸因于APP中的遺傳突變，該突變導(dǎo)致總β淀粉樣蛋白或其更傾向于聚集的42氨基酸同種型生成過量。此外，患有唐氏(Down’s)綜合征的人具有含編碼APP的基因的另外染色體，因而具有高β淀粉樣蛋白水平并必然在生命后期發(fā)生AD。
抑制β淀粉樣蛋白生成的一種方法是靶向最近描述的β分泌酶。最近有三個(gè)研究小組報(bào)道了基于肽的β分泌酶抑制劑。另一種方法是靶向γ分泌酶，該酶是涉及β淀粉樣蛋白生成的另一種酶。雖然γ分泌酶尚未完全表征，但是最近的證據(jù)表明presenilin可以是γ分泌酶。已經(jīng)基于APP裂解位點(diǎn)的氨基酸序列設(shè)計(jì)了幾種γ分泌酶抑制劑。重要的是，最近已經(jīng)有人表明，在口服給藥之后，γ分泌酶抑制劑DAPT(LY374973，AN37124)在體內(nèi)降低小鼠腦中的β淀粉樣蛋白水平。
需要能有效降低β淀粉樣蛋白生成的化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了式Ia化合物，其藥物制劑，及其在患者中抑制β淀粉樣蛋白生成的應(yīng)用，所述患者易于患有或已患有AD或由腦內(nèi)高水平β淀粉樣蛋白所致其它疾病。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了式la化合物及其可藥用鹽和/或水合物或前藥，其中 在式I中，符號R1、R2、R3、R4、R6、W、X和Y具有下列含義。
R1選自低級烷基、取代的低級烷基、苯基、取代的苯基、芐基、取代的芐基、芐氧基、取代的芐氧基和SO2R5；R5選自苯基、取代的苯基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、烷基和取代的烷基。
R2選自低級烷基、取代的低級烷基、CF3、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基和環(huán)烷基。
R3選自氫、低級烷基或取代的低級烷基。
R4選自苯基、取代的苯基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、噻吩和取代的噻吩。
R6選自氫、低級烷基、取代的低級烷基、CF3、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基。
W、X和Y獨(dú)立地選自CR7或N。
R7選自氫、鹵素、低級烷基和取代的低級烷基。
在這些化合物當(dāng)中，定義如下的那些是優(yōu)選的其中R1是(取代的)芐基或(取代的)苯基；R2是低級烷基，R3是氫，R4是5-氯-2-噻吩，W＝N，X＝CH或N，Y＝CH，且R6是H。
本發(fā)明還提供了式Ia化合物及其可藥用鹽和/或水合物或前藥，其中
在式I中，符號R1、R2、R3、R4、R6、W、X和Y具有下列含義。
R1選自低級烷基、取代的低級烷基、苯基、取代的苯基、芐基、取代的芐基、芐氧基、取代的芐氧基和SO2R5；R5選自苯基、取代的苯基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、烷基和取代的烷基。
R2選自低級烷基、取代的低級烷基、CF3、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基和環(huán)烷基。
R3選自氫、低級烷基或取代的低級烷基。
R4選自苯基、取代的苯基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、噻吩和取代的噻吩。
R6是氫。
W、X和Y獨(dú)立地選自CR7或N。
R7選自氫、鹵素、低級烷基和取代的低級烷基。
根據(jù)本發(fā)明制得的優(yōu)選的化合物包括5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺；4-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-5-基]丁基}苯磺酰胺；4-溴-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-5-基]丁基}苯磺酰胺；5-氯-N-{1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-5-基]乙基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺；N-[1-(1-丁基-1H-吡唑-5-基)-2-乙基丁基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-羥基芐基)-1H-吡唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-(2-乙基-1-{1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡唑-5-基}丁基)噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-羥基苯基)-1H-吡唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-[2-甲基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丙基]噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-[1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)乙基]噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{2-甲基-1-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{1-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{2-甲基-1-[1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-(2-乙基-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基}-1H-吡唑-5-基}丁基)噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-氟芐基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-(2-乙基-1-{1-[4-(三氟甲氧基)芐基]-1H-1，2，4-三唑-5-基}丁基)噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺；N-[1-(1-芐基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-乙基丁基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺；N-[1-(1-芐基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲基丙基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{2-甲基-1-[1-(4-甲基芐基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丙基}噻吩-2-磺酰胺；N-[1-(1-芐基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{1-[1-(4-甲基芐基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]乙基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲基芐基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺；N-[1-(1-芐基-1H-咪唑-2-基)-2-乙基丁基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-咪唑-2-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-羥基芐基)-1H-咪唑-2-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺；N-[1-(1-芐基-1H-吡咯-2-基)-2-甲基丙基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡咯-2-基]-2-甲基丙基}噻吩-2-磺酰胺；N-{1-[1-(芐氧基)-1H-吡唑-5-基]-2-乙基丁基}-5-氯噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{(4-氟苯基)[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]甲基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{1-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-苯基乙基}噻吩-2-磺酰胺；4-氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]苯磺酰胺；4-氰基-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]苯磺酰胺；4，5-二氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]噻吩-2-磺酰胺；3，4-二氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]苯磺酰胺；5-溴-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{(1R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{(1S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙基}噻吩-2-磺酰胺；4-氰基-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]-N-甲基苯磺酰胺；4-氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]-N-甲基苯磺酰胺；4，5-二氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]-N-甲基噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]-N-甲基噻吩-2-磺酰胺；3，4-二氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]-N-甲基苯磺酰胺；和5-溴-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]-N-甲基噻吩-2-磺酰胺，或其可藥用鹽。
本發(fā)明化合物可含有一個(gè)或多個(gè)不對稱碳原子，并且該化合物中的一些可含有一個(gè)或多個(gè)不對稱(手性)中心，因此可產(chǎn)生旋光異構(gòu)體和非對映體。因此，本發(fā)明包括這樣的旋光異構(gòu)體和非對映體；以及外消旋和拆分對映異構(gòu)純的立體異構(gòu)體；和R和S立體異構(gòu)體的其它混合物，及其可藥用鹽、水合物和前藥。
本文所用術(shù)語“烷基”是指具有1-10個(gè)碳原子，優(yōu)選1-8個(gè)碳原子，且最優(yōu)選1-6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈飽和脂族烴基；本文所用術(shù)語“低級烷基”是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈飽和脂族烴基；“鏈烯基”將包括具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵和2至8個(gè)碳原子，優(yōu)選2-6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基；“炔基”將包括具有至少一個(gè)碳-碳三鍵和2至8個(gè)碳原子，優(yōu)選2至6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基。
本文所用術(shù)語“取代的烷基”、“取代的低級烷基”、“取代的鏈烯基”和“取代的炔基”是指具有1-3個(gè)取代基的上述烷基、鏈烯基和炔基，所述取代基選自鹵素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、雜環(huán)基、取代芳的基、取代的雜環(huán)基、烷氧基、取代的烷氧基、芳氧基、取代的芳氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基和芳硫基。這些取代基可與烷基、鏈烯基或炔基的任何碳連接，條件是該連接構(gòu)成穩(wěn)定的化學(xué)部分。
在本文中作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“芳基”是指碳環(huán)芳族系統(tǒng)，其可以為單環(huán)或稠合或連接在一起的多個(gè)芳環(huán)，其中該稠合或連接的環(huán)的至少一部分形成共軛芳族系統(tǒng)，并且可包含6-14個(gè)碳原子。芳基包括但不限于苯基、萘基、聯(lián)苯基、蒽基、四氫萘基、菲基和茚滿。
術(shù)語“取代的芳基”是指具有1-4個(gè)取代基的如上所定義的芳基，所述取代基選自鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基和芳硫基。
術(shù)語“取代的芐基”是指在苯環(huán)上被1-5個(gè)取代基取代的芐基，所述取代基選自鹵素、CF3、CF3O-、CN、OH、NO2、氨基、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基和芳硫基。
本文所用術(shù)語“雜環(huán)”描述的是飽和、部分不飽和或不飽和的穩(wěn)定的4-7元單環(huán)或穩(wěn)定的多環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)由碳原子和1-4個(gè)選自N、O和S原子的雜原子組成。N和S原子可被氧化。雜環(huán)還包括其中任何以上定義的雜環(huán)與芳環(huán)(例如苯環(huán))稠合的任何多環(huán)。雜環(huán)可在任何雜原子或碳原子上連接，條件是所得結(jié)構(gòu)是化學(xué)穩(wěn)定的。這樣的雜環(huán)基包括例如四氫呋喃、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、氮雜?；?、吡咯烷基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、唑基、異唑基、嗎啉基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、異喹啉基和四氫噻喃。
本文所用術(shù)語“取代的雜環(huán)”描述的是具有1-4個(gè)取代基的以上定義的雜環(huán)，所述取代基選自鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳氧基、取代的芳氧基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、取代的烷基羰基、烷基羧基、取代的烷基羧基、烷基氨基、取代的烷基氨基、芳硫基或取代的芳硫基。
本文所用術(shù)語“環(huán)烷基”描述的是具有形成穩(wěn)定環(huán)的3個(gè)以上碳原子，例如最高達(dá)8個(gè)碳原子的基于碳的環(huán)。術(shù)語“取代的環(huán)烷基”是指具有1-5個(gè)取代基的環(huán)烷基環(huán)，所述取代基選自鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、取代的烷基氨基、芳硫基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、氨基烷基和取代的氨基烷基。
當(dāng)提及術(shù)語“取代的烷基”或“取代的烷基苯基”時(shí)，在烷基或在相應(yīng)的基本化合物上可發(fā)生取代。
本文所用術(shù)語“烷氧基”是指OR基團(tuán)，其中R為烷基或取代的烷基。本文所用術(shù)語“芳氧基”是指OR基團(tuán)，其中R為芳基或取代的芳基。本文所用術(shù)語“烷基羰基”是指RCO基團(tuán)，其中R為烷基或取代的烷基。本文所用術(shù)語“烷基羧基”是指COOR基團(tuán)，其中R為烷基或取代的烷基。術(shù)語“氨基烷基”是指仲胺和叔胺，其中烷基或取代的烷基含有1-8個(gè)碳原子，所述烷基或取代的烷基可以相同或不同，且連接點(diǎn)是在氮原子上。術(shù)語“烷基氨基”是指RNH2基團(tuán)，其中R是烷基或取代的烷基。
當(dāng)“氨基烷基”、“烷基氨基”、“烷基羧基”、“烷氧基”或“烷基羰基”被取代時(shí)，取代基與如上關(guān)于“烷基”所定義的取代基相同。
術(shù)語“鹵素”是指Cl、Br、F或I。
除非環(huán)結(jié)構(gòu)的類型另有說明，否則術(shù)語“環(huán)”結(jié)構(gòu)包括單環(huán)結(jié)構(gòu)、橋環(huán)結(jié)構(gòu)和稠合環(huán)結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明化合物可以以從藥學(xué)上或生理上可接受的酸或堿衍生的鹽形式使用。這些鹽包括但不限于與以下有機(jī)和無機(jī)酸形成的鹽例如乙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、甲苯磺酸和類似已知可接受的酸及其混合物。其它鹽包括二乙醇胺鹽、乙二胺鹽和與堿金屬或堿土金屬成的鹽，例如鈉(例如氫氧化鈉)、鉀(例如氫氧化鉀)、鈣(例如氫氧化鈣)或鎂(例如氫氧化鎂)。
這些鹽和其它本發(fā)明化合物可以為酯、氨基甲酸酯和其它常規(guī)“前藥”形式，當(dāng)以這類形式給藥時(shí)，它們在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性部分。在一個(gè)當(dāng)前優(yōu)選的實(shí)施方案中，前藥為酯。參見例如B.Testa和J.Caldwell，“Prodrugs RevisitedThe“AdHoc”Approach as aComplement to Ligand Design”，Medicinal Research Reviews，16(3)233-241，ed.，John Wiley & Sons(1996)。
使用方法式(Ia)化合物為β淀粉樣蛋白生成抑制劑。在使用蛋白酶特異性試驗(yàn)的初步研究中，示例性式(Ia)化合物表明對蛋白酶活性具有特異性抑制作用。因此，本發(fā)明化合物可用于治療和預(yù)防其中調(diào)節(jié)β淀粉樣蛋白水平可提供治療有益作用的各種病癥。這樣的病癥包括例如淀粉樣蛋白血管病、腦淀粉樣蛋白血管病、系統(tǒng)性淀粉樣變性、阿爾茨海默病(AD)、伴隨Dutch型淀粉樣變性的遺傳性腦出血、包涵體肌炎、唐氏綜合征、輕度認(rèn)知缺損(MCI)。
另外，式(Ia)化合物可用于制備診斷與異常β淀粉樣蛋白水平有關(guān)的病癥的試劑。例如可用式(Ia)化合物制備抗體，其將用于各種診斷試驗(yàn)。制備單克隆、多克隆、重組和合成抗體或其片斷的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。(參見例如E.Mark和Padlin，“Humanization of Monoclonal Antibodies”(單克隆抗體的人源化)，第4章，The Handbook of Experimental Pharmacology，第113卷，ThePharmacology of Monoclonal Antibodies，Springer-Verlag(1994年6月)；Kohler和Milstein及其許多已知的修改；PCT專利申請?zhí)朠CT/GB85/00392；英國專利申請公布號GB2188638A；Amit等，Science，233747-753(1986)；Queen等，Proc.Nat′l.Acad.Sci.USA，8610029-10033(1989)；國際專利公布號WO 90/07861；和Riechmann等，Nature，332323-327(1988)；Huse等，Science，2461275-1281(1988))。或者，式(Ia)化合物本身可用于這類診斷試驗(yàn)。不管所選擇的試劑(例如抗體或式(Ia)化合物)，包括例如放射免疫測定和酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)的合適診斷形式為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，并且不限于本發(fā)明的該實(shí)施方案。
用阻抑蛋白(Repressor)釋放試驗(yàn)(RRA)測得許多本發(fā)明化合物的β淀粉樣蛋白抑制活性。見下表3。在RRA中，如果在20μg/mL下，化合物致使螢光素酶活性增加至少1.5倍并且無毒性，那么可認(rèn)為該化合物有活性。
另外，檢測β淀粉樣蛋白生成抑制劑的細(xì)胞、無細(xì)胞和體內(nèi)篩選方法在本領(lǐng)域中為已知的。其中這類測定可包括放射免疫測定和酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)。見例如P.D.Mehta等，Techniques inDiagnostic Pathology，第2卷，Bullock等編輯；Academic出版社，Boston，第99-112頁(1991)；國際專利公布號WO 98/22493；歐洲專利號0652009；和美國專利號5,703,129和5,593,846。選擇合適的體外或體內(nèi)篩選試驗(yàn)并非對本發(fā)明限定。
本發(fā)明的這些和其它化合物可根據(jù)下面描述的反應(yīng)方案制得。
合成本發(fā)明化合物可按有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的很多方法制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員可使用反應(yīng)方案1和2中描述的方法和有機(jī)合成領(lǐng)域中的已知合成方法或這些方法的變型來制備本發(fā)明化合物。(一般參見Comprehensive Organic Synthesis，“Selectivity，Strategy &Efficiency in Modern Organic Chemistry”(現(xiàn)代有機(jī)化學(xué)中的選擇性、策略和效率)，I.Fleming編輯，Pergamon出版社，New York(1991)；Comprehensive Organic Chemistry，“The Synthesis andReactions of Organic Compounds”(有機(jī)化合物的合成和反應(yīng))，J.F.Stoddard編輯，Pergamon出版社，New York(1979))。優(yōu)選的方法包括但不限于以下所述那些方法。
第一種制備方法包括，將吡唑I(W＝N，Y＝CH，X＝CH，Z＝H)或咪唑I(W＝CH，Y＝CH，X＝N，Z＝H)與合適的堿例如NaH或K2CO3和R1Q(R1＝芐基、取代的芐基、SO2R5或低級烷基；Q＝Br或Cl)在合適的溶劑中反應(yīng)，以分別獲得取代的吡唑II(W＝N，Y＝CH，X＝CH，R1＝芐基、取代的芐基、SO2R5或低級烷基)或咪唑II(W＝CH，Y＝CH，X＝N，R1＝芐基、取代的芐基、SO2R5或低級烷基)。或者，芐氧基吡唑II(W＝N，Y＝CH，X＝CH，R1＝芐氧基或取代的芐氧基)可通過將吡唑-1-醇I(W＝N，Y＝CH，X＝CH，Z＝OH)與合適的堿例如二異丙基乙胺和(取代的)芐基溴反應(yīng)來制得。或者，取代的苯基吡唑II(R1＝苯基、取代的苯基，W＝N，Y＝CH，X＝CH)可通過將I(W＝N，Y＝CH，X＝CH，Z＝H)用(取代的)苯基硼酸、吡啶和乙酸銅處理來制得?；蛘?，取代的1，2，4-三唑II(W＝N，Y＝CH，X＝N，R1＝芐基、取代的芐基、SO2R5或低級烷基)可通過將1，2，4-三唑I(W＝N，Y＝CH，X＝N，Z＝H)用R1Q(R1＝芐基、取代的芐基、SO2R5、低級烷基；Q＝Br、Cl)和DBU處理來制得。
可通過用n-BuLi或t-BuLi處理來將N-取代的雜環(huán)II鋰化，然后與醛(R3＝H)或酮反應(yīng)，以獲得醇III?；蛘?，吡咯III(W＝CH，Y＝CH，×＝CH，R3＝H)可通過將N-取代的吡咯-2-甲醛VII與合適的格式試劑反應(yīng)來制得。疊氮化物IV可這樣制得將醇III用DPPA、DEAD和Ph3P處理，或者使用兩步驟方法，首先將醇III用甲磺酰氯和三乙胺處理，然后將所得甲磺酸酯用疊氮化鈉處理。通過使用標(biāo)準(zhǔn)方法，例如采用Pd/C或三苯基膦和水進(jìn)行氫化，可將疊氮化物IV轉(zhuǎn)化成酰胺V。將胺V與合適的磺酰鹵于堿例如三乙胺存在下在合適的溶劑中反應(yīng)，以獲得式VI化合物(R6＝H)。將VI(R6＝H)用合適的堿例如NaH和R6Q(R6＝烷基，Q＝Br、Cl、I)反應(yīng)，獲得VI(R6＝烷基)。
反應(yīng)方案I 反應(yīng)方案II 如上所述，腦中的高β淀粉樣蛋白水平與認(rèn)知衰減有關(guān)。本發(fā)明化合物可用于預(yù)防和治療涉及β淀粉樣蛋白生成的病癥，包括腦血管病。由于能夠降低β淀粉樣蛋白生成，本發(fā)明化合物可用于預(yù)防和治療AD。
另外，檢測β淀粉樣蛋白生成抑制劑的細(xì)胞、無細(xì)胞和體內(nèi)篩選方法在本領(lǐng)域中為已知的(例如國際專利公布號WO 98/22493；歐洲專利號0652009；和美國專利號5,703,129和5,593,846)。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過下文描述的細(xì)胞阻抑蛋白(Repressor)釋放試驗(yàn)(RRA)來測定β淀粉樣蛋白生成。
藥用制劑考慮到所選擇的具體病癥，本發(fā)明化合物可通過任何理想的途徑給予個(gè)體。個(gè)體指任何合適的哺乳動物包括人、家畜(例如犬科和貓科動物)和牲畜，他們被認(rèn)定患有一種或多種需要調(diào)節(jié)β淀粉樣蛋白水平的病癥或具有這些病癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此，本發(fā)明化合物可用于治療和/或預(yù)防多種人和獸病癥。本文中使用的“預(yù)防”包括預(yù)防個(gè)體的癥狀，這類個(gè)體確定已處于病癥風(fēng)險(xiǎn)，但尚未診斷出該病癥和/或個(gè)體尚未出現(xiàn)該病癥的任何癥狀。
這些化合物可通過任何合適的釋放途徑釋藥或給藥，其中例如經(jīng)口、注射、吸入(包括口、鼻內(nèi)和氣管內(nèi))、靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、舌下、顱內(nèi)、硬膜外、氣管內(nèi)、直腸、陰道。最理想地是經(jīng)口、吸入或通過合適的腸胃外途徑釋放化合物。可將化合物和生理上相容的常規(guī)藥用載體組合配制?？扇芜x將一種或多種本發(fā)明化合物與其它活性劑混合。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地選擇合適的生理上相容的載體。例如其中合適的固體載體包括一種或多種物質(zhì)，這些物質(zhì)也可作為調(diào)味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、壓縮助劑、粘合劑或片劑崩解劑或膠包囊材料。在粉劑中，載體為固體粉末，該載體與活性成分粉末一起混合。在片劑中，使活性成分與具有需要壓縮特性的載體按合適的比例混合，然后壓縮成需要的形狀和尺寸。優(yōu)選粉劑和片劑含最高可達(dá)99％的活性成分。合適的固體載體包括例如磷酸鈣或磷酸二鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、糖(包括例如乳糖和蔗糖)、纖維素(包括例如微晶纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯烷、低熔點(diǎn)蠟、離子交換樹脂及高嶺土。
液體載體可用于制備溶液劑、混懸劑、乳劑、糖漿劑和酏劑?？蓪⒈景l(fā)明活性成分溶于或懸浮于藥學(xué)上可接受的液體載體例如水、有機(jī)溶劑、兩者的混合物或藥學(xué)上可接受的油或脂肪。液體載體可含有其它合適的藥用添加劑例如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、懸浮劑、增稠劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透調(diào)節(jié)劑。用于經(jīng)口和腸胃外給藥的液體載體的合適實(shí)例包括水(尤其含有以上添加劑例如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括一元醇和多元醇例如二醇)及它們的衍生物和油(例如分餾椰子油、落花生油、玉米油、花生油和芝麻油)。對于腸胃外給藥，載體也可以為油酯例如油酸乙酯和豆蔻酸異丙基酯。無菌液體載體用于腸胃外給藥的無菌液體形式組合物。
任選地，可將通常在制備藥用組合物中使用的添加劑包括在本發(fā)明組合物中。這類組分包括例如甜味劑或其它調(diào)味劑、著色劑、防腐劑和抗氧化劑例如維生素E、抗壞血酸、BHT和BHA。
為無菌溶液或混懸液的液體藥用組合物可通過例如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射使用。無菌溶液也可靜脈內(nèi)給藥。經(jīng)口給藥可以為液體或固體組合物形式。
當(dāng)制備吸入劑時(shí)，用本發(fā)明化合物和合適的藥用媒介物按流體單位劑量制備藥用組合物是合適的，以用于通過霧化噴霧泵、或通過吹入用干粉釋放。作氣霧劑使用時(shí)，將本發(fā)明化合物與氣體或液化推進(jìn)劑例如二氯二氟甲烷、二氧化碳、氮?dú)?、丙烷等一起配制并用加壓氣霧劑容器包裝，以及通常組分例如助溶劑和濕潤劑可能是必需或需要的。例如，本發(fā)明提供計(jì)量劑量釋放用于經(jīng)口或鼻內(nèi)一次、兩次或多次吸入。劑量適合按一次或兩次釋放。但是，可容易地確定其它合適的釋放方法。
優(yōu)選藥用組合物為單位劑型例如片劑或膠囊劑。在這類劑型中，組合物以含合適量活性成分的單位劑量亞分；這類單位劑型可以為包裝的組合物，例如包裝的粉劑、小瓶、安瓿、預(yù)灌裝注射器或含液體的小藥囊。單位劑型可以為例如膠囊或片劑本身，或其可以為包裝形式的合適數(shù)量的任何這類組合物。
如本文所述，本發(fā)明化合物的治療或預(yù)防有效量為化合物緩解疾病例如AD癥狀、或防止癥狀發(fā)作、或防止更嚴(yán)重癥狀發(fā)作的量?；衔锏挠行Я靠筛淖?，這取決于制劑和釋放的途徑。例如經(jīng)口釋放的量比化合物配制成注射劑或吸入劑時(shí)要高，以便釋放生物等效量的藥物。本發(fā)明化合物的單個(gè)劑量(即每單位)為約1μg/kg-約10g/kg為合適。但是，因?yàn)榕c無三氟烷基或氟取代基的本發(fā)明類似化合物相比，本發(fā)明化合物具有提高的生物活性，可從較低區(qū)間合適選擇這些劑量，例如約1μg/kg-約200mg/kg，更優(yōu)選10μg/kg-約10mg/kg，且最優(yōu)選約100μg/kg-約1mg/kg。理想地是以日為基礎(chǔ)提供這些量。但是，用于治療或預(yù)防具體的認(rèn)知缺陷或其它病癥的劑量可由主治醫(yī)師決定。有關(guān)的變量包括具體的認(rèn)知缺陷及個(gè)體的體重、年齡和反應(yīng)類型。例如根據(jù)本發(fā)明化合物的活性曲線和效能，起使劑量為約375-500mg/日，然后日劑量逐漸增加至約1000mg/日，可為人提供需要的劑量水平。
或者，可能需要使用緩釋裝置，以便避免個(gè)體必須每天用藥。“緩釋”定義為延遲釋放活性劑即本發(fā)明化合物，直至置于釋放環(huán)境后，在以后的時(shí)間里持續(xù)釋放藥物。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道合適的緩釋裝置。合適緩釋裝置的實(shí)例包括例如水凝膠(見例如美國專利號5,266,325；4,959,217；和5,292,515)、滲透泵例如其中Alza(美國專利號4,295,987和5,273,752)或Merck(歐洲專利號314,206)描述的滲透泵；疏水膜材料例如乙二醇異丁烯酸酯(ethylenemethacrylate)(EMA)和亞乙基乙酸乙烯酯(EVA)；生物再吸收聚合物系統(tǒng)(見例如國際專利公布號WO 98/44964，Bioxid和Cellomeda；美國專利號5,756,127和5,854,388)；其它由例如聚酯、聚酐或乳酸/乙醇酸共聚物組成的生物再吸收植入裝置已有描述(見例如美國專利號5,817,343(Alkermes Inc.))。為用于這類緩釋裝置，可按本文描述方法配制本發(fā)明化合物。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種遞送產(chǎn)品的藥盒。該藥盒適合含有含配制成用于需要遞送途徑的化合物的包裝或容器。例如，如果該藥盒設(shè)計(jì)為用于吸入給藥，那么它可包含含有本發(fā)明化合物的混懸劑，本發(fā)明化合物配制成通過吸入氣霧或噴霧遞送預(yù)定劑量。藥盒含給藥說明和有關(guān)活性劑的植入為合適。任選藥盒還含監(jiān)測藥品循環(huán)水平的說明和進(jìn)行這類測定的材料包括例如試劑、孔板、容器、標(biāo)志或標(biāo)簽等。這類藥盒可按適用于治療目標(biāo)適應(yīng)征的方式容易地包裝。例如藥盒也可含使用噴霧泵或其它遞送裝置的說明。
考慮到目標(biāo)適應(yīng)征和遞送途徑，其它適合這類藥盒的組分對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言為顯而易見的。在預(yù)定的時(shí)間范圍內(nèi)或按處方要求，可按日、周或月重復(fù)劑量給藥。
下面的實(shí)施例是本發(fā)明式Ia化合物及其合成方法的舉例說明。本領(lǐng)域技術(shù)人員將易于認(rèn)識到，在不背離本發(fā)明范圍的情況下，本文所描述的制備這些化合物的具體條件可以改變。還應(yīng)當(dāng)理解，其它式Ia化合物以及它們的其它鹽、水合物和/或前藥都在本發(fā)明范圍內(nèi)。
實(shí)施例15-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺A.2-乙基-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-5-基]丁-1-醇于-78℃，向在THF(100mL)內(nèi)的1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑(Syntlaetic Conafa.25(5)，761-774(1995))(2.43g，12.9mmol)中滴加n-BuLi溶液(2M在環(huán)己烷中的混合物，7.1mL，14.2mmol)。75分鐘后，加入2-乙基丁醛(1.3mL，10.6mmol)。45分鐘后，將該反應(yīng)混合物用飽和氯化銨水溶液(50mL)處理，用EtOAc(3×100mL)萃取，干燥(Na2SO4)并濃縮。使用柱色譜法純化(EtOAc/己烷，1∶4)，獲得了1.37g(37％)2-乙基-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-5-基]丁-1-醇，為油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.66(t，3H，J＝7.4Hz)，0.73(t，3H，J＝7.4Hz)，1.01-1.12(m，2H)，1.29-1.50(m，3H)，3.70(s，3H)，4.51(t，1H，J＝6.5Hz)，5.21(d，1H，J＝5.7Hz)，5.26(d，2H，J＝3.5Hz)，6.15(d，1H，J＝1.5Hz)，6.85(d，2H，J＝8.6Hz)，7.06(d，2H，J＝8.6Hz)，7.36(d，1H，J＝1.5Hz)；質(zhì)譜(+ESI)289(M+H)+。
B.5-(1-疊氮基-2-乙基丁基)-1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑于0℃，向在THF(40mL)內(nèi)的2-乙基-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-5-基]丁-1-醇(1.21g，4.20mmol)中的三苯基膦(1.65g，6.29mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(1.0mL，6.3mmol)和二苯基磷酰疊氮(1.4mL，6.3mmol)。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪?5.5小時(shí)。真空除去溶劑，通過柱色譜法純化所得殘余物(EtOAc/己烷，1∶9，然后1∶4)，獲得了0.862g(66％)5-(1-疊氮基-2-乙基丁基)-1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.66(t，3H，J＝7.5Hz)，0.76(t，3H，J＝7.4Hz)，0.99-1.07(m，2H)，1.32-1.39(m，1H)，1.46-1.52(m，1H)，1.56-1.62(m，1H)，3.70(s，3H)，4.69(d，1H，J＝8.9Hz)，5.34(s，2H)，6.36(d，1H，J＝1.8Hz)，6.87(d，2H，J＝8.6Hz)，7.08(d，2H，J＝8.6Hz)，7.51(d，1H，J＝1.8Hz)；質(zhì)譜(+ESI)314(M+H)+。
C.{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-5-基]丁基}胺將5-(1-疊氮基-2-乙基丁基)-1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑(0.750g，2.39mmol)在具有5％ Pd/C(75mg)的MeOH(24mL)中于大氣壓下氫化24小時(shí)。將該反應(yīng)混合物經(jīng)由硅藻土塞過濾，并將濾液濃縮，獲得了0.637g(93％){2-乙基-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-5-基]丁基}胺，為油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.67-0.72(m，6H)，1.05-1.27(m，3H)，1.37-1.44(m，1H)，1.60(br s，2H)，3.70(s，3H)，3.82(d，1H，J＝5.5Hz)，5.25(q，2H，J＝15.7Hz)，6.18(d，1H，J＝1.5Hz)，6.86(d，2H，J＝8.7Hz)，7.03(d，2H，J＝8.7Hz)，7.35(d，1H，J＝1.5Hz)；質(zhì)譜(+ESI)288(M+H)+。
D.5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺向在CH2Cl2(15mL)內(nèi)的{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-5-基]丁基}胺(0.500g，1.74mmol)中加入三乙胺(0.29mL，2.1mmol)和5-氯噻吩-2-磺酰氯(0.450g，2.09mmol)。2天后，將該反應(yīng)混合物用EtOAc(30mL)稀釋，用1N HCl(30mL)稀釋，干燥(Na2SO4)并濃縮。使用柱色譜法純化(EtOAc/己烷，3∶7，然后1∶1)，獲得了5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺(0.415g，51％)，為油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.62(t，3H，J＝7.4Hz)，0.70(t，3H，J＝7.3Hz)，0.93-1.04(m，2H)，1.16-1.40(m，3H)，3.71(s，3H)，4.46(m，1H)，5.20(q，2H，J＝15.8Hz)，6.12(d，1H，J＝1.8Hz)，6.84(d，1H，J＝4.1Hz)，6.88(d，2H，J＝8.7Hz)，6.95(d，1H，J＝4.0Hz)，7.05(d，2H，J＝8.7Hz)，7.24(d，1H，J＝1.8Hz)，8.46(d，1H，J＝9.5Hz)；質(zhì)譜(-ESI)466(M-H)-。
元素分析C21H26ClN3O3S2的計(jì)算值C，53.89；H，5.60；N，8.98。
實(shí)測值C，53.96；H，5.72；N，8.66。
實(shí)施例2
4-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-5-基]丁基}苯磺酰胺實(shí)施例2的化合物是按照類似于實(shí)施例1的方法，但是在步驟1D中使用4-氯苯磺酰氯作為磺酰氯，而由{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-5-基]丁基}胺合成的。以52％的產(chǎn)率分離到了產(chǎn)物，為白色泡沫狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.61(t，3H，J＝7.4Hz)，0.65(t，3H，J＝7.3Hz)，0.84-0.99(m，2H)，1.17-1.36(m，3H)，3.71(s，3H)，4.39(m，1H)，5.09(q，2H，J＝15.7Hz)，6.00(d，1H，J＝1.5Hz)，6.87(d，2H，J＝8.6Hz)，6.99(d，2H，J＝8.6Hz)，7.13(d，1H，J＝1.4Hz)，7.39(s，4H)，8.20(br s，1H)；質(zhì)譜(+ESI)462(M+H)+。
元素分析C23H28ClN3O3S2的計(jì)算值C，59.79；H，6.11；N，9.10。
實(shí)測值C，59.69；H，5.89；N，8.95。
實(shí)施例34-溴-N-{2-乙基-1-1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-5-基]丁基}苯磺酰胺實(shí)施例3的化合物是按照類似于實(shí)施例1的方法，但是在步驟1D中使用4-溴苯磺酰氯作為磺酰氯，而由{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-5-基]丁基}胺合成的。以67％的產(chǎn)率分離到了產(chǎn)物，為白色泡沫狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.61(t，3H，J＝7.3Hz)，0.65(t，3H，J＝7.3Hz)，0.84-0.99(m，2H)，1.17-1.36(m，3H)，3.72(s，3H)，4.40(t，1H，J＝7.5Hz)，5.05(q，2H，J＝15.7Hz)，6.01(d，1H，J＝1.5Hz)，6.87(d，2H，J＝8.6Hz)，6.99(d，2H，J＝8.6Hz)，7.14(d，1H，J＝1.7Hz)，7.32(d，2H，J＝8.4Hz)，7.53(d，2H，J＝8.4Hz)，8.21(d，1H，8.9Hz)；質(zhì)譜(+ESI)506(M+H)+。
元素分析C23H28BrN3O3S2的計(jì)算值C，54.55；H，5.57；N，8.30。
實(shí)測值C，54.73；H，5.56；N，8.21。
實(shí)施例4
5-氯-N-{1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-5-基]乙基}噻吩-2-磺酰胺A.1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-5-基]乙醇實(shí)施例4A的化合物是按照類似于實(shí)施例1的方法，但是在步驟1A中使用乙醛作為醛合成的。以31％的產(chǎn)率分離到了產(chǎn)物，為油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.32(d，3H，J＝6.4Hz)3.71(s，3H)，4.73-4.77(m，1H)，5.25-5.33(m，3H)，6.16(d，1H，J＝1.5Hz)，6.86(d，2H，J＝8.6Hz)，7.09(d，2H，J＝8.4Hz)，7.33(d，1H，J＝1.4Hz)；質(zhì)譜(+ESI)233(M+H)+。
B.5-(1-疊氮基乙基)-1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑本化合物是使用實(shí)施例1B的方法，由1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-5-基]乙醇制得的，以56％的產(chǎn)率分離到了產(chǎn)物，為油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.47(d，3H，J＝6.9Hz)，3.71(s，3H)，4.89(q，1H，J＝6.7Hz)，5.31(m，2H)，6.39(d，1H，J＝1.8Hz)，6.87(d，2H，J＝8.7Hz)，7.09(d，2H，J＝8.6Hz)，7.46(d，1H，J＝1.7Hz)；質(zhì)譜(+ESI)258(M+H)+。
C.{1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-5-基]乙基}胺本化合物是使用實(shí)施例1C的方法，由5-(1-疊氮基乙基)-1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑制得的，以99％的產(chǎn)率分離到了產(chǎn)物，為油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.19(d，3H，6.6Hz)，1.75(bs，2H)，3.71(s，3H)，3.99(q，1H，J＝6.6Hz)，5.26(d，1H，J＝15.6Hz)，5.36(d，1H，J＝15.6Hz)，6.16(d，1H，J＝1.7Hz)，6.86(d，2H，J＝8.6Hz)，7.06(d，2H，J＝8.6Hz)，7.32(d，1H，J＝1.7Hz)；質(zhì)譜(+ESI)232(M+H)+。
D.5-氯-N-{1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-5-基]乙基}噻吩-2-磺酰胺本化合物是使用實(shí)施例1C的方法，由{1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-5-基]乙基}胺制得的，以71％的產(chǎn)率分離到了產(chǎn)物，為無色油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.16(d，3H，J＝8.4Hz)3.71(s，3H)，4.59(m，1H)，5.23(m，2H)，6.15(d，1H，J＝1.7Hz)，6.86(d，1H，J＝8.7)7.05(d，2H，J＝8.7Hz)，7.11(d，1H，J＝4.0Hz)，7.21(d，1H，J＝4.1Hz)，7.29(d，1H，J＝1.7Hz)，8.64(br s，1H)；質(zhì)譜(-ESI)410(M-H)-。
元素分析C17H18ClN3O3S2的計(jì)算值C，49.47；H，4.40；N，10.20。
實(shí)測值C，49.48；H，4.38；N，9.87。
實(shí)施例55-氯-N-{1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙基}噻吩-2-磺酰胺A.1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙-1-醇實(shí)施例5A的化合物是按照類似于實(shí)施例1A的方法，但是使用異丁醛作為醛合成的。以57％的產(chǎn)率分離到了產(chǎn)物，為無色油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.65(d，3H，J＝6.7Hz)，0.89(d，3H，J＝6.6Hz)，1.77-1.84(m，1H)，3.71(s，3H)，4.29(m，1H)，5.26(s，1H)，5.27(s，2H)，6.15(d，1H，J＝1.7Hz)，6.85(d，2H，J＝8.6Hz)，7.08(d，2H，J＝8.6Hz)，7.36(d，1H，J＝1.7Hz)；質(zhì)譜(+ESI)261(M+H)+。
B.5-(1-疊氮基-2-甲基丙基)-1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑本化合物是使用實(shí)施例1B的方法，由1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙-1-醇制得的，以75％的產(chǎn)率分離到了產(chǎn)物，為油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.67(d，3H，J＝6.7Hz)，0.96(d，3H，J＝6.6Hz)，1.92-1.99(m，1H)，3.70(s，3H)，4.56(d，1H，J＝8.7Hz)，5.34(m，2H)，6.35(d，1H，J＝1.7Hz)，6.87(d，2H，J＝8.7Hz)，7.11(d，2H，J＝8.7Hz)，7.51(d，1H，J＝1.7Hz)；質(zhì)譜(+ESI)286(M+H)+。
C.{1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙基}胺本化合物是使用實(shí)施例1C的方法，由5-(1-疊氮基-2-甲基丙基)-1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑制得的，以98％的產(chǎn)率分離到了產(chǎn)物，為油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.68(d，3H，J＝6.7Hz)，0.84(d，3H，J＝6.7Hz)，1.63(bs，2H)，1.65-1.72(m，1H)，3.61(d，1H，J＝6.9Hz)，3.71(s，3H)，5.27(m，2H)，6.16(d，1H，J＝1.5Hz)，6.85(d，2H，J＝8.6Hz)，7.06(d，2H，J＝8.7Hz)，7.35(d，1H，J＝1.4Hz)；質(zhì)譜(+ESI)260(M+H)+。
D.5-氯-N-{1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙基}噻吩-2-磺酰胺本化合物是使用實(shí)施例1D的方法，由{1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙基}胺制得的，以61％的產(chǎn)率分離到了產(chǎn)物，為白色沉淀。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.57(d，3H，J＝6.7Hz)，0.78(d，3H，J＝6.7Hz)，1.72-1.78(m，1H)，3.71(s，3H)，4.27(m，1H)，5.12-5.18(m，2m)，6.11(d，1H，J＝1.7Hz)，6.87(d，2H，J＝8.6Hz)，6.93(d，1H，J＝4.0Hz)，6.97(d，1H，J＝4.0Hz)，7.11(d，2H，J＝8.6Hz)，7.25(d，1H，J＝1.8Hz)，8.52(d，1H，J＝7.9Hz)；質(zhì)譜(+ESI)440(M+H)+。
元素分析C19H22ClN3O3S2的計(jì)算值C，51.87；H，5.04；N，9.55。
實(shí)測值C，51.80；H，5.05；N，9.32。
實(shí)施例65-氯-N-{1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺A.1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-5-基]丁-1-醇實(shí)施例6A的化合物是按照類似于實(shí)施例1A的方法，但是使用丁醛作為醛合成的。以12％的產(chǎn)率分離到了產(chǎn)物，為黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.72(t，3H，J＝7.3Hz)，1.15-1.36(m，2H)，1.43-1.65(m，2H)，3.70(s，3H)，4.57(m，1H)，5.22(m，3H)，6.15(d，1H，J＝1.5Hz)，6.85(d，2H，J＝8.6Hz)，7.06(d，2H，J＝8.6Hz)，7.36(d，1H，J＝1.5Hz)。
B.5-(1-疊氮基丁基)-1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑本化合物是使用實(shí)施例1B的方法，由1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-5-基]丁-1-醇制得的，以57％的產(chǎn)率分離到了產(chǎn)物，為黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.77(t，3H，J＝7.4Hz)，1.18-1.26(m，2H)，1.61-1.75(m，2H)，3.67(s，3H)，4.7(t，1H，J＝7.0Hz)，5.25-5.30(m，2H)，6.34(d，1H，J＝1.7Hz)，6.83(d，2H，J＝8.8Hz)，7.05(d，2H，J＝8.7Hz)，7.45(d，1H，J＝1.8Hz)。
C.{1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-5-基]丁基}胺本化合物是使用實(shí)施例1C的方法，由5-(1-疊氮基丁基)-1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑制得的，以99％的產(chǎn)率分離到了產(chǎn)物，為黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.72(t，3H，7.3Hz)，1.13-1.21(m，4H)，1.41-1.46(m，2H)，3.69(s，3H)，3.81(t，1H，J＝6.8Hz)，5.23-5.33(m，2H)，6.13(d，1H，J＝1.7Hz)，6.84(d，2H，J＝8.8Hz)，7.04(d，2H，J＝8.8Hz)，7.32(d，1H，J＝1.7Hz)。
D.5-氯-N-{1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺本化合物是使用實(shí)施例1D的方法，由{1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-5-基]丁基}胺制得的，以46％的產(chǎn)率分離到了產(chǎn)物，為白色蠟狀固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.62(t，3H，J＝7.4Hz)，1.00-1.11(m，2H)，1.30-1.37(m，1H)，1.42-1.49(m，1H)，3.71(s，3H)，4.40(bs，1H)，5.17-5.23(m，2H)，6.11(d，1H，J＝1.7Hz)，6.88(d，2H，J＝8.7Hz)，7.04(d，2H，J＝8.6Hz)，7.05(d，1H，J＝4.4Hz)，7.09(d，1H，J＝4.1Hz)，7.27(d，1H，J＝1.5Hz)，8.61(br s，1H)；質(zhì)譜(+ESI)440(M+H)+。
元素分析C19H22ClN3O3S2的計(jì)算值C，51.87；H，5.04；N，9.55。
實(shí)測值C，52.00；H，5.10；N，9.48。
實(shí)施例7N-[1-(1-丁基-1H-吡唑-5-基)-2-乙基丁基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺A.1-(1-丁基-1H-吡唑-5-基)-2-乙基丁-1-醇實(shí)施例7A的化合物是按照類似于實(shí)施例1A的方法，但是使用1-丁基-1H-吡唑作為取代的吡唑合成的。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.75-0.88(m，9H)，1.12-1.60(m，8H)，1.66-1.74(m，1H)，3.98-4.09(m，2H)，4.49(t，1H，J＝6.5Hz)，5.16(d，1H，J＝5.7Hz)，6.06(d，1H，J＝1.7Hz)，7.28(d，1H，J＝1.9Hz)。
B.N-[1-(1-丁基-1H-吡唑-5-基)-2-乙基丁基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺使用實(shí)施例1B中描述的方法，將1-(1-丁基-1H-吡唑-5-基)-2-乙基丁-1-醇轉(zhuǎn)化成5-(1-疊氮基-2-乙基丁基)-1-丁基-1H-吡唑。分離到了產(chǎn)物與殘余三苯基膦。
使用實(shí)施例1C中描述的方法，將5-(1-疊氮基-2-乙基丁基)-1-丁基-1H-吡唑轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的胺。分離到了與殘余三苯基膦一起的產(chǎn)物，并且不用純化用于下一步驟。
使用實(shí)施例1D中描述的方法，由上述胺制得了目標(biāo)磺酰胺，作為黃色油狀物分離出來。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.76(t，3H，J＝7.2Hz)，0.82(t，3H，J＝7.4Hz)，0.88(t，3H，J＝7.4Hz)，1.07-1.19(m，1H)，1.20-1.33(m，4H)，1.34-1.48(m，2H)，1.59-1.70(m，2H)，3.81-3.94(m，2H)，4.44(m，1H)，6.09(d，1H，J＝1.7Hz)，7.02(d，1H，J＝4.1Hz)，7.10(d，1H，J＝4.0Hz)，7.19(d，1H，J＝1.7Hz)，8.53(d，1H，J＝9.17Hz)；質(zhì)譜(-ESI)402(M-H)-。
元素分析C19H22ClN3O3S2的計(jì)算值C，50.54；H，6.49；N，10.40。
實(shí)測值C，50.58；H，6.65；N，10.31。
實(shí)施例85-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-羥基芐基)-1H-吡唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺于-78℃，向在CH2Cl2(3mL)內(nèi)的5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺(57.0mg，0.121mmol)中滴加三溴化硼溶液(1M在CH2Cl2中的溶液，0.40mL，0.40mmol)。用幾小時(shí)將該反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)嶂潦覝?，攪拌過夜。向該混合物中緩慢地加入水(10mL)。然后用EtOAc(3×20mL)萃取，干燥(Na2SO4)并濃縮。使用柱色譜法純化(EtOAc/己烷，3∶7)，獲得了40mg(72％)5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-羥基芐基)-1H-吡唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺，為白色固體(mp＝90-92℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.59(t，3H，J＝7.4Hz)，0.67(t，3H，J＝7.3Hz)，0.87-0.99(m，2H)，1.11-1.32(m，3H)，4.43(bs，1H)，5.04(q，2H，J＝15.8Hz)，6.06(d，1H，J＝1.8Hz)，6.66(d，2H，J＝8.5Hz)，6.80(d，1H，J＝4.0Hz)，6.89(d，1H，J＝4.0Hz)，6.90(d，2H，J＝8.5Hz)，7.18(d，1H，J＝1.8Hz)，8.38(br s，1H)，9.34(s，1H)；質(zhì)譜(-ESI)452(M-H)-。
元素分析C20H24ClN3O3S2的計(jì)算值C，52.91；H，5.33；N，9.26。
實(shí)測值C，52.67；H，5.41；N，8.86。
實(shí)施例9
5-氯-N-(2-乙基-1-{1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡唑-5-基}丁基)噻吩-2-磺酰胺A.2-乙基-1-{1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡唑-5-基}丁-1-醇于-78℃，向在THF(23mL)中的1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡唑(0.50g，2.26mmol)[J Chem.Res.，Synopses，10，327(1979)]中滴加叔丁基鋰溶液(1.7M在戊烷中的溶液，1.5mL，2.49mmol)。10分鐘后，加入2-乙基丁醛(0.31mL，2.49mmol)。10分鐘后，將該反應(yīng)混合物用飽和氯化銨水溶液(5mL)處理，然后用H2O(30mL)稀釋，用EtOAc(3×30mL)萃取。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)并濃縮。通過柱色譜法純化殘余物(EtOAc/己烷，3∶7)，獲得了0.546g(75％)2-乙基-1-{1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-H-吡唑-5-基}丁-1-醇。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.68(t，3H，J＝7.5Hz)，0.92(t，3H，J＝7.5Hz)，1.16-1.41(m，4H)，1.49-1.57(m，1H)，2.38(s，3H)，5.25(t，1H，J＝5.1Hz)，5.41(d，1H，J＝5.8Hz)，6.45(s，1H)，7.45(d，2H，J＝8.1Hz)，7.74(s，1H)，7.79(d，2H，J＝8.2Hz)；質(zhì)譜(+ESI)323(M+H)+。
元素分析C20H24ClN3O3S2的計(jì)算值C，59.60；H，6.88；N，8.69。
實(shí)測值C，59.60；H，6.87；N，8.62。
B.5-氯-N-(2-乙基-1-{1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡唑-5-基}丁基)噻吩-2-磺酰胺于0℃，向在THF(10mL)內(nèi)的2-乙基-1-{1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡唑-5-基}丁-1-醇(0.250g，0.778mmol)中加入三苯基膦(0.307，1.17mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(0.18mL，1.2mmol)和二苯基磷酰疊氮(0.25mL，1.2mmol)。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪?0小時(shí)。真空除去溶劑，通過柱色譜法純化所得殘余物(EtOAc/己烷，15∶85)，獲得了0.260g(97％)5-(1-疊氮基-2-乙基丁基)-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡唑，通過1H NMR表明含有芳族雜質(zhì)。該化合物不用進(jìn)一步純化用于下一步驟。
將5-(1-疊氮基-2-乙基丁基)-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡唑(0.260g)和5％ Pd/C(16mg)的混合物在H2壓力下攪拌15小時(shí)。將該混合物經(jīng)由硅藻土塞過濾，真空除去溶劑，獲得了0.207g含有雜質(zhì)的(2-乙基-1-{1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡唑-5-基}丁基)胺。該化合物不用進(jìn)一步純化用于下一步驟。
向在CH2Cl2(10mL)內(nèi)的(2-乙基-1-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡唑-5-基}丁基)胺(0.200g，0.630mmol)中加入三乙胺(0.18mL，1.3mmol)和5-氯噻吩-2-磺酰氯(0.14，0.76mmol)。1天后，將該反應(yīng)混合物用氯仿(30mL)稀釋，用H2O(2×30mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。使用柱色譜法純化(EtOAc/己烷，3∶7)，獲得了5-氯-N-(2-乙基-1-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡唑-5-基}丁基)噻吩-2-磺酰胺(0.104g，33％)，為白色固體(mp＝146-148℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.68(t，3H，J＝7.4Hz)，0.94(t，3H，J＝7.4Hz)，1.10-1.30(m，4H)，1.42-1.57(m，1H)，2.41(s，3H)，5.28(dd，1H，J＝4.2，10.0Hz)，6.37(s，1H)，6.91(d，1H，J＝4.0Hz)，6.95(d，1H，J＝4.0Hz)，7.51(d，2H，J＝8.2Hz)，7.61(s，1H)，7.81(d，2H，J＝8.2Hz)，8.51(d，1H，J＝10.2Hz)。
質(zhì)譜(-ESI)500(M-H)-。
元素分析C20H24ClN3O4S3的計(jì)算值C，47.85；H，4.82；N，8.37。
實(shí)測值C，48.00；H，4.75；N，8.38。
實(shí)施例105-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺A.1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑如文獻(xiàn)中所述(Tetrahedron Lett.39(1998)2941-2944)制備1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑。向溶解在含有CH2Cl2(100mL)和4分子篩(6.0g)的反應(yīng)容器內(nèi)的吡唑(1.0g，14.7mmol)中加入4-甲氧基苯基硼酸(4.5g，29.4mmol)、吡啶(3mL，36.7mmol)和乙酸銅(II)(4.0g，22.0mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)，然后經(jīng)由硅藻土塞過濾。將濾液真空濃縮，然后通過快速色譜法純化(SiO2，EtOAc/己烷，1∶9，然后1∶4)，以47％的產(chǎn)率獲得了澄清油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(m，1H)，7.72(m，2H)，7.66(m，1H)，7.02(m，2H)，6.47(m，1H)，3.77(s，3H)。
B.2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]丁-1-醇向在THF(40mL)中含有1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑(Tetrahedron Lett.39(19)，2941-2944，(1998))(1.096g，6.3mmol)的于-7℃冷卻的反應(yīng)容器中滴加正丁基鋰溶液(2.5M在己烷中的溶液，2.5mL，6.4mmol)，將該混合物攪拌1小時(shí)。然后滴加2-乙基丁醛(0.93mL，7.5mmol)，15分鐘后，將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪?8小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用0.1N HCl稀釋，攪拌15分鐘，然后倒入含有EtOAc的分液漏斗中。分離出有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。通過柱色譜法純化所得油狀物(SiO2，EtOAc/己烷，1∶4)，以68％的產(chǎn)率獲得了純的油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.55(m，1H)，7.39(d，2H，J＝8.9Hz)，7.07(d，2H，J＝9.0Hz)，6.37(m，1H)，5.26(d，1H，J＝5.7Hz)，4.45(t，1H，J＝6.3Hz)，3.82(s，3H)，1.43(m，1H)，1.38(m，1H)，1.25(m，1H)，1.11(m，1H)，0.98(m，1H)，0.68(t，3H，J＝7.5Hz)，0.50(t，3H，J＝7.4Hz)。
C.5-(1-疊氮基-2-乙基丁基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑于0℃，向在THF(35mL)內(nèi)的2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]丁-1-醇(1.0g，3.7mmol)中加入三苯基膦(1.5g，5.6mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(0.88mL，5.6mmol)和二苯基磷酰疊氮(1.2mL，5.6mmol)。將該反應(yīng)混合物緩慢地溫?zé)嶂潦覝?，并攪?8小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用1N HCl洗滌2次。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮，通過柱色譜法純化所得油狀物(SiO2，EtOAc/己烷，1∶9)，以80％的產(chǎn)率獲得了澄清油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.66(d，1H，J＝1.9Hz)，7.32(m，2H)，7.07(m，2H)，6.55(m，1H)，4.42(d，1H，J＝8.4Hz)，3.80(s，3H)，1.60(m，1H)，1.41(m，1H)，1.25(m，1H)，1.14(m，2H)，0.69(t，3H，J＝7.4Hz)，0.60(t，3H，J＝7.4Hz)。
D.{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]丁基}胺將5％Pd/C(300mg)和5-(1-疊氮基-2-乙基丁基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑(882mg，2.95mmol)在甲醇(30mL)中的混合物在帕爾裝置上于3atm的H2下?lián)u動18小時(shí)。將該反應(yīng)經(jīng)由硅藻土塞過濾，用甲醇充分洗滌，并真空濃縮，以97％的產(chǎn)率獲得了胺，為油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.49(m，1H)，7.36(d，2H，J＝8.8Hz)，7.03(d，2H，J＝8.9Hz)，6.36(m，1H)，3.78(s，3H)，1.76(寬的m，2H)，1.29(m，1H)，1.12(m，4H)，0.95(m，1H)，0.59(t，3H，J＝7.1Hz)，0.51(t，3H，J＝7.1Hz)。
E.5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺向{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]丁基}胺(0.77g，2.8mmol)在CH2Cl2(30mL)內(nèi)的攪拌著的溶液中加入三乙胺(0.59mL，4.2mmol)和5-氯噻吩-2-磺酰氯(0.73g，3.4mmol)。將該反應(yīng)混合物真空濃縮，用EtOAc稀釋，用1N HCl洗滌2次，干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。通過柱色譜法純化所得油狀物(SiO2，EtOAc/己烷，1∶4)，以54％的產(chǎn)率獲得了黃褐色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57(d，1H，J＝9.5Hz)，7.41(m，1H)，7.24(m，3H)，7.10(m，3H)，6.31(m，1H)，4.50(m，1H)，3.83(s，3H)，1.31(m，1H)，1.19(m，2H)，1.06(m，2H)，0.59(t，3H，J＝7.3Hz)，0.50(t，3H，J＝7.3Hz)；IR(固體ATR，cm-1)3270，3090，2880，1515，1410；MS(ESI+)454(M+H)+。
元素分析C20H24N3O3S2Cl的計(jì)算值C，52.91；H，5.33；N，9.26。
實(shí)測值C，53.08；H，5.33；N，9.16。
實(shí)施例115-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-羥基苯基)-1H-吡唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺于-78℃，向5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺(0.30g，0.66mmol)在CH2Cl2(10mL)內(nèi)的攪拌著的溶液中滴加三溴化硼溶液(1.0M，0.99mL，0.99mmol)。于-78℃保持4小時(shí)和室溫保持18小時(shí)后，在-78℃加入1.5當(dāng)量BBr3(0.99mL)。將該反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)嶂潦覝?，并且攪?8小時(shí)。將該反應(yīng)混合物緩慢地倒入H2O，并且用CH2Cl2萃取(3×)，干燥(MgSO4)，過濾，并真空濃縮。通過柱色譜法純化所得固體粗產(chǎn)物(SiO2，EtOAc/己烷，2∶3)，然后用Et2O/己烷沉淀，以34％的產(chǎn)率獲得了白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.87(s，1H)，8.54(d，1H，J＝7.9Hz)，7.38(d，1H，J＝1.7Hz)，7.21(d，1H，J＝4.1Hz)，7.10(m，3H)，6.89(d，2H，J＝8.9Hz)，6.29(m，1H)，4.49(m，1H)，1.31(m，1H)，1.16(m，1H)，1.11(m，1H)，1.08(m，2H)，0.59(t，3H，J＝7.2Hz)，0.50(t，3H，J＝7.3Hz)；IR(固體ATR，cm-1)3290，3180(寬的)，2960，2880，1520，1405；質(zhì)譜(+ESI)440(M+H)+。
元素分析C19H22N3O3S2Cl的計(jì)算值C，51.87；H，5.04；N，9.55。
實(shí)測值C，51.77；H，5.04；N，9.40。
實(shí)施例125-氯-N-[2-甲基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丙基]噻吩-2-磺酰胺A.2-甲基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丙-1-醇本化合物是使用實(shí)施例10B中描述的方法，由1-苯基-1H-吡唑和異丁醛制得的，以57％的產(chǎn)率分離出來，為澄清油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.61(m，1H)，7.52(m，4H)，7.46(m，1H)，6.42(m，1H)，5.40(d，1H，J＝5.65Hz)，4.19(m，1H)，1.82(m，1H)，0.86(d，3H，J＝6.6Hz)，0.61(d，3H，J＝6.7Hz)；質(zhì)譜(+ESI)217(M+H)+。
B.5-(1-疊氮基-2-甲基丙基)-1-苯基-1H-吡唑本化合物是使用實(shí)施例10C中描述的方法，由2-甲基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丙-1-醇制得的，以98％的產(chǎn)率分離出來，為澄清油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.54(m，1H)，7.43(m，4H)，7.30(m，1H)，6.60(m，1H)，4.22(m，1H)，2.05(m，1H)，0.90(d，3H，J＝6.6Hz)，0.74(d，3H，J＝6.7Hz)。
C.5-氯-N-[2-甲基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丙基]噻吩-2-磺酰胺該胺是使用實(shí)施例10D描述的方法，由5-(1-疊氮基-2-甲基丙基)-1-苯基-1H-吡唑制得的。分離出了產(chǎn)物，為無色油狀物，不用純化直接用于下一步驟。
使用實(shí)施例10E中描述的方法，由上述胺制得了目標(biāo)化合物，以43％的產(chǎn)率分離到了產(chǎn)物，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.71(m，1H)，7.57(m，2H)，7.51(m，2H)，7.33(d，2H，J＝7.1Hz)，7.14(d，1H，J＝4.0Hz)，7.11(d，1H，J＝4.0Hz)，6.36(m，1H)，4.23(m，1H)，1.80(m，1H)，0.76(d，3H，J＝6.6Hz)，0.63(d，3H，J＝6.7Hz)；質(zhì)譜(+ESI)396(M+H)+.IR(固體ATR，cm-1)3070(br)，2860，1500，1410。
元素分析C17H18N3O2ClS2的計(jì)算值C，51.57；H，4.58；N，10.61。
實(shí)測值C，51.53；H，4.61；N，10.55。
實(shí)施例135-氯-N-[1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)乙基]噻吩-2-磺酰胺A.1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)乙醇本化合物是使用實(shí)施例10B中描述的方法，由1-苯基-1H-吡唑和乙醛制得的，以54％的產(chǎn)率分離出來，為黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60(m，3H)，7.53(m，2H)，7.44(m，1H)，6.47(m，1H)，5.38(d，1H，J＝5.7Hz)，4.71(m，1H)，1.39(d，3H，J＝6.4Hz)；質(zhì)譜(+ESI)189(M+H+)。
B.5-(1-疊氮基乙基)-1-苯基-1H-吡唑本化合物是使用實(shí)施例10C中描述的方法，由1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)乙醇制得的，以77％的產(chǎn)率分離出來，為澄清油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69(m，1H)，7.55-7.43(m，4H)，7.31(m，1H)，6.63(m，1H)，4.70(m，1H)，1.53(d，3H，J＝6.8Hz)。
C.5-氯-N-[1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)乙基]噻吩-2-磺酰胺使用實(shí)施例10D中描述的方法將5-(1-疊氮基乙基)-1-苯基-1H-吡唑還原成胺。該胺不用純化直接用于下一步驟。使用實(shí)施例10E中描述的方法，由上述胺制得了目標(biāo)化合物，以56％的產(chǎn)率分離到了產(chǎn)物，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.73(s，1H)，7.54(m，2H)，7.50(m，2H)，7.35(m，1H)，7.10(d，1H，J＝4.0Hz)，7.08(d，1H，J＝4.0Hz)，6.39(d，1H，J＝1.8Hz)，4.50(m，1H)，1.39(d，3H，J＝7.0Hz)；IR(固體ATR，cm-1)3050，2870，1505；質(zhì)譜(+ESI)368(M+H)+。
元素分析C15H14N3O2ClS2的計(jì)算值C，48.97；H，3.84；N，11.42。
實(shí)測值C，49.36；H，3.72；N，11.15。
實(shí)施例145-氯-N-{2-甲基-1-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙基}噻吩-2-磺酰胺A.2-甲基-1-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙-1-醇本化合物是使用實(shí)施例10B中描述的方法，由1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑(Tetrahedron Lett.39(19)2941(1998))和異丁醛制得的，以54％的產(chǎn)率分離出來，為澄清油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.58(s，1H)，7.39(d，2H，J＝8.2Hz)，7.33(d，2H，J＝8.2Hz)，6.39(m，1H)，5.37(d，1H，J＝5.6Hz)，4.16(m，1H)，2.38(s，3H)，1.83(m，1H)，0.86(d，3H，J＝6.7Hz)，0.60(d，3H，J＝6.7Hz)；質(zhì)譜(+ESI)231(M+H)+。
B.5-(1-疊氮基-2-甲基丙基)-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑本化合物是使用實(shí)施例10C中描述的方法，由2-甲基-1-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙-1-醇制得的，以88％的產(chǎn)率分離出來，為油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69(m，1H)，7.46(m，2H)，7.31(m，2H)，6.57(m，1H)，4.18(d，1H，J＝9.0Hz)，2.37(s，3H)，2.04(m，1H)，0.91(d，3H，J＝6.6Hz)，0.73(d，3H，J＝6.7Hz)。
C.{2-甲基-1-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙基}胺本化合物是使用實(shí)施例10D中描述的方法，由5-(1-疊氮基-2-甲基丙基)-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑制得的，以53％的產(chǎn)率分離出來，為油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.52(m，1H)，7.34(d，2H，J＝8.4Hz)，7.29(d，2H，J＝8.2Hz)，6.35(m，1H)，3.50(d，1H，J＝7.3Hz)，2.35(s，3H)，2.07(br s，2H)，1.65(m，1H)，0.75(d，3H，J＝6.6Hz)，0.58(d，3H，J＝6.7Hz)。
D.5-氯-N-{2-甲基-1-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙基}噻吩-2-磺酰胺本化合物是使用實(shí)施例10E中描述的方法，由{2-甲基-1-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙基}胺制得的，以50％的產(chǎn)率分離出來，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.69(d，1H，J＝8.1Hz)，7.48(m，1H)，7.36(d，2H，J＝7.9Hz)，7.18(d，2H，J＝8.2Hz)，7.13(d，1H，J＝4.1Hz)，7.11(d，1H，J＝4.1Hz)，6.34(m，1H)，4.21(m，1H)，2.40(s，3H)，1.80(m，1H)，0.76(d，3H，J＝6.7Hz)，0.63(d，3H，J＝6.7Hz)；IR(固體ATR，cm-1)2880，1730，1460；質(zhì)譜(-ESI)408(M-H)-。
元素分析C18H20N3O2ClS2的計(jì)算值C，52.74；H，4.92；N，0.25。
實(shí)測值C，51.55；H，5.0；N，9.19。
實(shí)施例155-氯-N-{1-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙基}噻吩-2-磺酰胺A.1-(4-氟苯基)-1H-吡唑本化合物是使用實(shí)施例10A和國際專利公布號WO 0322008 A1(2003)中描述的方法，由4-氟苯基硼酸制得的，以63％的產(chǎn)率分離出來，為油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.45(m，1H)，7.84(m，2H)，7.71(m，1H)，7.32(m，2H)，6.51(m，1H)。
B.1-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙-1-醇本化合物是使用實(shí)施例10B中描述的方法，由1-(4-氟苯基)-1H-吡唑和異丁醛制得的，以45％的產(chǎn)率分離出來，為油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.61(m，1H)，7.57(m，2H)，7.37(t，2H，J＝8.9Hz)，6.41(m，1H)，5.41(m，1H)，4.13(m，1H)，1.85(m，1H)，0.87(d，3H，J＝6.6Hz)，0.61(d，3H，J＝6.8Hz)。
C.5-(1-疊氮基-2-甲基丙基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑本化合物是使用實(shí)施例10C中描述的方法，由1-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙-1-醇制得的，以81％的產(chǎn)率分離出來，為油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71(m，1H)，7.48(m，2H)，7.31(m，2H)，6.59(m，1H)，4.22(d，1H，J＝8.9Hz)，2.04(m，1H)，0.91(d，3H，J＝6.6Hz)，0.74(d，3H，J＝6.6Hz)。
D.{1-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙基}胺本化合物是使用實(shí)施例10D中描述的方法，由5-(1-疊氮基-2-甲基丙基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑制得的，以45％的產(chǎn)率分離出來，為油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.52(m，3H)，7.33(m，2H)，6.37(m，1H)，3.47(d，1H，J＝7.3Hz)，2.0(br s，2H)，1.66(m，1H)，0.76(d，3H，J＝6.7Hz)，0.58(d，3H，J＝6.7Hz)。
E.5-氯-N-{1-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙基}噻吩-2-磺酰胺本化合物是使用實(shí)施例10E中描述的方法，由{1-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙基}胺制得的，以59％的產(chǎn)率分離出來，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.72(m，1H)，7.51(m，1H)，7.42(m，2H)，7.37(m，2H)，7.16(d，1H，J＝4.1Hz)，7.12(d，1H，J＝4.1Hz)，6.35(m，1H)，4.16(m，1H)，1.80(m，1H)，0.77(d，3H，J＝6.7Hz)，0.63(d，3H，J＝6.7Hz)；IR(固體ATR，cm-1)2890，1515；質(zhì)譜(-ESI)412(M-H)-。元素分析C17H17N3O2ClFS2的計(jì)算值C，49.33；H，4.14；N，10.15。
實(shí)測值C，49.41；H，3.99；N，9.97。
實(shí)施例165-氯-N-{2-甲基-1-[1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙基}噻吩-2-磺酰胺A.1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑本化合物是使用實(shí)施例10A中描述的方法，由3-甲基苯基硼酸制得的，以64％的產(chǎn)率分離出來，為油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.44(m，1H)，7.70(m，1H)，7.66(m，1H)，7.60(m，1H)，7.34(t，1H，J＝7.8Hz)，7.09(m，1H)，6.50(m，1H)，2.35(s，3H)。
B.2-甲基-1-[1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙-1-醇本化合物是使用實(shí)施例10B中描述的方法，由1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑制得的，以30％的產(chǎn)率分離出來，為油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6))δ7.59(m，1H)，7.41(m，1H)，7.31(m，2H)，7.26(m，1H)，6.41(m，1H)，5.37(d，1H，J＝5.6Hz)，4.18(m，1H)，2.38(s，3H)，1.85(m，1H)，0.86(d，3H，J＝6.6Hz)，0.61(d，3H，J＝6.7Hz)；質(zhì)譜(+ESI)231(M+H)+。
C.5-(1-疊氮基-2-甲基丙基)-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑本化合物是使用實(shí)施例10C中描述的方法，由2-甲基-1-[1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙-1-醇制得的，以85％的產(chǎn)率分離出來，為油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69(m，1H)，7.47(m，1H)，7.30(m，2H)，7.24(m，1H)，6.58(m，1H)，4.22(d，1H，J＝8.9Hz)，2.37(s，3H)，2.06(m，1H)，0.91(d，3H，J＝6.6Hz)，0.74(d，3H，J＝6.6Hz)。
D.{2-甲基-1-[1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙基}胺本化合物是使用實(shí)施例10D中描述的方法，由5-(1-疊氮基-2-甲基丙基)-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑制得的，以51％的產(chǎn)率分離出來，為油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.50(m，1H)，7.35(m，1H)，7.22(m，3H)，6.34(m，1H)，3.51(d，1H，J＝7.3Hz)，2.33(s，3H)，1.99(br s，2H)，1.63(m，1H)，0.73(d，3H，J＝6.7Hz)，0.57(d，3H，J＝6.7Hz)。
E.5-氯-N-{2-甲基-1-[1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙基}噻吩-2-磺酰胺本化合物是使用實(shí)施例10E中描述的方法，由{2-甲基-1-[1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙基}胺制得的，以32％的產(chǎn)率分離出來，為油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.73(br s，1H)，7.51(m，1H)，7.44(t，1H，J＝7.8Hz)，7.31(d，1H，J＝7.6Hz)，7.12(m，3H)，7.08(s，1H)，6.38(m，1H)，4.23(m，1H)，2.39(s，3H)，1.81(m，1H)，0.77(d，3H，J＝6.7Hz)，0.64(d，3H，J＝6.8Hz).IR(固體ATR，cm-1)3110，2970，1420；質(zhì)譜(-ESI)408(M-H)-。
元素分析C18H20N3O2ClS2的計(jì)算值C，52.74；H，4.92；N，10.25。
實(shí)測值C，52.71；H，4.94；N，9.95。
實(shí)施例175-氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]噻吩-2-磺酰胺A.2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁-1-醇本化合物是使用實(shí)施例10B中描述的方法，由1-苯基-1H-吡唑制得的，以75％的產(chǎn)率分離出來，為澄清油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60(m，1H)，7.52(m，4H)，7.48(m，1H)，6.42(m，1H，)，5.33(d，1H，J＝5.65Hz)，4.52(t，1H，J＝6.41Hz)，1.42(m，1H)，1.37(m，1H)，1.24(m，1H)，1.11(m，1H)，0.97(m，1H)，0.66(t，3H，J＝7.4Hz)，0.56(t，3H，J＝7.4Hz).質(zhì)譜(+ESI)245(M+H)+。
B.5-(1-疊氮基-2-乙基丁基)-1-苯基-1H-吡唑本化合物是使用實(shí)施例10C中描述的方法，由2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁-1-醇制得的，以30％的產(chǎn)率分離出來，為澄清油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71(m，1H)，7.55(m，2H)，7.44(m，2H)，7.32(m，2H)，6.59(m，1H)，4.53(d，1H，J＝8.1Hz)，1.58(m，1H)，1.39(m，1H)，1.22(m，1H)，1.11(m，1H)，0.67(t，3H，J＝7.5Hz)，0.60(t，3H，J＝7.5Hz)。
C.[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]胺本化合物是使用實(shí)施例10D中描述的方法，由5-(1-疊氮基-2-乙基丁基)-1-苯基-1H-吡唑制得的，以定量產(chǎn)率分離出來，為黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.57(m，1H)，7.48(m，7H)，7.37(m，1H)，6.47(m，1H)，3.93(m，1H)，1.21(m，3H)，0.90(m，1H)，0.56(t，3H，J＝7.2Hz)，0.48(t，3H，J＝7.3Hz)。
D.5-氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]噻吩-2-磺酰胺本化合物是使用實(shí)施例10E中描述的方法，由[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]胺制得的，以47％的產(chǎn)率分離出來，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.60(d，1H，J＝9.3Hz)，7.57(t，2H，J＝7.6Hz)，7.51(m，1H，7.47，(m，1H)，7.34(m，2H)，7.22(d，1H，J＝4.0Hz)，7.12(d，1H，J＝4.0Hz)，6.36(m，1H)，4.57(m，1H)，1.31(m，1H)，1.16(m，2H)，1.04(m，2H)，0.58(t，3H，J＝7.3Hz)，0.48(t，3H，J＝7.3Hz)；IR(固體ATR，cm-1)3180，2970，1500，1420；質(zhì)譜(+ESI)424(M-H)-。
元素分析C19H22N3O2ClS2的計(jì)算值C，53.82；H，5.23；N，9.91。
實(shí)測值C，54.07；H，5.31；N，9.87。
實(shí)施例185-氯-N-(2-乙基-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}丁基)噻吩-2-磺酰胺A.1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑本化合物是使用實(shí)施例10A(Tetrahedron Lett.39(19)29411998)中描述的方法，由4-三氟甲基苯硼酸制得的，以41％的產(chǎn)率分離出來，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.64(m，1H)，8.06(d，2H，J＝8.4Hz)，7.82(m，3H)，6.59(m，1H)。
B.2-乙基-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}丁-1-醇本化合物是使用實(shí)施例10B中描述的方法，由1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑制得的，以35％的產(chǎn)率分離出來，為白色固體。
1H NMR(400MHz.DMSO-d6)δ7.90(m，2H)，7.78(m，2H)，7.66(m，1H)，6.46(m，1H)，5.44(m，1H)，4.51(m，1H)，1.40(m，2H)，1.27(m，1H)，1.09(m，1H)，0.96(m，1H)，0.66(t，3H，J＝7.3Hz)，0.56(t，3H，J＝7.4Hz)。
C.5-(1-疊氮基-2-乙基丁基)-1-[4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑本化合物是使用實(shí)施例10C中描述的方法，由2-乙基-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基}丁-1-醇制得的，以72％的產(chǎn)率分離出來，為澄清油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.93(m，2H)，7.79(m，1H)，7.73(m，3H)，6.67(m，1H)，4.65(d，1H，J＝7.9Hz)，1.58(m，1H)，1.40(m，1H)，1.25(m，1H)，1.13(m，1H)，0.68(t，3H，J＝7.4Hz)，0.62(t，3H，J＝7.4Hz)。
D.(2-乙基-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}丁基)胺本化合物是使用實(shí)施例10D中描述的方法，由5-(1-疊氮基-2-乙基丁基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑制得的，以67％的產(chǎn)率分離出來，為澄清油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(m，2H)，7.76(m，2H)，7.62(m，1H)，6.48(m，1H)，3.89(m，1H)，2.0(m，2H)，1.29(m，1H)，1.13(m，3H)，0.92(m，1H)，0.58(t，3H，J＝7.2Hz)，0.51(t，3H，J＝7.2Hz)。
E.5-氯-N-(2-乙基-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}丁基)噻吩-2-磺酰胺本化合物是使用實(shí)施例10E中描述的方法，由(2-乙基-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}丁基)胺制得的，以37％的產(chǎn)率分離出來，為黃褐色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.62(d，1H，J＝8.0Hz)，7.93(d，2H，J＝8.4Hz)，7.56(d，2H，J＝8.2Hz)，7.51(m，1H)，7.19(d，1H，J＝4.0Hz)，7.06(d，1H，J＝4.1Hz)，6.37(m，1H)，4.50(m，1H)，1.28(m，1H)，1.19(m，2H)，1.01(m，2H)，0.54(t，3H，J＝7.3Hz)，0.48(t，3H，J＝7.3Hz)；IR(固體ATR，cm-1)2880，1620，1400；質(zhì)譜(-ESI)490(M-H)-。
元素分析C20H21N3O2ClF3S2的計(jì)算值C，48.83；H，4.30；N，8.54。
實(shí)測值C，49.26；H，4.36；N，8.28。
實(shí)施例195-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-氟芐基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁基噻吩-2-磺酰胺A.1-(4-氟芐基)-1H-1，2，4-三唑于0℃，向1，2，4-三唑(0.803g，11.6mmol)在THF(100mL)內(nèi)的攪拌著的溶液中加入4-氟芐基溴(2.0g，10.6mmol)，然后加入1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(1.9mL，12.7mmol)，將該混合物緩慢地溫?zé)嶂潦覝?。將該溶液真空濃縮，然后通過柱色譜法純化純化(SiO2，MeOH/EtOAc，5∶95)，以68％的產(chǎn)率獲得了白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.60(s，1H)，7.93(s，1H)，7.29(m，2H)，7.13(m，2H)，5.36(s，2H)；IR(固體ATR，cm-1)1610，1505；質(zhì)譜(+ESI)178(M+H)+。
元素分析C9H8N3F的計(jì)算值C，61.01；H，4.55；N，23.72。
實(shí)測值C，61.02；H，4.39；N，23.75。
B.2-乙基-1-[1-(4-氟芐基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁-1-醇于-78℃，向1-(4-氟芐基)-1H-1，2，4-三唑(.500g，2.82mmol)在THF(30mL)內(nèi)的攪拌著的溶液中滴加正丁基鋰(2.5M在己烷中的溶液，1.1mL，2.9mmol)。將該混合物在-78℃攪拌1.5小時(shí)，然后加入2-乙基丁醛(0.42mL，3.4mmol)。將該溶液緩慢地溫?zé)嶂潦覝?，攪?8小時(shí)。然后用飽和NH4Cl水溶液中止反應(yīng)，用EtOAc萃取2次。將有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮，通過柱色譜法純化純化(SiO2，EtOAc/己烷，1∶1)，以47％的產(chǎn)率獲得了油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86(s，1H)，7.28(m，2H)，7.15(m，2H)，5.72(d，1H，J＝6.0Hz)，5.45(d，2H，J＝9.6Hz)，4.65(m，1H)，1.68(m，1H)，1.51(m，1H)，1.40(m，1H)，1.0(m，2H)，0.78(t，3H，J＝7.4Hz)，0.63(t，3H，J＝7.5Hz)。
C.甲磺酸2-乙基-1-[1-(4-氟芐基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁基酯于0℃，向2-乙基-1-[1-(4-氟芐基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁-1-醇(0.368g，1.32mmol)在吡啶(15mL)內(nèi)的攪拌著的溶液中加入甲磺酰氯(0.61mL，7.9mmol)，將該溶液緩慢地溫?zé)嶂潦覝?。將該混合物用水稀釋，用EtOAc萃取2次，干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮，以定量產(chǎn)率獲得了黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04(s，1H)，7.31(m，2H)，7.18(m，2H)，5.68(d，1H，J＝8.6Hz)，5.48(s，2H)，3.08(s，3H)，1.81(m，1H)，1.56(m，1H)，1.39(m，1H)，0.94(m，2H)，0.77(t，3H，J＝7.5Hz)，0.62(t，3H，J＝7.4Hz)。
D.5-(1-疊氮基-2-乙基丁基)-1-(4-氟芐基)-1H-1，2，4-三唑向2-乙基-1-[1-(4-氟芐基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁-1-醇(0.459g，1.42mmol)在DMF(10mL)內(nèi)的攪拌著的溶液中加入疊氮化鈉(0.277g，4.26mmol)，將該混合物加熱回流3小時(shí)。冷卻后，將該反應(yīng)混合物用水稀釋，用EtOAc萃取2次。將有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮，通過柱色譜法純化(SiO2，EtOAc/己烷，1∶9)，以67％的產(chǎn)率獲得了澄清油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05(s，1H)，7.28(m，2H)，7.18(m，2H)，5.50(d，2H，J＝3.7Hz)，4.80(d，1H，J＝9.0Hz)，1.87(m，1H)，1.59(m，1H)，1.40(m，1H)，0.98(m，2H)，0.80(t，3H，J＝7.4Hz)，0.65(t，3H，J＝7.4Hz)。
E.{2-乙基-1-[1-(4-氟芐基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁基}胺向5％ Pd/C在EtOAc內(nèi)的懸浮液中加入5-(1-疊氮基-2-乙基丁基)-1-(4-氟芐基)-1H-1，2，4-三唑在EtOAc中的溶液，將該混合物在帕爾裝置上于3個(gè)atm的H2下?lián)u動2小時(shí)。將該混合物經(jīng)由硅藻土過濾，用EtOAc洗滌幾次，真空濃縮，通過柱色譜法純化(SiO2，EtOAc，然后MeOH/EtOAc，1∶9，之后1∶4)，以68％的產(chǎn)率獲得了胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85(s，1H)，7.25(m，2H)，7.14(m，2H)，5.41(d，2H，J＝5.6Hz)，3.93(d，1H，J＝7.1Hz)，2.01(寬的m，2H)，1.44(m，2H)，1.31(m，1H)，1.01(m，2H)，0.68(t，3H，J＝7.4Hz)，0.63(t，3H，J＝7.4Hz)。
F.5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-氟芐基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺向{2-乙基-1-[1-(4-氟芐基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁基}胺(0.133g，0.481mmol)在CH2Cl2(10mL)內(nèi)的攪拌著的溶液中加入Et3N(0.10mL，0.72mmol)，然后加入5-氯噻吩-2-磺酰氯(0.115g，0.529mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)，真空濃縮，在0.1N HCl與EtOAc之間分配。將有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。使用柱色譜法純化(SiO2，EtOAc/己烷，3∶7)，以60％的產(chǎn)率獲得了純的產(chǎn)物，為黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.83(寬的m，1H)，7.79(s，1H)，7.22(m，2H)，7.11(m，3H)，7.01(d，1H，J＝4.0Hz)，5.30(s，2H)，4.47(d，1H，J＝8.4Hz)，1.56(m，1H)，1.39(m，1H)，1.29(m，1H)，0.79(m，1H)，0.61(m，1H)，0.59(t，3H，J＝7.4Hz)，0.52(t，3H，J＝7.3Hz)；IR(固體ATR，cm-1)3050，2870，1520，1420；質(zhì)譜(+ESI)457(M+H)+。元素分析C19H22N4O2S2ClF的計(jì)算值C，49.94；H，4.85；N，12.26。
實(shí)測值C，50.24；H，4.84；N，12.23。
實(shí)施例20
5-氯-N-(2-乙基-1-{1-[4-(三氟甲氧基)芐基]-1H-1，2，4-三唑-5-基}丁基)噻吩-2-磺酰胺A.1-[4-(三氟甲氧基)芐基]-1H-1，2，4-三唑本化合物是使用實(shí)施例19A中描述的方法，由4-(三氟甲氧基)芐基溴制得的，以58％的產(chǎn)率分離出來，為澄清油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，7.98(s，1H)，7.36(m，4H)，5.45(s，2H)。
B.2-乙基-1-{1-[4-(三氟甲氧基)芐基]-1H-1，2，4-三唑-5-基}丁-1-醇本化合物是使用實(shí)施例19B中描述的方法，由1-[4-(三氟甲氧基)芐基]-1H-1，2，4-三唑制得的，以47％的產(chǎn)率分離出來，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(s，1H)，7.33(m，4H)，5.73(d，1H，J＝5.9Hz)，5.51(m，2H)，4.64(m，1H)，1.63(m，1H)，1.50(m，1H)，1.39(m，1H)，0.99(m，2H)，0.77(t，3H，J＝7.4Hz)，0.61(t，3H，J＝7.4Hz)。
C.甲磺酸2-乙基-1-{1-[4-(三氟甲氧基)芐基]-1H-1，2，4-三唑-5-基}丁基酯本化合物是使用實(shí)施例19C中描述的方法，由2-乙基-1-1-[4-(三氟甲氧基)芐基]-1H-1，2，4-三唑-5-基}丁-1-醇制得的，以98％的產(chǎn)率分離出來，為黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.07(m，1H)，7.37(m，4H)，5.67(m，1H)，5.55(m，2H)，3.10(s，3H)，1.81(m，1H)，1.55(m，1H)，1.39(m，1H)，0.92(m，2H)，0.77(t，3H，J＝7.4Hz)，0.60(t，3H，J＝7.4Hz)。
D.5-(1-疊氮基-2-乙基丁基)-1-[4-(三氟甲氧基)芐基]-1H-1，2，4-三唑本化合物是使用實(shí)施例19D中描述的方法，由甲磺酸2-乙基-1-{1-[4-(三氟甲氧基)芐基]-1H-1，2，4-三唑-5-基}丁基酯制得的，以72％的產(chǎn)率分離出來，為油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.07(m，1H)，7.35(m，4H)，5.57(m，2H)，4.80(m，1H)，1.85(m，1H)，1.57(m，1H)，1.41(m，1H)，0.94(m，2H)，0.79(t，3H，J＝7.4Hz)，0.63(t，3H，J＝7.4Hz)。
E.(2-乙基-1-{1-[4-(三氟甲氧基)芐基]-1H-1，2，4-三唑-5-基}丁基)胺本化合物是使用實(shí)施例19E中描述的方法，由5-(1-疊氮基-2-乙基丁基)-1-[4-(三氟甲氧基)芐基]-1H-1，2，4-三唑制得的，以88％的產(chǎn)率分離出來，為油狀物。
1H NMR(4D0MHz，DMSO-d6)δ7.87(s，1H)，7.33(m，4H)，5.48(m，2H)，3.93(m，1H)，2.06(br m，2H)，1.45(m，1H)，1.39(m，1H)，1.30(m，1H)，1.00(m，2H)，0.68(t，3H，J＝7.3Hz)，0.62(t，3H，J＝7.4Hz)。
F.5-氯-N-(2-乙基-1-{1-[4-(三氟甲氧基)芐基]-1H-1，2，4-三唑-5-基}丁基)噻吩-2-磺酰胺本化合物是使用實(shí)施例19F中描述的方法，由(2-乙基-1-{1-[4-(三氟甲氧基)芐基]-1H-1，2，4-三唑-5-基}丁基)胺制得的，以40％的產(chǎn)率分離出來，為黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.90(d，1H，J＝8.4Hz)，7.87(s，1H)，7.37(m，4H)，7.17(m，1H)，7.07(m，1H)，5.42(m，2H)，4.50(t，1H，J＝8.4Hz)，1.60(m，1H)，1.42(m，1H)，1.32(m，1H)，0.77(m，1H)，0.71(m，1H)，0.62(t，3H，J＝7.4Hz)，0.54(t，3H，J＝7.4Hz)；IR(固體ATR，cm-1)2970，1510，1450，1340，1260；質(zhì)譜(-ESI)521(M-H)-。
元素分析C20H22N4O3ClF3S2的計(jì)算值C，45.93；H，4.24；N，10.71。
實(shí)測值C，46.35；H，4.11；N，10.63。
實(shí)施例21
5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺A.1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，4-三唑于0℃，向在THF(80mL)內(nèi)的1，2，4-三唑(2.0g，29mmol)中加入4-甲氧基芐基氯(4.0mL，29mmol)和DBU(5.20mL，34.7mmol)。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪拌過夜。將該溶液過濾，并將濾液濃縮。通過柱色譜法純化所得殘余物(EtOAc/MeOH，1∶9)，獲得了3.12g(57％)1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，4-三唑?yàn)闊o色油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.70(s，3H)，5.31(s，2H)，6.89(d，2H，J＝8.7Hz)，7.23(d，2H，J＝8.7Hz)，7.95(s，1H)，8.60(s，1H)。
B.2-乙基-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁-1-醇于-78℃，用20分鐘向1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，4-三唑(2.12g，11.2mmol)在THF(120mL)內(nèi)的溶液中加入正丁基鋰溶液(2.5M在己烷中的溶液，4.9mL，12.3mmol)。將該溶液在-78℃攪拌2小時(shí)45分鐘。然后加入2-乙基丁醛(0.65mL，5.3mmol)。1.5小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，用飽和氯化銨水溶液中止反應(yīng)，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥。除去溶劑后，通過從EtOAc/己烷中重結(jié)晶來純化產(chǎn)物，獲得了1.75g(54％)2-乙基-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁-1-醇，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.62(t，3H，J＝7.4Hz)，0.78(t，3H，J＝7.4Hz)，0.97-1.01(m，2H)，1.38-1.43(m，1H)，1.49-1.60(m，1H)，1.62-1.72(m，1H)，3.70(s，3H)，4.63(dd，1H，J＝6.0，8.1Hz)，5.34(d，1H，J＝15.2Hz)5.40(d，1H，J＝15.2)，5.68(d，1H，J＝6.0Hz)，6.86(d，2H，J＝8.7Hz)，7.16(d，2H，J＝8.6Hz)，7.82(s，1H)；質(zhì)譜(+ESI)290(M+H)+。
C.5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺于0℃，向在吡啶(25mL)內(nèi)的2-乙基-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁-1-醇(1.1g，3.8mmol)中加入甲磺酰氯(0.90mL，11.5mmol)。20分鐘后，將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，再滴加一部分甲磺酰?0.90mL，11.5mmol)。攪拌過夜后，將該反應(yīng)混合物用H2O(30mL)稀釋，用EtOAc(3×30mL)萃取。將有機(jī)萃取液用Na2SO4干燥并濃縮，獲得了棕色油狀物，其不用進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
將上述甲磺酸酯粗產(chǎn)物溶解在DMF(40mL)中，加入NaN3(1.2g，18.5mmol)。將該混合物加熱回流3小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入水，將該混合物用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥并濃縮。該產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
向在乙醇(30mL)內(nèi)的上述疊氮化物粗產(chǎn)物中加入5％ Pd/C(200mg)。將該混合物在帕爾裝置上于50psi的氫氣氛下?lián)u動過夜。將該反應(yīng)混合物經(jīng)由硅藻土塞過濾，并將濾液濃縮。所得胺不用進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
向在CH2Cl2(30mL)內(nèi)的上述胺粗產(chǎn)物中加入5-氯噻吩-2-磺酰氯(1.2g，5.5mmol)和三乙胺(0.77mL，50.0mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌過夜。加入1N HCl(50mL)，將該混合物用EtOAc(3×50mL)萃取，干燥(Na2SO4)并濃縮。使用柱色譜法純化(SiO2，EtOAc/己烷，1∶1)，獲得了0.120g(7％)所需產(chǎn)物，mp＝136-137℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.58(t，3H，J＝7.4Hz)，0.64(t，3H，J＝7.5Hz)，0.71-0.86(m，2H)，1.24-1.37(m，1H)，1.40-1.47(m，1H)，1.62(br s，1H)，3.73(s，3H)，4.52(d，1H，J＝8.1Hz)，5.26(s，2H)，6.91(d，2H，J＝8.7Hz)，7.05(d，1H，J＝4.0Hz)，7.11(d，1H，J＝4.1Hz)，7.18(d，2H，J＝8.7Hz)，7.81(s，1H)，8.87(br s，1H)；質(zhì)譜(+ESI)469(M+H)+。
元素分析C20H25ClN4O3S2的計(jì)算值C，51.22；H，5.37；N，11.95。
實(shí)測值C，51.35；H，5.38；N，11.87。
實(shí)施例22N-[1-(1-芐基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-乙基丁基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺A.1-(1-芐基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-乙基丁-1-醇按照類似于方法21B的方法，但是使用1-(苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑作為原料，合成了1-(1-芐基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-乙基丁-1-醇。以38％的產(chǎn)率分離到產(chǎn)物，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.64(t，3H，J＝7.5Hz)，0.80(t，3H，J＝7.5Hz)，0.98-1.07(m，2H)，1.38-1.43(m，1H)，1.45-1.59(m，1H)，1.65-1.72(m，1H)，4.66(dd，1H，J＝6.0，8.1Hz)，5.47(d，1H，J＝15.6Hz)5.52(d，1H，J＝15.4)，5.72(d，1H，J＝6.0Hz)，7.22(d，2H，J＝8.2Hz)，7.27-7.38(m，3H)，7.89(s，1H)；質(zhì)譜(+ESI)260(M+H)+。
B.N-[1-(1-芐基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-乙基丁基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺使用在21C中描述的方法，制得了N-[1-(1-芐基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-乙基丁基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺，以14％的產(chǎn)率分離出來，為白色粉末。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.55(t，3H，J＝7.4Hz)，0.61(t，3H，J＝7.4Hz)，0.70-0.82(m，2H)，1.29-1.37(m，1H)，1.40-1.46(m，1H)，1.60(br s，1H)，4.51(t，1H，J＝8.1Hz)，5.33(d，1H，J＝15.9Hz)，5.37(d，1H，J＝15.9Hz)，7.05(d，1H，J＝4.0Hz)，7.13(d，1H，J＝4.1Hz)，7.22(d，2H，J＝8.1Hz)，7.30-7.38(m，3H)，7.84(s，1H)，8.87(d，1H，J＝7.9Hz)；質(zhì)譜(+ESI)439(M+H)+。
元素分析C19H23ClN4O2S2的計(jì)算值C，51.98；H，5.28；N，12.76。
實(shí)測值C，51.86；H，5.43；N，12.68。
實(shí)施例23N-[1-(1-芐基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲基丙基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺A.1-(1-芐基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲基丙-1-醇按照類似于方法21B的方法，但是使用1-(苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑和異丁醛作為原料，制得了1-(1-芐基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲基丙-1-醇。以71％的產(chǎn)率分離到產(chǎn)物，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.65(d，3H，J＝6.7Hz)，0.98(d，3H，J＝6.7Hz)，1.99-2.09(m，1H)，4.45(dd，1H，J＝6.1，7.9Hz)，5.49(s，2H)，5.74(d，1H，J＝6.1Hz)，7.23(d，2H，J＝6.9Hz)，7.27-7.36(m，3H)，7.89(s，1H)；質(zhì)譜(+ESI)232(M+H)+。
B.N-[1-(1-芐基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲基丙基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺使用在21C中描述的方法，制得了N-[1-(1-芐基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲基丙基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺，以69％的產(chǎn)率分離出來，為灰白色粉末，mp 138-139℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.46(d，3H，J＝6.7Hz)，0.85(d，3H，J＝6.6Hz)，1.85-2.02(m，1H)，4.22-4.26(m，1H)，5.38(d，2H，J＝7.5Hz)，7.08(d，1H，J＝4.0Hz)，7.18(s，1H)，7.25(d，2H，J＝6.9Hz)，7.31-7.36(m，3H)，7.85(s，1H)，8.84(s，1H)；質(zhì)譜(-ESI)409(M-H)-。
元素分析C17H19ClN4O2S2的計(jì)算值C，49.69；H，4.66；N，13.63。
實(shí)測值C，49.85；H，4.71；N，13.55。
實(shí)施例245-氯-N-{2-甲基-1-[1-(4-甲基芐基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丙基}噻吩-2-磺酰胺A.2-甲基-1-[1-(4-甲基芐基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丙-1-醇按照類似于方法21B的方法，但是使用1-(4-甲基芐基)-1H-1，2，4-三唑和異丁醛作為原料，制得了2-甲基-1-[1-(4-甲基芐基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丙-1-醇。以66％的產(chǎn)率分離到產(chǎn)物，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.61(d，3H，J＝6.8Hz)，0.94(d，3H，J＝6.6Hz)，1.98-2.06(m，1H)，2.24(s，3H)，4.40(dd，1H，J＝5.9，8.0Hz)，5.39(s，2H)，5.70(d，1H，J＝6.03Hz)，7.08-7.13(m，4H)，7.84(s，1H)；質(zhì)譜(+ESI)246(M+H)+。
B.5-氯-N-{2-甲基-1-[1-(4-甲基芐基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丙基}噻吩-2-磺酰胺使用在21C中描述的方法，制得了5-氯-N-{2-甲基-1-[1-(4-甲基芐基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丙基}噻吩-2-磺酰胺，以50％的產(chǎn)率分離出來，為灰白色粉末，mp 124-125℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.85(d，6H，J＝7.8Hz)，1.97-2.02(m，1H)，2.28(s，3H)，4.38(t，1H，J＝7.8Hz)，5.31(d，2H，J＝5.7Hz)，7.08(d，1H，J＝4.0Hz)，7.15-7.17(m，5H)，7.83(s，1H)，8.88(d，1H，J＝7.0Hz)；質(zhì)譜(+ESI)425(M+H)+。
元素分析C18H21ClN4O2S2的計(jì)算值C，50.87；H，4.98，N，13.18。
實(shí)測值C，51.01；H，4.91；N，13.15。
實(shí)施例25N-[1-(1-芐基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺A.1-(1-芐基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙醇按照類似于方法21B的方法，但是使用1-(苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑和乙醛作為原料，制得了1-(1-芐基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙醇。以86％的產(chǎn)率分離到產(chǎn)物，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.84(d，3H，J＝6.7Hz)，3.40(br s，1H)，5.40(d，1H，J＝15.6Hz)5.52(d，1H，J＝15.4Hz)，5.73(q，1H，J＝6.6Hz)，7.19-7.35(m，5H)，7.98(s，1H)。
B.N-[1-芐基-1H-1，2，4-三唑-5-基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺本目標(biāo)化合物是通過實(shí)施例21C中描述的方法制得的，以30％的產(chǎn)率分離出來，為白色固體，mp123-124℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.26(d，3H，J＝6.9Hz)，4.85(m，1H)，5.36(d，1H，J＝15.6Hz)，5.44(d，1H，J＝15.6Hz)，7.16(d，1H，J＝4.0Hz)，7.22(d，2H，J＝6.9Hz)，7.31-7.38(m，4H)，7.85(s，1H)，8.90(bs，1H)；質(zhì)譜(-ESI)381(M-H)-。
元素分析C15H15ClN4O2S2的計(jì)算值C，47.05；H，3.95；N，14.63。
實(shí)測值C，47.01；H，3.81；N，14.37。
實(shí)施例265-氯-N-{1-[1-(4-甲基芐基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]乙基}噻吩-2-磺酰胺A.1-[1-(4-甲基芐基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]乙醇按照類似于方法21B的方法，但是使用1-(4-甲基芐基)-1H-1，2，4-三唑和乙醛作為原料，制得了1-[1-(4-甲基芐基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]乙醇。以86％的產(chǎn)率分離到產(chǎn)物，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.26(d，3H，J＝6.9Hz)，2.22(s，3H)，3.27(s，1H)，4.88-4.94(m，1H)，5.66(d，2H，J＝5.91Hz)，7.09(s，4H)，7.79(s，1H)。
B.5-氯-N-{1-[1-(甲基芐基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]乙基}噻吩-2-磺酰胺本目標(biāo)化合物是通過實(shí)施例21C中描述的方法由1-[1-(4-甲基芐基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]乙醇制得的，以39％的產(chǎn)率分離出來，為白色固體，mp 116-117℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.37(d，3H，J＝6.5Hz)，2.28(s，3H)，4.80-4.85(m，1H)，5.30(d，1H，J＝15.6Hz)5.39(d，1H，J＝15.4Hz)，7.10(d，2H，J＝8.1Hz)，7.15-7.17(m，3H)，7.31(d，1H，J＝4.1Hz)7.83(s，1H)，8.89(br s，1H)；質(zhì)譜(+ESI)497(M+H)+。
元素分析C16H17ClN4O2S2的計(jì)算值C，48.42；H，4.32；N，14.12。
實(shí)測值C，48.45；H，4.33；N，14.08。
實(shí)施例275-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲基芐基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺A.2-乙基-1-[1-(4-甲基芐基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁-1-醇按照類似于方法21B的方法，但是使用1-(4-甲基芐基)-1H-1，2，4-三唑作為原料，制得了2-乙基-1-[1-(4-甲基芐基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁-1-醇。以23％的產(chǎn)率分離到產(chǎn)物，為淺黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.65(t，3H，J＝7.5Hz)，0.80(t，3H，J＝7.5Hz)，1.00-1.07(m，2H)，1.39-1.45(m，1H)，1.53-1.58(m，1H)，1.67-1.71(m，1H)，2.28(s，3H)，4.65(dd，1H，J＝6.2，8.2Hz)，5.41(d，1H，J＝15.4Hz)5.46(d，1H，J＝15.4Hz)，5.70(d，1H，J＝6.1Hz)，7.11-7.15(m，4H)，7.87(s，1H)。
B.5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲基芐基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺通過實(shí)施例21C中描述的方法制得了5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲基芐基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺，以86％的產(chǎn)率分離出來，為淺黃色固體，mp103-104℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.57(t，3H，J＝7.3Hz)，0.63(t，3H，J＝7.5Hz)，0.73-0.87(m，2H)，1.29-1.35(m，1H)，1.41-1.47(m，1H)，1.60(br s，1H)，2.28(s，3H)，4.52(t，1H，J＝8.2Hz)，5.29(s，2H)，7.05(d，1H，J＝4.1Hz)，7.10-7.17(m，5H)，7.82(s，1H)，8.86(d，1H，J＝8.2Hz)；質(zhì)譜(+ESI)453(M+H)+。
元素分析C20H25ClN4O2S2的計(jì)算值C，53.03；H，5.56；N，12.37。
實(shí)測值C，52.63；H，5.63；N，12.21。
實(shí)施例28N-[1-(1-芐基-1H-咪唑-2-基)-2-乙基丁基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺A.1-(1-芐基-1H-咪唑-2-基)-2-乙基丁-1-醇向在Et2O(100mL)中含有1-芐基-1H-咪唑(3.0g，19.0mmol)的于-45℃冷卻的反應(yīng)容器內(nèi)滴加正丁基鋰溶液(2.5M在己烷中的溶液，10.8mL，26.9mmol)。30分鐘后，將該反應(yīng)容器冷卻至-78℃，滴加2-乙基丁醛(2.8mL，22.8mmol)。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃，攪拌15分鐘，然后倒入飽和NH4Cl水溶液內(nèi)，用Et2O萃取。將有機(jī)層用H2O洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。通過柱色譜法純化所得黃色油狀物(SiO2，EtOAc/己烷，3∶2，然后7∶3)，以69％的產(chǎn)率獲得了澄清油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.29(m，2H)，7.23(m，1H)，7.12(m，2H)，7.01(m，1H)，6.78(m，1H)，5.23(m，3H)，4.39(m，1H)，1.66(m，1H)，1.53(m，1H)，1.35(m，1H)，0.98(m，2H)，0.73(t，3H，J＝7.47Hz)，0.54(t，3H，J＝7.47Hz)。
B.2-(1-疊氮基-2-乙基丁基)-1-芐基-1H-咪唑于0℃，向在THF(50mL)內(nèi)的1-(1-芐基-1H-咪唑-2-基)-2-乙基丁-1-醇(1.78g，6.88mmol)中加入三苯基膦(2.71g，10.3mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(1.62mL，10.3mmol)和二苯基磷酰疊氮(2.22mL，10.3mmol)。將該反應(yīng)混合物緩慢地溫?zé)嶂潦覝?，攪?8小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用1N HCl萃取2次。將水層用EtOAc洗滌，然后用飽和NaHCO3水溶液堿化，用EtOAc萃取2次。將有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，并真空濃縮。通過柱色譜法純化所得油狀物(SiO2，100％CHCl3，然后MeOH/CHCl3/Et3N，1∶98.5∶0.5)，以30％的產(chǎn)率獲得了純的油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.32(m，2H)，7.27(m，2H)，7.14(m，2H)，6.7(m，1H)，5.28(m，2H)，4.36(d，1H，J＝9.4Hz)，1.91(m，1H)，1.59(m，1H)，1.38(m，1H)，0.94(m，2H)，0.76(t，3H，J＝7.48Hz)，0.59(t，3H，J＝7.48Hz)。
C.[1-(1-芐基-1H-咪唑-2-基)-2-乙基丁基]胺將5％ Pd/C(200mg)和2-(1-疊氮基-2-乙基丁基)-1-芐基-1H-咪唑(585mg，2.06mmol)在甲醇(25mL)中的混合物在帕爾裝置上于45psi的H2下?lián)u動1小時(shí)。將該混合物經(jīng)由硅藻土塞過濾，用甲醇充分洗滌，并真空濃縮，以84％的產(chǎn)率獲得了該胺，為油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.31(m，2H)，7.26(m，1H)，7.09(m，2H)，7.06(m，1H)，6.81(m，1H)，5.20(m，2H)，3.73(d，1H，J＝6.5Hz)，1.60(brs，2H)，1.49(m，1H)，1.36(m，1H)，1.21(m，1H)，1.08(m，2H)，0.62(m，6H)。
D.N-[1-(1-芐基-1H-咪唑-2-基)-2-乙基丁基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺向[1-(1-芐基-1H-咪唑-2-基)-2-乙基丁基]胺(448mg，1.74mmol)在CH2Cl2(15mL)內(nèi)的攪拌著的溶液中加入三乙胺(0.36mL，2.6mmol)和5-氯噻吩-2-磺酰氯(453mg，2.09mmol)。將該混合物攪拌3.5小時(shí)，然后用EtOAc稀釋，用1N HCl洗滌2次，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。通過柱色譜法純化所得油狀物(SiO2，CHCl3，然后1％MeOH/CHCl3至2％ MeOH/CHCl3)，以59％的產(chǎn)率獲得了白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(br s，1H)，7.29(m，2H)，7.26(m，1H)，7.08(m，2H)，6.99(m，3H)，6.75(s，1H)，5.05(m，2H)，4.33(d，1H，J＝8.05Hz)，1.51(m，1H)，1.41(m，1H)，1.26(m，1H)，0.69(m，2H)，0.55(t，3H，J＝7.44Hz)，0.48(t，3H，J＝7.38Hz).IR(固體ATR，cm-1)2970，1480.質(zhì)譜(ES+)438(M+H)+。
元素分析C20H24ClN3O2S2的計(jì)算值C，54.84；H，5.52；N，9.59。
實(shí)測值C，54.64；H，5.58；N，9.51。
實(shí)施例295-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-咪唑-2-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺A.2-乙基-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-咪唑-2-基]丁-1-醇本化合物是使用實(shí)施例28A描述的方法，由1-(4-甲氧基芐基)-1H-咪唑制得的，以86％的產(chǎn)率分離出來，為黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.11(d，2H，J＝8.7Hz)，6.99(m，1H)，6.88(m，2H)，6.77(m，1H)，5.26(d，1H，J＝6.2Hz)，5.17(m，2H)，4.43(m，1H)，3.70(s，3H)，1.71(m，1H)，1.58(m，1H)，1.39(m，1H)，1.00(m，2H)，0.77(t，3H，J＝7.5Hz)，0.59(t，3H，J＝7.4Hz)。
B.2-(1-疊氮基-2-乙基丁基)-1-(4-甲氧基芐基)-1H-咪唑本化合物是使用實(shí)施例28B描述的方法，由2-乙基-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-咪唑-2-基]丁-1-醇制得的，以46％的產(chǎn)率分離出來，為澄清油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.21(m，1H)，7.12(m，2H)，6.94(m，1H)，6.88(m，2H)，5.18(m，2H)，4.38(d，1H，J＝9.4Hz)，3.70(s，3H)，1.94(m，1H)，1.60(m，1H)，1.39(m，1H)，0.98(m，2H)，0.79(t，3H，J＝7.5Hz)，0.61(t，3H，J＝7.5Hz)。
C.{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-咪唑-2-基]丁基}胺本化合物是使用實(shí)施例28C描述的方法，由2-(1-疊氮基-2-乙基丁基)-1-(4-甲氧基芐基)-1H-咪唑制得的，以94％的產(chǎn)率分離出來，為油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.08(d，2H，J＝8.7Hz)，7.02(m，1H)，6.88(m，2H)，6.80(m，1H)，5.11(m，2H)，3.81(d，1H，J＝6.5Hz)，3.70(s，3H)，2.44(br m，2H)，1.49(m，1H)，1.41(m，1H)，1.21(m，1H)，1.09(m，2H)，0.68(m，6H)。
D.5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-咪唑-2-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺本化合物是使用實(shí)施例28D描述的方法，由{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-咪唑-2-基]丁基}胺制得的，以41％的產(chǎn)率分離出來，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57(br m，1H)，7.08(d，2H，J＝8.5Hz)，7.03(m，2H)，6.99(m，1H)，6.91(d，2H，J＝8.9Hz)，6.77(m，1H)，5.02(m，2H)，4.40(d，1H，J＝8.2Hz)，3.73(s，3H)，1.59(m，1H)，1.47(m，1H)，1.31(m，1H)，0.79(m，2H)，0.63(t，3H，J＝7.4Hz)，0.57(t，3H，J＝7.4Hz)；IR(固體ATR，cm-1)2980，1610，1470；質(zhì)譜(ES+)468(M+H)+。
元素分析C21H26ClN3O3S2的計(jì)算值C，53.89；H，5.60；N，8.98。
實(shí)測值C，53.76；H，5.41；N，8.87。
實(shí)施例305-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-羥基芐基)-1H-咪唑-2-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺于-78℃，向在CH2Cl2(5mL)內(nèi)的5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-咪唑-2-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺(250mg，0.534mmol)中滴加三溴化硼溶液(1M在CH2Cl2中的溶液，0.80mL，0.80mmol)。4小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?8小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物緩慢地倒入H2O內(nèi)，用CH2Cl2萃取3次，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。通過柱色譜法純化殘余物(SiO2，CHCl3，然后2％MeOH/CHCl3)，以58％的產(chǎn)率獲得了澄清油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.45(s，1H)，8.55(m，1H)，7.02(s，2H)，6.97(d，3H，J＝7.9Hz)，6.76(s，1H)，6.72(d，2H，J＝8.5Hz)，4.96(m，2H)，4.40(d，1H，J＝8.2Hz)，1.60(m，1H)，1.48(m，1H)，1.32(m，1H)，0.78(m，2H)，0.63(t，3H，J＝7.5Hz)，0.57(t，3H，J＝7.5Hz).IR(固體ATR，cm-1)2970，2940，2880，1615，1595；質(zhì)譜(ES-)452(M-H)。
元素分析C20H24ClN3O3S2的計(jì)算值C，52.91；H，5.33；N，9.26。
實(shí)測值C，52.45；H，5.33；N，9.14。
實(shí)施例31N-[1-(1-芐基-1H-吡咯-2-基)-2-甲基丙基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺A.1-(1-芐基-1H-吡咯-2-基)-2-甲基丙-1-醇于0℃，向在THF(20mL)內(nèi)的1-芐基-1H-吡咯-2-甲醛(0.50g，2.7mmol)中加入i-PrMgBr溶液(5.4mL，1N在THF中的溶液，5.4mmol)。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀?.5小時(shí)后，將其用飽和氯化銨水溶液中止反應(yīng)，用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)并濃縮。使用柱色譜法純化(EtOAc/己烷，1∶4)，獲得了0.345g(56％)1-(1-芐基-1H-吡咯-2-基)-2-甲基丙-1-醇，為油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.66(d，3H，J＝6.7Hz)，0.91(d，3H，J＝6.7Hz)，1.81-1.88(m，1H)，4.04(dd，1H，J＝5.8，7.8Hz)，4.85(d，1H，J＝5.8Hz)，5.16(s，2H)，5.96-5.99(m，2H)，6.69(m，1H)，7.05(d，2H，J＝7.0Hz)，7.22-7.25(m，1H)，7.29-7.32(m，2H)。
B.2-(1-疊氮基-2-甲基丙基)-1-芐基-1H-吡咯本化合物是使用實(shí)施例1B描述的方法，由1-(1-芐基-1H-吡咯-2-基)-2-甲基丙-1-醇制得的，以55％的產(chǎn)率分離出來，為油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.67(d，3H，J＝6.7Hz)，0.96(d，3H，J＝6.7Hz)，1.97-2.05(m，1H)，4.13(d，1H，J＝9.2Hz)，5.19(d，1H，J＝16.3Hz)，5.25(d，1H，J＝16.3Hz)，6.11(t，1H，J＝3.2Hz)，6.17(dd，1H，J＝1.7，3.5Hz)，6.91(s，1H)，7.05(d，2H，J＝7.2Hz)，7.24-7.34(m，3H)。
C.[1-(1-芐基-1H-吡咯-2-基)-2-甲基丙基]胺本化合物是使用實(shí)施例1C描述的方法，由2-(1-疊氮基-2-甲基丙基)-1-芐基-1H-吡咯制得的，以定量產(chǎn)率分離出來，為油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.70(d，3H，J＝6.7Hz)，0.85(d，3H，J＝6.7Hz)，1.55(bs，2H)，1.68-1.72(m，1H)，4.41(d，1H，J＝7.0Hz)，5.15(d，1H，J＝16.3Hz)，5.21(d，1H，J＝16.2Hz)，5.94-5.99(m，2H)，6.67(s，1H)，7.02(d，2H，J＝7.2Hz)，7.22-7.33(m，3H)。
D.N-[1-(1-芐基-1H-吡咯-2-基)-2-甲基丙基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺本化合物是使用實(shí)施例1D描述的方法，由[1-(1-芐基-1H-吡咯-2-基)-2-甲基丙基]胺制得的，以64％的產(chǎn)率分離出來，為白色固體，mp＝102-103℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.50(d，3H，J＝6.6Hz)，0.78(d，3H，J＝6.6Hz)，1.71-1.76(m，1H)，4.08(t，1H，J＝8.1Hz)，4.95(d，1H，J＝15.9Hz)，5.01(d，1H，J＝16.0Hz)，5.90(t，1H，J＝3.1Hz)，5.95(dd，1H，J＝1.7，3.5Hz)，6.62(s，1H)，6.93(d，1H，J＝4.0Hz)，7.00(d，1H，J＝4.0Hz)，7.05(d，2H，J＝7.2Hz)，7.25-7.33(m，3H)，8.35(d，1H，J＝8.9Hz)；質(zhì)譜(+ESI)409(M+H)+。
元素分析C19H21ClN2O2S2的計(jì)算值C，55.80；H，5.18；N，6.85。
實(shí)測值C，56.12；H，5.33；N，6.78。
實(shí)施例325-氯-N-{1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡咯-2-基]-2-甲基丙基}噻吩-2-磺酰胺A.1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡咯-2-甲醛向在THF(60mL)內(nèi)的吡咯-2-甲醛(1.0g，10.5mmol)中加入KOtBu(1.2g，10.5mmol)、E4N+I-(100mg)和4-甲氧基芐基氯(1.4mL，10.5mmol)。1天后，加入飽和氯化銨水溶液，將該混合物用EtOAc萃取。將有機(jī)萃取液用Na2SO4干燥并濃縮。使用柱色譜法純化(EtOAc/己烷，1∶9)，獲得了1.48g(65％)1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡咯-2-甲醛，為油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.68(s，3H)，5.42(s，2H)，6.24(dd，1H，J＝2.4，3.9Hz)，6.84(d，2H，J＝8.7Hz)，7.02(dd，1H，J＝1.7，3.9Hz)，7.10(d，2H，J＝8.8Hz)，7.39(t，1H，J＝2.4Hz)，9.49(s，1H)。
B.1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡咯-2-基]-2-甲基丙-1-醇本化合物是使用實(shí)施例31A描述的方法，由1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡咯-2-甲醛制得的，以49％的產(chǎn)率分離出來，為油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.67(d，3H，J＝6.7Hz)，0.92(d，3H，J＝6.6Hz)，1.84-1.88(m，1H)，3.72(s，3H)，4.08(dd，1H，J＝6.0，7.8Hz)，5.09(d，1H，J＝15.7Hz)，5.11(d，1H，J＝15.7Hz)，5.93-5.96(m，2H)，6.64(s，1H)，6.87(d，2H，J＝8.7Hz)，7.02(d，2H，J＝8.7Hz)。
C.2-(1-疊氮基-2-甲基丙基)-1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡咯本化合物是使用實(shí)施例1B描述的方法，由1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡咯-2-基]-2-甲基丙-1-醇制得的，以47％的產(chǎn)率分離出來，為油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.68(d，3H，J＝6.6Hz)，0.97(d，3H，J＝6.6Hz)，1.98-2.05(m，1H)，3.72(s，3H)，4.18(d，1H，J＝9.3Hz)，5.09(d，1H，J＝15.9Hz)，5.12(d，1H，J＝15.7Hz)，6.08(t，1H，J＝2.9Hz)，6.14(dd，1H，J＝1.5，3.35Hz)，6.87-6.89(m，3H)，7.02(d，2H，J＝8.7Hz)。
D.{1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡咯-2-基]-2-甲基丙基}胺本化合物是使用實(shí)施例1C描述的方法，由2-(1-疊氮基-2-甲基丙基)-1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡咯制得的，以95％的產(chǎn)率分離出來，為油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.68(d，3H，J＝6.6Hz)，0.83(d，3H，J＝6.6Hz)，1.63-1.72(m，1H)，3.3(bs，2H)，3.69(s，3H)，4.05-4.12(m，1H)，5.01-5.11(m，2H)，5.90-5.94(m，2H)，6.61(s，1H)，6.82-6.86(m，2H)，6.97(d，2H，J＝8.7Hz)。
E.5-氯-N-{1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡咯-2-基]-2-甲基丙基}噻吩-2-磺酰胺本化合物是使用實(shí)施例1D描述的方法，由{1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡咯-2-基]-2-甲基丙基}胺制得的，以18％的產(chǎn)率分離出來，為橙色油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.53(d，3H，J＝6.6Hz)，0.80(d，3H，J＝6.6Hz)，1.73-1.77(m，1H)，3.73(s，3H)，4.11(t，1H，J＝7.8Hz)，5.87(s，2H)，5.86-5.89(m，1H)，5.91-5.94(m，1H)，6.57(s，1H)，6.87(d，2H，J＝8.7Hz)，6.92(d，1H，J＝4.0Hz)，7.01(d，2H，J＝8.7Hz)，8.34(d，1H，J＝9.0Hz)。質(zhì)譜(+ESI)439(M+H)+。
元素分析C20H23ClN2O3S2的計(jì)算值C，54.72；H，5.28；N，6.38。
實(shí)測值C，55.28；H，5.41；N，6.24。
實(shí)施例33N-{1-[1-(芐氧基)-1H-吡唑-5-基]-2-乙基丁基}-5-氯噻吩-2-磺酰胺A.1-[1-(芐氧基)-1H-吡唑-5-基]-2-乙基丁-1-醇于氮?dú)夥障?，向溶解在THF(20mL)內(nèi)且冷卻至-78℃的1-芐氧基-1H-吡唑(如JOC 604996 1995中所述制得的)中用10分鐘經(jīng)由注射器加入正丁基鋰溶液(1.6M在己烷中的溶液，2.0mL，3.2mmol)。在上述溫度攪拌1.25小時(shí)后，滴加2-乙基丁醛(0.42mL，3.4mmol)。然后將該混合物在-78℃攪拌1.5小時(shí)，通過滴加飽和氯化銨水溶液(3mL)來中止反應(yīng)。將該混合物溫?zé)嶂潦覝?，用EtOAc稀釋，用飽和NaCl水溶液洗滌，將有機(jī)層用MgSO4干燥。過濾，將有機(jī)萃取液蒸發(fā)，獲得了油狀物，在Biotage柱上純化(己烷/EtOAc，6∶1)，獲得了產(chǎn)物，為澄清無色油狀物(0.565g，72％)。質(zhì)譜(+ESI)275(M+H)+。
元素分析C16H22N2O2.0.1H2O的計(jì)算值C，69.59；H，8.10；N，10.14。
實(shí)測值C，69.59；H，7.98；N，10.43。
B.5-(1-疊氮基-2-乙基丁基)-1-(芐氧基)-1H-吡唑在0℃于氮?dú)夥障?，?-[1-(芐氧基)-1H-吡唑-5-基]-2-乙基丁-1-醇(0.492g，1.79mmol)在THF(17mL)內(nèi)攪拌著的溶液中加入三苯基膦(0.705g，2.69mmol)，然后加入偶氮二甲酸二乙酯(0.42mL，2.7mmol)。用4分鐘加入二苯基磷酰疊氮(0.58mL，2.7mmol)。讓該混合物達(dá)到室溫，攪拌16小時(shí)。然后將溶劑真空蒸發(fā)，獲得了油狀粗產(chǎn)物，在Biotage柱上純化(己烷/乙酸乙酯，9∶1)。獲得了產(chǎn)物，為澄清無色油狀物(0.36g，67％)。質(zhì)譜(+ESI)300(M+H)元素分析C16H21N5O的計(jì)算值C，64.19；H，7.07；N，23.39。
實(shí)測值C，63.90；H，6.95；N，23.40。
C.{1-[1-(芐氧基)-1H-吡唑-5-基]-2-乙基丁基}胺將5-(1-疊氮基-2-乙基丁基)-1-(芐氧基)-1H-吡唑(0.269g，0.90mmol)溶解在THF(20mL)中。加入蒸餾水(0.40mL，22.5mmol)，然后加入三苯基膦(0.590g，2.25mmol)。將該混合物回流2小時(shí)，冷卻至室溫，并真空濃縮。獲得了油狀粗產(chǎn)物，將其在Biotage柱上純化(己烷/EtOAc，1∶1)，獲得了產(chǎn)物，為無色油狀物(0.188g，76％)。質(zhì)譜(+ESI)274.2(M+H)+。
元素分析C16H23N3O.0.35H2O.0.1C4H8O2的計(jì)算值C，68.28；H，8.56；N，14.57。
實(shí)測值C，67.95；H，8.16；N，14.39。
D.N-{1-[1-(芐氧基)-1H-吡唑-5-基]-2-乙基丁基}-5-氯噻吩-2-磺酰胺于室溫，向含有三乙胺(0.045mL，0.325mmol)和{1-[1-(芐氧基)-1H-吡唑-5-基]-2-乙基丁基}胺(0.081g，0.296mmol)在CH2Cl2(1mL)中的混合物的燒瓶中加入5-氯噻吩-2-磺酰氯(0.064g，0.296mmol)。16小時(shí)后，將該混合物用CH2Cl2(10mL)稀釋，倒入飽和NaHCO3水溶液(10mL)中。分離出有機(jī)相，依次用1N鹽酸、蒸餾水、鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥，過濾，并濃縮至油狀物。通過快速色譜法純化(己烷/EtOAc，4∶1)，獲得了產(chǎn)物，為固體(0.084g，62％)。質(zhì)譜(+ESI)454(M+H)+。
元素分析C20H24ClN3O3S2的計(jì)算值C，52.91；H，5.33；N，9.26。
實(shí)測值C，53.00；H，5.45；N，9.10。
實(shí)施例345-氯-N-{(4-氟苯基)[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]甲基}噻吩-2-磺酰胺本化合物是使用實(shí)施例10中使用的方法，但是在步驟10A中使用4-氟苯基硼酸作為原料，以及在步驟10B中使用4-氟苯甲醛作為醛制得的。
mp＝159-160℃；質(zhì)譜(-ES)464.1(M-H)-。
元素分析C20H14ClF2N3O2S2.0.10C6H14計(jì)算值C，52.14；H，3.27；N，8.85。
實(shí)測值C，52.33；H，3.08；N，8.83。
實(shí)施例355-氯-N-{1-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-苯基乙基}噻吩-2-磺酰胺本化合物是使用實(shí)施例10中使用的方法，但是在步驟10A中使用4-氟苯基硼酸作為原料，以及在步驟10B中使用苯基乙醛作為醛制得的。質(zhì)譜(-ES)460.0(M-H)-。
實(shí)施例364-氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]苯磺酰胺本化合物是使用實(shí)施例10中使用的方法，但是在步驟10B中使用1-苯基-1H-吡唑作為原料，以及在步驟10E中使用4-氯苯磺酰氯作為磺酰氯制得的。
mp 135-136.4℃；質(zhì)譜(-ES)416.1(M-H)-。
元素分析C21H24ClN3O2S的計(jì)算值C，60.35；H，5.79；N，10.05。
實(shí)測值C，60.11；H，6.00；N，10.11。
實(shí)施例374-氰基-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]苯磺酰胺本化合物是使用實(shí)施例10中使用的方法，但是在步驟10B中使用1-苯基-1H-吡唑作為原料，以及在步驟10E中使用4-氰基苯磺酰氯作為磺酰氯制得的。
mp 134.6-136.6C；質(zhì)譜(-ES)407.1(M-H)-。
元素分析C22H24N4O2S的計(jì)算值C，64.68；H，5.92；N，13.71。
實(shí)測值C，64.36；H，5.86；N，13.70。
實(shí)施例384，5-二氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]噻吩-2-磺酰胺本化合物是使用實(shí)施例10中使用的方法，但是在步驟10B中使用1-苯基-1H-吡唑作為原料，以及在步驟10E中使用2，3二氯噻吩-5-磺酰氯作為磺酰氯制得的。
mp 116-119.6℃；質(zhì)譜(-ES)458.0(M-H)-。
實(shí)施例393，4-二氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]苯磺酰胺本化合物是使用實(shí)施例10中使用的方法，但是在步驟10B中使用1-苯基-1H-吡唑作為原料，以及在步驟10E中使用3，4-二氯苯磺酰氯作為磺酰氯制得的。
mp56-66℃；質(zhì)譜(-ES)452.1(M-H)-。
元素分析C21H23Cl2N3O2S的計(jì)算值C，55.75；H，5.12；N，9.29。
實(shí)測值C，55.72；H，5.15；N，9.08。
實(shí)施例405-溴-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]噻吩-2-磺酰胺本化合物是使用實(shí)施例10中使用的方法，但是在步驟10B中使用1-苯基-1H-吡唑作為原料，以及在步驟10E中使用5-溴噻吩-2-磺酰氯作為磺酰氯制得的。
mp 120-120.7℃；質(zhì)譜(-ES)466.0(M-H)-。
元素分析C19H22BrN3O2S2的計(jì)算值C，48.72；H，4.73；N，8.97。
實(shí)測值C，48.72；H，4.31；N，8.84。
實(shí)施例415-氯-N-{(1R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙基}噻吩-2-磺酰胺本化合物是由外消旋的5-氯-N-{1-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙基}噻吩-2-磺酰胺(實(shí)施例15)通過手性色譜(Chiracel AS，2×25cm；流動相是30％ IPA在己烷中的混合物，流速25mL/分鐘；保留時(shí)間為5.6分鐘)分離出來的。
質(zhì)譜(-ES)412.1(M-H)-。
實(shí)施例42
5-氯-N-{(1S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙基}噻吩-2-磺酰胺本化合物是由外消旋的5-氯-N-{1-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙基}噻吩-2-磺酰胺(實(shí)施例15)通過手性色譜(Chiracel AS，2×25cm；流動相是30％ IPA在己烷中的混合物，流速25mL/分鐘；保留時(shí)間為7.1分鐘)分離出來的。
質(zhì)譜(-ES)412.1(M-H)-。
實(shí)施例434-氰基-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]-N-甲基苯磺酰胺于0℃，向NaH(16.3mg，410pmol，60％在礦物油中的分散液)在THF(300L)內(nèi)的懸浮液中加入4-氰基-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]苯磺酰胺(實(shí)施例37，140mg，340Fmol)在THF(600μL)中的溶液。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀?0分鐘后，加入碘甲烷(45μL，714μmol)。將該混合物攪拌過夜。TLC表明反應(yīng)未完全。再加入等份試樣的NaH和碘甲烷直至反應(yīng)進(jìn)行完全。將該混合物用水處理，用EtOAc萃取2次。將有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)并濃縮。使用柱色譜法純化(EtOAc/己烷，1∶1)，獲得了89mg(產(chǎn)率為57％)本標(biāo)題化合物，為玻璃狀固體。mp 37.8-54℃；質(zhì)譜(ES)481.1。
元素分析C23H26N4O2S的計(jì)算值C，65.38；H，6.20；N，13.26。
實(shí)測值C，65.48；H，6.38；N，12.96。
實(shí)施例444-氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]-N-甲基苯磺酰胺本化合物是使用實(shí)施例43中描述的方法，但是使用4-氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]苯磺酰胺(實(shí)施例36)作為原料制得的。mp 86.5-89℃；質(zhì)譜(-ES)432.1(M-H)-。
元素分析C22H26ClN3O2S的計(jì)算值C，61.17；H，6.07；N，9.73。
實(shí)測值C，61.12；H，5.85；N，9.55。
實(shí)施例454，5-二氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]-N-甲基噻吩-2-磺酰胺本化合物是使用實(shí)施例43中描述的方法，但是使用4，5-二氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]噻吩-2-磺酰胺(實(shí)施例38)作為原料制得的，mp 99-100.4℃；質(zhì)譜(-ES)472.0(M-H)-。
元素分析C20H23Cl2N3O2S2的計(jì)算值C，50.85；H，4.91；N，8.89。
實(shí)測值C，50.97；H，4.61；N，8.79。
實(shí)施例465-氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]-N-甲基噻吩-2-磺酰胺本化合物是使用實(shí)施例43中描述的方法，但是使用5-氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]噻吩-2-磺酰胺(實(shí)施例17)作為原料制得的。mp 125.8-127.6℃；質(zhì)譜(-ES)438.1(M-H)-。
元素分析C20H24ClN3O2S2的計(jì)算值C，54.84；H，5.52；N，9.59。
實(shí)測值C，55.16；H，5.25；N，9.34。
實(shí)施例473，4-二氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]-N-甲基苯磺酰胺本化合物是使用實(shí)施例43中描述的方法，但是使用3，4-二氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]苯磺酰胺(實(shí)施例39)作為原料制得的，mp 102.1-104.1℃；質(zhì)譜(-ES)466.2(M-H)-。
元素分析C22H25Cl2N3O2S的計(jì)算值C，56.65；H，5.40；N，9.01。
實(shí)測值C，56.64；H，5.23；N，8.81。
實(shí)施例485-溴-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]-N-甲基噻吩-2-磺酰胺本化合物是使用實(shí)施例43中描述的方法，但是使用5-溴-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]噻吩-2-磺酰胺(實(shí)施例40)作為原料制得的。mp 115.6-118℃；質(zhì)譜(-ES)482.1(M-H)-。
實(shí)施例49-阻抑蛋白釋放試驗(yàn)(RRA)在RRA中，如果在20μg/mL下，化合物致使螢光素酶活性增加至少1.5倍并且無毒性，那么可認(rèn)為該化合物有活性。Shuey，D.J.，Sheiffele，P.，Jones，D.，Cockett，M.I.和Quinet，E.M.(1999)，“阻抑蛋白釋放用于監(jiān)測哺乳動物細(xì)胞中淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)蛋白水解的有用工具”，Society for Neuroscience Abstracts，第25卷，第29屆神經(jīng)科學(xué)學(xué)會年度大會，Miami Beach，F(xiàn)lorida，1999年10月23-28日。參見表3。
A.細(xì)胞培養(yǎng)在37℃、5％ CO2下，在完全DMEM培養(yǎng)基(DMEM-高濃度葡萄糖，含有10％胎牛血清、1％非必需氨基酸和1％青霉素-鏈霉素)中培養(yǎng)CHO-K1細(xì)胞。在轉(zhuǎn)染前24小時(shí)，將二百萬個(gè)細(xì)胞置于10-cm皿中。
按Gibco BRL推薦的方法，用他們的Lipofect胺Plus系統(tǒng)完成瞬時(shí)轉(zhuǎn)染。首先，將構(gòu)建DNA的6μg pRSVO-luc和6μg APP-lacI加入到460μL Opti-Mem轉(zhuǎn)染培養(yǎng)基中，然后和30μL Plus試劑一起溫育15分鐘。然后將40μL Lipofect胺試劑和460μL Opti-Mem轉(zhuǎn)染培養(yǎng)基的脂質(zhì)混合物與DNA-Plus試劑混合物一起溫育15分鐘。DNA-脂質(zhì)溫育期間，洗滌CHO-K1細(xì)胞一次，用5.0mL無青霉素-鏈霉素的DMEM培養(yǎng)基覆蓋。然后將該DNA-脂質(zhì)制劑分層鋪在這些細(xì)胞上，并在37℃下溫育過夜。
將150萬個(gè)轉(zhuǎn)染細(xì)胞/孔(總體積100μL)置于無菌、不透明的Packard 96孔Cultur-PlatesTM中的澄清DMEM完全培養(yǎng)基(DMEM-無酚紅)中，并在37℃、5％ CO2下溫育3-5小時(shí)。
B.化合物稀釋用兩個(gè)不同方案稀釋化合物；一個(gè)方案關(guān)于以純形式提供的化合物(小瓶中稱重的粉末)，另一個(gè)方案關(guān)于以溶液形式提供化合物(在96孔板中，20mM的DMSO溶液)。對于兩個(gè)方案，新鮮制備25mMHepes和25mM Hepes/1％ DMSO，作為稀釋液使用。在所有的試驗(yàn)板中，Hepes/DMSO均作為對照稀釋液使用。
下表1描述的是稀釋化合物的步驟(最后步驟為將化合物加至組織培養(yǎng)板中的細(xì)胞/培養(yǎng)基)表1
因?yàn)槟承┗衔镆?0mM加至96孔格式中，下表2代表它們的稀釋方案(用這些化合物的平均分子量計(jì)算這些稀釋度，且如上所述最后步驟為將化合物加至組織培養(yǎng)板中的細(xì)胞/培養(yǎng)基)表2
一旦化合物稀釋，將它們一式二份施用于組織培養(yǎng)板中的細(xì)胞(制備如上)。在37℃、5％ CO2下，使細(xì)胞和化合物一起再溫育36-48小時(shí)。
C.測定進(jìn)行螢光素酶測定(LucLite試劑，Packard)，然后在PackardTopCount儀器上讀數(shù)。從每個(gè)96孔板中除去培養(yǎng)基，且用100μL PBS/孔(含有Mg2+和Ca2+)替換。向各孔中加入等體積(100μL)的LucLite溶胞/底物緩沖液，然后密封這些板，在暗處、室溫下，在旋轉(zhuǎn)震動器上混合15-30分鐘。然后在TopCount儀器上讀取螢光素酶讀數(shù)。測定以相對光單位(RLU)表示，且用MS Excel計(jì)算和分析如下。
D.數(shù)據(jù)分析增加倍數(shù)相對于稀釋液對照，螢光素酶活性(測量的相對光單位)的量。
SEM平均增加倍數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)誤差。
活性如果化合物在20μg/mL下導(dǎo)致螢光素酶活性增加至少1.5倍，則認(rèn)為化合物有活性。
毒性通過信號損失確定(≤0.75倍增加)。
E.標(biāo)準(zhǔn)β淀粉樣蛋白抑制劑按國際專利公布號WO 98/22494中所述方法制備參比γ分泌酶抑制劑DAPT(LY374973，AN37124Dovey，H.F等，J.Neurochem.76173-181(2001))，且在20μg/mL在RRA中測試，表明螢光素酶活性增加18.5-28.1倍。
實(shí)施例50-Aβ40/42 ELISA試驗(yàn)在細(xì)胞培養(yǎng)基中，用DMSO貯備液將化合物稀釋至2μM以及2μM以下。然后將化合物施用于帶有APP-REP-NL質(zhì)粒的CHO細(xì)胞[Sudhir等，J.Biolog.Chem.26725602-25608(1992)]22小時(shí)。該條件作用期后，收集培養(yǎng)基，用含蛋白的測定緩沖液稀釋，然后在制備ELISA板上溫育樣品、對照品及合成肽標(biāo)準(zhǔn)品。使用具有特異性直接抗β淀粉樣蛋白40或42羧基末端的抗體的夾心ELISA[與Haugabook等，J.Neurosci.Methods 108171-179(2001)報(bào)告的方法類似，但使用山羊抗小鼠IgGl(來源Southern Biotech)作錨鉤，6E10作捕捉抗體(來源SENETEK)、兔抗Aβ40和抗Aβ42(來源QCB)及APL-驢抗兔IgG(H+L，來源Southern Biotech)作檢查抗體]，將化合物處理對于細(xì)胞生成細(xì)胞外β淀粉樣蛋白的影響定量。隨后將經(jīng)化合物處理的細(xì)胞在含MTS-甲簪的細(xì)胞培養(yǎng)基中溫育。短暫溫育后，在分光光度計(jì)上讀取含有MTS/培養(yǎng)基的板，以確定化合物毒性影響細(xì)胞代謝和合成β淀粉樣蛋白能力的程度。
試驗(yàn)材料A.試樣化合物樣品以20mM貯備溶液提供，用100％ DMSO溶液制備。
B.APP-REP-NL細(xì)胞用1∶100稀釋液使合格細(xì)胞系按星期傳代(carried)，并在補(bǔ)充1×抗生素/抗霉菌劑、200μg/ml G418抗生素以及10％合格胎牛血清的DMEM中培養(yǎng)。細(xì)胞還用液氮貯存。定期評價(jià)β淀粉樣蛋白生成，細(xì)胞保存在培養(yǎng)基中，或用完全表達(dá)的祖細(xì)胞(progenitors)替換。
C.抗體來自合格批號，在本試驗(yàn)中證明合格。將抗體在-80℃下以小等分試樣冷凍保存，使用時(shí)解凍。
D.試劑具備現(xiàn)有的最高質(zhì)量。某些試劑為“特定批次”，且只可使用來自那個(gè)特定制造商和批次的試劑。
E.塑料制品具備現(xiàn)有的最高質(zhì)量。
活性標(biāo)準(zhǔn)如果化合物減少Aβ40的EC50＜100μM，并且在EC50附近的劑量下無毒性，則認(rèn)為化合物有活性。
表3
*APPI增加的倍數(shù)，所有化合物都是在20μg/mL測試的。
**由于毒性而沒有活性；然而，在用人APP695轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞中，如通過ELISA測定的，在3-4μM，該化合物將Aβ水平降低了50％，而沒有表現(xiàn)出毒性。
***沒有活性；然而，在用人APP695轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞中，如通過ELISA測定的，在1-4μM，該化合物將Aβ水平降低了50％，而沒有表現(xiàn)出毒性。
本說明書中引用的所有文件通過引用結(jié)合到本文中。容易理解，在不背離通過權(quán)利要求書所定義的本發(fā)明范圍的情況下，在前面實(shí)施例和具體實(shí)施方案中描述的技術(shù)和條件可以做出改變。
權(quán)利要求
1.式Ia化合物或其可藥用鹽、水合物和/或前藥， 其中R1選自低級烷基、取代的低級烷基、苯基、取代的苯基、芐基、取代的芐基、芐氧基、取代的芐氧基和SO2R5；R5選自苯基、取代的苯基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、烷基和取代的烷基；R2選自低級烷基、CF3、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基；R3選自氫、低級烷基、取代的低級烷基；R4選自苯基、取代的苯基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)；R6選自氫、低級烷基、取代的低級烷基、CF3、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基；W、X和Y獨(dú)立地選自CR7和N；且R7選自氫、鹵素、低級烷基和取代的低級烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是取代的芐基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是取代的苯基。
4.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2是低級烷基。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物，其中R3是氫。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物，其中R4是噻吩或取代的噻吩。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R4是5-氯-2-噻吩。
8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物，其中W是N，X是＝CH或N，且Y是CH。
9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的化合物，其中R6是H。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺；4-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-5-基]丁基}苯磺酰胺；4-溴-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-5-基]丁基}苯磺酰胺；5-氯-N-{1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-5-基]乙基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺；N-[1-(1-丁基-1H-吡唑-5-基)-2-乙基丁基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-羥基芐基)-1H-吡唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-(2-乙基-1-{1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡唑-5-基}丁基)噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-羥基苯基)-1H-吡唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-[2-甲基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丙基]噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-[1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)乙基]噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{2-甲基-1-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{1-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{2-甲基-1-[1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-(2-乙基-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基}-1H-吡唑-5-基}丁基)噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-氟芐基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-(2-乙基-1-{1-[4-(三氟甲氧基)芐基]-1H-1，2，4-三唑-5-基}丁基)噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺；N-[1-(1-芐基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-乙基丁基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺；N-[1-(1-芐基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲基丙基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{2-甲基-1-[1-(4-甲基芐基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丙基}噻吩-2-磺酰胺；N-[1-(1-芐基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{1-[1-(4-甲基芐基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]乙基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲基芐基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺；N-[1-(1-芐基-1H-咪唑-2-基)-2-乙基丁基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-咪唑-2-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-羥基芐基)-1H-咪唑-2-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺；N-[1-(1-芐基-1H-吡咯-2-基)-2-甲基丙基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡咯-2-基]-2-甲基丙基}噻吩-2-磺酰胺；N-{1-[1-(芐氧基)-1H-吡唑-5-基]-2-乙基丁基}-5-氯噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{(4-氟苯基)[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]甲基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{1-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-苯基乙基}噻吩-2-磺酰胺；4-氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]苯磺酰胺；4-氰基-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]苯磺酰胺；4，5-二氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]噻吩-2-磺酰胺；3，4-二氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]苯磺酰胺；5-溴-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{(1R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{(1S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙基}噻吩-2-磺酰胺；4-氰基-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]-N-甲基苯磺酰胺；4-氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]-N-甲基苯磺酰胺；4，5-二氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]-N-甲基噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]-N-甲基噻吩-2-磺酰胺；3，4-二氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]-N-甲基苯磺酰胺；和5-溴-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]-N-甲基噻吩-2-磺酰胺，或其可藥用鹽。
11.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物，其中所述可藥用鹽選自有機(jī)酸鹽、無機(jī)酸鹽、堿鹽及其混合物。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中所述有機(jī)酸鹽和無機(jī)酸鹽是與選自下列的酸形成的鹽乙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、甲苯磺酸及其混合物。
13.權(quán)利要求26的化合物，其中所述堿鹽是與選自下列的堿形成的鹽氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化鉀及其混合物。
14.藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的化合物與生理上相容的載體。
15.抑制個(gè)體中β淀粉樣蛋白生成的方法，所述方法包括釋遞送權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求14的藥物組合物的步驟。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述化合物是經(jīng)口、通過注射或吸入遞送。
17.治療個(gè)體中疾病的方法，所述疾病選自阿爾茨海默病、淀粉樣蛋白血管病、腦淀粉樣蛋白血管病、系統(tǒng)性淀粉樣變性、伴隨Dutch型淀粉樣變性的遺傳性腦出血、包涵體肌炎、輕度認(rèn)知缺損(MCI)和唐氏綜合征，所述方法包括給所述個(gè)體施用權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求14的組合物的步驟。
18.包括含有權(quán)利要求14的藥物組合物的容器的藥盒。
19.權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求14的組合物在制備藥物中的應(yīng)用。
20.權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求14的組合物在制備用于對哺乳動物個(gè)體給藥來抑制β淀粉樣蛋白生成的藥物中的應(yīng)用。
21.權(quán)利要求20的應(yīng)用，其中所述化合物是經(jīng)口、通過注射或吸入來對所述個(gè)體給藥。
22.權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求14的組合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物是用于對哺乳動物個(gè)體給藥來治療選自下列的疾病阿爾茨海默病、淀粉樣蛋白血管病、腦淀粉樣蛋白血管病、系統(tǒng)性淀粉樣變性、伴隨Dutch型淀粉樣變性的遺傳性腦出血、包涵體肌炎、輕度認(rèn)知缺損(MCI)和唐氏綜合征。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于降低β淀粉樣蛋白水平的化合物。所述化合物具有式Ia的結(jié)構(gòu)，其中R
文檔編號C07D409/12GK1910158SQ200580002587
公開日2007年2月7日 申請日期2005年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月16日
發(fā)明者L·雷斯尼克, D·M·胡賴恩, J·E·薩巴爾斯基, J·D·伯科維茨, A·F·克雷夫特, D·M·庫布拉克, T·J·卡加諾, K·M·莫里斯 申請人:惠氏公司