專利名稱：二氫苯并呋喃烷胺和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的用作5-HT2c受體的激動劑和部分激動劑的1-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-2-基)烷胺衍生物、它們的制備方法和它們在藥物中的用途。
背景技術：
精神分裂癥影響大約5百萬人。目前對于精神分裂癥最普遍的治療是″非典型的″抗精神病藥，其聯(lián)合了多巴胺(D2)和血清素(5-HT2A)受體拮抗作用。盡管報告了于典型的抗精神病藥物相比非典型的抗精神病藥在效力和副作用傾向方面的改善，但是這些化合物看起來不足以治療精神分裂癥的所有癥狀并且伴隨有有疑問的副作用，比如體重增加(Allison，D.B.，et.al.，Am.J.Psychiatry，1561686-1696，1999；Masand，P.S.，Exp.Opin.Pharmacother.I377-389，2000；Whitaker，R.，SpectrumLife Sciences.Decision Resources.21-9，2000)。
非典型的抗精神病藥也以高親合性與5-HT2c受體結(jié)合并起到5-HT2c受體拮抗劑或相反的激動劑的功能。體重增加是與非典型的抗精神病藥(例如氯氮平和olanzapine)相關的有疑問的副作用，并且已認為5-HT2c拮抗作用是體重增加的原因。相反，已知5-HT2c受體的刺激導致了攝入食物的減少和體重的降低(Walsh et.al.，Psychopharmacology12457-73，1996；Cowen，P.J.，et.al.，Human Psychopharmacology10385-391，1995；Rosenzweig-Lipson，S.，et.al.，ASPET abstRact，2000).
若干事實證明了5-HT2c受體激動劑活部分激動劑用于治療精神分裂癥的作用。研究建議5-HT2c拮抗劑提高了多巴胺的聯(lián)合水平，在帕金森癥動物模型中可能是有效的(Di Matteo，V.，et.al.，Neuropharmacology37265-272，1998；Fox，S.H.，et.al.，Experimental Neurology 15135-49，1998)。既然精神分裂癥的陽性癥狀與提高的多巴胺水平有關，與那些5-HT2c拮抗劑相反作用的化合物，如5-HT2c激動劑和部分激動劑，將降低接合的多巴胺的水平。最近的研究已經(jīng)顯示5-HT2c激動劑降低了下述部位中多巴胺的水平額葉前部的皮層和nucleus accumbens(，M.J.，et.al.，Neuropharmacology 37953-955，1998；Di Matteo，V.，et.al.，Neuropharmacology 381195-1205，1999；Di Giovanni，G.，et.al.，Synapse 3553-61，2000)，認為調(diào)節(jié)例如氯氮平的藥物的關鍵治療精神病效果的腦區(qū)。然而，5-HT2c激動劑沒有降低紋狀體中多巴胺的水平，紋狀體是與錐體外系副作用最相關的腦區(qū)。另外，最近的研究顯示5-HT2c激動劑降低了葉腹面蓋區(qū)(VTA)中而并非在黑質(zhì)中的激發(fā)。5-HT2c激動劑在mesolimbic通道與在nigrostriatal通道比較不同的效果顯示5-HT2c激動劑具有邊緣葉的選擇性，并且產(chǎn)生與典型的抗精神病藥相關的錐體外系副作用的可能較小。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一類二氫苯并呋喃烷胺衍生物和它們在藥物中的用途。一方面，本發(fā)明涉及新的1-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-2-基)烷胺衍生物，其作為5-HT2c受體的激動劑或部分激動劑。所述化合物可用于例如治療精神分裂癥和精神分裂癥伴隨的情緒紊亂和認識損傷。優(yōu)選本發(fā)明的化合物導致體重增加的可能較小，而體重增加與目前非典型抗精神病藥相關。本發(fā)明的化合物還可用于治療的肥胖和其并發(fā)癥。
在一類實施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物 式1
或其藥學可接受的鹽；其中R和R′獨立地是氫、1-6個碳原子的烷基、3-6個碳原子的環(huán)烷基或在環(huán)烷基環(huán)中有3-6個碳原子的4-12個碳原子的烷基環(huán)烷基；或者R和R′可與它們連接的氮結(jié)合形成含有2-5個碳原子的環(huán)，其中環(huán)碳原子之一任選被N、S或O代替。
R1和R2獨立地是氫、1-6個碳原子的烷基、3-6個碳原子的環(huán)烷基或1-6個碳原子的全氟烷基；R3a和R3b獨立地是氫、鹵素、羥基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的全氟烷基、1-6個碳原子的烷氧基或1-6個碳原子的全氟烷氧基；選自R4和R5、R5和R6或R6和R7的兩個相鄰的取代基與它們連接的碳原子一起形成環(huán)部分，所述環(huán)部分選自3-8個碳原子的單環(huán)環(huán)烷基、5-10個碳原子的橋環(huán)烷基、3-8元的具有1-3個分別獨立選自N、O或S的雜原子的雜環(huán)烷基、5-10個碳原子的芳基、5-10元的具有1-3個分別獨立選自N、O或S的雜原子的雜芳基，其中單環(huán)環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的環(huán)狀部分可任選在單一碳原子上被3-5個碳原子的環(huán)烷基或3-5元的含有1或2個分別獨立選自N、O或S的雜原子的雜環(huán)烷基取代形成螺環(huán)基；剩余的R4至R7取代基獨立地是氫、鹵素、氰基、羥基、羧基、1-8個碳原子的烷基、1-6個碳原子的全氟烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的全氟烷氧基、5-10個碳原子的芳基、5-10個碳原子的芳氧基、5-10元具有1-3個分別獨立選自N、O或S的雜原子的雜芳基、2-8個碳原子的烯基、2-6個碳原子的烷?；?、2-6個碳原子的烷酰基氧基、2-6個碳原子的羰基烷氧基、羰基酰氨基、2-6個碳原子的烷基酰氨基、1-6個碳原子的烷基磺酰氨基、氨基、1-6個碳原子的單烷基氨基、每個烷基具有1-6個碳原子的而烷基氨基、3-8個碳原子的環(huán)烷基或3-8元具有1-3個分別獨立選自N、O或S的雜原子的雜環(huán)烷基；和n是1、2或3；其中任何環(huán)烷基或雜環(huán)烷基是飽和的或部分飽和的，并且任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基可任選被1-5個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的全氟烷基、1-6個碳原子的烷氧基或1-6個碳原子的全氟烷氧基。
在其它一些實施方案中，本發(fā)明涉及用于治療受到選自下述病癥困擾的患者的方法精神分裂癥、精神分裂癥樣的紊亂、分裂情感性精神障礙、妄想紊亂、藥物誘導的精神病紊亂、左旋多巴誘導的精神病、與阿爾茨海默氏癡呆有關的精神病、與帕金森癥有關的精神病、與Lewy體疾病有關的精神病、癡呆、記憶缺損、與阿爾茨海默氏病有關的智力不足、雙向的紊亂、抑郁紊亂、情緒發(fā)作、憂慮紊亂、調(diào)節(jié)紊亂、進食紊亂、癲癇癥、睡眠障礙、偏頭痛、性機能障礙、藥物濫用、酒精和各種的其它藥物(包括柯卡因和尼古丁)成癮、胃腸機能紊亂、肥胖或與外傷、中風或脊髓損傷有關的中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺陷，包括給患者施用治療有效量的式1化合物或其藥學可接受的鹽。
在其它的實施方案中，本發(fā)明涉及含有式1化合物或其藥學可接受的鹽和一或多種藥學可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的組合物。
作例證的實施方案的詳細說明本發(fā)明涉及新的1-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-2-基)烷胺衍生物，其為腦血清素受體的2c亞型的激動劑或部分激動劑。，在此使用的術語″烷基″指具有至多8個碳原子的、優(yōu)選具有1-6個碳原子和更優(yōu)選具有1-4個碳原子的脂肪族烴鏈。
術語″烷基″非限制性的包括直鏈和支鏈，如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基和異己基。在一些實施方案中，烷基優(yōu)選具有3-8個碳原子的支鏈。術語″低級烷基″指具有1-3個碳原子的烷基。
在此使用的術語″烯基″是指具有2-8個碳原子的、可含有1-3個雙鍵的脂族直鏈或直鏈烴鏈。烯基基團的例子包括乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、2-甲代-1-烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基或3，3-二甲基丁-1-烯基。在一些實施方案中，烯基優(yōu)選是3-8個碳原子的支鏈烯基。
在此使用的術語″環(huán)烷基″指飽和或部分飽和的含有3-10個碳原子、優(yōu)選3-8個碳原子和更有選5-7個碳原子的烴環(huán)。除非在此另有說明，環(huán)烷基基團可以是單環(huán)的或二環(huán)的。優(yōu)選環(huán)烷基是單環(huán)的。二環(huán)的環(huán)烷基基團優(yōu)選是橋連的，含5-10個碳原子?！鍢蜻B″是指在環(huán)烷基環(huán)的兩個不相鄰碳原子之間含有至少一個碳-碳鍵的環(huán)烷基基團。優(yōu)選環(huán)烷基基團是飽和的。環(huán)烷基基團可以是未被取代的或如下所述被取代的。
在此使用的術語″烷基環(huán)烷基″是指基團-R-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基如上述定義，R是具有1-6個碳原子，優(yōu)選1-4個碳原子，更有選具有1-3個碳原子的烷基部分。
在此使用的術語″雜環(huán)烷基″是指3-8元和更有選5-7元的環(huán)烷基基團，其中環(huán)烷基基團的1-3個碳原子被獨立選自O、N或S的雜原子代替。雜環(huán)烷基基團可以是飽和或部分飽和的，并且除非另有說明，其可以是單環(huán)的或二環(huán)的(比如橋連)。優(yōu)選雜環(huán)烷基是單環(huán)的。雜環(huán)烷基基團可以是未被取代的或如下所述被取代的。
在此使用的″部分飽和的″是指含有至少一個雙鍵和優(yōu)選一個或兩個雙鍵的非芳香性環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團。
在此使用的術語″螺環(huán)″是指二個任選被取代的環(huán)烷基基團、二個任選被取代的雜環(huán)烷基基團或一個任選被取代環(huán)烷基基團和一個任選被取代的雜環(huán)烷基基團通過一個單sp3碳原子(即，兩個結(jié)合的環(huán)的唯一公共原子)結(jié)合。
在此使用的術語″芳基″是指5-10元碳環(huán)芳環(huán)。除非另有說明，所述芳基可以是單環(huán)的或二環(huán)的，并且可以是取代的或未被取代的。單環(huán)的芳基基團優(yōu)選具有5、6或7個環(huán)原子，二環(huán)的芳基基團優(yōu)選具有8、9或10個環(huán)原子。芳基基團的例子包括苯基和萘基。
在此使用的術語″芳氧基″是指基團Ar-O-，其中Ar是如在前描述的5-10個碳原子的芳基。
在此使用的術語″雜芳基″，除非另有說明，是指5-10元單環(huán)的或二環(huán)的碳芳環(huán)，其含1-3個獨立選自N、S或O的環(huán)原子。單環(huán)優(yōu)選具有5-6個環(huán)原子的環(huán)結(jié)構，雙環(huán)優(yōu)選具有8-10個環(huán)原子的環(huán)結(jié)構。雜芳基基團可以是未被取代的或如下所述被取代的。雜芳基的例子非限制性地包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、惡唑基、異惡唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基或喹唑啉基。
在此使用的術語″全氟烴基″是指1-6個碳原子的、優(yōu)選1-3個碳原子的直鏈或支鏈脂肪族烴鏈，其中所有氫被氟代替。
在此使用的術語″烷基酰氨基″是指基團R-C(＝O)-NH-，其中R是1-5個碳原子的烷基。
在此使用的術語″烷?；迨侵富鶊FR-C(＝O)-，其中R是1-5個碳原子的烷基。
在此使用的術語″烷酰氧基″是指基團R-C(＝O)-O-，其中R是1-5個碳原子的烷基。
在此使用的術語″烷基磺酰氨基″是指基團R-S(O)2-NH-，其中R是1-6個碳原子的烷基。
在此使用的術語″烷氧基″是指基團R-O-，其中R是1-6個碳原子的烷基。
在此使用的術語″全氟烷氧基″是指基團R-O-，其中R是1-6個碳原子的全氟烷基。
在此使用的術語″單烷基氨基″和″二烷基氨基″分別是指-NHR-和-NRRa，其中R和Ra獨立地選自1-6個碳原子的烷基。
在此使用的術語″氨基羰基″是指基團NH2-C(＝O)-。
在此使用的術語″烷氧基羰基″是指基團R-O-C(＝O)-，其中R是1-5個碳原子的烷基。
在此使用的術語″羧基″是指基團-COOH。
在此使用的術語″鹵素″或″鹵代″是指氯、溴、氟或碘。
在此使用的術語″被取代的″是指一個部分，例如芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或螺環(huán)部分有1至約5個取代基、更有選1至約3個取代基取代。所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的全氟烷基、1-6個碳原子的烷氧基或1-6個碳原子的全氟烷氧基。優(yōu)選的取代基是鹵素原子、低級烷基、1-3個碳原子的全氟烷基、1-3個碳原子的烷氧基或1-3個碳原子的全氟烷氧基。
在此使用的術語″有效量″和″治療有效量″是指當給患者給藥時，對至少部分治療患者所受的病癥有效的式1化合物的量。這類病癥非限制性地包括精神分裂癥、分裂情感性紊亂、精神分裂癥樣的紊亂、左旋多巴導致的精神病、雙向紊亂、肥胖、強迫性強制紊亂、抑郁、恐慌紊亂、睡眠障礙、進食紊亂和癲癇癥。
術語″藥學可接受的鹽″或″藥學可接受的鹽″是指用有機酸或無機酸處理式1化合物衍生的鹽，所述的酸例如是醋酸、乳酸、檸檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、草酸、丙酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水楊酸、苯甲酸或類似的已知可接受的酸。
在此使用的術語″患者″是指一哺乳動物。
在此使用的術語″進行給藥″、″用藥″或″給藥″是指直接講化合物或組合物對患者給藥，或?qū)⑺龌衔锏那八幯苌锘蝾愃莆飳颊呓o藥，其將在患者體內(nèi)形成等量的活性化合物或物質(zhì)。
在此使用的術語″治療″或″進行治療″是指部分地或完全地緩和、抑制、預防、改善和/或減輕所述病癥。
在此使用的術語″遭受″或″遭到″是指患者已經(jīng)被診斷患有的或推測已經(jīng)患有的一種或多種病癥。
在一類實施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物 式1或其藥學可接受的鹽；其中R和R′獨立地是氫、1-6個碳原子的烷基、3-6個碳原子的環(huán)烷基或在環(huán)烷基環(huán)中有3-6個碳原子的4-12個碳原子的烷基環(huán)烷基；或者R和R′可與它們連接的氮結(jié)合形成含有2-5個碳原子的環(huán)，其中環(huán)碳原子之一任選被N、S或O代替。R1和R2獨立地是氫、1-6個碳原子的烷基、3-6個碳原子的環(huán)烷基或1-6個碳原子的全氟烷基；R3a和R3b獨立地是氫、鹵素、羥基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的全氟烷基、1-6個碳原子的烷氧基或1-6個碳原子的全氟烷氧基；選自R4和R5、R5和R6或R6和R7的兩個相鄰的取代基與它們連接的碳原子一起形成環(huán)部分，所述環(huán)部分選自3-8個碳原子的單環(huán)環(huán)烷基、5-10個碳原子的橋環(huán)烷基、3-8元的具有1-3個分別獨立選自N、O或S的雜原子的雜環(huán)烷基、5-10個碳原子的芳基、5-10元的具有1-3個分別獨立選自N、O或S的雜原子的雜芳基，其中單環(huán)環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的環(huán)狀部分可任選在單一碳原子上被3-5個碳原子的環(huán)烷基或3-5元的含有1或2個分別獨立選自N、O或S的雜原子的雜環(huán)烷基取代形成螺環(huán)基；剩余的R4至R7取代基獨立地是氫、鹵素、氰基、羥基、羧基、1-8個碳原子的烷基、1-6個碳原子的全氟烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的全氟烷氧基、5-10個碳原子的芳基、5-10個碳原子的芳氧基、5-10元具有1-3個分別獨立選自N、O或S的雜原子的雜芳基、2-8個碳原子的烯基、2-6個碳原子的烷?；?-6個碳原子的烷酰基氧基、2-6個碳原子的羰基烷氧基、羰基酰氨基、2-6個碳原子的烷基酰氨基、1-6個碳原子的烷基磺酰氨基、氨基、1-6個碳原子的單烷基氨基、每個烷基具有1-6個碳原子的而烷基氨基、3-8個碳原子的環(huán)烷基或3-8元具有1-3個分別獨立選自N、O或S的雜原子的雜環(huán)烷基；和n是1、2或3；其中任何環(huán)烷基或雜環(huán)烷基是飽和的或部分飽和的，并且任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基可任選被1-5個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的全氟烷基、1-6個碳原子的烷氧基或1-6個碳原子的全氟烷氧基。
在一些其它實施方案中，本發(fā)明涉及式1化合物或其藥學可接受的鹽；其中R和R′獨立地是氫、1-6個碳原子的烷基或3-6個碳原子的環(huán)烷基；或者R和R′可與它們連接的氮結(jié)合形成含有2-5個碳原子的環(huán)，其中環(huán)碳原子之一任選被N、S或O代替。R1和R2獨立地是氫、1-6個碳原子的烷基、3-6個碳原子的環(huán)烷基或1-6個碳原子的全氟烷基；R3a和R3b獨立地是氫、鹵素、羥基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的全氟烷基、1-6個碳原子的烷氧基或1-6個碳原子的全氟烷氧基；選自R4和R5或R5和R6或R6和R7的兩個相鄰的取代基和它們所連接的碳原子一起形成環(huán)狀部分，所述環(huán)狀部分選自3-8個碳原子的單環(huán)環(huán)烷基、5-10個碳原子的橋環(huán)烷基、具有1-3個獨立選自N、O和S的雜原子的3-8元雜環(huán)烷基、5-10個碳原子的芳基或具有1-3個獨立選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基；R4至R7剩余的取代基獨立地是氫、鹵素、氰基、羥基、羧基、1-8個碳原子的烷基、1-6個碳原子的全氟烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的全氟烷氧基、2-8個碳原子的烯基、2-6個碳原子的烷?；?-6個碳原子的烷酰氧基、2-6個碳原子的烷氧基羰基、氨基羰基、2-6個碳原子的烷基酰氨基、1-6個碳原子的烷基磺酰氨基、氨基、1-6個碳原子的單烷基氨基或每個烷基部分有1-6個碳原子的二烷基氨基；和n是1、2或3；其中任何環(huán)烷基或雜環(huán)烷基是飽和的或部分飽和的，并且任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基可任選被1-5個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的全氟烷基、1-6個碳原子的烷氧基或1-6個碳原子的全氟烷氧基。
本發(fā)明的其它實施方案涉及式1化合物，其中n是1，R′是氫，R、R1和R2獨立地是氫、1-6個碳原子的烷基或1-6個碳原子的全氟烷基。
在另一個實施方案中，式1的R、R′、R1和R2優(yōu)選獨立地選自氫或1-6個碳原子的烷基，并且更優(yōu)選氫。
在另一個實施方案中，R3a和R3b優(yōu)選分別獨立地選自氫或1-3個碳原子的烷基，和更優(yōu)選式氫。
在本發(fā)明的一些實施方案中，剩余的R4至R7(即，未稠和的)取代基各自獨立地選自氫、鹵素、1-8個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、5-10個碳原子的芳基氧基、3-8個碳原子的環(huán)烷基、具有1-3個各自獨立選自N、O和S的雜原子的3-8元雜環(huán)烷基、5-10個碳原子的芳基或具有1-3個各自獨立選自N、O和S的雜原子的5-10元雜芳基。
在本發(fā)明的其它實施方案中，剩余的R4至R7取代基(即，非稠合的)獨立地是氫、鹵素、氰基、羥基、羧基、1-8個碳原子的烷基、1-6個碳原子的全氟烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的全氟烷氧基、2-8個碳原子的烯基、2-6個碳原子的烷酰基、2-6個碳原子的烷酰氧基、2-6個碳原子的烷氧基羰基、氨基羰基、2-6個碳原子的烷基酰氨基、1-6個碳原子的烷基磺酰氨基、氨基、1-6個碳原子的單烷基氨基或每個烷基具有1-6個碳原子的二烷基氨基，更優(yōu)選氫、鹵素、羥基、1-8個碳原子的烷基、1-6個碳原子的全氟烷基、1-6個碳原子的烷氧基或1-6個碳原子的全氟烷氧基。
在本發(fā)明的一些其它實施方案中，R4和R5獨立地是H、鹵素、1-8個碳原子的烷基或1-6個碳原子的烷氧基，和R6和R7與它們連接的碳原子形成3-8個碳原子的單環(huán)環(huán)烷基、5-10個碳原子的橋環(huán)烷基、具有1-3個各自獨立選自N、O和S的雜原子的3-8元雜環(huán)烷基、5-10個碳原子的芳基、具有1-3個各自選自N、O和S的雜原子的5-10元雜芳基。
在本發(fā)明更優(yōu)選的實施方案中，R6和R7與它們連接的碳原子一起形成5-10個碳原子的橋環(huán)烷基、3-8個碳原子的單環(huán)環(huán)烷基或5-10個碳原子的芳基，其任選被1-5個各自獨立選自烷基、鹵素或烷氧基的取代基取代；R4和R5獨立地是氫、1-8個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基或鹵素；和R、R1和R2各自獨立地是氫或1-6個碳原子的烷基。
在本發(fā)明的其它一些實施方案中，R6和R7與它們連接的碳原子一起形成5-10個碳原子的橋環(huán)烷基或3-8個碳原子的單環(huán)環(huán)烷基，其任選被1-3個各自獨立選自1-6個碳原子的烷基、鹵素或1-6個碳原子的烷氧基的取代基取代；R4和R獨立地是氫、1-6個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基或鹵素；和R、R1和R2各自是氫。
在本發(fā)明的其它實施方案中，R6和R7與它們連接的碳原子一起形成5-8個碳原子的橋環(huán)烷基，其任選被1-3個各自獨立選自1-6個碳原子的烷基、鹵素或1-6個碳原子的烷氧基的取代基取代，和R4和R5獨立地是氫、鹵素或1-4個碳原子的烷基，和R、R1和R2各自是氫。
在本發(fā)明的其它實施方案中，R4和R5或R5和R6與它們連接的碳原子一起形成5-10個碳原子的橋環(huán)烷基或3-8個碳原子的單環(huán)環(huán)烷基，其任選被1-3個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自1-6個碳原子的烷基、鹵素或1-6個碳原子的烷氧基，和R4和R5獨立地是氫、鹵素、1-4個碳原子的烷氧基或1-6個碳原子的烷基，和R、R1和R2各自是氫。
優(yōu)選的芳基基團包括苯基和萘基，優(yōu)選的雜芳基基團的例子非限制性地包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、惡唑基、異惡唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。
優(yōu)選的雜環(huán)烷基基團包括吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氫呋喃基、1，3-二氧環(huán)戊烷基、1，2-二氧環(huán)戊烷基、四氫噻吩基-基、1，3-dithiolanyl、1，2-dithiolanyl、哌啶基、哌嗪基、六氫嘧啶基、六氫噠嗪基、四氫吡喃基、1，4-二惡烷基、1，3-二惡烷基、1，2-二惡烷基、四氫吡喃基、1，4-二噻烷基、1，3-二噻烷基、1，2-二噻烷基、噻唑烷基、惡唑烷基、1，3-oxathiolanyl、isoxazolidinyl、1，2-oxathiolanyl、硫嗎啉基、嗎啉基、1，4-氧硫雜環(huán)己基、1，3-噻嗪基(thiazinanyl)、1，3-惡嗪基(oxazinanyl)、1，3-氧硫雜環(huán)己基、1，2-噻嗪基(thiazinanyl)、1，2-惡嗪基(oxazinanyl)和1，2-氧硫雜環(huán)己基。
在本發(fā)明的另一類實施方案中，式I化合物是(±)-1-(3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺、
(+)-1-(3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺、(-)-1-(3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺、(±)-1-(2，3，6，7，8，9-六氫萘并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺、(+)-1-(2，3，6，7，8，9-六氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺、(-)-1-(2，3，6，7，8，9-六氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺、(±)-1-(5-甲基-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺、(+)-1-(5-甲基-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺、(-)-1-(5-甲基-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺、(±)-1-(2，3-二氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺、(+)-1-(2，3-二氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺、(-)-1-(2，3-二氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺、(±)-1-(2，3，5，6，7，8-六氫萘并[2，3-b]呋喃-2-基)甲烷胺、(±)-1-(1，2，6，7，8，9-六氫萘并[2，1-b]呋喃-2-基)甲烷胺、(9-甲氧基-4-氧雜四環(huán)[9.2.1.0.2，100.3，7]十四-2，7，9-三烯-5-基)甲胺、(±)-1-(5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氫-6，9-乙撐萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺、(+)-1-(5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氫-6，9-乙撐萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺、(-)-1-(5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氫-6，9-乙撐萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺、(2R*)-1-[(2R*)-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基乙胺、(±)-1-(5-氯-2，3-二氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺、(±)-1-(5-氯-2，3-二氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基)-N-甲基甲烷胺、(±)-1-(4-氯-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺、(-)-1-(4-氯-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺、(+)-1-(4-氯-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺、(±)-1-(4-氯-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)-N-甲基甲烷胺、(±)-1-(5-氯-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b}]呋喃-2-基)甲烷胺、(-)-1-(5-氯-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺、(+)-1-(5-氯-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺。
式1化合物對于腦血清素受體的2c亞型具有親合性和激動劑或部分激動劑活性，因此對于精神錯亂的治療是令人感興趣的，所述精神錯亂包括精神病紊亂，如精神分裂癥，包括偏執(zhí)狂型、混亂型、緊張型和未分化型，精神分裂癥樣的紊亂，分裂情感性精神病紊亂、妄想紊亂、物質(zhì)誘導的精神病紊亂和未另外舉例的精神病紊亂；左旋多巴導致的感應性精神??；與阿爾茨海默氏癡呆相關的精神?。慌c帕金森癥相關的精神??；與Lewy體疾病有關的精神??；雙向紊亂，如雙向I紊亂、雙向II紊亂和循環(huán)性精神病紊亂；抑郁紊亂，如主要的抑郁紊亂、精神抑郁紊亂、物質(zhì)誘導的情緒紊亂和未另外舉例的抑郁紊亂；情緒急性發(fā)作，如主要的抑郁急性發(fā)作、躁狂急性發(fā)作、混合急性發(fā)作和輕度躁狂急性發(fā)作；焦慮紊亂，如恐慌攻擊、廣場恐怖、恐慌紊亂、特殊的恐怖癥、社會恐怖癥、強迫性強制紊亂、外傷后的緊張紊亂、急性的緊張紊亂、全身化焦慮紊亂、分離焦慮紊亂、物質(zhì)-誘導的焦慮紊亂和未另外舉例的焦慮紊亂；調(diào)節(jié)紊亂，如調(diào)節(jié)與伴隨焦慮和/或抑郁情緒的紊亂；智力缺失紊亂，如癡呆、阿爾茨海默氏病和記憶缺失；進食紊亂(例如攝食過多、貪食癥或神經(jīng)性厭食癥)和可能存在與哺乳動物中的這些精神錯亂的組合。例如，情緒紊亂(如抑郁紊亂)或雙向紊亂經(jīng)常伴隨精神病的紊亂(例如精神分裂癥)。上述精神錯亂的更完整描述可在Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，4th edition，Washington，DC，American Psychiatric Association(1994)中找到，其全文在此引用作為參考。
式1化合物對于治療下述病癥也是令人感興趣的癲癇癥；偏頭痛；性機能障礙；睡眠障礙；物質(zhì)濫用，包括酒精和和各種藥物的成癮，包括柯卡因和尼古丁在內(nèi)；胃腸機能紊亂，如胃腸的運動性性能不良；和肥胖，伴隨肥胖產(chǎn)生的病癥(comorbidities)，包括II型糖尿病、心血管疾病、高血壓、血脂質(zhì)過多、中風、骨關節(jié)炎、睡眠呼吸暫停、膽囊疾病、痛風、一些癌癥、一些不育癥和早亡。式1化合物還可用于治療例如與外傷、中風和脊髓傷害相關的中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺陷。式1化合物因此可用于改善或抑制期間或之后中樞神經(jīng)系統(tǒng)效能的進一步退化。這些改善包括在運動和運動性技能、協(xié)調(diào)和力量方面的保持或改善。
在一些實施方案中，本發(fā)明因此提供了治療方法，包括預防、抑制或緩和哺乳動物、優(yōu)選人的上述各種疾病，所述方法包括對推測遭受這樣疾病的患者給藥治療有效量的式1化合物。
在其它的實施方案中，本發(fā)明涉及含有式1化合物、或其立體異構體或其藥學可接受的鹽和一或多種藥學可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的組合物。這類組合物包括用于治療或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病病癥或狀態(tài)的藥物組合物。在某些實施方案中，所述組合物包含一或多種式1化合物的混合物。
一些式1化合物包括立體結(jié)構的碳原子或其它手性元素，因此得到了立體異構體，包括對映體和非對映體。在優(yōu)選方案中，本發(fā)明涉及所有1-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-2-基)烷胺衍生物的立體異構體和立體異構體的混合物。在整個本申請中，其中未注明不對稱中心的絕對構型的產(chǎn)物名稱是包含了立體異構體個體以及立體異構體的混合物。當有必要相互區(qū)分對映體和區(qū)分消旋物時，使用旋光性符號[(+)、(-)和(±)]。而且，在整個申請中，符號R*和S*用于注明相對的立體化學，采用Chemical Abstract規(guī)則，其將R*自動分配給最低編號的不對稱中心。
當優(yōu)選一種對映體時，在一些實施方案中，可以提供基本上不含對應的對映體的產(chǎn)品。因而，基本上不含對應的對映體的對映體是指一種化合物，其通過分離技術離析或分離，或制備成不含對應的對映體，在此使用的″基本上不含″是指化合物由比例非常大的一種對映體組成。在優(yōu)選的實施方案中，化合物由至少約90％重量的優(yōu)選對映體組成。在另一些本發(fā)明的實施方案中，化合物由至少約99％重量的優(yōu)選對映體組成。優(yōu)選的對映體可以通過任何本領域技術人員已知的方法從外消旋混合物分離，所述方法包括高效液相色譜法(HPLC)和手性鹽的形成和結(jié)晶，或優(yōu)選的對映體可通過在此描述的方法制備。用于制備優(yōu)選對映體的方法例如在下列文獻中描述Jacques，et al.，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.，et al.，Tetrahedron 332725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)，其全文在此引用參考。
本發(fā)明還提供用于制備式1化合物或其藥學可接受的鹽的方法，其中所述方法包括下述之一
a)式7化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7定義如權利要求1，與疊氮化鈉反應，然后還原產(chǎn)物，得到式1化合物，其中n式1和R和R′均為H；或b)如上定義的式7化合物與式NHRR′的胺反應，其中R和R′定義如權利要求1，得到相應的式1化合物，其中n式1；或c)如上定義的式7化合物與氰化鈉反應，然后還原得到式1化合物，其中n是2和R與R′均為H；或d)將權利要求1中定義的式1化合物轉(zhuǎn)化為藥學可接受的鹽或反之亦然；或e)將權利要求1中定義的式1化合物或其藥學可接受的鹽從其混合物分離成特定的對映體或非對映體。
式1的1-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-2-基)烷胺衍生物可以如流程I所述制備。
流程I 方法A1.a)NaN3，DMSO和b)還原，或2.NHRR′/DMSO方法B1.a)NaCN/DMSO和b)H2/5％Al2O3負載的Rh，NH4OH所用的變量如式1所定義，除非另作說明。適當取代的酚(2)用適當取代的烯丙基溴和適當?shù)膲A(例如碳酸鉀)在溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺)中烷基化。
或者，苯酚(2)可以用適當取代的醇(3)利用Mitsunobu條件烷基化。適合于合成式1化合物的苯酚、烯丙基溴和烯丙醇或者可從市場購買，或者可容易地由本領域技術人員制備。得到的烯丙醚(4)在1，3，5-三甲基苯或其它適合的高沸點容積中回流處理，得到所需的克萊森重排產(chǎn)物。2-烯丙基苯酚(5)相當于一個中間體，其中在二氯甲烷中用3-氯過苯甲酸環(huán)氧化雙鍵，然后將得到的環(huán)氧苯酚中間體用適當?shù)膲A(例如碳酸鉀)在溶劑中(例如甲醇)處理引起環(huán)化，得到(2，3-二氫-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(6)。
用對-甲苯磺酰氯和適當?shù)膲A(如吡啶)處理(6)得到甲苯磺酸鹽(7)。將(7)轉(zhuǎn)化為胺(1)可以通過用疊氮化鈉在溶劑(如二甲亞砜)中處理然后還原所述疊氮化物完成，或通過直接用適當取代的胺處理得到其中n＝1的式(1)化合物?；蛘咴贒MSO中用氰化鈉取代甲苯磺酸鹽(7)，然后將相應的腈催化還原得到其中n＝2的式(1)伯胺。隨后的與適當?shù)耐榛颦h(huán)烷基的反應可用來生成仲胺或叔胺。
或者，式1化合物可如流程II所示以立體選擇性方式制備。
流程II用適當?shù)谋Ｗo基，例如芐基，保護苯酚(5)，通過用溴芐和適當?shù)膲A(例如碳酸鉀)在溶劑中(例如N，N-二甲基甲酰胺)中處理，得到二芐醚(8)。用本領于技術人員已知的用于立體選擇性氧化雙鍵的現(xiàn)有方法處理(8)，例如Sharpless Asymmetric Dihydroxylation(A-D)，得到立體化學富集形式的二醇(9)。本領域技術人員可使用多種方法將(9)中存在的立體化學信息傳遞到式(1)化合物中并保留立體化學的統(tǒng)一性。一種這樣的方法包括用負載在碳上的催化性鈀在氫氣氣氛(45psi)下在溶劑(如甲醇)中將二芐醚脫保護得到三醇(10)?？梢酝ㄟ^用溴化氫在乙酸中處理(9)，得到中間體鄰位的乙酰氧基溴化物，然后用適當?shù)膲A(例如碳酸鉀)在溶劑(例如甲醇)中處理進行環(huán)化形成前述(2，3-二氫-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(6)。
或者，式1化合物可如流程III所示，通過用適當?shù)谋Ｗo基選擇性單保護二醇(9)制備。
流程III用叔丁基二甲基甲硅烷基氯在適當?shù)膲A(如咪唑)在溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺)中處理(9)，然后如前所述將二芐醚用負載在碳上的催化鈀在氫氣氣氛下脫保護，得到酚(12)。用標準Mitsunobu條件，例如三苯基膦，在偶氮基二羧酸二乙酯存在下，在溶劑(例如甲苯)中環(huán)化脫水(12)，得到作為甲硅烷基醚的保護的(2，3-二氫-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(13)。用標準條件，例如用四丁基氟化銨在溶劑(例如四氫呋喃)中，除去(13)中的甲硅烷基醚，然后得到醇(6)，其可如前述(流程I)轉(zhuǎn)化為式1化合物。
作為保護基的替代，如流程IV所示，二醇(9)可以通過用對甲苯磺酰氯和適當?shù)膲A(如吡啶)處理轉(zhuǎn)化為單甲苯磺酸酯化的衍生物(12a)，得到所需的產(chǎn)物。
流程IV用負載在碳上的催化鈀脫保護二芐醚得到酚(12b)，然后用三苯基膦在偶氮基二羧酸二乙酯存在下如前所述脫水成環(huán)，得到4-甲基苯磺酸(2，3-二氫-1-苯并呋喃-2-基)甲酯(7)。
另一制備立體化學富集的式1化合物的途徑如流程V所示。
流程V在先前描述的2-烯丙基二芐醚(8)中存在的雙鍵用適當?shù)拇呋瘎?，例如二氯?乙腈)鈀(II)在二氯甲烷中進行鈀或過渡金屬催化的移動，得到苯乙烯衍生物(14)。
用二氧化硒在二惡烷中處理(14)得到羰基衍生物(15)。
羰基還原為烯丙基醇(16)可通過用適當?shù)倪€原劑(如四丁銨氫硼化物)在溶劑(例如二氯甲烷)中處理完成。烯丙基醇(16)為立體選擇性引入氧化提供了一種適當?shù)闹虚g體，其可將該立體化學統(tǒng)一性傳遞到式(1)化合物中。Sharpless不對稱環(huán)氧化(A-E)反應是用于立體選擇性環(huán)氧化烯丙基醇的一般方法，在適當?shù)臈l件下處理(16)以高立體選擇性得到環(huán)氧醇(17)。在(17)中存在的醇然后可用對-甲苯磺酰氯如前所述甲苯磺酸酯化得到衍生物(18)。二芐醚脫保護，伴隨著區(qū)域選擇的環(huán)氧化物開環(huán)，保持通過Sharpless A-E引入的立體化學信息，是在適當?shù)臈l件下通過用負載在碳上的鈀在氫氣氣氛下在諸如乙醇的溶劑中處理(18)完成的。
如前所述用Mitsunobu條件脫水成環(huán)，然后得到4-甲基苯磺酸(2，3-二氫-1-苯并呋喃-2-基)甲酯(7)。
在某些實施方案中，本發(fā)明涉及組合物，其含有至少一種式1化合物、或其立體異構體或藥學可接受的鹽以及一或多種藥學可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。這類組合物按照可接受的藥物制備方法制備，例如那些在Remingtons Pharmaceutical Sciences，17th edition，ed.AlfonsoR.Gennaro，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中所述的，其在此全文參考引用。藥學可接受的載體是那些在配方中與其它成分相適合的并且生物學上可接受的載體。
式1化合物可口服給藥或非腸道給藥，單獨給藥或與常規(guī)的藥物載體結(jié)合給藥。合適的固體載體可以包括一或多種物質(zhì)，其可用作增香劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填料、助流劑、壓片助劑、粘合劑、藥片崩解劑或包膠材料。在粉末中，載體是細分散的固體，其與細分散的活性成分混合。在藥片中，活性成分與具有必要的壓縮性質(zhì)的載體以適當比例混合然后壓緊形成要求的形狀和尺寸。粉末和藥片優(yōu)選含最多99％的活性成分。適合的固體載體包括例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯烷、低熔點的蠟和離子交換樹脂。
液體載體可用于制備溶液、懸浮液、乳劑、糖漿劑和酏劑?；钚猿煞挚梢匀芙饣驊腋≡谒帉W可接受的液體載體中，如水、有機溶劑、兩者的混合物或藥學可接受的油或脂。液體載體可以含其它適當?shù)乃幬锾砑觿?，例如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、增香劑、懸浮劑、增稠劑、染料、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或嗅味調(diào)節(jié)劑。用于口服或非腸道給藥的液體載體的適當?shù)睦影ㄋ?特別含上述添加劑，例如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)和它們的衍生物，以及油(例如椰子油和花生油)。對于非腸道給藥，載體還可以是油狀的酯，如油酸乙酯和十四烷酸異丙酯。無菌的液體載體用于非腸道給藥的無菌液態(tài)組合物。用于增壓組合物的液體載體可以是鹵代烴或其它藥學可接受的推進劑。
無菌溶液或懸浮液液體藥物組合物可通過例如肌肉注射、腹膜內(nèi)注射或皮下注射給藥。
無菌溶液還可靜脈內(nèi)給藥。用于口服的組合物可以是液體或固體形式。
式1化合物可以常規(guī)的栓劑形式直腸給藥或陰道給藥。對于通過鼻內(nèi)或支氣管內(nèi)吸入或吹入給藥，式1化合物可以配制成水溶液或部分水溶液，然后將其以氣溶膠形式使用。式1化合物還可以通過使用透皮片透皮給藥，其含活性化合物和載體，所述載體對于活性化合物是惰性的，對皮膚無毒，并且允許釋放藥劑經(jīng)皮膚系統(tǒng)吸收進入血流。載體可以采用多種形式，例如霜劑和油膏、糊劑、凝膠劑和閉合裝置。霜和油膏可以是粘性液體或半固體乳劑，或者是水包油型，或者是油包水型。糊劑也可以是合適的，糊劑由吸附粉末組成，其分散在含活性成分的石油或親水性石油中。許多閉合的裝置可用于將活性成分釋放到血流中，例如半透性膜覆蓋儲集層，儲集層含有活性成分，有或者沒有載體，或覆蓋含有活性成分的基料。其它閉合裝置是文獻中已知的。
優(yōu)選藥物組合物是單位劑型，例如片劑、膠囊、粉末、溶液、懸浮液、乳劑、顆粒或栓劑。在這種形式中，組合物被再分成單位劑量，含適量的活性成分；單位劑型可以是包裝的組合物，例如包裝的粉末、小瓶、安瓿、再充填的注射器或含液體的小袋。單位劑型可以是例如膠囊或藥片其本身，或其可以是包裝形式的適當數(shù)量的任何這類組合物。
提供給患者的量根據(jù)給什么藥、給藥的目的(例如預防或治療)和患者的狀態(tài)、給藥的方式等改變。在治療學應用中，式1化合物以足夠治療或至少部分改善疾病癥狀和其并發(fā)癥的量提供給遭受所述疾病的患者。足夠完成這個目的的量被定義為″治療有效量″。在治療具體病癥中使用的劑量必須由主治醫(yī)師主觀確定。涉及的變量包括特定病癥和患者的重量、年齡和響應類型。物質(zhì)濫用的治療在主治醫(yī)師指引下遵循相同的所述藥物的給藥方法。通常的日劑量取決于具體的化合物、治療方法和治療的病癥。通常的日劑量，對于口服是0.01-1000毫克/公斤，優(yōu)選0.5-500毫克/公斤，對于非腸道給藥是0.1-100毫克/公斤，優(yōu)選0.5-50毫克/公斤?；衔锟梢钥诜⒅蹦c、非腸道或局部對皮膚和粘膜給藥。
在某些實施方案中，本發(fā)明涉及式1化合物的前藥。在此使用的術語″前藥″是指在體內(nèi)通過新陳代謝途徑(例如，通過水解)轉(zhuǎn)化為式1化合物的化合物。
各種形式的前藥式本領域已知的，例如那些在下述文獻中所述的Bundgaard，(ed.)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；
Widder，et al.(ed.)，Methods in Enzymology，vol.4，AcademicPress(1985)；Krogsgaard-Larsen，et al.，(ed).″Design and Application ofProdrugs，Textbook of Drug Design and Development，Chapter 5，113-191(1991)；Bundgaard，et al.，Journal of Drug Delivery Reviews，81-38(1992)，Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77285et seq.(1988)；和Higuchi and Stella(eds.)Prodrugs as Novel Drug DeliverySystems，American Chemical Society(1975)，其全文在此引用參考。
中間體15-烯丙基-2，3-二氫-1H-茚-4-基二芐醚向碳酸鉀(23.49克，0.170摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(350毫升)中的懸浮液加入2，3-二氫茚-4-醇(7.60克，0.057摩爾)，然后加入烯丙基溴(8.22克，0.068摩爾)，反應混合物在室溫下攪拌12小時。反應混合物用水稀釋(1000毫升)以溶解任何固體，用二乙醚(3×250毫升)萃取。合并的有機層用水(4×500毫升)、氯化鈉水溶液(400毫升)洗滌，干燥(硫酸鎂)，在真空除去溶劑，得到4-(烯丙氧基)-2，3-二氫化茚。那烯丙醚是溶于1，3，5-三甲基苯(40毫升)和熱在回流用于8小時除去的那溶劑在真空中規(guī)定5-allylindan-4醇或酚、哪個再被溶于對開-二甲基甲酰胺(250毫升)。將碳酸鉀(14.28克，0.103摩爾)、溴化芐(6.48克，0.038摩爾)和碘化四丁銨(2.54克，0.007摩爾)加到所述反應混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。反應混合物用水稀釋(1000毫升)以溶解任何固體，用二乙醚(3×250毫升)萃取。合并的有機層用水(4×500毫升)、氯化鈉水溶液(400毫升)洗滌，干燥(硫酸鎂)，在真空除去溶劑，得到粗油。通過閃蒸柱色譜法提純(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶9)，得到10.22克(68％)的5-烯丙基-2，3-二氫-1H-茚-4-基二芐醚淺黃色油。Rf＝0.45(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶19)；對于C19H20O的分析計算值C，86.32；H，7.63。試驗值C，85.90；H，7.49。
中間體2(±)-3-[4-(芐氧基)-2，3-二氫-1H-茚-5-基]丙烷-1，2-二醇向AD-混合-α(53.00克)在水中(200毫升)的懸浮液在0攝氏度慢慢加入5-烯丙基-2，3-二氫-1H-茚-4-基二芐醚(10.00克，37.8mmol)在叔丁醇(200毫升)中的溶液，反應混合物在室溫下攪拌12小時。反應混合物通過加入亞硫酸氫鈉淬滅，用水(500毫升)和乙酸乙酯(400毫升)稀釋。水相用乙酸乙酯(3×200毫升)萃取，合并的有機萃取液用水(2×250毫升)、氯化鈉水溶液(400毫升)洗滌，干燥(硫酸鎂)，在真空中除去溶劑，得到粗油。通過閃蒸柱色譜法提純(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到9.10克(91％，31％ee)的(±)-3-[4-(芐氧基)-2，3-二氫-1H-茚-5-基]丙烷-1，2-二醇無色的油。Rf＝0.3(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶1)；對于C19H22O3的分析計算值C，76.48；H，7.43。實驗值C，76.14；H，7.52。
中間體3(±)-1-[4-(芐氧基)-2，3-二氫-1H-茚-5-基]-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙-2-醇向(±)-3-[4-(芐氧基)-2，3-二氫-1H-茚-5-基]丙烷-1，2-二醇(9.10克，30.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(150毫升)中的溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4.83克，32.04mmol)，然后加入咪唑(2.49克，36.60mmol)，反應混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物用甲醇(5毫升)淬滅，用二乙醚(500毫升)稀釋。有機相用氯化氫水溶液(200毫升，0.5N)、水(3×200毫升)、飽和的氯化鈉水溶液(200毫升)洗滌，干燥(硫酸鎂)，在真空中除去溶劑，得到粗油。通過閃蒸柱色譜法提純(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶4)得到9.20克(73％)的(±)-1-[4-(芐氧基)-2，3-二氫-1H-茚-5-基]-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙-2-醇無色的油。Rf＝0.37(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶4)；對于C25H36O3Si的分析計算值C，72.77；H，8.79。實驗值C，72.3；H，8.48。
中間體4(±)-5-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-羥基丙基)-2，3-二氫茚-4醇或酚(±)-1-[4-(芐氧基)-2，3-二氫-1H-茚-5-基]-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙-2-醇(9.20克，22.29mmol)在乙醇(200毫升)中的溶液加入負載在碳上的鈀(1.00克，10重量％)，反應混合物在氫氣氣氛下(50psi)振搖4小時。將反應混合物過濾(硅藻土)，在真空中除去溶劑，得到粗油。通過閃蒸柱色譜法提純(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶6)得到6.78克(94％)的(±)-5-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-羥基丙基)-2，3-二氫茚-4-醇無色的油。Rf＝0.47(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶3)；對于C18H30O3Si的分析計算值C，67.03；H，9.38。實驗值C，66.01；H，9.33。
中間體5(±)-叔丁基(二甲基)(3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基甲氧基)硅烷(±)-5-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-羥基丙基)-2，3-二氫茚-4-醇(6.78克，21.02mmol)在四氫呋喃(210毫升)中的溶液冷卻到0攝氏度，向其中加入三苯基膦(5.79克，22.07mmol)，然后加入偶氮基二羧酸二乙酯(3.84克，22.07mmol)，反應混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物用水(10毫升)淬滅，在真空中除去溶劑得到粗固體。通過閃蒸柱色譜法提純(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶7)得到2.93克(46％)的(±)-叔丁基(二甲基)(3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基甲氧基)硅烷無色的油。Rf＝0.86(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶5)；對于C18H2zO2Si的分析計算值C，71.0；H，9.27。實驗值C，69.77；H，9.21。
中間體63，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5b]呋喃-2-基甲醇(±)-叔丁基(二甲基)(3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基甲氧基)硅烷(2.93克；9.62mmol)在四氫呋喃(100毫升)中的溶液冷卻到0攝氏度，向其中加入氟化四丁銨(10.6毫升，1.0M在四氫呋喃中的溶液)，反應混合物在室溫下攪拌8小時。反應混合物用水稀釋(200ml)，用乙酸乙酯(2×150毫升)萃取。合并的有機萃取液用飽和的氯化鈉水溶液(400毫升)洗滌，干燥(硫酸鎂)，在真空除去溶劑，得到粗油。通過閃蒸柱色譜法提純(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶3)得到1.67克(91％)的(±)-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基甲醇無色的油。Rf＝0.63(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶2)；對于C12H14O2的分析計算值C，75.76；H，7.42。實驗值C，74.46；H，7.44。
中間體7(±)-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基氨基甲酸芐基酯(±)-(3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺(0.568克，3.00mmol)在四氫呋喃(30毫升)中的溶液冷卻到0攝氏度，向其加入二異丙基乙胺(0.427克，3.30mmol)，然后加入氯甲酸芐基酯(0.538克，3.15mmol)，反應混合物在0攝氏度攪拌1小時。反應混合物通過加入氯化銨(100毫升)淬滅，用二乙醚(2×150毫升)萃取。合并的有機萃取液用飽和的氯化鈉水溶液(100毫升)洗滌，干燥(硫酸鎂)，在真空除去溶劑，得到粗油。通過閃蒸柱色譜法提純(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶9)得到0.663克(68％)的(±)-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基氨基甲酸芐基酯白色固體。Rf＝0.30(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶9)；mp.99-101攝氏度；對于C20H21NO3的分析計算值C，74.28；H，6.55；N，4.33。實驗值C，73.82；H，6.53；N，4.25。手性HPLC分離(±)-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基氨基甲酸芐基酯(Chiralcel OJ，異丙醇∶己烷7∶3)得到兩個部分。部分1(Rt＝13.237min，Chiralcel OJ，異丙醇∶己烷3∶7)；部分2(Rt＝16.526min，ChiralcelOJ，異丙醇∶己烷3∶7)中間體82-烯丙基-5，6，7，8-四氫萘-1-基芐基醚一般根據(jù)制備中間體1的方法，將2-烯丙基-5，6，7，8-四氫萘-1-醇(18.48克，0.098摩爾)用碳酸鉀(41.46克，0.300摩爾)、溴化芐(18.81克，0.110摩爾)和碘化四丁銨(7.39克，0.020摩爾)處理，得到24.05克(88％)的2-烯丙基-5，6，7，8-四氫萘-1-基芐基淺黃色油。Rf＝0.39(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶19)；對于C20H22O·0.2H2O的分析計算值C，85.19；H，8.01.實驗值C，84.95；H，7.75.
中間體9(±)-3-[1-(芐氧基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]丙烷-1，2-二醇通常根據(jù)制備中間體2所述的方法，將2-烯丙基-5，6，7，8-四氫萘-1-基芐基醚(11.02克，0.040摩爾)用AD-混合-α(55.42克)處理，得到9.6克(78％，32％ee)的(±)-3-[1-(芐氧基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]丙烷-1，2-二醇無色的油。Rf＝0.42(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶1)；對于C20H24O·0.5H2O的分析計算值C，74.74；H，7.84。實驗值C，74.39；H，7.60。
中間體10(±)-1-[1-(芐氧基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙-2-醇通常根據(jù)制備中間體3的方法，將(±)-3-[1-(芐氧基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]丙烷-1，2-二醇(9.6克，0.031摩爾)用叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4.86克，0.032摩爾)和咪唑(2.51克，0.037摩爾)處理，得到7.93克(61％)的(±)-1-[1-(芐氧基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙-2-醇無色的油。
Rf＝0.63(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶3)；1H NMR(DMSO-d6)δH7.48(d，2H)；7.35(m，3H)；7.03(d，1H)；6.78(d，1H)；4.77(q，2H)；4.55(d，1H)；3.75(m，1H)；3.45(m，2H)；2.85(dd，1H)；2.69(m，4H)，2.51(dd，1H)；1.68(m，4H)；0.8(s，9H)；0.0(d，6H).
中間體11(±)-2-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-羥基丙基)-5，6，7，8-四氫萘-1-醇通常根據(jù)制備中間體4的方法，將(±)-1-[1-(芐氧基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙-2-醇(7.93克，0.019摩爾)負載在碳上的鈀(10重量％，0.80克)處理，得到5.75克(92％)的(±)-2-[3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-羥基丙基]-5，6，7，8-四氫萘-1-醇無色的油。Rf＝0.55(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶3)；對于C19H32O3Si·0.3C4H8O2的分析計算值C，66.84；H，9.55。實驗值C，66.47；H，9.74。
中間體12叔丁基(2，3，6，7，8，9-六氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基甲氧基)二甲基甲硅烷通常根據(jù)制備中間體5的方法，將(±)-2-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-羥基丙基)-5，6，7，8-四氫萘-1-醇(5.75克，0.017摩爾)用三苯基膦(4.71克，0.018摩爾)和偶氮基二羧酸二乙酯(3.12克，0.018摩爾)處理，得到4.38克(80％)的(±)-叔丁基(2，3，6，7，8，9-六氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基甲氧基)二甲基甲硅烷無色的油。Rf＝0.71(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶5)；對于C19H30O2Si的分析計算值C，71.64；H，9.49。實驗值C，71.4；H，9.62。
中間體13(±)-2，3，6，7，8，9-六氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基甲醇通常根據(jù)制備中間體6所述的方法，將(±)-叔丁基(2，3，6，7，8，9-六氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基甲氧基)二甲基甲硅烷(4.38克；0.014摩爾)用氟化四丁銨(16.5毫升，1.0M在四氫呋喃中的溶液)處理，得到1.9克(67％)的(±)-2，3，6，7，8，9-六氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基甲醇無色的油。Rf＝0.12(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶4)；對于C13H16O2·0.1H2O的分析計算值C，75.77；H，7.92。實驗值C，75.77；H，7.93。
中間體144-甲基苯磺酸(±)-2，3，6，7，8，9-六氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基甲酯向(±)-2，3，6，7，8，9-六氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基甲醇(1.37克，6.71mmol)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液加入對甲苯磺酰氯(2.56克，13.41mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.164克，1.34mmol)和三乙胺(1.70克，16.77mmol)，反應混合物在40攝氏度攪拌12小時。反應混合物用水稀釋(250ml)，水層用二氯甲烷(2×150毫升)萃取。合并的有機萃取液用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)，在真空中除去溶劑，得到粗油。通過閃蒸柱色譜法提純(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶5)得到2.05克(85％)的4-甲基苯磺酸(±)-2，3，6，7，8，9-六氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基甲酯無色的油。Rf＝0.5(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶4)；對于C20H22O4S的分析計算值C，67.01；H，6.19。實驗值C，66.50；H，6.27。
中間體15(±)-2，3，6，7，8，9-六氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基氨基甲酸芐基酯通常根據(jù)制備中間體7所述的方法，將(±)-1-(2，3，6，7，8，9-六氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺(0.846克，4.16mmol)用二異丙基乙胺(0.592克，4.58mmol)處理，然后用氯甲酸芐基酯(0.745克，4.37mmol)處理，得到1.11克(79％)的(±)-2，3，6，7，8，9-六氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基氨基甲酸芐基酯白色固體。Rf＝0.39(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶4)；mp 88-90攝氏度；1H NMR(DMSO-d6)δH7.49(t，1H)；7.33(m，4H)；6.87(d，1H)；6.50(d，1H)；5.02(s，2H)；4.76(m，1H)；3.20(m，3H)；2.83(dd，1H)；2.62(s，2H)；2.49(m，2H)；1.67(m，4H)。手性HPLC分離(±)-2，3，6，7，8，9-六氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基氨基甲酸芐基酯(ChiralcelOJ，異丙醇∶己烷9∶1)得到兩個部分。部分1(Rt＝11.576min，Chiralcel OD，異丙醇∶己烷1∶9)；部分2(Rt＝14.729min，Chiralcel OD，異丙醇∶己烷1∶9)。
中間體165-烯丙基-4-(芐氧基)-7-甲基-2，3-二氫化茚通常根據(jù)制備中間體1所述的方法，將7-甲基-2，3-二氫化茚-4-醇(10.00克，0.067摩爾)用碳酸鉀(37.3克，0.270摩爾)和烯丙基溴(9.80克，0.081摩爾)處理，得到4-(烯丙氧基)-7-甲基-2，3-二氫化茚。根據(jù)制備中間體1所述的方法，將烯丙醚在1，3，5-三甲基苯中回流，得到5-烯丙基-7-甲基-2，3-二氫化茚-4-醇。通常根據(jù)制備中間體1所述的方法，將酚用碳酸鉀(27.99克，0.203摩爾)和溴化芐(12.70克，0.074摩爾)處理，得到8.41克(45％)的5-烯丙基-4-(芐氧基)-7-甲基-2，3-二氫化茚無色的油。Rf＝0.42(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶19)；對于C20H22O·0.3H2O的分析計算值C，84.65；H，8.03。實驗值C，84.64；H，7.78。
中間體17(±)-3-[4-(芐氧基)-7-甲基-2，3-二氫-1H-茚-5-基]丙烷-1，2-二醇通常根據(jù)制備中間體2所述的方法，將5-烯丙基-4-(芐氧基)-7-甲基-2，3-二氫化茚(8.41克，0.030摩爾)用AD-混合-α(42.29克)處理，得到9.12克(97％，26％ee)的(±)-3-[4-(芐氧基)-7-甲基-2，3-二氫-1H-茚-5-基]丙烷-1，2-二醇白色固體。Rf＝0.45(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶1)；mp 77-80攝氏度；對于C20H24O3的分析計算值C，76.89；H，7.74。實驗值C，76.79；H，7.7。
中間體184-甲基苯磺酸(±)-(5-甲基-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲酯(±)-3-[4-(芐氧基)-7-甲基-2，3-二氫-1H-茚-5-基]丙烷-1，2-二醇(9.12克，0.029摩爾)在無水吡啶(290毫升)中的溶液冷卻到O攝氏度，向其中加入對甲苯磺酰氯(5.84克，0.031摩爾)，反應混合物在0攝氏度攪拌12小時。反應混合物通過加入水(10毫升)淬滅，反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。反應混合物用乙酸乙酯(800毫升)稀釋，用氯化氫水溶液(4×1000毫升，2.0N)、水(500毫升)、飽和的氯化鈉水溶液(500毫升)洗滌，干燥(硫酸鎂)，在真空中除去溶劑，得到(±)-3-[4-(芐氧基)-7-甲基-2，3-二氫-1H-茚-5-基]-2-羥基丙基4-甲基苯磺酸酯粗固體。通常根據(jù)制備中間體11所述的方法，將所述的甲苯磺酸酯用負載在碳上的鈀(10重量％，1.50克)處理，得到(±)-2-羥基-3-(4-羥基-7-甲基-2，3-二氫-1H-茚-5-基)丙基4-甲基苯磺酸酯。通常根據(jù)制備中間體12所述的方法，將酚用三苯基膦(10.17克，0.039摩爾)和偶氮基二羧酸二乙酯(6.75克，0.039摩爾)處理，得到9.44克(91％)的(±)-(5-甲基-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯白色固體。Rf＝0.62(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶4)；mp 61-64攝氏度；對于C20H22O4S的分析計算值C，67.01；H，6.19。實驗值C，67.02；H，6.15。
中間體19(±)-(5-甲基-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸芐基酯通常根據(jù)制備中間體15所述的方法，將(±)-1-(5-甲基-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺(2.28克，11.2mmol)用二異丙基乙胺(2.16克，16.7mmol)處理，然后用氯甲酸芐基酯(2.19克，12.8mmol)處理，得到4.05克(81％)的(±)-(5-甲基-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸芐基酯白色固體。Rf＝0.33(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶4)；rnp 109-113攝氏度；對于C21H23NO3的分析計算值C，74.75；H，6.87；N，4.15。實驗值C，74.42；H，6.91；N，4.10。手性HPLC分離(±)-5-甲基-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸芐基酯(Chiralcel OJ，甲醇)得到兩個部分。部分1(Rt＝19.001min，Chiralcel OJ，甲醇)；部分2(Rt＝23.125min，Chiralcel OJ，甲醇)中間體20(+)-(5-甲基-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸芐基酯從手性HPLC分離(Chiralcel OJ，甲醇)(±)-(5-甲基-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸芐基酯得到的部分1分離得到(+)-(5-甲基-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸芐基酯白色固體。[α]25D＝+36.02(c 10.0在氯仿中)；mp 128-131攝氏度；對于C21H23NO3·0.2H2O的分析計算值C，73.96；H，6.92；N，4.11。實驗值C，73.86；H，6.73；N，4.07。
中間體21(-)-(5-甲基-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸芐基酯從手性HPLC分離(Chiralcel OJ，甲醇)(±)-(5-甲基-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸芐基酯得到的部分2分離得到(-)-(5-甲基-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸芐基酯白色固體。[α]25D＝-37.00(c 10.0在氯仿中)；mp 128-131攝氏度；對于C21H23NO3·0.2H2O的分析計算值C，73.96；H，6.92；N，4.11。實驗值C，73.77；H，6.77；N，4.05。
中間體22(±)-1-[1-(芐氧基)-2-萘基]-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙-2-醇通常根據(jù)制備中間體2所述的方法，將2-烯丙基-1-(芐氧基)萘(15.00克，54.7mmol)用AD-混合-α(76.54克)處理，得到16.00克(69％)的(±)-3-[1-(芐氧基)-2-萘基]丙烷-1，2-二醇油。通常根據(jù)制備中間體3所述的方法，將所述的二醇用叔丁基二甲基甲硅烷基氯(8.60克，57.1mmol)和咪唑(4.42克，64.9mmol)處理，得到19.3克(83％，42％ee)的(±)-1-[1-(芐氧基)-2-萘基]-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙-2-醇無色的油。對于C26H34O3Si·0.5H2O的分析計算值C，72.35；H，8.17。實驗值C，72.34；H，8.16。
中間體23(±)-叔丁基(2，3-二氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基甲氧基)二甲基甲硅烷通常根據(jù)制備中間體4所述的方法，將(±)-1-[1-(芐氧基)-2-萘基]-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙-2-醇(19.00克，45.0mmol)用負載在碳上的鈀(10重量％，1.90克)處理，得到13.2克(91％)的(±)-2-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-羥基丙基)-1-萘酚油。通常根據(jù)制備中間體4所述的方法，將所述酚用三苯基膦(10.52克，40.1mmol)處理，然后用偶氮基二羧酸二乙酯(6.98克，40.1mmol)處理，得到5.49克(44％)的(±)-叔丁基(2，3-二氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基甲氧基)二甲基甲硅烷無色的油。對于C19H26O2Si的分析計算值C，72.56；H，8.33。實驗值C，72.23；H，8.61。
中間體24(±)-2-(疊氮基甲基)-2，3-二氫萘并[1，2-b]呋喃通常根據(jù)制備中間體6所述的方法，將(±)-叔丁基(2，3-二氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基甲氧基)二甲基甲硅烷(2.70克；8.59mmol)用氟化四丁銨(9.4毫升，1.0M在四氫呋喃中的溶液)處理，得到(±)-2，3-二氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基甲醇。通常根據(jù)制備中間體14所述的方法，用對甲苯磺酰氯(1.64克，8.59mmol)，4-(二甲基氨基)吡啶(0.105克，0.86mmol)和三乙胺(1.67克，12.89mmol)處理所述的醇，得到(±)-2，3-二氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯。向所述甲苯磺酸酯在二甲亞砜(50毫升)中的溶液加入疊氮化鈉(0.558克，8.59mmol)，反應混合物在70攝氏度攪拌12小時，冷卻到室溫，用水稀釋(200毫升)，用二乙醚(2×100毫升)萃取。合并的有機萃取液用水(4×75毫升)、飽和氯化鈉水溶液(75毫升)洗滌，干燥(硫酸鎂)，在真空中除去溶劑，得到粗油。通過閃蒸柱色譜法提純(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶9)得到1.38克(71％)的(±)-2-(疊氮基甲基)-2，3-二氫萘并[1，2-b]呋喃無色的油。Rf＝0.46(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶9)；對于C13H11N3O·0.1H2O分析計算值C，68.77；H，4.97；N，18.51。實驗值C，68.4；H，4.62；N，18.12。
中間體25(±)-2，3-二氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基氨基甲酸芐基酯通常根據(jù)制備中間體7所述的方法，將(±)-1-(2，3-二氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺(1.19克，6.57mmol)用二異丙基乙胺(0.849克，6.57mmol)處理，然后用氯甲酸芐基酯(1.07克，6.27mmol)處理，得到1.80克(90％)的(±)-2，3-二氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基氨基甲酸芐基酯白色固體。Rf＝0.47(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶4)；mp 110-112攝氏度；對于C21H19NO3的分析計算值C，75.66；H，5.74；N，4.2。實驗值C，75.4；H，5.57；N，4.12。手性HPLC分離(±)-2，3-二氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基氨基甲酸芐基酯(Chiralcel OJ，乙醇)得到兩個部分。部分1(Rt＝19.572min，Chiralcel OJ，乙醇)；部分2(Rt＝30.782min，Chiralcel OJ，乙醇)中間體26(±)-2，3，5，6，7，8-六氫萘并[2，3-b]呋喃-3-基氨基甲酸芐基酯通常根據(jù)制備中間體2所述的方法，將1-烯丙基-5，6，7，8-四氫萘-2-基芐基醚和3-烯丙基-5，6，7，8-四氫萘-2-基芐基醚(26.12克，0.094摩爾)的混合物用AD-混合-α(131.36克)處理，得到(±)-3-[3-(芐氧基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]丙烷-1，2-二醇和(±)-3-[2-(芐氧基)-5，6，7，8-四氫萘-1-基]丙烷-1，2-二醇的混合物。通常根據(jù)制備中間體3所述的方法，將所述的二醇(5.00克，16.00mmol)用叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.65克，17.6mmol)和咪唑(1.31克，19.2mmol)處理，得到(±)-1-[3-(芐氧基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙-2-醇和(±)-1-[2-(芐氧基)-5，6，7，8-四氫萘-1-基]-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙-2-醇。通常根據(jù)制備中間體4所述的方法，將所述的芐基醚(5.2克，12.2mmol)用負載在碳上的鈀(10重量％，0.52克)處理，得到(±)-1-[3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-羥基丙基)-5，6，7，8-四氫萘-2-醇。通常根據(jù)制備中間體5所述的方法，將所述的酚(4.32克，12.8mmol)用三苯基膦(4.04克，15.4mmol)和偶氮基二羧酸二乙酯(2.68克，15.4mmol)處理，得到(±)-叔丁基(2，3，5，6，7，8-六氫萘并[2，3-b]呋喃-2-基甲氧基)二甲基甲硅烷和(±)-叔丁基(1，2，6，7，8，9-六氫萘并[2，1-b]呋喃-2-基甲氧基)二甲基甲硅烷。通常根據(jù)制備中間體6所述的方法，將所述的二氫苯并呋喃(2.82克，8.91mmol)用氟化四丁銨(10.0毫升，1.0M在四氫呋喃中的溶液)處理，得到(±)-2，3，5，6，7，8-六氫萘并[2，3-b]呋喃-2-基甲醇和(±)-1，2，6，7，8，9-六氫萘并[2，1-b]呋喃-2-基甲醇。通常根據(jù)制備中間體14所述的方法，將所述醇(2.53克，12.4mmol)用對-甲苯磺酰氯(3.54克，18.6mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.151克，1.24mmol)和三乙胺(2.26克，22.3mmol)處理，得到(±)-2，3，5，6，7，8-六氫萘并[2，3-b]呋喃-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯和(±)-1，2，6，7，8，9-六氫萘并[2，1-b]呋喃-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯。通常根據(jù)制備中間體24所述的方法，將所述的甲苯磺酸酯(3.00克，8.37mmol)用疊氮化鈉(1.63克，25.1mmol)處理，得到(±)-2-(疊氮基甲基)-2，3，5，6，7，8-六氫萘并[2，3-b]呋喃和(±)-2-(疊氮基甲基)-1，2，6，7，8，9-六氫萘并[2，1-b]呋喃。通常根據(jù)實施例2所述的方法，將得到的疊氮化物用負載在碳上的鈀(10重量％，0.191克)處理，得到(±)-1-(2，3，5，6，7，8-六氫萘并[2，3-b]呋喃-2-基)甲烷胺和(±)-1-(1，2，6，7，8，9-六氫萘并[2，1-b]呋喃-2-基)甲烷胺。通常根據(jù)制備中間體7所述的方法，將所述胺(1.34克，6.57mmol)用二異丙基乙胺(2.12克，16.44mmol)和氯甲酸芐基酯(1.23克，7.23mmol)處理，得到(±)-2，3，5，6，7，8-六氫萘并[2，3-b]呋喃-2-基氨基甲酸芐基酯和(±)-1，2，6，7，8，9-六氫萘并[2，1-b]呋喃-2-基氨基甲酸芐基酯。手性HPLC分離全部(consititutional)異構體(Chiralcel OJ，乙醇)，得到2，3，5，6，7，8-六氫萘并[2，3-b]呋喃-2-基氨基甲酸芐基酯白色固體。mp 114-115攝氏度；對于C21H23NO3的分析計算值C，74.75；H，6.87；N，4.15。實驗值C，74.7；H，6.95；N，4.12。
中間體27(1R*，4S*)-5-(烯丙氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-1，4-甲撐萘通常根據(jù)制備中間體1所述的方法，將(1R*，4S*)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-1，4-甲撐萘-5-醇(14.61克，0.077摩爾)用碳酸鉀(31.84克，0.23摩爾)和烯丙基溴(10.68克，0.088摩爾)處理，得到15.8克(89％)的(1R*，4S*)-5-(烯丙氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-1，4-甲撐萘無色的油。對于C15H18O2·0.3H2O的分析計算值C，76.44；H，7.95。實驗值C，76.43；H，7.79。
中間體28(1R*，4S*)-6-烯丙基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-1，4-甲撐萘-5-醇通常根據(jù)制備中間體1所述的方法，將(1R*，4S*)-5-(烯丙氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-1，4-甲撐萘(15.8克，0.069摩爾)在回流的1，3，5-三甲基苯中處理，得到12.58克(80％)的(1R*，4S*)-6-烯丙基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-1，4-甲撐萘無色的油。對于C20H22O·0.2H2O的分析計算值C，77.02；H，7.93。實驗值C，76.68；H，7.88。
中間體29(1R*，4S*)-6-烯丙基-5-(芐氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-1，4-甲撐萘通常根據(jù)制備中間體1所述的方法，將(1R*，4S*)-6-烯丙基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-1，4-甲撐萘(14.2克，61.66mmol)用碳酸鉀(34.09克，0.247摩爾)、溴化芐(11.07克，64.74mmol)和碘化四丁銨(0.224克，6.166mmol)處理，得到17.86克(90％)的(1R*，4S*)-6-烯丙基-5-(芐氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-1，4-甲撐萘無色的油。對于C22H24O2·0.5H2O的分析計算值C，80.21；H，7.65。實驗值C，79.81；H，7.48。
中間體30(2S*)-3-[(1R*，4S*)-5-(芐氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-1，4-甲撐萘-6-基]丙烷-1，2-二醇通常根據(jù)制備中間體2所述的方法，將(1R*，4S*)-6-烯丙基-5-(芐氧基)-8-甲氧基-2，2，3，4-四氫-2，4-甲撐萘(17.80克，55.55mmol)用AD-混合-α(77.77克)處理，得到13.99克(71％)的(2S*)-3-[(1R*，4S*)-5-(芐氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-1，4-甲撐萘-6-基]丙烷-1，2-二醇無色的油。對于C22H26O4·0.3H2O的分析計算值C，73.43；H，7.45。實驗值C，73.23；H，7.7。
中間體31[(2R*，6R*，9S*)-5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氫-6，9-甲撐萘并[1，2-b]呋喃-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯通常根據(jù)制備中間體18所述的方法，將(2S*)-3-[(1R*，4S*)-5-(芐氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-1，4-甲撐萘-6-基]丙烷-1，2-二醇(13.95克，39.56mmol)和對甲苯磺酰氯(8.25克，43.92mmol)在無水的吡啶(350毫升)中處理，得到((2S*)-3-[(1R*，4S*)-5-(芐氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-1，4-甲撐萘-6-基]-2-羥基丙基4-甲基苯磺酸酯。通常根據(jù)制備中間體4所述的方法，將甲苯磺酸酯用負載在碳上的鈀(10重量％，1.6克)處理，得到12.77克(77％)的(2S*)-2-羥基-3-[(1R*，4S*)-5-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-1，4-甲撐萘-6-基]丙基4-甲基苯磺酸酯。通常根據(jù)制備中間體5的方法，將所述酚(12.73克，30.4mmol)用三苯基膦(8.78克，33.5mmol)處理，然后用偶氮基二羧酸二乙酯(5.83克，33.5mmol)處理，得到7.67克(48％)的[(2R*，6R*，9S*)-5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氫-6，9-甲撐萘并[1，2-b]呋喃-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯無色的油。對C22H24O5S的分析計算值C，65.98；H，6.04。實驗值C，65.61；H，5.92。
中間體326-烯丙基-5-(芐氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-1，4-乙撐萘通常根據(jù)制備中間體1所述的方法，將8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-1，4-乙撐萘-5-醇(11.30克，0.055摩爾)用碳酸鉀(22.94克，0.166摩爾)和烯丙基溴(7.36克，0.061摩爾)處理，得到5-(烯丙氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-1，4-乙撐萘-5-醇。通常根據(jù)制備中間體1所述的方法，將所述的酚用碳酸鉀(20.04克，0.145摩爾)，溴化芐(9.09克，0.053摩爾)和碘化四丁銨(1.79克，0.005摩爾)處理，得到15.05克(82％)的6-烯丙基-5-(芐氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-1，4-乙撐萘無色的油。對C23H26O2·0.1H2O的分析計算值C，82.16；H，7.85。實驗值C，81.98；H，7.71。
中間體33(±)-3-[5-(芐氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-1，4-乙撐萘-6-基]丙烷-1，2-二醇通常根據(jù)制備中間體2所述的方法，將6-烯丙基-5-(芐氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-1，4-乙撐萘(15.00克，44.8mmol)用AD-混合-α(62.79克)處理，得到15.85克(96％，36％ee)的(±)-3-[5-(芐氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-1，4-乙撐萘-6-基]丙烷-1，2-二醇無色的油。對C23H28O4·0.4H2O的分析計算值C，73.53；H，7.73。實驗值C，73.14；H，7.59。
中間體34(±)-3-[5-(芐氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-1，4-乙撐萘-6-基]-2-羥基丙基4-甲基苯磺酸酯通常根據(jù)制備中間體18所述的方法，將(±)-3-[5-(芐氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-1，4-乙撐萘-6-基]丙烷-1，2-二醇(15.82克，0.043摩爾)和對甲苯磺酰氯(9.00克，0.047摩爾)在無水的吡啶(400毫升)中處理，得到20.12克(90％)(±)-3-[5-(芐氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-1，4-乙撐萘-6-基]-2-羥基丙基4-甲基苯磺酸酯無色的油。對C30H34O6S·0.5H2OC，67.77；H，6.64。實驗值C，67.86；H，6.55。
中間體35(±)-2-羥基-3-(5-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-1，4-乙撐萘-6-基)丙基4-甲基苯磺酸酯通常根據(jù)制備中間體4所述的方法，將(±)-3-[5-(芐氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-1，4-乙撐萘-6-基]丙烷-2-羥基丙基4-甲基苯磺酸酯(20.00克，38.3mmol)用負載在碳上的鈀(10重量％，2.0克)處理，得到15.18克(92％)(±)-2-羥基-3-[5-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-1，4-乙撐萘-6-基]丙基4-甲基苯磺酸酯棕色油。對C23H28O6S的分析計算值C，63.34；H，6.56。實驗值C，62.98；H，6.66。
中間體36(±)(5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氫-6，9-乙撐萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯通常根據(jù)制備中間體5所述的方法，將(±)-2-羥基-3-[5-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-1，4-乙撐萘-6-基]丙基4-甲基苯磺酸酯(15.14克，35.0mmol)三苯基膦(10.10克，38.5mmol)處理，然后用偶氮基二羧酸二乙酯(6.71克，38.5mmol)處理，得到10.9克(75％)(±)-[5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氫-6，9-乙撐萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯白色固體。mp 136-141攝氏度；對C23H26O5S的分析計算值C，66.64；H，6.32。實驗值C，66.53；H，6.51。
中間體372-烯丙基-4-氯-1-萘酚向4-氯-1-萘烷醇(17.8克，0.10摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(600毫升)中的溶液加入氫化鈉(4.4克，0.11摩爾)，混合物攪拌30min。加入烯丙基溴(14.5克，0.12摩爾)，反應混合物在室溫下攪拌20小時。在真空中除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500毫升)稀釋，用水(2×250毫升)、飽和的氯化鈉水溶液(250毫升)洗滌，干燥(硫酸鈉)然后濃縮成棕色油。所述的油再溶于1，3，5-三甲基苯(1000毫升)，回流加熱24小時。反應混合物冷卻到室溫，在真空中除去溶劑得到粗油。用急驟色譜法(二氧化硅，己烷)提純，得到20.0克(91％)的2-烯丙基-4-氯-1-萘酚白色固體。mp 55-57攝氏度；對C13H11ClO的分析計算值C，71.40；H，5.07。實驗值C，71.26；H，5.15。
中間體38(±)-3-[1-(芐氧基)-4-氯-2-萘基]丙烷-1，2-二醇向2-烯丙基-4-氯-1-萘酚(20.0克，0.091摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(700毫升)中的溶液加入氫化鈉(60重量％，4.39克，0.11摩爾)，反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后加入溴化芐(18.8克，0.11摩爾)，反應混合物在室溫下攪拌2小時。在真空中除去溶劑，得到粗油。殘余物再溶于乙酸乙酯(500毫升)，有機層用水(2×250毫升)、飽和氯化鈉水溶液(250毫升)洗滌，干燥(硫酸鈉)，在真空中除去溶劑得到粗油。通過閃蒸柱色譜法(二氧化硅，二氯甲烷∶己烷1∶4)提純得到23.0克(82％)的2-烯丙基-1-(芐氧基)-4-氯萘淺棕色油。通常根據(jù)制備中間體2所述的方法，將所述的芐基醚用AD-混合-α(104.3克)處理，得到24.0克(94％)的(±)-3-[1-(芐氧基)-4-氯-2-萘基]丙烷-1，2-二醇白色固體。mp 69-71攝氏度；對C20H19ClO的分析計算值C，70.07；H，5.59。實驗值C，68.01；H，5.47。
中間體39(±)-3-[1-(芐氧基)-4-氯-2-萘基]-2-羥基丙基4-甲基苯磺酸酯通常根據(jù)制備中間體18所述的方法，將(±)-3-[1-(芐氧基)-4-氯-2-萘基]丙烷-1，2-二醇(24克，0.07摩爾)用對甲苯磺酰氯(14克，0.074摩爾)在吡啶(600毫升)中處理，得到27.9克(80％)的(±)-3-[1-(芐氧基)-4-氯-2-萘基]-2-羥基丙基4-甲基苯磺酸酯白色固體。mp 85-87攝氏度；對C27H25ClO5S的分析計算值C，65.25；H，5.07。實驗值C，65.37；H，4.97。
中間體40(±)-(5-氯-2，3-二氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸芐基酯通常根據(jù)制備中間體7所述的方法，將(±)-1-(5-氯-2，3-二氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺(0.83克，3.07mmol)用二異丙基乙胺(1.20克，9.28mmol)處理，然后用氯甲酸芐基酯(0.79克，4.60mmol)處理，得到1.00克(89％)的(5-氯-2，3-二氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸芐基酯白色固體。mp 117-119攝氏度；對C21H18ClNO3·0.5H2O的分析計算值C，66.93；H，5.08；N，3.72。實驗值C，66.81；H，4.96；N，3.67。
中間體41(±)-(5-氯-2，3-二氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸甲酯通常根據(jù)制備中間體7所述的方法，將(±)-(5-氯-2，3-二氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲胺(2.60克，9.62mmol)用二異丙基乙胺(3.73克，28.85mmol)和氯甲酸芐基酯(1.36克，9.62mmol)處理，得到2.60克(93％)的(5-氯-2，3-二氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸芐基甲酯白色固體。mp 128-130攝氏度；對C15H14ClNO3的分析計算值C，61.76；H，4.84；N，4.80。實驗值C，61.43；H，4.87；N，4.68。
中間體421-(烯丙氧基)-4-氯-2-茴香醚通常根據(jù)制備中間體37所述的方法，將4-氯-2-甲氧基苯酚(40.00克，0.25摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(600毫升)中用氫化鈉(60重量％，12.0克，0.30摩爾)處理，然后用烯丙基溴(40.54克，0.34摩爾)處理，得到50.0克(99％)的1-(烯丙氧基)-4-氯-2-茴香醚淺棕色油。1H NMR(CDCl3)δH6.80(m，3H)；6.08(m，1H)；5.35(dd，2H)；4.60(dd，2H)；3.85(s，3H).
中間體432-烯丙基-4-氯-6-甲氧基苯酚通常根據(jù)制備中間體1所述的方法，將1-(烯丙氧基)-4-氯-2-茴香醚(50克，0.25摩爾)在1，3，5-三甲基苯(1500毫升)中回流，得到44.7克(89％)2-烯丙基-4-氯-6-甲氧基苯酚淺黃色油。1H NMR(CDCl3)δH6.78(m，2H)；6.00(m，1H)；5.65(s，1H)；5.10(m，2H)；3.85(s，3H)；3.40(dd，2H).
中間體442-烯丙基-4-氯-6-甲氧基苯基三氟甲磺酸酯2-烯丙基-4-氯-6-甲氧基苯酚(24.8g，0.125摩爾)在二氯甲烷(500毫升)中的溶液冷卻到0攝氏度，向其中加入二異丙基乙胺(28.3毫升0.162摩爾)，然后加入三富甲磺酸酐(45.8g，0.162摩爾)，反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物用二氯甲烷(500毫升)稀釋，有機層用氯化氫水溶液(1.0N，2×500毫升)、飽和碳酸氫鈉水溶液(500毫升)和飽和氯化鈉水溶液(500毫升)洗滌，干燥(硫酸鈉)，在真空中除去溶劑得到粗油。通過閃蒸柱色譜法(二氧化硅，己烷)提純得到30.0克(75％)的2-烯丙基-4-氯-6-甲基苯基三氟甲磺酸酯淺黃色油。1H NMR(CDCl3)δH6.90(s，2H)；5.90(m，1H)；5.20(m，2H)；3.90(s，3H)；3.45(dd，2H).
中間體456-氯-4-甲氧基-2，3-二氫化茚9-橋二環(huán)[3.3.1]壬烷(130毫升，0.5M在四氫呋喃中的溶液)冷卻到0攝氏度，向其中加入在四氫呋喃(100毫升)中的2-烯丙基-4-氯-6-甲基苯基三氟甲磺酸酯(16.5克，0.050摩爾)、二氯[1，1′-二(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(1.5克，1.84mmol)和磷酸鉀(16.0克，0.075摩爾)，反應混合物回流加熱20小時。將反應混合物冷卻到室溫，加入氫氧化鈉水溶液(2.5N，30毫升)，然后加入過氧化氫(30重量％，25毫升)，連續(xù)攪動1小時。在真空中除去溶劑得到粗油。通過閃蒸柱色譜法(二氧化硅，己烷)提純得到6.2克(68％)的6-氯-4-甲氧基-2，3-二氫化茚白色固體。mp 38-40攝氏度；對C10H11ClO的分析計算值C，65.76；H，6.07。實驗值C，66.08；H，6.11。
中間體466-氯-2，3-二氫化茚-4-醇向6-氯-4-甲氧基-2，3-二氫化茚(12.0克，0.072摩爾)加入溴化氫(在乙酸中30重量％，325毫升)，反應混合物在50攝氏度攪拌24小時。反應混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯(750毫升)稀釋，用水(3×500毫升)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×500毫升)、飽和氯化鈉水溶液(500毫升)洗滌，干燥(硫酸鈉)，在真空中除去反應混合物得到粗油。通過閃蒸柱色譜法(二氧化硅，二氯甲烷)提純得到10.5克(80％)的6-氯-2，3-二氫化茚-4-醇淺黃色固體。mp 56-59攝氏度；對C9H9ClO·0.2H2O的分析計算值C，62.77；H，5.50。實驗值C，62.75；H，5.26。
中間體474-(烯丙氧基)-6-氯-2，3-二氫化茚通常根據(jù)制備中間體37所述的方法，將6-氯-4-茚滿醇(6.5克，0.0385摩爾)用氫化鈉(2.12克，0.053摩爾)處理，然后用烯丙基溴(6.99克，0.058摩爾)處理，得到4-(烯丙氧基)-6-氯-2，3-二氫化茚棕色油。1H NMR(CDCl3)δH6.82(s，1H)；6.62(s，1H)；6.00(m，1H)；5.40(dd，1H)；5.30(dd，1H)；4.50(dd，2H)；2.90(t，2H)；2.85(t，2H)；2.10(m，2H).
中間體485-烯丙基-6-氯-2，3-二氫化茚-4-醇通常根據(jù)制備中間體1所述的方法，將4-(烯丙氧基)-6-氯-2，3-二氫化茚(8.0克，0.038摩爾)在1，3，5-三甲基苯(270毫升)中回流，得到4.5克(56％)的5-烯丙基-6-氯-2，3-二氫化茚-4-醇無色的油，其放置后固化為白色固體。mp 37-39攝氏度；對C12H13ClO·0.1H2O的分析計算值C，68.48；H，6.32。實驗值C，68.54；H，6.29。
中間體495-烯丙基-4-(芐氧基)-6-氯-2，3-二氫化茚通常根據(jù)制備中間體38所述的方法，將5-烯丙基-6-氯-2，3-二氫化茚-4-醇(4.5克，0.0216摩爾)用氫化鈉(60重量％，1.32克，0.033摩爾)處理，然后用溴化芐(6.0g，0.035摩爾)處理，得到5.76克(89％)的5-烯丙基-4-(芐氧基)-6-氯-2，3-二氫化茚無色的油。1H NMR(CDCl3)δH7.40(m，5H)；7.05(s，1H)；6.00(m，1H)；5.00(m，2H)；4.90(s，2H)；3.53(dd，2H)；2.90(m，4H)；2.05(m，2H).
中間體50(±)-3-[4-(芐氧基)-6-氯-2，3-二氫-1H-茚-5-基]丙烷-1，2-二醇通常根據(jù)制備中間體2所述的方法，將5-烯丙基-4-(芐氧基)-6-氯-2，3-二氫化茚(5.76克，0.0193摩爾)用AD-混合-α(27.0克)處理，得到5.76克(91％)的(±)-3-[4-(芐氧基)-6-氯-2，3-二氫-1H-茚-5-基]丙烷-1，2-二醇白色固體。mp 101-104攝氏度；對C19H21O3Cl的分析計算值C，68.57；H，6.36。實驗值C，68.24；H，6.33。
中間體51(±)-3-[4-(芐氧基)-6-氯-2，3-二氫-1H-茚-5-基]-2-羥基丙基4-甲基苯磺酸酯通常根據(jù)制備中間體18所述的方法，將(±)-3-[4-(芐氧基)-6-氯-2，3-二氫-1-茚-5-基]丙烷-1，2-二醇(5.60克，0.0168摩爾)用對甲苯磺酰氯(3.70克，0.0194摩爾)在吡啶(200毫升)中處理，得到6.30克(77％)的(±)-3-[4-(芐氧基)-6-氯-2，3-二氫-1H-茚-5-基]-2-羥基丙基4-甲基苯磺酸酯淺黃色的油。1H NMR(DMSO-d6)δH7.65(d，2H)；7.40(m，7H)；7.05(s，1H)；5.25(s，1H)；4.90(s，2H)；3.80(m，3H)；2.90(m，2H)；2.80(m，3H)；2.65(dd，1H)；2.40(s，3H)；2.00(m，2H).
中間體52(±)-3-[6-氯-4-羥基-2，3-二氫-1H-茚-5-基]-2-羥基丙基4-甲基苯磺酸酯通常根據(jù)制備中間體4所述的方法，將(±)-3-[4-(芐氧基)-6-氯-2，3-二氫-1H-茚-5-基]2-羥基丙基4-甲基苯磺酸酯(6.30克，0.013摩爾)用負載在碳上的鈀(5重量％，0.51克)和氯化氫(3.4毫升，在異丙醇中4M)中處理，得到4.7克(91％)的(±)-3-[6-氯-4-羥基-2，3-二氫-1H-茚-5-基]-2-羥基丙基4-甲基苯磺酸酯淺黃色的固體。mp 125-127攝氏度；對C19H21ClO5S·0.1H2O的分析計算值C，57.24；H，5.36。實驗值C，56.92；H，5.23。
中間體53(±)-(4-氯-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯通常根據(jù)制備中間體5所述的方法，將(±)-3-(6-氯-4-羥基-2，3-二氫-1H-茚-5-基)-2-羥基丙基4-甲基苯磺酸酯(4.7克，0.012摩爾)用三苯基膦(4.64克，0.018摩爾)和偶氮基二羧酸二異丙基酯(3.57克，0.018摩爾)處理，得到4.09克(91％)的(±)-(4-氯-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯白色固體。mp 95-97攝氏度；對C19H19ClO4S的分析計算值C，60.23；H，5.05。實驗值C，60.12；H，4.97。
中間體54(±)-(4-氯-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸芐基酯通常根據(jù)制備中間體7所述的方法，將(±)-1-(4-氯-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺(1.11克，4.27mmol)用二異丙基乙胺(1.65克，12.8mmol)處理，然后用氯甲酸芐基酯(0.87克，5.12mmol)處理，得到1.5克(98％)的(4-氯-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸芐基酯白色固體。mp 127-130攝氏度；對C20H20ClNO3的分析計算值C，67.13；H，5.63；N，3.91。實驗值C，67.03；H，5.42；N，3.80。手性HPLC分離(±)-(4-氯-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸芐基酯(Chiralcel OD，甲醇∶水9∶1)得到兩個部分。部分1(Rt＝12.714min Chiralcel OD，甲醇∶水9∶1)；部分2(Rt＝16.644min ChiralcelOD，甲醇∶水9∶1)。
中間體55(4-氯-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸甲基酯通常根據(jù)制備中間體7所述的方法，將(±)-1-(4-氯-3，6，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺鹽酸鹽(0.60克，2.3mmol)用二異丙基乙胺(0.89克，6.9mmol)和氯甲酸甲酯(0.44克，4.6mmol)處理，得到0.6克(4-氯-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸甲基酯白色固體。mp 139-141攝氏度；對C14H16ClNO3的分析計算值C，59.68；H，5.72；N，4.97。實驗值C，58.99；H，5.72；N，4.86.
中間體56(±)-3-[2-(芐氧基)-5-氯-3-甲基苯基]丙烷-1，2-二醇通常根據(jù)制備中間體38所述的方法，將2-烯丙基-4-氯-6-甲氧基苯酚(20.0克，0.1摩爾)用氫化鈉(4.7克，0.117摩爾)和溴化芐(22.3克，0.13摩爾)處理，得到28.0克的1-烯丙基-2-(芐氧基)-5-氯-3-茴香醚淺黃色油。通常根據(jù)制備中間體2所述的方法，將所述芐基醚用AD-混合-α(132.0克)處理，得到20.2克(65％)的(±)-3-[2-(芐氧基)-5-氯-3-甲基苯基]丙烷-1，2-二醇白色固體。mp.65-68攝氏度；對C17H19ClO4的分析計算值C，63.26；H，5.93。實驗值C，75.17；H，6.31。
中間體57(±)-(5-氯-7-甲氧基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯通常根據(jù)制備中間體18所述的方法，將(±)-3-[2-(芐氧基)-5-氯-3-甲基苯基]丙烷-1，2-二醇(32.28克，0.1摩爾)用對-甲苯磺酰氯(21克，0.11摩爾)在吡啶(1000毫升)中處理，得到(±)-3-[2-(芐氧基)-5-氯-3-甲基苯基]-2-羥基丙基4-甲基苯磺酸酯。通常根據(jù)制備中間體4所述的方法，將所述甲苯磺酸酯用負載在碳上的鈀(5重量％，2.32克)和氯化氫(19毫升，在異丙醇中4.0M)處理，得到(±)-3-(5-氯-2-羥基-3-甲基苯基)-2-羥基丙基4-甲基苯磺酸酯。通常根據(jù)制備中間體5所述的方法，將所述酚用三苯基膦(23.6克，0.09摩爾)和偶氮基二羧酸二異丙基酯(18.2克，0.09摩爾)處理，得到28.2克(76％)的(±)-(5-氯-7-甲氧基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯淺黃色固體。mp 99-102攝氏度；對C17H17ClO5S的分析計算值C，55.36；H，4.65。實驗值C，55.35；H，4.62。
中間體58(±)-(6-烯丙基-5-氯-7-羥基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯將(±)-(5-氯-7-甲氧基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(22.1克，0.06摩爾)用溴化氫(在乙酸中30重量％，400毫升)處理，然后用碳酸鉀(4.15克，0.03摩爾)處理，得到(±)-(5-氯-7-羥基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯棕色油。通常根據(jù)制備中間體37所述的方法，將所述酚用氫化鈉(3.2克，0.053摩爾)和烯丙基溴(6.4克，0.053摩爾)處理，得到(±)-[7-(烯丙氧基)-5-氯-2，3-二氫-1-苯并呋喃-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯。通常根據(jù)制備中間體1所述的方法，將所述烯丙醚在1，3，5-三甲基苯(250毫升)中回流，得到4.5克(19％)的(±)-(6-烯丙基-5-氯-7-羥基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯淺黃色固體。mp 128-131攝氏度；對C19H19ClO5S的分析計算值C，57.79；H，4.85.。實驗值C，58.28；H，4.68。
中間體59(±)-(5-氯-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯通常根據(jù)制備中間體44所述的方法，將(±)-(6-烯丙基-5-氯-7-羥基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(4.5g，11.4mmol)用二異丙基乙胺(2.18毫升，12.5mmol)處理，然后用三氟甲磺酸酐(2.11克，12.5mmol)處理，得到4.8克(81％)的(±)-(6-烯丙基-5-氯-7-{[(三氟甲基)磺酰]氧基}-2，3-二氫-1-苯并呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯棕色油。通常根據(jù)制備中間體45所述的方法，將所述的三氟甲烷磺酸酯用9-橋雙環(huán)[3.3.1]壬烷(25毫升，在四氫呋喃中0.5M)處理，然后用二氯[1，1′-二(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(0.3克，0.37mmol)和磷酸鉀(2.96克，13.9mmol)處理，得到1.4克(40％)的(±)-(5-氯-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯白色固體。mp 82-84攝氏度；對C19H19ClO4S的分析計算值C，60.23；H，5.05.實驗值C，60.59；H，5.06.
中間體60(±)(5-氯-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸芐基酯通常根據(jù)制備中間體7所述的方法，將(±)-1-(5-氯-3，6，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺(0.51克，1.96mmol)用二異丙基乙胺(0.76克，5.88mmol)處理，然后用氯甲酸芐基酯(0.50克，2.94mmol)處理，得到0.58克(84％)的(5-氯-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸芐基酯白色固體。mp 118-121攝氏度；對C20H20ClNO3的分析計算值C，67.13；H，5.63；N，3.91.實驗值C，66.95；H，5.93；N，3.82。手性HPLC分離(±)-(5-氯-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸芐基酯(Chiralcel OD，己烷∶異丙醇9∶1)得到兩個部分。部分1(Rt＝11.191min，Chiralpak AD，己烷∶異丙醇9∶1)；部分2(Rt＝12.735min，Chiralpak AD，己烷∶異丙醇9∶1)。
實施例1(±)-1-(3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺向(±)-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基甲醇(0.500克，2.63mmol)在四氫呋喃(25毫升)中的溶液加入三苯基膦(1.03克，3.94mmol)、鄰苯二甲酰亞胺(0.58克，3.94mmol)，然后加入偶氮基二羧酸二乙酯(0.687克，3.94mmol)，反應混合物在室溫下攪拌12小時。反應通過加入水(5毫升)淬滅，在真空中除去溶劑。通過閃蒸柱色譜法(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶3)提純，得到0.65克的(±)-2-(3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基甲基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮白色固體(mp131-135攝氏度)。固體再溶于甲醇(10毫升)，向該反應混合物中加入肼一水化物(0.153克，3.06mmol)。反應混合物回流加熱12小時，加入濃氯化氫(12.1M，3毫升)，繼續(xù)再加熱1小時。反應混合物冷卻到室溫，用水(150毫升)和氫氧化鈉水溶液(2.5N，10毫升)稀釋。反應混合物用乙酸乙酯(2×75毫升)萃取，干燥合并的有機層(硫酸鎂)，在真空中除去溶劑。通過閃蒸柱色譜法(二氧化硅，10％氨水/甲醇∶乙酸乙酯1∶19)提純，得到無色的油。所述的油再溶于異丙醇(1毫升)，加入氯化氫(在二乙醚中1.0N，5毫升)。過濾得到的沉淀物，洗滌(二乙醚)，干燥得到0.42克(71％)的(±)-1-(3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺白色固體，鹽酸鹽。mp＞230攝氏度(dec)；對C12H15NOHCl的分析計算值C，63.85；H，7.14；N，6.21。實驗值C，63.64；H，7.25；N，6.02。
實施例2(+)-1-(3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺向0.190克從手性HPLC分離(±)-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基氨基甲酸芐基酯(Chiralcel OJ，異丙醇∶己烷7∶3)得到的部分1在乙醇(25毫升)中的溶液加入負載在碳上的鈀(10重量％，0.05克)，反應混合物再氫氣氣氛(50psi)下振搖4小時。將反應混合物過濾(硅藻土)，在真空中除去溶劑，得到粗油。所述的油再溶于異丙醇(1毫升)，加入氯化氫(在二乙醚中1.0N，5毫升)。將得到的沉淀物過濾，洗滌(二乙醚)，干燥，得到0.102克(76％)的(+)-1-(3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺白色固體，鹽酸鹽。[α]25D＝+39.00(c 10.0在甲醇中)；對C12H15NOHCl的分析計算值C，63.85；H，7.14；N，6.21。實驗值C，63.87；H，7.34；N，6.14。
實施例3(-)-1-(3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺通常根據(jù)實施例2所述的方法，將0.410克從手性HPLC分離3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基氨基甲酸芐基酯(Chiralcel OJ，異丙醇∶己烷7∶3)得到的部分2用負載在碳上的鈀(10重量％，0.05克)處理，得到0.235克(83％)的(-)-1-(3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺白色固體，鹽酸鹽。[α]25D＝-39.98(c 10.0在甲醇中)；對C12H15NOHCl的分析計算值C，63.85；H，7.14；N，6.21。實驗值C，63.81；H，7.07；N，6.14.
實施例4(±)-1-(2，3，6，7，8，9-六氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺通常根據(jù)制備中間體24所述的方法，將(±)-2，3，6，7，8，9-六氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯(2.05克，5.72mmol)用疊氮化鈉(0.929克，14.30mmol)處理，得到(±)-2-(疊氮基甲基)-2，3，6，7，8，9-六氫萘并[1，2-b]呋喃。通常根據(jù)實施例2所述的方法，將所述疊氮化物用負載在碳上的鈀(10重量％，0.094克)處理，得到0.917克(67％)的(±)-1-(2，3，6，7，8，9-六氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺白色固體，鹽酸鹽。mp＞220攝氏度(dec.)；對C13H17NOHCl·0.1H2O的分析計算值C，64.15；H，7.50；N，5.75.實驗值C，64.41；H，7.64；N，5.67.
實施例5(+)-1-(2，3，6，7，8，9-六氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺通常根據(jù)實施例2所述的方法，將0.285克從手性HPLC分離2，3，6，7，8，9-六氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基氨基甲酸芐基酯(Chiralcel OJ，異丙醇∶己烷9∶1)得到的部分1用負載在碳上的鈀(10重量％，0.03克)處理，得到0.088克(43％)的(+)-1-(3，6，7，8-四氫-1H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺白色固體，鹽酸鹽。[α]25D＝+35.2(c 10.0在甲醇中)；mp＞220攝氏度(dec)；1H NMR(DMSO-d6)δH8.12(s，3H)；6.91(d，1H)；6.56(d，1H)；4.96(m，1H)；3.29(m，1H)；3.14(m，1H)；2.95(m，2H)；2.65(m，2H)；2.5(m，2H)；1.70(m，4H).
實施例6(-)-1-(2，3，6，7，8，9-六氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺通常根據(jù)實施例2所述的方法，將0.650克從手性HPLC分離(±)-2，3，6，7，8，9-六氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基氨基甲酸芐基酯(Chiralcel OJ，異丙醇∶己烷9∶1)得到的部分2用負載在碳上的鈀(10重量％，0.07克)處理，得到0.326克(70％)的(-)-1-(3，6，7，8-四氫-1H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺白色固體，鹽酸鹽。[α]25D＝-37.8(c 10.0在甲醇中)；mp＞220攝氏度(dec)；1H NMR(DMSO-d6)δH8.12(s，3H)；6.91(d，1H)；6.56(d，1H)；4.96(m，1H)；3.29(m，1H)；3.14(m，1H)；2.95(m，2H)；2.65(m，2H)；2.5(m，2H)；1.70(m，4H).
實施例7(+)-1-(5-甲基-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺通常根據(jù)制備中間體24所述的方法，將(±)-(5-甲基-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(0.862克，2.40mmol)用疊氮化鈉(0.469克，7.21mmol)處理，得到(±)-(5-甲基-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基疊氮。通常根據(jù)實施例2所述的方法，將所述疊氮化物用負載在碳上的鈀(10重量％，0.055克)處理，得到0.460克(80％)的(±)-1-(5-甲基-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺白色固體，鹽酸鹽。mp＞200攝氏度(dec.)；對C13H17NOHCl的分析計算值C，65.13；H，7.57；N，5.84。實驗值C，64.97；H，7.61；N，5.67。
實施例8(+)-1-(5-甲基-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺通常根據(jù)實施例2所述的方法，將(+)-(5-甲基-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸芐基酯(0.93克，2.74mmol)用負載在碳上的鈀(10％，0.093克)處理，得到0.427克(65％)的(+)-1-(3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺白色固體，鹽酸鹽。[α]25D＝+48.0(c 10.0在甲醇中)；mp＞220攝氏度；對C13H17NOHCl·0.1H2O的分析計算值C，64.64；H，7.59；N，5.80。實驗值C，64.63；H，7.63；N，5.76。
實施例9(-)-1-(5-甲基-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺通常根據(jù)實施例2所述的方法，將(-)-(5-甲基-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸芐基酯(1.39克，4.12mmol)用負載在碳上的鈀(10，0.139克)處理，得到0.862克(87％)的(-)-1-(3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺白色固體，鹽酸鹽。[α]25D＝+48.6(c 10.0在甲醇中)；mp＞220攝氏度；對C13H17NOHCl·0.1H2O的分析計算值C，64.64；H，7.59；N，5.80.實驗值C，64.62；H，7.66；N，5.77。
實施例10(±)-1-(2，3-二氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺通常根據(jù)實施例2所述的方法，將(2-(疊氮基甲基)-2，3-二氫萘并[1，2-b]呋喃(1.61克，7.15mmol)用負載在碳上的鈀(10重量％，0.160克)處理，得到1.48克(88％)的(±)-1-(2，3-二氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺白色固體，鹽酸鹽。mp＞250攝氏度(dec.)；對C13H13NOHCl的分析計算值C，66.24；H，5.99；N，5.94。實驗值C，66.23；H，6.07；N，5.77。
實施例11(+)-1-(2，3-二氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺通常根據(jù)實施例2所述的方法，將0.83克手性HPLC分離(±)-2，3-二氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基氨基甲酸芐基酯(Chiralcel OJ，乙醇)得到的部分1用負載在碳上的鈀(10重量％，0.083克)處理，得到0.452克(77％)的(+)-1-(2，3-二氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺白色固體，鹽酸鹽。[α]25D＝+10.85(c 9.95在甲醇中)；mp＞250攝氏度；對C13H13NOHCl的分析計算值C，66.24；H，5.99；N，5.94。實驗值C，66.03；H，5.95；N，5.87。
實施例12(-)-1-(2，3-二氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺通常根據(jù)實施例2所述的方法，將1.22克從手性HPLC分離(±)-2，3-二氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基氨基甲酸芐基酯(Chiralcel OJ，乙醇)得到的部分2用負載在碳上的鈀(10重量％，0.122克)處理，得到0.498克(58％)的(-)-1-(2，3-二氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺白色固體，鹽酸鹽。[α]25D＝-13.23(c 9.75在甲醇中)；mp＞250攝氏度；對C13H13NOHCl的分析計算值C，66.24；H，5.99；N，5.94。實驗值C，65.88；H，5.93；N，5.86。
實施例13(±)-1-(2，3，5，6，7，8-六氫萘并[2，3-b]呋喃-2-基)甲烷胺通常根據(jù)實施例2所述的方法，將(±)-2，3，5，6，7，8-六氫萘并[2，3-b]呋喃-2-基氨基甲酸芐基酯(1.00克，2.96mmol)用負載在碳上的鈀(10重量％，0.100克)處理，得到0.643克(91％)的(±)-1-(2，3，5，6，7，8-六氫萘并[2，3-b]呋喃-2-基)甲烷胺白色固體，鹽酸鹽。mp＞225攝氏度；對C13H17NOHCl的分析計算值C，65.13；H，7.57；N，5.84.實驗值C，65.0；H，7.87；N，5.77。
實施例14(±)-1-(1，2，6，7，8，9-六氫萘并[2，1-b]呋喃-2-基)甲烷胺通常根據(jù)實施例2所述的方法，將手性HPLC分離(±)-2，3，5，6，7，8-六氫萘并[2，3-b]呋喃-2-基甲基氨基甲酸芐基酯和(±)-1，2，6，7，8，9-六氫萘并[2，1-b]呋喃-2-基甲基氨基甲酸芐基酯得到的(±)1，2，6，7，8，9-六氫萘并[2，1-b]呋喃-2-基氨基甲酸酯(1.00克，2.96mmol)用負載在碳上的鈀(10重量％，0.100克)處理，得到0.455克(64％)的(±)-1-(1，2，6，7，8，9-六氫萘并[2，1-b]呋喃-2-基)甲烷胺白色固體，鹽酸鹽。mp＞225攝氏度；對C13H17NOHCl的分析計算值C，65.13；H，7.57；N，5.84。實驗值C，64.64；H，7.68；N，5.8。
實施例15(9-甲氧基-4-氧雜四環(huán)[9.2.1.0.2，10 0.3，7]十四碳-2，7，9-三烯-5-基)甲胺通常根據(jù)制備中間體24所述的方法，將[(2R*，6R*，9S*)-5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氫-6，9-甲撐萘并[1，2-b]呋喃-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(1.2克，2.30mmol)用疊氮化鈉(0.78克，11.99mmol)處理，得到(2R*，6R*，9S*)-2-(疊氮基甲基)-5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氫-6，9-甲撐萘并[1，2-b]呋喃。通常根據(jù)實施例2所述的方法，將所述疊氮化物用負載在碳上的鈀(10重量％，0.10克)處理，得到0.45克(53％)的(9-甲氧基-4-氧雜四環(huán)[9.2.1.02，10.03，7]十四碳-2，7，9-三烯-5-基)甲胺白色固體，鹽酸鹽。mp＞200攝氏度(dec)；對C16H21NO2HCl的分析計算值C，63.94；H，7.15；N，4.97。實驗值C，64.68；H，7.63；N，4.5。分離(9-甲氧基-4-氧雜四環(huán)[9.2.1.02，10.03，7]十四碳-2，7，9-三烯-5-基)甲胺的立體異構體，得到三種化合物，＞99％光學純度。
實施例16(9-甲氧基-4-氧雜四環(huán)[9.2.1.02，10.03，7]十四碳-2，7，9-三烯-5-基)甲胺的非對映異構體白色固體，鹽酸鹽。[α]25D＝+77.00(c 10.00在甲醇中)；mp＞180攝氏度(dec)；對C15H19NO2HCl的分析計算值C，63.94；H，7.15；N，4.97。實驗值C，63.54；H，7.21；N，4.95。
實施例17(9-甲氧基-4-氧雜四環(huán)[9.2.1.02，10.03，7]十四碳-2，7，9-三烯-5-基)甲胺的非對映異構體白色固體，鹽酸鹽。[α]25D＝-74.5(c 10.00在甲醇中)；mp＞150攝氏度(dec)；對C15H19NO2HCl·0.1H2O的分析計算值C，63.53；H，7.18；N，4.94。實驗值C，63.28；H，7.07；N，4.58。
實施例18(9-甲氧基-4-氧雜四環(huán)[9.2.1.02，10.03，7]十四碳-2，7，9-三烯-5-基)甲胺的非對映異構體白色固體，鹽酸鹽。[α]25D＝+7.3(c 8.91在甲醇中)；mp＞150攝氏度(dec)；對C15H19NO2HCl·0.2H2O的分析計算值C，63.13；H，7.21；N，4.91。實驗值C，62.87；H，6.93；N，4.69。
實施例19(±)-1-(5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氫-6，9-乙撐萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺通常根據(jù)制備中間體24所述的方法，將(±)-(5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氫-6，9-乙撐萘并[1，2-b]呋喃-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(5.45克，13.1mmol)用疊氮化鈉(3.419克，52.6mmol)處理，得到(±)-2-(疊氮基甲基)-5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氫-6，9-乙撐萘并[1，2-b]呋喃。通常根據(jù)實施例2所述的方法，將所述疊氮化物用負載在碳上的鈀(10重量％，0.350克)處理，得到2.88克(74％)的(±)-1-(5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氫-6，9-乙撐萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺白色固體，鹽酸鹽。mp＞210攝氏度；對C16H21NO2HCl的分析計算值C，64.97；H，7.5；N，4.74。實驗值C，64.71；H，7.69；N，4.54。
實施例20(+)-1-(5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氫-6，9-乙撐萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺通常根據(jù)制備中間體7所述的方法，將(±)-1-[5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氫-6，9-乙撐萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺-(2.5克，8.45mmol)用二異丙基乙胺(2.73克，21.12mmol)處理，然后用氯甲酸芐基酯(1.73克，10.14mmol)處理，得到3.08克(93％)(±)-[5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氫-6，9-乙撐萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸芐基酯無色的油。手性HPLC分離(5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氫-6，9-乙撐萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸芐基酯(Chiralcel OJ，甲醇)得到兩個部分。部分1(Rt＝13.252min，Chiralcel OJ，甲醇)；部分2(Rt＝18.196min，ChiralcelOJ，甲醇)。通常根據(jù)實施例2所述的方法，將0.460克手性HPLC分離(±)-(5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氫-6，9-乙撐萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸芐基酯(Chiralcel OJ，甲醇)得到的部分1用負載在碳上的鈀(10重量％，0.05克)處理，得到0.304克(88％)的(+)-1-(5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氫-6，9-乙撐萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺白色固體，鹽酸鹽。[α]25D＝+40.03(c 9.99在甲醇中)；mp＞220攝氏度；對C16H21NO2HCl的分析計算值C，64.97；H，7.5；N，4.74。實驗值C，64.62；H，7.79；N，4.54。
實施例21(-)-1-(5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氫-6，9-乙撐萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺通常根據(jù)實施例2所述的方法，將1.91克手性HPLC分離(±)-(5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氫-6，9-乙撐萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸芐基酯(Chiralcel OJ，甲醇)得到的部分2用負載在碳上的鈀(10重量％，0.20克)處理，得到1.18克(82％)的(-)-1-(5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氫-6，9-乙撐萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺白色固體，鹽酸鹽。[α]25D＝-40.98(c10.01在甲醇中)；mp＞220攝氏度；對C16H21NO2HCl的分析計算值C，64.97；H，7.5；N，4.74。實驗值C，64.61；H，7.56；N，4.53。
實施例22(2R*)-1-[(2R*)-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基]乙胺2，3-二氫茚-4-醇(6.71克，50.00mmol)在甲苯(500毫升)中的溶液冷卻到0攝氏度，向其中加入三苯基膦(14.43克，55.00mmol)，然后加入偶氮基二羧酸二乙酯(9.58克，55.00mmol)，最后加入3-丁烯-2-醇(3.97克，55.00mmol)。反應混合物在室溫下攪拌3小時。反應混合物通過加入水(10毫升)淬滅，在真空中除去溶劑，得到粗的固體。通過閃蒸柱色譜法(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶99)提純，得到(±)-4-[(1-甲基丙-2-烯基)氧基]-2，3-二氫化茚。通常根據(jù)制備中間體1所述的方法，將所述烯丙醚在1，3，5-三甲基苯中回流，得到5-[(2E)-丁-2-烯基]2，3-二氫茚-4-醇。所述烯烴(7.74克，41.1mmol)在二氯甲烷(400毫升)中的溶液冷卻到0攝氏度，向其中加入3-氯過苯甲酸的(25.34克，0.103摩爾)。反應混合物在室溫下攪拌4小時。在真空中除去溶劑，殘余物再溶于甲醇(400毫升)。加入碳酸鉀(28.42克，0.206摩爾)，反應混合物在室溫下攪拌1小時。在真空中除去溶劑，殘余物在乙酸乙酯(250毫升)和水(500毫升)之間分配。水層用乙酸乙酯(250毫升)萃取，合并的有機層用水(2×250毫升)、氯化鈉水溶液(200毫升)洗滌，干燥(硫酸鎂)，在真空中除去溶劑，得到粗油。通過閃蒸柱色譜法(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷2∶3)提純得到(2S*)-1-[(2R*)-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基]乙胺。通常根據(jù)制備中間體18所述的方法，將所述醇(3.05克，14.93mmol)用對甲苯磺酰氯(4.27克，22.40mmol)在吡啶(150毫升)中處理，得到(1S*)-1-甲基-2-[(2R*)-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基]乙基4-甲基苯磺酸酯。通常根據(jù)制備中間體24所述的方法，將所述甲苯磺酸酯(4.55克，12.7mmol)用疊氮化鈉(3.30克，50.8mmol)處理，得到(2R*)-2-[(2S*)-2-疊氮丙基]-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃。通常根據(jù)實施例2所述的方法，將所述疊氮化物用負載在碳上的鈀(10重量％，0.290克)處理，得到2.29克(75％)的(2R*)-1-[(2R*)-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基]乙胺白色固體，鹽酸鹽。mp＞250攝氏度；對C13H17NOHCl的分析計算值C，65.13；H，7.57；N，5.84。實驗值C，65.16；H，7.69；N，5.63。
實施例23(±)-1-(5-氯-2，3-二氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺通常根據(jù)制備中間體4所述的方法，將(±)-3-[1-(芐氧基)-4-氯-2-萘基]-2-羥基丙基4-甲基苯磺酸酯(4.6克，9.26mmol)用負載在碳上的鈀(5重量％，0.50克)和在異丙醇中的氯化氫(4.0M，4.0毫升)處理，得到(±)-3-(4-氯-1-羥基-2-萘基)-2-羥基丙基4-甲基苯磺酸酯。通常根據(jù)制備中間體5所述的方法，將所述酚用三苯基膦(3.5克，13.3mmol)處理，然后用偶氮基二羧酸二異丙基酯(2.69克，13.3mmol)處理，得到(±)-(5-氯-2，3-二氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯無色的油。通常根據(jù)制備中間體24所述的方法，將所述甲苯磺酸酯用疊氮化鈉(1.1克，16.4mmol)處理，得到(±)-(5-氯-2，3-二氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基疊氮化物淡棕色油。通常根據(jù)實施例2所述的方法，將所述疊氮化物用負載在碳上的硫化物鉑(10重量％，0.15克)處理，得到1.07克(43％)的(±)-1-(5-氯-2，3-二氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺白色固體，鹽酸鹽。mp 269-271攝氏度；對C13H12ClNOHCl·0.8H2O的分析計算值C，54.87；H，5.17；N，4.92。實驗值C，54.68；H，4.78；N，4.79。
實施例24(±)-1-(5-氯-2，3-二氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基)-N-甲基甲胺向氫化鋰鋁(95重量％，0.45克，11.25mmol)在四氫呋喃(45毫升)中的懸浮液加入(±)-(5-氯-2，3-二氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸甲基酯(1.16克，3.98mmol)，得到的反應混合物在室溫下攪拌40小時。反應混合物用四氫呋喃(150毫升)稀釋，用飽和氯化銨(50毫升)淬滅，分離有機層，飽和飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升)、飽和氯化鈉水溶液(50毫升)洗滌，干燥(硫酸鈉)，在真空中除去溶劑得到粗油。通過急驟色譜法(二氧化硅，甲醇∶二氯甲烷1∶39)提純，得到淺棕色油。所述的油再溶于四氫呋喃(50毫升)，加入氯化氫水溶液(1.0N，1毫升)。將得到的沉淀物過濾，洗滌(乙醚)，干燥，得到0.23克(20％)的(±)-1-(5-氯-2，3-二氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基)N-甲基甲胺白色固體，鹽酸鹽。mp 224-226攝氏度；對C14H14ClNOHCl·0.1H2O的分析計算值C，58.80；H，5.36；N，4.90。實驗值C，58.65；H，5.30；N，4.84。
實施例25(+)-1-(4-氯-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺通常根據(jù)制備中間體24所述的方法，將(±)-(4-氯-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(4.0克，10.6mmol)用疊氮化鈉(2.75克，42.2mmol)處理，得到(±)-(4-氯-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基疊氮化物。通常根據(jù)實施例2所述的方法，將所述疊氮化物用負載在碳上的硫化鉑(5重量％，0.63克)處理，然后用氯化氫(3毫升，在異丙醇中4M)處理，得到2.1克(76％)的(±)-1-(4-氯-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺白色固體，鹽酸鹽。mp 251-254攝氏度；對C12H14ClNOHCl的分析計算值C，55.40；H，5.81；N，5.38。實驗值C，55.10；H，5.68；N，5.29。
實施例26(-)-1-(4-氯-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺通常根據(jù)實施例2所述的方法，將0.34克從手性HPLC分離(±)-(4-氯-3，6，7，8-四氫-1H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸芐基酯(Chiralcel OD，甲醇∶水9∶1)得到的部分1用負載在碳上的鈀(5重量％，0.13克)和氯化氫(在異丙醇中4.0M，0.7毫升)處理，得到0.23(93％)的(-)-1-(4-氯-3，6，7，8-四氫-1H-茚并[4，5-b]呋喃-1-基)甲烷胺白色固體，鹽酸鹽。mp 265-268攝氏度；[α]25D＝-51.96(c 10在甲醇中)；對C12H14ClNOHCl·0.5H2O的分析計算值C，53.55；H，5.99；N，5.20。實驗值C，53.50；H，5.59；N，4.99。
實施例27(+)-1-(4-氯-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺通常根據(jù)實施例2所述的方法，將0.26克從手性HPLC分離(±)-(4-氯-3，6，7，8-四氫-1H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸芐基酯(Chiralcel OD，甲醇∶水9∶1)得到的部分2用負載在碳上的鈀(5重量％，0.10克)和氯化氫(在異丙醇中4.0M，0.7毫升)處理，得到0.18(95％)的(+)-1-(4-氯-3，6，7，8-四氫-1H-茚并[4，5-b]呋喃-1-基)甲烷胺白色固體，鹽酸鹽。mp 265-268攝氏度；[α]25D＝+54.02(c10在甲醇中)；對C12H14ClNOHCl·0.5H2O的分析計算值C，53.55；H，5.99；N，5.20。實驗值C，53.27；H，5.54；N，5.01。
實施例28(±)-1-(4-氯-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)-N-甲基甲烷胺通常根據(jù)制備實施例24所述的方法，將(±)-(4-氯-3，6，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸甲酯(0.60克，2.12mmol)用氫化鋰鋁(95重量％，0.35克，8.75mmol)處理，得到0.15克(30％)的(±)-1-(4-氯-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)-N-甲基甲烷胺白色固體。mp 58-60攝氏度；對C13H16ClNO的分析計算值C，65.68；H，6.78；N，5.89。實驗值C，65.31；H，6.79；N，5.52。
實施例29(±)-1-(5-氯-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺通常根據(jù)制備中間體24所述的方法，將(±)-(5-氯-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(1.4克，3.70mmol)用疊氮化鈉(0.96克，14.78mmol)處理，得到(±)-(5-氯-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基疊氮化物粗油。通常根據(jù)實施例2所述的方法，將所述疊氮化物用負載在碳上的硫化物鉑(5重量％，0.15克)處理，得到0.74克(77％)的(±)-1-(5-氯-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺白色固體，鹽酸鹽。mp 270攝氏度(dec)；對C12H14ClNOHCl的分析計算值C，55.4；H，5.81；N，5.38。實驗值C，55.4；H，5.8；N，4.91。
實施例30(-)-1-(5-氯-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺向0.3克從手性HPLC分離(±)-(5-氯-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸芐基酯(Chiralpak AD，己烷∶異丙醇9∶1)得到的部分1加入溴化氫(在乙酸中30重量％，7毫升)，反應混合物攪拌1小時。反應混合物用乙醚(20毫升)稀釋，將得到的沉淀物過濾，洗滌(乙醚)，干燥到得到0.192克(76％)的(-)-1-(5-氯-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺白色固體，氫溴酸鹽。mp＞330攝氏度；[α]25D＝-43.5(c10在甲醇中)；對C12H14ClNOHBr的分析計算值C，47.32；H，4.96；N，4.6。實驗值C，46.97；H，4.76；N，4.5。
實施例31(+)-1-(5-氯-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺通常根據(jù)實施例30所述的方法，將0.12克從手性HPLC分離(±)-(5-氯-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸芐基酯(Chiralpak AD，己烷∶異丙醇9∶1)得到的部分2用溴化氫(在乙酸中30重量％，7毫升)處理，得到0.066(64％)的(+)-1-(5-氯-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺白色固體，氫溴酸鹽。mp＞330C；[α]25D＝+42.9(c10在甲醇中)；對C12H14ClNOHBr的分析計算值C，47.32；H，4.96；N，4.6。實驗值C，46.98；H，4.77；N，4.55。
實施例32式1化合物結(jié)合親合性和激動劑活性的確定用若干標準藥理學的試驗方法確定本發(fā)明化合物作為5HT2c激動劑和部分激動劑的性能；所用的方法和得到的結(jié)果如下所述。在測試過程中，5-HT代表5-羥色胺，mCPP代表間氯苯哌嗪，DOI代表1-(2，5-二甲氧基-4-碘苯基)異丙胺。
為了評價式1的各種化合物對5-HT2c受體的親合性，將用表達人5-羥色胺-2c(h5-HT2c)受體的cDNA轉(zhuǎn)染的CHO(中國倉鼠卵巢)細胞系在提供了胎牛血清、谷氨酰胺和標記物的DMEM(Dulbecco′sModified Eagle Media)中保持。標記物是鳥苷三磷酸轉(zhuǎn)移酶(GTP)和次黃嘌呤胸腺嘧啶核甙(HT)。隨著培養(yǎng)基和分裂的中間變化，所述細胞逐漸匯合在大培養(yǎng)皿中。在到達匯合時，通過刮擦收獲細胞。將收獲的細胞懸浮在一半體積的新鮮生理磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)溶液中，低速離心(900×克)。操作重復一次。收集的細胞然后在10倍體積的50mM Tris.HCl，pH7.4和0.5mM EDTA中用polytron在設置#7均質(zhì)15秒。勻漿在900×克離心15min，除去細胞核的顆粒核其它細胞碎片。拋棄所述的團粒，上層清液再次在40,000×g離心30min.。得到的團粒再懸浮在小體積的TrisHCl緩沖劑中，在10-25微升(μL)體積的等分樣品中確定組織蛋白含量。牛血清清蛋白(BSA)用作以Lowry等的方法(J.Biol.Chem.，193265(1951))進行蛋白質(zhì)含量測定的標準。懸浮的細胞膜的體積用含有0.1％抗壞血酸、10mM優(yōu)降寧和4mM CaCl2的50mM Tris.HCl緩沖劑調(diào)節(jié)，得到每毫升懸浮液1-2毫克的組織蛋白濃度。配制膜懸浮液(多次濃縮)以1毫升體積等分樣品，在-70攝氏度儲藏，直到用于隨后的結(jié)合實驗。
結(jié)合測量在96穴微量滴定板規(guī)格進行，總體積為200μL。在每個穴加入60μL培養(yǎng)緩沖劑，由5mM Tris.HCl緩沖劑制成，pH值7.4，并含4mM CaCl2、20μL[125I]DOI(S.A.，2200Ci/mmol，NEN Life Science)。通過[125I]DOI濃度提高結(jié)合飽和，[125I]DOI在人血清素5-HT2c受體的游離常數(shù)KD是0.4nM。反應通過最后加入100μL含50μg受體蛋白的組織懸液引發(fā)。非特異性的結(jié)合是在加入20.0μL體積1μM未標記DOI下測定的。試驗化合物以20.0μL的量加入?；旌衔镌谑覝叵屡囵B(yǎng)60分鐘，通過快速過濾停止培養(yǎng)。用PackardFiltermate 196采集機在96穴unifilter上濾出結(jié)合的配位體-受體配合物。依附在濾盤上的結(jié)合的配合物在加熱到60攝氏度的真空箱中干燥，在裝備著六個(6)光電倍增探測器的Packard TopCount中用40μL Microscint-20閃爍的液體閃爍測量放射性。
特定的結(jié)合定義為總放射性結(jié)合少于在1μM未標記DOI存在下結(jié)合的量。在不同濃度試驗藥物存在下的結(jié)合用不存在藥物是的特定結(jié)合的百分數(shù)表示。這些結(jié)果然后以log％結(jié)合對log試驗藥物濃度繪圖。數(shù)據(jù)點非線性回歸分析得到試驗化合物的IC50和Ki值，95％置信限度。
或者，繪制數(shù)據(jù)點的降低的線性回歸線，由此通過解以下方程可以從曲線讀出IC50值和Ki值Ki=IC501+L/KD]]>其中L是放射性配位體的濃度，KD是對于受體配位體的游離常數(shù)，兩者用nM表示。
以下提供各種參考化合物的Ki(95％置信區(qū)間)
用以下方法通過確定式1化合物影響鈣轉(zhuǎn)移評定它們在腦5-HT2c產(chǎn)生激動劑響應的性能穩(wěn)定表達人5-HT2c受體的CHO細胞在補充有10％胎牛血清和非必要氨基酸的Dulbecco′s modified Eagle′s medium(DMEM)中培養(yǎng)。在評價5-HT2c受體刺激的鈣轉(zhuǎn)移前24小時，將細胞以40K細胞/穴的密度植入亮底黑壁的96-穴板。為了鈣的研究，鈣指示劑染料Fluo-3-AM在Hank′s緩沖鹽水(HBS)中在37攝氏度加載細胞60分鐘。細胞用HBS在室溫下洗滌，轉(zhuǎn)移到熒光的成像板讀出器(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)獲得鈣的影像。用氬離子激光器在488nm完成激發(fā)，用510-560nm發(fā)射過濾器。熒光影像和相對的強度以1秒間隔記錄，用FLIPR的內(nèi)部射流單元在測量10次基線之后通過添加激動劑刺激細胞。熒光計數(shù)的增加相當于細胞內(nèi)鈣的增加。
為了評價激動劑藥理學，用未處理的熒光計數(shù)數(shù)據(jù)的最大值減去最小值確定相應激動劑不同濃度的鈣的改變。然后，鈣的變化表示伴隨5-HT最大有效濃度的觀測的響應的百分數(shù)，EC50值通過用4-參數(shù)數(shù)理邏輯函數(shù)非線性回歸分析log-濃度％最大值5HT反應曲線估算。
以下提供各種參考化合物的EC50
前面所述的標準實驗測試方法的結(jié)果如下
在本文件中引用或述及的各專利、專利申請和出版物的整個公開包括在此作為參考。
權利要求
1.式1化合物 式1或其藥學可接受的鹽；其中R和R′獨立地是氫、1-6個碳原子的烷基、3-6個碳原子的環(huán)烷基或在環(huán)烷基環(huán)中有3-6個碳原子的4-12個碳原子的烷基環(huán)烷基；或者R和R′可與它們連接的氮結(jié)合形成含有2-5個碳原子的環(huán)，其中環(huán)碳原子之一任選被N、S或O代替。R1和R2獨立地是氫、1-6個碳原子的烷基、3-6個碳原子的環(huán)烷基或1-6個碳原子的全氟烷基；R3a和R3b獨立地是氫、鹵素、羥基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的全氟烷基、1-6個碳原子的烷氧基或1-6個碳原子的全氟烷氧基；選自R4和R5、R5和R6或R6和R7的兩個相鄰的取代基與它們連接的碳原子一起形成環(huán)部分，所述環(huán)部分選自3-8個碳原子的單環(huán)環(huán)烷基、5-10個碳原子的橋環(huán)烷基、3-8元的具有1-3個分別獨立選自N、O或S的雜原子的雜環(huán)烷基、5-10個碳原子的芳基、5-10元的具有1-3個分別獨立選自N、O或S的雜原子的雜芳基，其中單環(huán)環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的環(huán)狀部分可任選在單一碳原子上被3-5個碳原子的環(huán)烷基或3-5元的含有1或2個分別獨立選自N、O或S的雜原子的雜環(huán)烷基取代形成螺環(huán)基；剩余的R4至R7取代基獨立地是氫、鹵素、氰基、羥基、羧基、1-8個碳原子的烷基、1-6個碳原子的全氟烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的全氟烷氧基、5-10個碳原子的芳基、5-10個碳原子的芳氧基、5-10元具有1-3個分別獨立選自N、O或S的雜原子的雜芳基、2-8個碳原子的烯基、2-6個碳原子的烷?；?、2-6個碳原子的烷酰基氧基、2-6個碳原子的羰基烷氧基、羰基酰氨基、2-6個碳原子的烷基酰氨基、1-6個碳原子的烷基磺酰氨基、氨基、1-6個碳原子的單烷基氨基、每個烷基具有1-6個碳原子的而烷基氨基、3-8個碳原子的環(huán)烷基或3-8元具有1-3個分別獨立選自N、O或S的雜原子的雜環(huán)烷基；和n是1、2或3；其中任何環(huán)烷基或雜環(huán)烷基是飽和的或部分飽和的，并且任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基可任選被1-5個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的全氟烷基、1-6個碳原子的烷氧基或1-6個碳原子的全氟烷氧基。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R′是氫，R、R1和R2獨立地是氫、1到6個碳原子的烷基或1到6個碳原子的全氟烷基。
3.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R、R′、R1和R2各自獨立地選自氫和1到6個碳原子的烷基。
4.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R、R′、R1和R2各自是氫。
5.根據(jù)權利要求1到4中任意項的化合物，其中R3a和R3b各自選自氫和1到6個碳原子的烷基。
6.根據(jù)權利要求1到5任一項的化合物，其中剩余的R4至R7取代基各自獨立地選自氫、鹵素、1-8個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、5-10個碳原子的芳基氧基、3-8個碳原子的環(huán)烷基、具有1-3個各自獨立選自N、O和S的雜原子的3-8元雜環(huán)烷基、5-10個碳原子的芳基或具有1-3個各自獨立選自N、O和S的雜原子的5-10元雜芳基。
7.根據(jù)權利要求1到5任一項的化合物，其中R4和R5獨立地是氫、鹵素、1-8個碳原子的烷基或1-6個碳原子的烷氧基。
8.根據(jù)權利要求1到5任一項的化合物，其中R4和R5獨立地是氫、1-6個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基或鹵素。
9.根據(jù)權利要求1到8任一項的化合物，其中R6和R7和它們所連接的碳原子一起形成3-8個碳原子的單環(huán)環(huán)烷基、5-10個碳原子的橋環(huán)烷基、具有1-3個獨立選自N、O和S的雜原子的3-8元雜環(huán)烷基、5-10個碳原子的芳基或具有1-3個獨立選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基。
10.根據(jù)權利要求1到8任一項的化合物，其中R6和R7形成5-10個碳原子的橋環(huán)烷基、3-8個碳原子的單環(huán)環(huán)烷基或5-10個碳原子的芳基，其任選被1-5個各自獨立地選自烷基、鹵素或烷氧基的取代基取代。
11.根據(jù)權利要求1到8任一項的化合物，其中R6和R7與它們連接的碳原子一起形成5-10個碳原子的橋環(huán)烷基或3-8個碳原子的單環(huán)環(huán)烷基，其任選被1-3個各自獨立選自1-6個碳原子的烷基、鹵素或1-6個碳原子的烷氧基的取代基取代。
12.根據(jù)權利要求1到8任一項的化合物，其中R6和R7與它們連接的碳原子一起形成5-8個碳原子的橋環(huán)烷基，其任選被1-3個各自獨立選自1-6個碳原子的烷基、鹵素或1-4個碳原子的烷氧基的取代基取代。
13.根據(jù)權利要求1到5任一項的化合物，其中選自R4和R5或R5和R6或R6和R7的兩個相鄰的取代基和它們所連接的碳原子一起形成環(huán)狀部分，所述環(huán)狀部分選自3-8個碳原子的單環(huán)環(huán)烷基、5-10個碳原子的橋環(huán)烷基、具有1-3個獨立選自N、O和S的雜原子的3-8元雜環(huán)烷基、5-10個碳原子的芳基或具有1-3個獨立選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基；并且R4至R7剩余的取代基獨立地是氫、鹵素、氰基、羥基、羧基、1-8個碳原子的烷基、1-6個碳原子的全氟烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的全氟烷氧基、2-8個碳原子的烯基、2-6個碳原子的烷酰基、2-6個碳原子的烷酰氧基、2-6個碳原子的烷氧基羰基、氨基羰基、2-6個碳原子的烷基酰氨基、1-6個碳原子的烷基磺酰氨基、氨基、1-6個碳原子的單烷基氨基或每個烷基部分有1-6個碳原子的二烷基氨基；其中任何環(huán)烷基或雜環(huán)烷基是飽和的或部分飽和的，并且任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基可任選被1-5個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的全氟烷基、1-6個碳原子的烷氧基或1-6個碳原子的全氟烷氧基。
14.根據(jù)權利要求13的化合物，其中R4和R5獨立地是氫、鹵素或1到6個碳原子的烷基，并且R、R1和R2分別是氫。
15.根據(jù)權利要求1到14任一項的化合物，其中n是1。
16.權利要求1的化合物，其為下述之一(±)-1-(3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺、(+)+1+(3，6，7，8+四氫+2H+茚并[4，5+b]呋喃+2+基)甲烷胺、(-)-1-(3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺、(±)-1-(2，3，6，7，8，9-六氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺、(+)-1-(2，3，6，7，8，9-六氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺、(-)-1-(2，3，6，7，8，9-六氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺(±)-1-(5-甲基-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺、(+)-1-(5-甲基-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺、(-)-1-(5-甲基-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺、(±)-1-(2，3-二氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺、(+)-1-(2，3-二氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺、(-)-1-(2，3-二氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺、(±)-1-(2，3，5，6，7，8-六氫萘并[2，3-b]呋喃-2-基)甲烷胺、(±)-1-(1，2，6，7，8，9-六氫萘并[2，1-b]呋喃-2-基)甲烷胺、(9-甲氧基-4-氧雜四環(huán)[9.2.1.0.2，100.3，7]十四碳-2，7，9-三烯-5-基)甲胺、(±)-1-(5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氫-6，9-乙撐萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺、(+)-1-(5-甲氧基-2，3，6，7，8，9+六氫-6，9-乙撐萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺、(-)-1-(5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氫-6，9-乙撐萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺(2R*)-1-[(2R*)-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基乙胺、(±)-1-(5-氯-2，3-二氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺、(±)-1-(5-氯-2，3-二氫萘并[1，2-b]呋喃-2-基)-N-甲基甲胺、(±)-1-(4-氯-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺、(-)-1-(4-氯-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺、(+)-1-(4-氯-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺、(±)-1-(4-氯-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)-N-甲基甲烷胺、(±)-1-(5-氯-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺、(-)-1-(5-氯-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺、(+)-1-(5-氯-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺；或其藥學可接受的鹽。
17.用于治療遭受下述病癥的患者的方法精神分裂癥、精神分裂癥樣的紊亂、分裂情感性精神病紊亂、妄想的紊亂、物質(zhì)誘導的精神病的紊亂、左旋多巴誘導的精神病、與阿爾茨海默氏癡呆有關的精神病、與帕金森癥有關的精神病、與Lewy體疾病有關的精神病、癡呆、記憶缺失，或與阿爾茨海默氏病有關的智力的缺失紊亂，包括給患者施用治療有效量的至少一種權利要求1-16定義的式1化合物或其藥學可接受的鹽。
18.根據(jù)權利要求17的方法，其中那患者遭受精神分裂癥。
19.用于治療遭受下述病癥的患者的方法雙向的紊亂、抑郁紊亂、情緒急性發(fā)作、焦慮紊亂、調(diào)節(jié)紊亂或進食紊亂，包括給所述患者施用治療有效量的至少一種權利要求1-16任一項定義的式1化合物或其藥學可接受的鹽。
20.根據(jù)權利要求19的方法，其中病癥式抑郁紊亂、雙向紊亂或情緒急性發(fā)作。
21.用于治療遭受下述病癥的患者的方法癲癇癥、睡眠障礙、偏頭痛、性機能障礙、藥物成癮、酒精成癮、胃腸機能紊亂或肥胖，包括給患者施用治療有效量的至少一種權利要求1-16任一項定義的式1化合物或其藥學可接受的鹽。
22.用于治療遭受與外傷有關的中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺陷、中風或脊髓損傷的患者的方法，包括給患者施用治療有效量的至少一種權利要求1-16任一項定義的式1化合物或其藥學可接受的鹽。
23.一種組合物，包括至少一種權利要求1-16任一項定義的式1化合物或其藥學可接受的鹽和一或多種藥學可接受的載體。
24.用于制備權利要求1定義的式1化合物或其藥學可接受的鹽的方法，其包括下述之一a)將式7化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7定義如權利要求1，與疊氮化鈉反應，然后還原所得產(chǎn)物，得到式1化合物，其中n式1和R和R′均為H；或b)將如上定義的式7化合物與式NHRR′的胺反應，其中R和R′定義如權利要求1，得到相應的式1化合物，其中n式1；或c)將如上定義的式7化合物與氰化鈉反應，然后還原得到式1化合物，其中n是2和R與R′均為H；或d)將權利要求1中定義的式1化合物轉(zhuǎn)化為藥學可接受的鹽或反之亦然；或e)將權利要求1中定義的式1化合物或其藥學可接受的鹽從其混合物分離成特定的對映體或非對映體。
全文摘要
提供了式(1)化合物或其藥學可接受的鹽其為腦血清素受體的2c亞型的激動劑和部分激動劑。該化合物和包含該化合物的組合物可用于治療許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，如精神分裂癥。
文檔編號C07D307/77GK1871226SQ200480031286
公開日2006年11月29日 申請日期2004年10月22日 優(yōu)先權日2003年10月24日
發(fā)明者J·L·格羅斯, G·P·斯塔克, H·高 申請人:惠氏公司