專利名稱：一種2,6－二氯苯胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于一種2，6-二氯苯胺的制備方法。
背景技術(shù)：
2，6-二氯苯胺作為一種中間體主要用于合成醫(yī)藥和農(nóng)藥。2，6-二氯苯胺(2，6-Dichloroaniline，以下簡(jiǎn)稱2，6-DCA)是合成第三代非甾體強(qiáng)效消炎鎮(zhèn)痛藥雙氯滅痛(雙氯芬酸鈉)的中間體；是合成新型、高效、廣譜抗感染新藥氧氟沙星、洛美沙星的起始原料2.3.4-三氟硝基苯的重要中間體，是第三代含氟喹諾酮酸類藥物的基礎(chǔ)產(chǎn)品。近年來(lái)，隨著喹諾酮類新抗菌藥物的興起，特別是氧氟沙星、洛美沙星的投產(chǎn)上市，其起始原料2，6-DCA生產(chǎn)技術(shù)研究進(jìn)展較快，年需求量也不斷增加，因此，對(duì)2，6-DCA的生產(chǎn)技術(shù)和產(chǎn)品質(zhì)量提出更高的要求。
公知技術(shù)中2，6-DCA的合成工藝路線，其起始原料分別有①對(duì)氨基苯磺酸；②對(duì)氨基苯酰胺；③3，5-二氯溴苯；④3，5-二氯對(duì)氨基苯甲酸。國(guó)內(nèi)較理想的起始原料為苯胺、對(duì)氨基苯磺酰胺和對(duì)氨基苯磺酸。較常見的有六條制備路線1.1以對(duì)氨基苯磺酸為起始原料，經(jīng)氯化、水解脫磺酸基而得，小試收率49.4％(張想竹，吳明書，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志[J]，1996，27(7)；330)，反應(yīng)式如下 此法所用原料相對(duì)價(jià)廉易得，但耗用大量硫酸，三廢污染大，另外對(duì)氨基苯磺酸-SO3H和-NH2要形成內(nèi)鹽，鈍化苯環(huán)影響氯化反應(yīng)。工業(yè)化生產(chǎn)較為困難，收率低，質(zhì)量差，目前國(guó)內(nèi)無(wú)廠家采用。
1.2以對(duì)氨基苯磺酰胺為起始原料和過(guò)氧化氫及鹽酸作用，先制得3，5-二氯-4-氨基苯磺酰胺，再用70％的硫酸在140-160℃進(jìn)行水解脫磺酰胺基而制得，文獻(xiàn)[DD247670(1987)]報(bào)道總收率為43.9％～51.1％。
此法所用原料較貴，成本高，氯化收率低，大生產(chǎn)總收率也很低，國(guó)內(nèi)投產(chǎn)初期全部采用該合成路線，但生產(chǎn)實(shí)際收率偏低，在40％-47％之間。
1.3以對(duì)氨基苯磺酰胺為起始原料，以甲醇作溶劑直接通氯氣氯化，制得3，5-二氯-4-氨基苯磺酰胺，再用70％的硫酸行水解脫磺酰胺基而制得。小試總收率達(dá)60％以上，大生產(chǎn)總收率為56～61％(呂宏初，浙江化工[J]，32(1)48-49，2001)。
國(guó)內(nèi)自2，6-DCA投產(chǎn)以來(lái)，采用的生產(chǎn)路線是上述(1.2)條路線，是以對(duì)氨基苯磺酰胺為起始原料，用雙氧水和HCl氯化的合成工藝，產(chǎn)品質(zhì)量差、收率低、成本高。九十年代初期，通過(guò)不斷改進(jìn)試驗(yàn)、革新工藝，改雙氧水和鹽酸氯化為用甲醇作溶劑直接通氯氣氯化法合成，用堿洗除去氯化副產(chǎn)物2，4，6-三氯苯胺(2，4，6-Trichloroaniline，簡(jiǎn)稱2，4，6-DCA)。不斷提高了產(chǎn)品質(zhì)量，同時(shí)也提高了產(chǎn)品的收率，完善了生產(chǎn)工藝。當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)生產(chǎn)技術(shù)水平，產(chǎn)品收率以對(duì)氨基苯磺酰胺計(jì)生產(chǎn)收率達(dá)56％～61％，原料成本60元/公斤，1995年開始2，6-DCA質(zhì)量較1990年有顯著提高，含量從97％提高到現(xiàn)在的99％以上，2，4，6-DCA含量低于0.3％，水份等其它雜質(zhì)均少于0.1％。
1.4水解脫磺基法(Theis，Christoph.DE19839013，2000)，以苯胺為起始原料，其反應(yīng)式如下 此法的優(yōu)點(diǎn)是以苯胺為原料，工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn)品純度接近100％，上述1.2、1.3、1.4方法由于磺胺價(jià)格貴，1998年已開始被二苯脲法所取代。
1.5環(huán)己酮的氯化、胺化、熱解脫氯化氫法[Hayashi，Taketo.EP0543095，1992；JP01-261344(1989)；JP01-117849(1989)；JP01-117852(1989)]，其反應(yīng)式如下 三步反應(yīng)的收率分別為99.5％、82％和87％，總收率71％。此法優(yōu)點(diǎn)不產(chǎn)生硫酸廢液，但需使用昂貴的TiCl4等試劑，成本較高，限制了其應(yīng)用。
1.6二苯脲法是天津大學(xué)唐培堃和劉振華于1995年提出的發(fā)明專利(CN95102807)，1998年在浙江黃巖天宇化工廠實(shí)施。此法以苯胺為起始原料，其反應(yīng)式如下
二苯脲法的優(yōu)點(diǎn)是原料價(jià)廉、總收率(65％左右)較以往工藝高、生產(chǎn)成本較低。是目前國(guó)內(nèi)普遍采用的生產(chǎn)方法。缺點(diǎn)是磺化過(guò)程中，反應(yīng)選擇性差，易鄰位磺化生成2，4-二氯苯胺、2，4，6-三氯苯胺等副產(chǎn)物，影響產(chǎn)品的收率和純度；另外98％硫酸的耗用摩爾量是二苯脲的近800％，硫酸廢液多，設(shè)備腐蝕大；由于硫酸難以分離，還造成后續(xù)氯化步驟需加入大量的水稀釋，給蒸水過(guò)程帶來(lái)水蒸氣消耗量大等缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
為克服現(xiàn)有技術(shù)的上述不足，本發(fā)明旨在提供一種2，6-二氯苯胺的制備方法，該法綜合了現(xiàn)有制備方法的優(yōu)點(diǎn)，不但原料試劑易得、價(jià)格低廉，而且還具有化學(xué)反應(yīng)步驟少，選擇性好，廢酸量少，水解過(guò)程不需要消耗大量水蒸氣，總收率高等特點(diǎn)。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取了如下技術(shù)方案一種2，6-二氯苯胺的制備方法，以對(duì)氨基苯磺酸為原料，其特征是在溶劑中，與雙(三氯甲基)碳酸酯反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0℃～160℃，生成二苯脲-4，4′-二磺酸，經(jīng)氯化、水解、精餾或蒸餾獲得產(chǎn)品。
具體實(shí)施時(shí)，起始原料可以是對(duì)氨基苯磺酸的衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
R＝SO3H，SO3Na，SO2Cl，SO31/2Ba，SO3K，SO2NH2，SO31/2Ca等生成產(chǎn)物二苯脲-4，4′-二磺酸或衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為 R1，R2＝H，SO3H，SO3Na，SO2Cl，SO31/2Ba，SO3K，SO2NH2，SO31/2Ca等具體實(shí)施時(shí)，更好的反應(yīng)溫度為40℃～120℃。
具體實(shí)施時(shí)，在對(duì)氨基苯磺酸與雙(三氯甲基)碳酸酯的反應(yīng)，是在一種堿的存在下進(jìn)行的，可以是吡啶、甲基吡啶、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基甲酰胺，無(wú)機(jī)堿等的一種。
具體實(shí)施時(shí)，溶劑為水，也可采用甲苯、氯苯、鹵代烴、二甲苯、乙酸乙酯、多氯苯等有機(jī)溶劑。
具體實(shí)施時(shí)，氯化過(guò)程中，氯化試劑優(yōu)先選用氯氣，也可采用H2O2等氧化劑+HCl或NCS(N-氯代丁二酰亞胺)試劑，以水為介質(zhì)，過(guò)程中添加相當(dāng)于二苯脲-4，4′-二磺酸或衍生物重量1～6倍的37％HCl或0.1～5倍的硫酸作為輔助試劑，氯化溫度為20～80℃，氯化時(shí)間1～10h。
具體實(shí)施時(shí)，氯化過(guò)程中，也可采用甲醇等有機(jī)溶劑作為介質(zhì)，氯化溫度為20～80℃，氯化時(shí)間1～10h。
具體實(shí)施時(shí)，二苯脲-4，4′-二磺酸或衍生物的氯化產(chǎn)物，進(jìn)行水解反應(yīng)的條件是水解介質(zhì)采用60～100％硫酸，水解溫度在100～180℃。
本發(fā)明總的反應(yīng)過(guò)程如下
R，R1，R2＝H，SO3H，SO3Na，SO2Cl，SO31/2BaSO3K，SO2NH2，SO31/2Ca等 氯化試劑采用Cl2，H2O2+HCl等 水解脫羰基、磺酸基本發(fā)明以對(duì)氨基苯磺酸或衍生物為原料，與雙(三氯甲基)碳酸酯反應(yīng)，生成二苯脲-4，4′-二磺酸或衍生物，再經(jīng)過(guò)氯化、水解等過(guò)程，獲得高純度產(chǎn)品。與目前國(guó)內(nèi)普遍采用的二苯脲法相比，省卻了磺化步驟，廢酸量少，只需三步反應(yīng)，過(guò)程更為簡(jiǎn)捷，并具有原料價(jià)格低廉易得，反應(yīng)選擇性好，條件溫和，總收率高(以對(duì)氨基苯磺酸或衍生物計(jì)，2，6-二氯苯胺產(chǎn)品總收率可達(dá)75％以上，高于二苯脲法的65％)，同時(shí)具有投資強(qiáng)度和成本較低等特點(diǎn)，適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式在250ml四口燒瓶中加入20g對(duì)氨基苯磺酸和300ml水，攪拌，加入6ml三乙胺，加入6.0g雙(三氯甲基)碳酸酯固體粉末，升溫至75℃，反應(yīng)6h，反應(yīng)結(jié)束后靜置冷卻，對(duì)混合液減壓抽濾，得到淡黃色液體。加入30ml37％HCl，5小時(shí)內(nèi)通入氯氣11.5g，控制溫度在40℃左右，攪拌1h后降溫，加入15ml98％H2SO4，升溫至130℃水解6h，然后升溫至160℃水解5h。精餾得到2，6-二氯苯胺14.5g，以對(duì)氨基苯磺酸計(jì)，2，6-二氯苯胺總收率76％。
在250ml四口燒瓶中加入10g對(duì)氨基苯磺酸和140ml水，攪拌，加入5ml三乙胺，在1h內(nèi)向反應(yīng)液加40ml雙(三氯甲基)碳酸酯甲苯溶液(含6.0g雙(三氯甲基)碳酸酯)，控制溫溫度至80℃，反應(yīng)5個(gè)小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，對(duì)混合液減壓抽濾，濾液呈分層現(xiàn)象，對(duì)濾液進(jìn)行分液，得到淡黃色液體。加入22ml37％HCl，4小時(shí)內(nèi)通入氯氣4.5g，控制溫度在30℃左右，攪拌1h后降溫，加入10ml98％H2SO4，升溫至135℃水解6h，然后升溫至165℃水解5h，精餾得到2，6-二氯苯胺6.8g，以對(duì)氨基苯磺酸計(jì)，2，6-二氯苯胺總收率72％。
按實(shí)施例1，不添加三乙胺，第一步反應(yīng)溫度為50℃，反應(yīng)時(shí)間為7h。氯化時(shí)加入150ml甲醇，在40℃通入氯氣9.2g，蒸除溶劑后，加入20ml70％H2SO4，升溫至130℃水解5h，然后升溫至162℃水解3h，精餾得到2，6-二氯苯胺13.6g，以對(duì)氨基苯磺酸計(jì)，2，6-二氯苯胺總收率72％。
按實(shí)施例1，第一步反應(yīng)溫度為60℃。精餾得到2，6-二氯苯胺13g，以對(duì)氨基苯磺酸計(jì)，2，6-二氯苯胺總收率70％。
按實(shí)施例1，加入20g對(duì)氨基苯磺酸鈉。精餾得到2，6-二氯苯胺13.8g，以對(duì)氨基苯磺酸鈉計(jì)，2，6-二氯苯胺總收率73％。
按實(shí)施例2，不添加催化劑，第一步反應(yīng)時(shí)間為6h。精餾得到2，6-二氯苯胺6.1g，以對(duì)氨基苯磺酸計(jì)，2，6-二氯苯胺總收率65％。
按實(shí)施例2，溶劑用甲苯，催化劑為吡啶，反應(yīng)溫度為110℃。蒸餾得到2，6-二氯苯胺6.8g，以對(duì)氨基苯磺酸計(jì)，2，6-二氯苯胺總收率72％。
在250ml四口燒瓶中加入98％濃硫酸25ml，攪拌，40℃加入二苯脲10.4g，在60℃下攪拌3小時(shí)，加入26ml37％HCl和160ml水，然后在35℃下通入氯氣15g，然后加入100ml水和12ml98％H2SO4，在120℃反應(yīng)3小時(shí)，在166℃反應(yīng)3小時(shí)，精餾得到2，6-二氯苯胺9.8g，以二苯脲計(jì)，2，6-二氯苯胺總收率61.7％。
權(quán)利要求
1.一種2，6-二氯苯胺的制備方法，以對(duì)氨基苯磺酸為原料，其特征是在溶劑中，與雙(三氯甲基)碳酸酯反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0℃～160℃，生成二苯脲-4，4′-二磺酸，經(jīng)氯化、水解、精餾或蒸餾獲得產(chǎn)品。
2.如權(quán)利要求1所述的一種制備方法，其特征起始原料可以是對(duì)氨基苯磺酸的衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為 R＝SO3H，SO3Na，SO2Cl，SO31/2Ba SO3K，SO2NH2，SO31/2Ca等生成產(chǎn)物二苯脲-4，4′-二磺酸或衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為 R1，R2＝H，SO3H，SO3Na，SO2Cl，SO31/2Ba，SO3K，SO2NH2，SO31/2Ca等
3.如權(quán)利要求1或2所述的一種制備方法，其特征是更好的反應(yīng)溫度為40℃～120℃。
4.如權(quán)利要求1或2所述的一種制備方法，其特征是在對(duì)氨基苯磺酸與雙(三氯甲基)碳酸酯的反應(yīng)，是在一種堿的存在下進(jìn)行的，即可以是吡啶、甲基吡啶、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基甲酰胺及無(wú)機(jī)堿等的一種。
5.如權(quán)利要求1或2所述的一種制備方法，其特征是溶劑為水，也可采用甲苯、氯苯、鹵代烴、二甲苯、乙酸乙酯、多氯苯等有機(jī)溶劑。
6.如權(quán)利要求1或2所述的一種制備方法，其特征氯化過(guò)程中，氯化試劑優(yōu)先選用氯氣，也可采用H2O2等氧化劑+HCl或NCS(N-氯代丁二酰亞胺)試劑，以水為介質(zhì)，過(guò)程中添加相當(dāng)于二苯脲-4，4′-二磺酸或衍生物重量1～6倍的37％HCl或0.1～5倍的98％硫酸作為輔助試劑，氯化溫度為20～80℃，氯化時(shí)間1～10h。
7.如權(quán)利要求6所述的一種制備方法，其特征是氯化過(guò)程中，也可采用甲醇等有機(jī)溶劑作為介質(zhì)，氯化溫度為20～80℃，氯化時(shí)間1～10h。
8.如權(quán)利要求1或2所述的一種制備方法，其特征是二苯脲-4，4′-二磺酸或衍生物的氯化產(chǎn)物，進(jìn)行水解反應(yīng)的條件是水解介質(zhì)采用60～100％硫酸，水解溫度在100～180℃。
全文摘要
一種2，6－二氯苯胺的制備方法，該方法以對(duì)氨基苯磺酸或其衍生物為原料，與雙(三氯甲基)碳酸酯反應(yīng)，生成二苯脲－4，4′－二磺酸或其衍生物，經(jīng)環(huán)上氯化、水解反應(yīng)，最后通過(guò)精餾或蒸餾獲得高純度2，6－二氯苯胺產(chǎn)品。本發(fā)明同現(xiàn)行制備方法相比，具有原料價(jià)格低廉易得、反應(yīng)選擇性好、條件溫和、總收率高、投資強(qiáng)度和生產(chǎn)成本較低等特點(diǎn)，適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C209/00GK1740142SQ200510060609
公開日2006年3月1日 申請(qǐng)日期2005年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月30日
發(fā)明者謝建偉, 蘇為科 申請(qǐng)人:謝建偉, 蘇為科