專利名稱：噻唑并嘧啶的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備噻唑并嘧啶(thiazolopyrimidine)化合物的制備方法，在該方法中使用的中間化合物，這樣制得的噻唑并嘧啶化合物以及其在治療中的用途。
在我們已經(jīng)公開(kāi)的PCT專利申請(qǐng)WO-01/25242中，我們描述了通式I的藥學(xué)活性化合物及其可藥用鹽和溶劑化物，以及其制備方法。
該方法包括用胺HNR2R3來(lái)處理下式化合物， 其中L是離去基團(tuán)如氯。
現(xiàn)在我們涉及了一種制備式I化合物的先進(jìn)方法。該新方法與描述在WO-01/25242中的現(xiàn)有技術(shù)相比較，涉及對(duì)噻唑氮的保護(hù)以及改善了最終產(chǎn)物的收率。通過(guò)對(duì)于上式化合物的實(shí)施例的方法，我們通過(guò)用NR2R3基團(tuán)置換氯離去基團(tuán)并且隨后將2-氨基轉(zhuǎn)化為羰基得到約40％的總收率。與此相對(duì)應(yīng)，當(dāng)以如下所述的式IV化合物為開(kāi)始制備相同的產(chǎn)物時(shí)，我們得到了約70％的總收率，其中式IV中的離去基團(tuán)L是氯。
因此本發(fā)明的第一個(gè)方面在于，提供制備式(I)化合物及其可藥用鹽或溶劑化物的方法
其中，R1表示C3-C7碳環(huán)、C1-C8烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，每種基團(tuán)可任選分別被選自鹵原子、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、芳基或雜芳基中的一種或多種取代基所取代，其中所述的芳基或雜芳基可任選地被選自鹵原子、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-C6烷基或三氟甲基中的一種或多種取代基所獨(dú)立地取代；R2和R3分別獨(dú)立地表示氫原子或C3-C7碳環(huán)、C1-C8烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中后四種基團(tuán)可以任選被選自下述的一種或多種取代基所取代(a)鹵原子、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9；(b)任選包含選自O(shè)、S、NR8中的一個(gè)或多個(gè)原子的3-8員環(huán)，其本身任選被C1-C3-烷基或鹵素所取代；或(c)芳基或雜芳基，其中每一者任選被獨(dú)立選自鹵原子、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-NR8COR9、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-C6烷基和三氟甲基種的一種或多種取代基所取代；R4表示氫、C1-C6烷基或苯基，其后兩者可以任選地被獨(dú)立選自鹵原子、苯基、-OR11和-NR12R13中的一種或多種取代基所取代。
R5和R6獨(dú)立地表示氫原子、C1-C6烷基或苯基，其中后兩者可以任選地被獨(dú)立選自鹵原子、苯基、-OR14和-NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-SONR15R16、NR15SO2R16中的一種或多種取代基所取代，或者R5和R6以及與它們所結(jié)合的氮原子一起形成4～7員飽和雜環(huán)系統(tǒng)，該雜環(huán)系統(tǒng)包含另外的選自氧和氮原子中的雜原子，該環(huán)系統(tǒng)可以任選地被獨(dú)立選自苯基、-OR14、-COOR14、-NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-SONR15R16、NR15SO2R16或C1-C6烷基中的一種或多種取代基所取代，該C1-C6烷基其本身任選被獨(dú)立選自鹵原子和-NR15R16和-OR17基團(tuán)中的一種或多種取代基所取代；R10表示氫原子、C1-C6-烷基或苯基，其中后兩者可以任選地被獨(dú)立選自鹵原子、苯基、-OR17和-NR15R16中的一種或多種取代基所取代；以及R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17中的任一個(gè)獨(dú)立地表示氫原子、C1-C6烷基或苯基；其中，該方法包含在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下，使下式IV化合物與噻唑氮保護(hù)基團(tuán)試劑接觸，以形成下式III化合物， 其中L為離去基團(tuán)， 其中PG為保護(hù)基團(tuán)；使式III與式HNR2R3表示的胺反應(yīng)，以形成下式II的化合物； 以及，使式II化合物脫保護(hù)以得到下式I的化合物，與此同時(shí)或之后轉(zhuǎn)化為其可藥用鹽或溶劑化物。
對(duì)于化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言，合適的離去基團(tuán)是顯而易見(jiàn)的，其公開(kāi)在《Advanced Organic Chemistry》，第4版，J.March，Wiley-Interscience(1992)中。這些基團(tuán)包含鹵原子如氯或溴。氯是本發(fā)明中優(yōu)選的離去基團(tuán)。
例如當(dāng)R2和/或R3包含羥基或氨基，可以向式HNR2R3的胺中使用保護(hù)基團(tuán)。作為非限定的例子，可列舉實(shí)施例3(d)，其中具體的二醇是通過(guò)引入化合物(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)胺而被保護(hù)。
對(duì)于化學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言，合適的保護(hù)基團(tuán)是顯而易見(jiàn)的。可以理解的是，得到的產(chǎn)物在保護(hù)上越穩(wěn)定，在之后的去除保護(hù)基團(tuán)方面越可能有增加的困難。因此，一些經(jīng)保護(hù)所得到的產(chǎn)物對(duì)于經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)方法的分離可能不是足夠穩(wěn)定的。功能基團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)被詳細(xì)描述在《ProtectiveGroups in Organic Synthesis》，第2版，T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)。
在適當(dāng)?shù)乃鈼l件下可以被去除的、用于所述轉(zhuǎn)換以提供式I化合物的合適保護(hù)基團(tuán)的例子是[在方括號(hào)中顯示了合適的保護(hù)基團(tuán)]甲氧基甲基[氯甲基甲基醚]，以及具體地乙氧基甲基[氯甲基乙基醚或二乙氧基甲烷]，苯甲氧基甲基[芐基氯甲基醚]，新戊酰氧基甲基[氯甲基新戊酸酯]，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基[2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯化物]，1-(乙氧基)乙基[乙基乙烯基醚]和2-四氫吡喃基[3，4-二氫-(2H)-吡喃]。上述的每種保護(hù)基團(tuán)及其用途代表了本發(fā)明的具體獨(dú)立方面。在非水條件下通過(guò)堿輔助的2-(苯磺酰)乙基[苯基乙烯基砜]保護(hù)基團(tuán)的去除，是實(shí)現(xiàn)這些轉(zhuǎn)化的合適方法。
催化還原方法對(duì)于除去適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)也是合適的。這中保護(hù)基團(tuán)包含芐基、二苯基甲基、三苯基甲基和苯甲氧基甲基。作為保護(hù)基團(tuán)的烯丙基可以在金屬輔助的條件下被去除，以及4-甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基和二(4-甲氧基苯基)甲基可以在氧化的條件下被去除。酰基、苯甲?；?、吡咯烷基甲基和脲類的保護(hù)基團(tuán)是不能在適當(dāng)?shù)乃鈼l件下被去除的其它保護(hù)基團(tuán)的例子。代表性的氯甲酸酯試劑不能用于(yield)氨基甲酸酯保護(hù)基團(tuán)，例如發(fā)現(xiàn)芐基氯甲酸酯試劑可以用于芐基保護(hù)基團(tuán)。
在本說(shuō)明書的上下文中，除非特別指出，烷基或烯基、或者在取代基中的烷基或烯基部分可以是直鏈的或支鏈的。芳基包括苯基和萘基。雜芳基基團(tuán)包括5或6員的芳環(huán)，該芳環(huán)包含一個(gè)或多個(gè)選自N、S和O的雜原子。例子包含吡啶、嘧啶、噻唑、噁唑、吡唑、咪唑、呋喃。
某些式(I)化合物可能具有立體異構(gòu)體。可以理解的是，本發(fā)明的方法適用于所有式(I)化合物的幾何異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體以及其混合物，其包含外消旋化合物。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以選擇合適的中間化合物，來(lái)為-NR2R3和R1引入合適的立體化學(xué)(如果需要)。
具體的式(I)化合物為這樣的化合物，其中R1表示任選被取代的芐基。更加具體的，R1表示芐基或者被一種或多種C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或鹵原子取代的芐基。
當(dāng)R2和R3表示被一個(gè)或多個(gè)3～8員環(huán)取代的基團(tuán)時(shí)，其中該3～8員環(huán)任選的包含選自O(shè)、S或NR8中的一個(gè)或多個(gè)原子，這種基團(tuán)的例子包含哌啶、吡咯烷、哌嗪和嗎啉。
合適地，R2或R3中的一個(gè)為氫，并且另一個(gè)為C1-C8烷基，所述的C1-C8烷基由羥基以及一個(gè)或多個(gè)甲基或乙基取代。更加合適地，R2或R3中的一個(gè)為氫，并且另一個(gè)為CH(CH3)CH2OH、CH(Et)CH2OH、C(CH3)2CH2OH或CH(CH2OH)2。當(dāng)R2或R3中的一個(gè)為氫，并且另一個(gè)為CH(CH3)CH2OH或CH(Et)CH2OH時(shí)，得到的式(I)化合物具體為(R)異構(gòu)體的形式。
用于本發(fā)明方法的式I化合物的具體化合物包括這些化合物，其中R1表示(2，3-二氟苯基)甲基，并且R2和R3一起表示C1-8烷基，該C1-8烷基任選地被獨(dú)立選自-OR4中的一個(gè)或多個(gè)的取代基所取代，其中R4表示氫或C1-6烷基。
式I的進(jìn)一步具體化合物包括式Ia化合物 其中每個(gè)RX獨(dú)立地選自氫，任選被羥基、氨基取代的C1-4烷基，-O-C1-4烷基，-S-C1-4烷基，-N-C1-4烷基，-NHSO2R或者-CONR2，并且條件是RX不同時(shí)為氫或氨基。
本發(fā)明的更具體的化合物為，其中每個(gè)RX獨(dú)立地選自氫和羥基甲基，其條件是RX不均為氫。
本發(fā)明還提供了上述化合物的新的鹽，即所述化合物的鉀鹽，其中在所述化合物中一個(gè)RX為氫并且另一個(gè)為羥基甲基(參考實(shí)施例2)，以及所述化合物的鈉鹽和鉀鹽，其中在所述化合物中兩個(gè)RX均為羥基甲基(實(shí)施例3和4)。
式II化合物是新穎的，并且代表本發(fā)明的另一個(gè)方面。
通過(guò)式II化合物的脫保護(hù)而制備式I化合物是新穎的，并且代表本發(fā)明的另一個(gè)方面。
式III化合物是新穎的，并且代表本發(fā)明的另一個(gè)方面。
通過(guò)式III化合物與式HNR2R3表示的胺反應(yīng)而制備式II化合物是新穎的，并且代表本發(fā)明的另一個(gè)方面。
式IV化合物是新穎的(除去7-氯-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-(3H)-酮)，并且代表本發(fā)明的另一個(gè)方面。它們可以方便地通過(guò)使式V化合物與提供離去基團(tuán)L的試劑反應(yīng)而進(jìn)行制備。
這樣的反應(yīng)代表了本發(fā)明的另一個(gè)獨(dú)立方面。
式V化合物是新穎的，并且代表本發(fā)明的另一個(gè)方面。它們可以方便地通過(guò)使式VI化合物與鹵代羰基硫鹵化物(halocarbonylsulfenylhalide)反應(yīng)而制備。
合適的鹵原子獨(dú)立地選自氯和溴，氯是優(yōu)選的鹵原子，并且氯代羰基硫氯化物是優(yōu)選的試劑。
這樣的反應(yīng)代表了本發(fā)明的另一個(gè)獨(dú)立方面。
式VI化合物是新穎大，并且代表了本發(fā)明的另一個(gè)獨(dú)立方面，它們可方便地通過(guò)使式VII化合物與式L-R1化合物反應(yīng)而制備，其中L為離去基團(tuán)并且R1為如在此前所定義的。
這樣的反應(yīng)由于是使式VII化合物與化合物L(fēng)-R1反應(yīng)，其中L為溴、并且R1為(2，3-二氟苯基)甲基，因而是已知的，這公開(kāi)在我們的WO-03/24966中。
式VII化合物可以方便地以單水合物提供(參見(jiàn)實(shí)施例1(a))，并且是商業(yè)上可獲得的，例如可以從Aldrich、Acros或Lancaster。
本發(fā)明的另一個(gè)方面在于提供式I化合物的制備，其是從式V化合物開(kāi)始、經(jīng)由式IV、III、II的化合物、使用此前展示的方法進(jìn)行制備的。
本發(fā)明的另一個(gè)方面在于提供式I化合物的制備，其是從式VI化合物開(kāi)始、經(jīng)由式V、IV、III、II的化合物、使用此前展示的方法進(jìn)行制備的。
本發(fā)明的另一個(gè)方面在于提供式I化合物的制備，其是從式VII化合物開(kāi)始、經(jīng)由式VI、V、IV、III、II的化合物、使用此前展示的方法進(jìn)行制備的。
現(xiàn)在通過(guò)下述實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不局限于這些實(shí)施例實(shí)施例15-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮(a)6-氨基-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]-4-嘧啶醇(pyrimidinol) 向攪拌的4-氨基-6-羥基-2-巰基嘧啶單水合物(67.7g)在水(920ml)和四氫呋喃(300ml)的混合物中的混懸液中，添加氫氧化鈉水溶液(46-48％w/w；24ml)，之后添加水(40ml)。將得到的混濁(hazy)淡黃色溶液冷卻到20℃，之后歷經(jīng)25分鐘均勻地加入2，3-二氟芐基溴化物(83.0g)，以得到白色沉淀。將化合物在室溫中攪拌3.5小時(shí)，收集產(chǎn)物并用水(68ml)和四氫呋喃(24ml)的混合物洗滌兩次，以得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(101.89g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)11.45(1H，br.s)，7.44(1H，t)，7.34(1H，m)，7.15(1H，m)，6.58(2H，br.s)，5.01(1H，s)，4.39(2H，s)。
(b)7-氨基-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代][1，3]oxathiolo[5，4-d]嘧啶-2-酮 歷經(jīng)7分鐘，向6-氨基-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]-4-嘧啶醇(9.58g)在四氫呋喃(96ml)中的混懸液中，加入氯羰基硫氯化物(chlorocarbonylsulfenylchloride)(4.89g)，之后加入四氫呋喃(2ml)。將反應(yīng)混合物攪拌40分鐘，然后通過(guò)過(guò)濾收集沉淀，用四氫呋喃(19ml)洗滌兩次，以得到作為淡黃色固體的標(biāo)題化合物(11.31g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)7.89(1H，br.s)，7.45(1H，t)，7.34(1H，m)，7.16(1H，m)，5.82(1H，br.s)，4.39(2H，s)。
(c)7-氯-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-(3H)-酮 于50℃，向攪拌的7-氨基-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代][1，3]oxathiolo[5，4-d]嘧啶-2-酮(5.03g)和芐基三甲基氯化銨(2.58g)在乙腈(25ml)的混懸液中，首先加入N，N-二乙基苯胺(2.46g)，隨之加入乙腈(5ml)，然后加入磷酰氯(7.41g)，再加入乙腈(5ml)。將反應(yīng)混合物加熱至回流，維持在這一溫度36小時(shí)，之后冷卻至室溫，并于50℃在攪拌下、歷經(jīng)30分鐘加入水(25ml)中。將反應(yīng)器的額外乙腈(5ml)清洗液加入到深棕色(drown-out)混合物中，之后加熱至75℃，并且以＜0.5℃/min的速率緩慢地冷卻至25℃。將得到的混合物在25℃放置30分鐘，然后通過(guò)過(guò)濾收集、用水(25ml)洗滌四次，以得到作為灰白色固體的標(biāo)題化合物(3.5g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)7.45(1H，t)，7.38(1H，m)，7.22(1H，m)，4.50(2H，s)，3.43(1H，br.s)。
(d)5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]-3-(四氫-2H-吡喃-2-基)噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-(3H)-酮 (i)于60℃，歷經(jīng)1小時(shí)，向攪拌的7-氯-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-(3H)-酮(5g)和對(duì)甲苯磺酸(29.4mg)在甲苯(40ml)的混懸液中，加入3，4-二氫-2H-吡喃(1.83g)。將反應(yīng)混合物于60℃放置2小時(shí)，然后以0.5℃/min冷卻至室溫。向反應(yīng)混合物中首先加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(20ml)，之后攪拌1小時(shí)。分離沉積相(settled phases)，并且用飽和鹽水(20ml)進(jìn)一步處理有機(jī)溶液。除去鹽水相，并向剩下的有機(jī)相中加入甲苯(2ml)，以得到澄清的7-氯-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]-3-(四氫-2H-吡喃-2-基)噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-(3H)-酮(44.5ml)的有機(jī)溶液。
(ii)向澄清的有機(jī)溶液(10ml)這部分中加入四氫呋喃(5ml)、碳酸鈉(0.70g)和(D)-alaninol(0.49g)。將攪拌的反應(yīng)混合物加熱至60℃持續(xù)(for)1.5小時(shí)，然后進(jìn)一步加熱至65℃持續(xù)24小時(shí)。于60℃向反應(yīng)混合物中加入水(10ml)并攪拌1小時(shí)。除去沉積(settled)的水相，并于60℃歷經(jīng)1小時(shí)向攪拌的反應(yīng)混合物中加入環(huán)己烷(15ml)，產(chǎn)物在這期間結(jié)晶。將得到的混合物在60℃進(jìn)一步攪拌2小時(shí)，以0.25℃/min冷卻至環(huán)境溫度，然后冷卻至0-5℃。分離結(jié)晶的產(chǎn)物，用甲苯(3ml)洗滌兩次，得到作為灰白色固體的標(biāo)題化合物(1.15g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)7.50(1H，br.s)，7.41(1H，t)，7.33(1H，m)，7.15(1H，m)，5.54(1H，d)，4.76(1H，br.s)，4.44(2H，s)，4.22(1H，br.m)，4.00(1H，d)，3.56(1H，m)，3.43(1H，m)，3.34(1H，m)，2.71(1H，m)，1.90(1H，br.d)，1.62(2H，br.d)，1.48(2H，br.m)，1.10(3H，d)。
(e)5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-(3H)-酮 于65℃，歷經(jīng)3小時(shí)，向攪拌的5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]-3-(四氫-2H-吡喃-2-基)噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-(3H)-酮(10.0g)在乙腈(200ml)、水(36ml)和四氫呋喃(30ml)中的溶液中，加入1M鹽酸(23.25ml)。產(chǎn)物在添加的過(guò)程中結(jié)晶。將混合物冷卻至25℃，并通過(guò)過(guò)濾收集產(chǎn)物，先用水(30ml)后用乙腈(30ml)洗滌，以得到作為灰白色固體的標(biāo)題化合物(7.79g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)12.41(1H，br. s)，7.35(3H，m)，7.15(1H，m)，4.73(1H，m)，4.40(2H，m)，4.21(1H，br.m)，3.44(1H，m)，3.37(1H，m)，1.09(3H，d)。
實(shí)施例25-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，鉀鹽(a)5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]-3-[2-(苯磺酰)乙基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-(3H)-酮
于室溫中，向攪拌的7-氯-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-(3H)-酮(31.62g)在丁腈(150ml)的混懸液中，加入二異丙基乙基胺(16ml，1.0eq)，形成溶液，其中7-氯-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-(3H)-酮是按照上述實(shí)施例1(c)制備的。進(jìn)行丁腈(10ml)縫洗滌(linewash)。在單獨(dú)的燒瓶中將苯基乙烯基砜(20g，1.3eq)溶解在丁腈(80ml)中，并將該溶液添加到反應(yīng)器中，之后用丁腈(70ml)進(jìn)行縫洗滌。將有機(jī)溶液加熱至內(nèi)部溫度為100℃。18小時(shí)后，HPLC顯示幾乎完全消耗了起始物質(zhì)(殘存3.36％的7-氯-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-(3H)-酮)＊。此時(shí)，在50℃向混合物中加入另外的二異丙基乙基胺(16ml，1.0eq)，隨后進(jìn)行丁腈(5ml)的少量縫洗滌(small line wash)。加入D-alaninol(9.25mLs，1.3eq)，隨后進(jìn)行丁腈(5ml)的縫洗滌。6.5小時(shí)后，HPLC顯示幾乎完全轉(zhuǎn)化為反應(yīng)的中間產(chǎn)物(殘存2.52％的7-氯-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]-3-[2-(苯磺酰)乙基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-(3H)-酮)。使反應(yīng)歷經(jīng)6.5小時(shí)從100℃冷卻到50℃，并且于50℃在氮?dú)庵蟹胖?4小時(shí)。為了得到均勻的樣品，將反應(yīng)再次加熱到100℃(通過(guò)HPLC顯示有1.19％的7-氯-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]-3-[2-(苯磺酰)乙基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-(3H)-酮存在)。在1小時(shí)中將反應(yīng)從100℃冷卻到50℃，并添加水(200mLs)。觀察到了沉淀。歷經(jīng)2小時(shí)將混合物從50℃冷卻到20℃。在20℃放置沉淀1小時(shí)，并通過(guò)過(guò)濾收集。濾餅用1∶1水/丁腈(70ml)洗滌兩次，然后用丁腈(35ml)洗滌。該固體在過(guò)濾器上干燥30分鐘，收集并于50℃在真空干燥箱中干燥過(guò)夜。得到淡黃色固體5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]-3-[2-(苯磺酰)乙基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-(3H)-酮，收率為88％(44.33g，HPLC面積＝98.75％)。
1H NMRδ(DMSO-d6)1.09(d，3H)，1.25(m，1H)，3.37(dquin，2H)，3.80(t，2H)，4.13(t，2H)，4.20(m，1H)，4.39(s，2H)，4.75(t，1H)，7.15(m，1H)，7.33(m，2H)，7.46(d，1H)，7.55(t，2H)，7.66(t，1H)，7.82(d，2H)。
(b)分離中間產(chǎn)物7-氯-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]-3-[2-(苯磺酰)乙基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-(3H)-酮除了在(a)中*處于50oC向混合物中添加水，可以通過(guò)按照在(a)中所示的方法進(jìn)行中間產(chǎn)物的分離。然后將混合物冷卻至室溫以得到可通過(guò)過(guò)濾分離的沉淀。
1H NMRδ(DMSO-d6)3.86(t，2H)，4.21(t，2H)，4.49(s，2H)，7.20(m，1H)，7.37(m，2H)，7.55(t，2H)，7.65(t，1H)，7.83(d，2H)。
(c)制備5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，鉀鹽 于室溫中，在氮?dú)庀?，向攪拌?-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]-3-[2-(苯磺酰)乙基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-(3H)-酮(2.0g，1.0eq)在丙-2-醇(25.5ml)的混懸液中，加入叔丁醇鉀(0.449，1.05eq)，其中5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]-3-[2-(苯磺酰)乙基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-(3H)-酮是按照上述實(shí)施例2(a)制備的。將得到的混懸液加熱至內(nèi)部溫度為75-78℃(回流)。于該溫度，1.5小時(shí)后，加入水(4.5ml)，使該反應(yīng)變成溶液。在用于HPLC分析的取樣之前，將反應(yīng)再次加熱至75-78℃。樣品顯示計(jì)劃完全消耗了起始物質(zhì)(殘存0.36％的5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]-3-[2-(苯磺酰)乙基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-(3H)-酮)。使反應(yīng)冷卻，在50℃得到5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-(3H)-酮的鉀鹽(2mgs)，然后冷卻至室溫。在室溫中放置沉淀1小時(shí)后過(guò)濾。濾餅用丙-2-醇(3×4ml)洗滌。收集白色固體，于50℃在真空干燥箱中干燥過(guò)夜。這方法得到了收率為63％(0.96g)、具有高純度(通過(guò)HPLC面積為99.65％)的白色固體。
1H NMRδ(DMSO-d6)1.06(d，3H)，3.26-3.43(m，2H)，4.09(quin，1H)，4.34(m，2H)，4.65(bs，1H)，5.59(d，1H)，7.12(q，1H)，7.28(q，1H)，7.37(t，1H)。
另外，實(shí)施例1(e)的化合物可以與氫氧化鉀反應(yīng)，以得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例35-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]-7-[[-2-羥基-1-(羥基甲基)-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，鈉鹽(a)5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]-3-[2-(苯磺酰)乙基]-7-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮 于室溫中，在氮?dú)庀?，向攪拌?-氯-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-(3H)-酮(1.0g，1.0eq)在丁腈(15ml)的混懸液中，加入二異丙基乙基胺(0.5ml，1.0eq)，形成溶液，其中7-氯-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-(3H)-酮是按照實(shí)施例1步驟(a)～(c)中所示制備的。向反應(yīng)器中加入苯基乙烯基砜(0.63g，1.3eq)。將有機(jī)溶液加熱至內(nèi)部溫度為100℃。18小時(shí)后，HPLC顯示幾乎完全消耗了起始物質(zhì)(殘存0.93％的7-氯-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-(3H)-酮)。這時(shí)，于50℃向混合物中進(jìn)一步加入二異丙基乙基胺(0.5ml，1.0eq)，隨后加入(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)胺(0.63g，1.5eq)。(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)胺公開(kāi)在J.Nat.Prod，1999，62，963-968中。
在100℃攪拌過(guò)夜后，HPLC顯示沒(méi)有完全消耗反應(yīng)的中間產(chǎn)物(殘存32.56％7-氯-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]-3-[2-(苯磺酰)乙基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-(3H)-酮)。加入另一部分的(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)胺(0.21g，0.5eq)。在100℃反應(yīng)又進(jìn)行了4天，這時(shí)HPLC顯示有＜10％的中間產(chǎn)物(殘存7.80％的7-氯-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]-3-[2-(苯磺酰)乙基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-(3H)-酮，和13.42％的5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]-7-[[2-羥基-1-(羥基甲基)-1-甲基乙基]氨基]-3-[2-(苯磺酰)乙基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，其中在縮酮基(acetonide)的位置被分開(kāi))。使反應(yīng)從100℃冷卻到50℃。同時(shí)在50℃添加水(10ml)。沒(méi)有觀察到沉淀。分層，用水(10ml)清洗有機(jī)層，用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干，得到有機(jī)油狀物。
通過(guò)在二氧化硅上用20～30％乙酸乙酯/己烷洗脫的色譜法進(jìn)行純化，以得到白色固體。
1H NMRδ(DMSO-d6)1.27(s，3H)，1.33(s，3H)，1.36(s，3H)，3.67(d，2H)，3.82(t，2H)，4.14(m，4H)，4.38(s，2H)，7.20(m，2H)，7.34(t，2H)，7.54(t，2H)，7.66(t，1H)，7.8 1(d，2H)。
(b)5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]-7-[[2-羥基-1-(羥基甲基)-1-甲基乙基]氨基]-3-[2-(苯磺酰)乙基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮 在氮?dú)庀?，?-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]-3-[2-(苯磺酰)乙基]-74(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮(0.19g)與THF(2ml)以及1M HCl(2ml)一起攪拌。在室溫中攪拌1小時(shí)后，HPLC顯示脫保護(hù)已經(jīng)完成(殘存0.48％的起始物質(zhì))。
將混合物加入到乙酸異丙酯(5ml)和水(2ml)中。除去下面的水層，并用另外兩部分的乙酸異丙酯(2×7.5ml)清洗。將組合的有機(jī)層用水(2×10ml)洗兩次，用MgSO4干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)，得到白色固體，收率為88％(0.156g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)1.25(s，3H)，3.60(m，4H)，3.80(t，2H)，4.15(t，2H)，4.38(s，2H)，4.68(t，2H)，6.51(s，1H)，7.17(m，1H)，7.34(t，2H)，7.57(t，2H)，7.67(t，1H)，7.84(d，2H)。
(c)5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]-7-[[-2-羥基-1-(羥基甲基)-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，鈉鹽 向5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]-7-[[2-羥基-1-(羥基甲基)-1-甲基乙基]氨基]-3-[2-(苯磺酰)乙基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮(0.15g，1.0eq)中加入叔丁醇鉀(0.028g，1.1eq)。用氮凈化(purge)這兩種固體。在室溫下加入丙-2-醇(2ml)以得到混懸液。使反應(yīng)在加熱下進(jìn)行以得到黃色溶液。在回流下進(jìn)行1小時(shí)后，取樣用于HPLC分析，該分析顯示反應(yīng)已經(jīng)完成(僅殘存1.39％的起始物質(zhì))。使反應(yīng)冷卻至室溫后，觀察到了沉淀。過(guò)濾產(chǎn)物并用丙-2-醇(～1ml)清洗。于40℃在真空干燥箱中干燥收集的白色固體，收率為81％(0.091g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)1.22(s，3H)，3.40(m，2H)，3.56(m，2H)，4.35(s，2H)，4.80(s，1 H)，5.05(t，2H)，7.1 7(m，1H)，7.36(t，2H)。
實(shí)施例45-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]-7-[[2-羥基-1-(羥基甲基)-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，鉀鹽向5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]-7-[[2-羥基-1-(羥基甲基)-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮(0.881g，2.13mmol)在甲醇(20ml)中的溶液中加入KOMe(0.165g，2.34mmol，1.1eq)，然后加熱混合物至回流。然后加入甲醇(10ml)得到溶液。使該溶液冷卻，在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器上除去溶劑，并且在真空中干燥得到的固體。從而得到標(biāo)題化合物(0.828g，86％)。
1H NMRδ(DMSO-d6)1.25(3H，s)，3.52(2H，m)，3.62(2H，m)，4.37(2H，s)，4.8-5.2(2H，broad s)，5.06(1H，s)，7.15(1H，m)，7.38(2H，m)另外，實(shí)施例3(c)的化合物可以與叔丁醇鉀反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
權(quán)利要求
1.制備式(I)化合物、其可藥用鹽或溶劑化物的方法 其中R1表示C3-C7碳環(huán)、C1-C8烷基、C2-C6烯基或者C2-C6炔基，這些基團(tuán)的每一種任選地被獨(dú)立地選自鹵原子、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、芳基或雜芳基中的一種或多種取代基所取代，其中所述芳基或雜芳基任選地被獨(dú)立地選自鹵原子、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-C6烷基或三氟甲基中的一種或多種取代基所取代；R2和R3各自獨(dú)立地表示氫原子、或者C3-C7碳環(huán)、C1-C8烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中后四者可以任選地被一種或多種取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自(a)鹵原子、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9；(b)3-8員環(huán)，其任選包含選自O(shè)，S，NR8的一個(gè)或多個(gè)原子，并且其本身任選被C1-C3-烷基或鹵素所取代；或者(c)芳基或雜芳基，其每一種均可以任選地被獨(dú)立選自鹵原子、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-NR8COR9、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-C6烷基和三氟甲基中的一種或多種取代基所取代；R4表示氫、C1-C6烷基或苯基，其中后兩者可以任選地被獨(dú)立選自鹵原子、苯基、-OR11和-NR12R13中的一種或多種取代基所取代；R5和R6獨(dú)立地表示氫原子、C1-C6烷基或苯基，其中后兩者可以任選地被獨(dú)立選自鹵原子、苯基、-OR14和-NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-SONR15R16、NR15SO2R16中的一種或多種取代基所取代；或者R5和R6以及與它們所結(jié)合的氮原子一起形成4～7員飽和雜環(huán)系統(tǒng)，該雜環(huán)系統(tǒng)包含另外的選自氧和氮原子中的雜原子，該環(huán)系統(tǒng)可以任選地被獨(dú)立選自苯基、-OR14、-COOR14、-NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-SONR15R16、NR15SO2R16或C1-C6烷基中的一種或多種取代基所取代，該C1-C6烷基其本身任選被獨(dú)立選自鹵原子和-NR15R16和-OR17基團(tuán)中的一種或多種取代基所取代；R10表示氫原子、C1-C6-烷基或苯基，其中后兩者可以任選地被獨(dú)立選自鹵原子、苯基、-OR17和-NR15R16中的一種或多種取代基所取代；以及R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17的每一個(gè)均獨(dú)立地表示氫原子、C1-C6烷基或苯基；其中該方法包含在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下，使式IV化合物與噻唑氮保護(hù)基團(tuán)試劑反應(yīng)，形成式III化合物， 其中L是離去基團(tuán)， 其中PG是保護(hù)基團(tuán)；使式III化合物與式HNR2R3所表示的胺反應(yīng)，形成式II化合物； 以及，使式II化合物脫保護(hù)，得到式I化合物，并同時(shí)或隨后轉(zhuǎn)化為其可藥用鹽或溶劑化物。
2.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中R1表示被任選取代的芐基。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的方法，其中R2或R3中的一個(gè)為氫，并且另一個(gè)為被羥基以及一個(gè)或多個(gè)甲基或乙基所取代的C1-C8烷基。
4.按照權(quán)利要求1所述的用于制備式(Ia)化合物、其可藥用鹽或溶劑化物的方法， 其中每個(gè)RX獨(dú)立地選自氫，任選被羥基、氨基取代的C1-4烷基，-O-C1-4烷基，-S-C1-4烷基，-N-C1-4烷基，-NHSO2R或者-CONR2，條件是RX不同時(shí)為氫或氨基。
5.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中每個(gè)RX獨(dú)立地選自氫和羥基甲基，條件是RX不同時(shí)為氫。
6.式II所示的化合物、其可藥用鹽或溶劑化物， 其中PG、R2、R3和R1具有在權(quán)利要求1中所述的含義。
7.式III所示的化合物、其可藥用鹽或溶劑化物， 其中PG、L和R1具有在權(quán)利要求1中所述的含義。
8.式IV所示的化合物、其可藥用鹽或溶劑化物， 其中L是除去氯之外的離去基團(tuán)，并且R1具有在權(quán)利要求1中所述的含義。
9.式V所示的化合物、其可藥用鹽或溶劑化物， 其中R1具有在權(quán)利要求1中所述的含義。
10.化合物，其選自5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，鉀鹽；5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]-7-[[2-羥基-1-(羥基甲基)-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，鈉鹽；以及5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫代]-7-[[2-羥基-1-(羥基甲基)-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，鉀鹽。
全文摘要
式(I)化合物、其可藥用鹽或溶劑化物的制備方法其是從式IV化合物開(kāi)始制備的；其中L表示離去基團(tuán)。
文檔編號(hào)C07D497/04GK1914213SQ200480041445
公開(kāi)日2007年2月14日 申請(qǐng)日期2004年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月5日
發(fā)明者邁克爾·巴特斯, 理查德·懷斯戴爾, 科林·湯姆森, 馬修·J·韋爾哈姆, 安德魯·沃茨 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司