專利名稱：2－(n,n－二甲基氨基)－丙酸十二酯的結(jié)晶鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二酯的結(jié)晶酸加成鹽(DDAIP)、其制備方法及其作為皮膚滲透增強劑的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
通過皮膚給藥比其它給藥方法的優(yōu)點是普遍受到承認(rèn)的。在單獨使用時，大多數(shù)藥物都不能有效地透過皮膚提供有治療效果的給藥濃度。皮膚，特別是外層皮膚(角質(zhì)層)對大多數(shù)物質(zhì)提供了難以透過的壁壘。為了克服皮膚的這層天然保護壁壘，局部給藥的配方一般都包括一種皮膚滲透增強劑。皮膚滲透增強劑也可以稱作吸收增強劑、加速劑、助劑、助溶劑、吸收促進劑等。不管哪一個名字，這種藥劑的功能是改善藥物通過皮膚的吸收。理想的滲透增強劑不僅增加通過皮膚的藥物流，而且做到這一點還不能引起刺激、過敏和損傷皮膚。再者，理想的滲透增強劑應(yīng)該對活性藥物的穩(wěn)定性、劑型(如乳脂或凝膠)的物理穩(wěn)定性，或者局部給藥組合物的化妝質(zhì)量沒有不良的影響。
就其使藥物通過皮膚的滲透速度的增強效果，曾經(jīng)對許多各式各樣的化合物進行過評估。請見比如Büyüktimkin等人在《經(jīng)皮膚和局部給藥系統(tǒng)》(Transdermal and Topical Drug Derivery Systems)中的文章《增強經(jīng)皮膚藥物滲透的化學(xué)措施》(Chemical Mean of Transdermal DrugPermeation Enhancement)，Ghosh T.K.、Pfister W.R.、Yum S.I.(Eds)，Interpharm出版公司，Buffalo Grove，IL(1997)，該書綜述了各種皮膚滲透增強劑的使用和測試。
在已經(jīng)評估過的許多組化合物中，有幾種N，N-二取代基氨基烷酸烷基酯顯示出作為滲透增強劑的前景。在N，N-二取代基氨基烷酸烷基酯當(dāng)中，2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二酯(DDAIP)由于其經(jīng)確認(rèn)的生物降解性而顯示出特別的前景。為了討論DDAIP的滲透增強性能請見Büyüktimkin等人在《皮膚滲透增強劑》(Percutaneous Penetration Enhancers)中的《N，N-二取代氨基醋酸烷基酯》(Alkyl N，N-Disubstituted-AminoAcetates)，Maibach H.I.和Smith H.E.(Eds)，CRC出版公司，BocaRaton，F(xiàn).L.(1995)。
DDAIP也稱作2-甲基-2-(N，N-二甲基氨基)乙酸十二酯，這是許多藥物有效的皮膚滲透增強劑，它具有如下的化學(xué)式

DDAIP在室溫下是液體而且不容易提純。DDAIP溶解于水，但與大多數(shù)有機溶劑混溶。下面的表I包括了報道過的其它DDAIP的屬性。
表I

需要的是容易提純并適合于用在經(jīng)皮膚給藥使用的各種劑型的DDAIP的形式。再有，需要的是可靠的低成本的DDAIP的制造方法。
發(fā)明概要本發(fā)明提供2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二酯(DDAIP)的結(jié)晶酸加成鹽。本發(fā)明的DDAIP加成鹽包括無機酸加成鹽，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和硝酸的加成鹽以及有機酸如乙酸、苯甲酸、水楊酸、乙醇酸、琥珀酸、煙酸、酒石酸、馬來酸、蘋果酸、雙羥水楊酸、甲磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、苦味酸和乳酸的加成鹽。
優(yōu)選的結(jié)晶DDAIP鹽是DDAIP鹽酸鹽和DDAIP的硫酸二氫鹽。
通?？梢酝ㄟ^2-(N，N-二甲基氨基)丙酸乙酯的酯交換來制造DDAIP。為此，在酯交換催化劑存在下，將2-(N，N-二甲基氨基)丙酸乙酯與1-十二烷醇一起加熱。
為此目的可以使用各種酯交換催化劑。優(yōu)選的是堿性酯交換催化劑，比如堿金屬烷氧化物，如甲氧基鈉、甲氧基鉀等。其它適當(dāng)?shù)膲A性酯交換催化劑是正丁基鋰、氰化鉀等。
這種DDAIP酸加成鹽的制造方法包括在水不相容性溶劑存在下，將DDAIP與選擇的酸放在一起，形成鹽的沉淀，然后從溶液里回收沉淀的鹽。在大約10℃-大約-10℃的控制溫度下將DDAIP與選擇的酸混合在一起。水不相容性溶劑優(yōu)選是脂族烴，更優(yōu)選是己烷。
附圖的簡單說明在附圖中，

圖1是分散在礦物油中的DDAIP的鹽酸加成鹽(DDAIP·HCl)晶體試樣的紅外光譜圖；以及圖2是分散在礦物油中的DDAIP硫酸加成鹽(DDAIP·H2SO4)晶體試樣的紅外光譜圖。
實施方案的敘述雖然本發(fā)明適合于許多不同形式的實施方案，下面敘述的是本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。然而應(yīng)該理解，本公開的內(nèi)容應(yīng)該理解為本發(fā)明原理的舉例，并不將本發(fā)明限制在所敘述的特定的實施方案中。
2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二酯(DDAIP)的晶體酸加成鹽可以是無機鹽以及有機鹽。代表性的無機酸加成鹽包括DDAIP的鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸加成鹽及其溶劑合物。有機加成鹽的例子包括醋酸、苯甲酸、水楊酸、乙醇酸、琥珀酸、煙酸、酒石酸、馬來酸、蘋果酸、雙羥水楊酸、甲磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、苦味酸和乳酸的酸加成鹽以及它們各自的溶劑合物。
在無機酸加成鹽當(dāng)中，優(yōu)選的是DDAIP鹽酸鹽 和DDAIP的硫酸二氫鹽
此外，可以從如在Wong等人的美國專利4,980,378中敘述的容易購買的原料合成如DDAIP的(N，N-二取代氨基)烷酸烷基酯，此專利在此引作參考，而且并非與本發(fā)明不相容。如在本文中所述，通過一個兩步合成過程很容易制備(N，N-二取代氨基)烷酸烷基酯。在第一步，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缏确轮?，在適當(dāng)?shù)膲A如三乙胺存在下，通過相應(yīng)的長鏈烷醇與鹵代甲酸鹵代甲酯反應(yīng)，制備鹵代乙酸長鏈烷基酯。對于DDAIP，此反應(yīng)可以敘述如下 反應(yīng)溫度可以選自從大約10℃至大約200℃，或者回流溫度，優(yōu)選使用室溫。溶劑的使用是任選的。如果使用溶劑，可以選擇各種有機溶劑。堿的選擇與此類似，也不是很關(guān)鍵。優(yōu)選的堿包括叔胺，如三乙胺、吡啶等。反應(yīng)時間一般延續(xù)1小時至3天。
在第二步，取代鹵代乙酸烷基酯與適當(dāng)?shù)陌钒凑杖缦率疽馐娇s合
一般使用過量的胺反應(yīng)劑作為堿，反應(yīng)一般在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫颐阎羞M行。第二步優(yōu)選在室溫下進行，雖然溫度是可以改變的。反應(yīng)時間一般從大約1小時至幾天。
一種供選擇的優(yōu)選合成DDAIP的方法是2-(N，N-二甲基氨基)丙酸乙酯的酯交換?？梢酝ㄟ^商品2-溴丙酸乙酯與二甲胺反應(yīng)，然后蒸餾分離未反應(yīng)的鹵代化合物來制備2-(N，N-二甲基氨基)丙酸乙酯。
為了啟動此酯交換反應(yīng)，在1-十二烷醇和堿酯交換催化劑如甲氧基鈉存在下加熱2-(N，N-二甲基氨基)丙酸乙酯。另一些適當(dāng)?shù)膲A酯交換催化劑是正丁基鋰、氰化鈉等。
作為酯交換催化劑適當(dāng)?shù)倪€有酸，比如硫酸、對甲苯磺酸等。還可以使用的其它酯交換催化劑是三溴化硼、三甲基甲硅基碘化物、三甲基甲硅基碘、氧化鋁、四異丙基鈦酸酯、含有叔丁醇和叔丁氧基鉀的分子篩、格氏Grignard試劑、豬胰脂肪酶、豬肝酯酶、馬肝酯酶(含固體載體)、α一糜蛋白酶、三氟醋酸銀、三氟醋酸汞(II)、氯化鈀(II)、含硫酸的醋酸汞(II)、氯化汞(II)(碳酸鎘)、三氟醋酸鉈(II)和通式為X-Sn(n-Bu)2-O-Sn-(n-Bu)2-OH的化合物，其中X是鹵素。
代表性的反應(yīng)示意式如下
2-二甲基氨基丙酸乙酯 1-十二烷醇CH3-(CH2)11-O-CO-HC(CH3)-N(CH3)2+CH3CH2OHDDAIP2-(N，N-二甲基氨基)丙酸乙酯優(yōu)選在過量10％化學(xué)當(dāng)量的1-十二烷醇和催化量的甲氧基鈉(預(yù)先溶解于甲苯)存在下回流大約2小時。在此過程中，通過共沸蒸餾從反應(yīng)介質(zhì)中除去形成的乙醇。在反應(yīng)期以后，過濾出殘留的固態(tài)混合物，得到DDAIP濾液。
合成DDAIP的酯交換方法得到副產(chǎn)物和未反應(yīng)試劑都比較低的產(chǎn)品，這些副產(chǎn)物是不希望的，經(jīng)常對皮膚產(chǎn)生刺激，用通常的方法難以除去。
按照本發(fā)明的另一種方法，將不含堿的DDAIP與和水不相容的溶劑如己烷混合，形成反應(yīng)劑溶液。將反應(yīng)劑溶液保持在大約10℃～大約-10℃的溫度。然后在控制溫度的溶液中加入酸，其數(shù)量要足夠在反應(yīng)劑溶液中形成鹽的沉淀。在酸加成的過程中，對反應(yīng)溶液進行恒定的攪拌是任選的，但是是優(yōu)選的。用任何適當(dāng)?shù)姆椒?，如過濾來回收DDAIP的沉淀。
前面的制造DDAIP鹽的方法可以用作從DDAIP中除去反應(yīng)副產(chǎn)物和未反應(yīng)試劑的提純步驟。按照本發(fā)明的合成程序可以得到實質(zhì)上是純的DDAIP鹽的沉淀。
用下面的實施例說明本發(fā)明。
實施例1DDAIP鹽酸加成鹽的制備通過從Varsal儀器公司(Warminster，PA)得到的2-(N，N-二甲基氨基)丙酸乙酯的酯交換制備DDAIP。具體說來，將2-(N，N-二甲基氨基)丙酸乙酯、1-十二烷醇和預(yù)先溶解于甲苯的甲氧基鈉的混合物回流大約2小時。隨著形成乙醇，通過共沸蒸餾將其除去。在回流大約2小時以后，過濾殘留的反應(yīng)產(chǎn)物除去固體。
在一個燒杯中，用200mL己烷稀釋50g DDAIP濾液，將己烷和DDAIP充分混合來制備DDAIP·HCl。將得到的己烷-DDAIP混合物冷卻到大約5℃。然后在恒定的攪拌下，將氯化氫氣體鼓泡通過混合物，大約2～5分鐘，此后，注意到沉淀。通過過濾回收得到的沉淀。大約回收49g沉淀。
對回收物質(zhì)的試樣分析其碳-氮-氫含量、熔點、X射線粉末衍射光譜、質(zhì)譜、紅外光譜和以1H和13C模式的核磁共振(NMR)。在進行性能測試之前，將回收的沉淀溶解于沸醋酸乙酯中，然后將混合物冷卻到室溫進行重結(jié)晶。
元素的碳-氮-氫分析檢測出含碳63.29％、含氮4.26％、含氫11.34％，這與按照DDAIP·HCl的化學(xué)式(C17H35NO2·HCl)計算的含碳63.4％、含氮4.3％和含氫11.2％的值是吻合的。進行了熔點測試，證實為大約88℃至大約90℃。
為了進行X射線粉末衍射測試，用裝有石墨單色計和在50kV和40mA下操作的Cu(λ＝1.54_)X射線源的Siemens D500自動粉末衍射儀測試研磨的DDAIP試樣。2θ掃描范圍是4～40°，步進掃描窗，0.05°/1.2秒。射線束狹縫設(shè)在NO.(1)1°、(2)1°、(3)1°、(4)0.15°和(5)0.15°的寬度。在下列的2θ值上檢測出明顯確定的峰19.5°、21°、25°和29.6°。
溶解于二氯甲烷試樣的質(zhì)譜在單位質(zhì)量284和286產(chǎn)生最大分子檢出峰，這與DDAIP分子大約285.47的分子量很好地吻合。
對DDAIP·HCl試樣(在礦物油中)進行紅外光譜分析的結(jié)果呈現(xiàn)在圖1。對1H和13C譜NMR分析沒有顯示與DDAIP·HCl不相吻合的位移數(shù)據(jù)。
實施例2DDAIP的硫酸加成鹽的制備在一個燒杯中將200mL己烷和如實施例所述制備的50g DDAIP混合來制備DDAIP·H2SO4。將得到的己烷-DDAIP混合物冷卻到大約5℃。然后在恒定的攪拌下，滴加濃硫酸形成沉淀，在滴加大約18g硫酸以后，停止攪拌，通過過濾回收得到的DDAIP·H2SO4沉淀。大約回收60g沉淀。
用與實施例同樣的方法分析試樣。在進行性能測試之前，將DDAIP·H2SO4溶解于沸醋酸乙酯并進行重結(jié)晶。
元素的碳-氮-氫分析指出含碳53.41％、含氮3.63％、含氫9.61％，這與按照DDAIP·H2SO4的化學(xué)式(C17H37NO6S)計算的含碳53.23％、含氮3.65％和含氫9.72％的值是吻合的。進行了熔點測試，證實為大約58℃至大約60℃。
為了進行X射線粉末衍射測試，使用了如實施例1所述的衍射儀和設(shè)備設(shè)置。在下列的2θ值上檢測出明顯確定的峰13.3°、16.6°、21.8°和23.3°。
溶解于二氯甲烷試樣的質(zhì)譜在單位質(zhì)量284和286產(chǎn)生最大分子檢出峰，這與DDAIP分子大約285.47的分子量很好地吻合。紅外光譜分析的結(jié)果呈現(xiàn)在圖2中。1H和13C譜NMR分析數(shù)據(jù)沒有顯示與DDAIP·H2SO4不相吻合的位移數(shù)據(jù)。
前面的敘述意在說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明，只要不偏離本發(fā)明的實質(zhì)精神和范圍可以進行許多變化和改變。
權(quán)利要求
1.2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二酯的結(jié)晶硫酸氫鹽，其特征在于，用Cu X射線源進行的粉末X射線衍射分析在下列的2θ值上檢測出明顯確定的峰13.3°、16.6°、21.8°和23.3°。
全文摘要
通過2－(N，N－二甲基氨基)丙酸乙酯的酯交換制備2－(N，N－二甲基氨基)丙酸十二酯(DDAIP)。通過在與水不相容的溶劑存在下，將DDAIP與從一組酸中選擇的酸進行冷混合來制備DDAIP的結(jié)晶酸加成鹽。得到的DDAIP鹽是結(jié)晶的，粉末X射線衍射分析顯示出確定的檢出峰圖案。
文檔編號C07C229/12GK1733706SQ20051009771
公開日2006年2月15日 申請日期2000年5月18日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月19日
發(fā)明者S·布于克蒂姆金, N·布于克蒂姆金 申請人:尼克斯梅德控股公司