專利名稱：作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的前藥的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一類化學藥物，具體涉及一類作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的前藥和它們的制備方法。
背景技術：
現(xiàn)有作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物有很多，其藥效原理，是要使藥物進入腦組織中而發(fā)揮藥效。
已有藥物文拉法辛是臨床應用的一種苯乙胺類抗抑郁藥，作用時間短，存在首過效應，常見的不良反應有胃腸道不適，中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常，視覺異常，打哈欠，出汗和性功能異常例如陽萎，射精異常和性欲降低等；已有藥物美金剛胺是一種非競爭性的NMDA拮抗劑，于2003年由FDA批準上市，用于治療老年癡呆已獲初步療效，不良反應包括服后可有輕微眩暈、不安、頭重、口干等，同時飲酒不良反應加重，肝功不良、意識紊亂患者以及孕婦、哺乳婦女禁用；已有藥物羥脲是核苷酸還原酶抑制劑，臨床可用于惡性黑色素瘤、腦瘤、頭頸部癌、胃癌等多種癌癥的治療，口服吸收良好，常見的不良反應主要為消化道反應和骨髓抑制，偶見有睪丸萎縮、腎功能損害及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；已有藥物氯碘羥喹原為抗阿米巴藥感染的藥物，目前作為治療老年癡呆類藥物正處于II期臨床研究，對于腦內(nèi)淀粉樣蛋白有減少作用。常見的不良反應有腹瀉，對碘過敏者可出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、唾液腺腫脹，并可引起亞急性髓鞘-視神經(jīng)病變，表現(xiàn)為下肢感覺異常，步態(tài)混亂，視覺損害和精神癥狀。
上面例舉的幾種已有作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，都不同程度地存在一些不良反應，這些不良反應主要源于藥物在體內(nèi)的分布情況廣泛，藥物在外周器官的分布較多時，容易產(chǎn)生毒副作用，同時，也會降低藥物在腦組織的分布比例，降低藥物療效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的，在于提供可以改善已有藥物在體內(nèi)分布狀況的前藥，以提高各藥物的腦靶向性，提高藥物療效，同時降低藥物在外周器官的分布從而減少藥物的毒副作用。
因此，本發(fā)明提供以下通式的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑臺物。
其中，R表示CH(CH3)2或CH2CH2CH(CH3)2或CH2CH2CH3或CH2CH2CH2CH2CH3或 優(yōu)選CH(CH3)2、CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH2CH3；n表示0或2或3，優(yōu)選2或3；Drug表示作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，本發(fā)明涉及藥物的結構分別為文拉法辛、美金剛胺、羥脲和氯碘羥喹，其聯(lián)結位置分別如下式(II)，(III)，(IV)和(V)所示 本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括丁二酸-3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯丁二酸-3-(2-異戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯丁二酸-3-(2-正丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯丁二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯戊二酸-3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯戊二酸-3-(2-異戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯戊二酸-3-(2-正丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯戊二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯丁二酸-3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金剛酰胺丁二酸-3-(2-異戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金剛酰胺丁二酸-3-(2-正丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金剛酰胺丁二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金剛酰胺戊二酸-3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金剛酰胺戊二酸-3-(2-異戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金剛酰胺戊二酸-3-(2-正丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金剛酰胺戊二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金剛酰胺丁二酸-3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羥脲酯丁二酸-3-(2-異戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羥脲酯丁二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羥脲酯戊二酸-3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羥脲酯戊二酸-3-(2-異戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羥脲酯戊二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羥脲酯丁二酸-3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯氯碘羥喹酯和它們的藥學上可接受的鹽和溶劑合物。
本發(fā)明另外提供用于制備如上定義的式(I)化合物的方法，該方法包括(a)當Drug表示如式(II)所示基團時，在活化劑(例如N，N-二環(huán)己基碳酰亞胺)存在下，使以下通式(VI)化合物
其中R和n如在式(I)中定義，與以下通式(VII)化合物反應；或 (b)當Drug表示如式(III)所示基團時，在活化劑存在下，使通式(VI)所示化合物與以下通式(VIII)化合物反應；或 (c)當Drug表示如式(IV)所示基團時，在活化劑存在下，使通式(VI)所示化合物與以下通式(IX)化合物反應； (d)當Drug表示如式(V)所示基團時，在活化劑存在下，使通式(VI)所示化合物與以下通式(X)化合物反應； 并在(a)、(b)、(c)或(d)后，任選將所得到的式(I)化合物轉化為其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明式(I)化合物的制備可便利地在溶劑例如有機溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃中，在溫度例如0-70℃的范圍內(nèi)進行。
本發(fā)明中，制備式(VI)化合物的方法為通過使以下通式(XI)的化合物
其中R如在式(I)中定義；與以下通式化合物反應 其中n如在式(I)中定義，可制備式(VI)化合物。
本發(fā)明中，制備式(XI)化合物的方法為通過使以下通式(XIII)化合物 其中R如在式(I)中定義，與以下化合物反應，可制備式(XI)化合物。
本發(fā)明中，在混合溶劑中，硫代硫酸鈉與RBr反應，可制備式(XII)化合物。其中R如在式(I)中定義。
本發(fā)明中，通過以下式(XV)化合物與碘甲烷作用制備得到式(XIV)的化合物 式(VII)、(VIII)、(IX)、(x)、(XII)、(XIII)和(Xv)的化合物以及化合物RBr為市場上可得到的，在文獻中是熟知的，或為使用已知技術易于制備的。
以上式(I)化合物可轉化為其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，優(yōu)選為酸加成鹽，例如鹽酸鹽。
一些式(I)化合物能夠以立體異構形式存在。應理解本發(fā)明還包括式(I)化合物所有的幾何和光學異構體和它們的包括外消旋物在內(nèi)的混合物?；プ儺悩嬻w和它們的混合物也形成本發(fā)明的一個方面。
具體實施例方式現(xiàn)參照以下說明性的實施例進一步解釋本發(fā)明。
實施例1丁二酸-3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯鹽酸鹽的制備 a)異丙基硫代硫酸鈉[XIII，R＝CH(CH3)2]的制取將溴代異丙烷(1.23g，10mmol)溶于兩倍體積的無水乙醇中，硫代硫酸鈉(2.48g，10mmol)溶于1.5倍體積的水中，將上述兩溶液混合，油浴加熱回流10h，畢，減壓濃縮，干燥，得到為白色晶體的異丙基硫代硫酸鈉(2.5g)，有令人不愉快氣味。
b)碘化N，4-二甲基-5-[2-(羥基)乙基]噻唑(XIV)的制取將4-甲基-5-噻唑乙醇(1g，7mmol)和碘甲烷(1.8g，13mmol)的混合液于油浴加熱至回流，2h后反應完全。減壓蒸除過量的碘甲烷后，得到為黃色晶狀固體的碘化N，4-二甲基-5-[2-(羥基)乙基]噻唑(1.81g)。mp85-86℃。
c)N-甲基-N-[4-羥基-1-甲基-2-(異丙基)二硫-1-丁烯基]甲酰胺[X I，R＝CH(CH3)2]的制取將NaOH(0.4g)和碘化N，4-二甲基-5-[2-(羥基)乙基]噻唑(1.43g，5mmol，實施例1b)溶于水(2.5ml)中，再加入異丙基硫代硫酸鈉(2.15g，12mmol，實施例1a)，全部溶解后，二氯甲烷萃取(5ml×3)，合并有機液，無水MgSO4干燥6h后，過濾，減壓旋干，得粗品產(chǎn)物，硅膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇50∶1)，得到為黃色油狀的N-甲基-N-[4-羥基-1-甲基-2-(異丙基)二硫-1-丁烯基]甲酰胺(560mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.94(1H，s)；3.77(2H，t)；3.08-2.85(6H，m)；2.44(1H，s)；2.00，(3H，s)；1.25(6H，d)。
d)3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯基丁二酸單酯[V I，R＝CH(CH3)2，n＝2]的制取將N-甲基-N-[4-羥基-1-甲基-2-(異丙基)二硫-1-丁烯基]甲酰胺(600mg，2.4mmol，實施例1c)，丁二酸酐(720mg，7.2mmol)和N，N-二甲氨基吡啶(30mg，0.24mmol)，以無水二氯甲烷(10ml)溶解后，于油浴攪拌加熱至回流，反應6h，TLC檢測顯示反應完全。反應液用水洗(5ml×3)，有機相以無水MgSO4干燥6h后，過濾，減壓蒸干，得到為黃色油狀的小標題化合物3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯基丁二酸單酯(600mg)。
e)丁二酸-3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯鹽酸鹽的制取于干燥茄形瓶(25ml)中，加入文拉法辛(VII)(150mg，0.478mmol)和3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯基丁二酸單酯(217mg，0.621mmol，實施例1d)，以無水二氯甲烷(15ml)溶解后，于冰浴中攪拌，加入N，N-二環(huán)己基碳酰亞胺(128mg，0.621mmol)，逐漸生成白色沉淀，冰浴反應2小時后，再加入N，N-二甲氨基吡啶(5.84mg，0.0478mmol)，撤冰浴，室溫繼續(xù)攪拌24小時。反應液過濾除去N，N-二環(huán)己基脲，以5％檸檬酸水溶液(10ml×3)萃取，再以飽和氯化鈉水溶液(10ml×3)萃取，有機相加無水MgSO4干燥6h后，過濾，減壓蒸干，粗品產(chǎn)物經(jīng)薄層層析純化，得到游離堿。將其溶于無水二氯甲烷(5ml)中并用氯化氫-無水乙醚液(2ml)處理，減壓蒸干，得到為黃色固體的目標化合物丁二酸-3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯鹽酸鹽(110mg)。
MS(FAB)609.3(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δ12.13(1H，s)；7.95(1H，s)；7.23(2H，d)；6.91(2H，d)；4.24(2H，m)；3.81(3H，s)；3.63(2H，m)；3.08-2.88(6H，m)；2.70-2.43(10H，m)；2.02(3H，s)；1.82(1H，m)；1.57-1.3(10H，m)；1.26(6H，d)。
實施例2丁二酸-3-(2-異戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯鹽酸鹽的制備 按照對實施例1描述的方法制備，其中，步驟a)中采用溴代異戊烷代替溴代異丙烷，其它過程均相似。得到產(chǎn)物丁二酸-3-(2-異戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯鹽酸鹽，MS(FAB)637.1(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ12.3(1H，s)；7.92(1H，s)；7.23(2H，d)；6.90(2H，d)；4.27(2H，m)；3.81(3H，s)；3.63(2H，m)；3.05-2.95(5H，m)；2.63-2.41(12H，m)；2.02(3H，s)；1.84-1.49(11H，m)；1.21(1H，m)；1.09(2H，m)；0.89(6H，d)。
實施例3丁二酸-3-(2-正丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯鹽酸鹽的制備 按照對實施例1描述的方法制備。其中，步驟a)中采用溴代正丙烷代替溴代異丙烷，其它過程均相似。得到產(chǎn)物丁二酸-3-(2-正丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯鹽酸鹽，MS(FAB)609.1(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δ12.2(1H，s)；7.92(1H，s)；7.26(2H，d)；6.91(2H，d)；4.27(2H，m)；3.81(3H，s)；3.63(2H，m)；3.05-2.96(5H，m)；2.67-2.43(12H，m)；2.03(3H，s)；1.80-1.19(13H，m)；0.97(3H，t)。
實施例4丁二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯鹽酸鹽的制備 按照對實施例1描述的方法制備。其中，步驟a)中采用溴代正戊烷代替溴代異丙烷，其它過程均相似。得到產(chǎn)物丁二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯鹽酸鹽，
MS(FAB)637.3(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δ12.2(1H，s)；7.92(1H，s)；7.23(2H，d)；6.90(2H，d)；4.26(2H，t)；3.81(3H，s)；3.63(2H，m)；3.05-2.98(5H，m)；2.62(10H，m)；2.42(2H，s)；2.02(3H，s)；1.80-1.51(11H，m)；1.35-1.1(6H，m)；0.89(3H，t)。
實施例5戊二酸-3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯鹽酸鹽的制備 按照對實施例1描述的方法制備。其中，步驟d)中采用戊二酸酐代替丁二酸酐，其它過程均相似。得到產(chǎn)物戊二酸-3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯鹽酸鹽，MS(FAB)623.1(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δ12.6(1H，s)；7.92(1H，s)；7.19(2H，d)；6.90(2H，d)；4.24(2H，m)；3.81(3H，s)；3.62(2H，m)；3.06-2.87(6H，m)；2.56-2.37(12H，m)；2.0(3H，s)；1.94-1.3(11H，m)；1.26(6H，d)。
實施例6戊二酸-3-(2-異戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯鹽酸鹽的制備 按照對實施例1描述的方法制備。其中，步驟a)中采用溴代異戊烷代替溴代異丙烷；步驟d)中采用戊二酸酐代替丁二酸酐，其它過程均相似。得到產(chǎn)物戊二酸-3-(2-異戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯鹽酸鹽，MS(FAB)651.2(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δ12.57(1H，s)；7.89(1H，s)；7.19(2H，d)；6.90(2H，d)；4.26(2H，t)；3.81(3H，s)；3.62(2H，m)；3.04-2.95(5H，m)；2.64-2.56(6H，m)；2.42-2.38(8H，m)；2.04(3H，s)；1.92-1.22(13H，m)；0.88(6H，d)。
實施例7戊二酸-3-(2-正丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯鹽酸鹽的制備 按照對實施例1描述的方法制備。其中，步驟a)中采用溴代正丙烷代替溴代異丙烷；步驟d)中采用戊二酸酐代替丁二酸酐，其它過程均相似。得到產(chǎn)物戊二酸-3-(2-正丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯鹽酸鹽，MS(FAB)623.1(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δ12.51(1H，s)；7.91(1H，s)；7.20(2H，d)；6.90(2H，d)；4.24(2H，m)；3.81(3H，s)；3.63(2H，m)；3.05-2.95(5H，m)；2.61-2.40(12H，m)；2.01(3H，s)；1.92(2H，m)；1.68-1.09(13H，m)；0.97(3H，t)。
實施例8戊二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯鹽酸鹽的制備
按照對實施例1描述的方法制備。其中，步驟a)中采用溴代正戊烷代替溴代異丙烷步驟d)中采用戊二酸酐代替丁二酸酐，其它過程均相似。得到產(chǎn)物戊二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯鹽酸鹽，MS(FAB)651.1(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δ12.6(1H，s)；7.90(1H，s)；7.23(2H，d)；6.90(2H，d)；4.25(2H，t)；3.81(3H，s)；3.63(2H，m)；3.04-2.96(5H，m)；2.61(2H，t)；2.56(6H，s)；2.42-2.38(6H，m)；2.01(3H，s)；1.92(1H，m)；1.63-1.19(16H，m)；0.89(3H，t)。
實施例9丁二酸-3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金剛酰胺的制備 干燥茄形瓶(25m1)中，加入美金剛胺(VIII)(200mg，0.927mmo1)，3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯基丁二酸單酯(420mg，1.205mmol，實施例1中d)步驟制取的化臺物)和三乙胺(129μl)，以無水二氯甲烷(15ml)溶解后，于冰浴攪拌，加入N，N-二環(huán)己基碳酰亞胺(249mg，1.205mmol)，逐漸生成白色沉淀，冰浴反應2小時后，再加入N，N-二甲氨基吡啶(11.33mg，0.0927mmol)，撤冰浴，室溫繼續(xù)攪拌24小時。將反應液過濾除去N，N-二環(huán)己基脲，以5％檸檬酸水溶液(10ml×3)洗滌，再以飽和氯化鈉水溶液(10ml×3)洗滌，有機相加無水MgSO4干燥6h后，過濾，減壓蒸干，粗品產(chǎn)物經(jīng)薄層層析純化，得到為黃色油狀的標題化合物丁二酸-3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金剛酰胺(180mg)。
MS(FAB)511.0(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δ7.90(1H，s)；4.23(2H，t)；3.06-2.93(6H，m)；2.61(2H，t)；2.38(2H，t)；2.13(1H，m)；1.98(3H，s)；1.80(2H，d)；1.62(4H，s)；1.38-1.13(12H，m)；0.84(6H，2s)。
實施例10
丁二酸-3-(2-異戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金剛酰胺的制備 按照對實施例9描述的方法制備。其中，改變條件為所用原料為按實施例1類似方法制備的3-(2-異戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯基丁二酸單酯，其它過程均相似。得到產(chǎn)物丁二酸-3-(2-異戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金剛酰胺，MS(FAB)539.0(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δ7.88(1H，s)；4.24(2H，t)；3.04-2.92(5H，m)；2.63-2.59(4H，m)；2.38(2H，t)；2.13(1H，m)；1.99(3H，s)；1.80(2H，d)；1.62(4H，s)；1.50(1H，m)；1.38-1.13(8H，m)；0.88(6H，d)；0.84(6H，s)。
實施例11丁二酸-3-(2-正丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金剛酰胺的制備 按照對實施例9描述的方法制備。其中，改變條件為所用原料為按實施例1類似方法制備的3-(2-正丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯基丁二酸單酯，其它過程均相似。得到產(chǎn)物丁二酸-3-(2-正丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金剛酰胺，MS(FAB)511.3(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δ7.88(1H，s)；4.25(2H，t)；3.04-2.29(5H，m)；2.69-2.58(4H，m)；2.38(2H，t)；2.12(1H，t)；2.00(3H，s)；1.80(2H，d)；1.64-1.19(12H，m)；0.96(3H，t)；0.84(6H，s)。
實施例12丁二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金剛酰胺的制備 按照對實施例9描述的方法制備。其中，改變條件為所用原料為按實施例1類似方法制備的3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯基戊二酸單酯，其它過程均相似。得到產(chǎn)物丁二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金剛酰胺MS(FAB)539.1(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δ7.87(1H，s)；4.24(2H，t)；3.04-2.92(5H，m)；2.60(4H，m)；2.38(2H，t)；2.13(1H，t)；1.99(3H，s)；1.81(2H，d)；1.62(4H，s)；1.35-1.29(12H，m)；0.89(3H，t)；0.84(6H，s)。
實施例13戊二酸-3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金剛酰胺的制備 按照對實施例9描述的方法制備。其中，改變條件為所用原料為按實施例1類似方法制備的3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯基戊二酸單酯，其它過程均相似。得到產(chǎn)物戊二酸-3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金剛酰胺，MS(FAB)525.2(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δ7.89(1H，s)；4.20(2H，t)；3.04-2.87(6H，m)；2.34(2H，t)；2.11(3H，m)；1.97(3H，s)；1.89(2H，m)；1.80(2H，d)；1.61(4H，s)；1.40-1.25(10H，m)；1.15(2H，dd)；0.84(6H，s)。
實施例14戊二酸-3-(2-異戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金剛酰胺的制備 按照對實施例9描述的方法制備。其中，改變條件為所用原料為按實施例1類似方法制備的3-(2-異戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯基戊二酸單酯，其它過程均相似。得到產(chǎn)物戊二酸-3-(2-異戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金剛酰胺，MS(FAB)553.0(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δ7.88(1H，s)；4.24(2H，t)；3.04-2.92(5H，m)；2.62(2H，t)；2.37(2H，t)；2.13(3H，m)；1.99(3H，s)；1.92(2H，m)；1.81(2H，d)；1.63(4H，s)；1.50(1H，m)；1.38-1.14(8H，m)；0.90(6H，d)；0.84(6H，s)。
實施例15戊二酸-3-(2-正丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金剛酰胺的制備 按照對實施例9描述的方法制備。其中，改變條件為所用原料為按實施例1類似方法制備的3-(2-正丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯基戊二酸單酯，其它過程均相似。得到產(chǎn)物戊二酸-3-(2-正丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金剛酰胺，MS(FAB)525.0(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δ7.88(1H，s)；4.24(2H，t)；3.03-2.92(5H，m)；2.59(2H，t)；2.36(2H，t)；2.13(3H，m)；1.99(3H，s)；1.91(2H，m)；1.81(2H，d)；1.64(6H，m)；1.29(4H，dd)；1.14(2H，m)；0.97(3H，t)；0.84(6H，s)。
實施例16戊二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金剛酰胺的制備 按照對實施例9描述的方法制備。其中，改變條件為所用原料為按實施例1類似方法制備的3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯基戊二酸單酯，其它過程均相似。得到產(chǎn)物戊二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3戊烯酯美金剛酰胺。
MS(FAB)553.0(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δ7.88(1H，s)；4.24(2H，t)；3.06-2.92(5H，m)；2.62(2H，t)；2.36(2H，t)；2.15(2H，t)；1.99-1.88(6H，m)；1.82(2H，d)；1.63(4H，s)；1.32-1.30(12H，m)；0.89(3H，t)；0.84(6H，s)。
實施例17丁二酸-3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羥脲酯的制備 干燥茄形瓶(25ml)中，加入羥脲(IX)(56mg，0.7428mmol)，3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯基丁二酸單酯(260mg，0.7428mmol，實施例1步驟d)制備的產(chǎn)物)，以無水二甲基甲酰胺(15ml)溶解，加入N，N-二環(huán)己基碳酰亞胺(153mg，0.7428mmol)，逐漸生成白色沉淀，室溫反應2小時后，再加入N，N-二甲氨基吡啶(9.08mg，0.07428mmol)，室溫繼續(xù)攪拌24小時。反應液過濾除去N，N-二環(huán)己基脲，減壓蒸除溶劑，殘余物以二氯甲烷溶解，以5％檸檬酸水溶液(10ml×3)洗滌，再以飽和氯化鈉水溶液(10ml×3)洗滌，有機相加無水MgSO4干燥6h后，過濾，減壓蒸干，粗品產(chǎn)物經(jīng)薄層層析純化，得到為黃色油狀的標題化合物丁二酸-3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羥脲酯(50mg)。
MS(FAB)430.0(M+Na)+1H-NMR(DMSO-d6)δ7.80(1H，s)；7.32，6.79(2H，2s)；4.15(2H，t)；2.99-2.84(6H，m)；2.46(2H，t)；2.31(2H，t)；1.97(3H，s)；1.21(6H，d)。
實施例18丁二酸-3-(2-異戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羥脲酯的制備 按照對實施例17描述的方法制備。其中，改變條件為所用原料為按實施例1類似方法制備的3-(2-異戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯基丁二酸單酯，其它過程均相似。得到產(chǎn)物丁二酸-3-(2-異戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羥脲酯，1H-NMR(DMSO-d6)δ7.87(1H，s)；4.27(2H，t)；3.06-2.94(5H，m)；2.66-2.52(6H，m)；2.00(3H，s)；1.65(1H，m)；1.48(2H，m)；0.88(6H，d)。
實施例19丁二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羥脲酯的制備 按照對實施例7描述的方法制備。其中，改變條件為所用原料為按實施例1類似方法制備的3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯基丁二酸單酯，其它過程均相似。得到產(chǎn)物丁二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羥脲酯1H-NMR(DMSO-d6)δ7.78(1H，s)；7.32，6.79(2H，2s)；4.16(2H，t)；3.00，2.82(3H，2s)；2.88(2H，t)；2.62(2H，t)；2.46(2H，t)；2.31(2H，t)；1.97(3H，s)；1.55(2H，m)；1.27(4H，m)；0.85(3H，t)。
實施例20戊二酸-3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羥脲酯的制備 按照對實施例17描述的方法制備。其中，改變條件為所用原料為按實施例1類似方法制備的3-(2-異戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯基戊二酸單酯，其它過程均相似。得到產(chǎn)物，戊二酸-3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羥脲酯1H-NMR(DMSO-d6)δ7.81(1H，s)；7.25，6.74(2H，2s)；4.16(2H，t)；2.99-2.84(6H，m)；2.29(2H，t)；2.06(2H，t)；1.96(3H，s)；1.70(2H，t)；1.21(6H，d)。
實施例21戊二酸-3-(2-異戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羥脲酯的制備 按照對實施例17描述的方法制備。其中，改變條件為所用原料為按實施例1類似方法制備的3-(2-異戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯基戊二酸單酯，其它過程均相似。得到產(chǎn)物，戊二酸-3-(2-異戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羥脲酯
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.79(1H，s)；7.25，6.74(2H，2s)；4.17(2H，t)；2.98，2.83(3H，2s)；2.88(2H，t)；2.64(2H，t)；2.29(2H，t)；2.06(2H，t)；1.97(3H，s)，1.72(2H，m)；1.60(1H，m)；1.45(2H，m)；0.84(6H，d)。
實施例22戊二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羥脲酯的制備 按照對實施例17描述的方法制備。其中，改變條件為所用原料為按實施例1類似方法制備的3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯基戊二酸單酯，其它過程均相似。得到產(chǎn)物，戊二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羥脲酯1H-NMR(DMSO-d6)δ7.78(1H，s)；7.26，6.75(2H，2s)；4.17(2H，t)；2.97，2.82(3H，2s)；2.88(2H，t)；2.63(2H，t)；2.29(2H，t)；2.06(2H，t)；1.97(3H，s)；1.72(2H，m)；1.55(2H，m)；1.28(4H，m)；0.85(3H，t)。
實施例23丁二酸-3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯氯碘羥喹鹽酸鹽的制備于干燥茄形瓶(25ml)中，加入氯碘羥喹(X)(146mg，0.480mmol)和3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯基丁二酸單酯(217mg，0.621mmol，實施例1d)，以無水四氫呋喃(15ml)溶解后，加入N，N-二環(huán)己基碳酰亞胺(128mg，0.621mmol)和4-N，N-二甲氨基吡啶(5.84mg，0.0478mmol)，于回流下反應12小時。冷卻，將反應液過濾除去N，N-二環(huán)己基脲，以5％檸檬酸水溶液(10ml×3)萃取，再以飽和氯化鈉水溶液(10ml×3)萃取，有機相加無水MgSO4干燥6h后，過濾，減壓蒸干，粗品產(chǎn)物經(jīng)薄層層析純化，得到游離堿。將其溶于無水二氯甲烷(5ml)中并用氯化氫-無水乙醚液(2ml)處理，減壓蒸干，得到為黃色固體的目標化合物丁二酸-3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯氯碘羥喹酯鹽酸鹽(150mg)。
1H-NMR(DMDSO-d6)δ8.98(1H，dd)；8.50(1H，dd)；8.03(1H，s)；7.75(1H，q)；7.70(2H，s)；4.15(2H，t)；2.97-2.85(6H，m)；2.43(2H，t)；2.32(2H，t)；1.96(3H，s)；1.20(6H，d)。
藥理實驗及分析為評價本發(fā)明化合物藥物(簡稱前藥)在腦組織內(nèi)外的分布狀態(tài)，選擇實施例中的標題化合物進行了大鼠腦及血漿中藥物濃度的測定。
試驗動物選用健康遠交雄性S-D大鼠，體重180-220g。將大鼠隨機分組，尾靜脈給藥，于給藥0.083h，0.25h，0.5h，1h，3h，6h后處死大鼠，斷頭取血，同時獲取大鼠腦組織，勻漿。將所取血樣品和腦樣品分別處理后，進行高效液相色譜(HPLC)分析，觀察不同組織濃度分布變化。
表1為文拉法辛藥物注入體內(nèi)0.083h至6h在血漿和腦組織中相對濃度的數(shù)據(jù)。
表1文拉法辛體內(nèi)作用0.083h-6h的血漿和腦勻漿相對濃度值

表1數(shù)據(jù)表明，文拉法辛在血漿和腦組織內(nèi)代謝速度無明顯差異，在二者中分布也無明顯差異。
表2和表3為本發(fā)明化合物前藥進入體內(nèi)作用0.083h至6h在血漿和腦組織相對濃度的數(shù)據(jù)，以及該前藥釋放出的文拉法辛在血漿和腦組織中相對濃度的數(shù)據(jù)。
表2實施例1化合物前藥體內(nèi)作用0.083h-6h的血漿和腦勻漿相對濃度值

表2中數(shù)據(jù)顯示，實施例1化合物前藥在血漿中0.5h即檢測不到，在腦中2h時檢測不到；釋放出的文拉法辛在血漿中0.083h左右達到峰值，而在腦中0.5h時達到峰值，且明顯高于血漿；腦中釋放出的文拉法辛的濃度明顯高于其在血漿中的濃度。結果表明實施例1化合物前藥在血漿中代謝速度較快；在腦中的濃度明顯高于血漿，且清除速度也慢于血漿；腦中釋放出的文拉法辛的濃度明顯高于血漿，代謝時間長于血漿。
表3實施例2化合物前藥體內(nèi)作用0.083h-6h的血漿和腦勻漿相對濃度值

表3中數(shù)據(jù)顯示實施例2化合物前藥在血漿中1h時檢測不到，而在腦中3h時即檢測不到；釋放出的文拉法辛的濃度在血漿中0.5h左右達到峰值，而在腦中1h左右達到峰值；腦中釋放出的文拉法辛的濃度明顯高于其在血漿中的濃度。結果表明，該化合物前藥在血漿中的代謝速度較快；在腦中的濃度高于同時間在血漿中的濃度；腦中釋放出的文拉法辛的濃度明顯高于血漿，代謝時間長于血漿。
用同樣方法，分別對實施例中的標題化合物前藥及該前藥釋放出的對應原藥在大鼠體內(nèi)作用30分鐘后腦及血漿中濃度進行測定，并計算腦及血漿中相對濃度比，計算結果列于表4。
表4實施例中化合物前藥和原藥體內(nèi)作用0.5h腦和血漿中相對濃度比值

表4中數(shù)據(jù)顯示，給藥0.5h后，實施例1至23化合物前藥在腦和血中濃度比范圍為1.2∶1至80∶0，說明它們在腦中濃度高于血中濃度；而實施例中化合物在體內(nèi)釋放出的原藥，其在腦和血中濃度比范圍為1.3∶1至8.8∶1，腦中釋放出原藥的濃度明顯高于其在血漿中的濃度。這說明，本發(fā)明的化合物作為前體藥物，有明顯的腦靶向性；釋放出的原藥能明顯在腦內(nèi)富集。
權利要求
1.作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的前藥，為通式(I)所示的化合物、該化合物的幾何或光學異構體、其藥學上可接受的鹽、或其藥學上可接受的溶劑合物， 其中，R表示CH(CH3)2或CH2CH2CH(CH3)2或CH2CH2CH3或CH2CH2CH3CH2CH2或CH(CH3)2或 優(yōu)選CH(CH3)2、CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH3、CH2CH2CH3CH2CH2；n表不0或2或3；Drug表示藥物文拉法辛、美金剛胺、羥脲、或氯碘羥喹。
2.根據(jù)權利要求1所述的作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的前藥，其特征在于，n為2或3。
3.根據(jù)權利要求1所述的作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的前藥，其特征在于，Drug為文拉法辛、美金剛胺、羥脲、或氯碘羥喹。
4.根據(jù)權利要求1至3任一所述的作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的前藥，其特征在于，具體為以下化合物中的一種、該化合物的幾何或光學異構體、或其藥學上可接受的溶劑合物丁二酸-3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯，丁二酸-3-(2-異戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯，丁二酸-3-(2-正丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯，丁二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯，戊二酸-3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯，戊二酸-3-(2-異戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯，戊二酸-3-(2-正丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯，以及戊二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯。
5.根據(jù)權利要求1至3任一所述的作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的前藥，其特征在于，具體為以下化合物中的一種、該化合物的幾何或光學異構體、其藥學上可接受的鹽、或其藥學上可接受的溶劑合物丁二酸-3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金剛酰胺，丁二酸-3-(2-異戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金剛酰胺，丁二酸-3-(2-正丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金剛酰胺，丁二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金剛酰胺，戊二酸-3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金剛酰胺，戊二酸-3-(2-異戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金剛酰胺，戊二酸-3-(2-正丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金剛酰胺，以及戊二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金剛酰胺。
6.根據(jù)權利要求1至3任一所述的作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的前藥，其特征在于，具體為以下化合物中的一種、該化合物的幾何或光學異構體、其藥學上可接受的鹽、或其藥學上可接受的溶劑合物丁二酸-3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羥脲酯，丁二酸-3-(2-異戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羥脲酯，丁二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羥脲酯，戊二酸-3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羥脲酯，戊二酸-3-(2-異戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羥脲酯，以及戊二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羥脲酯。
7.根據(jù)權利要求1至3任一所述的作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的前藥，其特征在于，具體為丁二酸-3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯氯碘羥喹鹽酸鹽、該化合物的幾何或光學異構體、其藥學上可接受的鹽、或其藥學上可接受的溶劑合物。
8.一種制備權利要求1至3任一所述化合物的方法，該方法包括在活化劑N，N-二環(huán)己基碳酰亞胺存在下，使通式(VI)化合物與通式(VII)、通式(VIII)、通式(IX)、或通式(X)的化合物反應， 式中，n和R與權利要求1中表示相同。
9.根據(jù)權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述反應在有機溶劑二氯甲烷、二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在0-70℃的范圍內(nèi)進行。
10.根據(jù)權利要求8所述的制備方法，其特征在于，制備通式(VI)化合物包括以下步驟a)在混合溶劑中，硫代硫酸鈉與RBr混合，油浴加熱回流10h畢反應，得到通式(XIII)化合物備用； b)將4-甲基-5-噻唑乙醇和碘甲烷混合后加熱至回流，2h后反應完全得到式(XIV)所示的碘化N，4-二甲基-5-[2-(羥基)乙基]噻唑備用； c)將NaOH和式(XIV)化合物、通式(XIII)的化合物溶于水后，用二氯甲烷萃取，合并有機液，干燥、過濾、減壓旋干，得粗品產(chǎn)物，純化后得到通式(XI)所示化合物備用； d)將通式(XI)的化合物與丁二酸酐或者戊二酸酐和N，N-二甲氨基吡啶用無水二氯甲烷溶解后，攪拌加熱至回流反應6h，反應液水洗，有機相干燥、過濾、蒸干得到通式通式(VI)化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類可以改善已有藥物在體內(nèi)分布狀況的前藥，為由通式(I)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。式中，R表示CH(CH
文檔編號C07D215/24GK1785972SQ20051010953
公開日2006年6月14日 申請日期2005年10月21日 優(yōu)先權日2005年10月21日
發(fā)明者王林, 彭濤, 姜輝, 王恩啟, 溫曉雪, 李魯, 劉靖, 張首國, 潘獻柱, 劉力軍, 金文濤 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院放射與輻射醫(yī)學研究所