專利名稱：使用3,3－二甲基丁醛前體合成N－[N－(3,3－二甲基丁基)－L－α－天冬氨?；鵠－L ...的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及使用3，3-二甲基丁醛前體合成N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯。這種制備紐甜(neotame)的方法比制備紐甜的常規(guī)方法更簡單且更經(jīng)濟。
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背景技術(shù)：
N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯(紐甜)是一種高效二肽甜味劑(約比蔗糖甜8000倍)，具有下式 紐甜的化學合成方法公開在美國專利5,480,668、5,510,508、5,728,862和WO 00/15656中，將其公開內(nèi)容引入本文供參考。
美國專利5,510,508和5,728,862描述了通過用催化劑例如披鈀碳將天冬甜素和3，3-二甲基丁醛的混合物進行氫化來合成紐甜。這種合成方法由下式表示
在該合成方法中使用的3，3-二甲基丁醛通常如下制備用堿處理3，3-二甲基丁醛的亞硫酸氫鹽加合物，然后蒸餾，如美國專利5,905,175所述，將其公開內(nèi)容引入本文供參考。上述紐甜的制備方法需要使用分離的純天冬甜素與分離的純?nèi)┓磻灾苽浼~甜。但是，直接在新甜素的合成中使用3，3-二甲基丁醛前體且不需要先分離3，3-二甲基丁醛，從而經(jīng)濟有效地生產(chǎn)純的N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯，這在經(jīng)濟上是十分有利的。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及有效、低成本并以高純度合成N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯(紐甜)。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，紐甜是通過天冬甜素與3，3-二甲基丁醛二甲縮醛在溶劑或溶劑混合物中在氫化條件下在催化劑存在下反應來合成的。
在本發(fā)明的第二個實施方案中，紐甜是如下合成的先在溶劑或溶劑混合物中用堿水解3，3-二甲基丁醛的亞硫酸氫鹽加合物，然后在氫化條件下在催化劑存在下加入天冬甜素，從而制備紐甜。
在本發(fā)明的第三個實施方案中，紐甜是如下合成的在溶劑或溶劑混合物中通過酸性水解或通過氧化裂解由3，3-二甲基丁醛的腙、縮氨基脲或肟再生3，3-二甲基丁醛，然后在氫化條件下在催化劑存在下加入天冬甜素，從而制備紐甜。
在本發(fā)明的第四個實施方案中，紐甜是如下合成的在溶劑或溶劑混合物中用酸水解3，3-二甲基丁醛的三聚體，然后在氫化條件下在催化劑存在下加入天冬甜素，從而制備紐甜。
詳細描述本發(fā)明涉及通過L-α-天冬氨?；?L-苯基丙氨酸 1-甲基酯(天冬甜素)和3，3-二甲基丁醛的催化氫化來合成N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯，其中3，3-二甲基丁醛是通過3，3-二甲基丁醛前體的水解或裂解就地制備的。更具體地說，3，3-二甲基丁醛的前體進行水解或裂解制得3，3-二甲基丁醛，后者然后就地用于制備紐甜，從而不再需要在與天冬甜素混合之前分離出3，3-二甲基丁醛。適用于本發(fā)明的3，3-二甲基丁醛的前體包括3，3-二甲基丁醛二甲縮醛，3，3-二甲基丁醛的亞硫酸氫鹽加合物，3，3-二甲基丁醛的腙、縮氨基脲或肟，以及3，3-二甲基丁醛的三聚體。
根據(jù)本發(fā)明的第一個實施方案，N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯是通過天冬甜素與3，3-二甲基丁醛二甲縮醛(RR’＝(OCH3)2)在溶劑或溶劑混合物中在氫化條件下、即在氫氣存在下，在催化劑存在下按照下式反應來合成的 適用于本發(fā)明的3，3-二甲基丁醛二甲縮醛可以通過在“Protectionfor the Carbonyl Group”，T.W.Greene等，Protective Groups inOrganic Synthesis，第2版，John Wiley & Sons，New York，第4章，1991中列出的工藝獲得。3，3-二甲基丁醛二甲縮醛可以按照任何公知的合成路線就地由其前體使用(見上)。
在加入天冬甜素之前不需要水解3，3-二甲基丁醛二甲縮醛，但是，如果需要的話，本發(fā)明第一實施方案的方法可以按照單獨的水解和氫化步驟進行。根據(jù)本發(fā)明，在加入天冬甜素之前不需要分離3，3-二甲基丁醛；3，3-二甲基丁醛就地與天冬甜素反應以生產(chǎn)紐甜。一般而言，在氫化混合物中，3，3-二甲基丁醛二甲縮醛的濃度，事實上，就地制得的3，3-二甲基丁醛的濃度，優(yōu)選是基于天冬甜素的等摩爾比計的約0.90-約1.1，更優(yōu)選約0.98-約1.0。
根據(jù)本發(fā)明的第二個實施方案，紐甜是如下合成的先在溶劑或溶劑混合物中用堿水解3，3-二甲基丁醛的亞硫酸氫鹽加合物以就地制備3，3-二甲基丁醛，然后在氫化條件下在催化劑存在下該醛與天冬甜素反應，如下式所示 適用于本發(fā)明的3，3-二甲基丁醛的亞硫酸氫鹽加合物(RR’＝OH(SO3Na))可以根據(jù)美國專利5,905,175中的工藝獲得。在本發(fā)明方法中使用的3，3-二甲基丁醛的亞硫酸氫鹽加合物可以是濕餅、干餅或在水中的溶液。3，3-二甲基丁醛的亞硫酸氫鹽加合物可以按照任何已知的合成路線就地從其前體使用(見上)。
重要的是，3，3-二甲基丁醛的亞硫酸氫鹽加合物必須在加入天冬甜素之前水解。但是，同樣的是，根據(jù)本發(fā)明，在加入天冬甜素之前不需要分離3，3-二甲基丁醛；3，3-二甲基丁醛的亞硫酸氫鹽加合物的水解產(chǎn)物就地與天冬甜素反應以生產(chǎn)紐甜。一般而言，所用亞硫酸氫鹽加合物的濃度，事實上，就地制得的3，3-二甲基丁醛的濃度，優(yōu)選是基于天冬甜素的等摩爾比計的約0.90-約1.1，更優(yōu)選約0.98-約1.0。
適用于本發(fā)明的堿包括、但不限于碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氧化鋅、碳酸鋅、氧化鎂、氧化鈣、氧化鋁、碳酸鎂、碳酸鈣、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、正磷酸鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、正磷酸鈉、磷酸銨、磷酸鈣、磷酸鎂、氨、叔胺、仲胺、吡啶衍生物，或它們的混合物。通常，堿的用量優(yōu)選是基于亞硫酸氫鹽加合物重量的約1-約10重量％，更優(yōu)選約1-約2重量％。
根據(jù)本發(fā)明的第三個實施方案，紐甜是如下合成的在溶劑或溶劑混合物中通過酸性水解或通過氧化裂解由3，3-二甲基丁醛的腙、縮氨基脲或肟再生3，3-二甲基丁醛，從而就地制得3，3-二甲基丁醛，然后在氫化條件下在催化劑存在下使該醛與天冬甜素反應，從而制備紐甜，如下式所示 適用于本發(fā)明的3，3-二甲基丁醛的腙(RR’＝ROH)、縮氨基脲(RR’＝NNHCONH2)或肟(RR’＝NNHPh)可以通過在“Protection for theCarbonyl Group”，T.W.Greene等，Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版，John Wiley & Sons，New York，第4章，1991中列出的工藝獲得。在本發(fā)明方法中使用的3，3-二甲基丁醛的腙、縮氨基脲或肟可以是濕餅或干餅。3，3-二甲基丁醛的腙、縮氨基脲或肟可以按照任何公知的合成路線就地由其前體使用(見上)。
重要的是，3，3-二甲基丁醛的腙、縮氨基脲或肟必須在加入天冬甜素之前水解或裂解。但是，同樣的是，根據(jù)本發(fā)明，在加入天冬甜素之前不需要分離3，3-二甲基丁醛；3，3-二甲基丁醛的腙、縮氨基脲或肟的水解或裂解產(chǎn)物就地與天冬甜素反應以生產(chǎn)紐甜。一般而言，所用3，3-二甲基丁醛的腙、縮氨基脲或肟的濃度，事實上，就地制得的3，3-二甲基丁醛的濃度，優(yōu)選是基于天冬甜素的等摩爾比計的約0.90-約1.1，更優(yōu)選約0.98-約1.0。
在本發(fā)明該實施方案的酸解中適用的酸包括、但不限于乙酸、檸檬酸、亞硝酸以及其組合。通常，在溶劑中酸的濃度優(yōu)選是基于3，3-二甲基丁醛的腙、縮氨基脲或肟的重量計的約1-5重量％，更優(yōu)選約1-2重量％。
本發(fā)明該實施方案的氧化裂解中適用的氧化劑包括、但不限于間-氯過苯甲酸，臭氧，任何高價碘劑例如高碘酸鈉，二乙酰氧基碘代苯和亞碘酰苯，以及其組合。通常，在溶劑中氧化劑的濃度優(yōu)選是基于3，3-二甲基丁醛的腙、縮氨基脲或肟的等摩爾比計的約0.5-約3，更優(yōu)選約0.9-約1.1。
根據(jù)本發(fā)明的第四個實施方案，紐甜是如下合成的在溶劑或溶劑混合物中用酸水解3，3-二甲基丁醛的三聚體，從而就地制備3，3-二甲基丁醛，然后在氫化條件下在催化劑存在下使該醛與天冬甜素反應，從而制備紐甜，如下式所示 適用于本發(fā)明的3，3-二甲基丁醛的三聚體可以通過在下面實施例3中描述的工藝或通過任何已知的合成路線獲得。所述三聚體可以按照任何公知的合成路線就地由其前體使用(見上)。
重要的是，3，3-二甲基丁醛的前體必須在加入天冬甜素之前水解。但是，同樣的是，根據(jù)本發(fā)明，在加入天冬甜素之前不需要分離3，3-二甲基丁醛；3，3-二甲基丁醛的三聚體的水解產(chǎn)物就地與天冬甜素反應以生產(chǎn)紐甜。一般而言，所用3，3-二甲基丁醛的三聚體的濃度是基于天冬甜素的等摩爾比計的約0.3-約1.1，更優(yōu)選約0.33-約0.35。
適用于本實施方案的酸包括、但不限于鹽酸、乙酸、硫酸以及其組合。通常，在溶劑中酸的濃度優(yōu)選是基于三聚體重量計的約1-約20重量％，更優(yōu)選約1-約10重量％。
重要的是，注意到，在本發(fā)明第二、第三和第四實施方案中的醛前體的水解或裂解可以通過任何已知的方式完成。另外，對于這些實施方案，如果在水解或裂解步驟中使用酸或堿，則可以需要任選的中和步驟。具體地說，在加入用于氫化的天冬甜素之前，含有醛的溶劑的pH優(yōu)選是約3-約7。如果含有醛的溶劑的pH不在上述范圍內(nèi)，則需要中和步驟；中和可以通過任何合適的公知方法完成。
對于合成紐甜中的參數(shù)的其他描述適用于上述每個實施方案。
適用于本發(fā)明的天冬甜素可以商購或按照任何已知的方法合成。此外，正在審查中的美國專利申請09/859,438(2001年5月18日遞交)涉及在紐甜的合成中使用天冬甜素的前體；這些天冬甜素的前體也適用于本發(fā)明。
適用于本發(fā)明的溶劑包括、但不限于乙醇、乙酸乙酯、乙腈、二噁烷、甲醇、異丙醇、異丁基甲基酮、四氫呋喃、環(huán)己烷、甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)、水以及它們的混合物。溶劑可以加入反應物即3，3-二甲基丁醛的前體或天冬甜素的干餅中?；蛘?，溶劑可以在3，3-二甲基丁醛前體的形成中就地使用，或溶劑可以加入反應混合物中。
適用于本發(fā)明的催化劑可以選自基于鈀或鉑的催化劑，包括、但不限于載附在活性碳上的鉑、載附在活性碳上的鈀、鉑黑或鈀黑。其它催化劑包括、但不限于載附于二氧化硅上的鎳、載附于氧化鋁上的鎳、阮內(nèi)鎳、釕黑、載附在碳上的釕，載附在碳上的氫氧化鈀，氧化鈀，氧化鉑，銠黑，載附在碳上的銠，載附在氧化鋁上的銠，以及在正在審查中的美國申請10/010,381中描述的混合催化劑(2002年5月28日遞交)。基于鈀或鉑的催化劑是優(yōu)選的。
催化劑以能以可接受的速率和產(chǎn)率有效制備紐甜的量存在。一般而言，催化劑(基于干重)與天冬甜素的重量比是約0.01∶1至約0.25∶1，優(yōu)選約0.10∶1。重要的是，注意到需要約10％的催化劑載荷來使不需要的二烷基化天冬甜素的產(chǎn)率盡可能小。
3，3-二甲基丁醛和天冬甜素通常以基本等摩爾比混合，即約1∶0.95至1∶1。過量摩爾量的天冬甜素不是優(yōu)選的，這是因為浪費和高成本。醛前體、實際上是醛的較高摩爾量易于導致產(chǎn)生雜質(zhì)。
就地制得的3，3-二甲基丁醛和天冬甜素在足以制備紐甜的溫度下反應足以制備新甜素的時間。一般而言，足以就地制備醛的時間是約0.5-約48小時。一般而言，足以制備紐甜的時間是約1-24小時，更優(yōu)選約6-約24小時。一般而言，足以制備紐甜的溫度是約20-約60℃，更優(yōu)選約22-約40℃。
本發(fā)明的反應在氫氣存在下進行。一般而言，氫氣的壓力是約5-約100psi，優(yōu)選約30-約50psi。
本發(fā)明還可以包括額外的步驟。這些額外步驟包括、但不限于催化劑的去除、溶劑濃度的調(diào)節(jié)、保持、放入晶種、冷卻(結(jié)晶)以及紐甜的分離。
催化劑可以通過各種固-液分離技術(shù)分離，這些技術(shù)包括、但不限于使用閃光物(sparkler)過濾器、交叉流過濾器、真空吸濾過濾器、籃式過濾器、帶式過濾器、盤式過濾器、鼓式過濾器、卡盒式過濾器、燭式過濾器、葉式過濾器和袋式過濾器。此外，催化劑分離性能可以通過使用重力、壓力、真空和/或離心力來提高。另外，催化劑分離速率和去除效率可以通過使用許多不同的過濾介質(zhì)來提高，這些過濾介質(zhì)包括、但不限于機織織物、機織金屬織物、多孔金屬基材和合成或天然的膜。分離設備和介質(zhì)可以是永久的、可替換的或一次性的。催化劑固體本身可以分離，或者分離可以通過使用多孔纖維素纖維或硅藻土二氧化硅型過濾助劑來協(xié)助，其中這些助劑用作介質(zhì)預涂層和/或直接使用催化劑漿液。分離設備可以按照自動或手動模式操作，用于固體介質(zhì)洗滌、固體排放和/或固體和介質(zhì)回流。催化劑可以使用氣體、液體或機械方式從過濾介質(zhì)中洗滌和排出。催化劑本身或者催化劑與過濾助劑一起可以部分或全部地循環(huán)用于隨后的氫化反應。
如果存在水，反應混合物可以在足以將二烷基化咪唑啉酮水解成α-紐甜和3，3-二甲基丁醛的溫度下保持足以將二烷基化咪唑啉酮水解成α-紐甜和3，3-二甲基丁醛的時間。反應混合物通常在約20-50℃保持約0.5-24小時。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，反應混合物保持約2-4小時。
通常，紐甜的結(jié)晶是通過將混合物在約0.5-2小時、優(yōu)選約1-2小時內(nèi)冷卻到約0-25℃、優(yōu)選約5-10℃來完成。
根據(jù)本發(fā)明，在結(jié)晶之前或結(jié)晶過程中的放入晶種操作可以引發(fā)受控的晶體生長速率。因此，反應混合物可以任選地按照0.0001-10重量％的量放入晶種，基于溶液中N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯的重量計，優(yōu)選0.1-1％，最優(yōu)選0.1-0.5％。放入晶種的操作通常在25-35℃進行，優(yōu)選28-30℃。
含有紐甜的反應混合物或溶液可以根據(jù)本發(fā)明的任何實施方案進行攪拌或不攪拌。
結(jié)晶的紐甜可以通過多種使用離心力的固液分離技術(shù)從溶劑溶液中分離出來，包括、但不限于立式和臥式穿孔籃式離心、實心球式離心、潷析離心、剝離器式離心、推送式離心、Heinkel式離心、盤疊式離心和旋風式分離。另外，分離可以通過任何壓力、真空和重力過濾方法改進，包括、但不限于使用帶式、鼓式、真空過濾式、葉片式、板式、Rosenmund式、閃光物式和袋式過濾器和過濾壓機。紐甜固液分離設備的操作可以是連續(xù)的、半連續(xù)的或間歇方式的。紐甜固體也可以在分離設備上使用各種液體溶劑洗滌，包括、但不限于水、甲醇及其混合物。紐甜固體也可以部分和全部地在分離設備上使用任何數(shù)目的氣體干燥，包括、但不限于氮氣和空氣，從而蒸發(fā)殘余的液體溶劑。紐甜固體可以自動或手動地使用液體、氣體或機械方式通過溶解固體或保持固體形式而從分離設備中除去。
根據(jù)本發(fā)明合成的紐甜可以通過任何公知的方法提純，包括、但不限于以下方法。美國專利5,728,862描述了一種將紐甜從水/有機溶劑溶液中沉淀出來的提純方法，其中水/有機溶劑溶液含有約17-30重量％的有機溶劑。美國專利6,423,864涉及通過在各種有機溶劑/含水有機溶劑混合物中結(jié)晶來提純紐甜的方法；這些方法都涉及使用有機溶劑和水的混合物以及溶劑蒸餾。正在審查中的美國專利申請09/449,314(1999年11月24日遞交)涉及使用色譜提純紐甜的方法。
根據(jù)本發(fā)明合成的紐甜是一元醛，可以干燥成無水形式。
結(jié)晶和分離的紐甜固體可以進一步通過各種干燥方法提純。這些方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，包括、但不限于使用旋轉(zhuǎn)真空干燥器、流動床干燥器、旋轉(zhuǎn)管道干燥器、板式干燥器、塔板式干燥器、Nauta型干燥器、噴霧干燥器、快速干燥器、氣流干燥器、盤式干燥器、高速和低速槳式干燥器以及微波干燥器。
上述本發(fā)明方法與常規(guī)紐甜合成路線相比具有許多優(yōu)點。特別是，省去了在與天冬甜素混合之前分離3，3-二甲基丁醛的復雜工藝步驟。在生產(chǎn)規(guī)模上，這節(jié)約了加工時間，也顯著節(jié)約了成本。
下面的實施例用于說明本發(fā)明的某些優(yōu)選實施方案，但是不限制本發(fā)明。
實施例1將3，3-二甲基丁醛的亞硫酸氫鈉加合物(4.0g)、碳酸氫鈉(2.2g)和水(20ml)加入50ml圓底燒瓶中。將該混合物加熱到沸騰并蒸餾，得到3，3-二甲基丁醛和水的共沸混合物(沸點82-85℃)。向該共沸混合物中加入L-天冬甜素(4.0g，13.5mmol)、甲醇(50ml)和5％Pd/C(5％，0.16g)。該混合物在30psi/室溫下氫化12-16小時。該混合物通過Dicalite床過濾，并用甲醇(5ml)洗滌該床。甲醇在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上在減壓、室溫下減少一半(25ml)，然后加入水(30ml)。剩余的甲醇被蒸餾到15-30％的水平。該混合物在室溫攪拌2-12小時。過濾出沉淀的固體，用水(50ml)洗滌，在40℃/室內(nèi)真空/16小時下在真空烘箱中干燥，得到2.8g(56％)的白色固體(HPLC測得純度＞97％)。
實施例2將L-天冬甜素(4.0g，13.5mmol)、3，3-二甲基丁醛的二甲縮醛(1.35g，13.5mmol)、甲醇(50ml)和5％Pd/C(5％，0.16g)在30psi/室溫下氫化12-16小時。該混合物通過Dicalite床過濾，并用甲醇(5ml)洗滌該床。甲醇在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上在減壓、室溫下減少一半(25ml)，然后加入水(30ml)。剩余的甲醇被蒸餾到15-30％的水平。該混合物在室溫攪拌2-12小時。過濾出沉淀的固體，用水(50ml)洗滌，在40℃/室內(nèi)真空/16小時下在真空烘箱中干燥，得到3.9g(73％)的白色固體(HPLC測得純度＞97％)。
實施例3將3，3-二甲基丁醛(10.0g，0.1mol)冷卻到0℃，并加入濃硫酸(0.1g)。然后，將反應混合物冷卻到-30℃(反應混合物在該溫度下固化)，并在該溫度下保持2小時。將該混合物加熱到0℃，并加入二乙醚(30ml)。該溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×30ml)和水(2×30ml)洗滌。提取物用硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)(15mmHg，40℃水浴)，得到無色固體(8.8g)。NMR分析顯示所需的2，4，6-三新戊基-1，3，5-三噁烷具有95％純度。粗產(chǎn)物溶解在甲醇(20ml)中，并過濾。將水(20ml)緩慢加入到該溶液中，并在1小時內(nèi)冷卻到20℃。分離出無色固體，用水洗滌，并真空干燥，得到純產(chǎn)物(7.5g)。
將2，4，6-三新戊基-1，3，5-三噁烷(3.3g，約10.7mmol)溶解在甲苯(3ml)中，并加入0.5ml的20％鹽酸水溶液。該混合物在氮氣氣氛下回流1小時(68-69℃)。NMR分析顯示僅僅有對應于3，3-二甲基丁醛和苯的信號。該混合物用碳酸氫鈉中和到pH＝7，將有機層轉(zhuǎn)移到處于氮氣氛的、天冬甜素(9.4g，31.9mmol)和Pd/C(0.4g)在甲醇(150ml)中的攪拌懸浮液中。用氫氣除去氮氣，將反應混合物在小的氫氣壓力(＜1psi)下劇烈攪拌14小時。然后，該混合物通過Celite過濾。Celite層用甲醇(25ml)洗滌，并在真空下蒸發(fā)到一半(約80-90ml)，過濾，并將水(約100ml)加入殘余物中。該混合物在真空下溫和地蒸發(fā)以除去甲醇(不需要加熱以保持約0-5℃的低溫)，然后在室溫保持24小時。過濾出沉淀物，用水(30ml)洗滌，并在真空下干燥14小時，得到紐甜(6.88g，57％)。
雖然已經(jīng)通過優(yōu)選實施方案和具體實施例描述了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會認識到通過常規(guī)實驗可以在不偏離本發(fā)明精神和范圍的情況下進行各種改變和改進。因此，應該理解的是，本發(fā)明不受上述具體描述的限制，而是通過所附權(quán)利要求及其等同形式來限定。
權(quán)利要求
1.一種合成N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的方法，包括以下步驟使L-α-天冬氨?；?L-苯基丙氨酸1-甲基酯與3，3-二甲基丁醛二甲縮醛的混合物在溶劑中在催化劑和氫氣存在下、在足以制備N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的溫度下反應足以制備N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的時間。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中3，3-二甲基丁醛二甲縮醛在混合物中的存在量是基于L-α-天冬氨?；?L-苯基丙氨酸1-甲基酯的等摩爾比計的約0.90-約1.1。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中3，3-二甲基丁醛二甲縮醛在混合物中的存在量是基于L-α-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的等摩爾比計的約0.98-約1.0。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中催化劑是選自載附在活性碳上的鉑、載附在活性碳上的鈀、鉑黑、鈀黑、載附于二氧化硅上的鎳、載附于氧化鋁上的鎳、阮內(nèi)鎳、釕黑、載附在碳上的釕、載附在碳上的氫氧化鈀、氧化鈀、氧化鉑、銠黑、載附在碳上的銠和載附在氧化鋁上的銠。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中催化劑基于干重與L-α-天冬氨?；?L-苯基丙氨酸1-甲基酯的重量比是約0.01∶1至約0.25∶1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中溶劑是選自乙醇、乙酸乙酯、乙腈、二噁烷、甲醇、異丙醇、異丁基甲基酮、四氫呋喃、環(huán)己烷、甲苯、二甲基甲酰胺、水以及它們的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中足以制備N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的溫度是約20-60℃。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中足以制備N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的時間是約1-24小時。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中氫氣的壓力是約5-100psi。
10.一種合成N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的方法，包括以下步驟在溶劑中用堿水解3，3-二甲基丁醛的亞硫酸氫鹽加合物，從而就地制備3，3-二甲基丁醛；和使就地制備的3，3-二甲基丁醛與L-α-天冬氨?；?L-苯基丙氨酸1-甲基酯在催化劑和氫氣存在下、在足以制備N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的溫度下反應足以制備N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的時間。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中3，3-二甲基丁醛的亞硫酸氫鹽加合物的用量是基于L-α-天冬氨?；?L-苯基丙氨酸1-甲基酯的等摩爾比計的約0.90-1.1。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中3，3-二甲基丁醛的亞硫酸氫鹽加合物的用量是基于L-α-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的等摩爾比計的約0.98-1.0。
13.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中堿是選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氧化鋅、碳酸鋅、氧化鎂、氧化鈣、氧化鋁、碳酸鎂、碳酸鈣、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、正磷酸鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、正磷酸鈉、磷酸銨、磷酸鈣、磷酸鎂、氨、叔胺、仲胺、吡啶衍生物及其組合。
14.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中堿的存在量是基于亞硫酸氫鹽加合物重量的約1-10重量％。
15.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中催化劑是選自載附在活性碳上的鉑、載附在活性碳上的鈀、鉑黑、鈀黑、載附于二氧化硅上的鎳、載附于氧化鋁上的鎳、阮內(nèi)鎳、釕黑、載附在碳上的釕、載附在碳上的氫氧化鈀、氧化鈀、氧化鉑、銠黑、載附在碳上的銠和載附在氧化鋁上的銠。
16.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中催化劑基于干重與L-α-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的重量比是約0.01∶1至約0.25∶1。
17.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中溶劑是選自乙醇、乙酸乙酯、乙腈、二噁烷、甲醇、異丙醇、異丁基甲基酮、四氫呋喃、環(huán)己烷、甲苯、二甲基甲酰胺、水以及它們的混合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中足以制備N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的溫度是約20-60℃。
19.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中足以制備N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的時間是約1-24小時。
20.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中氫氣的壓力是約5-100psi。
21.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，進一步包括將含有就地制備的3，3-二甲基丁醛的溶劑中和到約3-7的pH。
22.一種合成N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的方法，包括以下步驟在溶劑中由3，3-二甲基丁醛的腙、縮氨基脲或肟再生3，3-二甲基丁醛，從而就地制備3，3-二甲基丁醛；和使就地制備的3，3-二甲基丁醛與L-α-天冬氨?；?L-苯基丙氨酸1-甲基酯在催化劑和氫氣存在下、在足以制備N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的溫度下反應足以制備N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的時間。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中再生步驟包括用酸水解3，3-二甲基丁醛的腙、縮氨基脲或肟。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，進一步包括將含有就地制備的3，3-二甲基丁醛的溶劑中和到約3-7的pH。
25.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中酸是選自乙酸、檸檬酸、亞硝酸及其組合。
26.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中酸的存在量是基于3，3-二甲基丁醛的腙、縮氨基脲或肟的重量計的約1-10重量％。
27.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中再生步驟包括用氧化劑氧化裂解3，3-二甲基丁醛的腙、縮氨基脲或肟。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中氧化劑是選自間-氯過苯甲酸、臭氧、高碘酸鈉、二乙酰氧基碘代苯、亞碘酰苯及其組合。
29.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中氧化劑的存在量是基于3，3-二甲基丁醛的腙、縮氨基脲或肟的等摩爾比計的約0.5-約3.0。
30.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中3，3-二甲基丁醛的腙、縮氨基脲或肟的用量是基于L-α-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的等摩爾比計的約0.90-約1.1。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中3，3-二甲基丁醛的腙、縮氨基脲或肟的用量是基于L-α-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的等摩爾比計的約0.98-約1.0。
32.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中催化劑是選自載附在活性碳上的鉑、載附在活性碳上的鈀、鉑黑、鈀黑、載附于二氧化硅上的鎳、載附于氧化鋁上的鎳、阮內(nèi)鎳、釕黑、載附在碳上的釕、載附在碳上的氫氧化鈀、氧化鈀、氧化鉑、銠黑、載附在碳上的銠和載附在氧化鋁上的銠。
33.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中催化劑基于干重與L-α-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的重量比是約0.01∶1至約0.25∶1。
34.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中溶劑是選自乙醇、乙酸乙酯、乙腈、二噁烷、甲醇、異丙醇、異丁基甲基酮、四氫呋喃、環(huán)己烷、甲苯、二甲基甲酰胺、水及其組合。
35.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中足以制備N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的溫度是約20-60℃。
36.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中足以制備N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的時間是約1-24小時。
37.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中氫氣的壓力是約5-100psi。
38.一種合成N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的方法，包括以下步驟在溶劑中用酸水解3，3-二甲基丁醛的三聚體，從而就地制備3，3-二甲基丁醛；和使就地制備的3，3-二甲基丁醛與L-α-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸1-甲基酯在催化劑和氫氣存在下、在足以制備N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的溫度下反應足以制備N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的時間。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中3，3-二甲基丁醛的三聚體的用量是基于L-α-天冬氨?；?L-苯基丙氨酸1-甲基酯的等摩爾比計的約0.3-約1.1。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的方法，其中3，3-二甲基丁醛的三聚體的用量是基于L-α-天冬氨?；?L-苯基丙氨酸1-甲基酯的等摩爾比計的約0.33-約0.35。
41.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中酸是選自鹽酸、乙酸、硫酸以及它們的組合。
42.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中酸的存在量是基于三聚體重量計的約1-20重量％。
43.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中催化劑是選自載附在活性碳上的鉑、載附在活性碳上的鈀、鉑黑、鈀黑、載附于二氧化硅上的鎳、載附于氧化鋁上的鎳、阮內(nèi)鎳、釕黑、載附在碳上的釕、載附在碳上的氫氧化鈀、氧化鈀、氧化鉑、銠黑、載附在碳上的銠和載附在氧化鋁上的銠。
44.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中催化劑基于干重與L-α-天冬氨?；?L-苯基丙氨酸1-甲基酯的重量比是約0.01∶1至約0.25∶1。
45.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中溶劑是選自乙醇、乙酸乙酯、乙腈、二噁烷、甲醇、異丙醇、異丁基甲基酮、四氫呋喃、環(huán)己烷、甲苯、二甲基甲酰胺、水以及它們的混合物。
46.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中足以制備N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的溫度是約20-60℃。
47.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中足以制備N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的時間是約1-24小時。
48.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中氫氣的壓力是約5-100psi。
49.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，進一步包括將含有就地制備的3，3-二甲基丁醛的溶劑中和到約3-7的pH。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過氫化L－α－天冬氨?；璍－苯基丙氨酸1－甲基酯和3，3－二甲基丁醛來合成N－[N－(3，3－二甲基丁基)－L－α－天冬氨酰基]－L－苯基丙氨酸1－甲基酯，其中3，3－二甲基丁醛是通過3，3－二甲基丁醛前體的水解或裂解就地制備的。這種制備方法比合成N－[N－(3，3－二甲基丁基)－L－α－天冬氨酰基]－L－苯基丙氨酸1－甲基酯的常規(guī)方法更有效且成本低。
文檔編號C07K5/00GK1784418SQ200480012045
公開日2006年6月7日 申請日期2004年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月6日
發(fā)明者I·普拉卡什, K·E·福爾龍, H·E·杰克遜三世 申請人:紐特拉斯威特公司