專利名稱：2－三氟甲基苯并咪唑的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種2-三氟甲基苯并咪唑的制備方法。
背景技術：
苯并咪唑及其衍生物由于自身具有生理活性，引起了越來越多人的關注。較為出名例子的是，苯并咪唑環(huán)體系存在于天然產(chǎn)物維生素B12中，另外，該雜環(huán)體系也存在于許多抗寄生蟲藥、抗真菌藥、驅(qū)蟲藥等藥物中]。
大部分含氟雜環(huán)化合物具有生理活性和廣闊的應用前景，近幾十年以來，越來越多的化學家致力于這一研究。已有文獻報道2-三氟甲基取代的咪唑化合物呈現(xiàn)出多種生理活性。例如，這類化合物對光合作用有抑制作用，呈現(xiàn)出相應的除草劑活性[2]；另外，該類化合物也具有抗菌、搞真菌、抗寄生蟲和抗原生物的活性[3～5]，而且此類物質(zhì)容易進入生物體的內(nèi)部，在抗菌消炎中具有高效的優(yōu)點。因此，也出現(xiàn)了很多的合成方法(一)用鄰苯二胺和三氟羧酸在過量的酸或濃鹽酸或水條件下回流，合成了2-三氟甲基取代的咪唑及其衍生物，反應式如下 該方法雖然原料也簡單易得，但使用過量的酸會給環(huán)境帶來一定的影響。
(二)用光化學的方法合成，以苯并咪唑及其衍生物為原料，全氟烷基的碘化物在紫外燈(254鈉米)照射下，生成全氟烷基的自由基，后與底物反應生成2-全氟烷基苯并咪唑及其衍生物。
該方法需要特殊的設備，且反應時間長。
(三)用催化的方法合成。
此方法雖產(chǎn)率較高，在微波下短時間即可完成，但原料復雜，相對鄰苯二胺較難得到，不太適合大量制備。
(四)由其它合成砌塊合成。

這幾種方法原料相對本發(fā)明昂貴，有的反應時間長，有的產(chǎn)率低，有的反應條件苛刻，都有一定的不足。
(五)用電化學方法合成。
該方法雖適合大量生產(chǎn)，但反應原料昂貴，而且需要特殊的設備，反應條件苛刻。
綜上所述，2-三氟甲基苯并咪唑的制備方法不是特別多，而反應綜合性好，能簡易、大量制備多種全氟烷基取代的苯并咪唑化合物的方法就更少。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種2-三氟甲基苯并咪唑的制備方法，該方法以鄰苯二胺為原料，具有原料易得，反應易控制、高效、選擇性高的特點。
為達到上述目的，本發(fā)明的反應機理如下 根據(jù)上述反應機理，本發(fā)明采用如下技術方案2-三氟甲基苯并咪唑的制備方法，其特征在于，該方法具有如下步驟氮氣保護下，以四氯化碳為溶劑，在反應容器中加入三苯基膦、三乙胺，冰水浴冷卻，通過翻口塞用針筒加入三氟乙酸，攪拌至三氟乙酸完全溶解，再加入用四氯化碳溶解的鄰苯二胺；四種原料三苯基膦、三乙胺、三氟乙酸與鄰苯二胺的摩爾比為1-3∶0.8-3∶0.6-2∶1；緩慢加熱至反應開始引發(fā)，放出大量的熱，此時立即停止加熱，并劇烈搖動反應瓶至反應待平靜以后，再加熱回流2-4個小時，反應結束，冷卻至50-60℃，然后減壓蒸出溶劑，然后再加入石油醚，用鋼勺搗碎固體，浸泡半個小時，抽濾，同時用石油醚洗滌布氏漏斗中的固體，將濾液和洗滌液合并，減壓濃縮，得到的液體用快速柱層析，展開劑為石油醚與乙酸乙酯按4∶1體積比的混合溶液，得2-三氟甲基苯并咪唑。
本發(fā)明操作非常簡單，一鍋法合成，在三乙胺和三苯基膦的參與下，帶取代基的鄰苯二胺與三氟乙酸一步成環(huán)反應，同時引入三氟甲基。此方法產(chǎn)率高，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實施方法為進一步闡述本發(fā)明，下面給出本發(fā)明的具體實驗步驟。
實例一氮氣保護下，在250毫升的二頸燒瓶中加入三苯基膦(34.5克，132毫摩爾)，三乙胺(18.2毫升，132毫摩爾)，四氯化碳(21.1毫升，220毫摩爾)，裝上回流冷凝管。攪拌下用冰水浴冷卻到0℃，通過翻口塞用針筒加入三氟乙酸(3.4毫升，44毫摩爾)，在0℃下攪拌十分鐘，加入鄰苯二胺(5.73克，53毫摩爾)和四氯化碳溶液(21.1毫升，220毫摩爾)。慢慢加熱到60℃(油浴溫度)，三苯基膦全部溶解，這時混合液會較為清亮。維持該溫度一段時間(約15分鐘)，可觀測到反應一旦引發(fā)后，反應會變得十分激烈，放出大量的熱，劇烈回流，并有大量白色固體產(chǎn)生，該白色固體是三乙胺的鹽酸鹽和三苯氧膦。此時要將反應瓶移出油浴，并劇烈搖動反應瓶中的混合物，以免放出大量的熱使溶劑暴沸。該過程可能持續(xù)2～4分鐘。然后再加熱回流3個小時，冷卻至五、六十度，后轉(zhuǎn)移到單口瓶中，并減壓蒸出反應溶液中的溶劑，然后在瓶中加入石油醚，用鋼勺搗碎里面的固體，浸泡半個小時，抽濾，同時用石油醚多次洗滌布氏漏斗中的固體。這一步將是影響產(chǎn)率的關健一步。將濾液和洗滌液合并，減壓濃縮，得到的液體用快速柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)分離得到產(chǎn)品7.2克，產(chǎn)率88％。
實例二氮氣保護下，在1升的二頸燒瓶中加入三苯基膦(261.37克，1摩爾)，三乙胺(137.9毫升，1摩爾)，四氯化碳(159.8毫升，1.67摩爾)，裝上回流冷凝管。攪拌下用冰水浴冷卻到0℃，通過翻口塞用針筒加入三氟乙酸(25.76毫升，0.333摩爾)，在0℃下攪拌十五分鐘，加入鄰苯二胺(43.41克，0.402摩爾)和四氯化碳溶液(159.8毫升，1.67摩爾)。慢慢加熱到60℃(油浴溫度)，三苯基膦全部溶解，這時混合液會較為清亮。維持該溫度一段時間(約20分鐘)，可觀測到反應一旦引發(fā)后，反應會變得十分激烈，放出大量的熱，劇烈回流，并有大量白色固體產(chǎn)生，該白色固體是三乙胺的鹽酸鹽和三苯氧膦。此時要將反應瓶移出油浴，并劇烈搖動反應瓶中的混合物，以免放出大量的熱使溶劑暴沸。該過程可能持續(xù)3～5分鐘。然后再加熱回流3個小時，冷卻至五、六十度，后轉(zhuǎn)移到單口瓶中，并減壓蒸出反應溶液中的溶劑，然后在瓶中加入石油醚，用鋼勺搗碎里面的固體，浸泡半個小時，抽濾，同時用石油醚多次洗滌布氏漏斗中的固體。這一步將是影響產(chǎn)率的關健一步。將濾液和洗滌液合并，減壓濃縮，得到的液體用快速柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)分離得到產(chǎn)品52.62克，產(chǎn)率85％。
實例三氮氣保護下，在10升的二頸燒瓶中加入三苯基膦(2.614千克，10摩爾)，三乙胺(1.379升，10摩爾)，四氯化碳(1.598升，16.7摩爾)，裝上回流冷凝管。攪拌下用冰水浴冷卻到0℃，通過翻口塞用針筒加入三氟乙酸(257.6毫升，3.333摩爾)，在0℃下攪拌二十分鐘，加入鄰苯二胺(0.434千克，4.015摩爾)和四氯化碳溶液(1.598升，16.7摩爾)。慢慢加熱到60℃(油浴溫度)，三苯基膦全部溶解，這時混合液會較為清亮。維持該溫度一段時間(約25分鐘)，可觀測到反應一旦引發(fā)后，反應會變得十分激烈，放出大量的熱，劇烈回流，并有大量白色固體產(chǎn)生，該白色固體是三乙胺的鹽酸鹽和三苯氧膦。此時要將反應瓶移出油浴，并劇烈搖動反應瓶中的混合物，以免放出大量的熱使溶劑暴沸。該過程可能持續(xù)4～6分鐘。然后再加熱回流3個小時，冷卻至五、六十度，后轉(zhuǎn)移到單口瓶中，并減壓蒸出反應溶液中的溶劑，然后在瓶中加入石油醚，用鋼勺搗碎里面的固體，浸泡半個小時，抽濾，同時用石油醚多次洗滌布氏漏斗中的固體。這一步將是影響產(chǎn)率的關健一步。將濾液和洗滌液合并，減壓濃縮，得到的液體用快速柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)分離得到產(chǎn)品0.489千克，產(chǎn)率79％。
權利要求
1.2-三氟甲基苯并咪唑的制備方法，其特征在于，該方法具有如下步驟氮氣保護下，以四氯化碳為溶劑，在反應容器中加入三苯基膦、三乙胺，冰水浴冷卻，通過翻口塞用針筒加入三氟乙酸，攪拌至三氟乙酸完全溶解，再加入用四氯化碳溶解的鄰苯二胺；四種原料三苯基膦、三乙胺、三氟乙酸與鄰苯二胺的摩爾比為1-3∶0.8-3∶0.6-2∶1；緩慢加熱至反應開始引發(fā)，放出大量的熱，此時立即停止加熱，并劇烈搖動反應瓶至反應待平靜以后，再加熱回流2-4個小時，反應結束，冷卻至50-60℃，然后減壓蒸出溶劑，然后再加入石油醚，用鋼勺搗碎固體，浸泡半個小時，抽濾，同時用石油醚洗滌布氏漏斗中的固體，將濾液和洗滌液合并，減壓濃縮，得到的液體用快速柱層析，展開劑為石油醚與乙酸乙酯按4∶1體積比的混合溶液，得2-三氟甲基苯并咪唑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種2－三氟甲基苯并咪唑的制備方法。該方法具有如下步驟氮氣保護下，以四氯化碳為溶劑，在反應容器中加入三苯基膦、三乙胺，攪拌下用冰水浴冷卻到0℃，通過翻口塞用針筒加入三氟乙酸，攪拌至三氟乙酸完全溶解，再加入用四氯化碳溶解的鄰苯二胺；四種原料三苯基膦、三乙胺、三氟乙酸與鄰苯二胺的摩爾比為1－3∶0.8－3∶0.6－2∶1；緩慢加熱至反應開始引發(fā)，放出大量的熱，此時立即停止加熱，并劇烈搖動反應瓶至反應待平靜以后，再加熱回流2－4個小時，反應結束，冷卻至50－60℃，然后減壓蒸出溶劑，然后再加入石油醚，用鋼勺搗碎固體，浸泡半個小時，抽濾，同時用石油醚洗滌布氏漏斗中的固體，將濾液和洗滌液合并，減壓濃縮，得到的液體用快速柱層析，展開劑為石油醚與乙酸乙酯按4∶1體積比的混合溶液，得2－三氟甲基苯并咪唑。
文檔編號C07D235/06GK1775760SQ20051011133
公開日2006年5月24日 申請日期2005年12月9日 優(yōu)先權日2005年12月9日
發(fā)明者郝健, 錢云芳, 劉義平, 葛鳳蓮 申請人:上海大學