專利名稱：化妝活性物質(zhì)的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以高產(chǎn)率和高純度制備式I化合物的新方法。
(式I)其中R是氫或具有1-6個碳原子的烷基，該烷基是直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的，且在鏈或環(huán)中的任何位置有或沒有雜原子(氧、氮或硫)，式I化合物是由式II化合物制備的。
(式II)本發(fā)明特別用于制備可用于制備化妝組合物的化合物。
背景和現(xiàn)有技術(shù)間苯二酚及其衍生物具有廣泛的各種應(yīng)用。間苯二酚的最大消耗是在輪胎工業(yè)中，其中優(yōu)選的硬化樹脂是基于間苯二酚的。間苯二酚及其衍生物的其它增值應(yīng)用是在化妝品產(chǎn)品中。一些化合物例如2，4-二羥基苯乙酮已經(jīng)用于防曬或者用于提供防曬作用的組合物中。
據(jù)報道，烷基和芳基間苯二酚具有有價值的治療和抗菌性能。特別是，據(jù)報道，當4-烷基間苯二酚施用到人皮膚上時，它具有美化皮膚的作用，而且具有低的毒性和刺激性。烷基間苯二酚例如4-正丁基間苯二酚已經(jīng)用于護膚霜和護膚液中，它們具有良好的漂白和抗微生物作用。已經(jīng)報道2-烷基間苯二酚(其中烷基是直鏈的)具有皮膚褪色性能。
Snythetic Communications 15(14)，1315-24(1985)描述了一種制備4-乙基間苯二酚的方法，其中使2，4-二羥基苯乙酮與硼氰基氫化鈉在甲醇介質(zhì)中反應(yīng)。該方法難以在工業(yè)規(guī)模上實施，而且不是成本有效的，因為硼氰基氫化鈉不是催化劑，而是反應(yīng)物之一，所以該反應(yīng)產(chǎn)生了許多難以通過環(huán)境安全的方式處理的副產(chǎn)物。
有許多關(guān)于使用鋅和汞化合物由式II化合物制備式I化合物的出版物。J.Am Chem.Soc.，52，4866-82(1930)報道了一種以82％的產(chǎn)率制備4-乙基間苯二酚方法，其中2，4-二羥基苯乙酮與Zn和氯化汞在鹽酸溶液中反應(yīng)。Rec.trav.Chim.50，848-50(1931)描述了以84％的產(chǎn)率制備式I化合物的方法，其中R是碳鏈長度為5的直鏈烷基，其中使相應(yīng)的酮在Zn和稀鹽酸的存在下反應(yīng)。已經(jīng)在Acad.Rep.Populare Romine.Studii cercetari chim.，3，13-18(1955)中報道了以71％的產(chǎn)率制備相同的產(chǎn)物，其中使用Zn和氯化汞作為催化劑。上述方法在工業(yè)上是不可行的，因為該方法包括使用有毒的和環(huán)境不友好的含汞化學品，這些化學品難以處理。
Tr.Tallin.Politekhn.In-ta(543)78-83(1983)報道了從2，4-二羥基苯乙酮在鹽酸存在下制備4-乙基間苯二酚，其是非催化性反應(yīng)。報道的最大產(chǎn)率僅僅是42％，所以在工業(yè)上不可行。
Australian Journal of Chemistry，22(3)，601-5(1969)描述了通過2，4-二羥基苯乙酮與硼氫化鈉反應(yīng)制備4-乙基間苯二酚，該反應(yīng)是非催化性反應(yīng)。該反應(yīng)不是工業(yè)可行的反應(yīng)，因為需要使用大量的硼氫化鈉，而且存在下游提純問題。
已經(jīng)在Journal of Medicinal Chemistry 29(5)，606-11(1986)中報道了制備更高碳鏈長度為14的式I化合物，其中使式II的相應(yīng)化合物與氫氣和乙酸用鈀作為催化劑在乙醇介質(zhì)中反應(yīng)。該反應(yīng)以低產(chǎn)率制得所需產(chǎn)物，反應(yīng)速率隨著時間的推移逐漸變慢。
J.Am Chem.Soc.，(1939)，61，249-54描述了用鈀催化劑還原二羥基苯乙酮，得到僅僅低產(chǎn)率的4-乙基間苯二酚，所以該研究沒有繼續(xù)。
所以在本領(lǐng)域中需要開發(fā)一種以高產(chǎn)率和高純度制備式I化合物的方法，進而該方法是工業(yè)可行的方法。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過式II化合物與氫源在選自鎳、阮內(nèi)鎳和鈀中的至少兩種催化劑的混合物存在下反應(yīng)可以以很高產(chǎn)率和高純度制備式I化合物。
發(fā)明目的因此，本發(fā)明的目的是以高產(chǎn)率和高純度制備式I化合物。
本發(fā)明的另一個目的是在單步反應(yīng)中制備高產(chǎn)率和高純度的式I化合物，從而僅僅需要一個反應(yīng)容器。
本發(fā)明的另一個目的是使用可以以經(jīng)濟的價格獲得并且為了更經(jīng)濟目的而易于再循環(huán)使用的化學品/原料來制備式I化合物。
本發(fā)明的另一個目的是通過一種不會產(chǎn)生難以分離或?qū)Νh(huán)境不利的副產(chǎn)物的方法并且使用可以以經(jīng)濟的價格獲得的化學品/原料來制備式I化合物。
發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明的基本方面，提供了一種制備上述式I化合物的方法，包括使上述式II化合物與選自氫或水的氫源在選自鎳、阮內(nèi)鎳和鈀中的至少兩種催化劑的混合物存在下，在低于7.0的pH下在含有碳鏈長度至多為3的醇的溶劑介質(zhì)中反應(yīng)，使得鈀含量不大于催化劑的10重量％。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方面，提供了一種制備上述式I化合物的方法，包括使上述式II化合物與氫氣在300-750psig的壓力下在選自鎳、阮內(nèi)鎳和鈀中的至少兩種催化劑存在下，在低于7.0的pH下在含有碳鏈長度至多為3的醇的溶劑介質(zhì)中反應(yīng)，使得鈀含量不大于催化劑的10重量％。
根據(jù)本發(fā)明的另一個優(yōu)選方面，提供了一種制備上述式I化合物的方法，包括使上述式II化合物與和含有碳鏈長度至多為3的醇的溶劑介質(zhì)混合的水在選自鎳、阮內(nèi)鎳和鈀中的至少兩種催化劑存在下，在低于7.0的pH下反應(yīng)，使得鈀含量不大于催化劑的10重量％。
特別優(yōu)選的是該反應(yīng)在4.0-7.0的pH下進行。
本發(fā)明的詳細描述本發(fā)明提供了一種從式II化合物制備式I化合物的新方法。
對應(yīng)于通式I的化合物具有以下結(jié)構(gòu)， 其中R是氫或具有1-6個碳原子的烷基，該烷基是直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的，且在鏈或環(huán)中的任何位置有或沒有雜原子(氧、氮或硫)。
該方法是單步反應(yīng)，涉及使式II化合物與選自氫或水的氫源在選自鎳、阮內(nèi)鎳和鈀中的至少兩種催化劑的混合物存在下，在低于7.0的pH下在含有碳鏈長度至多為3的醇的溶劑介質(zhì)中反應(yīng)，使得鈀含量不大于催化劑的10重量％。
對應(yīng)于通式II的化合物具有以下結(jié)構(gòu) 其中R是氫或具有1-6個碳原子的烷基，該烷基是直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的，且在鏈或環(huán)中的任何位置有或沒有雜原子，例如氧、氮或硫。
盡管在本發(fā)明中的原料是對應(yīng)于通式II的化合物，但是該方法也可以用通式II化合物的前體進行，由該前體進行的反應(yīng)是本領(lǐng)域公知的，可以用于先制備式II化合物，然后可以進行本發(fā)明方法。
該反應(yīng)基本上在選自鎳、阮內(nèi)鎳和鈀中的兩種或更多種催化劑的存在下進行。鎳催化劑可以原樣使用或可以例如載附在二氧化硅上。優(yōu)選的是，當使用鈀時，鈀是披鈀碳的形式。當使用鎳和阮內(nèi)鎳兩種催化劑時，它們可以按照任何比例使用。當鈀是催化劑之一時，鈀的存在量是催化劑的0.01-10重量％，更優(yōu)選是催化劑的0.01-2重量％，最優(yōu)選是催化劑的0.01-1重量％。催化劑的用量是式II化合物的0.1-40重量％，更優(yōu)選是式II化合物的5-30重量％。
氫源是氫或水。當氫用作氫源時，優(yōu)選的氫氣壓力是150-750psig。水也可以用作氫源。當水以大于溶劑介質(zhì)的50重量％使用時，該反應(yīng)可以在大氣壓下進行。可以用包含最多75％水的溶劑介質(zhì)進行本發(fā)明的方法。
該反應(yīng)在包含碳鏈長度至多為3的醇的溶劑介質(zhì)中進行。溶劑介質(zhì)可以含有除醇之外的溶劑，這些優(yōu)選的溶劑是1，2-二氯乙烷和四氫呋喃。所用的醇可以是100％純度或可以包含水/水分。所有式II化合物不是必須溶解在溶劑介質(zhì)中。當水是氫源時，水可以與溶劑介質(zhì)混合。醇優(yōu)選是甲醇、乙醇或異丙醇。該反應(yīng)在低于7.0的pH下進行，優(yōu)選4.0-7.0。酸性物質(zhì)可以用于達到反應(yīng)介質(zhì)的pH。可以使用的酸性物質(zhì)包括甲磺酸，硫酸，鹽酸，磷酸，對甲苯磺酸，乙酸，氯化鋅和酸性離子交換樹脂例如Amberlyst(從Rohm&Hass獲得)和Dowex(從Dow Chemicals獲得)。一種或多種酸可以用于該反應(yīng)中。
本發(fā)明的反應(yīng)優(yōu)選在20-80℃下進行。
在反應(yīng)結(jié)束時，所需的產(chǎn)物可以通過使用任何公知的分離方法分離溶劑來提純。從溶劑分離所需產(chǎn)物的優(yōu)選方法是蒸餾溶劑并隨后過濾催化劑。當溶劑介質(zhì)含有水和醇時，通過在反應(yīng)結(jié)束時蒸餾分離出醇。產(chǎn)物可溶于余量的水中，而式I化合物的未反應(yīng)物質(zhì)不溶于水，可以然后將其分離并循環(huán)用于進一步反應(yīng)。
下面將通過非限制性實施例說明本發(fā)明。
實施例方法和材料氣相色譜分析/質(zhì)譜分析法(GC-MS)GC-MS是在Finigen MAT質(zhì)譜儀上進行，它配備有A200SAutosampler Series Plus氣相色譜分析以及GCQ 2.0MS/MSSoftware。使用DB-1柱(60米)。
氣相色譜分析(GC)GC是在Chemito 2000氣相色譜儀上進行(火焰離子化)，使用BP1毛細管柱(30米×0.25mm)。注射溫度設(shè)定在250℃。
紅外(IR)IR譜是在使用NaCl池的Shimutzu FT-IR-8101A光譜儀上記錄。峰位置按照cm-1列出，分為vs(非常強)、s(強)、m(中等)、w(弱)或br(寬)。
質(zhì)子核磁共振(NMR)NMR譜在Bruker 200MHz儀器上記錄?；瘜W位移按照百萬分之一份記錄，四甲硅烷作為內(nèi)標。自旋多重度如下表示s(單峰)，d(雙峰)，t(三重峰)，m(多重峰)和br(寬峰)。氘化的NMR溶劑在所示位置上含有99.00-99.9％的氘。
所有溶劑是試劑級的，并原樣使用。所有試劑是從Aldrich或SigmaChemical Companies購買，并在無特別說明時按照原樣使用。
實施例1向氫化反應(yīng)器(1升)中加入76g的2，4-二羥基苯乙酮(0.5摩爾)、甲醇(300ml)和7.6g的阮內(nèi)鎳(F型，從Kallin獲得)。該反應(yīng)器用氮氣吹掃數(shù)次。將氫氣壓力調(diào)節(jié)到500psi，并將反應(yīng)混合物加熱到75-80℃保持至多12小時。將深棕色反應(yīng)混合物(pH＞8.0)冷卻到室溫并過濾。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(rotavap)上除去溶劑(低于60℃)，稠的液態(tài)棕色殘余物用GC、NMR和質(zhì)譜分析表征。光譜數(shù)據(jù)表明以低產(chǎn)率(小于30％)獲得4-乙基間苯二酚，并獲得一些副產(chǎn)物，包括2，4-二羥基苯乙酮的二聚體。
實施例2向氫化反應(yīng)器(1升)中加入76g的2，4-二羥基苯乙酮(0.5摩爾)、甲醇(300ml)和15.2g的阮內(nèi)鎳(F型，從Kallin獲得，pH為8-9)。該反應(yīng)器用氮氣吹掃數(shù)次。將氫氣壓力調(diào)節(jié)到400psi，并將反應(yīng)混合物加熱到75-80℃保持至多10小時。將反應(yīng)混合物(pH＞8.0)冷卻到室溫并過濾。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑(低于60℃)，稠的棕色殘余物用GC、NMR和質(zhì)譜分析表征。光譜數(shù)據(jù)表明以低產(chǎn)率(小于30％)獲得乙基間苯二酚，并獲得一些副產(chǎn)物，包括2，4-二羥基苯乙酮的二聚體。
實施例3將2，4-二羥基苯乙酮(76g，0.5摩爾)加入1升高壓釜反應(yīng)器，并加入甲醇(300ml)和阮內(nèi)鎳(15.2g，用水和水/甲醇洗滌數(shù)次達到7.0的pH)和750mg的Pd/C。用100-200psi的氮氣檢查高壓釜是否有泄漏。用氫氣將高壓釜加壓到300psi，并在70℃攪拌8小時。在此期間，95％的氫氣理論值被消耗。然后排出反應(yīng)物，并用微孔過濾器過濾內(nèi)容物，得到淺黃色溶液。該溶液進行真空濃縮，得到固體。該固體從1，2-二氯乙烷中結(jié)晶，得到70％分離產(chǎn)率的4-乙基間苯二酚。從反應(yīng)混合物中回收未反應(yīng)的2，4-二羥基苯乙酮(約27％)，并循環(huán)使用。4-乙基間苯二酚的結(jié)構(gòu)通過NMR、氣相色譜分析、IR和質(zhì)譜分析表征。
實施例4將2，4-二羥基苯乙酮(76g，0.5摩爾)加入1升高壓釜反應(yīng)器，并加入甲醇(300ml)、乙酸(5ml)和阮內(nèi)鎳(15.2g，用水和水/甲醇洗滌數(shù)次)和750mg的Pd/C。該體系的pH是5.0。用氮氣檢查高壓釜是否有泄漏。用氫氣將高壓釜加壓到500psi，并在70-75℃攪拌至多8小時。在此期間，97％的氫氣理論值被消耗。然后排出反應(yīng)物，并用微孔過濾器過濾內(nèi)容物，得到黃色溶液。該溶液進行真空濃縮，得到固體。該固體從1，2-二氯乙烷中結(jié)晶，得到85％分離產(chǎn)率的4-乙基間苯二酚。從反應(yīng)混合物中回收未反應(yīng)的2，4-二羥基苯乙酮(約13％)，并循環(huán)使用。4-乙基間苯二酚和2，4-二羥基苯乙酮的結(jié)構(gòu)通過NMR(參見

圖1)、氣相色譜分析(參見圖2)、IR(參見圖3)和質(zhì)譜分析表征。質(zhì)譜分析顯示質(zhì)量是138。
實施例5在三頸圓底燒瓶(配備有冷凝器、加料漏斗和機械攪拌器)中加入15.2g阮內(nèi)鎳和載附在二氧化硅上的鎳的混合物(比例是50∶50)。加入100ml的50∶50乙醇/水混合物，并將反應(yīng)物在回流條件下加熱。將在100ml水/乙醇和10ml乙酸中的15.2g 2，4-二羥基苯乙酮置于加料漏斗中，并緩慢加入該混合物(滴加)。反應(yīng)物用微孔過濾器過濾，得到淺黃色溶液。該溶液進行真空濃縮，得到固體。該固體從1，2-二氯乙烷中結(jié)晶，得到80％分離產(chǎn)率的4-乙基間苯二酚。從反應(yīng)混合物中回收未反應(yīng)的2，4-二羥基苯乙酮(約17％)，并循環(huán)使用。4-乙基間苯二酚和2，4-二羥基苯乙酮的結(jié)構(gòu)通過NMR、氣相色譜分析、IR和質(zhì)譜分析表征。
實施例6-16進行實施例6-16的條件總結(jié)在表1中。進行這些實驗的工序也列在表1中，這些工序在下面作為工序-1和工序-2給出。
工序-1向氫化反應(yīng)器(1升)中加入2，4-二羥基苯乙酮、醇(300ml)和催化劑或催化劑混合物。該反應(yīng)器用氮氣吹掃。將氫氣壓力調(diào)節(jié)到100-500psi，并將反應(yīng)混合物加熱到70-80℃保持至多12小時。過濾催化劑并使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑(低于60℃)，殘余物用GC、NMR和質(zhì)譜分析表征。
工序-2在三頸圓底燒瓶(配備有冷凝器、加料漏斗和機械攪拌器)中加入催化劑或催化劑混合物。加入100ml的50∶50乙醇/水混合物，并將反應(yīng)物加熱到回流條件。將含有酸或者不含酸的在100ml水/乙醇混合物中的2，4-二羥基苯乙酮置于加料漏斗中，并加入該混合物(滴加2-4小時)。反應(yīng)物用微孔過濾器過濾，并進行真空濃縮，得到固體。該固體從1，2-二氯乙烷中結(jié)晶，得到4-乙基間苯二酚。從介質(zhì)中回收未反應(yīng)的2，4-二羥基苯乙酮，并循環(huán)使用。4-乙基間苯二酚和2，4-二羥基苯乙酮的結(jié)構(gòu)通過NMR、氣相色譜分析、IR和質(zhì)譜分析表征。
表1

實施例3-5和實施例11-16證明了式I化合物可以使用本發(fā)明方法以高產(chǎn)率獲得。
權(quán)利要求
1.一種制備式I化合物的方法 其中R是氫或C1-6烷基，該烷基是直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的，且在鏈或環(huán)中的任何位置有或沒有氧、氮或硫雜原子，其中使式II化合物 與選自氫或水的氫源在選自鎳、阮內(nèi)鎳和鈀中的至少兩種催化劑的混合物存在下，在低于7.0的pH下在含有碳鏈長度至多為3的醇的溶劑介質(zhì)中反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中鈀含量不大于催化劑的10重量％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中鈀含量是催化劑的0.01-1重量％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項的方法，其中氫源是壓力為300-750psig的氫氣。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項的方法，其中氫源是水。
6.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的方法，其中溶劑介質(zhì)是最多75％的水。
7.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的方法，其中反應(yīng)在4.0-7.0的pH下進行。
8.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的方法，其中催化劑的用量是式II化合物的5-30重量％。
9.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的方法，其中反應(yīng)在20-80℃下進行。
10.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的方法，其中鈀是披鈀碳的形式。
11.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的方法，包括額外的第一步，即使式II化合物的前體反應(yīng)以制備式II化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備式(I)化合物的方法，其中R是氫或C
文檔編號C07C39/08GK1812950SQ200480018275
公開日2006年8月2日 申請日期2004年6月28日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月8日
發(fā)明者R·巴特, V·R·達努卡, B·哈里基安 申請人:荷蘭聯(lián)合利華有限公司