專利名稱：以5元雜環(huán)為基礎的p38激酶抑制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明提供了以包括吡唑和咪唑在內的5元雜環(huán)為基礎的具有細胞因子抑制活性的化合物。還提供了這些化合物用于治療與p38α和β激酶有關的病癥和用于治療與p38激酶有關的病癥的應用。
背景技術：
包括IL-1、IL6、IL-8和TNF-α在內的許多細胞因子參與了炎性反應。在許多疾病中都涉及細胞因子如IL-1和TNF-α的過度產生，所說的疾病包括炎性腸病、類風濕性關節(jié)炎、牛皮癬、多發(fā)性硬化、內毒素休克、骨質疏松、阿耳茨海默氏病和充血性心力衰竭等等(Henry等人，Drugs Fut.，241345-1354(1999)；Salituro等人，Curr.Med.Chem.，6807-823(1999))。人類患者中的跡象表明，細胞因子的蛋白拮抗劑可有效治療慢性炎性疾病，所說的蛋白拮抗劑為，例如，TNF-α的單克隆抗體(Remicade)(Rankin等人，Br.J.Rheumatol.，34334-342(1995))和可溶性TNF-α受體-Fc融合蛋白(Etanercept)(Moreland等人，25Ann.Intern.Med.，130478-486(1999))。
作為對外部刺激例如促細胞分裂劑、感染性生物或創(chuàng)傷的響應，在許多類型的細胞中都發(fā)生TNF-α的生物合成。TNF-α產生的重要介質是促細胞分裂劑-活化的蛋白(MAP)激酶，特別是p38激酶。這些激酶作為對各種應激刺激的響應而被活化，所說的刺激非限制性地包括促炎細胞因子、內毒素、紫外線和滲透壓休克。p38的活化需要上游MAP激酶激酶(MKK3和MKK6)對p38同工酶的特征性Thr-Gly-Tyr基元(motif)中的蘇氨酸和酪氨酸的雙重磷酸化。
有四種已知的p38同工酶，即p38α、p38β、p38γ和p38δ。α和β同工型在炎性細胞中表達并且是TNF-α產生的重要調節(jié)劑。對細胞中p38α和β酶的抑制導致了TNF-α表達水平的降低。在炎性疾病動物模型中使用p38α和β抑制劑也證明了該類抑制劑可有效治療這些病癥。因此，該p38酶在IL-1和TNF-α介導的炎性過程中起著重要作用。見，例如US專利6,277,989、6,130,235、6,147,080、5,945,418、6,251,914、5,977,103、5,658,903、5,932,576和6,087,496；和國際專利申請公開號WO 00/56738、WO 01/27089、WO 01/34605、WO 00/12497、WO 00/56738、WO 00/12497和WO 00/12074。還可參見US專利6,376,527；6,316,466和6,444,696；以及國際專利申請公開號WO 99/57101、WO 02/40486、WO 03/032970、WO 03/033482、WO03/032971、WO 03/032986、WO 03/032980、WO 03/032987、WO 03/033483、WO 03/033457和WO 03/032972。
因此，需要用于治療、預防或改善與p38激酶活性有關的疾病和病癥的一種或多種癥狀的p38激酶(包括p38α和p38β激酶)的抑制劑。
概述本發(fā)明提供了治療、預防或改善與p38激酶活性有關的疾病的一種或多種癥狀的化合物、組合物和方法。在一個實施方案中，用于所說組合物和方法的化合物是以吡唑-或咪唑-為基礎的化合物。在另一個實施方案中，所說的以吡唑-或咪唑-為基礎的化合物可用作包括p38α和p38β激酶在內的激酶的抑制劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明所提供的化合物是具有下面的結構式的化合物 或其可藥用的鹽，其中
R1是氫、?；?P(O)(OH)2；R2是氫、鹵素、任選地被取代的烷基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、任選地被取代的烷氧基、任選地被取代的雜環(huán)氧基或烷基氨基；G是被R3和R4所取代的芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜芳烷基或任選地與苯環(huán)稠合的雜環(huán)基環(huán)，條件是所說的雜環(huán)基環(huán)通過碳環(huán)原子被連接到羰基上，或者G是OR83或NR80R81，B是芳基或雜芳基環(huán)；C是在環(huán)中包含一個或兩個雜原子的5元雜芳基環(huán)；D是雜芳基、任選地被取代的雜芳基或-C(O)NR80R81；R80和R81各自獨立地是氫、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羥基、雜芳基或任選地被取代的雜芳基；R83是氫、烷基、環(huán)烷基、雜芳基或任選地被取代的雜芳基；R3選自(a)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；(b)?；被?c)任選地被取代的雜環(huán)基；(d)任選地被取代的芳基或雜芳基；(e)雜烷基；(f)雜鏈烯基；(g)雜炔基；(h)雜烷氧基；(i)雜烷基氨基；(j)任選地被取代的雜環(huán)基烷基；(k)任選地被取代的雜環(huán)基鏈烯基；(l)任選地被取代的雜環(huán)基炔基；(m)任選地被取代的雜環(huán)基烷氧基或雜環(huán)氧基；(n)任選地被取代的雜環(huán)基烷基氨基；(o)任選地被取代的雜環(huán)基烷基羰基；
(p)雜烷基羰基；(q)-NHSO2R6，其中R6是烷基、雜烷基或任選地被取代的雜環(huán)基烷基；(r)-NHSO2NR7R8，其中R7和R8彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基；(s)-Y-(亞烷基)-R9，其中Y是單鍵、-O-、-NH-或-S(O)n-(其中n是0至2的整數(shù))；且R9是鹵素、氰基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜芳基、任選地被取代的雜環(huán)基、-COOH、-COR10、-COOR11、-CONR12R13、-SO2R14、-SO2NR15R16、-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中R10是烷基或任選地被取代的雜環(huán)，R11是烷基，且R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基；(t)-C(＝NR20)(NR21R22)，其中R20、R21和R22獨立地表示氫、烷基或羥基，或者R20和R21一起是-(CH2)n-，其中n是2或3和R22是氫或烷基；(u)-NHC(X)NR23R24，其中X是-O-或-S-，且R23和R24彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基；(v)-CONR25R26，其中R25和R26獨立地表示氫、烷基、雜烷基或任選地被取代的雜環(huán)基烷基，或者R25和R26和與其相連的氮一起形成任選地被取代的雜環(huán)基環(huán)；(w)-S(O)nR27，其中n是0至2的整數(shù)，且R27是烷基、雜烷基、任選地被取代的雜環(huán)基烷基或-NR28R29，其中R28和R29彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基；(x)環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基炔基和環(huán)烷基炔基，所有這些基團都任選地被烷基、鹵素、羥基或氨基所取代；(y)芳基氨基亞烷基或雜芳基氨基亞烷基；(z)Z-亞烷基-NR30R31或Z-亞烷基-OR32，其中Z是-NH-、-N(低級烷基)-或-O-，且R30、R31和R32彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基；(aa)-OC(O)-亞烷基-CO2H或-OC(O)-NR′R″(其中R′和R″獨立地是氫或烷基)；
(bb)雜芳基亞鏈烯基或雜芳基亞炔基；(cc)氫；(dd)鹵素；(ee)擬鹵素；(ff)羥基；(gg)任選地被取代的烷氧基；(hh)C(L)R40，其中L是O、S或NR55；R40是氫、任選地被取代的烷基、任選地被取代的鏈烯基、任選地被取代的炔基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜芳基、任選地被取代的雜芳基鎓、任選地被取代的環(huán)烷基、任選地被取代的雜環(huán)基、C(L)R56、鹵素、擬鹵素、OR55、SR55、NR57R58或SiR52R53R54；其中R52、R53和R54如下面(i)或(ii)那樣進行選擇(i)R52、R53和R54各自獨立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR55或NR62R63；或(ii)R52、R53和R54中的任何兩個一起形成亞烷基、亞鏈烯基、亞炔基、亞雜烷基；且另一個如(i)那樣進行選擇；R55是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基或雜環(huán)基；R56是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR55或NR64R65；其中R64和R65各自獨立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR66或NR62R63，或者R64和R65一起形成亞烷基、亞鏈烯基、亞炔基、亞雜烷基，其中R66是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基或雜環(huán)基；R57和R58如下面(i)或(ii)那樣進行選擇(i)R57和R58各自獨立地是氫、任選地被取代的烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR55，NR67R68或C(L)R69，其中R67和R68各自獨立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基或雜環(huán)基，或者一起形成亞烷基、亞鏈烯基、亞炔基、亞雜烷基；且R69是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR70或NR62R63，其中R70是烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基、雜環(huán)基；或(ii)R57和R58一起形成亞烷基、亞鏈烯基、亞炔基、亞雜烷基或亞烷氧基亞烷基；R62和R63各自獨立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基、雜環(huán)基，或者R62和R63一起形成亞烷基、亞鏈烯基、亞炔基、亞雜烷基；和(ii)任選地被取代的烷基；R4選自(a)氫；(b)鹵素；(c)烷基；(d)烷氧基；和(e)羥基；R5選自(a)氫；(b)鹵素；(c)烷基；(d)鹵代烷基；(e)烷硫基；(f)羥基；(g)氨基；(h)烷基氨基；(i)二烷基氨基；(j)雜烷基；(k)任選地被取代的雜環(huán)；(l)任選地被取代的雜環(huán)基烷基；(m)任選地被取代的雜環(huán)基烷氧基；(n)烷基磺?；?；(o)氨基磺?；?烷基氨基磺?；蚨?烷基氨基磺酰基；(p)雜烷氧基；和
(q)羧基；R6選自(a)氫；(b)鹵素；(c)烷基；和(d)烷氧基。
本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明所提供的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
還提供了通過給需要該類治療的哺乳動物患者進行給藥來治療、預防哺乳動物中由細胞因子介導的疾病或改善它的一種或多種癥狀的方法。被治療、預防或者其癥狀被改善的疾病和病癥非限制性地包括慢性炎性疾病、炎性腸病、類風濕性關節(jié)炎、牛皮癬、多發(fā)性硬化、內毒素休克、骨質疏松、阿耳茨海默氏病和充血性心力衰竭。
本發(fā)明還提供了用本發(fā)明所提供的化合物和組合物來預防或抑制炎性反應的方法。
還提供了用本發(fā)明所提供的化合物和組合物抑制包括p38α和p38β激酶在內的p38激酶的方法。
提供了包含包裝材料、本發(fā)明所提供的可用于治療、預防p38激酶介導的疾病或病癥或改善它的一種或多種癥狀的化合物或組合物和表明該化合物或組合物可用于治療、預防p38激酶介導的疾病或病癥或改善它的一種或多種癥狀的標簽的制品。
發(fā)明詳述A.定義除非特別說明，否則本文所用的所有技術和科學術語具有本發(fā)明所屬技術領域技術人員通常所理解的含義。除非特別說明，否則在本公開物中所涉及到的所有專利、專利申請、被公開的申請和公開物、Genbank序列、數(shù)據(jù)庫、網(wǎng)站和其它公開的材料在本文中被全文引入作為參考。在對這里的術語有多種定義的情況中，本節(jié)的這些定義優(yōu)先。在參考URL或其它該類標識或地址的情況中，應當清楚的是該類標識可發(fā)生變化并且因特網(wǎng)上的特定信息可能變來變去，但是通過在因特網(wǎng)上進行搜索可以找到等同的信息。對其進行參考表明該類信息是可以獲得和公開傳播的。
本文中所用的p38α指的是Han等人(1995)Biochim.Biophys.Acta1265(2-3)224-7所公開的酶。本文中所用的p38β指的是Jiang等人(1996)J.Biol.Chem.271(30)17920-6所公開的酶。本文中所用的p38γ指的是Li等人(1996)Biochem.Biophys.Res.Commun.228334-340所公開的酶。本文中所用的p38δ指的是Wang等人(1997)J.Biol.Chem.272(38)23668-74所公開的酶。
本文中所用的化合物的可藥用的衍生物包括其鹽、酯、烯醇醚、烯醇酯、縮醛、縮酮、原酸酯、半縮醛、半縮酮、酸、堿、溶劑化物、水合物或前體藥物。該類衍生物可以用本領域技術人員已知的用于制備該類衍生物的方法容易地來進行制備。所制備的化合物可以在基本沒有毒性作用的情況下被給藥于動物或人并且可以是藥學活性劑或前體藥物?？伤幱玫柠}非限制性地包括胺鹽，包括但不僅限于如N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、氨、二乙醇胺其它羥基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普魯卡因、N-芐基苯乙胺、1-對-氯芐基-2-吡咯烷-1′-基甲基-苯并咪唑、二乙胺和其它烷基胺、哌嗪和三(羥基甲基)氨基甲烷鹽；堿金屬鹽，例如但不僅限于鋰、鉀和鈉鹽；堿土金屬鹽，例如但不僅限于鋇、鈣和鎂鹽；過渡金屬鹽，例如但不僅限于鋅鹽；和其它金屬鹽，例如但不僅限于磷酸氫鈉和磷酸氫二鈉；并且還非限制性地包括硝酸鹽、硼酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、無機酸的鹽，例如但不僅限于鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽和硫酸鹽；以及有機酸的鹽，例如但不僅限于乙酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽和富馬酸鹽。此外，還可以形成兩性離子(“內鹽”)。在某些實施方案中，化合物的鹽形式改善了該化合物的溶解速度和口服生物利用度?？伤幱玫孽シ窍拗菩缘匕ㄋ嵝曰鶊F的烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基酯，所說的酸性基團非限制性地包括羧酸、磷酸、次膦酸、磺酸、亞磺酸和硼酸?？伤幱玫南┐济逊窍拗菩缘匕ㄊ紺＝C(OR)的衍生物，其中R是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基?？伤幱玫南┐减シ窍拗菩缘匕ㄊ紺＝C(OC(O)R)的衍生物，其中R是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基?？伤幱玫娜軇┗锖退衔锸腔衔锱c一個或多個溶劑或水分子，或1至約100或1至約10或1至約2、3或4個溶劑或水分子的絡合物。
“烷基”指的是一至六個碳原子的直鏈飽和單價烴基或者三至六個碳原子的支鏈飽和單價烴基，例如，甲基、乙基、丙基、2-丙基、戊基等等。
術語“環(huán)烷基”指的是飽和或部分不飽和的非芳族的環(huán)狀烴環(huán)系統(tǒng)，其優(yōu)選包含1至3個環(huán)并且每個環(huán)優(yōu)選包含3至7個碳，其可進一步與不飽和的C3-C7碳環(huán)稠合。其實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)十二烷基和金剛烷基?！氨蝗〈沫h(huán)烷基”被一個或多個上述的烷基或取代的烷基或者一個或多個作為烷基取代基的上述基團所取代?！暗图壄h(huán)烷基”的表述指的是包含3至5個碳原子的未被取代的飽和或不飽和的非芳族環(huán)狀烴環(huán)系統(tǒng)。
“亞烷基”指的是一至六個碳原子的直鏈飽和二價烴基或三至六個碳原子的支鏈飽和二價烴基，例如，亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞戊基等等。
“鏈烯基”指的是包含至少一個雙鍵的二至六個碳原子的直鏈單價烴基或三至六個碳原子的支鏈單價烴基，例如，乙烯基、丙烯基等等。
“亞鏈烯基”指的是包含至少一個雙鍵的二至六個碳原子的直鏈二價烴基或三至六個碳原子的支鏈二價烴基，例如，亞乙烯基、亞丙烯基等等。
“炔基”指的是包含至少一個三鍵的二至六個碳原子的直鏈單價烴基或三至六個碳原子的支鏈二價烴基，例如，乙炔基、丙炔基等等。
“亞炔基”指的是包含至少一個三鍵的二至六個碳原子的直鏈二價烴基或三至六個碳原子的支鏈二價烴基，例如，亞乙炔基、亞丙炔基等等。
“烷氧基”指的是-OR基，其中R是上面所定義的烷基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基等等。
“?；敝傅氖?C(O)R基，其中R是烷基或鹵代烷基，例如，乙?；⑷阴；鹊取?br> “?；被敝傅氖?NRC(O)R′基，其中R是氫或烷基，且R′是烷基、雜烷基或任選地被取代的雜環(huán)基烷基，例如，乙?；被?-氨基-2-甲基丙酰胺等等。
“鹵素”指的是氟、氯、溴或碘，一般是氟和氯。
“鹵代烷基”指的是被一個或多個相同或不同的鹵素原子取代的烷基，例如-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等等。
“芳基”指的是6至10個環(huán)原子的單價單環(huán)或二環(huán)芳族烴基，例如，苯基、1-萘基、2-萘基等等。該芳基環(huán)可以任選地與任選地包含1或2個獨立地選自氧、氮或硫的雜原子、剩余的環(huán)原子是C并且其中的一個或兩個C原子任選地被羰基代替的5-、6-或7元飽和單環(huán)稠合。具有稠合環(huán)的典型芳基非限制性地包括2，3-二氫苯并[1，4]二噁烷、色滿、異色滿、2，3-二氫苯并呋喃、1，3-二氫異苯并呋喃、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯、1，2，3，4-四氫異喹啉、1，2，3，4-四氫喹啉、2，3-二氫-1H-吲哚、2，3-二氫-1H-異吲哚、苯并咪唑-2-酮、3H-苯并噁唑-2-酮等等。
“雜芳基”指的是包含一個、兩個或三個選自N、O或S的環(huán)雜原子，剩余的環(huán)原子是C的5至10個環(huán)原子的單價單環(huán)或二環(huán)芳族基團。該術語還包括其中環(huán)中的一個雜原子被氧化或季銨化從而形成例如一種N-氧化物或季鹽的基團。典型的實例非限制性地包括噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、喹啉基、喹喔啉基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、N-烷基-2-吡啶酮基、吡嗪酮基、噠嗪酮基、嘧啶酮基、噁唑酮基、以及其相應的N-氧化物(例如吡啶基N-氧化物、喹啉基N-氧化物)、其季鹽等等。
“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”指的是3至8個環(huán)原子的非芳族環(huán)狀基團，其中一個或兩個環(huán)原子是選自N、O或S(O)n(其中n是0至2的整數(shù))的雜原子，剩余的環(huán)原子是C，其中一個或兩個C原子任選地被羰基代替。該術語還包括其中的一個環(huán)氮原子被氧化或季銨化從而形成例如N-氧化物或季鹽的基團。典型的實例非限制性地包括四氫吡喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、環(huán)氧乙烷基、二噁烷、1，3-二氧戊環(huán)基、2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷基、環(huán)丁砜基、2-噁唑烷酮基、2-咪唑啉酮基、S，S-二氧代-硫代嗎啉-4-基等等。
“雜環(huán)氨基”指的是4至8個環(huán)原子的飽和單價環(huán)狀基團，其中至少一個環(huán)原子是N并且任選地包含選自N或O的另外的環(huán)原子，剩余的環(huán)原子是C。該術語包括諸如吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、哌嗪-1-基等等。
“任選地被取代的烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基或環(huán)烷基”指的是任選地被一個或兩個選自烷基、苯基、芐基、鹵代烷基、雜烷基、鹵素、氰基、雜環(huán)基、?；?、-OR(其中R是氫或烷基)、-NRR’(其中R和R’獨立地選自氫、酰基或任選地被羥基、烷氧基、氰基、鹵素或雜環(huán)基取代的烷基)、-NHCOR(其中R是任選地被羥基、烷氧基、氰基、鹵素或雜環(huán)基取代的烷基)、-NRS(O)nR’(其中R是氫或烷基，n是0至2的整數(shù)；且R′是氫、烷基或雜烷基，并且任選地被羥基、烷氧基、氰基、鹵素或雜環(huán)基取代)、-NRS(O)nNR′R″(其中R是氫或烷基，n是0至2的整數(shù)；且R′和R″獨立地是氫、烷基或雜烷基并任選地被羥基、烷氧基、氰基、鹵素或雜環(huán)基取代)、-S(O)nR(其中n是0至2的整數(shù)；且R是氫、烷基或雜烷基并任選地被羥基、烷氧基、氰基、鹵素或雜環(huán)基取代)、-S(O)nNRR′(其中n是0至2的整數(shù)；且R和R’獨立地是氫、烷基或雜烷基并任選地被羥基、烷氧基、氰基、鹵素或雜環(huán)基取代)、-COOR、-(亞烷基)COOR(其中R是氫或烷基)、-CONR′R″或-(亞烷基)CONR′R″(其中R’和R″獨立地是氫或烷基，或者和與其相連的氮原子一起形成雜環(huán)基環(huán))的取代基獨立取代的本文所定義的烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基或環(huán)烷基。
“任選地被取代的芳基、雜芳基或雜環(huán)基”指的是任選地被一個或兩個選自烷基、苯基、芐基、鹵代烷基、雜烷基、鹵素、氰基、?；?OR(其中R是氫或烷基)、-NRR’(其中R和R’獨立地選自氫、烷基或?；?、-NHCOR(其中R是烷基)、-NRS(O)nR’(其中R是氫或烷基、n是0至2的整數(shù)且R′是氫、烷基或雜烷基)、-NRS(O)nNR′R″(其中R是氫或烷基、n是0至2的整數(shù)且R′和R″獨立地是氫、烷基或雜烷基)、-S(O)nR(其中n是從0至2的整數(shù)且R是氫、烷基或雜烷基)、-S(O)nNRR′(其中n是從0至2的整數(shù)且R和R’獨立地是氫、烷基或雜烷基)、-COOR、-(亞烷基)COOR(其中R是氫或烷基)、-CONR′R″或-(亞烷基)CONR′R″(其中R’和R″獨立地是氫或烷基)的取代基獨立取代的上面所定義的芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)。
“雜烷基”指的是帶有一個、兩個或三個選自-NRaRb、-ORc的取代基的上面所定義的烷基，其中Ra、Rb和Rc彼此獨立地是氫、烷基或?；?，或者Ra和Rb一起形成雜環(huán)氨基。典型的實例非限制性地包括羥基甲基、乙酰氧基甲基、3-羥基丙基、1，2-二羥基乙基、2-甲氧基乙基、2-氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、2-乙?；被一?、3-[吡咯烷-1-基]乙基等等。
“雜鏈烯基”指的是帶有一個或兩個選自-NRaRb、-ORc或-S(O)nRd的取代基的上面所定義的鏈烯基，其中Ra、Rb和Rc彼此獨立地是氫或烷基，且Rd是烷基或-NRR’(其中R和R′彼此獨立地是氫或烷基)。典型的實例非限制性地包括3-羥基-1-丙烯基、3-氨基丙-1-烯基、2-氨基磺?；蚁┗?、2-甲基磺?；蚁┗鹊?。
“雜炔基”指的是帶有一個或兩個-NRaRb、-ORc、-S(O)nRd或-S(O)nNRR′(其中R和R’彼此獨立地是氫或烷基)的取代基的上面所定義的炔基，其中Ra、Rb和Rc彼此獨立地是氫或烷基，且Rd是烷基并且n是0至2的整數(shù)。典型的實例非限制性地包括3-羥基-1-丙炔基、3-二甲基氨基丙-1-炔基等等。
“雜烷氧基”指的是-OR基，其中R是上面所定義的雜烷基，例如，2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2，3-二羥基丙氧基、2-氨基乙氧基等等。
“雜烷基氨基”指的是-NRaRb基，其中Ra是氫或烷基，且Rb是上面所定義的雜烷基，例如，2-羥基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基等等。
“任選地被取代的雜環(huán)基烷基”指的是-RaRb基，其中Ra是亞烷基，且Rb是上面所定義的任選地被取代的雜環(huán)基，例如，2-(嗎啉-4-基)乙基、3-(哌啶-1-基)-2-甲基丙基等等。
“任選地被取代的雜環(huán)基鏈烯基”指的是-RaRb基，其中Ra是亞鏈烯基且Rb是上面所定義的任選地被取代的雜環(huán)基，例如，3-(嗎啉-4-基)丙-1-烯基、3-(哌啶-1-基)丙-1-烯基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-烯基等等。
“任選地被取代的雜環(huán)基炔基”指的是-RaRb基，其中Ra是炔基且Rb是上面所定義的任選地被取代的雜環(huán)基，例如，3-(嗎啉-4-基)丙-1-炔基、3-(哌啶-1-基)丙-1-炔基等等。
“任選地被取代的雜環(huán)基烷氧基”指的是-OR基，其中R是上面所定義的任選地被取代的雜環(huán)基烷基，例如，2-(嗎啉-4-基)-乙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、2-[2-氧代吡咯烷-1-基]乙氧基等等。
“任選地被取代的雜環(huán)基烷基氨基”指的是-NRaRb基，其中Ra是氫或烷基和Rb是上面所定義的任選地被取代的雜環(huán)基烷基，例如，2-(吡咯烷-2-基)乙基氨基、3-(哌啶-1-基)丙基氨基等等。
“任選地被取代的雜芳烷基氧基”指的是-O-Ra基，其中Ra是雜芳烷基，例如2-(吡啶-3-基)乙氧基、2-[3(2H)-噠嗪酮-1-基]乙氧基等等。
“任選的”或“任選地”指的是隨后描述的事件或狀況可能但不是必需出現(xiàn)的，并且該描述包括其中所說的事件或狀況發(fā)生的情況以及所說的事件或狀況不發(fā)生的情況。例如，“任選地被烷基單-或二-取代的芳基”指的是該烷基可能但不是必需存在，并且該描述包括其中所說的芳基被烷基單-或二取代的情況和其中該芳基不被烷基取代的情況。
“氨基保護基團”指的是用于在合成過程中保護氮原子不發(fā)生不希望的反應的有機基團，例如，芐基、芐氧基羰基(CBZ)、叔-丁氧基羰基(Boc)、三氟乙酰基等等。
在本說明書中，本領域技術人員可以對其基團和取代基進行選擇從而提供穩(wěn)定的部分和化合物。還應當清楚的是，視情況而定和根據(jù)需要，本文所述的這些化學基團可以是被取代的或未被取代的。
本發(fā)明包括本發(fā)明所提供化合物的所有立體異構體，包括混合物或純的或基本純的形式。本發(fā)明所提供的化合物的定義包括所有可能的立體異構體以及其混合物。其包括外消旋形式和分離出來的具有特定活性的光學異構體?？梢杂梦锢矸椒?，如，例如分級結晶、非對映異構體衍生物的分離或結晶或用手性柱色譜進行的分離來對外消旋形式進行拆分?？梢杂贸Ｒ?guī)方法從其外消旋物形式獲得單個的光學異構體，所說的常規(guī)方法包括例如用光學活性的酸形成鹽，然后進行結晶。
本發(fā)明所提供的化合物還可以是前體藥物形式。可以在體內被轉化從而提供所說的生物活性劑的任何化合物都是前體藥物。前體藥物的各種形式在現(xiàn)有技術中是眾所周知的。例如該類前體藥物衍生物可參見例如a)前體藥物的設計(Design of Prodrugs)，H.Bundgaard主編，(Elsevier，1985)和酶學中的方法(Methods in Enzymology)，第42卷，第309-396頁，K.Widder等人主編(Acamedic Press，1985)；b)藥物設計和研發(fā)教科書(A Textbook of Drug Design andDevelopment)，KrosgaardLarsen和H.Bundgaard主編，第5章，“前體藥物的設計和應用(Design and Application of Prodrugs)”，H.Bundgaard，第113-191(1991)頁；和c)H.Rundgaard，高級藥物傳遞綜述(Advanced Drug DeliveryReviews)，8，1-38(1992)，這些文獻均在本文中被引入作為參考。
本文中所用的治療指的是其中改善了疾病或病癥的一種或多種癥狀或者對其產生了有益改變的任何方法。治療還包括這里所述化合物和組合物的任何藥學應用，如可用于治療p38激酶介導的疾病或病癥或其中涉及包括p38α和p38β激酶活性在內的p38激酶活性的疾病或病癥。
在本文中，通過給予特定化合物或藥物組合物而對特定病癥的癥狀進行的改善指的是可歸因于使用所說的組合物或者與使用所說的組合物有關的任何減輕(不管其是永久的還是暫時性的、持續(xù)的還是短暫的)。
本文中所用的IC50指的是在測量該類響應的試驗中達到最大響應如p38a激酶活性調節(jié)50％的抑制的特定試驗化合物的量、濃度或劑量。
B.化合物本發(fā)明所提供的用于所說組合物和方法的化合物在測量p38激酶活性(非限制性地包括p38α和p38β激酶活性)的試驗中是有效的。在一個實施方案中，本發(fā)明所提供的化合物是式I的化合物 或其可藥用的鹽，其中R1是氫、?；?P(O)(OH)2；R2是氫、鹵素、烷基或烷硫基；A是芳基、雜芳基或任選地與苯環(huán)稠合的雜環(huán)基環(huán)，條件是所說的雜環(huán)基環(huán)通過碳環(huán)原子被連接到羰基上；B是芳基或雜芳基環(huán)；C是在環(huán)中包含一個或兩個雜原子的5元雜芳基環(huán)；D是雜芳基、任選地被取代的雜芳基或-C(O)NR80R81，其中R80和R81獨立地是氫、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羥基、雜芳基或任選地被取代的雜芳基；
R3選自(a)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；(b)酰基氨基；(c)任選地被取代的雜環(huán)基；(d)任選地被取代的芳基或雜芳基；(e)雜烷基；(f)雜鏈烯基；(g)雜炔基；(h)雜烷氧基；(i)雜烷基氨基；(j)任選地被取代的雜環(huán)基烷基；(k)任選地被取代的雜環(huán)基鏈烯基；(l)任選地被取代的雜環(huán)基炔基；(m)任選地被取代的雜環(huán)基烷氧基或雜環(huán)氧基；(n)任選地被取代的雜環(huán)基烷基氨基；(o)任選地被取代的雜環(huán)基烷基羰基；(p)雜烷基羰基；(q)-NHSO2R6，其中R6是烷基、雜烷基或任選地被取代的雜環(huán)基烷基；(r)-NHSO2NR7R8，其中R7和R8彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基；(s)-Y-(亞烷基)-R9，其中Y是單鍵、-O-、-NH-或-S(O)n-(其中n是0至2的整數(shù))；且R9是鹵素、氰基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜芳基、任選地被取代的雜環(huán)基、-COOH、-COR10、-COOR11、-CONR12R13、-SO2R14、-SO2NR15R16、-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中R10是烷基或任選地被取代的雜環(huán)，R11是烷基，且R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基；(u)-C(＝NR20)(NR21R22)，其中R20、R21和R22獨立地表示氫、烷基或羥基，或者R20和R21一起是-(CH2)n-，其中n是2或3和R22是氫或烷基；
(u)-NHC(X)NR23R24，其中X是-O-或-S-，且R23和R24彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基；(v)-CONR25R26，其中R25和R26獨立地表示氫、烷基、雜烷基或任選地被取代的雜環(huán)基烷基，或者R25和R26和與其相連的氮一起形成任選地被取代的雜環(huán)基環(huán)；(w)-S(O)nR27，其中n是0至2的整數(shù)，且R27是烷基、雜烷基、任選地被取代的雜環(huán)基烷基或-NR28R29，其中R28和R29彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基；(x)環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基炔基和環(huán)烷基炔基，所有這些基團都任選地被烷基、鹵素、羥基或氨基所取代；(y)芳基氨基亞烷基或雜芳基氨基亞烷基；(z)Z-亞烷基-NR30R31或Z-亞烷基-OR32，其中Z是-NH-、-N(低級烷基)-或-O-，且R30、R31和R32彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基；(aa)-OC(O)-亞烷基-CO2H或-OC(O)-NR′R″(其中R′和R″獨立地是氫或烷基)；(bb)雜芳基亞鏈烯基或雜芳基亞炔基；(cc)氫；(dd)鹵素；(ee)擬鹵素；(ff)羥基；(gg)任選地被取代的烷氧基；(hh)C(L)R40，其中L是O、S或NR55；R40是氫、任選地被取代的烷基、任選地被取代的鏈烯基、任選地被取代的炔基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜芳基、任選地被取代的雜芳基鎓、任選地被取代的環(huán)烷基、任選地被取代的雜環(huán)基、C(L)R56、鹵素、擬鹵素、OR55、SR55、NR57R58或SiR52R53R54；其中R52、R53和R54如下面(i)或(ii)那樣進行選擇(i)R52、R53和R54各自獨立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR55或NR62R63；或(ii)R52、R53和R54中的任何兩個一起形成亞烷基、亞鏈烯基、亞炔基、亞雜烷基；且另一個如(i)那樣進行選擇；R55是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基或雜環(huán)基；R56是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR55或NR64R65；其中R64和R65各自獨立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR66或NR62R63，或者R64和R65一起形成亞烷基、亞鏈烯基、亞炔基、亞雜烷基，其中R66是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基或雜環(huán)基；R57和R58如下面(i)或(ii)那樣進行選擇(i)R57和R58各自獨立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR55、NR67R68或C(L)R69，其中R67和R68各自獨立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基或雜環(huán)基，或者一起形成亞烷基、亞鏈烯基、亞炔基、亞雜烷基；且R69是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR70或NR62R63，其中R70是烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基、雜環(huán)基；或(ii)R57和R58一起形成亞烷基、亞鏈烯基、亞炔基、亞雜烷基；R62和R63各自獨立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基、雜環(huán)基，或者R62和R63一起形成亞烷基、亞鏈烯基、亞炔基、亞雜烷基；和(ii)任選地被取代的烷基；R4選自(a)氫；(b)鹵素；(c)烷基；(d)烷氧基；和(e)羥基；R5選自(a)氫；(b)鹵素；
(c)烷基；(d)鹵代烷基；(e)烷硫基；(f)羥基；(g)氨基；(h)烷基氨基；(i)二烷基氨基；(j)雜烷基；(k)任選地被取代的雜環(huán)；(l)任選地被取代的雜環(huán)基烷基；(m)任選地被取代的雜環(huán)基烷氧基；(n)烷基磺酰基；(o)氨基磺酰基、單-烷基氨基磺?；蚨?烷基氨基磺?；?；(p)雜烷氧基；和(q)羧基；R6選自(a)氫；(b)鹵素；(c)烷基；和(d)烷氧基。
在一個實施方案中，C是一種在該環(huán)中包含一或兩個雜原子的5元雜芳基環(huán)。在另一個實施方案中，C選自吡唑、咪唑、吡咯、噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、呋喃和噻吩環(huán)。在另一個實施方案中，C是吡唑或咪唑環(huán)。在另一個實施方案中，C是咪唑環(huán)。在另一個實施方案中，C是吡唑環(huán)。
1.以吡唑-為基礎的化合物在一個實施方案中，C是吡唑環(huán)且本發(fā)明所提供的化合物是具有式II的化合物
或其可藥用的鹽，其中這些變量的定義如文中其它部分所述。在這種實施方案中，該環(huán)NH基的氫可以被一個如該結構中所示的取代基(即-C(O)-A(R3)(R4)、-R2或-B(D)(R6)(R5))代替。
在另一個實施方案中，本發(fā)明所提供的化合物是具有式III的化合物 或其可藥用的鹽，其中這些變量的定義如文中其它部分所述。
在另一個實施方案中，本發(fā)明所提供的化合物是具有式IV的化合物 或其可藥用的鹽，其中這些變量的定義如文中其它部分所述。
在另一個實施方案中，本發(fā)明所提供的化合物是具有式V的化合物
或其可藥用的鹽，其中這些變量的定義如文中其它部分所述。
在另一個實施方案中，本發(fā)明所提供的化合物是具有式Va的化合物 或其可藥用的鹽，其中A、D、R3、R4和R6的定義如文中其它部分所述。
2.以咪唑-為基礎的化合物在另一個實施方案中，該化合物是式VI的以咪唑-為基礎的化合物 或其可藥用的鹽，其中這些變量的定義如文中其它部分所述。在這種實施方案中，該環(huán)NH基的氫可以被一個該結構中所示的取代基(即-C(O)-A(R3)(R4)、-R2或-B(D)(R6)(R5)代替。
在另一個實施方案中，本發(fā)明所提供的化合物是具有式VII的化合物
或其可藥用的鹽，其中這些變量的定義如文中其它部分所述。
在另一個實施方案中，本發(fā)明所提供的化合物是具有式VIII的化合物 或其可藥用的鹽，其中這些變量的定義如文中其它部分所述。
3.其它實施方案在其它實施方案中，用于本發(fā)明所提供的組合物和方法的化合物是其中R1是氫的具有上式的化合物或其可藥用的衍生物。在另一個實施方案中，R2是氫或低級烷基。在另一個實施方案中，R2是氫。
在另一個實施方案中，G是OR83或NR80R81。在另一個實施方案中，R83是烷基或環(huán)烷基。在另一個實施方案中，R83是烷基。在另一個實施方案中，R83是乙基。在另一個實施方案中，R80和R81各自獨立地是氫、烷基或環(huán)烷基。在另一個實施方案中，R80和R81各自獨立地是氫或環(huán)烷基。在另一個實施方案中，R80和R81各自獨立地是氫或環(huán)己基。在另一個實施方案中，G是NH2或NH(環(huán)己基)。
在另一個實施方案中，G是被R3和R4取代的芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或任選地與苯基稠合的雜環(huán)基，條件是該雜環(huán)基環(huán)通過碳環(huán)原子被連接到羰基上。在另一個實施方案中，G是苯基、環(huán)己基、環(huán)戊基或芐基，并且被R3和R4取代。在另一個實施方案中，G是苯基并且被R3和R4取代。
在另一個實施方案中，A是芳基環(huán)。在另一個實施方案中，A是苯基環(huán)。
在另一個實施方案中，B是芳基環(huán)。在另一個實施方案中，B是苯基環(huán)。
在另一個實施方案中，D是-C(O)NR80R81。在另一個實施方案中，R80和R81各自獨立地是氫、環(huán)烷基或烷氧基。在另一個實施方案中，R80是氫。在另一個實施方案中，R81是環(huán)烷基或烷氧基。在另一個實施方案中，R81是C3-6環(huán)烷基或C1-6烷氧基。在另一個實施方案中，R81是環(huán)丙基或甲氧基。
在另一個實施方案中，D是任選地被取代的雜芳基。在另一個實施方案中，D是任選地被取代的三唑基。在另一個實施方案中，D是1，2，4-三唑-3-基。
在另一個實施方案中，R3是氫、任選地被取代的雜環(huán)基、任選地被取代的烷基、C(L)R40、鹵素、擬鹵素或OR41；其中L是O、S或NR55；R40是氫、任選地被取代的烷基、任選地被取代的鏈烯基、任選地被取代的炔基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜芳基、任選地被取代的雜芳基鎓、任選地被取代的環(huán)烷基、任選地被取代的雜環(huán)基、C(L)R56、鹵素、擬鹵素、OR55、SR55、NR57R58或SiR52R53R54；R41是氫、任選地被取代的烷基、任選地被取代的鏈烯基、任選地被取代的炔基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜芳基、任選地被取代的雜芳基鎓、任選地被取代的環(huán)烷基、任選地被取代的雜環(huán)基、C(L)R59、NR60R61或SiR52R53R54；其中R52、R53和R54如下面(i)或(ii)那樣進行選擇(i)R52、R53和R54各自獨立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR55或NR62R63；或(ii)R52、R53和R54中的任何兩個一起形成亞烷基、亞鏈烯基、亞炔基、亞雜烷基；且另一個如(i)那樣進行選擇；R55是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基或雜環(huán)基；R56是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR55或NR64R65；其中R64和R65各自獨立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR66或NR62R63，或者R64和R65一起形成亞烷基、亞鏈烯基、亞炔基、亞雜烷基，其中R66是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基或雜環(huán)基；R57和R58如下面(i)或(ii)那樣進行選擇(i)R57和R58各自獨立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR55、NR67R68或C(L)R69，其中R67和R68各自獨立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基翁鎓、環(huán)烷基或雜環(huán)基，或者一起形成亞烷基、亞鏈烯基、亞炔基、亞雜烷基；且R69是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR70或NR62R63，其中R70是烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基、雜環(huán)基；或(ii)R57和R58一起形成亞烷基、亞鏈烯基、亞炔基、亞雜烷基；R59是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR70或NR62R63；R60和R61各自獨立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基、雜環(huán)基或C(L)R71，其中R71是烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR55或NR62R63；或R60和R61一起形成亞烷基、亞鏈烯基、亞炔基、亞雜烷基；R62和R63各自獨立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基、雜環(huán)基，或者R62和R63一起形成亞烷基、亞鏈烯基、亞炔基、亞雜烷基。
在另一個實施方案中，R3是氫、任選地被取代的雜環(huán)基、任選地被取代的烷基、C(L)R40、鹵素或R41。在另一個實施方案中，R3是氫、任選地被取代的雜環(huán)基、任選地被取代的烷基、C(L)R40、碘、氯或OR41。在另一個實施方案中，R3是氫、任選地被取代的二氧戊環(huán)基，任選地被取代的甲基、C(L)R40、碘、氯或OR41。在另一個實施方案中，R3是氫、2-二氧戊環(huán)基，任選地被取代的甲基、C(O)R40、碘、氯或OR41。在另一個實施方案中，R3是氫、2-二氧戊環(huán)基、任選地被取代的甲基、CHO、碘、氯或OR41。在另一個實施方案中，R3是氫。
在另一個實施方案中，R3是任選地被取代的甲基。在另一個實施方案中，R3是甲基，其可任選地被雜環(huán)基、羥基、芳烷基氨基或雜環(huán)基烷基氨基取代。在另一個實施方案中，R3是N-嗎啉基甲基、羥基甲基、N-(2-(3-氯苯基)-1-乙基)氨基甲基、N-(2-嗎啉基-1-乙基)氨基甲基或4-哌嗪基甲基。
在另一個實施方案中，A是O。在另一個實施方案中，R40是氫、任選地被取代的烷基或環(huán)烷基。在另一個實施方案中，R40是氫或烷基。在另一個實施方案中，R40是氫。
在另一個實施方案中，R41是氫或任選地被取代的烷基。在另一個實施方案中，R41是氫或任選地被雜環(huán)基、芳基、二烷基氨基、鹵素或羥基取代的烷基。在另一個實施方案中，R41是氫或任選地被雜環(huán)基、苯基、二烷基氨基、鹵素或羥基取代的C1-3烷基。在另一個實施方案中，R41是氫、2-(N-嗎啉基)乙-1-基、芐基、2-(N，N-二-(2-羥基-1-乙基)氨基)-1-乙基、2-溴-1-乙基、2，2-二氧戊環(huán)-4-基甲基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-乙基或2，3-二羥基-1-丙基。在另一個實施方案中，R41是(S)-2，3-二羥基-1-丙基。
在另一個實施方案中，R4是氫。在另一個實施方案中，R5是烷基。在另一個實施方案中，R5是甲基。在另一個實施方案中，R6是氫。
在另一個實施方案中，用于本發(fā)明所提供的組合物和方法中的化合物是具有包括式I-VIII的上面的結構式的化合物或其可藥用的鹽，其中R1是氫、?；?P(O)(OH)2；R2是氫、鹵素、烷基或烷硫基；A是芳基、雜芳基或任選地與苯環(huán)稠合的雜環(huán)基環(huán)，條件是所說的雜環(huán)基環(huán)通過碳環(huán)原子被連接到羰基上；B是芳基或雜芳基環(huán)；D是雜芳基、任選地被取代的雜芳基或-C(O)NR80R81(其中R80和R81獨立地是氫、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羥基、雜芳基或任選地被取代的雜芳基)；R3選自(a)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；(b)?；被?；
(c)任選地被取代的雜環(huán)基；(d)任選地被取代的芳基或雜芳基；(e)雜烷基；(f)雜鏈烯基；(g)雜炔基；(h)雜烷氧基；(i)雜烷基氨基；(j)任選地被取代的雜環(huán)基烷基；(k)任選地被取代的雜環(huán)基鏈烯基；(l)任選地被取代的雜環(huán)基炔基；(m)任選地被取代的雜環(huán)基烷氧基或雜環(huán)氧基；(n)任選地被取代的雜環(huán)基烷基氨基；(o)任選地被取代的雜環(huán)基烷基羰基；(p)雜烷基羰基；(q)-NHSO2R6，其中R6是烷基、雜烷基或任選地被取代的雜環(huán)基烷基；(r)-NHSO2NR7R8，其中R7和R8彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基；(s)-Y-(亞烷基)-R9，其中Y是單鍵、-O-、-NH-或-S(O)n(其中n是0至2的整數(shù))；且R9是氰基、任選地被取代的雜芳基、-COOH、-COR10、-COOR11、-CONR12R13、-SO2R14、-SO2NR15R16、-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中R10是烷基或任選地被取代的雜環(huán)，R11是烷基，且R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基；(v)-C(＝NR20)(NR21R22)，其中R20、R21和R22獨立地表示氫、烷基或羥基，或者R20和R21一起是-(CH2)n-，其中n是2或3和R22是氫或烷基；(u)-NHC(X)NR23R24，其中X是-O-或-S-，且R23和R24彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基；(v)-CONR25R26，其中R25和R26獨立地表示氫、烷基、雜烷基或任選地被取代的雜環(huán)基烷基，或者R25和R26和與其相連的氮一起形成任選地被取代的雜環(huán)基環(huán)；(w)-S(O)nR27，其中n是0至2的整數(shù)，且R27是烷基、雜烷基、任選地被取代的雜環(huán)基烷基或-NR28R29，其中R28和R29彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基；(x)環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基炔基和環(huán)烷基炔基，所有這些基團都任選地被烷基、鹵素、羥基或氨基所取代；(y)芳基氨基亞烷基或雜芳基氨基亞烷基；(z)Z-亞烷基-NR30R31或Z-亞烷基-OR32，其中Z是-NH-、-N(低級烷基)-或-O-，且R30、R31和R32彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基；(aa)-OC(O)-亞烷基-CO2H或-OC(O)-NR′R″(其中R′和R″獨立地是氫或烷基)；和(bb)雜芳基亞鏈烯基或雜芳基亞炔基；R4選自(a)氫；(b)鹵素；(c)烷基；(d)烷氧基；和(e)羥基；
R5選自(a)氫；(b)鹵素；(c)烷基；(d)鹵代烷基；(e)烷硫基；(f)羥基；(g)氨基；(h)烷基氨基；(i)二烷基氨基；(j)雜烷基；(k)任選地被取代的雜環(huán)；(l)任選地被取代的雜環(huán)基烷基；(m)任選地被取代的雜環(huán)基烷氧基；(n)烷基磺?；?；(o)氨基磺?；?烷基氨基磺?；蚨?烷基氨基磺酰基；(p)雜烷氧基；和(q)羧基；R6選自(a)氫；(b)鹵素；(c)烷基；和(d)烷氧基；其前體藥物、單個的異構體、異構體混合物和可藥用的鹽。
在另一個實施方案中，所說的化合物是其中R1是氫或酰基；R2是氫或烷基；
A是芳基或雜芳基環(huán)的化合物。
在另一個實施方案中，所說的化合物是其中各符號的含義如下的化合物R1是氫、?；?P(O)(OH)2；R2是氫、鹵素、烷基或烷硫基；A是芳基、雜芳基或任選地與苯環(huán)稠合的雜環(huán)基環(huán)，條件是所說的雜環(huán)基環(huán)通過碳環(huán)原子被連接到羰基上；B是芳基或雜芳基環(huán)；R3選自(a)氨基；(b)?；被?c)任選地被取代的雜環(huán)；(d)任選地被選自鹵素、烷基或烷氧基的取代基取代的雜芳基；(e)雜烷基；(f)雜鏈烯基；(g)雜炔基；(h)雜烷氧基(i)雜烷基氨基；(j)任選地被取代的雜環(huán)基烷基；(k)任選地被取代的雜環(huán)基鏈烯基；(l)任選地被取代的雜環(huán)基炔基；(m)任選地被取代的雜環(huán)基烷氧基；(n)任選地被取代的雜環(huán)基烷基氨基；(o)任選地被取代的雜環(huán)基烷基羰基；(p)雜烷基羰基；(q)-NHSO2R6，其中R6是烷基、雜烷基或任選地被取代的雜環(huán)基烷基；
(r)-NHSO2NR7R8，其中R7和R8彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基；(s)-Y-(亞烷基)-R9，其中Y是單鍵、-O-、-NH-或-S(O)n-(其中n是0至2的整數(shù))；且R9是氰基、雜芳基、-COOH、-COR10、-COOR11-CONR12R13、-SO2R14、-SO2NR15R16、-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中R10是烷基或任選地被取代的雜環(huán)，R11是烷基，且R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基；(t)-C(＝NR20)(NR21R22)，其中R20、R21和R22獨立地表示氫、烷基或羥基，或者R20和R21一起是-(CH2)n-，其中n是2或3和R22是氫或烷基；(u)-NHC(X)NR23R24，其中X是-O-或-S-，且R23和R24彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基；(v)-CONR25R26，其中R25和R25獨立地表示氫、烷基、雜烷基或任選地被取代的雜環(huán)基烷基，或者R25和R26和與其相連的氮一起形成任選地被取代的雜環(huán)基環(huán)；(w)-S(O)nR27，其中n是0至2的整數(shù)，且R27是烷基、雜烷基、任選地被取代的雜環(huán)基烷基或-NR28R29，其中R28和R29彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基；R4選自(a)氫；(b)鹵素；(c)烷基；和(d)烷氧基；R5選自(a)氫；(b)鹵素；
(c)烷基；(d)鹵代烷基；(e)烷硫基；(f)羥基；(g)氨基；(h)烷基氨基；(i)二烷基氨基；(j)雜烷基；(k)任選地被取代的雜環(huán)；(l)任選地被取代的雜環(huán)基烷基；和(m)任選地被取代的雜環(huán)基烷氧基；R6選自(a)氫；(b)鹵素；(c)烷基；和(d)烷氧基。
在另一個實施方案中，所說的化合物是如下化合物，其中R3是(a)任選地被取代的雜環(huán)基；(b)芳基或雜芳基，它們任選地被選自鹵素、烷基、氨基、烷氧基、羧基、低級烷氧基羰基、SO2R′(其中R′是烷基)或-O2NHR′R″(其中R′和R″獨立地是氫或烷基)的取代基取代；(c)雜烷基；(d)雜鏈烯基；(e)雜烷基氨基；(f)雜烷氧基(g)任選地被取代的雜環(huán)基烷基或雜環(huán)氧基；(h)任選地被取代的雜環(huán)基鏈烯基；
(i)任選地被取代的雜環(huán)基炔基；(j)任選地被取代的雜環(huán)基烷氧基；(k)任選地被取代的雜環(huán)基烷基氨基；(l)任選地被取代的雜環(huán)基烷基羰基；(s)-Y-(亞烷基)-R9，其中Y是單鍵、-O或-NH-且R9是任選地被取代的雜芳基、-CONR12R13，SO2R14、-SO2NR15R16、-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19彼此獨立地是雜烷基；氫、烷基或雜烷基；(x)環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基炔基和環(huán)烷基炔基，所有這些基團都任選地被烷基、鹵素、羥基或氨基取代；(m)芳基氨基亞烷基或雜芳基氨基亞烷基；或(n)Z-亞烷基-NR30R31，其中Z是-NH-、-N(烷基)-或-O-，且R30和R31彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基。
還是在另一個實施方案中，所說的化合物是其中R1和R2是氫且B是苯基的化合物。在另一個實施方案中，所說的化合物是其中R4是氫且R5是鹵素或烷基的化合物。在另一個實施方案中，所說的化合物是其中R5是氯、氟或甲基且R6是氫、氯、氟、甲基或甲氧基的化合物。在另一個實施方案中，所說的化合物是其中R3是任選地被取代的雜芳基的化合物。
在另一個實施方案中，所說的化合物是其中R3是吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、N-氧化吡啶-2-基、N-氧化吡啶-3-基、N-氧化吡啶-4-基或吡啶酮-2-基(這些基團都可任選地被取代)的化合物。在另一個實施方案中，所說的化合物是其中R3在3-位上的化合物。還是在另一個實施方案中，所說的化合物是其中R5是4-F或2-Me，且R6是氫的化合物。在另一個實施方案中，所說的化合物是其中R3是任選地被取代的苯基的化合物。
在另一個實施方案中，所說的化合物是其中R3是3-氨磺酰基苯基、3-甲基磺酰基苯基、3-羧基苯基或3-乙氧基羰基苯基的化合物。在另一個實施方案中，所說的化合物是其中R5是4-F和R6是氫的化合物。
在另一個實施方案中，所說的化合物是如下化合物，其中R3是(a)雜烷基；(b)雜烷氧基；(c)雜烷基氨基；(d)任選地被取代的雜環(huán)基烷基；(e)任選地被取代的雜環(huán)基烷氧基；(f)任選地被取代的雜環(huán)基烷基氨基；(g)Y-(亞烷基)-R9，其中Y是單鍵、-O-或-NH-且R9是任選地被取代的雜芳基、-CONR12R13、-SO2R14、-SO2NR15R16、-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基；或(h)Z-亞烷基-NR30R31，其中Z是-NH-、-N(烷基)-或-O-，且R30和R31彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基。
在另一個實施方案中，所說的化合物是其中R3是雜烷基的化合物。在另一個實施方案中，所說的化合物是其中R3在3-位上并且選自2-二甲基氨基乙基、3二甲基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基、2-二甲基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、羥基甲基、1，2-二羥基乙基、3-羥基-3-甲基-1-丁基或3-羥基丁基的化合物。在另一個實施方案中，所說的化合物是其中R5是2-F且R6是4-F的化合物。
還是在另一個實施方案中，所說的化合物是其中R5是2-Me且R6是氫的化合物。在另一個實施方案中，所說的化合物是其中R9是雜烷氧基或雜烷基氨基的化合物。在另一個實施方案中，所說的化合物是其中R3在3-位上并且選自3-二甲基氨基丙氧基、2二甲基氨基乙氧基、2-羥基乙氧基、2，3-二羥基丙氧基、2-二甲基氨基乙基氨基和3-二甲基氨基丙基氨基的化合物。
在另一個實施方案中，所說的化合物是其中R3是任選地被取代的雜環(huán)基烷基、任選地被取代的雜環(huán)基烷氧基或任選地被取代的雜環(huán)基烷基氨基的化合物。還是在另一個實施方案中，所說的化合物是其中R3在3-位上并且選自3-(嗎啉-4-基)丙氧基、2-(嗎啉-4-基)乙氧基、2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(嗎啉-4-基)丙基、2-(嗎啉-4-基)乙基、4-(嗎啉-4-基)丁基、3-(嗎啉-4-基)丙基氨基、2-(嗎啉-4-基)乙基氨基、4-羥基哌啶基甲基、2-(S，S-二氧代硫代嗎啉-4-基)乙基、3-(S，S-二氧代-硫代嗎啉-4-基)丙基和N-甲基哌嗪基甲基的化合物。
在另一個實施方案中，所說的化合物是其中R3是-Y-(亞烷基)-R9，其中Y是單鍵、-O-或-NH-且R9是任選地被取代的雜芳基、-CONR12R13、-SO2R14、-SO2NR15R16、-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基的化合物。在另一個實施方案中，所說的化合物是其中Y是單鍵且R9是-SO2R14或-SO2NR15R16的化合物。
在另一個實施方案中，所說的化合物是其中R3是5-甲基磺?；一虬被酋；一幕衔?。
本發(fā)明還提供了選自5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯甲酰基]吡唑、5-氨基-1-(2，4-二氟苯基)-4-[3-(3-嗎啉-4-基丙基)苯甲?；鵠吡唑、5-氨基-4-(3-氨基苯甲酰基)-1-(4-氟苯基)吡唑、5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(3-嗎啉-4-基丙基)苯甲酰基]吡唑、5-氨基-4-[3-(2-氨基磺?；蚁┗?苯甲酰基]-1-(4氟苯基)吡唑、5-氨基-4-(3-乙酰基氨基苯甲?；?-1-苯基吡唑、5-氨基-4-[3-(2-氨基乙基)苯甲?；鵠-1-(4-氟苯基)吡唑、5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(3-嗎啉-4-基丙基氨基)苯甲?；鵠吡唑、5-氨基-4-[3-(2-氨基磺酰基乙基)苯甲?；鵠-1-(4-氟苯基)吡唑和5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-(3-吡啶-3-基苯甲酰基)吡唑的化合物。
本發(fā)明還提供了選自5-氨基-1-(2-甲基苯基)-4-[3-吡啶-3-基)苯甲?；鵠吡唑、5-氨基-1-(2-甲基苯基)-4-[3-(N-氧化吡啶-3-基)苯甲?；鵠吡唑、5-氨基-4-[3-(2，3-二羥基丙氧基)苯甲?；鵠-1-(4-氟苯基)吡唑、5-氨基-4-[3-(1，2-二羥基乙基)苯甲?；鵠-1-(4-氟苯基)吡唑、5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(氨磺?；郊柞；鵠吡唑、5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(3-羥基-3-甲基丁基)苯甲酰基]吡唑、5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基)苯甲?；鵠吡唑、5-氨基-4-[3-(2-甲基磺?；一?苯甲?；鵠-1-(4-氟苯基)吡唑和5-氨基-1-(2，4-二氟苯基)-4-[3-(2-羥基乙基磺?；?苯甲酰基]吡唑的化合物。
本發(fā)明還提供了選自3-[5-氨基-4-(3-碘-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺；3-(5-氨基-4-苯甲?；?吡唑-1-基)-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺；3-(5-氨基-4-苯甲?；?吡唑-1-基)-4-甲基-苯甲酸；3-(5-氨基-4-苯甲?；?吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-碘-苯甲?；?-吡唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸；3-[5-氨基-4-(3-碘-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；{5-氨基-1-[2-甲基-5-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-苯基-甲酮；3-[5-氨基-4-(3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-甲酰基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-羥基甲基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-{5-氨基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲?；鵠-吡唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基4-(3-嗎啉-4-基甲基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-嗎啉-4-基甲基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-芐氧基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-羥基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(4-甲基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；和3-(5-氨基-4-苯甲?；?咪唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的化合物。
本發(fā)明還提供了選自3-[5-氨基-4-(3-碘-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺；3-(5-氨基-4-苯甲?；?吡唑-1-基)-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺；3-(5-氨基-4-苯甲?；?吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-碘-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；{5-氨基-1-[2-甲基-5-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-苯基-甲酮；3-[5-氨基-4-(3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-甲酰基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-羥基甲基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-{5-氨基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰基]-吡唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-嗎啉-4-基甲基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-嗎啉-4-基甲基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-芐氧基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-羥基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(4-甲基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；或3-(5-氨基-4-苯甲?；?咪唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的化合物。
還提供了選自下列的化合物3-{5-氨基-4-[3-(2-二甲基氨基-乙基氨基甲?；?-苯甲酰基]-咪唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(5-氯-噻吩-2-羰基)-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-肼基羰基-苯甲?；?-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-(5-氨基-4-環(huán)己烷羰基-咪唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-(5-氨基-4-環(huán)戊烷羰基-咪唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-(5-氨基-4-苯基乙?；?咪唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(四氫-吡喃-4-羰基)-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-乙基氨基甲?；?苯甲酰基)-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；和3-[5-氨基-4-(3-異丙基氨基甲?；?苯甲酰基)-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺。
還提供了選自下列的化合物5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；3-(5-氨基-4-環(huán)戊烷羰基-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-肼基羰基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；
5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸芐基酰胺；3-(5-氨基-4-環(huán)己烷羰基-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；和5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸環(huán)己基酰胺。
還提供了選自下列的化合物5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-3-甲硫基-1H-吡唑-4-甲酰胺；5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-3-甲磺?；?1H-吡唑-4-甲酰胺；5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-3-甲硫基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；5-氨基-3-[(3-氯-芐基氨基甲酰基)-甲氧基]-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；3-[5-氨基-4-苯甲?；?3-(哌啶-4-氧基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-(5-氨基-4-苯甲?；?3-甲磺?；?吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-(5-氨基-4-苯甲?；?3-甲氧基-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-3-(2-羥基-乙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；4-[5-氨基-4-苯甲?；?1-(5-環(huán)丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-3-氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；3-(5-氨基-4-苯甲?；?3-甲硫基-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；和3-[5-氨基-4-苯甲?；?3-(2-甲氧基-乙氧基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺。
還提供了選自下列的化合物3-[5-氨基-4-(3-碘-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺；3-(5-氨基-4-苯甲?；?吡唑-1-基)-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺；3-(5-氨基-4-苯甲?；?吡唑-1-基)-4-甲基-苯甲酸；3-(5-氨基-4-苯甲?；?吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-碘-苯甲?；?-吡唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸；
3-[5-氨基-4-(3-碘-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；{5-氨基-1-[2-甲基-5-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-苯基-甲酮；3-[5-氨基-4-(3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-甲?；?苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-羥基甲基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-{5-氨基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲?；鵠-吡唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-嗎啉-4-基甲基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-{5-氨基-4-[3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯甲?；鵠-吡唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-芐氧基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-羥基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(4-甲基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-(5-氨基-4-苯甲?；?咪唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-(5-氨基-4-環(huán)己烷羰基-咪唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-(5-氨基-4-環(huán)戊烷羰基-咪唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-(5-氨基-4-苯基乙酰基-咪唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-異丙基氨基甲?；?苯甲酰基)-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-{5-氨基-4-[3-(2-二甲基氨基-乙基氨基甲酰基)-苯甲?；鵠-咪唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-乙基氨基甲?；?苯甲酰基)-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氨基-4-(3-甲基氨基甲?；?苯甲酰基)-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-環(huán)丙基氨基甲酰基-苯甲?；?-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-環(huán)戊基氨基甲?；?苯甲酰基)-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-{5-氨基-4-[3-(嗎啉-4-羰基)-苯甲酰基]-咪唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-{5-氨基-4-[3-(環(huán)丙基甲基-氨基甲酰基)-苯甲?；鵠-咪唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(四氫-吡喃-4-羰基)-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-(5-氨基-4-苯甲酰基-3-甲氧基-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-(5-氨基-4-苯甲酰基-3-乙氧基-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-苯甲?；?3-(2-甲氧基-乙氧基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-苯甲?；?3-(2-芐氧基-乙氧基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；4-[5-氨基-4-苯甲?；?1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-吡唑-3-氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；3-[5-氨基-4-苯甲?；?3-(哌啶-4-氧基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺，三氟乙酸鹽；3-(5-氨基-4-苯甲?；?3-甲硫基-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-(5-氨基-4-苯甲酰基-3-甲磺?；?吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-3-甲硫基-1H-吡唑-4-甲酰胺；5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-3-甲磺?；?1H-吡唑-4-甲酰胺；和5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-3-甲硫基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。
C.化合物的制備本發(fā)明還提供了一種制備式(I)化合物的方法，其包括的步驟有(i)將式1的2-酮基-3-苯基氨基丙烯腈 與式2的肼進行反應 其中R3、R4、R5和R6的定義如文中所述，從而得到其中R1是氫的式(I)的化合物；或(ii)將其中Z是羥基、硝基或鹵素且R4的定義如文中所述的式3的2-酮基-3-苯基氨基丙烯腈 與式2的肼進行反應，從而得到式4的化合物
然后將Z基團轉化成所需的R3基團，從而得到其中R1是氫的式(I)的化合物；(iii)任選地對R1、R3、R′、R5或R6中的任何一個進行修飾；(iv)任選地通過用酸進行處理而將上面步驟(i)、(ii)或(iii)所制備的式(I)的化合物轉化成相應的酸加成鹽；(v)任選地通過用堿進行處理將上面步驟(i)、(ii)或(iii)所制備的式(I)的化合物轉化成相應的游離堿；和(vi)任選地對上面步驟(i)-(v)所制備的式(I)的化合物的立體異構體混合物進行分離，從而得到單一的立體異構體。
本發(fā)明還提供了一種制備式(I)化合物的方法，該方法包括將其中R5和R6的定義如文中所述且L是在有機金屬置換反應條件下的離去基團，非限制性地包括鹵素、擬鹵素、芳氧基、全氟代芳氧基、N-烷氧基氨基(包括N-甲氧基氨基)的式5的化合物 與下式的有機金屬試劑進行反應 其中R3和R4的定義如文中所述并且M是一種金屬部分，非限制性地包括堿金屬、堿土金屬和過渡金屬，如Li、K和Mg，從而得到其中R1是氫的式(I)的化合物；(ii)任選地對R1、R3、R4、R5或R6中的任何一個進行修飾；(iii)任選地通過用酸進行處理將上面(i)或(ii)所制備的式(I)的化合物轉化成相應的酸加成鹽；
(iv)任選地通過用堿進行處理將上面步驟(i)或(ii)所制備的式(I)的化合物轉化成相應的游離堿；和任選地對上面步驟(i)或(iv)所制備的式(I)化合物的立體異構體混合物進行分離，從而得到單一的立體異構體。
本文中所公開的化合物僅僅是示例性的，并且本領域技術人員可以以與這里所公開的方式相同的方式用眾所周知的化學合成方法(包括與這里所述方法相似的方法)來容易地制備這些化合物。
本發(fā)明所提供的化合物一般是根據(jù)下面的流程圖和本領域技術人員的知識來進行制備的。例如在US專利6,376,527；6,316,466和6,444,696、以及國際專利申請WO 99/57101中對另外的合成方法進行了描述，所說的這些專利文獻在這里都被引入作為參考。
除了在文中被引入作為參考的這些文獻外，我們還公開了用于制備本發(fā)明所提供的化合物的方法的非限制性實例(見下面的流程

圖1-8)。
被連接到芳基或雜芳基環(huán)系統(tǒng)上的胺可用作制備本發(fā)明所提供的化合物的中間體。有許多方法可以制備該類有機化學領域技術人員公知的中間體。在流程圖1-7中舉例說明了一些制備用來制備本發(fā)明所提供的化合物的胺的方法。
本文中所用的被取代的(II)型的苯胺可以如流程圖1所示那樣，由可商業(yè)獲得的3-氨基-4-甲基苯甲酸，用與國際專利申請WO 02/40486所公開的方法相似的方法來進行制備。將苯胺用Boc基團保護起來。然后用偶聯(lián)劑EDC和HOBt將其與甲胺縮合。然后，用HCl在二噁烷中除去該Boc基團，從而得到鹽酸鹽形式的所需的被取代的(II)型苯胺。
流程圖1 本文中所用的被取代的(III)型苯胺可以如流程圖2所述的那樣由可商業(yè)獲得的3-氨基-4-甲基苯甲酸來進行制備。用偶聯(lián)劑EDC將其與環(huán)丙基胺縮合，得到(III)型的苯胺。
流程圖2 本文中所用的被取代的(IV)型的苯胺可以如流程圖3所示那樣，由可商業(yè)獲得的4-甲基-3-硝基苯甲酸，用與國際專利申請WO 03/033482中所公開的方法相似的方法來進行制備。用偶聯(lián)劑HBTU和HOBt將該酸與叔-丁氧基-羰基酰肼偶聯(lián)得到被保護的酰基酰肼。用TFA去保護，然后與原甲酸三乙酯縮合，得到噁二唑基-取代的硝基甲苯。將該硝基氫化，得到所需的(IV)型的苯胺。
流程圖3 本文中所用的被取代的(V)型苯胺可以如流程圖4所示的那樣，由可商業(yè)獲得的4-甲基-3-硝基苯甲酰胺，用Han等人[J.Med.Chem.，41，2019-2028(1998)]所述的方法來進行制備。將所示的芳基甲酰胺與N，N-二甲基甲酰胺二乙縮醛偶聯(lián)。然后，將其與肼在乙酸中進行反應，從而形成一種三唑基-取代的硝基甲苯。將該硝基氫化，得到所需的(V)型苯胺。
流程圖4 本文中所用的被取代的(VI)型苯胺可以如流程圖5所示的那樣，由可商業(yè)獲得的4-碘代苯甲酸甲酯來進行制備。對芳族前體進行硝化，然后將硝基還原，得到該苯胺。進行鈀-催化的與乙炔基三甲基硅烷的偶聯(lián)，然后，進行脫甲硅烷基化和皂化，得到所需的乙炔基-取代的氨基苯甲酸。用偶聯(lián)劑EDC與甲氧基胺偶聯(lián)，得到所需的苯胺(VI)。見，例如，Eur.J.Org.Chem.，4607(2001)。
流程圖5 或者，本文中所用的被取代的(VI)型苯胺可以如流程圖6所示的那樣由4-氨基-3-硝基苯甲酸來進行制備。對該芳基重氮鹽進行碘化物取代，然后用甲醇酯化，得到4-碘-3-硝基苯甲酸甲酯?？梢杂肧nCl2將其硝基還原，從而得到所需的苯胺。進行鈀催化的與乙炔基三甲基-硅烷偶聯(lián)，然后，將其脫甲硅烷基化和皂化，得到乙炔基-取代的氨基苯甲酸。用偶聯(lián)劑EDC與甲氧基胺偶聯(lián)，得到苯胺(VI)。見，例如，Eur.J.Org.Chem.，4607(2001)。
流程圖6 如流程圖7所示的那樣，本文中所用的被取代的(VII)型苯胺可以由中間體4-碘-3-硝基苯甲酸甲酯(其可以如流程圖6所示那樣來進行合成)來進行制備。進行鈀催化的與乙烯基三丁基錫的偶聯(lián)，然后向所得的苯乙烯雙鍵上進行卡賓加成，得到環(huán)丙基取代的硝基苯甲酸甲酯。對硝基進行還原，然后對其進行Boc保護和皂化，得到被保護的3-氨基-4-環(huán)丙基苯甲酸。用偶聯(lián)劑EDC與烷氧基胺偶聯(lián)，得到所需的苯胺(VII)。見，例如，國際專利申請WO 02/092087和WO 02/40486。
流程圖7 用被連接到芳基或雜芳基環(huán)系統(tǒng)上的肼作為這里的中間體。有許多方法可以制備該類有機化學領域技術人員公知的中間體。流程圖8說明了一種制備本文中所用的一些肼的方法。
本文中所用的(VIII)型芳基肼可以由3-氨基-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺鹽酸鹽(其本身可以按照國際專利申請WO 02/40486所公開的方法來進行制備)來進行制備。通過形成芳基重氮鹽并隨后用SnCl2對其進行還原，得到所需的(VIII)型的肼。
也是如流程圖8所示的那樣，本文中所用的(IX)型芳基肼可以由3-氨基-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺(其本身可以用流程圖2所示的方法來進行制備)來進行制備。通過形成芳基重氮鹽并隨后用SnCl2對其進行還原，得到所需的(IX)型肼。
同樣，還可以由例如以上流程圖1-7中所述的胺來制備其它的肼。
流程圖8 如流程圖9所示那樣，還可以由芳基酯和乙腈來制備本文中所用的(X)型的丙烯腈?？梢杂枚惐被囋赥HF中在-78℃下對乙腈進行處理，然后加入芳基酯，從而得到相應的芳?；译?。然后，將該中間體與N，N′-二苯基甲脒在溶劑如甲苯中在回流下進行反應，得到所需的(X)型的丙烯腈。
流程圖9 如流程圖10所示的那樣，還可以由(X)型的丙烯腈(其本身可以用流程圖9所示的方法來進行制備)和肼如(VIII)和(IX)型的肼(其本身可以用流程圖8所述的方法來進行制備)來制備本文中所用的(XI)型的氨基吡唑?？梢詫⒃摫╇婧碗略谌軇┤鏒MF或乙醇中加熱至60至100℃，從而得到所需的(XI)型的氨基吡唑。
流程圖10 如流程圖11所示的那樣，還可以由(XII)型的丙烯腈(其本身可以通過將根據(jù)流程圖9所述的方法制備的(X)型丙烯腈用氫化鈉和二硫化碳進行處理，然后用碘代甲烷進行處理來進行制備)和肼如(VIII)和(IX)型的肼(其本身可以用流程圖8所示的方法來進行制備)來制備本文中所用的(XIII)型的氨基吡唑。將該丙烯腈和肼在溶劑如DMF或乙醇中加熱至60至100℃，從而得到所需的(XIII)型的氨基吡唑。
流程圖11 如流程圖12所示的那樣，還可以由(XII)型丙烯腈(其本身可以用流程圖11所示的方法來進行制備)和肼如(VIII)和(IX)型的肼(其本身可以用流程圖8所示的方法來進行制備)來制備本文中所用的(XIV)型的氨基吡唑。用醇鹽對中間體(XII)進行處理，然后將其與肼一起在溶劑如DMF或乙醇中加熱至60至100℃，從而得到所需的(XIII)型的氨基吡唑。
流程圖12 如流程圖13所示的那樣，還可以由(III)型的取代的苯胺(其本身可以用流程圖2所示的方法來進行制備)來制備本文中所用的(XV)型的氨基咪唑。將該苯胺在原甲酸三乙酯中進行加熱。在真空下除去溶劑后，將該產物與氨基丙二腈對-甲苯磺酸鹽和乙酸鈉在乙酸中進行反應，從而得到該氨基氰基咪唑中間體。將該中間體與格氏試劑進行反應，得到所需的(XV)型的氨基咪唑。
流程圖13 本發(fā)明所提供的化合物可以用在US專利6,316,466、6,376,527和6,444,696中所公開的方法由與芳基或雜芳基環(huán)系統(tǒng)相連的肼來進行制備。
在下面的文獻中公開了用于合成本發(fā)明所提供的化合物的另外的合成方法，其公開內容在這里被全部引入作為參考
1)J.Heterocyclic Chem.17，631(1980)2)Tetrahedron 55(48)，13703(1999)3)歐洲專利EP 07138764)Chemische Berichte 126(10)，2317(1993)5)Journal of Organic Chem.58(24)，6620(1993)6)Tetrahedron Letters 35，3239(1973)7)Journal of Chemical Research，Synopses 1，2(1997)8)Boletin de la Sociedad Quimica del Peru 53(3)，150(1987)9)Journal of the Chemical Society，Chemical Communications 2，35(1973)10)Comptes Rendus des Seances de I’Academie des Sciences，SeriesCSciences Chimiques 274(20)，1703(1972)本發(fā)明還提供了用這里所公開的方法制備的化合物。
D.藥物組合物的制備本發(fā)明還提供了一種包含本發(fā)明所提供的化合物的藥物組合物。該組合物例如可以被用作藥物。該組合物可以包含例如可藥用的賦形劑或載體。本發(fā)明所提供的組合物或藥物可用于治療、預防包括炎性病癥在內的p38激酶介導的疾病或病癥或改善它的一種或多種癥狀。
因此，如上所述的那樣，本發(fā)明提供了能治療與p38-激酶有關的病癥，包括TNF-α、IL-1和/或IL-8介導的病癥的藥物組合物。如這里所公開的那樣，該組合物可以包含其它治療劑，并且例如可以用常規(guī)的固體或液體基質或稀釋劑、以及適于所需給藥方式種類的藥用添加劑(例如賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、矯味劑等等)根據(jù)藥物制劑領域眾所周知的技術來進行制備。
本發(fā)明所提供的化合物可以用適用于被治療病癥的任何方法來進行給藥，其取決于位點特異性治療的需要或被傳遞的藥物量。局部給藥通常用于與皮膚有關的疾病，全身治療通常被用于癌性或癌變前的情況，但是也可以采用其它傳遞方式。例如，所說的化合物可以被口服傳遞，如以片劑、膠囊、顆粒、粉劑或包括糖漿在內的液體制劑的形式被傳遞；可以被局部傳遞，如以溶液、混懸液、凝膠或軟膏的形式被傳遞；可以被舌下傳遞；頰部傳遞；被胃腸外傳遞，例如用皮下、靜脈內、肌內或胸骨內注射或輸入技術來進行傳遞(例如，以無菌的可注射的水性或非水性溶液或混懸液的形式進行傳遞)；經(jīng)鼻傳遞如通過吸入的噴霧進行傳遞；被局部給藥，例如以乳膏或軟膏的形式被給藥；被直腸傳遞如以栓劑形式進行傳遞；或者通過脂質體進行傳遞?？梢越o予包含無毒可藥用的基質或稀釋劑的劑量單位制劑。所說的化合物可以以適于立即釋放或延續(xù)釋放的形式被給藥?？梢杂眠m宜的藥物組合物來獲得立即釋放或延續(xù)釋放，或者特別是在延續(xù)釋放的情況中，可以用諸如皮下植入物或滲透泵之類的裝置來獲得所需的釋放。用于局部給藥的組合物的實例包括局部載體如PLASTIBASE(用聚乙烯膠凝了的礦物油)。
用于口服給藥的組合物的實例包括混懸液，其可包含例如用于賦予體積的微晶纖維素、用作助懸劑的藻酸或藻酸鈉、用作增粘劑的甲基纖維素，以及甜味劑或矯味劑，如現(xiàn)有技術中已知的這些物質；和立即釋放的片劑，其可包含例如微晶纖維素、磷酸二鈣、淀粉、硬脂酸鎂和/或乳糖和/或其它賦形劑、粘合劑、膨脹劑、崩解劑、稀釋劑和潤滑劑，如現(xiàn)有技術中公知的這些物質。本發(fā)明的化合物還可以通過舌下和/或頰給藥被口部傳遞，例如可以用模塑、壓縮或冷凍干燥的片劑來進行傳遞。作為例子給出的這些組合物可包含快速溶解的稀釋劑如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或環(huán)糊精。該類制劑還可以包含高分子量的賦形劑如纖維素(AVICEL)或聚乙二醇(PEG)；用于幫助粘膜粘附的賦形劑如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉(SCMC)和/或馬來酸酐共聚物(例如，GANTREZ)；和用于控制釋放的物質如聚丙烯酸共聚物(例如，CARBOPOL 934)。為了易于制造和使用，還可以加入潤滑劑、助流劑、矯味劑、著色劑和穩(wěn)定劑。
用于鼻氣霧劑或吸入給藥的組合物的實例包括溶液，所說的溶液可包含例如芐醇或其它適宜的防腐劑、用于增強吸收和/或生物利用度的吸收促進劑和/或其它增溶劑或分散劑如現(xiàn)有技術中已知的這些物質。
用于胃腸外給藥的組合物的實例包括可注射的溶液或混懸液，其可以包含例如無毒的胃腸外可接受的適宜的稀釋劑或溶劑，如甘露醇、1，3-丁二醇、水、林格氏溶液、等滲的氯化鈉溶液或其它適宜的分散劑或潤濕劑和混懸劑，包括合成的單-或甘油二酸酯和包括油酸在內的脂肪酸。
用于直腸給藥的組合物的實例包括栓劑，其可包含例如無刺激的適宜賦形劑，如可可脂、合成的甘油酯或聚乙二醇，其在常溫下是固體的，但是在直腸腔中液化和/或溶解，從而釋放出藥物。
本發(fā)明所提供的化合物的有效量可以由本領域普通技術人員來確定，并且例如對于哺乳動物而言，包括的劑量實例為每天約0.05至100mg/kg體重的活性化合物，其可以以單劑量或各分割劑量形式被給藥，如可以被每天給藥1至4次。應當清楚的是，對于特定的患者而言，特定的劑量水平和用藥頻率可以發(fā)生變化并將取決于許多因素，包括所用特定化合物的活性、代謝穩(wěn)定性和該化合物的作用時間、個體的種屬、年齡、體重、一般健康、性別和飲食、給藥方式和時間、排泄速率、藥物組合和特定情況的嚴重程度。被治療的個體包括動物，一般是哺乳動物如人和家畜如狗、貓、馬等等。因此，當在這里使用術語“患者”時，該術語包括可以通過調節(jié)p38酶水平被影響的所有的個體，特別是哺乳動物個體，包括人。
在一個實施方案中還提供了一種制備藥物的方法，其包括將本發(fā)明所提供的化合物與可藥用的賦形劑混合在一起并將該混合物制備成蓋倫制劑給藥形式。
E.化合物和組合物的使用方法在另一個實施方案中，本發(fā)明所提供的化合物可用于治療、預防炎性疾病或改善其的一種或多種癥狀。在另一個實施方案中，可以用本發(fā)明所提供的化合物來制備治療或預防炎性疾病的藥物。
本發(fā)明所提供的化合物是p38激酶、并且特別是p38α和p38β亞型活性的選擇性抑制劑。因此，本發(fā)明所提供的化合物可用于治療與p38激酶活性有關的情況。該類情況包括其中細胞因子水平通過細胞內p38信號傳導而被調控的疾病，并且特別是與細胞因子IL-1、IL-4、IL-8和TNF-α過度產生有關的疾病。本發(fā)明提供了通過使用本發(fā)明所提供的抑制p38激酶活性的化合物來對疾病進行治療的方法。本發(fā)明還提供了通過使用本發(fā)明所提供的化合物來抑制或延遲疾病或病癥開始的方法?？梢杂帽景l(fā)明所提供的方法來完全或部分減少疾病或病癥狀態(tài)的癥狀和/或用于緩解、改善或減輕所說的疾病或病癥和/或其癥狀。當涉及“p-38α/β激酶”的抑制時，其指的是抑制了p38α和/或p38β激酶。因此，抑制p-38α/β激酶的IC50值指的是所說的化合物具有抑制p38α和p38β激酶中的至少一種或兩種都可以抑制的該類效力。
由于其作為p38α/β激酶抑制劑的活性，本發(fā)明所提供的化合物可用于治療與p-38有關的情況，非限制性地包括炎性疾病、自身免疫性疾病、破壞性骨病癥、增生性病癥、血管生成性病癥、感染性疾病、神經(jīng)變性性疾病和病毒性疾病。
更具體地，可以用本發(fā)明的化合物治療的特定病癥或疾病非限制性地包括胰腺炎(急性或慢性胰腺炎)、哮喘、變態(tài)反應、成人呼吸窘迫綜合征、慢性阻塞性肺疾病、腎小球腎炎、類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、慢性甲狀腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身性免疫性溶血性貧血、自身免疫性中性白細胞減少癥、血小板減少癥、特應性皮炎、慢性活動性肝炎、重癥肌無力、多發(fā)性硬化、炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、牛皮癬、移植物抗宿主疾病、內毒素誘導的炎性反應、肺結核、動脈粥樣硬化、肌肉變性、惡病質、牛皮癬性關節(jié)炎、萊特爾氏綜合征、痛風、創(chuàng)傷性關節(jié)炎、風疹性關節(jié)炎、急性滑膜炎、胰腺β-細胞疾??；特征為大量白細胞浸潤的疾??；類風濕性脊椎炎、痛風性關節(jié)炎和其它關節(jié)病癥、腦型瘧、慢性肺炎性疾病、矽肺、肺結節(jié)病、骨再吸收疾病、同種異體移植物排斥、由于感染導致的發(fā)燒和肌痛、繼發(fā)于感染的惡病質、meloidformation、瘢痕組織形成、潰瘍性結腸炎、pyresis、流行性感冒、骨質疏松、骨關節(jié)炎和與多發(fā)性骨髓瘤有關的骨病癥、急性髓細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、轉移性黑素瘤、卡波濟氏肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤、敗血癥、敗血癥性休克和志賀氏菌病；阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、腦缺血或由創(chuàng)傷性損傷造成的神經(jīng)變性性疾?。谎苌尚圆“Y，包括實體瘤、眼睛新血管生成和嬰兒良性血管瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV視網(wǎng)膜炎、AIDS、SARS、ARC或惡性腫瘤和皰疹；中風、心肌缺血、中風性心臟病發(fā)作中的局部缺血、器官缺氧、血管增生、心臟和腎再灌注損傷、血栓形成、心臟肥大、凝血酶誘導的血小板聚集、內毒素血癥和/或中毒性休克綜合征，和與前列腺素內過氧化物酶合酶-2有關的病癥。
此外，本發(fā)明所提供的p38抑制劑抑制了誘導型促炎蛋白如前列腺素內過氧化物合酶-2(PGHS-2)(也被稱為環(huán)加氧酶-2(COX-2))的表達。因此，另外的與p38-有關的情況包括水腫、痛覺缺失、發(fā)燒和疼痛，如神經(jīng)肌肉疼痛、頭痛、由癌癥造成的疼痛、牙痛和關節(jié)炎性疼痛。本發(fā)明的化合物還可用于治療獸醫(yī)病毒感染如慢病毒屬感染，非限制性地包括馬傳染性貧血病病毒感染；或逆轉錄病毒感染，包括貓免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒和犬免疫缺陷病毒感染。在這里使用的術語“與p38-有關的情況”或“與p38-有關的疾病或病癥”均包括上面所確定的所有情況以及被p38激酶活性影響的任何其它情況。
因此，這里提供了用于治療該類病癥的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的至少一種本發(fā)明所提供的化合物或其可藥用的鹽。對與p38激酶有關的情況進行治療的方法可包括單獨使用本發(fā)明所提供的化合物，或者將其彼此聯(lián)用和/或將其與其它適宜的治療劑聯(lián)用。該類治療劑的實例包括皮質類固醇化合物，咯利普蘭、calphostin、CSAID，如US專利4,200,750和S.Ceccarelli等人(1998)European Journal of MedicinalChemistry 33943-955中所公開的4-取代的咪唑并[1，2-A]喹喔啉；白介素-10、糖皮質激素類物質、水楊酸類物質、一氧化氮和其它免疫抑制劑；核轉位抑制劑，如脫氧精胍菌素(DSG)；非甾體抗炎藥(NSAID)如布洛芬、塞來考昔和羅非考昔；甾族化合物如潑尼松或地塞米松；抗病毒劑如阿巴卡韋；抗增殖劑如甲氨蝶呤、來氟米特、FK506(他克莫司、Prograf)；細胞毒藥物如硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺；TNF-α抑制劑如替尼達普、抗-TNF抗體或可溶性TNF受體和雷帕霉素(西羅莫司或Rapamune)或其衍生物。
當與本發(fā)明所提供的化合物聯(lián)用時，上面的其它治療劑可以以例如Physicians′Desk Reference(PDR)中所示的量使用或者可以由本領域普通技術人員來確定其用量。在本發(fā)明所提供的方法中，該類其它治療劑可以在本發(fā)明化合物給藥之前、與其同時或者在其之后被給藥。
用下面的實施例來對本發(fā)明的實施方案進行說明，但并不是要用其對權利要求的范圍進行限制。在下面對實施例中所用的縮寫進行了定義。用制備化合物的實施例和步驟來確定實施例的化合物(例如，“1A”表示實施例1步驟A的標題化合物)，或者在該化合物是該實施例的標題化合物的情況中，僅用該實施例來對該化合物進行表示(例如，“2”表示實施例2的標題化合物)。
縮寫Ph＝苯基Bz＝芐基t-Bu＝叔丁基Me＝甲基Et＝乙基Pr＝丙基Iso-P或i-Pr＝異丙基MeOH＝甲醇EtOH＝乙醇EtOAc＝乙酸乙酯Boc＝叔-丁氧基羰基CBZ＝芐氧羰基
DCM或CH2Cl2＝二氯甲烷DCE＝1，2-二氯乙烷DMF＝二甲基甲酰胺DMSO＝二甲基亞砜TFA＝三氟乙酸THF＝四氫呋喃HATU＝O-(7-氮雜苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽KOH＝氫氧化鉀K2CO3＝碳酸鉀POCl3＝三氯氧磷KOtBu＝叔-丁醇鉀EDC或EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽DIPEA＝二異丙基乙基胺HOBt＝1-羥基苯并三唑水合物m-CPBA＝間-氯過苯甲酸NaH＝氫化鈉NaOH＝氫氧化鈉Na2S2O3＝硫代硫酸鈉Na2SO4＝硫酸鈉Pd＝鈀Pd/C＝鈀碳min＝分鐘L＝升mL＝毫升μL＝微升g＝克mg＝毫克mol＝摩爾
mmol＝毫摩爾meq＝毫克當量RT或rt＝室溫ret.t.或tR＝HPLC保留時間(分鐘)sat或sat’d＝飽和的一般方法。質譜數(shù)據(jù)是在Thermo Finnigan LCQ Duo Ion Trap質譜儀上獲得的。在實施例中“HPLC(6分鐘梯度)”指的是Keystone C18Beta Basic柱，流速為0.4mL/min，6分鐘線性梯度洗脫(開始的溶劑％B＝0；最后的溶劑％B＝100)，溶劑A乙腈+0.025％TFA；溶劑B＝H2O+0.025％TFA?！癏PLC(4分鐘梯度)”指的是Keystone C18 Beta Basic柱，0.5mL/min的流速，4分鐘線性梯度洗脫(開始的溶劑％B＝0；最后的溶劑％B＝100)，溶劑A乙腈+0.025％TFA；溶劑B＝H2O+0.025％TFA。
實施例13-[5-氨基-4-(3-碘-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺的制備 A.3-肼基-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺在0℃下，向進行著攪拌的3-氨基-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺1(102mg，0.56mmol，制備國際專利申請WO 02/40486A2，第66頁)在水(5ml)中的溶液中加入濃HCl(5mL)，然后加入亞硝酸鈉(43mg，0.62mmol)。將該反應在0℃下攪拌40分鐘，然后向其中加入氯化亞錫(II)(241mg，1.27mmol)在濃HCl(1mL)中的溶液并將該混合物攪拌1小時，然后將其在-20℃下放置20小時，然后將其加溫至室溫并將其濃縮至一種白色固體。將該固體用乙醇研磨，濾出固體并將濾液濃縮，得到為與錫鹽和乙醇的混合物形式的白色固體形式的3-肼基-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺2(486mg)，其不經(jīng)進一步純化直接使用。HPLC(6分鐘梯度)tR0.78分鐘；MS m/z195.9[M+H]+。
B.3-[5-氨基-4-(3-碘-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺向進行著攪拌的3-肼基-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺2(116mg，估計為0.14mmol)在EtOH(10ml)中的溶液中加入2-(3-碘-苯甲?；?-3-苯基氨基-丙烯腈3(59mg，0.14mmol，制備國際專利申請WO 02/57101 A1，第84頁)并將該混合物加熱(浴溫＝65-70℃)4小時，然后再次向其中加入3-肼基-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺2(80mg，0.11mmol)并將該混合物在相同的溫度下加熱27小時。將其冷卻至室溫，濃縮并重新溶解于EtOAc中，然后，將其用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮，得到一種半固態(tài)的粗品。然后，將該混合物通過快速色譜純化，用1∶1的EtOAc/己烷洗脫以除去雜質，然后用100％EtOAc進行洗脫，得到米白色固體形式的3-[5-氨基-4-(3-碘-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺4(38mg，0.08mmol，55％)。HPLC(6分鐘梯度)tR3.49分鐘；MS m/z 476.96[M+H]+；1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.10(s，1H)，7.95(d，J＝8.0，1H)，7.88(d，J＝8.0，1H)，7.82(m，2H)，7.78(s，1H)，7.58(d，J＝8.0，1H)，7.33(t，J＝7.8，1H)，5.02(s.3H)，2.33(s，3H)ppm；13C NMR(DMSO-d6，125MHz)δ189.3，154.3，143.5，143.3，142.0，138.3，137.4，133.5，132.9，132.0，130.4，128.8，128.4，104.8，95.4，64.8，18.2ppm。
實施例23-(5-氨基-4-苯甲?；?吡唑-1-基)-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺的制備 在0℃下，向進行著攪拌的3-氨基-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺1(104mg，0.58mmol)在水(2ml)中的溶液中加入濃HCl(2mL)，然后加入亞硝酸鈉(44mg，0.63mmol)。將該反應在0℃下攪拌40分鐘，然后向其中加入氯化亞錫(II)(245mg，1.30mmol)在濃HCl(1mL)中的溶液并將該混合物攪拌40分鐘，然后將其在-20℃下放置20小時，隨后，將其加溫至室溫并將其濃縮至一種白色固體。將該固體用乙醇研磨，除去固體，向其中加入2-苯甲酰基-3-苯基氨基-丙烯腈5(144mg，0.58mmol，制備Grothaus，J.Am.Chem.Soc.58，1334(1936))并將該混合物加熱(浴溫＝65-70℃)16小時。將該混合物冷卻至室溫，濃縮并通過快速色譜純化，用1∶1的EtOAc/己烷洗脫以除去雜質，然后用100％EtOAc洗脫，得到米白色固體形式的3-(5-氨基-4-苯甲?；?吡唑-1-基)-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺6(41mg，0.12mmol，28％)。HPLC(4分鐘梯度)tR1.93分鐘；MS m/z 351.1[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.88(s，1H，NH)，7.803(m，4H)，7.56(m，4H)，7.01(s，2H，NH2)，3.32(s，3H)，2.162(s，3H)ppm；13C NMR(DMSO-d6，125MHz)δ187.6，151.9，141.2，139.7，139.6，135.7，131.4，131.2，130.9，128.5，128.1，127.8，126.4，102.6，63.2，17.2ppm。
實施例33-(5-氨基-4-苯甲?；?吡唑-1-基)-4-甲基-苯甲酸的制備 A.3-肼基-4-甲基-苯甲酸鹽酸鹽在0℃下，向進行著攪拌的3-氨基-4-甲基苯甲酸1(5.64g，31.2mmol，1.0當量)在100mL二噁烷和100mL水中的溶液中加入100mL濃HCl，然后在45分鐘內，以控制氣體溢出和起泡的速率向其中分批加入固體形式的亞硝酸鈉(2.82g，40.9mmol，1.1當量)。得到一種澄清的褐色溶液。將無水氯化亞錫(II)(15.62g，83.7mmol，2.25當量)溶解于濃HCl(25mL)中并在0℃下將該溶液于25分鐘內滴加到上面的溶液中。在1小時后，將沉淀濾出并用二噁烷對其進行洗滌，然后將其在真空下干燥，得到黃褐色固體形式的3-肼基-4-甲基-苯甲酸鹽酸鹽2(4.98g，66％)HPLC(4分鐘梯度)tR0.97分鐘；MS m/z 167[M+H]+；1H(300MHz，DMSO-d6)δ10.03(s，1H，COOH)，7.89(s，1H)，7.51(s，1H)，7.27(d，J＝8.0，1H)，3.38(s，3H，NHNH2)，2.23(s，3H)ppm。
B.3-(5-氨基-4-苯甲?；?吡唑-1-基)-4-甲基-苯甲酸向進行著攪拌的3-肼基-4-甲基-苯甲酸鹽酸鹽2(242mg，1.19mmol，1.0當量)在25mL乙醇中的溶液中加入2-苯甲?；?3-苯基氨基-丙烯腈4(296mg，1.19mmol，1.0當量，制備Grothasu，Davis，J.Am.Chem.Soc.，58，1334(1936))和三乙胺(161μL，1.19mmol，1.0當量)并將該混合物加熱至65℃。當溫度達到65℃時所有的固體都被溶解。在三小時后，LC-MS表明了肼的消耗。將固體濾出，得到米色固體形式的3-(5-氨基-4-苯甲?；?吡唑-1-基)-4-甲基-苯甲酸5(95mg，25％)HPLC(4分鐘梯度)tR2.10分鐘；MS m/z 322[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.99(d，J＝7.6，1H)，7.81(s，2H)，7.78(s，1H)，7.57(m，4H)，7.02(s，2H，NH2)，2.18(s，3H)ppm；13C NMR(DMSO-d6，75MHz)δ187.6，166.3，152.0，141.3，141.2，139.6，135.9，131.6，131.2，130.1，129.8，128.6，127.8，102.6，17.4ppm。
實施例43-(5-氨基-4-苯甲?；?吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備 向進行著攪拌的3-(5-氨基-4-苯甲酰基-吡唑-1-基)-4-甲基-苯甲酸5(實施例3，700mg，2.18mmol，1.0當量)在30mL DMF中的溶液中加入EDCI(855mg，4.35mmol，2.0當量)、HOBt(589mg，4.35mmol，2.0當量)和二異丙基乙基胺(1.59mL，8.71mmol，4.0當量)并將該溶液在室溫下攪拌15分鐘，此時加入環(huán)丙基胺(302μL，4.35mmol，2.0當量)并將該反應攪拌1小時。將該混合物用EtOAc(300mL)稀釋并用水(2×25mL)和鹽水(25mL)進行洗滌，干燥(Na2SO4)并將其濃縮。將產物通過快速硅膠色譜純化，用8/2EtOAc/MeOH洗脫。得到褐色油狀物形式的產物。通過用1/1/1 EtOAc/己烷/CH2Cl2研磨將該產物進一步進行純化并將其在真空下干燥，得到白色粉末形式的3-(5-氨基-4-苯甲?；?吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺6(387mg，50％)HPLC(4分鐘梯度)tR2.11分鐘；MS m/z 361[M+H]+；1HNMR(CD3OD，300MHz)δ7.92(d，J＝7.6，1H)，7.81(m，4H)，7.54(m，4H)，2.85(m，1H)，2.22(s，3H)，0.80(d，J＝5.7，2H)，0.63(s，2H)ppm；13C NMR(CD3OD，75MHz)δ191.2，170.1，153.8，143.3，142.0，141.1，136.9，134.8，132.9，132.7，130.1，129.7，129.2，128.1，104.8，24.1，17.7，6.6ppm。
實施例53-[5-氨基-4-(3-碘-苯甲?；?-吡唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸的制備 向進行著攪拌的3-肼基-4-甲基-苯甲酸鹽酸鹽1(實施例3A，314mg，1.54mmol，1.0當量)在50mL乙醇和5mL甲醇中的溶液中加入2-(3-碘-苯甲酰基)-3-苯基氨基-丙烯腈2(579mg，1.54mmol，制備國際專利申請WO02/57101A1，第84頁)。將該混合物加熱至75℃加熱18小時。將析出的固體收集在燒結玻璃濾器上并將其用乙醇進行洗滌，得到白色固體形式的3-[5-氨基-4-(3-碘-苯甲?；?-吡唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸3(153mg，22％)。MS m/z 448[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.18(s，3H)，7.05(bs，2H)，7.34(dd，J1＝J2＝7.7Hz)，7.58(d，J＝8.1Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.81(m，2H)，7.94(m，1H)，7.98(m，1H)，8.03(m，1H)ppm。
實施例63-[5-氨基-4-(3-碘-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備 A.3-(N′-叔-丁氧基羰基-肼基)-4-甲基-苯甲酸將3-肼基-4-甲基-苯甲酸鹽酸鹽1(實施例3A，13g，64.5mmol)溶解于二噁烷(200mL)和H2O(100mL)中。向其中加入NaOH水溶液(5.16g NaOH在100mL H2O中的溶液，2×64.5mmol)，然后立即向其中加入(Boc)2O(15.5g，1.1×64.5mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌2小時。將其在旋轉蒸發(fā)器上濃縮。然后，向其中加入H2O和CH2Cl2(少量MeOH)。在攪拌的情況下，向其中加入強H+樹脂以將該混合物中和至pH＜2。過濾并用CH2Cl2和MeOH對該樹脂進行洗滌。將水層用CH2Cl2(加入少量MeOH)洗滌兩次。將所合并的有機層用Na2SO4(加入少量EtOAc)干燥。過濾并將其濃縮，得到白色固體形式的3-(N′-叔-丁氧基羰基-肼基)-4-甲基-苯甲酸4(16g，94％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.48(s，9H)，2.27(s，3H)，5.76(s，1H)，7.14(d，J＝7.7Hz，1H)，7.56(d，J＝7.7Hz，1H)，7.61(s，1H)ppm。
B.N′-(5-環(huán)丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-肼甲酸叔丁酯將3-(N′-叔-丁氧基羰基-肼基)-4-甲基-苯甲酸4(14g，52.6mmol)溶解于DMF(250mL)中。向其中加入EDCI(20g，105.2mmol)和HOBt(16g，105.2mmol)。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。向其中加入環(huán)丙基胺(7.4mL，105.2mmol)，然后加入DIPEA(37mL，4×52.6mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌18小時。在將該反應混合物真空濃縮后，向其中加入H2O。然后，將該混合物用CH2Cl2萃取三次。將有機層用NaCl水溶液進行洗滌。用Na2SO4干燥，過濾并將其濃縮，得到白色固體。將該粗品溶解于CH2Cl2/MeOH中，然后用硅膠柱色譜進行純化(CH2Cl2/EtOAc，2/1至1/1梯度洗脫)得到所需的產物。通過用EtOAc/CH2Cl2重結晶進一步對該產物進行純化；用EtOAc對所收集的固體進行洗滌，得到N′-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-肼甲酸叔丁酯5(11g，69％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.58(m，2H)，0.84(m，2H)，1.48(s，9H)，2.23(s，3H)，2.87(m，1H)，5.69(bs，1H)，6.17(bs，1H)，6.39(brs，1H)，7.70(m，2H)，7.32(s，1H)ppm。
C.N-環(huán)丙基-3-肼基-4-甲基-苯甲酰胺，三氟乙酸鹽將N′-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-肼甲酸叔丁酯5溶解于含有2％H2O的CH2Cl2/TFA(2/1)中并將該混合物在室溫下攪拌3小時。真空濃縮，得到一種糖漿狀物質。向其中加入CH2Cl2和甲苯并將其再次真空濃縮，得到米白色固體形式的N-環(huán)丙基-3-肼基-4-甲基-苯甲酰胺，三氟乙酸鹽6。(收率為100％)。MS m/z 206[M+H]+；1H NMR(300MHz，D2O)δ0.68(m，2H)，0.88(m，2H)，2.31(s，3H)，2.79(m，1H)，7.31(s，1H)，7.36(bs，2H)ppm。
D.3-[5-氨基-4-(3-碘-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺向進行著攪拌的N-環(huán)丙基-3-肼基-4-甲基-苯甲酰胺，三氟乙酸鹽6(648mg，1.74mmol，1.0當量)在2mL乙醇中的溶液中加入2-(3-碘-苯甲?；?-3-苯基氨基-丙烯腈2(550mg，1.74mmol，制備國際專利申請WO02/57101A1，第84頁)和DIEA(0.50mL，2.9mmol)。用微波將該混合物加熱至160℃加熱40分鐘。將該混合物真空濃縮。將該粗品用硅膠柱色譜純化(EtOAc/hex，1/1至2/1梯度洗脫)，得到白色固體形式的3-[5-氨基-4-(3-碘-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺7(589mg，70％)。MSm/z 497[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.60(m，2H)，0.86(m，2H)，2.24(s，3H)，2.87(m，1H)，5.81(bs，2H)，6.35(bs，1H)，7.25(dd，J1＝J2＝7.8Hz，1H)，7.45(d，J＝8.1Hz，1H)，7.69(d，J＝1.7Hz，1H)，7.80(m，3H)，7.89(m，1H)，8.00(s，1H)ppm。
實施例7{5-氨基-1-[2-甲基-5-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-苯基-甲酮的制備 A.N-二甲基氨基亞甲基-4-甲基-3-硝基-苯甲酰胺將4-甲基-3-硝基-苯甲酰胺1(10g，56mmol)懸浮于80mL N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛中，然后將其加熱至95℃加熱2小時。在攪拌的情況下使該紅色的溶液冷卻至室溫。再經(jīng)過2小時后，在燒結玻璃濾器上收集所得的紅色沉淀，用Et2O洗滌三次，得到紅色固體形式的N-二甲基氨基亞甲基-4-甲基-3-硝基-苯甲酰胺2(8.7g，66％)。HPLC(4分鐘梯度)tR1.76分鐘；MS m/z 236.0[M+H]+。
B.3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑向N-二甲基氨基亞甲基-4-甲基-3-硝基-苯甲酰胺2(8.6g，37mmol)在250mL乙酸中的溶液中滴加無水肼(4.7mL，180mL)。將淡橙色的溶液加熱至95℃加熱1.5小時，然后使之冷卻至室溫并將其在室溫下攪拌18小時。在真空下除去乙酸，將殘余物在H2O和EtOAc之間進行分配。將有機層用飽和NaHCO3溶液洗滌兩次，然后用MgSO4干燥。在過濾和真空濃縮后，將殘余物用溫熱的EtOAc研磨，在燒結玻璃濾器上收集所得的米白色固體，得到3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑3(5.8g，77％)。HPLC(4分鐘梯度)tR1.82分鐘；MS m/z 205.1[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.57(bs，1H)，8.46(s，1H)，8.12(d，J＝7.9，1H)，7.56(d，J＝7.9，1H)，2.5(s，3H)ppm；13C NMR(DMSO-d6，125MHz)δ149.1，133.5，130.1，121.3，19.5ppm。
C.2-甲基-5-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯胺將3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑3(5.75g，28.2mmol)懸浮于220mL含2.35mL(約28.2mmol)濃鹽酸水溶液的乙醇中。在氮氣下，小心地向其中加入900mg 10％鈀/活性碳(干燥的)。通過與注射器針相連的氣囊向該反應混合物中通入氫氣泡5分鐘。然后，在用氣囊維持氫氣氣氛的情況下，將該反應混合物在氫氣氣氛下在室溫下攪拌5小時。通過用硅藻土短墊過濾除去催化劑。將濾液真空濃縮，將殘余物用飽和NaHCO3溶液進行中和。將該混合物用EtOAc萃取六次并將所合并的有機層用MgSO4干燥。在過濾和真空濃縮后，將殘余物用EtOAc重結晶，得到米白色固體形式的2-甲基-5-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯胺4(4.5g，92％)。HPLC(4分鐘梯度)tR0.79分鐘；MS m/z 175.2[M+H]+；1H NMR(300MHz，MeOH-d3)δ8.10(bs，1H)，7.54(s，1H)，7.29(m，2H)，7.15(d，J＝7.6，2H)，2.23(s，3H)ppm。
D.[2-甲基-5-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-肼在0℃下，向在二噁烷(5ml)和水(5ml)中的2-甲基-5-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯胺4(200mg，1.15mmol)中加入濃HCl(10mL)，然后加入亞硝酸鈉(87mg，1.26mmol)。將該反應在0℃下攪拌40分鐘，然后向其中滴加在濃HCl(1mL)中的氯化亞錫(II)(481mg，2.59mmol)。將該混合物在0℃下攪拌2小時，產生一種白色固體沉淀。通過過濾收集該固體，并確定其為[2-甲基-5-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-肼5(261mg)，其不經(jīng)進一步純化直接使用。HPLC(4分鐘梯度)tR0.71分鐘；MS m/z 190.1[M+H]+。
E.{5-氨基-1-[2-甲基-5-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-1H-吡唑-4-基-苯基-甲酮向進行著攪拌的[2-甲基-5-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-肼5(261mg，估計為1.15mmol)在EtOH(25ml)中的溶液中加入2-苯甲?；?3-苯基氨基-丙烯腈6(285mg，1.15mmol，制備Grothaus，J.Am.Chem.Soc.58，1334(1936))并將該混合物加熱至65-70℃加熱12-16小時。將其冷卻至室溫，濃縮，得到粗品。然后，將該混合物通過快速色譜純化，用1∶1EtOAc/己烷洗脫，得到白色固體形式的{5-氨基-1-[2-甲基-5-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-苯基-甲酮7(21mg，0.09mmol，8％)。HPLC(4分鐘梯度)tR1.89分鐘；MS m/z 345.2[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.40(d，1H)，8.24(bs，1H)，8.14(s，1H)，8.12(d，2H)，7.34(bs，2H)，7.92-7.85(m，4H)，2.49(s，3H)ppm；13C NMR(DMSO-d6，500MHz)δ152.9，142.2，140.5，137.1，132.7132.2，129.4，128.8，127.6，126.0，103.6，18.1ppm。
實施例83-[5-氨基-4-(3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備 A.3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-苯甲酸甲酯將3-甲?；?苯甲酸甲酯1(6.09g，37.2mmol)、乙二醇(2.28mL，40.9mmol)和對-甲苯磺酸單水合物(0.78g，4.09mmol)的混合物用Dean-Stark裝置回流一整夜。TLC板表明所有的起始物質都已經(jīng)消失。將該反應混合物傾倒到冷NaHCO3水溶液和EtOAc的混合物中。將有機層分離出來并用Na2SO4進行干燥。過濾并濃縮，得到粗品，將其用硅膠色譜純化(洗脫劑8/1己烷/乙酸乙酯)。得到無色油狀物形式的所需的3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-苯甲酸甲酯2(6.41g，83％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.92(s，3H)，4.01(m，2H)，4.13(m，2H)，5.85(s，1H)，7.46(dd，J1＝J2＝7.7Hz，1H)，7.68(dt，J1＝7.7Hz，J2＝1.2Hz，1H)，8.05(dt，J1＝7.7Hz，J2＝1.5Hz，1H)，8.16(dd，J1＝J2＝1.5Hz，1H)ppm。
B.3-(3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-3-氧代-丙腈在-78℃下，向乙腈(1.90mL，36.4mmol)在THF(60mL)中的混合物中加入LDA(1.8M THF溶液，33.9mL)。在將該混合物在-78℃下攪拌20分鐘后，一次向其中加入所有的在THF(20ml)中的3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-苯甲酸甲酯2(6.06g，29.1mmol)。將該混合物在-78℃下攪拌1.5小時，然后將其加溫至0℃并將其在該溫度下攪拌1小時。向其中加入飽和NH4Cl以終止反應。將該混合物用EtOAc萃取三次。將有機層合并并用Na2SO4干燥。過濾并將其真空濃縮得到殘余物，將其用硅膠色譜純化(CH2Cl2，然后用20/1CH2Cl2/乙酸乙酯洗脫)。得到白色固體形式的所需的3-(3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-3-氧代-丙腈3(5.71g，96％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.12(m，6H)，5.86(s，1H)，7.55(dd，J1＝J2＝7.7Hz，1H)，7.77(d，J＝7.7Hz，1H)，7.92(d，J＝7.7Hz，1H)，8.01(s，1H)ppm。
C.2-(3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-苯甲酰基)-3-苯基氨基-丙烯腈將3-(3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-3-氧代-丙腈3(3.07g，15.0mmol)和N，N’-二苯基甲脒(4.10g，21mmol)在甲苯中的混合物加熱至回流加熱18小時。真空濃縮得到殘余物，將其用硅膠色譜純化(己烷/EtOAc，3/1至2/1，然后1/1梯度洗脫)。得到黃色固體形式的所需的2-(3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-苯甲?；?-3-苯基氨基-丙烯腈4(3.88g，81％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.12(m，4H)，5.92(s，1H)，7.26(m，4H)，7.47(m，3H)，7.65(d，J＝7.7Hz，1H)，7.94(dt，J1＝7.7Hz，J2＝1.3Hz，1H)，8.05(m，2H)ppm。
D.3-[5-氨基-4-(3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺將2-(3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-苯甲?；?-3-苯基氨基-丙烯腈4(0.20g，0.62mmol)、N-環(huán)丙基-3-肼基-4-甲基-苯甲酰胺，三氟乙酸鹽8(實施例6C，0.20g，0.62mmol)和DIEA(0.5mL)在DMF(3mL)中的混合物用微波加熱至160℃加熱40分鐘。然后，將該混合物冷卻至室溫并將其濃縮。將所得的殘余物用硅膠色譜純化(用1/4己烷/EtOAc至100％EtOAc梯度洗脫)。得到橙色固體形式的所需的3-[5-氨基-4-(3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺5(0.26g，100％)。MS m/z 433.2[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.60(m，2H)，0.86(m，2H)，2.24(s，3H)，2.87(m，1H)，4.11(m，4H)，5.85(m，3H)，6.51(bs，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(dd，J1＝J2＝7.6Hz，1H)，7.70(m，2H)，7.82(m，3H)，7.95(s，1H)，8.00(s，1H)ppm。
實施例93-[5-氨基-4-(3-甲?；?苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備 將3-[5-氨基-4-(3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺5(實施例8，1.14g，2.6mmol)的混合物懸浮于AcOH水溶液(10mL，1.5M水溶液)中。向其中滴加冰AcOH直至得到一種澄清的溶液。將該反應混合物在室溫下攪拌一整夜。在減壓下蒸除溶劑得到殘余物。向其中加入甲苯和EtOAc并將該混合物再次濃縮得到粗品，將其用硅膠色譜純化(己烷/EtOAc1/4)。得到黃色泡沫狀固體形式的所需的3-[5-氨基-4-(3-甲?；?苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺6(0.91g，89％)。MS m/z 389.1[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.61(m，2H)，0.85(dd，J1＝6.9Hz，J2＝12.4Hz，2H)，2.25(s，3H)，2.87(m，1H)，5.95(brs，2H)，6.57(brs，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67-7.78(m，4H)，8.07(s，1H)，8.09(d，J＝1.3Hz，1H)，8.31(s，1H)，10.12(s，1H)ppm。
實施例103-[5-氨基-4-(3-羥基甲基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備 向3-[5-氨基-4-(3-甲?；?苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺6(38mg，0.098mmol)在甲醇(3mL)中的混合物中加入NaBH4(11mg，0.29mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌1小時。向其中加入NaOH水溶液以終止反應并將該混合物用乙酸乙酯進行萃取。將有機層分離出來并用水和飽和NaCl溶液進行洗滌。然后，將有機物用Na2SO4干燥，過濾并濃縮得到殘余物，將其用硅膠色譜純化(洗脫劑1/4己烷/EtOAc)。得到白色固體形式的所需的3-[5-氨基-4-(3-羥基甲基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺7(22mg，58％)。MS m/z 391.2[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.56(m，2H)，0.82(m，2H)，2.22(s，3H)，2.82(m，1H)，4.75(s，2H)，5.91(brs，2H)，6.75(brs，1H)，7.49(m，3H)，7.76(m，4H)，7.99(s，1H)ppm。
實施例113-{5-氨基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰基]-吡唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備 向3-[5-氨基-4-(3-甲?；?苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺6(實施例9，1.0當量)和1-甲基-哌嗪(1.09當量)在等體積的1，2-二氯乙烷和二氯甲烷中的混合物中加入AcOH(0.96當量)。然后，向其中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.5當量)。將該反應混合物在室溫下攪拌2小時。向其中加入NaOH水溶液以終止反應并將該混合物用乙酸乙酯進行萃取。將有機層分離出來并用水和飽和NaCl溶液進行洗滌。然后，將有機層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮得到殘余物，將其用硅膠色譜純化(洗脫劑9/1CH2Cl2/甲醇，然后9/1/0.05的CH2Cl2/MeOH/NH3H2O)。收率為67％。MS m/z 473.3[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.61(m，2H)，0.86(m，2H)，2.26(s，3H)，2.30(s，3H)，2.52(brs，8H)，2.90(m，1H)，3.60(s，2H)，5.87(brs，1H)，6.30(brs，2H)，7.45(m，3H)，7.70(m，2H)，7.83(m，3H)ppm。
實施例123-[5-氨基-4-(3-嗎啉-4-基甲基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備
用與實施例11的方法相似的方法，只是用嗎啉代替1-甲基-哌啶。收率為45％。MS m/z 460.2[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.61(m，2H)，0.87(m，2H)，2.26(s，3H)，2.25(s，3H)，2.49(m，4H)，2.90(m，1H)，3.59(s，2H)，3.72(t，J＝4.4Hz，2H)，5.85(brs，2H)，6.35(brs，1H)，7.45(m，3H)，7.71(m，2H)，7.83(m，3H)ppm。
實施例133-{5-氨基-4-[3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯甲?；鵠-吡唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備 A.3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯甲酸乙酯將碳酸鉀(6.2g，45mmol)加入到3-羥基苯甲酸乙酯1(3.32g，20mmol)、4-(2-氯乙基)-嗎啉鹽酸鹽(5.58g，30mmol)和18-冠-6(20mg)的DMF溶液(100mL)中。將該混合物在100℃下攪拌20小時。在真空下除去溶劑并將殘余物懸浮于乙酸乙酯中。將有機層用飽和NaHCO3溶液，然后用鹽水進行洗滌，并將其用硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，得到淡黃色固體形式的產物3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯甲酸乙酯2(5.3g，95％)。HPLC(4分鐘梯度)tR1.47分鐘；MS m/z 280.2[M+H]+。
B.3-[3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-3-氧代-丙腈在78℃下，在氮氣氣氛下，將二異丙基氨基化鋰(16.4mL，29.6mmol，1.8M在庚烷/四氫呋喃/乙苯中的溶液)滴加到乙腈(1.2g，29.6mmol)在無水四氫呋喃(20mL)中的溶液中。在將該反應混合物攪拌30分鐘后，向其中滴加3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯甲酸乙酯2(5.5g，19.7mmol)在無水四氫呋喃(20mL)中的溶液并將其在-78℃下攪拌1小時。向其中加入水并將水層分離出來，用稀鹽酸將其酸化至pH 7。將產物萃取到乙酸乙酯中。將有機層用鹽水進行洗滌，然后用硫酸鈉干燥。在真空下除去溶劑，得到淡黃色油狀物形式的3-[3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-3-氧代-丙腈3(4.8g)。HPLC(4分鐘梯度)tR1.11分鐘；MS m/z 275.2[M+H]+。
C.2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯甲酰基]-3-苯基氨基-丙烯腈將3-[3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-3-氧代-丙腈3(4.8g，17.5mmol)和N，N-二苯基甲脒(1.2g，24.5mmol)在無水甲苯(100mL)中的混合物在110℃下在氮氣氣氛下加熱3小時。除去溶劑并將油狀殘余物用硅膠柱色譜進行純化(100％EtOAc至100/10/1EtOAc/MeOH/Et3N梯度洗脫)，得到淡黃色固體形式的2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯甲?；鵠-3-苯基氨基-丙烯腈4(3.1g，47％)。HPLC(4分鐘梯度)tR2.04分鐘；MS m/z 378.2[M+H]+。
D.3-{5-氨基-4-[3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯甲?；鵠-吡唑-1-基}-4-甲基-苯甲酸將2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯甲酰基]-3-苯基氨基-丙烯腈4(189mg，0.5mmol)和3-肼基-4-甲基-苯甲酸鹽酸鹽7(實施例3A 152mg，0.75mmol)懸浮于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中并用微波將其在160℃下加熱30分鐘。蒸除溶劑并將殘余物用柱色譜進行純化(EtOAc～MeOH)。得到淡黃色固體形式的產物3-{5-氨基-4-[3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯甲?；鵠-吡唑-1-基}-4-甲基-苯甲酸5(200mg)。HPLC(4分鐘梯度)tR1.60分鐘；MS m/z 451.2[M+H]+。
E.3-{5-氨基-4-[3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯甲?；鵠-吡唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺將3-{5-氨基-4-[3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯甲酰基]-吡唑-1-基}-4-甲基-苯甲酸5(400mg，0.89mmol)、環(huán)丙基胺(0.89mmol)、EDCI(340mg，1.78mmol)、HOBt(272mg，1.78mmol)和二異丙基乙基胺(459mg，3.56mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在室溫下攪拌18小時。蒸除溶劑并將殘余物懸浮于EtOAc中，用水、飽和NaHCO3溶液和鹽水進行洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥。在用柱色譜進行純化(100/10/1EtOAc/MeOH/Et3N)后，得到淡黃色固體形式的產物3-{5-氨基-4-[3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯甲酰基]-吡唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺6(45mg，10％)。HPLC(4分鐘梯度)tR1.69分鐘；MS m/z 490.24[M+H]+。
實施例143-[5-氨基-4-(3-芐氧基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備
A.3-芐氧基-苯甲酸乙酯將K2CO3(6.9g，50mmol)和18-冠-6加入到3-羥基-苯甲酸乙酯1(8.3g，50mmol)在丙酮(100mL)中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌18小時。通過過濾除去固體。將濾液真空濃縮，得到無色液體形式的3-芐氧基-苯甲酸乙酯2。
B.3-(3-芐氧基-苯基)-3-氧代-丙腈將LDA(1.8M，100mmol，56mL)在-78℃下在氮氣下加入到乙腈(4.1g，100mmol)在THF(100mL，無水)中的溶液中。將該混合物在-78℃下攪拌30分鐘。然后，向該反應混合物中滴加3-芐氧基-苯甲酸乙酯2在50mL無水THF中的溶液。將該混合物在-78℃下攪拌1小時，然后向其中加入水。將有機相分離出來。將水相用鹽酸酸化至pH～2，將其用EtOAc萃取。將THF和EtOAc層合并并將其用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。在真空下除去溶劑，將固體殘余物用Et2O研磨并將其真空干燥。得到淡褐色固體形式所需的產物3-(3-芐氧基-苯基)-3-氧代-丙腈3(11.0g，87％)。
C.2-(3-芐氧基-苯甲?；?-3-二甲基氨基-丙烯腈將N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(10mL)加入到3-(3-芐氧基-苯基)-3-氧代-丙腈3(2.5g，10mmoL)在DMF(20mL，無水)中的溶液中并將該混合物在100℃下攪拌3小時。除去溶劑并將殘余物用硅膠柱色譜純化(用EtOAc作為洗脫劑)。得到淡黃色固體形式的產物2-(3-芐氧基-苯甲?；?-3-二甲基氨基-丙烯腈4(2.6g，90％)。
D.3-[5-氨基-4-(3-芐氧基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺將2-(3-芐氧基-苯甲酰基)-3-二甲基氨基-丙烯腈4(147mg，0.5mmol)和N-環(huán)丙基-3-肼基-4-甲基-苯甲酰胺，三氟乙酸鹽8(實施例6C，240mg，0.75mmol)溶解于DMF(5mL)中并將其在微波爐中在160℃下加熱30分鐘。除去溶劑并將殘余物用柱色譜純化(3∶1EtOAc/己烷)。得到淡黃色固體形式的產物3-[5-氨基-4-(3-芐氧基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺6(120mg，52％)。
實施例153-[5-氨基-4-(3-羥基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備 將3-[5-氨基-4-(3-芐氧基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺6(200mg，0.43mmol)溶解于MeOH(10mL)中。向其中加入催化劑10％鈀/活性碳(干燥的)并將其在氫氣氣氛下攪拌2小時。通過過濾除去催化劑并在真空下除去溶劑。得到淡黃色固體形式的產物3-[5-氨基-4-(3-羥基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺7(140mg，87％)。
實施例163-[5-氨基-4-(4-甲基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備 A.2-(4-甲基-苯甲酰基)-3-苯基氨基-丙烯腈將4-甲苯?；译?(4.0g，25mmol)和N，N-二苯基甲脒(4.9g，25mmol)在無水甲苯(50mL)中的混合物在85℃下在氮氣下加熱16小時。將該混合物冷卻至室溫并向其中加入170mL己烷。在將該混合物在室溫下攪拌5分鐘后，形成一種黃色沉淀。在燒結玻璃上收集固體并用己烷對其進行洗滌，得到2-(4-甲基-苯甲?；?-3-苯基氨基-丙烯腈2(4.5g，68％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝13.0，1H)，7.86(d，J＝7.9，2H)，7.42(t，J＝7.4，1H)，7.28-7.25(m，3H)，7.19(d，J＝7.6，1H)，2.41(s，3H)ppm。
B.3-[5-氨基-4-(4-甲基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺將2-(4-甲基-苯甲酰基)-3-苯基氨基-丙烯腈2(205mg，0.78mmol)、N-環(huán)丙基-3-肼基-4-甲基-苯甲酰胺三氟乙酸鹽7(實施例6C，250mg，0.78mmol)和二異丙基乙基胺(0.14mL，0.78mmol)在8mL乙醇中的混合物在65℃下加熱18小時。除去溶劑并將殘余物用硅膠柱色譜純化(EtOAc/己烷，1/3至3/1梯度洗脫)?？梢酝ㄟ^用Et2O進行研磨進一步對產物進行純化，得到白色固體形式的3-[5-氨基-4-(4-甲基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3(64mg，22％)。HPLC(4分鐘梯度)tR2.26分鐘；MS m/z 375.2[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.51(d，J＝4.0，1H)，7.93(d，J＝8.0，1H)，8.51(d，J＝4.0，1H)，7.83(bs，1H)，7.82(s，1H)，7.70(d，J＝7.9，2H)，7.53(d，J＝8.0，1H)，7.35(d，J＝7.9，2H)，6.95(bs，2H)，2.86(m，1H)，2.40(s，3H)，2.14(s，3H)，0.68(m，2H)，0.56(m，2H)；13C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ187.4，166.0，151.9，141.3，141.1，139.2，136.9，135.6，133.0，131.2，129.1，128.3，128.0，126.5，102.6，23.1，21.0，17.2，5.6ppm。
實施例173-(5-氨基-4-苯甲?；?咪唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備 A.3-(5-氨基-4-氰基-咪唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺將3-氨基-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺1(380mg，2.0mmol)在2.0mL原甲酸三乙酯中的混合物在微波下在120℃下攪拌20分鐘。在減壓下除去溶劑。將殘余物溶解于5mL乙酸中，然后向其中加入氨基丙二腈對-甲苯磺酸鹽(506mg，2.0mmol)和乙酸鈉(164mg，2.0mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌一整夜。將該混合物用20mL水稀釋并用NaOH水溶液將其pH調至8.0。將所得的混合物用EtOAc(3×50mL)進行萃取。將所合并的有機層用水(10mL)和鹽水(10mL)進行洗滌，用MgSO4干燥，過濾并將其真空蒸發(fā)濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜純化(10/1，二氯甲烷∶甲醇)，得到無色固體形式的3-(5-氨基-4-氰基-咪唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3(170mg，30％)。HPLC(4分鐘梯度)tR＝1.39分鐘；MS m/z 282[M+H]。
B.3-(5-氨基-4-苯甲?；?咪唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺在室溫下，在氮氣下，向3-(5-氨基-4-氰基-咪唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3(56.4mg，0.2mmol)在無水THF(10ml)中的溶液中加入苯基溴化鎂(1M，1mL)。在1小時后，向其中加入HCl溶液(3N，10ml)并將該混合物攪拌一整夜。將該溶液用稀NaOH水溶液中和。將該混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，用水洗滌并將其用Na2SO4干燥。蒸除溶劑得到殘余物，將其用HPLC純化，得到白色固體形式的3-(5-氨基-4-苯甲酰基-咪唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺(56mg，78％)。LCMS(4分鐘梯度)tR＝2.07分鐘；MS m/z 361.17[M+H]+實施例183-(5-氨基-4-環(huán)己烷羰基-咪唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備 采用與實施例17的方法相似的方法，只是用環(huán)己基溴化鎂代替苯基溴化鎂。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR2.01分鐘；MS m/z 367.29[M+H]+。
實施例193-(5-氨基-4-環(huán)戊烷羰基-咪唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備
采用與實施例17的方法相似的方法，只是用環(huán)戊基溴化鎂代替苯基溴化鎂。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR1.92分鐘；MS m/z 353.22[M+H]+。
實施例203-(5-氨基-4-苯基乙?；?咪唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備 采用與實施例17的方法相似的方法，只是芐基溴化鎂代替苯基溴化鎂。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR2.14分鐘；MS m/z 375.20[M+H]+。
實施例213-[5-氨基-4-(3-異丙基氨基甲?；?苯甲酰基)-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備
A.3-[5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-咪唑-4-羰基]-苯甲酸在-40℃下，在N2下，向3-碘苯甲酸叔丁酯(4.6g)在THF(20mL)中的溶液中加入環(huán)己基氯化鎂(2M THF溶液，8.5mL)。將該溶液在-40℃至0℃下放置20分鐘，然后加入3-(5-氨基-4-氰基-咪唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺并將該反應在室溫下放置1小時。然后，向其中加入HCl(4M，10mL)并將該混合物在40至45℃攝氏度下加熱一整夜。將該混合物用K2CO3溶液中和并將其用EtOAc(2×100mL)萃取，將合并的有機物用Na2SO4干燥并將其濃縮。用柱色譜對該粗品進行純化(EtOAc∶MeOH＝6∶1)，得到所需的產物(0.46g)。
B.3-[5-氨基-4-(3-異丙基氨基甲酰基-苯甲?；?-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺將酸4(160mg)、EDCI(90mg)和N-羥基琥珀酰亞胺(53mg)在DMF(2mL)中的溶液在室溫下反應一整夜。向其中加入水(12ml)并將該溶液用EtOAc進行萃取(15mL×2)，用Na2SO4干燥。蒸除溶劑得到殘余物，向其中加入EtOAc(4mL)和2-丙基胺(1.2當量)。將該反應在室溫下放置1小時，然后將其濃縮并將粗品用柱色譜純化得到所需的產物(收率80％)。HPLC(4分鐘梯度)tR＝2.00分鐘；MS m/z 446.19[M+H]+。
實施例223-{5-氨基-4-[3-(2-二甲基氨基-乙基氨基甲?；?-苯甲?；鵠-咪唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備
采用與實施例21的方法相似的方法，只是用2-二甲基氨基乙基胺代替異丙基胺。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR2.18分鐘，MS m/z 475.15[M+H]+。
實施例233-[5-氨基-4-(3-乙基氨基甲?；?苯甲?；?-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備 采用與實施例21的方法相似的方法，只是用乙基胺代替異丙基胺。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR1.70分鐘；MS m/z 432.18[M+H]+。
實施例243-[5-氨基-4-(3-甲基氨基甲酰基-苯甲?；?-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備 采用與實施例21的方法相似的方法，只是用甲胺代替異丙基胺。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR1.61分鐘；MS m/z 418.15[M+H]+。
實施例253-[5-氨基-4-(3-環(huán)丙基氨基甲?；?苯甲?；?-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備 采用與實施例21的方法相似的方法，只是用環(huán)丙基胺代替異丙基胺。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR1.74分鐘；MS m/z 444.14[M+H]+。
實施例263-[5-氨基-4-(3-環(huán)戊基氨基甲?；?苯甲酰基)-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備 采用與實施例21的方法相似的方法，只是用環(huán)戊基胺代替異丙基胺。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR1.95分鐘；MS m/z 472.24[M+H]+。
實施例273-{5-氨基-4-[3-(嗎啉-4-羰基)-苯甲酰基]-咪唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備 采用與實施例21的方法相似的方法，只是用嗎啉代替異丙基胺。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR1.67分鐘；MS m/z 474.17[M+H]+。
實施例283-{5-氨基-4-[3-(環(huán)丙基甲基-氨基甲?；?-苯甲?；鵠-咪唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備 采用與實施例21的方法相似的方法，只是用環(huán)丙基甲基胺代替異丙基胺。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR1.86分鐘；MS m/z 458.23[M+H]+。
實施例293-[5-氨基-4-(四氫-吡喃-4-羰基)-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備 A.4-溴-四氫-吡喃將四氫-4H-吡喃-4-醇(1.0g，10mmol)、四溴化碳(3.6g，11mmol)和三苯基膦(3.1g，12mmol)溶解于CH2Cl2(25mL)中并將其在室溫下攪拌一整夜。將該反應混合物粗品濃縮，然后將其通過快速硅膠色譜純化(EtOAc∶己烷＝1∶20)，得到無色油狀物形式的產物(1.4g，87％)。
B.3-[5-氨基-4-(四氫-吡喃-4-羰基)-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺在50℃及N2下，將4-溴-四氫-吡喃(0.82g，5mmol)在無水THF(10mL)中的溶液滴加到鎂(132mg，5.5mmol)和碘(25mg)在無水THF(20mL)中的懸浮液中。將該混合物在50℃下攪拌30分鐘，然后將其冷卻至室溫。然后，向該反應混合物中加入3-(5-氨基-4-氰基-咪唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺(90mg，0.32mmol)的THF(10mL)溶液并將其在室溫下攪拌3小時，然后用HCl(2N)終止反應并將其在室溫下攪拌一整夜。用飽和K2CO3水溶液將該溶液的pH調至～8并將其用EtOAc進行萃取。將有機層用水和鹽水進行洗滌，用Na2SO4干燥并將其濃縮。將該粗品用硅膠柱色譜純化(EtOAc～EtOAc∶MeOH∶Et3N＝100∶10∶1)，得到米色固體形式的產物(35mg，30％)。HPLC(4分鐘梯度)tR＝3.05分鐘；MS m/z 369.18[M+H]+。
實施例303-(5-氨基-4-苯甲酰基-3-甲氧基-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備 A.2-苯甲?；?3，3-二-甲硫基-丙烯腈在0℃下，向進行著攪拌的苯甲?；译?(7.50g，51.7mmol)在THF(100ml)中的溶液中加入無水氫化鈉(2.61g，103mmol)。將所得的懸浮液在0℃下攪拌45分鐘，然后向其中加入二硫化碳(2.39ml，54.8mmol)。然后，將該反應在室溫下攪拌2小時。將所得的紅色溶液冷卻至0℃并向其中加入碘甲烷(6.75ml，109mmol)。將該混合物在室溫下攪拌18小時。在真空下除去溶劑。將殘余物用乙醚稀釋并用鹽水對其進行洗滌。將水層用乙醚萃取兩次。將所合并的有機層用5％硫代硫酸鈉、然后用鹽水進行洗滌。將有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到黃色粉末形式的2-苯甲?；?3，3-二-甲硫基-丙烯腈2(9.5g，74％)。該產物不經(jīng)進一步純化直接用于下一步。
B.3-(5-氨基-4-苯甲?；?3-甲氧基-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺在0℃下，將鈉(317mg，13.8mmol)加入到甲醇(10ml)中。在鈉被全部消耗掉后，在0℃下，將該甲醇鈉的溶液加入到進行著攪拌的2-苯甲?；?3，3-二-甲硫基-丙烯腈2(3.12g，12.5mmol)在二噁烷(30ml)中的溶液中。使該反應加溫至室溫，然后將其加熱至80℃加熱3小時。將該暗紅色的溶液冷卻至室溫并將其加入到N-環(huán)丙基-3-肼基-4-甲基-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(4.00g，12.5mmol)和二異丙基乙基胺(2.18ml，12.5mmol)在二噁烷(15ml)中的溶液中。將該混合物加熱至85℃再加熱6小時。在真空下除去溶劑。將殘余物用飽和NaHCO3溶液稀釋并用EtOAc萃取三次。將所合并的有機層用MgSO4干燥，過濾并將其濃縮。將該粗品通過快速色譜(SiO2，用75至90％的EtOAc/己烷梯度洗脫)和用EtOAc重結晶進行純化，得到白色固體形式的所需的3-(5-氨基-4-苯甲?；?3-甲氧基-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3(950mg，19％)。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR2.33分鐘；MSm/z 391.2[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.50(d，J＝3.4，1H)，7.91(d，J＝7.9，1H)，7.85(s，1H)，7.61(d，J＝6.9，2H)，7.41-7.62(m，4H)，7.00(bs，2H)，3.66(s，3H)，2.87(m，1H)，2.20(s，3H)，0.70(m，2H)，0.85(m，2H)ppm；13C NMR(DMSO-d6，125MHz)δ188.1，166.0，159.5，152.8，140.1，139.5，135.5，132.9，131.1，130.6，128.1，128.0，127.4，126.8，91.0，55.2，23.0，15.1，5.6ppm。
實施例313-(5-氨基-4-苯甲?；?3-乙氧基-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備 將乙醇(0.47ml，8.0mmol)加入到無水氫化鈉(41mg，1.6mmol)在二噁烷(2ml)中的懸浮液中。將該混合物在室溫下攪拌10分鐘。向其中加入2-苯甲?；?3，3-二-甲硫基-丙烯腈2(0.20g，0.80mmol)，并將該混合物在85℃下攪拌2.5小時。將該混合物冷卻至室溫。向其中加入N-環(huán)丙基-3-肼基-4-甲基-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(0.26g，0.80mmol)并將該反應加熱至85℃再加熱3小時。在真空下除去溶劑。將殘余物用飽和NaHCO3溶液稀釋并用EtOAc萃取三次。將所合并的有機層用MgSO4干燥，過濾并將其濃縮。將該粗品通過快速色譜純化(SiO2，75至85％EtOAc/己烷梯度洗脫)。通過用溫熱的EtOAc和己烷混合物進行洗滌進一步對該產物進行純化，得到白色固體形式的所需的3-(5-氨基-4-苯甲?；?3-乙氧基-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺4(27mg，8.3％)。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR2.37分鐘；MS m/z 405.2[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.49(d，J＝4.0，1H)，7.90(d，J＝8.0，1H)，7.85(s，1H)，7.62(d，J＝7.1，2H)，7.50(d，J＝7.5，2H)，7.41-7.45(m，2H)，6.99(bs，2H)，4.05(q，J＝7.0，2H)，2.87(m，1H)，2.19(s，3H)，1.09(t，J＝7.0，3H)，0.69(m，2H)，0.58(m，2H)ppm；13C NMR(DMSO-d6，125MHz)δ188.2，166.0，158.9，152.6，140.0，139.5，135.5，132.9，131.1，130.6，128.1，127.2，126.7，91.2，63.4，23.0，17.3，14.2，5.6ppm。
實施例323-[5-氨基-4-苯甲酰基-3-(2-甲氧基-乙氧基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備 在0℃下，將無水氫化鈉(21mg，0.84mmol)加入到2-甲氧基乙醇(0.63ml，8.0mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。向其中加入2-苯甲?；?3，3-二-甲硫基-丙烯腈2(0.20g，0.80mmol)，并將該混合物在85℃下攪拌4小時。將該混合物冷卻至室溫。向其中加入N-環(huán)丙基-3-肼基-4-甲基-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(0.26g，0.80mmol)，然后加入二異丙基乙基胺(0.14ml，0.80mmol)并將該反應再加熱至85℃加熱11小時。在真空下除去溶劑。將殘余物用飽和NaHCO3溶液稀釋并用EtOAc萃取三次。將所合并的有機層用MgSO4干燥，過濾并將其濃縮。將該粗品通過快速色譜純化(SiO2，70至90％EtOAc/己烷梯度洗脫)。通過用溫熱的EtOAc和己烷的混合物進行洗滌來對該產物進一步進行純化，得到白色固體形式的所需的3-[5-氨基-4-苯甲?；?3-(2-甲氧基-乙氧基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺5(60mg，17％)。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR2.17分鐘；MS m/z 435.2[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.47(s，1H)，7.89(d，J＝7.9，1H)，7.83(s，1H)，7.64(d，J＝7.4，2H)，7.49(d，J＝7.7，2H)，7.40-7.43(m，2H)，6.99(bs，2H)，4.12(m，2H)，3.42(m，2H)，3.12(s，3H)，2.86(m，1H)，2.07(s，3H)，0.69(m，2H)，0.56(m，2H)ppm。
實施例333-[5-氨基-4-苯甲?；?3-(2-芐氧基-乙氧基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備 在0℃下，將無水氫化鈉(21mg，0.84mmol)加入到2-芐氧基乙醇(1.1ml，8.0mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌35分鐘。向其中加入2-苯甲?；?3，3-二-甲硫基-丙烯腈2(0.20g，0.80mmol)，將該混合物在80℃下攪拌2.5小時。將該混合物冷卻至室溫。向其中加入N-環(huán)丙基-3-肼基-4-甲基-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(0.26g，0.80mmol)并將該反應在80℃下再加熱8.5小時。在將該反應混合物冷卻至室溫后，在真空下除去溶劑。將殘余物用飽和NaHCO3溶液稀釋并用EtOAc萃取三次。將所合并的有機層用MgSO4干燥，過濾并將其濃縮。將該粗品通過快速色譜純化(SiO2，60至85％EtOAc/己烷梯度洗脫)。通過用溫熱的EtOAc進行洗滌進一步對該產物進行純化，得到米白色固體形式的所需的3-[5-氨基-4-苯甲酰基-3-(2-芐氧基-乙氧基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺6(74mg，18％)。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR2.57分鐘；MS m/z 511.2[M+H]+；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.49(d，J＝4.0，1H)，7.90(d，J＝8.0，1H)，7.85(s，1H)，7.66(d，J＝7.1，2H)，7.49(m，2H)，7.27-7.40(m，5H)，7.22(d，J＝6.7，2H)，7.02(bs，2H)，4.34(s，2H)，4.19(m，2H)，3.57(m，2H)，2.87(m，1H)，2.17(s，3H)，0.69(m，2H)，0.59(m，2H)ppm。
實施例344-[5-氨基-4-苯甲?；?1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-吡唑-3-氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備
在0℃下，將無水氫化鈉(41.0mg，1.60mmol)加入到4-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯7(0.565g，2.81mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌45分鐘。向其中加入2-苯甲酰基-3，3-二-甲硫基-丙烯腈2(0.20g，0.80mmol)并將該混合物在65℃下攪拌4小時。將該混合物冷卻至室溫。向其中加入N-環(huán)丙基-3-肼基-4-甲基-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(0.26g，0.80mmol)并將該反應加熱至80℃再加熱3小時。在將該反應混合物冷卻至室溫后，在真空下除去溶劑。將殘余物用飽和NaHCO3溶液稀釋并用EtOAc萃取三次。將所合并的有機層用MgSO4干燥，過濾并將其濃縮。將該粗品通過快速色譜純化(SiO2，65至85％EtOAc/己烷梯度洗脫)。通過用溫熱的EtOAc進行洗滌進一步對該產物進行純化，得到米白色固體形式的所需的4-[5-氨基-4-苯甲酰基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-吡唑-3-氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯8(70mg，16％)。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR2.63分鐘；MS m/z 559.9[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.49(d，J＝3.6，1H)，7.90(d，J＝8.1，1H)，7.84(s，1H)，7.59(d，J＝7.7，2H)，7.40-7.51(m，4H)，6.99(bs，2H)，4.75(m，1H)，3.18(m，2H)，2.99(m，2H)，2.87(m，1H)，2.19(s，3H)，1.68(m，2H)，1.43(m，2H)，1.37(s，9H)，0.71(m，2H)，0.58(m，2H)ppm。
實施例353-[5-氨基-4-苯甲?；?3-(哌啶-4-氧基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺，三氟乙酸鹽的制備
向4-[5-氨基-4-苯甲?；?1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-吡唑-3-氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯8(5.0mg，0.0089mmol)在二氯甲烷(2.0ml)中的溶液中加入三氟乙酸(0.5ml)。將該混合物在室溫下攪拌3小時。在真空下除去易揮發(fā)性物質并將殘余物用乙醚和少量EtOAc進行洗滌，得到白色固體形式的所需的3-[5-氨基-4-苯甲?；?3-(哌啶-4-氧基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺，三氟乙酸鹽9(3.0mg，59％)。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR1.75分鐘；MS m/z 460.1[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.50(d，J＝4.0，1H)，8.33(bs，2H)，7.90(d，J＝8.0，1H)，7.83(s，1H)，7.62(d，J＝7.0，2H)，7.44-7.52(m，4H)，7.03(bs，2H)，4.82(m，1H)，2.97(m，2H)，2.85(m，1H)，2.73(m，2H)，2.27(s，3H)，1.91(m，2H)，1.73(m，2H)，0.71(m，2H)，0.57(m，2H)ppm。
實施例363-(5-氨基-4-苯甲?；?3-甲硫基-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備
向苯甲?；?3，3-二-甲硫基-丙烯腈2(0.218g，0.874mmol)在乙醇(5ml)中的溶液中加入N-環(huán)丙基-3-肼基-4-甲基-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(0.243g，0.874mmol)和二異丙基乙基胺(0.152ml，0.874mmol)。將該混合物加熱至65℃加熱18小時。將該混合物冷卻至室溫。在真空下除去溶劑。將殘余物用飽和NaHCO3溶液稀釋并用EtOAc萃取三次。將所合并的有機層用MgSO4干燥，過濾并將其濃縮。將該粗品通過快速色譜純化(SiO2，65至100％EtOAc/己烷梯度洗脫)。通過用溫熱的EtOAc和己烷的混合物進行洗滌來對該產物進一步進行純化，得到米白色固體形式的所需的3-(5-氨基-4-苯甲?；?3-甲硫基-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺10(57mg，16％)。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR2.34分鐘；MS m/z 407.1[M+H]+；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.50(d，J＝4.0，1H)，7.93(dd，J＝1.2，7.9，1H)，7.86(s，1H)，7.45-7.57(m，6H)，6.85(bs，2H)，2.88(m，1H)，2.23(s，3H)，2.18(s，3H)，0.69(m，2H)，0.58(m，2H)ppm；13C NMR(DMSO-d6，125MHz)δ189.3，165.9，152.8，148.0，140.4，139.3，135.4，132.9，131.2，130.6，128.4，128.1，127.2，126.6，102.0，23.0，17.3，13.4，5.6ppm。
實施例373-(5-氨基-4-苯甲?；?3-甲磺酰基-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備
向3-(5-氨基-4-苯甲?；?3-甲硫基-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺10(40mg，0.098mmol)在二氯甲烷(1ml)中的懸浮液中加入3-氯過氧苯甲酸(70-75％，53mg，0.22mmol)。將所得的溶液在室溫下攪拌2小時，然后將其在4℃下放置一整夜。在加溫至室溫時，產物開始沉淀。將白色固體收集在燒結漏斗上并將其用二氯甲烷和乙醚進行洗滌，得到所需的3-(5-氨基-4-苯甲?；?3-甲磺?；?吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺11(27mg，63％)。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR1.98分鐘；MS m/z 439.08[M+H]+；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.53(d，J＝3.7，1H)，7.97(d，J＝8.1，1H)，7.92(s，1H)，7.76(d，J＝7.2，1H)，7.48-7.64(m，5H)，6.30(bs，2H)，3.29(s，3H)，2.88(m，1H)，2.17(s，3H)，0.69(m，2H)，0.58(m，2H)ppm。
實施例385-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-3-甲硫基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制備
向2-氰基-3，3-二-甲硫基-丙烯酰胺12(100mg，0.574mmol)在乙醇(5ml)中的溶液中加入N-環(huán)丙基-3-肼基-4-甲基-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(0.183g，0.574mmol)和二異丙基乙基胺(0.100ml，0.574mmol)。將該混合物加熱至65℃加熱18小時。將該混合物冷卻至室溫。在真空下除去溶劑。向該殘余物中加入EtOAc，沉淀出固體。在燒結玻璃漏斗上收集該固體并用EtOAc和乙醚對其進行洗滌，得到所需的5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-3-甲硫基-1H-吡唑-4-甲酰胺13。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR1.98分鐘；MS m/z 439.08[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.47(d，J＝3.7，1H)，7.90(d，J＝7.9，1H)，7.78(s，1H)，7.49(d，J＝8.0，1H)，6.81(bs，2H)，6.30(s，2H)，2.86(m，1H)，2.45(s，3H)，2.11(s，3H)，0.68(m，2H)，0.57(m，2H)ppm。
實施例395-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-3-甲磺?；?1H-吡唑-4-甲酰胺的制備
向5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-3-甲硫基-1H-吡唑-4-甲酰胺13(100mg，0.289mmol)在二氯甲烷(3ml)中的懸浮液中加入3-氯過氧苯甲酸(70-75％，157mg，0.637mmol)。將所得的澄清溶液在室溫下攪拌16小時。向其中加入飽和NaHCO3溶液并將該混合物強烈攪拌。將所得的懸浮液用燒結玻璃漏斗過濾并將所收集的固體用H2O洗滌三次，用乙醚洗滌三次，得到白色固體形式的所需的5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-3-甲磺?；?1H-吡唑-4-甲酰胺14(87mg，80％)。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR1.66分鐘；MS m/z 378.1[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.49(s，1H)，7.95(d，J＝7.6，1H)，7.83(s，1H)，7.53(d，J＝7.8，1H)，7.46(bs，2H)，6.74(bs，2H)，3.40(s，3H)，2.84(m，1H)，2.09(s，3H)，0.68(m，2H)，0.55(m，2H)ppm。
實施例405-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-3-甲硫基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的制備 向2-氰基-3，3-二-甲硫基-丙烯酸乙酯15(78.0mg，0.359mmol)在乙醇(3ml)中的溶液中加入N-環(huán)丙基-3-肼基-4-甲基-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(0.100g，0.313mmol)和二異丙基乙基胺(0.0626ml，0.359mmol)。將該混合物加熱至65℃加熱2小時。將該混合物冷卻至室溫。在真空下除去溶劑。向該殘余物中加入EtOAc和乙醚，沉淀出固體。在燒結玻璃漏斗上收集該固體并將其用EtOAc和乙醚進行洗滌，得到白色固體形式的所需的5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-3-甲硫基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯16(80mg，59％)。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR2.18分鐘；MS m/z 375.1[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.47(d，J＝3.7，1H)，7.90(d，J＝7.9，1H)，7.78(s，1H)，7.49(d，J＝8.0，1H)，6.81(bs，2H)，6.30(s，2H)，2.86(m，1H)，2.45(s，3H)，2.11(s，3H)，0.68(m，2H)，0.57(m，2H)ppm。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR1.66分鐘；MS m/z 378.1[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.50(d，J＝2.6，1H)，7.92(d，J＝7.9，1H)，7.81(s，1H)，7.51(d，J＝7.9，1H)，6.24(bs，2H)，4.22(q，J＝6.6，2H)，2.88(m，1H)，2.35(s，3H)，2.14(s，3H)，1.29(t，J＝6.7，3H)，0.72(m，2H)，0.58(m，2H)ppm；13C NMR(DMSO-d6，125MHz)δ166.0，163.1，151.8，148.5，139.4，135.8，132.9，131.1，128.2，126.7，91.3，58.9，23.0，17.2，14.4，12.3，5.6ppm。
實施例413-[5-氨基-4-(3-氯苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備 A.2-(3-氯苯甲?；?-3-苯基氨基丙烯腈將3-氯苯甲?；译?476mg，2.66mmol，1.0當量)和二苯基甲脒(522mg，2.66mmol，1.0當量)在25mL甲苯中的溶液在室溫下攪拌2小時，然后將其加熱至100℃加熱一整夜。將該溶液冷卻并用己烷稀釋。將所得的固體濾出并干燥，得到所需的產物(566mg，75％)。HPLC(4分鐘10-95梯度)tR2.97分鐘；MS m/z 283.2[M+H]+；1H NMR(CDCl3)，δ8.06(d，J＝13.2Hz，1H)，7.85(m，2H)，7.46(m，4H)，7.27(m，4H)ppm。
B.3-[5-氨基-4-(3-氯苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺將2-(3-氯苯甲?；?-3-苯基氨基丙烯腈(63mg，0.22mmol，1.0當量)、N-環(huán)丙基-3-肼基-4-甲基苯甲酰胺三氟乙酸鹽(72mg，0.22mmol，1當量)和三乙胺(31μL，0.22mmol，1.0當量)在10mL乙醇中的溶液加熱至65℃加熱20小時。在冷卻后，將該混合物濃縮并將殘余物用硅膠填充的快速柱色譜純化，用7/3己烷/乙酸乙酯進行洗脫以除去副產物，然后用3/2乙酸乙酯/己烷對進行洗脫，得到褐色固體形式的標題化合物(33mg，38％)。HPLC(4分鐘10-95梯度)tR2.35分鐘；MS m/z 395.1[M+H]+；1H NMR(CD3OD)，δ7.92(d，J＝7.2Hz，1H)，7.77(m，4H)，7.55(m，3H)，2.85(m，1H)，2.23(s，3H)，0.80(d，J＝5.5Hz，2H)，0.63(d，J＝2.0Hz，2H)ppm；13C NMR(CD3OD)δ187.1，168.1，151.9，141.0，140.9，140.0，134.9，133.8，132.8，130.9，130.5，129.4，128.1，127.0，126.1，125.6，102.6，22.1，15.7，4.6ppm。
實施例423-[5-氨基-4-(3-甲基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺的制備 采用與實施例41所述方法相似的方法，只是用3-甲基苯甲?；译娲?-氯苯甲?；译妗PLC(4分鐘10-95梯度)tR2.27分鐘；MS m/z375.16[M+H]+；1H NMR(CD3OD)，δ7.92(d，J＝7.0Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.80(s，1H)，7.57(m，3H)，7.42(m，2H)，2.85(七重峰，J＝3.6Hz，1H)，2.45(s，3H)，2.23(s，3H)，0.80(d，J＝5.4Hz，2H)，0.64(s，2H)ppm。
實施例433-[5-氨基-4-(2-甲基苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備
采用與實施例41所述方法相似的方法，只是用2-甲基苯甲?；译娲?-氯苯甲?；译?。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR2.21分鐘；MS m/z375.15[M+H]+。
實施例443-[5-氨基-4-(2-甲氧基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備 采用與實施例41所述方法相似的方法，只是用2-甲氧基苯甲?；译娲?-氯苯甲?；译?。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR2.03分鐘；MS m/z391.16[M+H]+。
實施例453-[5-氨基-4-(4-氯苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備 采用與實施例41所述方法相似的方法，只是用3-甲基苯甲酰基乙腈代替3-氯苯甲?；译?。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR1.65分鐘；MS m/z394.2[M+H]+。
實施例463-[5-氨基-4-(2-氯苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備
A.2-(2-氯苯甲?；?-3-苯基氨基丙烯腈將2-氯苯甲?；译?1.0g，5.6mmol，1.0當量)和二苯基甲脒(1.10g，5.6mmol，1.0當量)在50mL甲苯中的溶液加熱至85℃加熱一整夜。除去熱源，所需的產物開始緩慢從該溶液中沉淀。將所得的固體濾出并干燥，得到所需的產物(826mg，52％)。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR3.13分鐘；MSm/z 283.2[M+H]+。
B.3-[5-氨基-4-(2-氯苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺將2-(2-氯苯甲酰基)-3-苯基氨基丙烯腈(93mg，0.33mmol，1.0當量)、N-環(huán)丙基-3-肼基-4-甲基苯甲酰胺三氟乙酸鹽(104mg，0.33mmol，1當量)和三乙胺(31μL，0.22mmol，1.0當量)在20mL乙醇中的溶液加熱至60℃加熱48小時。在冷卻后，將該混合物濃縮并將殘余物溶解于最少量的乙酸乙酯中。向其中加入100ml乙醚，將沉淀濾出，干燥，得到所需的產物(50mg，39％)。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR2.51分鐘；MS m/z 395.1[M+H]+；1HNMR(DMSO)，δ8.50(d，J＝3.8Hz，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.57(m，5H)，7.32(s，1H)，7.01(s，2H)，3.37(m，2H)，2.86(m，1H)，2.14(s，3H)，1.09(t，2H)，0.68(m，2H)，0.58(m，2H)ppm。
實施例473-[5-氨基-4-(3-甲氧基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-4，N-二甲基-苯甲酰胺的制備
A.3-甲氧基苯甲?；译嬖?50℃及N2下，通過一套管向進行著攪拌的3-甲氧基苯甲酸乙酯(3.05mL，18.6mmol，1.當量)和乙腈(1.19mL，22.9mmol，1.23當量)在5mLTHF中的溶液中加入新制備的LDA溶液(二異丙基胺，5.3mL，38.0mmol，2.04當量，和2.5M正-丁基鋰在己烷中的溶液，15.25mL，38.0mmol，2.04當量)。將該反應在該溫度下攪拌3小時，然后將其加溫至0℃攪拌1小時。用飽和的NH4Cl終止反應并使其加溫至室溫。將該混合物用EtOAc萃取并將有機層用水和鹽水進行洗滌，干燥(Na2SO4)并將其濃縮。將殘余物通過快速硅膠色譜純化，得到米白色固體形式的產物。
B.2-(3-甲氧基苯甲酰基)-3-苯基氨基-丙烯腈將3-甲氧基苯甲?；译?1.20g，68.5mmol，1.0當量)和二苯基甲脒(1.34g，68.5mmol，1.0當量)在25mL甲苯中的溶液在室溫下攪拌2小時，然后將其加熱至100℃加熱一整夜。將該溶液冷卻并用己烷稀釋。將所得的固體濾出并干燥，得到所需的產物。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR3.05分鐘；MS m/z 279.2[M+H]+。
C.3-[5-氨基-4-(3-甲氧基苯甲?；?-吡唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸將2-(3-氯苯甲?；?-3-苯基氨基丙烯腈(63mg，0.22mmol，1.0當量)、3-肼基-4-甲基苯甲酸鹽酸鹽(72mg，0.22mmol，1當量)和三乙胺(31μL，0.22mmol，1.0當量)在10mL乙醇中的溶液加熱至65℃加熱20小時。在冷卻后，將該混合物濃縮并將殘余物用硅膠填充的快速柱色譜純化，用7/3己烷/乙酸乙酯洗脫以除去副產物，然后用3/2乙酸乙酯/己烷進行洗脫，得到褐色固體形式的標題化合物(15mg，32％)。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR2.13分鐘；MS m/z 352.2[M+H]+。
D.3-[5-氨基-4-(3-甲氧基苯甲?；?-吡唑-1-基]-4，N-二甲基-苯甲酰胺向進行著攪拌的3-[5-氨基-4-(3-甲氧基苯甲?；?-吡唑-1-基]-4-甲基苯甲酸C(50mg，0.14mmol，1.0當量)在10mL DMF中的溶液中加入EDCI(41mg 0.21mmol，1.5當量)、HOBt(29mg，1.5mmol，2.0當量)和二異丙基乙基胺(55mg，0.43mmol，3.0當量)并將該溶液在室溫下攪拌15分鐘，在加入鹽酸甲胺(13mg，0.19mmol，1.5當量)后，將該反應再攪拌1小時。將該混合物用EtOAc(300mL)稀釋并用水(2×25mL)和鹽水(25mL)進行洗滌，干燥(Na2SO4)并將其濃縮。將產物通過快速硅膠色譜純化，得到褐色固體形式的產物(15mg，32％)HPLC(4分鐘10-90梯度)tR1.97分鐘；MS m/z365.2[M+H]+。
實施例485-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的制備 A.5-氨基-1-(5-羧基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯向進行著攪拌的3-肼基-4-甲基苯甲酸鹽酸鹽(實施例3A，478mg，2.36mmol，1.0當量)在20mL乙醇中的溶液中加入(乙氧基亞甲基)氰基丙烯酸乙酯(399mg，2.36mmol，1.0當量)和三乙胺(329μL，2.36mmol，1.0當量)并將該混合物在65℃下加熱5小時。在將其在室溫下放置一整夜后，加入3-肼基-4-甲基苯甲酸鹽酸鹽(159mg，0.78mmol，0.3當量)和三乙胺(110μL，0.78mmol，0.3當量)并將其加熱2.5小時。將該混合物冷卻至室溫并將其濃縮。將殘余物粗品通過快速硅膠色譜純化(用7/3己烷/EtOAc至1/1梯度洗脫以洗脫掉副產物，然后用EtOAc和9/1的EtOAc/MeOH對產物進行洗脫)，得到褐色固體形式的產物(464mg，68％)。HPLC(4分鐘10-95梯度)tR1.87分鐘；MS m/z 290.1[M+H]+；1H NMR(CD3OD)，δ8.08(d，J＝7.0Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.76(s，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，2.19(s，3H)，1.35(d，J＝7.1Hz，3H)，ppm；13C NMR(CD3OD)，δ166.5，163.8，150.4，141.7，139.9，135.3，130.8，129.5，128.6，93.8，58.8，15.8，12.9ppm。
B.5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯向已經(jīng)在室溫下攪拌了15分鐘的5-氨基-1-(5-羧基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(47mg，0.16mmol，1.0當量)、EDCI(62mg，0.32mmol，2.0當量)、HOBt(44mg，0.32mmol，2.0當量)和二異丙基乙基胺(119μL，0.32mmol，2.0當量)在DMF(5mL)中的溶液中加入環(huán)丙基胺(23μL，0.32mmol，2.0當量)。在攪拌一整夜后，將該溶液用EtOAc和水稀釋并將有機層用水和鹽水進行洗滌，干燥(Na2SO4)并將其濃縮。將殘余物粗品通過快速硅膠色譜純化，用8/2EtOAc/己烷洗脫，得到無色油狀物形式的產物(42mg，79％)。HPLC(4分鐘10-95梯度)tR1.84分鐘；MS m/z 329.09[M+H]+；1H NMR(CD3OD)，δ7.96(s，1H，NH)，7.88(d，J＝7.9Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.75(s，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，2.83(m，1H)，2.16(s，3H)，1.35(d，J＝7.0Hz，3H)，0.78(dd，J＝12.3，7.0Hz，2H)，0.63(dd，J＝7.0，4.5Hz，2H)ppm；13C NMR(CD3OD)，δ170.1，165.8，152.3，142.1，141.8，137.2，134.6，132.8，130.0，128.2，128.1，95.8，60.8，24.1，17.6，14.9，6.6ppm。
實施例495-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的制備
A.5-氨基-1-(5-羧基-2-甲基-苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯向進行著攪拌的3-肼基-4-甲基苯甲酸鹽酸鹽(實施例3A，353mg，1.74mmol，1.0當量)在15mL乙醇中的溶液中加入2-氰基-3-乙氧基-丁-2-烯酸乙酯(如Xia等人，J.Med.Chem.，1997，40，4372所述那樣制得的)(319mg，1.746mmol，1.0當量)和三乙胺(242μL，1.74mmol，1.0當量)并將該混合物在65℃下加熱一整夜。將該混合物冷卻至室溫并將其濃縮。將殘余物粗品通過快速硅膠色譜純化(用CH2Cl2加載和填充，用6/4己烷/EtOAc(洗脫副產物)，然后用8/2EtOAc/己烷和8/2EtOAc/MeOH(用于對產物進行洗脫)進行梯度洗脫)，得到褐色固體形式的產物(464mg，68％)。HPLC(4分鐘10-95梯度)tR1.97分鐘；MS m/z 304.1[M+H]+。
B.5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯向已經(jīng)在室溫下攪拌了15分鐘的5-氨基-1-(5-羧基-2-甲基-苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(150mg，0.49mmol，1.0當量)、EDCI(190mg，0.98mmol，2.0當量)、HOBt(134mg，0.98mmol，2.0當量)和二異丙基乙基胺(362μL，0.98mmol，2.0當量)在DMF(5mL)中的溶液中加入環(huán)丙基胺(68μL，0.98mmol，2.0當量)。在攪拌一整夜后，將該溶液用EtOAc和水稀釋并將有機層用水(2x)和鹽水進行洗滌，干燥(Na2SO4)并將其濃縮。將殘余物粗品通過快速硅膠色譜純化(用3/2EtOAc/己烷，然后用100％EtOAc梯度洗脫)，得到白色固體形式的產物(29mg，17％)。HPLC(4分鐘10-95梯度)tR1.97分鐘；MS m/z 343[M+H]+；1H NMR(CD3OD)，δ7.87(d，J＝7.1Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，4.29(q，J＝7.0Hz，2H)，2.84(m，1H)，2.34(s，3H)，2.18(s，3H)，1.36(t，J＝7.0Hz，3H)，0.79(d，J＝5.5Hz，2H)，0.62(s，2H)ppm；13C NMR(CD3OD)，δ168.1，164.4，151.3，149.8，140.1，135.2，132.6，130.7，127.9，126.3，92.0，58.6，22.1，15.7，12.9，12.6，4.6ppm。
實施例505-氨基-3-[(3-氯-芐基氨基甲?；?-甲氧基]-1-(5-環(huán)丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的制備 A.5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-3-(2-羥基-乙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯將進行著攪拌的氰基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-亞基-乙酸乙酯(如Neidlein和Kikelj，Synthesis，1988，981所述那樣制得，266mg，1.45mmol，1.0當量)、N-環(huán)丙基-3-肼基-4-甲基-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(實施例6C，463mg，1.45mmol，1.0當量)和三乙胺(405μL，2.9mmol，2.0當量)在20mL乙醇中的溶液加熱至65℃加熱一整夜。在冷卻至室溫后，將該混合物濃縮并將殘余物通過快速硅膠色譜純化(用1/1己烷/EtOAc，然后用100％EtOAc進行洗脫)，得到黃褐色固體形式的所需化合物(350mg，62％)。HPLC(4分鐘10-95梯度)tR1.59分鐘；MS m/z 389.06[M+H]+；1H NMR(CD3OD)，δ7.87(d，J＝7.9Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.49(d，J＝7.8Hz，1H)，4.29(dd，J＝14.9，6.9Hz，2H)，4.19(d，J＝4.3Hz，2H)，3.84(d，J＝4.4Hz，2H)，2.84(m，1H)，2.22(s，3H)，1.35(t，J＝7.3Hz，3H)，0.81(d，J＝5.3Hz，2H)，0.63(s，2H)ppm。
B.5-氨基-3-羧基甲氧基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯向進行著攪拌的醇50A(48mg，0.12mmol，1.0當量)在5mL乙腈中的溶液中加入2，2’，6，6’-四甲基哌啶氧基(TEMPO)(催化量)并將該溶液加熱至35℃。然后，同時向其中滴加亞氯酸鈉(17mg，0.24mmol，2.0當量)在2mL水中的溶液和被稀釋至2％的次氯酸鈉水溶液(1mL)并繼續(xù)加熱24小時。產生亮橙色。將該反應冷卻至室溫并用水稀釋，然后用1MNa2SO3終止反應并將其攪拌30分鐘。將該混合物用EtOAc洗滌，然后用3M HCl將水層的pH從pH＝8調至pH＝2，并用CH2Cl2對其進行萃取。將該CH2Cl2萃取物干燥并濃縮，得到黃色固體形式的產物。HPLC(4分鐘10-95梯度)tR1.70分鐘；MS m/z 403.02[M+H]+；1H NMR(CD3OD)，δ7.83(d，J＝7.9Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.46(d，J＝7.9Hz，1H)，4.73，(s，2H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，2.84(m，1H)，2.18(s，3H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H)，0.78(d，J＝6.1Hz，2H)，0.62(s，2H)ppm；13C NMR(CD3OD)，δ171.1，170.2，168.4，163.6，159.7，151.3，140.5，135.2，132.5，130.7，127.6，126.2，80.9，59.6，58.7，22.1，15.8，12.5，4.6ppm。
C.5-氨基-3-[(3-氯-芐基氨基甲酰基)-甲氧基]-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯在室溫下，向進行著攪拌的酸50B(28mg，0.7mmol，1.0當量)、EDCI(32mg，0.17mmol，2.4當量)、HOBt(22mg，0.16mmol，2.4mmol)在3.0mLDMF中的溶液中加入3-氯芐基胺(18μL，0.07mmol，1.0當量)并將該混合物攪拌一整夜。將該混合物用EtOAc稀釋，用水(2次)和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并將其濃縮。將殘余物通過快速硅膠色譜純化，用9/1EtOAc/己烷洗脫，得到澄清油狀物形式的產物(16mg，44％)。HPLC(4分鐘10-95梯度)tR2.34分鐘；MS m/z 525.99[M+H]+；1H NMR(CD3OD)，δ7.85(d，J＝7.9Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(m，3H)，4.73，(s，2H)，4.45(s，2H)，4.25(q，J＝7.0Hz，2H)，2.84(m，1H)，2.17(s，3H)，1.27(t，J＝7.0Hz，3H)，0.80(dd，J＝12.3，6.7Hz，2H)，0.62(d，J＝2.2Hz，2H)ppm；13C NMR(CD3OD)，δ168.9，168.3，163.4，159.6，151.1，140.3，140.1，135.2，133.6，132.6，130.8，129.1，127.7，126.6，126.4，125.0，66.3，58.8，41.1，22.1，15.9，12.9，4.6ppm。
實施例513-(5-氨基-4-苯甲酰基-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備 A.3-肼基-4-甲基苯甲酸鹽酸鹽用冰-水將3-氨基-4-甲基苯甲酸1(100g，0.66mol，1.0當量)在水(1.78L)中的溶液冷卻至0-5℃。在0-5℃下相繼向其中加入濃HCl(1.78L)和亞硝酸鈉(68.5g，0.99mol，1.5當量)。將該反應混合物在0-5℃下攪拌1小時。在0-5℃下向其中加入在濃HCl(540ml)中的氯化亞錫二水合物(336g，1.488mol，2.25當量)。將該混合物在相同的溫度下攪拌2小時。將在該反應過程中形成的固體濾出并用水對其進行洗滌(3×500ml)。在真空下在25-30℃下干燥15小時，得到一種粗品，然后，將該粗品物質(110g)溶解于乙醇(1L)中并將其在70℃下攪拌1小時。將該物質熱過濾并用乙醇洗滌(50ml)，將其晾干，得到米白色固體形式的純肼2(60g，45％)。
B.3-(5-氨基-4-苯甲?；?吡唑-1-基)-4-甲基苯甲酸向進行著攪拌的肼2(59g，0.29mol，1.0當量)在乙醇(4.5L)中溶液中加入3(65g，0.262mol，0.9當量，制備Grothasu，Davis，J.Am.Chem.Soc.，58，1334(1936))和三乙胺(29g，0.29mol，1.0當量)。將該混合物加熱至65℃。在65℃下，該反應混合物變成均相，將其在65℃下攪拌4小時。在反應過程中，該產物沉淀出來。將該固體在熱條件下進行過濾并將其干燥，得到米白色結晶固體形式的酸4(45g，53％)。HPLC(Waters X-Terra 5微米C18柱4.6mm×250mm，1.0mL/min，流動相0.1％TEA的H2O溶液/乙腈40/60，洗脫30分鐘)tR2.12分鐘，純度為96.6％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)與實施例3相一致。
C.3-(5-氨基-4-苯甲酰基-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺向進行著攪拌的酸4(46g，0.143mol，1.0當量)在DMF(1.9L)中的溶液中加入EDCI(57.5g，0.299mol，2.09當量)、HOBt(41.4g，0.306mol，2.14當量)和二異丙基乙基胺(76.6g，0.59mol，4.15當量)并將該溶液在室溫下攪拌20分鐘。然后，將其冷卻至15-20℃，向其中加入環(huán)丙基胺(20.6g，0.36mol，2.51當量)并將其在室溫下進行攪拌。用TLC對該反應進行監(jiān)測。在14小時后，因為該反應未反應完全，所以向其中再加入一些環(huán)丙基胺(9.36g，0.16mol，1.14當量)并將其繼續(xù)攪拌兩小時。在減壓下在50-55℃下除去DMF。向殘余物中加入EtOAc(1L)和水(500ml)并將該混合物攪拌10分鐘。對該混合物進行萃取并收集有機層。將水層用EtOAc(2×250ml)萃取。將所合并的有機層用碳酸氫鈉(2×500ml)和鹽水(2×500ml)進行洗滌，用無水硫酸鈉干燥并將其濃縮。向殘余物中加入EtOAc/二氯甲烷/己烷(50ml/50ml/50ml)，將該混合物攪拌10分鐘，過濾，得到米白色結晶固體形式的產物(34.1g，65.7％)。HPLC(Waters X-Terra 5微米C18柱4.6mm×250mm，1.0mL/min，流動相0.1％TEA的H2O溶液/乙腈50/50，洗脫30分鐘)tR5.53分鐘，純度為99.3％；MS m/z 360[M]+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)與實施例4一致。
實施例523-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺的制備 向3-[5-氨基-4-(3-碘苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺(110mg，0.23mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入CuCN(40mg，0.45mmol)和四(三苯基膦)鈀(催化量)并將該混合物在100℃下在N2下加熱一整夜。除去溶劑并將殘余物懸浮于EtOAc中，將固體濾出。將濾液用水、鹽水進行洗滌，用Na2SO4干燥并將其濃縮。將該粗品用硅膠柱色譜純化(EtOAc)。得到米色固體形式的產物(30mg，34％)。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR2.02分鐘；MS m/z 386.13[M+H]+。
實施例533-[5-氨基-4-(3-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺的制備
A.3-[5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-苯甲酸在10℃下，向進行著攪拌的3-[5-氨基-4-(3-甲?；郊柞；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺(900mg)在CH3CN(25mL)中的溶液中加入NaH2PO4(55mg，在2mL水中)和H2O2(1.3g，30％水溶液)，然后向其中滴加NaClO2(365mg)水溶液。將該混合物在該溫度下攪拌4小時，然后向其中加入Na2SO3。除去溶劑并將殘余物溶解于EtOAc中，將有機層用水和鹽水進行洗滌并將其濃縮。將該粗品用硅膠柱色譜純化，用EtOAc，然后用EtOAC∶AcOH＝100∶1洗脫，得到米色泡沫形式的所需中間體(345mg，37％)。
B.3-[5-氨基-4-(3-肼基羰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺將化合物53A(50mg，0.12mmol)、肼基甲酸叔丁酯(33mg，0.24mmol)、EDCI(46mg，0.24mmol)和HOBt(37mg，0.24mmol)溶解于DMF(5mL，無水)中并將其在室溫下攪拌一整夜。除去溶劑，將殘余物溶解于EtOAc中并將有機物用水、K2CO3水溶液、鹽水進行洗滌，用Na2SO4干燥。然后，向其中加入TFA/DCE(5mL，1∶1)并將其在室溫下攪拌30分鐘。除去溶劑，將殘余物溶解于EtOAc中，用K2CO3水溶液洗滌并用Na2SO4干燥。除去溶劑，得到米色固體形式的化合物B(45mg，88％)。
C.3-[5-氨基-4-(3-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺將原甲酸三甲酯(2mL)加入到化合物53B在MeOH(2mL)中的溶液中并將其在室溫下攪拌一整夜。除去溶劑，將該固體殘余物溶解于1，4-二噁烷中，向其中加入五滴4M HCl的二噁烷溶液并將該混合物在微波下在120℃下攪拌30分鐘。除去溶劑，將殘余物溶解于EtOAc中，并將有機物用水、鹽水進行洗滌，將該粗品用制備型TLC純化(EtOAc∶MeOH＝95∶5)，得到米色固體形式的產物(25mg，63％)。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR1.81分鐘；MS m/z 429.13[M+H]+。
實施例543-{5-氨基-4-[3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯甲?；鵠-吡唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備 采用與實施例53的方法相似的方法，只是用原乙酸三甲酯代替原甲酸三甲酯。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR1.84分鐘；MS m/z 443.15[M+H]+。
實施例553-{5-氨基-4-[3-(吡咯烷-1-羰基)-苯甲?；鵠-咪唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備 采用與實施例21的方法相似的方法，只是用吡咯烷代替異丙基胺。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR1.93分鐘；MS m/z 458.2[M+H]+。
實施例563-[5-氨基-4-(3-環(huán)丙基氨基甲酰基-苯甲?；?-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備 采用與實施例21的方法相似的方法，只是用環(huán)丙基胺代替異丙基胺。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR1.74分鐘；MS m/z 444.14[M+H]+。
實施例573-[5-氨基-4-(3-氨基甲?；?苯甲酰基)-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備 采用與實施例21的方法相似的方法，只是用氨代替異丙基胺。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR1.51分鐘；MS m/z 404.2[M+H]+。
實施例583-[5-氨基-4-(3-異丙基氨基甲酰基苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺的制備 采用與實施例21B的方法相似的方法，只是用3-[5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-苯甲酸代替3-[5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H-咪唑-4-羰基]-苯甲酸。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR1.89分鐘；MS m/z 446.2[M+H]+。
實施例59-69采用與實施例58的方法相似的方法來制備下面的實施例，只是用適宜的胺代替異丙基胺。
表1

實施例70-75采用與實施例11的方法相似的方法來制備下面的實施例，只是用適宜的胺代替1-甲基哌嗪。
表2.

實施例76-93采用與實施例17的方法相似的方法制備下面的實施例，只是用適宜的格氏試劑代替苯基溴化鎂。
表3.



實施例943-(5-氨基-4-苯甲?；?2-甲基-咪唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備 采用與實施例17的方法相似的方法，只是用原乙酸三乙酯代替原甲酸三乙酯。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR1.56分鐘，MS m/z 375[M+H]+。
實施例953-(5-氨基-4-苯甲酰基-2-丙基-咪唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備 采用與實施例17的方法相似的方法，只是用原丁酸三乙酯代替原甲酸三乙酯。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR2.14分鐘，MS m/z 403[M+H]+。
實施例963-[5-氨基-4-(3-氨基甲?；籽趸?苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺的制備
A.{3-[5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-苯氧基}-乙酸向進行著攪拌的3-[5-氨基-4-(3-羥基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺(400mg，1.06mmol)和氯乙酸叔丁酯(319mg，2.12mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入K2CO3(292mg，2.12mmol)并將該混合物在100℃下加熱一整夜。除去溶劑，將殘余物懸浮于EtOAc中，用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并將其濃縮。將該粗品用硅膠柱色譜純化(EtOAc∶己烷＝3∶1)，得到淡黃色油狀物形式的產物(140mg，27％)。
B.{3-[5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-苯氧基}-乙酸將該得自上一步驟的油狀物(180mg，0.37mmol)溶解于DCM(5mL)中，向其中加入TFA(5mL)并將其在室溫下攪拌一整夜。除去揮發(fā)性有機物，加入甲苯，然后將其在真空下除去，得到白色固體形式的產物(140mg，88％)。
C.3-[5-氨基-4-(3-氨基甲?；籽趸?苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺向前一步驟所得的中間體在THF(5mL)中的溶液中加入SOCl2(1mL)并將該混合物在室溫下攪拌2小時。除去揮發(fā)性物質，然后向其中加入NH3(0.5M二噁烷溶液)并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。除去溶劑，并用制備型TLC(EtOAc∶MeOH∶Et3N＝100∶10∶1)，然后用制備型HPLC對該殘余物進行純化，得到米色固體形式的產物(4.2mg，10％)。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR1.78分鐘；MS m/z 434.14[M+H]+。
實施例97-105采用與實施例96的方法相似的方法來制備下面的實施例，只是用適宜的胺代替氨。
表4

實施例1063-[5-氨基-4-(3-吡嗪-2-基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺的制備 向進行著攪拌的3-[5-氨基-4-(3-碘-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺(130mg，0.27mmol)和2-三丁基甲錫烷基吡嗪(119mg，0.32mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入四(三苯基膦)鈀(催化量)并將該混合物在微波中在160℃下加熱15分鐘。除去溶劑并將殘余物溶解于EtOAc中。將該有機物用水、鹽水進行洗滌并將其濃縮。將該粗品物質用制備型HPLC純化，得到米色固體形式的所需的產物(6.2mg，5％)。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR2.12分鐘；MS m/z 439.19[M+H]+。
實施例1073-[5-氨基-4-(3-吡啶-2-基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺的制備 采用與實施例106的方法相似的方法，只是用2-三丁基甲錫烷基吡啶代替2-三丁基甲錫烷基吡嗪。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR1.94分鐘；MSm/z 438.26[M+H]+。
實施例1083-[5-氨基-4-(吡啶-2-羰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備
A.3-(5-氨基-4-氰基-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺將DIPEA(3.4g，26.5mmol)加入到N-環(huán)丙基-3-肼基-4-甲基-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(8.45g，26.5mmol)和2-乙氧基亞甲基丙二腈(3.2g，26.5mmol)在EtOH(100mL)中的溶液中并將其在65℃下攪拌3小時。除去溶劑，將殘余物懸浮于EtOAc(約100mL)中并向該懸浮液中加入水。將固體產物濾出。將濾液用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮，用硅膠柱色譜純化，用EtOAc洗脫。將過濾和色譜法獲得的物質合并，得到米色固體形式的產物(7.1g，96％)。
B.3-[5-氨基-4-(吡啶-2-羰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺在-20℃下，將環(huán)己基氯化鎂(5mL，2.0M的Et2O溶液)滴加到2-碘吡啶(1.03g，5mmol)在THF(15mL)中的溶液中。將混合物在該溫度下攪拌20分鐘，然后向其中加入3-(5-氨基-4-氰基-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺(140mg，0.5mmol)，將其在室溫下攪拌一整夜。通過加入K2CO3水溶液終止反應，然后將該混合物用EtOAc進行萃取并將有機層用水和鹽水進行洗滌。用硅膠柱色譜進行純化，用EtOAc進行洗脫，得到白色固體形式的產物(60mg，33％)。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR2.09分鐘；MS m/z 362.20[M+H]+。
實施例1083-(5-氨基-4-環(huán)戊烷羰基-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺的制備
采用與實施例17B的方法相似的方法，只是用3-[5-氨基-4-(3-氰基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺代替3-(5-氨基-4-氰基-咪唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺并用環(huán)戊基溴化鎂代替苯基溴化鎂。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR2.54分鐘；MS m/z 353.19[M+H]+。
實施例110-126采用與實施例109的方法相似的方法來制備下面的實施例，只是用適宜的格氏試劑代替環(huán)戊基溴化鎂。
表5.


實施例1273-{5-氨基-4-[3-([1，3，4]噁二唑-2-基甲氧基)-苯甲?；鵠-吡唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺的制備
A.3-[5-氨基-4-(3-肼基羰基甲氧基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺將化合物97A(300mg，0.69mmol)、肼基甲酸叔丁酯(182mg，1.38mmol)、EDCI(263mg，1.38mmol)和HOBt(211mg，1.38mmol)溶解于DMF(10mL，無水)中并將其在室溫下攪拌2小時。除去溶劑，將殘余物溶解于EtOAc中，用水、K2CO3水溶液、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。然后向其中加入TFA/DCE(5mL，1∶1)并將其在室溫下攪拌30分鐘。除去溶劑，將殘余物溶解于EtOAc中，用K2CO3水溶液洗滌并將其用Na2SO4干燥。將殘余物粗品用硅膠柱色譜純化(EtOAc∶MeOH＝10∶1)，得到白色固體形式的所需化合物(88mg，28％)。
B.3-{5-氨基-4-[3-([1，3，4]噁二唑-2-基甲氧基)-苯甲?；鵠-吡唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺將原甲酸三甲酯(3mL)加入到化合物52B(48mg，0.11mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中并將其在室溫下攪拌一整夜。除去溶劑，將該固體殘余物溶解于1，4-二噁烷中，向其中加入五滴HCl的二噁烷溶液(4M)，將該混合物在微波下在120℃下加熱30分鐘。除去溶劑，將殘余物溶解于EtOAc中，用水和鹽水進行洗滌。將粗產物用制備型HPLC純化，得到白色固體形式的產物(3.3mg，6.7％)。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR2.07分鐘；MS m/z459.13[M+H]+。
實施例1285-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(2-甲基-環(huán)己基)-酰胺的制備 A.5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸將5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.0g，見實施例44)、LiOH(1.2g)在水/乙醇(15ml/20ml)中的溶液在50℃下加熱一整夜。將該溶液用稀HCl(2M)中和并用乙酸乙酯(200ml×2)進行萃取，用Na2SO4干燥。在減壓下蒸除溶劑并向其中加入乙酸乙酯和乙醚。將所得的固體濾出，得到所需的5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(0.8g；收率88％)。
B.5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(2-甲基-環(huán)己基)-酰胺將5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲酰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(21mg)、2-甲基環(huán)己基胺(10mg)、EDCI(28mg)和HOBt(12mg)在DMF(0.75ml)中的溶液在室溫下反應24小時。向其中加入水(4ml)并將該溶液用乙酸乙酯進行萃取(3mL×2)。然后，將有機相用水(3mL)進行洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。將殘余物用制備型TLC板純化，得到所需的產物5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(2-甲基環(huán)己基)-酰胺(19mg，70％)。HPLC(4分鐘梯度)tR2.34分鐘；MS m/z 396.31[M+H]+。
實施例129-156采采用與實施例128的方法相似的方法制備下面的實施例，只是用適宜的胺代替2-甲基環(huán)己基胺。
表6



實施例1575-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(2，2-二甲基-丙基)-酰胺的制備 采用與實施例128的方法相似的方法，只是用新戊基胺代替異丙基胺。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR2.19分鐘；MS m/z 370.32[M+H]+。
實施例1585-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺的制備
采用與實施例128的方法相似的方法，只是用2-(氨基甲基)-1-乙基吡咯烷代替異丙基胺。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR1.41分鐘；MS m/z 411.25[M+H]+。
實施例1595-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺的制備 采用與實施例128的方法相似的方法，只是用1-(2-氨基乙基)吡咯烷代替異丙基胺。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR1.34分鐘；MS m/z 397.22[M+H]+。
實施例1605-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸環(huán)己基-甲基-酰胺的制備 用與實施例57的方法相似的方法，只是用N-甲基環(huán)己基胺代替異丙基胺。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR2.37分鐘；MS m/z 396.3[M+H]+。
實施例1613-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺的制備 A.3-[5-氨基-4-(3-碘苯甲?；?-吡唑-1-基]-4-甲基苯甲酸向進行著攪拌的肼2(32.5g，0.160mol，1.0當量)在乙醇(3.6L)中的溶液中加入1(60g，0.160mol，1.0當量，制備國際專利申請?zhí)朩O 02/57101A1，第84頁))和三乙胺(16.56g，0.16mol，1.0當量)并將該混合物加熱至65℃。當溫度達到65℃時所有的固體都溶解。在冷卻后，將該固體濾出，得到淡褐色固體形式的酸3(22g，30％)。HPLC(Waters X-Terra 5微米C18柱4.6mm×250mm，1.0mL/min，流動相含0.1％TEA的H2O/乙腈40/60，30分鐘洗脫)tR6.74分鐘，純度為95.2％；B.3-[5-氨基-4-(3-碘苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺向進行著攪拌的酸3(21g，0.0469mol，1.0當量)在DMF(30ml)中的溶液中加入EDCI(17g，0.0886mol，2.0當量)、HOBt(12.6g，0.0939，2.0當量)和二異丙基乙基胺(24.2g，0.18mol，4.0當量)并將該溶液在室溫下攪拌15分鐘，加入環(huán)丙基胺(10.7g，0.0939，2.0當量)并將該反應攪拌1小時。將該混合物加入到水中，將其用EtOAc(1L)萃取并用水(2×200ml)和鹽水(200ml)進行洗滌，用無水硫酸鈉并將其濃縮。將該產物通過快速硅膠色譜純化，用8/2EtOAc/己烷洗脫，得到褐色油狀物形式的產物。通過用異丙醚(1L)研磨對該產物進一步進行純化，將其在真空下干燥，得到米白色固體形式的酰胺4(12g，50％)。
C.3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺在N2下向進行著攪拌的碘化物4(7.4g，0.015mol，1.0當量)在N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中的溶液中加入氰化銅。將所得的懸浮液回流1小時。用TLC對該反應進行監(jiān)測并檢查其是否進行完全。停止加熱并將該反應混合物冷卻至80℃。向其中加入冰水(15ml)、25％的氨水(15ml)和乙酸乙酯(50ml)以終止反應。將該混合物過濾以除去固體。從該濾液中分離出有機層。將有機層用水、飽和鹽水進行洗滌并用無水硫酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑并將該粗品在60℃下在高真空下進行干燥，然后用柱色譜對其進行純化，用乙酸乙酯洗脫得到米白色固體形式的產物(3g，51％)。HPLC(Waters X-Terra 5微米C18柱4.6mm×250mm，1.0mL/min，流動相含0.1％TEA的H2O/乙腈70/30，洗脫30分鐘)tR23.70分鐘，純度為99.4％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(t，J＝2.9Hz，1H)，8.06(t，J＝2.7Hz，1H)，8.04(m，1H)，7.85(t，J＝2.5Hz，1H)，7.83(m，1H)，7.81(d，J＝1.8Hz，1H)，7.95(d，J＝1.6Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，6.41(s，1H)，5.94(s，2H)，2.88(m，1H)，2.24(s，3H)，0.86(dd，J＝6.9，6.1Hz，2H)0.61(m，2H)ppm；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ186.6，167.2，151.5，141.3，140.7，140.3，135.1，134.5，134.0，132.2，131.8，129.5，128.7，126.2，118.1，113.0，103.7，30.9，23.2，17.7，6.8ppm。
實施例1623-[5-氨基-4-(3-吡嗪-2-基-苯甲酰基)-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺的制備
A.3-[5-氨基-4-(3-溴苯甲?；?-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺的制備在-40℃及N2下，向3-溴-1-碘苯(2.82g)在THF(20mL)中的溶液中加入環(huán)己基氯化鎂(2M THF溶液，6mL)。將該溶液在-40℃至0℃下保持20分鐘，然后向其中加入3-(5-氨基-4-氰基-咪唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺(0.18g)并將該反應在室溫下保留1小時。然后，向其中加入HCl(4M，20mL)并將該混合物在室溫下保持兩天。將該混合物用K2CO3溶液中和并用EtOAc(2×100mL)進行萃取，將所合并的有機物用Na2SO4干燥，濃縮。用柱色譜對粗產物進行純化(EtOAc)，得到所需的產物(0.15g，54％)。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR1.85分鐘；MS m/z 438.10，441.07[M+H]+。
B.3-[5-氨基-4-(3-吡嗪-2-基-苯甲?；?-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺的制備將3-[5-氨基-4-(3-溴苯甲?；?-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺(60mg)、2-三丁基甲錫烷基吡嗪(120μL)和四(三苯基膦)鈀(0)(30mg)在1，4-二噁烷(0.8mL)中的溶液在微波輻射下在160℃下加熱25分鐘。向其中加入水(3ml)并將該混合物用乙酸乙酯(4mL×2)萃取。蒸除溶劑并用制備型TLC(EtOAc∶MeOH＝10∶1)進行純化，得到所需的產物(38mg，63％)。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR2.18分鐘；MS m/z 439.27[M+H]+。
實施例1633-[5-氨基-4-(3-嘧啶-5-基-苯甲?；?-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備 采用與實施例162的方法相似的方法，只是用4-三丁基甲錫烷基嘧啶代替2-三丁基甲錫烷基吡嗪。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR1.93分鐘；MSm/z 439.19[M+H]+。
實施例1643-[5-氨基-4-(3-嘧啶-5-基-苯甲?；?-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備 采用與實施例162的方法相似的方法，只是用2-三丁基甲錫烷基吡啶代替2-三丁基甲錫烷基吡嗪。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR2.04分鐘；MSm/z 438.25[M+H]+。
實施例1653-[5-氨基-4-(3-嘧啶-2-基-苯甲?；?-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備 采用與實施例162的方法相似的方法，只是用2-三丁基甲錫烷基嘧啶代替2-三丁基甲錫烷基吡嗪。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR2.49分鐘；MSm/z 439.24[M+H]+。
實施例1665-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基苯基)-4-甲基磺?；郊柞；?1H-咪唑的制備 將5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基苯基)-4-甲基磺酰基苯甲?；?1H-咪唑(64mg)和Oxone(242mg)在水/甲醇(2ml/2ml)中的溶液在室溫下反應2小時。將該溶液蒸發(fā)并向其中加入THF/MeOH(2ml/2ml)。將該混合物加熱至有機物溶解并對其進行過濾。將濾液減壓濃縮并將殘余物用制備型HPLC純化得到產物(1.6mg)。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR1.90分鐘；MSm/z 439.15[M+H]+。
實施例1675-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基苯基)-4-[3-(5-甲基)噁二唑-3-基苯甲酰基]-1H-咪唑的制備
將N-羥基-3-碘芐脒(1.31g)、乙酸酐(1mL)和催化量的對-甲苯磺酸的混合物在乙酸(10mL)中在90℃下加熱6小時。蒸除溶劑并向其中加入水和甲醇(1∶1；100mL)。將所得的沉淀濾出，得到所需的產物(1.1g)。
在-20℃及N2下，向3-(3-碘苯基)-5-甲基噁二唑(0.286g)在THF(15ml)中的溶液中加入環(huán)戊基溴化鎂(2M，1.1mL)。使其溫度逐漸升至5-10℃。升至該溫度約需20分鐘。然后，向其中加入5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基苯基)-4-氰基咪唑(96mg)并將該反應在室溫下保持0.5小時。然后，向其中加入稀HCl(4M，12mL)并將該反應在60℃下加熱3小時。在將其在水和乙酸乙酯之間進行分配后，將終產物用柱色譜進行純化(乙酸乙酯/己烷＝1∶1)。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR2.03分鐘；MS m/z 443.20[M+H]+。
實施例1683-(5-氨基-4-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯甲?；鶀-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備 A.3-{5-氨基-4-[3-(2-溴-乙氧基)-苯甲?；鵠-吡唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺在0℃下，向3-[5-氨基-4-(3-羥基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺(472mg，1.26mmol)在THF(無水，20mL)中的溶液中加入2-溴乙醇(785mg，6.3mmol)、PPh3(1.3g，5.04mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(877mg，5.04mmol)并將該混合物在室溫下攪拌72小時。向其中加入NH4Cl水溶液并將THF層分離出來。用EtOAc對水層進行萃取。將所合并的有機層用鹽水進行洗滌，用制備型HPLC進行純化，得到白色固體形式的產物(360mg，59％)。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR2.72分鐘；MS m/z483.14/485.09[M+H]+。
B.3-(5-氨基-4-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯甲?；鶀-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺向3-{5-氨基-4-[3-(2-溴乙氧基)-苯甲?；鵠-吡唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺(24mg，0.05mmol)在EtOH(1ml)中的懸浮液中加入1-甲基哌嗪(100mg，1mmol)并將該混合物在80℃下攪拌一整夜。除去溶劑，將殘余物溶解于EtOAc中，用水洗滌，用Na2SO4干燥。除去溶劑，得到無色油狀物形式的所需的產物(18mg，72％)。HPLC(4分鐘梯度)tR1.33分鐘；MS m/z 503.29[M+H]+。
實施例1693-[5-氨基-4-(3-{2-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-乙氧基}-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備 采用與實施例168的方法相似的方法，只是用2-[二-(2-羥基乙基)-氨基]-乙醇代替1-甲基哌嗪。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR1.39分鐘；MS m/z508.24[M+H]+。
實施例1703-{5-氨基-4-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯甲?；鵠-吡唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備 采用與實施例168的方法相似的方法，只是用2-二甲基氨基乙醇代替1-甲基哌嗪。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR1.59分鐘，MS m/z 448.22[M+H]+。
實施例1713-{5-氨基-4-[3-(2，3-二羥基-丙氧基)-苯甲?；鵠-吡唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺的制備 A.3-{5-氨基-4-[3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-苯甲酰基]-吡唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺向進行著攪拌的溶解于DMF(4ml)中的3-[5-氨基-4-(3-羥基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺(75mg，0.2mmol)和4-氯甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)(36mg，0.24mmol)的溶液中加入K2CO3并將該混合物在150℃下在微波爐中加熱2小時。除去溶劑，將殘余物溶解于EtOAc中，用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并將其濃縮。將殘余物用柱色譜進行純化(EtOAc∶Hex＝3∶1)，得到無色油狀物形式的產物(18mg，18％)。HPLC(4分鐘梯度)tR2.57分鐘；MS m/z 491.11[M+H]+。
B.3-{5-氨基-4-[3-(2，3-二羥基-丙氧基)-苯甲?；鵠-吡唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺將化合物171A(10mg)溶解于HOAc(1ml)中，向其中加入0.5ml水并將該混合物在50℃下攪拌一整夜。除去溶劑并將殘余物用制備型TLC(EtOAc)進行純化，得到淡黃色油狀物形式的產物(4.1mg，45％)。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR1.73分鐘；MS m/z 451.21[M+H]+。
實施例1723-(5-氨基-4-{3-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-苯甲?；鶀-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備 向進行著攪拌的3-{5-氨基-4-[3-(2-溴乙氧基)-苯甲?；鵠-吡唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺(24mg，0.05mmol)和4-氯苯酚(128mg，1mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入K2CO3(138mg，1mmol)并將該混合物在100℃下攪拌2小時。將該混合物冷卻并將固體濾掉。將濾液濃縮并用制備型HPLC純化，得到米色固體形式的產物(10mg，38％)。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR2.77分鐘；MS m/z 531.21[M+H]+。
實施例1733-{5-氨基-4-[3-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯甲?；鵠-吡唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備 向進行著攪拌的3-[5-氨基-4-(3-氨基甲酰基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺(120mg)在DMF(2mL)中的溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(5ml)并將該溶液在80℃下攪拌一整夜。除去溶劑，將殘余物溶解于AcOH(5ml)中，向其中加入肼單水合物(3ml)并將該混合物在90℃下攪拌一整夜。將該溶液用鹽酸酸化至pH～1并將其在80℃下攪拌一整夜。除去溶劑并將殘余物重新懸浮于EtOAc中，然后用K2CO3水溶液、水和鹽水進行洗滌，并將其濃縮。將粗產物用硅膠柱色譜純化，用EtOAc洗脫，得到白色固體形式的產物(65mg，51％)。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR1.58分鐘；MS m/z 428.18[M+H]+。
實施例1743-{5-氨基-4-[3-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯甲?；鵠-吡唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制備
采用與實施例173的方法相似的方法，只是用3-[5-氨基-4-(3-氨基甲酰基-苯甲?；?-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺代替3-[5-氨基-4-(3-氨基甲?；?苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺。HPLC(4分鐘10-90梯度)tR1.58分鐘；MS m/z 428.24[M+H]+。
實施例175可以用下面的體外試驗來證明本發(fā)明所提供的化合物抑制細胞因子的合成或其活性的能力。
p38激酶的產生用PCR克隆人p38α和β的cDNA。將該α和βcDNA亞克隆到DEST2質粒(Gateway，InVitrogen)中。將His6-p38融合蛋白在大腸桿菌(E.coli)中進行表達并用Ni+2-NTA-瓊脂糖通過親合色譜將其由細菌溶胞產物進行純化。通過與組成活性的MKK6一起進行培養(yǎng)而將His6-p38蛋白活化。通過親合色譜法將活性p38與MKK6分開。用與Raingeaud等人[Mol.Cell.Biol.，1247-1255(1996)]的方法相似的方法來產生組成活性的MKK6。
由LPS-刺激的PBMC產生TNF-α由健康志愿者獲得肝素化的人全血。用Accu-paque密度梯度離心由人全血純化出外周血單核細胞(PBMC)并將其以5×106/ml的濃度重新懸浮于試驗培養(yǎng)基(包含10％胎牛血清的RPMI培養(yǎng)基)中。將175μL細胞懸浮液與10μL試驗化合物(在4％DMSO中)一起在96-孔組織培養(yǎng)板中在室溫下培養(yǎng)30分鐘。然后，向該細胞懸浮液中加入15μL LPS(13.33μg/ml儲備液)并將該板在37℃下在包含5％CO2的潮濕氣氛下培養(yǎng)18小時。在培養(yǎng)后，收集培養(yǎng)基并將其儲存在-20℃下。
將THP-1細胞(TIB-202，ATCC)進行洗滌并將其以1×105/ml的密度重新懸浮于試驗培養(yǎng)基(包含3％胎牛血清的RPMI培養(yǎng)基)中。將175μL細胞懸浮液與10μL試驗化合物(在4％DMSO中)一起在96-孔組織培養(yǎng)板中在室溫下培養(yǎng)30分鐘。然后，向該細胞懸浮液中加入15μL LPS(13.33μg/ml儲備液)并將該板在37℃下在包含5％CO2的潮濕氣氛下培養(yǎng)18小時。在培養(yǎng)后，對培養(yǎng)基進行收集并將其儲存在-20℃下。
用標準ELISA試劑盒對培養(yǎng)基中的TNF-α濃度進行定量(BioSourceInternational，Camarillo，CA)。用四參數(shù)邏輯曲線(SigmaPlot，SPSS，Inc.)來計算實驗化合物的TNF-α濃度和IC50值(將LPS-刺激的TNF-α產生抑制50％的化合物濃度)。
p38α試驗所用的p38α試驗是以測量通過NADH氧化在感興趣的反應中釋放的ADP為基礎的，測量結果通過與丙酮酸激酶和乳酸脫氫酶反應結合而獲得。該試驗是在384-孔UV-板中進行的。終體積為25μL，其是通過加入2.5μL溶解于10％DMSO中的化合物、17.5μL試驗緩沖液和5μL ATP制得的。試驗緩沖液包含下面的試劑從而給出了如下在該試驗中的終濃度25mM HEPES、20mM 2-甘油磷酸酯，pH 7.6、10mM MgCl2、0.1mM原釩酸鈉、0.5mM磷酸烯醇丙酮酸、0.12mM NADH、3.1mg/ml LDH、6.67mg/ml丙酮酸激酶、0.25mM肽底物、2mM DTT、0.005％吐溫80和20nM得自Upstate的p38α激酶。將試驗化合物與p38α激酶一起預培養(yǎng)60分鐘并通過加入ATP至0.15mM的終濃度來開始該反應。用SpectraMax板式-讀數(shù)分光光度計在340nm下在37℃下對該反應速率測量10分鐘。用SigmaPlot通過非線性最小二乘法回歸對抑制數(shù)據(jù)進行分析。
LPS-刺激的小鼠的TNF-α產生給小鼠(Balb/c雌性，6-8周大，Taconic Labs；n＝8/治療組)腹膜內注射懸浮于無菌生理鹽水中的脂多糖(LPS)(50μg/kg大腸桿菌(E.coli)菌株0111B4，Sigma)。九十分鐘后，通過吸入CO2:O2使小鼠安靜并取血液。分離出血清并根據(jù)制造商的指導(BioSource International)用商業(yè)化ELISA分析對TNF-α濃度進行分析。在LPS注射前，在不同的時間將試驗化合物口服給藥。將化合物以在各種基質或增溶劑中的懸浮液或溶液的形式進行給藥。
結果本文所列舉的化合物在上面的試驗中都表現(xiàn)出作為p38激酶抑制劑的活性。本發(fā)明所提供的某些化合物的p38抑制活性如下表所示。對于p38激酶IC50值而言，“+++”表示＜1μM，“++”表示為1.0至10μM，“+”表示＞10μM。


因為各種修改對于本領域技術人員而言是顯而易見的，所以所要求的主題僅受到所附權利要求的限制。
權利要求
1.下式的化合物 或其可藥用的衍生物，其中R1是氫、?；?P(O)(OH)2；R2是氫、鹵素、任選地被取代的烷基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；⑷芜x地被取代的烷氧基、任選地被取代的雜環(huán)氧基或烷基氨基；G是被R3和R4取代的芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜芳烷基或任選地與苯環(huán)稠合的雜環(huán)基環(huán)，條件是所說的雜環(huán)基環(huán)通過碳環(huán)原子被連接到羰基上，或者G是OR83或NR80R81；B是芳基或雜芳基環(huán)；C是在環(huán)中包含一個或兩個雜原子的5元雜芳基環(huán)；D是雜芳基、任選地被取代的雜芳基或-C(O)NR80R81；R80和R81各自獨立地是氫、烷基、任選地被取代的環(huán)烷基、烷氧基、羥基、雜芳基或任選地被取代的雜芳基，或者一起形成任選地被取代的亞烷基或亞雜烷基；R83是氫、烷基、環(huán)烷基、雜芳基或任選地被取代的雜芳基；R3選自(a)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；(b)?；被?；(c)任選地被取代的雜環(huán)基；(d)任選地被取代的芳基或雜芳基；(e)雜烷基；(f)雜鏈烯基；(g)雜炔基；(h)雜烷氧基；(i)雜烷基氨基；(j)任選地被取代的雜環(huán)基烷基；(k)任選地被取代的雜環(huán)基鏈烯基；(l)任選地被取代的雜環(huán)基炔基；(m)任選地被取代的雜環(huán)基烷氧基或雜環(huán)氧基；(n)任選地被取代的雜環(huán)基烷基氨基；(o)任選地被取代的雜環(huán)基烷基羰基；(p)雜烷基羰基；(q)-NHSO2R6，其中R6是烷基、雜烷基或任選地被取代的雜環(huán)基烷基；(r)-NHSO2NR7R8，其中R7和R8彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基；(s)-Y-(亞烷基)-R9，其中Y是單鍵、-O-、-NH-或-S(O)n-(其中n是0至2的整數(shù))；且R9是鹵素、氰基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜芳基、任選地被取代的雜環(huán)基、-COOH、-COR10、-COOR11、-CONR12R13、-SO2R14、-SO2NR15R16、-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中R10是烷基或任選地被取代的雜環(huán)，R11是烷基，且R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基；(w)-C(＝NR20)(NR21R22)，其中R20、R21和R22獨立地表示氫、烷基或羥基，或者R20和R21一起是-(CH2)n-，其中n是2或3且R22是氫或烷基；(u)-NHC(X)NR23R24，其中X是-O-或-S-，且R23和R24彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基；(v)-CONR25R26，其中R25和R26獨立地表示氫、烷基、雜烷基或任選地被取代的雜環(huán)基烷基，或者R25和R26和與其相連的氮一起形成任選地被取代的雜環(huán)基環(huán)；(w)-S(O)nR27，其中n是0至2的整數(shù)，且R27是烷基、雜烷基、任選地被取代的雜環(huán)基烷基或-NR28R29，其中R28和R29彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基；(x)環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基炔基和環(huán)烷基炔基，所有這些基團都任選地被烷基、鹵素、羥基或氨基所取代；(y)芳基氨基亞烷基或雜芳基氨基亞烷基；(z)Z-亞烷基-NR30R31或Z-亞烷基-OR32，其中Z是-NH-、-N(低級烷基)-或-O-，且R30、R31和R32彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基；(aa)-OC(O)-亞烷基-CO2H或-OC(O)-NR′R″，其中R′和R″獨立地是氫或烷基；(bb)雜芳基亞鏈烯基或雜芳基亞炔基；(cc)氫；(dd)鹵素；(ee)擬鹵素；(ff)羥基；(gg)任選地被取代的烷氧基；(hh)C(L)R40，其中L是O、S或NR55；R40是氫、任選地被取代的烷基、任選地被取代的鏈烯基、任選地被取代的炔基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜芳基、任選地被取代的雜芳基鎓、任選地被取代的環(huán)烷基、任選地被取代的雜環(huán)基、C(L)R56、鹵素、擬鹵素、OR55、SR55、NR57R58或SiR52R53R54；其中R52、R53和R54如下面(i)或(ii)那樣進行選擇(i)R52、R53和R54各自獨立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR55或NR62R63；或(ii)R52、R53和R54中的任何兩個一起形成亞烷基、亞鏈烯基、亞炔基、亞雜烷基；且另一個如(i)那樣進行選擇；R55是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基或雜環(huán)基；R56是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR55或NR64R65，其中R64和R65各自獨立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR66或NR62R63，或者R64和R65一起形成亞烷基、亞鏈烯基、亞炔基、亞雜烷基，其中R66是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基或雜環(huán)基；R57和R58如下面(i)或(ii)那樣進行選擇(i)R57和R58各自獨立地是氫、任選地被取代的烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR55、NR67R68或C(L)R69，其中R67和R68各自獨立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基或雜環(huán)基，或者一起形成亞烷基、亞鏈烯基、亞炔基、亞雜烷基；且R69是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR70或NR62R63，其中R70是烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基、雜環(huán)基；或(ii)R57和R58一起形成亞烷基、亞鏈烯基、亞炔基、亞雜烷基或亞烷氧基亞烷基；R62和R63各自獨立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基、雜環(huán)基，或者R62和R63一起形成亞烷基、亞鏈烯基、亞炔基、亞雜烷基；和(ii)任選地被取代的烷基；R4選自(a)氫；(b)鹵素；(c)烷基；(d)烷氧基；和(e)羥基；或者在環(huán)的相鄰原子上取代的R3和R4一起形成亞烷基二氧基、硫代亞烷基氧基或亞烷基二硫基；R5選自(a)氫；(b)鹵素；(c)烷基；(d)鹵代烷基；(e)烷硫基；(f)羥基；(g)氨基；(h)烷基氨基；(i)二烷基氨基；(j)雜烷基；(k)任選地被取代的雜環(huán)；(l)任選地被取代的雜環(huán)基烷基；(m)任選地被取代的雜環(huán)基烷氧基；(n)烷基磺?；?o)氨基磺?；?、單-烷基氨基磺?；蚨?烷基氨基磺?；?p)雜烷氧基；和(q)羧基；R6選自(a)氫；(b)鹵素；(c)烷基；和(d)烷氧基。
2.如權利要求1所述的化合物，其中G是OR83或NR80R81。
3.如權利要求1或權利要求2所述的化合物，其中R83是烷基或環(huán)烷基。
4.如權利要求1-3中任意一項所述的化合物，其中R83是烷基。
5.如權利要求1-4中任意一項所述的化合物，其中R83是乙基。
6.如權利要求1或權利要求2所述的化合物，其中R80和R81各自獨立地是氫、任選地被取代的烷基或任選地被取代的環(huán)烷基，或者一起形成任選地被取代的亞烷基或任選地被取代的亞雜烷基。
7.如權利要求1、2和6中任意一項所述的化合物，其中R80和R81各自獨立地是氫或任選地被取代的環(huán)烷基。
8.如權利要求1、2、6和7中任意一項所述的化合物，其中R80和R81各自獨立地是氫、環(huán)己基、2-甲基環(huán)己基、3-戊基、二環(huán)[2.2.1]庚基、1-乙炔基環(huán)己基、甲氧基芐基、芐基、茚滿基、環(huán)丙基、3-氯芐基、環(huán)戊基、2，4-二氯芐基、環(huán)己基甲基、3，4-二氯芐基、4-甲基環(huán)己基、3-三氟甲基芐基、4-叔-丁基環(huán)己基、新戊基、氟芐基、N-乙基-2-吡咯烷基甲基、甲基芐基、吡啶基甲基、嗎啉基乙基、1-環(huán)己基乙基、1-苯基乙基或2-吡咯烷基乙基，或者R80和R81一起形成亞戊基或2，5-亞己基。
9.如權利要求1、2和6-8中任意一項所述的化合物，其中G是NH2或NH(環(huán)己基)。
10.如權利要求1所述的化合物，其中G是被R3和R4取代的芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或任選地與苯基稠合的雜環(huán)基，條件是所說的雜環(huán)基環(huán)通過碳環(huán)原子被連接到羰基上。
11.如權利要求1或權利要求10所述的化合物，其中G是被R3和R4取代的苯基、吡啶基、環(huán)己基、環(huán)戊基或芐基。
12.如權利要求1、10或11中任意一項所述的化合物，其中G是被R3和R4取代的苯基。
13.具有式(I)的如權利要求1或10-12中任意一項所述的化合物 其中A是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或任選地與苯環(huán)稠合的雜環(huán)基環(huán)，條件是所說的雜環(huán)基環(huán)通過碳環(huán)原子被連接到羰基上。
14.如權利要求1-13中任意一項所述的化合物，其中C選自吡唑、咪唑、吡咯、噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、呋喃和噻吩環(huán)。
15.如權利要求1-14中任意一項所述的化合物，其中C是吡唑或咪唑環(huán)。
16.如權利要求1-15中任意一項所述的化合物，其中C是咪唑環(huán)。
17.如權利要求1-16中任意一項所述的化合物，其中C是吡唑環(huán)。
18.如權利要求1-15和17中任意一項所述的化合物，其中所說的化合物是具有式II的化合物 或其可藥用的衍生物，其中的環(huán)NH基可以被-C(O)-A(R3)(R4)、-R2或-B(D)(R6)(R5)取代基中的一種所代替。
19.如權利要求1-15、17和18中任意一項所述的化合物，其中所說的化合物是具有式III的化合物 或其可藥用的衍生物。
20.如權利要求1-15、17和18中任意一項所述的化合物，其中所說的化合物是具有式IV的化合物 或其可藥用的衍生物。
21.如權利要求1-15、17和18中任意一項所述的化合物，其中所說的化合物是具有式V的化合物 或其可藥用的衍生物。
22.如權利要求1-15、17和18中任意一項所述的化合物，其中所說的化合物是具有式Va的化合物 或其可藥用的衍生物。
23.如權利要求1-16中任意一項所述的化合物，其中所說的化合物是具有式VI的化合物 或其可藥用的衍生物，其中的環(huán)NH基可以被-C(O)-A(R3)(R4)、-R2或-B(D)(R6)(R5)取代基中的一種所代替。
24.如權利要求1-16和23中任意一項所述的化合物，其中所說的化合物是具有式VII的化合物 或其可藥用的衍生物。
25.如權利要求1-16和23中任意一項所述的化合物，其中所說的化合物是具有式VIII的化合物 或其可藥用的衍生物。
26.如權利要求1-25中任意一項所述的化合物，其中R1是氫。
27.如權利要求1-26中任意一項所述的化合物，其中R2是氫或低級烷基。
28.如權利要求1-27中任意一項所述的化合物，其中R2是氫、甲基、正-丙基或3-氯芐基氨基羰基甲氧基。
29.如權利要求1-28中任意一項所述的化合物，其中A是芳基環(huán)。
30.如權利要求1-29中任意一項所述的化合物，其中A是苯基環(huán)。
31.如權利要求1-30中任意一項所述的化合物，其中B是芳基環(huán)。
32.如權利要求1-31中任意一項所述的化合物，其中B是苯基環(huán)。
33.如權利要求1-32中任意一項所述的化合物，其中D是-C(O)NR80R81。
34.如權利要求1-33中任意一項所述的化合物，其中R80和R81各自獨立地是氫、環(huán)烷基或烷氧基。
35.如權利要求1-34中任意一項所述的化合物，其中R80是氫。
36.如權利要求1-35中任意一項所述的化合物，其中R81是環(huán)烷基或烷氧基。
37.如權利要求1-36中任意一項所述的化合物，其中R81是C3-6環(huán)烷基或C1-6烷氧基。
38.如權利要求1-37中任意一項所述的化合物，其中R81是環(huán)丙基或甲氧基。
39.如權利要求1-32中任意一項所述的化合物，其中D是任選地被取代的雜芳基。
40.如權利要求1-32和39中任意一項所述的化合物，其中D是任選地被取代的三唑基。
41.如權利要求1-32、39和40中任意一項所述的化合物，其中D是1，2，4-三唑-3-基。
42.如權利要求1-41中任意一項所述的化合物，其中R3是氫、任選地被取代的雜環(huán)基、任選地被取代的烷基、C(L)R40、鹵素、擬鹵素或OR41；其中L是O、S或NR55；R40是氫、任選地被取代的烷基、任選地被取代的鏈烯基、任選地被取代的炔基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜芳基、任選地被取代的雜芳基鎓、任選地被取代的環(huán)烷基、任選地被取代的雜環(huán)基、C(L)R56、鹵素、擬鹵素、OR55、SR55、NR57R58或SiR52R53R54；R41是氫、任選地被取代的烷基、任選地被取代的鏈烯基、任選地被取代的炔基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜芳基、任選地被取代的雜芳基鎓、任選地被取代的環(huán)烷基、任選地被取代的雜環(huán)基、C(L)R59、NR60R61或SiR52R53R54；其中R52、R53和R54如下面(i)或(ii)那樣進行選擇(i)R52、R53和R54各自獨立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR55或NR62R63；或(ii)R52、R53和R54中的任何兩個一起形成亞烷基、亞鏈烯基、亞炔基、亞雜烷基；且另一個如(i)那樣進行選擇；R55是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基或雜環(huán)基；R56是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR55或NR64R65；其中R64和R65各自獨立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR66或NR62R63，或者R64和R65一起形成亞烷基、亞鏈烯基、亞炔基、亞雜烷基，其中R66是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基或雜環(huán)基；R57和R58如下面(i)或(ii)那樣進行選擇(i)R57和R58各自獨立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR55，NR67R68或C(L)R69，其中R67和R68各自獨立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基或雜環(huán)基，或者一起形成亞烷基、亞鏈烯基、亞炔基、亞雜烷基；且R69是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR70或NR62R63，其中R70是烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基、雜環(huán)基；或(ii)R57和R58一起形成亞烷基、亞鏈烯基、亞炔基、亞雜烷基；R59是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR70或NR62R63；R60和R61各自獨立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基、雜環(huán)基或C(L)R71，其中R71是烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR55或NR62R63；或R60和R61一起形成亞烷基、亞鏈烯基、亞炔基、亞雜烷基；R62和R63各自獨立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鎓、環(huán)烷基、雜環(huán)基，或者R62和R63一起形成亞烷基、亞鏈烯基、亞炔基、亞雜烷基。
43.如權利要求1-42中任意一項所述的化合物，其中R3是氫、任選地被取代的雜環(huán)基、任選地被取代的烷基、C(L)R40、鹵素、氰基、任選地被取代的雜芳基、S(O)nR27或OR41。
44.如權利要求1-43中任意一項所述的化合物，其中R3是氫、任選地被取代的雜環(huán)基、氰基、任選地被取代的雜芳基、任選地被取代的烷基、C(L)R40、碘、氯、氟、S(O)nR27或OR41。
45.如權利要求1-44中任意一項所述的化合物，其中R3是氫、任選地被取代的二氧戊環(huán)基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、氰基、噁二唑基、三唑基、甲硫基、甲磺?；?、任選地被取代的甲基、C(L)R40、碘、氯或OR41。
46.如權利要求1-45中任意一項所述的化合物，其中R3是氫、2-二氧戊環(huán)基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、氰基、噁二唑基、三唑基、甲硫基、甲磺?；⑷芜x地被取代的甲基、C(O)R40、碘、氯或任選地被取代的甲氧基。
47.如權利要求1-46中任意一項所述的化合物，其中R3是氫、2-二氧戊環(huán)基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、氰基、噁二唑基、三唑基、甲硫基、甲磺?；?-甲基噁二唑基、甲基、CHO、碘、氯、甲氧基、芐氧基、乙氧基、環(huán)丙氧基、叔-丁氧基羰基丁氧基或氨基甲酰基甲氧基。
48.如權利要求1-47中任意一項所述的化合物，其中R3是任選地被取代的甲基。
49.如權利要求1-48中任意一項所述的化合物，其中R3是任選地被雜環(huán)基、羥基、芳烷基氨基或雜環(huán)基烷基氨基取代的甲基。
50.如權利要求1-49中任意一項所述的化合物，其中R3是N-嗎啉基甲基、羥基甲基、N-(2-(3-氯苯基)-1-乙基)氨基甲基、N-(2-嗎啉基-1-乙基)氨基甲基、(3-氯-芐基氨基)-甲基、4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基、[2-(2-芐氧基-5-氯-苯基)-乙基氨基]-甲基、(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-甲基、氨基甲?；籽趸?、2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基、2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙氧基、2-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基、2-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基、2-(3，5--二甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基、2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙氧基、[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基甲酰基]-甲氧基、[2-(2-芐氧基-5-氯-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基、[2-(5-氯-2-羥基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基或4-哌嗪基甲基。
51.如權利要求1-50中任意一項所述的化合物，其中L是O。
52.如權利要求1-51中任意一項所述的化合物，其中R40是氫、任選地被取代的烷基、任選地被取代的烷氧基、NR57R58或環(huán)烷基。
53.如權利要求1-52中任意一項所述的化合物，其中R40是氫、烷基、烷氧基或NR57R58。
54.如權利要求1-53中任意一項所述的化合物，其中R40是氫、環(huán)丙基氨基、NH2、異丙基氨基、甲基氨基、哌嗪基、二甲基氨基、環(huán)丙基甲基氨基、乙基氨基、環(huán)戊基氨基或叔-丁氧基。
55.如權利要求1-54中任意一項所述的化合物，其中R41是氫、任選地被取代的鏈烯基或任選地被取代的烷基。
56.如權利要求1-55中任意一項所述的化合物，其中R41是氫或任選地被雜環(huán)基、芳基、雜芳基、二烷基氨基、鹵素或羥基取代的烷基或鏈烯基。
57.如權利要求1-56中任意一項所述的化合物，其中R41是氫或任選地被雜環(huán)基、苯基、雜芳基、二烷基氨基、鹵素或羥基取代的C1-3烷基或C1-3鏈烯基。
58.如權利要求1-57中任意一項所述的化合物，其中R41是氫、2-(N-嗎啉基)乙-1-基、芐基、2-(N，N-二-(2-羥基-1-乙基)氨基)-1-乙基、2-溴-1-乙基、2，2-二氧戊環(huán)-4-基甲基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-乙基、噁二唑基甲基、乙烯基、2-二甲基氨基乙基、4-氯苯氧基乙基或2，3-二羥基-1-丙基。
59.如權利要求1-58中任意一項所述的化合物，其中R41是(S)-2，3-二羥基-1-丙基。
60.如權利要求1-59中任意一項所述的化合物，其中R4是氫。
61.如權利要求1-60中任意一項所述的化合物，其中R5是烷基。
62.如權利要求1-61中任意一項所述的化合物，其中R5是甲基。
63.如權利要求1-62中任意一項所述的化合物，其中R6是氫。
64.如權利要求1-25中任意一項所述的化合物，其中R1是氫、酰基或-P(O)(OH)2；R2是氫、鹵素、烷基或烷硫基；A是芳基、雜芳基或任選地與苯環(huán)稠合的雜環(huán)基環(huán)，條件是所說的雜環(huán)基環(huán)通過碳環(huán)原子被連接到羰基上；B是芳基或雜芳基環(huán)；D是雜芳基、任選地被取代的雜芳基或-C(O)NR80R81(其中R80和R81獨立地是氫、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羥基、雜芳基或任選地被取代的雜芳基)；R3選自(a)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；(b)?；被?；(c)任選地被取代的雜環(huán)基；(d)任選地被取代的芳基或雜芳基；(e)雜烷基；(f)雜鏈烯基；(g)雜炔基；(h)雜烷氧基；(i)雜烷基氨基；(j)任選地被取代的雜環(huán)基烷基；(k)任選地被取代的雜環(huán)基鏈烯基；(l)任選地被取代的雜環(huán)基炔基；(m)任選地被取代的雜環(huán)基烷氧基或雜環(huán)氧基；(n)任選地被取代的雜環(huán)基烷基氨基；(o)任選地被取代的雜環(huán)基烷基羰基；(p)雜烷基羰基；(q)-NHSO2R6，其中R6是烷基、雜烷基或任選地被取代的雜環(huán)基烷基；(r)-NHSO2NR7R8，其中R7和R8彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基；(s)-Y-(亞烷基)-R9，其中Y是單鍵、-O-、-NH-或-S(O)n(其中n是0至2的整數(shù))；且R9是氰基、任選地被取代的雜芳基、-COOH、-COR10、-COOR11、-CONR12R13、-SO2R14、-SO2NR15R16、-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中R10是烷基或任選地被取代的雜環(huán)，R11是烷基，且R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基；(x)-C(＝NR20)(NR21R22)，其中R20、R21和R22獨立地表示氫、烷基或羥基，或者R20和R21一起是-(CH2)n-，其中n是2或3且R22是氫或烷基；(u)-NHC(X)NR23R24，其中X是-O-或-S-，且R23和R24彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基；(v)-CONR25R26，其中R25和R26獨立地表示氫、烷基、雜烷基或任選地被取代的雜環(huán)基烷基，或者R25和R26和與其相連的氮一起形成任選地被取代的雜環(huán)基環(huán)；(w)-S(O)nR27，其中n是0至2的整數(shù)，且R27是烷基、雜烷基、任選地被取代的雜環(huán)基烷基或-NR28R29，其中R28和R29彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基；(x)環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基炔基和環(huán)烷基炔基，所有這些基團都任選地被烷基、鹵素、羥基或氨基所取代；(y)芳基氨基亞烷基或雜芳基氨基亞烷基；(z)Z-亞烷基-NR30R31或Z-亞烷基-OR32，其中Z是-NH-、-N(低級烷基)-或-O-，且R30、R31和R32彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基；(aa)-OC(O)-亞烷基-CO2H或-OC(O)-NR′R″(其中R′和R″獨立地是氫或烷基)；和(bb)雜芳基亞鏈烯基或雜芳基亞炔基；R4選自(a)氫；(b)鹵素；(c)烷基；(d)烷氧基；和(e)羥基；R5選自(a)氫；(b)鹵素；(c)烷基；(d)鹵代烷基；(e)烷硫基；(f)羥基；(g)氨基；(h)烷基氨基；(i)二烷基氨基；(j)雜烷基；(k)任選地被取代的雜環(huán)；(l)任選地被取代的雜環(huán)基烷基；(m)任選地被取代的雜環(huán)基烷氧基；(n)烷基磺酰基；(o)氨基磺?；?、單-烷基氨基磺酰基或二-烷基氨基磺?；?；(p)雜烷氧基；和(q)羧基；R6選自(a)氫；(b)鹵素；(c)烷基；和(d)烷氧基；其前體藥物、單個的異構體、異構體混合物和可藥用的鹽。
65.如權利要求1-25中任意一項所述的化合物，其中R1是氫或?；?；R2是氫或烷基；且A是芳基或雜芳基環(huán)。
66.如權利要求1-25中任意一項所述的化合物，其中R1是氫、?；?P(O)(OH)2；R2是氫、鹵素、烷基或烷硫基；A是芳基、雜芳基或任選地與苯環(huán)稠合的雜環(huán)基環(huán)，條件是所說的雜環(huán)基環(huán)通過碳環(huán)原子被連接到羰基上；B是芳基或雜芳基環(huán)；R3選自(a)氨基；(b)?；被?c)任選地被取代的雜環(huán)；(d)任選地被選自鹵素、烷基或烷氧基的取代基取代的雜芳基；(e)雜烷基；(f)雜鏈烯基；(g)雜炔基；(h)雜烷氧基(i)雜烷基氨基；(j)任選地被取代的雜環(huán)基烷基；(k)任選地被取代的雜環(huán)基鏈烯基；(l)任選地被取代的雜環(huán)基炔基；(m)任選地被取代的雜環(huán)基烷氧基；(n)任選地被取代的雜環(huán)基烷基氨基；(o)任選地被取代的雜環(huán)基烷基羰基；(p)雜烷基羰基；(q)-NHSO2R6，其中R6是烷基、雜烷基或任選地被取代的雜環(huán)基烷基；(r)-NHSO2NR7R8，其中R7和R8彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基；(s)-Y-(亞烷基)-R9，其中Y是單鍵、-O-、-NH-或-S(O)n-(其中n是0至2的整數(shù))；且R9是氰基、雜芳基、-COOH、-COR10、-COOR11、-CONR12R13、-SO2R14、-SO2NR15R16、-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中R10是烷基或任選地被取代的雜環(huán)，R11是烷基，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基；(t)-C(＝NR20)(NR21R22)，其中R20、R21和R22獨立地表示氫、烷基或羥基，或者R20和R21一起是-(CH2)n-，其中n是2或3且R22是氫或烷基；(u)-NHC(X)NR23R24，其中X是-O-或-S-，且R23和R24彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基；(v)-CONR25R26，其中R25和R25獨立地表示氫、烷基、雜烷基或任選地被取代的雜環(huán)基烷基，或者R25和R26和與其相連的氮一起形成任選地被取代的雜環(huán)基環(huán)；(w)-S(O)nR27，其中n是0至2的整數(shù)，且R27是烷基、雜烷基、任選地被取代的雜環(huán)基烷基或-NR28R29，其中R28和R29彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基；R4選自(a)氫；(b)鹵素；(c)烷基；和(d)烷氧基；R5選自(n)氫；(o)鹵素；(p)烷基；(q)鹵代烷基；(r)烷硫基；(s)羥基；(t)氨基；(u)烷基氨基；(v)二烷基氨基；(w)雜烷基；(x)任選地被取代的雜環(huán)；(y)任選地被取代的雜環(huán)基烷基；和(z)任選地被取代的雜環(huán)基烷氧基；R6選自(a)氫；(b)鹵素；(c)烷基；和(d)烷氧基。
67.如權利要求1-25中任意一項所述的化合物，其中R3是(a)任選地被取代的雜環(huán)基；(b)芳基或雜芳基，二者都任選地被選自鹵素、烷基、氨基、烷氧基、羧基、低級烷氧基羰基、SO2R′(其中R′是烷基)或-O2NHR′R″(其中R′和R″獨立地是氫或烷基)的取代基取代；(c)雜烷基；(d)雜鏈烯基；(e)雜烷基氨基；(f)雜烷氧基；(g)任選地被取代的雜環(huán)基烷基或雜環(huán)氧基；(h)任選地被取代的雜環(huán)基鏈烯基；(i)任選地被取代的雜環(huán)基炔基；(j)任選地被取代的雜環(huán)基烷氧基；(k)任選地被取代的雜環(huán)基烷基氨基；(l)任選地被取代的雜環(huán)基烷基羰基(s)-Y-(亞烷基)-R9，其中Y是單鍵、-O或-NH-且R9是任選地被取代的雜芳基、-CONR12R13、SO2R14、-SO2NR15R16、-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19彼此獨立地是雜烷基；氫、烷基或雜烷基；(x)環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基炔基和環(huán)烷基炔基，所有這些基團都任選地被烷基、鹵素、羥基或氨基取代；(m)芳基氨基亞烷基或雜芳基氨基亞烷基；或(n)Z-亞烷基-NR30R31，其中Z是-NH-、-N(烷基)-或-O-，且R30和R31彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基。
68.如權利要求1-25中任意一項所述的化合物，其中R1和R2是氫且B是苯基。
69.如權利要求1-25中任意一項所述的化合物，其中R4是氫且R5是鹵素或烷基。
70.如權利要求1-25中任意一項所述的化合物，其中R5是氯、氟或甲基且R6是氫、氯、氟、甲基或甲氧基。
71.如權利要求1-25中任意一項所述的化合物，其中R3是任選地被取代的雜芳基。
72.如權利要求1-25中任意一項所述的化合物，其中R3是吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、N-氧化吡啶-2-基、N-氧化吡啶-3-基、N-氧化吡啶-4-基或吡啶酮-2-基，所有這些基團都任選地被取代。
73.如權利要求1-72中任意一項所述的化合物，其中R3在3-位上。
74.如權利要求1-73中任意一項所述的化合物，其中R5是4-F或2-Me，且R6是氫。
75.如權利要求1-25中任意一項所述的化合物，其中R3是任選地被取代的苯基。
76.如權利要求1-25中任意一項所述的化合物，其中R3是3-氨磺?；交?、3-甲基磺?；交?-羧基苯基或3-乙氧基羰基苯基。
77.如權利要求1-25中任意一項所述的化合物，其中R5是4-F且R6是氫。
78.如權利要求1-25中任意一項所述的化合物，其中R3是(a)雜烷基；(b)雜烷氧基；(c)雜烷基氨基；(d)任選地被取代的雜環(huán)基烷基；(e)任選地被取代的雜環(huán)基烷氧基；(f)任選地被取代的雜環(huán)基烷基氨基；(g)Y-(亞烷基)-R9，其中Y是單鍵、-O-或-NH-且R9是任選地被取代的雜芳基、-CONR12R13、-SO2R14、-SO2NR15R16、-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基；或(h)Z-亞烷基-NR30R31，其中Z是-NH-、-N(烷基)-或-O-，且R30和R31彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基。
79.如權利要求1-25中任意一項所述的化合物，其中R3是雜烷基。
80.如權利要求1-25中任意一項所述的化合物，其中R3在3-位上并選自2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基、2-二甲基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、羥基甲基、1，2-二羥基乙基、3-羥基-3-甲基-1-丁基或3-羥基丁基。
81.如權利要求1-25中任意一項所述的化合物，其中R5是2-F且R6是4-F。
82.如權利要求1-25中任意一項所述的化合物，其中R5是2-Me且R6是氫。
83.如權利要求1-25中任意一項所述的化合物，其中R9是雜烷氧基或雜烷基氨基。
84.如權利要求1-25中任意一項所述的化合物，其中R3在3-位上并選自3-二甲基氨基丙氧基、2二甲基氨基乙氧基、2-羥基乙氧基、2，3-二羥基丙氧基、2-二甲基氨基乙基氨基和3-二甲基氨基丙基氨基。
85.如權利要求1-25中任意一項所述的化合物，其中R3是任選地被取代的雜環(huán)基烷基、任選地被取代的雜環(huán)基烷氧基或任選地被取代的雜環(huán)基烷基氨基。
86.如權利要求1-25中任意一項所述的化合物，其中R3在3-位上并選自3-(嗎啉-4-基)丙氧基、2-(嗎啉-4-基)乙氧基、2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(嗎啉-4-基)丙基、2-(嗎啉-4-基)乙基、4-(嗎啉-4-基)丁基、3-(嗎啉-4-基)丙基氨基、2-(嗎啉-4-基)乙基氨基、4-羥基哌啶基甲基、2-(S，S-二氧代-硫代嗎啉-4-基)乙基、3-(S，S-二氧代-硫代嗎啉-4-基)丙基和N-甲基哌嗪基甲基。
87.如權利要求1-25中任意一項所述的化合物，其中R3是-Y-(亞烷基)-R9，其中Y是單鍵、-O-或-NH-且R9是任選地被取代的雜芳基、-CONR12R13、-SO2R14、-SO2NR15R16、-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基。
88.如權利要求1-25中任意一項所述的化合物，其中Y是單鍵且R9是-SO2R14或-SO2NR15R16。
89.如權利要求1-25中任意一項所述的化合物，其中R3是5-甲基磺?；一虬被酋；一?。
90.如權利要求1-89中任意一項所述的化合物，其選自3-[5-氨基-4-(3-碘-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺；3-(5-氨基-4-苯甲?；?吡唑-1-基)-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺；3-(5-氨基-4-苯甲?；?吡唑-1-基)-4-甲基-苯甲酸；3-(5-氨基-4-苯甲酰基-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-碘-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸；3-[5-氨基-4-(3-碘-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；{5-氨基-1-[2-甲基-5-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-苯基-甲酮；3-[5-氨基-4-(3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-甲?；?苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-羥基甲基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-{5-氨基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲?；鵠-吡唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-嗎啉-4-基甲基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-嗎啉-4-基甲基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-芐氧基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-羥基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(4-甲基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；和3-(5-氨基-4-苯甲?；?咪唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺。
91.如權利要求1-90中任意一項所述的化合物，其選自3-[5-氨基-4-(3-碘-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺；3-(5-氨基-4-苯甲?；?吡唑-1-基)-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺；3-(5-氨基-4-苯甲酰基-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-碘-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；{5-氨基-1-[2-甲基-5-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-苯基-甲酮；3-[5-氨基-4-(3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-甲?；?苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-羥基甲基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-{5-氨基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲?；鵠-吡唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-嗎啉-4-基甲基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-嗎啉-4-基甲基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-芐氧基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-羥基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(4-甲基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；或3-(5-氨基-4-苯甲?；?咪唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺。
92.如權利要求1-91中任意一項所述的化合物，其是3-(5-氨基-4-苯甲酰基-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺。
93.如權利要求1-89中任意一項所述的化合物，其選自5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯甲酰基]吡唑、5-氨基-1-(2，4-二氟苯基)-4-[3-(3-嗎啉-4基丙基)苯甲?；鵠吡唑、5-氨基-4-(3-氨基苯甲?；?-1-(4-氟苯基)吡唑、5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(3-嗎啉-4-基丙基)苯甲?；鵠吡唑、5-氨基-4-[3-(2-氨基磺?；蚁┗?苯甲?；鵠-1-(4-氟苯基)吡唑、5-氨基-4-(3-乙酰基氨基苯甲?；?-1-苯基吡唑、5-氨基-4-[3-(2-氨基乙基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)吡唑、5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(3-嗎啉-4-基丙基氨基)苯甲酰基]吡唑、5-氨基-4-[3-(2-氨基磺酰基乙基)苯甲?；鵠-1-(4-氟苯基)吡唑和5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-(3-吡啶-3-基苯甲?；?吡唑。
94.如權利要求1-89中任意一項所述的化合物，其選自5-氨基-1-(2-甲基苯基)-4-[3-(吡啶-3-基)苯甲?；鵠吡唑、5-氨基-1-(2-甲基苯基)-4-[3-(N-氧化吡啶-3-基)苯甲?；鵠吡唑、5-氨基-4-[3-(2，3-二羥基丙氧基)苯甲?；鵠-1-(4-氟苯基)吡唑、5-氨基-4-[3-(1，2-二羥基乙基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)吡唑、5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(氨磺?；郊柞；鵠吡唑、5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(3-羥基-3-甲基丁基)苯甲?；鵠吡唑、5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基)苯甲?；鵠吡唑、5-氨基-4-[3-(2-甲基磺酰基乙基)苯甲?；鵠-1-(4-氟苯基)吡唑和5-氨基-1-(2，4-二氟苯基)-4-[3-(2-羥基乙基磺酰基)苯甲?；鵠吡唑。
95.如權利要求1-89中任意一項所述的化合物，其選自3-[5-氨基-4-(3-碘-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺；3-(5-氨基-4-苯甲?；?吡唑-1-基)-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺；3-(5-氨基-4-苯甲?；?吡唑-1-基)-4-甲基-苯甲酸；3-(5-氨基-4-苯甲?；?吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-碘-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸；3-[5-氨基-4-(3-碘-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；{5-氨基-1-[2-甲基-5-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-苯基-甲酮；3-[5-氨基-4-(3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-甲酰基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-羥基甲基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-{5-氨基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲?；鵠-吡唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-嗎啉-4-基甲基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-嗎啉-4-基甲基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-芐氧基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-羥基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(4-甲基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；和3-(5-氨基-4-苯甲?；?咪唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺。
96.如權利要求1-89中任意一項所述的化合物，其選自3-{5-氨基-4-[3-(2-二甲基氨基-乙基氨基甲酰基)-苯甲?；鵠-咪唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(5-氯-噻吩-2-羰基)-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-肼基羰基-苯甲?；?-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-(5-氨基-4-環(huán)己烷羰基-咪唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-(5-氨基-4-環(huán)戊烷羰基-咪唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-(5-氨基-4-苯基乙?；?咪唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(四氫-吡喃-4-羰基)-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-乙基氨基甲?；?苯甲?；?-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；和3-[5-氨基-4-(3-異丙基氨基甲酰基-苯甲?；?-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺。
97.如權利要求1-89中任意一項所述的化合物，其選自5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；3-(5-氨基-4-環(huán)戊烷羰基-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-肼基羰基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸芐基酰胺；3-(5-氨基-4-環(huán)己烷羰基-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；和5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸環(huán)己基酰胺。
98.如權利要求1-89中任意一項所述的化合物，其選自5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-3-甲硫基-1H-吡唑-4-甲酰胺；5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-3-甲磺?；?1H-吡唑-4-甲酰胺；5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-3-甲硫基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；5-氨基-3-[(3-氯-芐基氨基甲?；?-甲氧基]-1-(5-環(huán)丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；3-[5-氨基-4-苯甲?；?3-(哌啶-4-氧基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-(5-氨基-4-苯甲酰基-3-甲磺?；?吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-(5-氨基-4-苯甲酰基-3-甲氧基-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-3-(2-羥基-乙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；4-[5-氨基-4-苯甲?；?1-(5-環(huán)丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-3-氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；3-(5-氨基-4-苯甲酰基-3-甲硫基-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；和3-[5-氨基-4-苯甲酰基-3-(2-甲氧基-乙氧基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺。
99.如權利要求1-89中任意一項所述的化合物，其選自3-[5-氨基-4-(3-碘-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺；3-(5-氨基-4-苯甲酰基-吡唑-1-基)-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺；3-(5-氨基-4-苯甲酰基-吡唑-1-基)-4-甲基-苯甲酸；3-(5-氨基-4-苯甲?；?吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-碘-苯甲?；?-吡唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸；3-[5-氨基-4-(3-碘-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；{5-氨基-1-[2-甲基-5-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-苯基-甲酮；3-[5-氨基-4-(3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-甲?；?苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-羥基甲基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-{5-氨基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲?；鵠-吡唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-嗎啉-4-基甲基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-{5-氨基-4-[3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯甲?；鵠-吡唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-芐氧基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-羥基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(4-甲基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-(5-氨基-4-苯甲酰基-咪唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-(5-氨基-4-環(huán)己烷羰基-咪唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-(5-氨基-4-環(huán)戊烷羰基-咪唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-(5-氨基-4-苯基乙?；?咪唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-異丙基氨基甲?；?苯甲?；?-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-{5-氨基-4-[3-(2-二甲基氨基-乙基氨基甲?；?-苯甲?；鵠-咪唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-乙基氨基甲?；?苯甲?；?-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-甲基氨基甲?；?苯甲酰基)-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-環(huán)丙基氨基甲?；?苯甲?；?-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-環(huán)戊基氨基甲酰基-苯甲?；?-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-{5-氨基-4-[3-(嗎啉-4-羰基)-苯甲?；鵠-咪唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-{5-氨基-4-[3-(環(huán)丙基甲基-氨基甲酰基)-苯甲?；鵠-咪唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(四氫-吡喃-4-羰基)-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-(5-氨基-4-苯甲?；?3-甲氧基-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-(5-氨基-4-苯甲酰基-3-乙氧基-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-苯甲酰基-3-(2-甲氧基-乙氧基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-苯甲酰基-3-(2-芐氧基-乙氧基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；4-[5-氨基-4-苯甲?；?1-(5-環(huán)丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-3-氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；3-[5-氨基-4-苯甲?；?3-(哌啶-4-氧基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺，三氟乙酸鹽；3-(5-氨基-4-苯甲?；?3-甲硫基-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-(5-氨基-4-苯甲酰基-3-甲磺?；?吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-3-甲硫基-1H-吡唑-4-甲酰胺；5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-3-甲磺?；?1H-吡唑-4-甲酰胺；和5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-3-甲硫基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。
100.如權利要求1-89中任意一項所述的化合物，其選自3-[5-氨基-4-(3-氯苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(3-甲基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(2-甲基苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(2-甲氧基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(4-氯苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(2-氯苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(3-甲氧基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-4，N-二甲基-苯甲酰胺5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯5-氨基-3-[(3-氯-芐基氨基甲?；?-甲氧基]-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯3-(5-氨基-4-苯甲?；?吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(3-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺3-{5-氨基-4-[3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯甲?；鵠-吡唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-{5-氨基-4-[3-(吡咯烷-1-羰基)-苯甲?；鵠-咪唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(3-環(huán)丙基氨基甲?；?苯甲?；?-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(3-氨基甲酰基-苯甲?；?-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(3-異丙基氨基甲?；郊柞；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(4-甲基氨基甲?；?苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(4-環(huán)丙基氨基甲酰基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(3-氨基甲酰基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-{5-氨基-4-[3-(哌嗪-1-羰基)-苯甲?；鵠-吡唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(3-二甲基氨基甲?；?苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-{5-氨基-4-[3-(環(huán)丙基甲基-氨基甲?；?-苯甲?；鵠-吡唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(3-乙基氨基甲?；?苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(3-甲基氨基甲?；?苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(3-環(huán)戊基氨基甲?；?苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(3-異丙基氨基甲酰基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(3-環(huán)丙基氨基甲酰基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-(5-氨基-4-{3-[(3-氯-芐基氨基)-甲基]-苯甲?；鶀-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(3-{[2-(3-氯-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-(5-氨基-4-{3-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-苯甲酰基}-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(3-{[2-(2-芐氧基-5-氯-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-(5-氨基-4-{3-[(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-甲基]-苯甲酰基}-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-(5-氨基-4-{3-[(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-甲基]-苯甲?；鶀-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(吡啶-2-羰基)-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(2-甲基-苯甲?；?-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(3，4-二氟-苯甲?；?-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(3-氟-苯甲酰基)-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(3，4-二氯-苯甲酰基)-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(3-甲氧基-苯甲?；?-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(4-氟-苯甲酰基)-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(3，5-二氯-苯甲?；?-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(4-甲氧基-苯甲?；?-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H-咪唑-4-羰基]-苯甲酸叔丁酯3-[5-氨基-4-(3，5-二氟-苯甲?；?-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-羰基)-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(4-氯-苯甲?；?-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(3，4-二甲氧基-苯甲?；?-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(3-芐氧基-苯甲酰基)-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(4-氟-3-甲基-苯甲?；?-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺{3-[5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-咪唑-4-羰基]-苯氧基}-乙酸叔丁酯3-[5-氨基-4-(3-氯-苯甲?；?-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-(5-氨基-4-苯甲?；?2-甲基-咪唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-(5-氨基-4-苯甲?；?2-丙基-咪唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(3-氨基甲酰基甲氧基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺3-(5-氨基-4-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-苯甲?；鶀-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-{5-氨基-4-[3-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯甲?；鵠-吡唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-(5-氨基-4-{3-[2-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-苯甲酰基}-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-(5-氨基-4-{3-[2-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-苯甲?；鶀-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-(5-氨基-4-{3-[2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-苯甲?；鶀-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-{5-氨基-4-[3-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-苯甲?；鵠-吡唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(3-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基甲酰基]-甲氧基}-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(3-{[2-(2-芐氧基-5-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(3-{[2-(5-氯-2-羥基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(3-吡嗪-2-基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(3-吡啶-2-基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(吡啶-2-羰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-(5-氨基-4-環(huán)戊烷羰基-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-羰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(2-氟-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(3-乙氧基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(3-甲氧基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(3-環(huán)丙氧基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(3，4-二甲氧基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(4-甲硫基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(3-甲硫基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(4-氟-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(3-氟-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(3，4-二氟-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(3，5-二氟-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(4-氟-3-甲基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(4-氟-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-(5-氨基-4-環(huán)己烷羰基-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(3-乙烯氧基-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-{5-氨基-4-[3-([1，3，4]噁二唑-2-基甲氧基)-苯甲酰基]-吡唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(2-甲基-環(huán)己基)-酰胺5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸苯酰胺5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-乙基-丙基)-酰胺5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸二環(huán)[2.2.1]庚-2-基酰胺5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸1-乙炔基環(huán)己酰胺3-[5-氨基-4-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-羰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸4-甲氧基-芐基酰胺5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸茚滿-1-基酰胺5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸芐基酰胺3-[5-氨基-4-(哌啶-1-羰基)-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸環(huán)己基酰胺5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸環(huán)丙基酰胺5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸3-氯芐基酰胺5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸環(huán)戊基酰胺5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸2，4-二氯-芐基酰胺5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸環(huán)己基甲基-酰胺5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸3，4-二氯-芐基酰胺5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(4-甲基-環(huán)己基)-酰胺5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸3-三氟甲基-芐基酰胺5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(4-叔-丁基-環(huán)己基)-酰胺5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(2，2-二甲基-丙基)-酰胺5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸3-甲氧基-芐基酰胺5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸4-氟-芐基酰胺5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸2-甲基-芐基酰胺5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-環(huán)己基-乙基)-酰胺5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-苯基-乙基)-酰胺5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(2，2-二甲基-丙基)-酰胺5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸環(huán)己基-甲基-酰胺3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(3-吡嗪-2-基-苯甲酰基)-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(3-嘧啶-5-基-苯甲?；?-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(3-嘧啶-5-基-苯甲?；?-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(3-嘧啶-2-基-苯甲酰基)-咪唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基苯基)-4-甲基磺酰基苯甲?；?1H-咪唑5-氨基-1-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基苯基)-4-[3-(5-甲基)噁二唑-3-基苯甲?；鵠-1H-咪唑3-(5-氨基-4-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯甲?；鶀-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-[5-氨基-4-(3-{2-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-乙氧基}-苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-{5-氨基-4-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯甲?；鵠-吡唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-{5-氨基-4-[3-(2，3-二羥基-丙氧基)-苯甲?；鵠-吡唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺3-(5-氨基-4-{3-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-苯甲酰基}-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-{5-氨基-4-[3-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯甲酰基]-吡唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3-{5-氨基-4-[3-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯甲?；鵠-吡唑-1-基}-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺。
101.如權利要求1-25中任意一項所述的化合物，其中R1是氫或?；籖2是氫或烷基；A是芳基或雜芳基環(huán)；B是芳基或雜芳基環(huán)；D是雜芳基、任選地被取代的雜芳基或-C(O)NR80R81(其中R80和R81獨立地是氫、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羥基、雜芳基或任選地被取代的雜芳基)；R3選自(a)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；(b)?；被?；(c)任選地被取代的雜環(huán)基；(d)任選地被取代的芳基或雜芳基；(e)雜烷基；(f)雜鏈烯基；(g)雜炔基；(h)雜烷氧基；(i)雜烷基氨基；(j)任選地被取代的雜環(huán)基烷基；(k)任選地被取代的雜環(huán)基鏈烯基；(l)任選地被取代的雜環(huán)基炔基；(m)任選地被取代的環(huán)烷氧基、環(huán)烷基烷氧基、雜環(huán)基烷氧基或雜環(huán)氧基；(n)任選地被取代的雜環(huán)基烷基氨基；(o)任選地被取代的雜環(huán)基烷基羰基；(p)雜烷基羰基；(q)-NHSO2R6，其中R6是烷基、雜烷基或任選地被取代的雜環(huán)基烷基；(r)-NHSO2NR7R8，其中R7和R8彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基；(s)-Y-(亞烷基)-R9，其中Y是單鍵、-O-、-NH-或-S(O)n(其中n是0至2的整數(shù))；且R9是氰基、任選地被取代的雜芳基、-COOH、-COR10、-COOR11、-CONR12R13、-SO2R14、-SO2NR15R16、-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中R10是烷基或任選地被取代的雜環(huán)，R11是烷基，且R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基；(y)-C(＝NR20)(NR21R22)，其中R20、R21和R22獨立地表示氫、烷基或羥基，或者R20和R21一起是-(CH2)n-，其中n是2或3且R22是氫或烷基；(u)-NHC(X)NR23R24，其中X是-O-或-S-，且R23和R24彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基；(v)-CONR25R26，其中R25和R26獨立地表示氫、烷基、雜烷基或任選地被取代的雜環(huán)基烷基，或者R25和R26和與其相連的氮一起形成任選地被取代的雜環(huán)基環(huán)；(w)-S(O)nR27，其中n是0至2的整數(shù)，且R27是烷基、雜烷基、任選地被取代的雜環(huán)基烷基或-NR28R29，其中R28和R29彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基；(x)環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基炔基和環(huán)烷基炔基，所有這些基團都任選地被烷基、鹵素、羥基或氨基所取代；(y)芳基氨基亞烷基或雜芳基氨基亞烷基；(z)Z-亞烷基-NR30R31或Z-亞烷基-OR32，其中Z是-NH-、-N(低級烷基)-或-O-，且R30、R31和R32彼此獨立地是氫、烷基或雜烷基；(aa)-OC(O)-亞烷基-CO2H或-OC(O)-NR′R″(其中R′和R″獨立地是氫或烷基)；和(bb)雜芳基亞鏈烯基或雜芳基亞炔基；R4選自(a)氫；(b)鹵素；(c)烷基；(d)烷氧基；和(e)羥基；R5選自(a)氫；(b)鹵素；(c)烷基；(d)鹵代烷基；(e)烷硫基；(f)羥基；(g)氨基；(h)烷基氨基；(i)二烷基氨基；(j)雜烷基；(k)任選地被取代的雜環(huán)；(l)任選地被取代的雜環(huán)基烷基；(m)任選地被取代的雜環(huán)基烷氧基；(n)烷基磺?；?；(o)氨基磺?；?烷基氨基磺?；蚨?烷基氨基磺?；?p)雜烷氧基；和(q)羧基；R6選自(a)氫；(b)鹵素；(c)烷基；和(d)烷氧基；其前體藥物、單個的異構體、異構體混合物和可藥用的鹽。
102.如權利要求1-28、31-63和67-89中任意一項所述的化合物，其中A或者G是環(huán)烷基。
103.如權利要求1-28、31-63、67-89和102中任意一項所述的化合物，其中A或者G是環(huán)戊基或環(huán)己基。
104.如權利要求1-89中任意一項所述的化合物，其是3-(5-氨基-4-苯甲?；?3-甲氧基-吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺。
105.如權利要求1-89中任意一項所述的化合物，其是3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺。
106.一種包含如權利要求1-105中任意一項所述的化合物和可藥用的載體的藥物組合物。
107.如權利要求106所述的藥物組合物，其被制備成用于單劑量給藥的藥物組合物。
108.一種制品，其包含包裝材料、用于治療、預防p38激酶介導的疾病或病癥或改善或改善其一種或多種癥狀的如權利要求1-105中任意一項所述的化合物和表明所說的化合物用于治療、預防p38激酶介導的疾病或病癥或改善其一種或多種癥狀的標簽。
109.一種治療、預防p38激酶介導的疾病或病癥或改善其一種或多種癥狀的方法，其包括給需要其的個體施用如權利要求1-105中任意一項所述的化合物。
110.如權利要求109所述的方法，其中所說的疾病或病癥選自炎性疾病、自身免疫性疾病、破壞性骨疾病、增殖性疾病、血管生成性疾病、感染性疾病、神經(jīng)變性性疾病和病毒性疾病。
111.如權利要求109或權利要求110所述的方法，其中所說的疾病或病癥選自胰腺炎(急性或慢性)、哮喘、變態(tài)反應、成人呼吸窘迫綜合征、慢性阻塞性肺疾病、腎小球腎炎、類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、慢性甲狀腺炎、甲狀腺機能亢進、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身性免疫性溶血性貧血、自身免疫性中性白細胞減少癥、血小板減少癥、特應性皮炎、慢性活動性肝炎、重癥肌無力、多發(fā)性硬化、炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、牛皮癬、移植物抗宿主疾病、內毒素誘導的炎性反應、肺結核、動脈粥樣硬化、肌肉變性、惡病質、牛皮癬性關節(jié)炎、萊特爾氏綜合征、痛風、創(chuàng)傷性關節(jié)炎、風疹性關節(jié)炎、急性滑膜炎、胰腺β-細胞疾??；特征為大量白細胞浸潤的疾??；類風濕性脊椎炎、痛風性關節(jié)炎和其它關節(jié)病癥、腦型瘧、慢性肺炎性疾病、矽肺、肺結節(jié)病、骨再吸收疾病、同種異體移植物排斥、由于感染導致的發(fā)燒和肌痛、繼發(fā)于感染的惡病質、meloid formation、瘢痕組織形成、潰瘍性結腸炎、pyresis、流行性感冒、骨質疏松、骨關節(jié)炎和與多發(fā)性骨髓瘤有關的骨病癥、急性髓細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、轉移性黑素瘤、卡波濟氏肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤、敗血癥、敗血癥性休克和志賀氏菌病；阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、腦缺血或由創(chuàng)傷性損傷造成的神經(jīng)變性性疾?。谎苌尚约膊?，包括實體瘤、眼睛新血管形成和嬰兒良性血管瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV視網(wǎng)膜炎、AIDS、SARS、ARC或惡性腫瘤和皰疹；中風、心肌缺血、中風性心臟病發(fā)作中的局部缺血、器官缺氧、血管增生、心臟和腎再灌注損傷、血栓形成、心臟肥大、凝血酶誘導的血小板聚集、內毒素血癥和/或中毒性休克綜合征，以及與前列腺素內過氧化物酶合酶-2有關的病癥。
112.一種抑制誘導型促炎蛋白的表達的方法，其包括給需要其的個體施用如權利要求1-105中任意一項所述的化合物。
113.如權利要求112所述的方法，其中所說的誘導型促炎蛋白是前列腺素內過氧化物合酶-2(PGHS-2)，也被稱為環(huán)加氧酶-2(COX-2)。
114.一種治療、預防與誘導型促炎蛋白有關的疾病或病癥或改善其一種或多種癥狀的方法，其包括給需要其的個體施用如權利要求1-105中任意一項所述的化合物。
115.如權利要求114所述的方法，其中所說的疾病或病癥選自水腫、痛覺缺失、發(fā)燒、疼痛、神經(jīng)肌肉疼痛、頭痛、由癌癥造成的疼痛、牙痛和關節(jié)炎性疼痛。
116.如權利要求權利要求110所述的方法，其中所說的病毒性感染是獸醫(yī)病毒感染。
117.如權利要求116所述的方法，其中所說的獸醫(yī)病毒感染是慢病毒屬感染、馬傳染性貧血病病毒；逆轉錄病毒感染、貓免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒和犬免疫缺陷病毒感染。
118.一種治療、預防細胞因子介導的疾病或病癥或改善其一種或多種癥狀的方法，其包括給需要其的個體施用如權利要求1-105中任意一項所述的化合物。
119.如權利要求109-118中任意一項所述的方法，其還包括施用皮質類固醇類物質，咯利普蘭、calphostin、CSAID、4-取代的咪唑并[1，2-A]喹喔啉、白介素-10、糖皮質激素、水楊酸鹽/酯、一氧化氮、免疫抑制劑、核轉位抑制劑、脫氧精胍菌素(DSG)；非甾體抗炎藥(NSAID)、布洛芬、塞來考昔、羅非考昔；甾族化合物，潑尼松、地塞米松；抗病毒劑，阿巴卡韋；抗增殖劑，甲氨蝶呤、來氟米特、FK506；細胞毒藥物，硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、TNF-α抑制劑、替尼達普、抗-TNF抗體、可溶性TNF受體和雷帕霉素或其衍生物。
120.如權利要求106或權利要求107所述的藥物組合物，其還包含一種或多種下面的物質皮質類固醇類物質，咯利普蘭、calphostin、CSAID、4-取代的咪唑并[1，2-A]喹喔啉、白介素-10、糖皮質激素、水楊酸鹽/酯、一氧化氮、免疫抑制劑、核轉位抑制劑、脫氧精胍菌素(DSG)；非甾體抗炎藥(NSAID)、布洛芬、塞來考昔、羅非考昔；甾族化合物，潑尼松、地塞米松；抗病毒劑，阿巴卡韋；抗增殖劑，甲氨蝶呤、來氟米特、FK506；細胞毒藥物，硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、TNF-α抑制劑、替尼達普、抗-TNF抗體、可溶性TNF受體和雷帕霉素或其衍生物。
121.一種抑制p38激酶的方法，其包括使該激酶與權利要求1-105中任意一項所述的化合物進行接觸。
122.如權利要求121所述的方法，其中所說的激酶是p38α激酶或p38β激酶。
123.一種制備如權利要求18所述的化合物的方法，其包括下面的步驟(i)和(iii)-(vi)或者步驟(ii)-(vi)(i)將式1的2-酮基-3-苯基氨基丙烯腈與式2的肼進行反應 得到其中R1是氫的式(I)的化合物；或(ii)將其中Z是羥基、硝基或鹵素的式3的2-酮基-3-苯基氨基丙烯腈與式2的肼進行反應 得到式4的化合物 然后將基團Z轉化成所需的R3基團，得到其中R1是氫的如權利要求1所述的化合物；(iii)任選地對R1、R3、R′、R5或R6中的任何一個進行修飾；(iv)任選地通過用酸進行處理而將上面步驟(i)、(ii)或(iii)制得的式(I)的化合物轉化成相應的酸加成鹽；(v)任選地通過用堿進行處理而將上面步驟(i)、(ii)或(iii)制得的式(I)的化合物轉化成相應的游離堿；和(vi)任選地對上面步驟(i)-(v)制得的式(I)化合物的立體異構體混合物進行分離，從而得到單一的立體異構體。
124.一種制備如權利要求18所述化合物的方法，該方法包括將其中L是在有機金屬置換反應條件下的離去基團的式5的化合物 與下式的有機金屬試劑進行反應 其中M是一種金屬部分，得到其中R1是氫的式(I)的化合物；(ii)任選地對R1、R3、R4、R5或R6中的任何一個進行修飾；(iii)任選地通過用酸進行處理而將上面步驟(i)或(ii)制得的式(I)的化合物轉化成相應的酸加成鹽；(iv)任選地通過用堿進行處理而將上面步驟(i)或(ii)制得的式(I)的化合物轉化成相應的游離堿；和(v)任選地對上面步驟(i)或(iv)制得的式(I)化合物的立體異構體混合物進行分離，從而得到單一的立體異構體。
125.用如權利要求123或權利要求124所述的方法制得的化合物。
126.用于治療、預防p38激酶介導的疾病或病癥或改善其一種或多種癥狀的如權利要求1-105中任意一項所述的化合物。
127.如權利要求1-105中任意一項所述的化合物在制備用于治療、預防p38激酶介導的疾病或病癥或改善其一種或多種癥狀的藥物中的應用。
128.一種調控細胞因子響應的方法，其包括給需要其的個體施用如權利要求1-105中任意一項所述的化合物。
129.如權利要求116所述的方法，其中所說的細胞因子響應是由p38激酶活性誘導的。
全文摘要
提供了以5元雜環(huán)為基礎的p38激酶抑制劑。還提供了以吡唑和咪唑－為基礎的p38激酶(包括p38α和p38β激酶)抑制劑。還提供了包含所說化合物的藥物組合物。還提供了所說化合物和組合物的應用方法，包括治療、預防p38激酶介導的疾病和病癥(非限制性地包括炎性疾病和病癥)或改善其一種或多種癥狀的方法。
文檔編號C07D231/52GK1832928SQ200480018056
公開日2006年9月13日 申請日期2004年6月24日 優(yōu)先權日2003年6月26日
發(fā)明者O·M·弗里什茲曼, H·郎, J·蘭, E·昌, Y·方 申請人:諾瓦提斯公司