專利名稱：生長激素釋放抑制因子－多巴胺嵌合類似物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及生長激素釋放抑制因子-多巴胺嵌合類似物以及與其治療應(yīng)用有關(guān)的方法。
多巴胺是帕金森病和精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制中涉及的兒茶酚胺神經(jīng)遞質(zhì)。多巴胺及相關(guān)分子在小鼠中顯示出能抑制一些類型的惡性腫瘤的生長，這種活性被不同地歸因于對(duì)腫瘤細(xì)胞增生的抑制，對(duì)腫瘤免疫的刺激或在惡性黑色瘤中對(duì)黑色素代謝的影響。最近的研究表明在內(nèi)皮細(xì)胞上存在D2多巴胺受體。最近報(bào)導(dǎo)多巴胺以非毒性水平強(qiáng)烈地和選擇性地抑制VPF/VEGF的血管滲透性和血管原性活性。
一種十四肽——生長激素釋放抑制因子(SS)在組織中如腦下垂體、胰和胃腸道中對(duì)不同的分泌過程具有有效的抑制作用。SS在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也可作為神經(jīng)調(diào)節(jié)物。SS的這些在本質(zhì)上都具有抑制作用的生物學(xué)效果是通過一系列G蛋白偶聯(lián)受體引起，其中的五種不同亞型已經(jīng)被表征(SSTR1-SSTR5)。這五種亞型對(duì)內(nèi)生的SS配體具有相似的親和性，但在不同的組織中具有不同的分布。生長激素釋放抑制因子與五個(gè)不同的受體亞型以較高的和相等的親和性進(jìn)行結(jié)合。
有證據(jù)表明，通過由SSTR-1，-2，-3，-4和-5亞型阻止細(xì)胞生長，和/或通過SSTR-3亞型誘導(dǎo)凋亡作用，SS可調(diào)節(jié)細(xì)胞增生。SS和各種類似物已經(jīng)顯示出在活體內(nèi)和體外通過特定的SS受體(SSTR’s)以及可能不同的受體后反應(yīng)來抑制正常細(xì)胞和瘤細(xì)胞的增生。另外，有證據(jù)表明，不同的SSTR亞型在正常人體組織和瘤組織中進(jìn)行表達(dá)，因而組織對(duì)不同的SS類似物具有不同親和性，以及對(duì)它們的治療效果具有不同的臨床反應(yīng)。
不同類型的生長激素釋放抑制因子受體亞型的結(jié)合與多種病癥和/或疾病的治療相關(guān)。例如，對(duì)生長激素的抑制歸因于生長激素釋放抑制因子2-型受體(SSTR2)，而對(duì)胰島素的抑制則歸因于生長激素釋放抑制因子5-型受體(“SSTR5”)。2型和5型的活化與生長激素的抑制有關(guān)，尤其與生長激素分泌腺瘤(肢端肥大癥)和促甲狀腺激素(TSH)分泌腺瘤有關(guān)。對(duì)5型而并非2型的活化與治療催乳素分泌腺瘤相關(guān)。其它與生長激素釋放因子受體亞型的活化相關(guān)的適應(yīng)癥包括對(duì)用于治療糖尿病、血管病、增生性視網(wǎng)膜炎、黎明現(xiàn)象(dawn Phenomenon)和腎病的胰島素和/或胰增血糖素進(jìn)行抑制；抑制胃酸分泌并尤其是抑制消化器官潰瘍，腸皮膚(enterocutaneous)和胰腺皮膚(pancreaticocutaneous)瘺管、過敏性腸綜合癥、傾倒綜合癥、含水腹瀉綜合癥、與AIDS相關(guān)的腹瀉、化療引發(fā)的腹瀉、急性和慢性胰腺炎和胃腸激素分泌腫瘤；治療癌癥如肝細(xì)胞瘤；抑制血管生成；治療炎性疾病如關(guān)節(jié)炎、視網(wǎng)膜炎、慢性同種異體抑制排斥、血管成形術(shù)；防止脈管移植和胃腸出血。優(yōu)選的生長激素釋放因子類似物對(duì)特定的生長激素釋放因子受體亞型具有選擇性，或?qū)δ艿玫剿Ｍ纳飳W(xué)反應(yīng)的亞型具有選擇性，因此能減少與其它會(huì)導(dǎo)致不希望的副作用的受體亞型進(jìn)行反應(yīng)。
生長激素釋放因子(SS)和其受體(SSTR1-SSTR5)在正常的人體濾泡旁(parafollicular)C細(xì)胞和髓狀甲狀腺癌(MTC)中進(jìn)行表達(dá)。MTC是一種由產(chǎn)生降鈣素(CT)、生長激素抑制因子以及一些其它的肽的甲狀腺濾泡旁C細(xì)胞引起的腫瘤。最近證明了SS和SSTR’S在人類MTC中表達(dá)，且表明了SS和其類似物引起了血漿CT水平下降，使MTC病人的癥狀得以改善。另一個(gè)近期的研究表明SS和其類似物，尤其是SSTR-1和SSTR-2可抑制腫瘤細(xì)胞的增生，這暗示了特定的SSTR亞型在調(diào)節(jié)MTC細(xì)胞生長的方面起到了作用。選擇性地作用于MTC細(xì)胞生長的SSTR亞型類似物的發(fā)展和表征對(duì)臨床和治療應(yīng)用是有利的。
發(fā)明概述
本發(fā)明基于發(fā)現(xiàn)了生長激素釋放抑制因子-多巴胺嵌合類似物，該嵌合類似物包括既保留生長激素釋放抑制因子活性又保留多巴胺活性的化合物。本發(fā)明的嵌合類似物被認(rèn)為是有用的，如用作體外的研究工具，診斷化驗(yàn)等，或用作體內(nèi)的診斷或治療劑。與天然的生長激素釋放抑制因子和多巴胺單獨(dú)相比或與其組合相比，本發(fā)明中優(yōu)選的嵌合類似物具有提高的活性。
因此，本發(fā)明的第一方面公開了一種嵌合類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，該嵌合類似物包括(1)與一個(gè)或多個(gè)生長激素釋放抑制因子受體相結(jié)合的至少一個(gè)結(jié)構(gòu)部分，以及(2)與一個(gè)或多個(gè)多巴胺受體相結(jié)合的至少一個(gè)結(jié)構(gòu)部分。
在第一方面的第一種實(shí)施方式中，該嵌合類似物包括式(I)結(jié)構(gòu)， 其中，
X是H，Cl，Br，I，F(xiàn)，-CN，C1-10烷基，C1-10雜烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C1-10烷基，取代的C1-10雜烷基，取代的C2-10烯基，或取代的C2-10炔基； R1是H，C1-10烷基，C1-10雜烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C1-10烷基，取代的C1-10雜烷基，取代的C2-10烯基，取代的C2-10炔基，或-CN； R2和R3各自獨(dú)立地為H或不存在，條件是當(dāng)R2和R3都不存在時(shí)，它們所連接的碳原子之間存在雙鍵； R4是H，C1-10烷基，C1-10雜烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C1-10烷基，取代的C1-10雜烷基，取代的C2-10烯基，或取代的C2-10炔基； Y是-O-，-C(O)-，-S-，-S-(CH2)s-C(O)-，-S(O)-，-S(O)2-，-SC(O)-，-OC(O)-，-N(R5)-C(O)-，或-N(R6)-； 當(dāng)Y是-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-O-或-N(R6)-時(shí)，L是-(CH2)p-C(O)-；或者，當(dāng)Y是-N(R6)-，-O-，或-S-時(shí)，L是-C(O)-(CR7R8)q-C(O)-；或者，當(dāng)Y是-C(O)-，SC(O)-，-OC(O)-，-S-(CH2)s-C(O)-，或-N(R5)-C(O)-時(shí)，L是(氨基酸)t； W是-CR9，R10-； R5和R6各自獨(dú)立地為H，C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，芳基，烷基芳基，或取代的烷基芳基； R7，R8，R9和R10各自獨(dú)立地為H，F(xiàn)，Cl，Br，I，C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，芳基，烷基芳基，或取代的烷基芳基；或者，R7和R8可任選連接在一起而形成環(huán)體系；或者，R9和R10可任選連接在一起而形成環(huán)體系； i是1-10，條件是當(dāng)i為1時(shí)，R1不為H、C1-4烷基、烯丙基、烯基或-CN，R4不為H或-CH3，R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立且不為H或C1-5烷基，L不為-(Doc)t-，X不為H、Cl、Br、I、F、-CN或C1-5烷基，或R9和R10各自獨(dú)立且不為H； m是0或1； n是0-10； p是1-10； q是1-5； s是1-10； t是1-10； Z是至少一種生長激素釋放抑制因子受體的配體； 或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及 其中，括號(hào)之間的每一個(gè)結(jié)構(gòu)在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地連接到Z的N-末端或內(nèi)部的氨基基團(tuán)或羥基基團(tuán)上。
在第一方面的第二種實(shí)施方式，該嵌合類似物包括式(II)結(jié)構(gòu)，
其中， X是H，Cl，Br，I，F(xiàn)，-CN，C1-10烷基，C1-10雜烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C1-10烷基，取代的C1-10雜烷基，取代的C2-10烯基，或取代的C2-10炔基； R1是H，C1-10烷基，C1-10雜烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C1-10烷基，取代的C1-10雜烷基，取代的C2-10烯基，取代的C2-10炔基，或-CN； R2和R3各自獨(dú)立地為H或不存在，條件是當(dāng)R2和R3不存在時(shí)，它們所連接的碳原子之間存在雙鍵； R4是H，C1-10烷基，C1-10雜烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C1-10烷基，取代的C1-10雜烷基，取代的C2-10烯基，或取代的C2-10炔基； R5是H，C1-10烷基，C1-10雜烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C1-10烷基，取代的C1-10雜烷基，取代的C2-10烯基，取代的C2-10炔基，或式-(CH2)rN(R11，R12)表示的基團(tuán)； Y是-O-，-C(O)-，-S-，-SC(O)-，-OC(O)-，-N(R6)-C(O)-，-N(R7)-，或-N(R8)-(CH2)s-C(O)-； 當(dāng)Y是-S-，-O-或-N(R7)-時(shí)，L是-(CH2)p-C(O)-；或者，當(dāng)Y是-N(R7)-，-O-，或-S-時(shí)，L是-C(O)-(CR9R10)q-C(O)-；或者，當(dāng)Y是-C(O)-，SC(O)-，-OC(O)-，-N(R8)-(CH2)s-C(O)-，或-N(R6)-C(O)-時(shí)，L是(氨基酸)t； W是-CR9，R10-； R6，R7和R8各自獨(dú)立地為H，C1-10烷基，取代的C1-10烷基，C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，芳基，烷基芳基，或取代的烷基芳基； R9和R10各自獨(dú)立地為H，Cl，Br，I，F(xiàn)，C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，芳基，烷基芳基，或取代的烷基芳基；或者，R9和R10可任選地連接在一起形成環(huán)體系； R11和R12各自獨(dú)立地為H，C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，芳基，烷基芳基，或取代的烷基芳基； i是1-10，條件是當(dāng)i為1時(shí)，R1不為H、C1-4烷基、烯丙基、烯基或-CN，R4不為H或-CH3，R5不為C1-5烷基基團(tuán)或式-(CH2)rN(CH3)v的基團(tuán)，R6，R7，R8，R9和R10各自獨(dú)立且不為H或C1-5烷基，L不為-(Doc)t-，或者X不為H，Cl，Br，I，F(xiàn)，-CN，或C1-5烷基； m是0或1； n是2-10； p是1-10； q是1-5； r是1-8； s是1-10； t是1-10； v是2-4； Z是至少一種生長激素釋放抑制因子受體的配體；或 其藥學(xué)上可接受的鹽；以及 其中，括號(hào)之間的每一個(gè)結(jié)構(gòu)在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地連接到Z的N-末端或內(nèi)部的氨基基團(tuán)或羥基基團(tuán)上。
在第一方面的第三種實(shí)施方式，權(quán)利要求1的嵌合類似物中，所述嵌合類似物包括式(III)結(jié)構(gòu)，
其中， R2是H，-N(R11)N(R12，R13)，-N(R6R7)或-COOH； R4和R5各自獨(dú)立地為H，C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基或R8-C(O)-； W是-CR9R10-或-(CH2)q-NH-(CH2)r-； R1，R6，R7，R8，R11，R12和R13各自獨(dú)立地為H，C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，芳基，烷基芳基或取代的烷基芳基； R9和R10各自獨(dú)立地為H，-OH，-CN，-NO2，F(xiàn)，Cl，Br，I，C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，烷基芳基，取代的烷基芳基或芳基； X是C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，烷基芳基，取代的烷基芳基，芳基或?；? Q是C或N；條件是當(dāng)Q是N時(shí)，R2不存在； i是1-10； n是1-6； q是1-6； r是1-8； Z是至少一種生長激素釋放抑制因子受體的配體；或者 其藥學(xué)上可接受的鹽；以及 其中，括號(hào)之間的每一個(gè)結(jié)構(gòu)在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地連接到Z的N-末端或內(nèi)部的氨基基團(tuán)或羥基基團(tuán)上。
在第一方面的第四種實(shí)施方式中，該嵌合類似物包括式(IV)結(jié)構(gòu)， 其中， R1和R2各自獨(dú)立地為H，C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，芳基，烷基芳基或取代的烷基芳基； R3，R4，R5，R6和R7各自獨(dú)立地為H，-OH，-CN，-NO2，F(xiàn)，Cl，Br，I，C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，芳基，烷基芳基或取代的烷基芳基； W是-CR4R5-； Y是-(CR6R7)m-C(O)-或?；? m是0-10； n是1-6； Z是至少一種生長激素釋放抑制因子受體的配體；或者 其藥學(xué)上可接受的鹽；以及 其中，括號(hào)之間的每一個(gè)結(jié)構(gòu)在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地連接到Z的N-末端或內(nèi)部的氨基基團(tuán)或羥基基團(tuán)上。
在第一方面的第五種實(shí)施方式中，該嵌合類似物包括式(V)結(jié)構(gòu)，
其中， P是-N(R3R4)或H； X是N或S； W是-CR5R6-； Y是-(CR7R8)m-C(O)-； R1，R3和R4各自獨(dú)立地為H，C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，芳基，烷基芳基或取代的烷基芳基； R2，R5，R6，R7和R8各自獨(dú)立地為H，-OH，-CN，-NO2，F(xiàn)，Cl，Br，I，C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，芳基，烷基芳基或取代的烷基芳基； i是1-10； m是0-10； n是0-6； Z是至少一種生長激素釋放抑制因子受體的配體；或者 其藥學(xué)上可接受的鹽；以及 其中，括號(hào)之間的每一個(gè)結(jié)構(gòu)在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地連接到Z的N-末端或內(nèi)部的氨基基團(tuán)或羥基基團(tuán)上。
在第一方面的第六種實(shí)施方式，該嵌合類似物包括式(VI)結(jié)構(gòu)，
其中， Y是-(CR2R3)m-C(O)-或酰基； R1是H，C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，芳基，烷基芳基或取代的烷基芳基； R2和R3各自獨(dú)立地為H，-OH，-CN，-NO2，F(xiàn)，Cl，Br，I，C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，芳基，烷基芳基或取代的烷基芳基； i是1-10； m是0-10； Z是至少一種生長激素釋放抑制因子受體的配體；或者 其藥學(xué)上可接受的鹽；以及 其中，括號(hào)之間的每一個(gè)結(jié)構(gòu)在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地連接到Z的N-末端或內(nèi)部的氨基基團(tuán)或羥基基團(tuán)上。
在第一方面的第七種實(shí)施方式中，該嵌合類似物包括式(VII)結(jié)構(gòu)， 其中， P是-N(R3R4)或H； L是-(CR5R6)m-C(O)-或酰基； Y是C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基或不存在； R1，R2，R5和R6各自獨(dú)立地為H，-OH，-CN，-NO2，F(xiàn)，Cl，Br，I，C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，芳基，烷基芳基或取代的烷基芳基； R3和R4各自獨(dú)立地為H，C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，芳基，烷基芳基或取代的烷基芳基； i是1-10； m是0-10； Z是至少一種生長激素釋放抑制因子受體的配體；或者 其藥學(xué)上可接受的鹽；以及 其中，括號(hào)之間的每一個(gè)結(jié)構(gòu)在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地連接到Z的N-末端或內(nèi)部的氨基基團(tuán)或羥基基團(tuán)上。
在第一方面的第八種實(shí)施方式中，該嵌合類似物包括式(VIII)結(jié)構(gòu)， 其中， X和Y各自獨(dú)立地為-OH，-OR4或R5-C(O)-O-； L是-(CR3R4)m-C(O)-或?；?； R1，R2，R3和R4各自獨(dú)立地為H，-OH，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CN，NO2，C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，芳基，烷基芳基或取代的烷基芳基；或R2和R3可任選連接在一起而形成環(huán)體系； R5是H，C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，芳基，烷基芳基或取代的烷基芳基； i是1-10； m是0-10； Z是至少一種生長激素釋放抑制因子受體的配體；或者 其藥學(xué)上可接受的鹽；以及其中，括號(hào)之間的每一個(gè)結(jié)構(gòu)在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地連接到Z的N-末端或內(nèi)部的氨基基團(tuán)或羥基基團(tuán)上。
在第一方面的第九種實(shí)施方式中，該嵌合類似物包括式(IX)結(jié)構(gòu)， 其中， X和Y各自獨(dú)立地為-OH，-OR4或R7-C(O)-； Q是-(CR5R6)m-C(O)-或酰基； R1，R2，R3，R4，R5和R6各自獨(dú)立地為H，-OH，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CN，NO2，C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，芳基，烷基芳基或取代的烷基芳基；或R1和R2可任選地連接在一起而形成環(huán)體系；或R3和R4可任選地連接在一起而形成環(huán)體系； R7是H，C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，芳基，烷基芳基或取代的烷基芳基； i是1-10； m是0-10； Z是至少一種生長激素釋放抑制因子受體的配體；或者 其藥學(xué)上可接受的鹽；以及 其中，括號(hào)之間的每一個(gè)結(jié)構(gòu)在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地連接到Z的N-末端或內(nèi)部的氨基基團(tuán)或羥基基團(tuán)上。
在第一方面的第十方面，該嵌合類似物包括式(X)結(jié)構(gòu)， 其中， Y是-(CR8R9)m-C(O)-或酰基； R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9各自獨(dú)立地為H，-OH，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CN，NO2，C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，芳基，烷基芳基或取代的烷基芳基； i是1-10； m是0-10； Z是至少一種生長激素釋放抑制因子受體的配體；或者 其藥學(xué)上可接受的鹽；以及 其中，括號(hào)之間的每一個(gè)結(jié)構(gòu)在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地連接到Z的N-末端或內(nèi)部的氨基基團(tuán)或羥基基團(tuán)上。
在第一方面的另一種實(shí)施方式中，該嵌合類似物包括表1中所列的任何組合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在第一方面的另一種實(shí)施方式中，該嵌合類似物包括下式的化合物Dop2-DPhe-Doc-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-Doc-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，
Ac-DLys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop3-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop4-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop5-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-31Tyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，或Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在第一方面的優(yōu)選實(shí)施方式中，該嵌合類似物包括下式的化合物Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2或Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在第一方面的更優(yōu)選實(shí)施方式中，該嵌合類似物包括式Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2的化合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，該嵌合類似物包括式Dop2-DLys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2的化合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽。在又一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，該嵌合類似物包括式Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2的化合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在第一方面的另一種實(shí)施方式中，該嵌合類似物包括下式的化合物
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-環(huán)[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe]，Dop2-Tyr-環(huán)[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe]，或Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的第二方面公開了一種在化學(xué)合成中用作中間體的化合物，其中所述的中間體包括如下所示的式(3)，(6)，(11)，(14)，(18)，(21)，(24)或(27)的化合物(本文中分別稱作中間體化合物(3)，(6)，(11)，(14)，(18)，(21)，(24)和(27))
；或 或其有機(jī)鹽或無機(jī)鹽。
本發(fā)明的第三方面公開了一種在需要的患者體內(nèi)引起多巴胺受體激動(dòng)作用的方法，其中所述的方法包括以有效量的本發(fā)明嵌合類似物向所述的患者給藥，其中所述的嵌合類似物包括式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)(VII)，(VIII)，(IX)或(X)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；或中間體化合物(3)，(6)，(11)，(14)，(18)，(21)，(24)或(27)或其有機(jī)鹽或無機(jī)鹽；以及其中所述的有效量是能在所述的患者體內(nèi)有效地引起多巴胺受體激動(dòng)作用的用量。
在第三方面的第一種實(shí)施方式中，該嵌合類似物包括表1所列的任何化合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在第三方面的第二種實(shí)施方式中，該嵌合類似物包括下式的化合物Dop2-DPhe-Doc-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-Doc-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Ac-DLys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop3-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop4-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop5-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，或Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，該嵌合類似物包括下式的化合物Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，或Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在第三方面一種更優(yōu)選的實(shí)施方式中，該嵌合類似物包括式Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2的化合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在第三方面的另一種更優(yōu)選實(shí)施方式中，該嵌合類似物包括式Dop2-DLys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2的化合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽。在第三方面的另一種更優(yōu)選實(shí)施方式中，嵌合類似物包括式Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2的化合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽。在第三方面的第三種實(shí)施方式中，嵌合類似物包括下式的化合物Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-環(huán)[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe]，Dop2-Tyr-環(huán)[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe]，或Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的第四方面公開了一種在需要的患者體內(nèi)引起生長激素釋放抑制因子受體激動(dòng)作用的方法，其中所述的方法包括以有效量的本發(fā)明嵌合類似物向所述患者給藥，其中所述的嵌合類似物包括式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)(VII)，(VIII)，(IX)或(X)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；或中間體化合物(3)，(6)，(11)，(14)，(18)，(21)，(24)或(27)或其有機(jī)鹽或無機(jī)鹽；以及其中所述的有效量為能在所述患者體內(nèi)有效地引起生長激素釋放抑制因子受體激動(dòng)作用的用量。
在第四方面的第一實(shí)施方式中，該嵌合類似物包括表1中所列的任何化合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在第四方面的第二實(shí)施方式中，該嵌合類似物包括下式的化合物
Dop2-DPhe-Doc-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-Doc-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Ac-DLys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop3-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop4-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop5-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，或Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，該嵌合類似物包括下式的化合物Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，或Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在第四方面一種更優(yōu)選的方式中，該嵌合類似物包括式Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2的化合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽。在第四方面一種更優(yōu)選的實(shí)施方式中，該嵌合類似物包括式Dop2-DLys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2的化合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽。在第四方面另一種更優(yōu)選的方式中，嵌合類似物包括式Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2的化合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在第四方面的第三實(shí)施方式中，該嵌合類似物包括下式的化合物Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-環(huán)[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe]，Dop2-Tyr-環(huán)[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe]，或Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的第五方面公開了一種在需要的患者體內(nèi)既引起多巴胺受體激動(dòng)作用又引起生長激素釋放抑制因子受體激動(dòng)作用的方法，其中所述的方法包括以有效量的本發(fā)明嵌合類似物向所述的患者給藥，其中所述的嵌合類似物包括式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)(VII)，(VIII)，(IX)或(X)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；或中間體化合物(3)，(6)，(11)，(14)，(18)，(21)，(24)或(27)或其有機(jī)鹽或無機(jī)鹽；以及其中所述的有效量為能在所述患者體內(nèi)有效地引起多巴胺受體和生長激素釋放抑制因子受體激動(dòng)作用的用量。
在第五方面的第一實(shí)施方式中，該嵌合類似物包括表1所列的任意化合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在第五方面的第二實(shí)施方式中，該嵌合類似物包括下式的化合物Dop2-DPhe-Doc-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-Doc-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Ac-DLys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop3-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop4-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop5-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，
Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，或Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在優(yōu)選實(shí)施方式中，該嵌合類似物包括下式的化合物Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，或Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在第五方面的一種更優(yōu)選方式中，該嵌合類似物包括式Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2的化合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽。在第五方面另一種更優(yōu)選方式中，嵌合類似物包括式Dop2-DLys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2的化合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽。在第五方面又一種優(yōu)選方式中，嵌合類似物包括式Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2的化合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在第五方面的第三實(shí)施方式中，該嵌合類似物包括下式的化合物Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-環(huán)[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe]，Dop2-Tyr-環(huán)[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe]，或Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的第六方面公開了一種藥物組合物，其包括有效量的式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)(VII)，(VIII)，(IX)或(X)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，；或中間體化合物(3)，(6)，(11)，(14)，(18)，(21)，(24)或(27)或其有機(jī)鹽或無機(jī)鹽；以及藥學(xué)上可接受的載體中，其中所述的有效量是能在需要的患者體內(nèi)有效地引起多巴胺受體激動(dòng)作用或有效地引起生長激素釋放抑制因子受體激動(dòng)作用或有效地引起上述兩種激動(dòng)作用的用量。
在第六方面的第一實(shí)施方式中，該嵌合類似物包括表1中所列的任何化合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在第六方面的第二實(shí)施方式中，該嵌合類似物包括下式的化合物Dop2-DPhe-Doc-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-Doc-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Ac-DLys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop3-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop4-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop5-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，或Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在一種優(yōu)選實(shí)施方式中，該嵌合類似物包括下式的化合物Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，或Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在第六方面一種更優(yōu)選的實(shí)施方式中，該嵌合類似物包括式Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2的化合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽。在第六方面另一種更優(yōu)選的方式中，嵌合類似物包括式Dop2-DLys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2的化合物；或其藥學(xué)上可接受的。在第六方面另一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，嵌合類似物包括式Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2的化合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在第六方面的第三種實(shí)施方式中，該嵌合類似物包括下式的化合物Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-環(huán)[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe]，Dop2-Tyr-環(huán)[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe]，或Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的第七方面公開了一種治療患者所患有的疾病或病癥的方法，所述方法包括以治療有效量的嵌合類似物向所述患者給藥，其中所述的嵌合類似物包括式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)(VII)，(VIII)，(IX)或(X)的化合物；表1中所列的任何化合物；Dop2-DPhe-Doc-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-Doc-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Ac-DLys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop3-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，
Dop4-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop5-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-環(huán)[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe]，Dop2-Tyr-環(huán)[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe]，或Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；或其藥學(xué)上可接受的鹽；或中間體化合物(3)，(6)，(11)，(14)，(18)，(21)，(24)或(27)或其有機(jī)鹽或無機(jī)鹽；以及其中所述的疾病或病癥選擇下列神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；血管疾病；結(jié)締組織疾??；免疫性疾病；胃腸道，胰腺，腎臟或肝臟疾?。淮x性疾?。粣杭?；肺部，乳腺，前列腺，肝臟，甲狀腺，血癌或腫瘤；肌與骨胳疾病；恐慌癥；和鴉片用藥過量；以及其中所述的治療有效量是指有效地治療所述患者所患有的疾病或病癥的用量。
在第七方面的第一實(shí)施方式中，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是垂體的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。在第一優(yōu)選的方式中，垂體的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是產(chǎn)生ACTH的腫瘤。優(yōu)選地，產(chǎn)生ACTH的腫瘤是Cushing’s疾病。在第二優(yōu)選方式中，垂體的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是產(chǎn)生生長激素的腫瘤。優(yōu)選地，產(chǎn)生生長激素的腫瘤是肢端肥大癥。在第三優(yōu)選方式中，垂體的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是產(chǎn)生催乳激素的腫瘤。優(yōu)選地，產(chǎn)生催乳激素的腫瘤是催乳素瘤。在第四種優(yōu)選方式中，垂體的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是高催乳素血癥或催乳素血癥。在第五種優(yōu)選方式中，垂體的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是分泌促甲狀腺激素(TSH)的腫瘤。在第六種優(yōu)選方式中，垂體的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是“無功能的”的垂體腺瘤。在第七種優(yōu)選的方式中，垂體的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是促性腺素瘤。
在第七方面的第二個(gè)實(shí)施方式中，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是良性腫瘤。在一種優(yōu)選實(shí)施方式中，良性腫瘤導(dǎo)致類癌綜合癥。在第七方面的第三個(gè)實(shí)施方式中，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是胰升糖素瘤。在第七方面的第四個(gè)實(shí)施方式中，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是小細(xì)胞肺癌。在第七方面的第五個(gè)實(shí)施方式中，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是甲狀腺髓樣癌。在第七方面的第六個(gè)實(shí)施方式中，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是is VIP腫瘤。在第七方面的第七個(gè)實(shí)施方式中，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是胰島素瘤。在第七方面的第八個(gè)實(shí)施方式中，所述血管疾病是不適當(dāng)?shù)难苌?。在第七方面的第九個(gè)實(shí)施方式中，所述血管疾病是再狹窄。在第七方面的第十個(gè)實(shí)施方式中，所述血管疾病是視網(wǎng)膜病。在一種優(yōu)選實(shí)施方式中，視網(wǎng)膜病是糖尿病性視網(wǎng)膜病或增生性視網(wǎng)膜病。在另一種優(yōu)選實(shí)施方式中，視網(wǎng)膜病是黃斑變性，優(yōu)選為與年齡相關(guān)的黃斑變性。
在第七方面的另一個(gè)實(shí)施方式中，結(jié)締組織疾病是硬皮病。在第七方面的另一個(gè)實(shí)施方式中，免疫性疾病是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。在第七方面的再一個(gè)實(shí)施方式中，免疫性疾病是炎癥。在第七方面的另一個(gè)實(shí)施方式中，免疫性疾病是纖維化。在第七方面的另一個(gè)實(shí)施方式中，免疫性疾病是Graves’眼病。在第七方面的另一個(gè)實(shí)施方式中，免疫性疾病是同種異體移植物排斥。在第七方面的另一個(gè)實(shí)施方式中，胃腸道疾病包括胃酸分泌，胃潰瘍，炎癥性腸病(IBD)或痢疾。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，IBD是腸易激綜合癥或Crohn’s疾病。在另一個(gè)優(yōu)選方式中，痢疾是與AIDS相關(guān)的或與化療相關(guān)的或水狀痢疾綜合癥。在另一個(gè)優(yōu)選方式中，胃腸道疾病是小腸綜合癥，小腸梗阻，胃食道反流，十二指腸胃反流，H.幽門增生或胃腸出血。
在第七方面的另一個(gè)實(shí)施方式中，代謝性疾病包括高脂血癥，胰島素抵抗力，X綜合癥，肥胖癥，糖尿病或糖尿病相關(guān)性疾病。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，糖尿病相關(guān)性疾病包括糖尿病性腎病，糖尿病性神經(jīng)病，糖尿病性視網(wǎng)膜病或胃輕癱。
在第七方面的另一個(gè)實(shí)施方式中，惡疾是指心臟惡疾，癌性惡疾或衰老性惡疾。
在第七方面的另一個(gè)實(shí)施方式中，疾病或病癥包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤，厭食癥，甲狀腺機(jī)能減退，Graves’疾病，高醛甾酮癥，系統(tǒng)性硬化，胰腺炎，外部和內(nèi)部胰腺假囊腫和腹水，胰皮膚瘺(pancreaticocutaneous fistula)，nesidoblastosis，高胰島素血癥，胃泌素瘤，Zollinger-Ellison綜合癥，分泌胃腸激素的腫瘤，黎明現(xiàn)象(dawn phenomenon)，傾倒綜合癥，甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，Paget’s疾病，多囊卵巢疾病，直立性低血壓，飯后低血壓，門靜脈高血壓，血管病或移植血管流血。
在本發(fā)明以上公開的這一方面的第一相關(guān)的實(shí)施方式中，該嵌合類似物包括SSTR-1激動(dòng)劑和多巴胺受體激動(dòng)劑；或其藥學(xué)上可接受的鹽。在第一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，該嵌合類似物還包括SSTR-2激動(dòng)劑或SSTR-3激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者兩者都包含。
在第二種優(yōu)選實(shí)施方式中，該嵌合類似物還包括SSTR-5激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。在第三種優(yōu)選實(shí)施方式中，該嵌合類似物還包括SSTR-2激動(dòng)劑或SSTR-3激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在一種更優(yōu)選的方式中，該嵌合類似物包括SSTR-1激動(dòng)劑和多巴胺受體激動(dòng)劑，以及還進(jìn)一步包括SSTR-2激動(dòng)劑，SSTR-3激動(dòng)劑，SSTR-5激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在本發(fā)明以上公開的這一方面的第二種相關(guān)實(shí)施方式中，該嵌合類似物包括SSTR-2激動(dòng)劑和多巴胺受體激動(dòng)劑；或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一種優(yōu)選實(shí)施方式中，該嵌合類似物進(jìn)一步包括SSTR-5激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在本發(fā)明以上公開的這一方面的第三種相關(guān)實(shí)施方式中，該嵌合類似物包括SSTR-3激動(dòng)劑和多巴胺受體激動(dòng)劑；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在本發(fā)明以上公開的這一方面的第四種相關(guān)實(shí)施方式中，該嵌合類似物包括SSTR-5激動(dòng)劑和多巴胺受體激動(dòng)劑；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的第八方面公開了一種對(duì)需要的患者所患有的肢端肥大癥進(jìn)行治療的方法，其中所述的方法包括以治療有效量的嵌合類似物向所述的患者給藥，其中所述的嵌合類似物包括式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)(VII)，(VIII)，(IX)或(X)的化合物；表1所列的任何化合物；Dop2-DPhe-Doc-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，
Dop2-DPhe-Doc-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Ac-DLys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop3-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop4-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop5-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-環(huán)[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe]，Dop2-Tyr-環(huán)[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe]，或Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；或其藥學(xué)上可接受的鹽；或中間體化合物(3)，(6)，(11)，(14)，(18)，(21)，(24)或(27)；或其有機(jī)鹽或無機(jī)鹽；以及治療有效量是指有效地治療所述患者所患的肢端肥大癥的用量。在本發(fā)明這一方面的一種優(yōu)選實(shí)施方式中，該嵌合類似物包括SSTR-5激動(dòng)劑和多巴胺受體激動(dòng)劑。更優(yōu)選地，該嵌合類似物進(jìn)一步包括SSTR-2激動(dòng)劑。
在這一方面的另一優(yōu)選方式中，所述患者已經(jīng)患有肢端肥大癥或具有患肢端肥大癥的風(fēng)險(xiǎn)。
本發(fā)明的第九方面公開了對(duì)需要的患者所患的催乳素血癥進(jìn)行治療的方法，其中所述的方法包括以治療有效量的嵌合類似物向所述患者給藥，其中所述的嵌合類似物包括式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)(VII)，(VIII)，(IX)或(X)的化合物；表1所列的任何化合物；Dop2-DPhe-Doc-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-Doc-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Ac-DLys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop3-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop4-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop5-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTr-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-環(huán)[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe]，Dop2-Tyr-環(huán)[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe]，或Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；或其藥學(xué)上可接受的鹽；或中間體化合物(3)，(6)，(11)，(14)，(18)，(21)，(24)或(27)；或其有機(jī)鹽或無機(jī)鹽；以及治療有效量是有效地治療所述患者所患的催乳素血癥的用量。在本發(fā)明這一方面的一種優(yōu)選實(shí)施方式中，該嵌合類似物包括SSTR-5激動(dòng)劑和多巴胺受體激動(dòng)劑。更優(yōu)選地，該嵌合類似物進(jìn)一步包括SSTR-2激動(dòng)劑。
在這一方面的另一優(yōu)選方式中，患者已經(jīng)患有催乳素血癥或具有患催乳素血癥的風(fēng)險(xiǎn)。
在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物可包括DopA-Lys(DopA)這-結(jié)構(gòu)，其中Lys是L-lysine，但用DLys表示的除外。A是1-13，例如Dop1，Dop2，Dop3，Dop4，Dop5，Dop6，Dop7，Dop8，Dop9，Dop10，Dop11，Dop12，以及Dop13。其中A為2(即Dop2-Lys(Dop2))，以及其中A為5(即Dop5-Lys(Dop5))的結(jié)構(gòu)DopA-Lys(DopA)如下所示。
“Dop1”是指具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 “Dop2”是指具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 “Dop3”是指具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 “Dop4”是指具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 “Dop5”是指具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 “Dop6”是指具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 “Dop7”是指具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 “Dop8”是指具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 “Dop9”是指具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 “Dop10”是指具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 “Dop11”是指具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 “Dop12”是指具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 “Dop13”是指具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 Lys(Dop2)的結(jié)構(gòu)為 Dop2-Lys(Dop2)的結(jié)構(gòu)為 Lys(Dop5)的結(jié)構(gòu)為 Dop5-Lys(Dop5)的結(jié)構(gòu)為 ″烷基″是指含有一個(gè)或多個(gè)碳原子的烴基，當(dāng)存在多個(gè)碳時(shí)，各個(gè)碳之間以單鍵連接。烷烴基可以是直鏈，或者含有一個(gè)或多個(gè)支鏈或環(huán)狀基團(tuán)。
″取代的烷基″是指烴基上的一個(gè)或多個(gè)氫原子被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代的烷基，所述的取代基選自鹵素(即氟、氯、溴和碘)，-OH，-CN，-SH，-NH2，-NHCH3，-NO2，被1-5個(gè)鹵素取代的-C1-2烷基，-CF3，-OCH3，-OCF3，以及-(CH2)0-4-COOH。在不同的實(shí)施方式中存在1，2，3或4個(gè)取代基。-(CH2)0-4-COOH的存在導(dǎo)致獲得了烷基酸。含有-(CH2)0-4-COOH或由-(CH2)0-4-COOH構(gòu)成的烷基酸包括2-降莰烷乙酸，叔丁酸和3-環(huán)戊基丙酸。
″雜烷基″是指烴基中的一個(gè)或多個(gè)碳原子被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)替代的烷基氨基，酰胺基，-O-或羰基。在不同的實(shí)施方式中存在1或2個(gè)雜原子。
″取代的雜烷基″是指烴基中一個(gè)或多個(gè)氫原子被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的雜烷基，所述的取代基選自鹵素(即氟、氯、溴和碘)，-OH，-CN，-SH，-NH2，-NHCH3，-NO2，被1-5個(gè)鹵素取代的-C1-2烷基，-CF3，-OCH3，-OCF3，以及-(CH2)0-4-COOH。在不同的實(shí)施方式中存在1，2，3或4個(gè)取代基。
″烯基″是指由兩個(gè)或兩個(gè)以上碳原子構(gòu)成，且存在一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的烴基。烯烴基可為直鏈，或含有一個(gè)或多個(gè)支鏈或環(huán)狀基團(tuán)。
“取代的烯基”是指一個(gè)或多個(gè)氫原子被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代的烯基，所述的取代基選自鹵素(即氟、氯、溴和碘)，-OH，-CN，-SH，-NH2，-NHCH3，-NO2，被1-5個(gè)鹵素取代的-C1-2烷基，-CF3，-OCH3，-OCF3，以及-(CH2)0-4-COOH。在不同的實(shí)施方式中存在1，2，3或4個(gè)取代基。
“炔基”是指由兩個(gè)或兩個(gè)以上碳原子構(gòu)成，且存在一個(gè)或多個(gè)碳-碳叁鍵的烴基。烯烴基可為直鏈，或含有一個(gè)或多個(gè)支鏈或環(huán)狀基團(tuán)。
″取代的炔基″是指一個(gè)或多個(gè)氫原子被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代的炔基，所述的取代基選自鹵素(即氟、氯、溴和碘)，-OH，-CN，-SH，-NH2，-NHCH3，-NO2，被1-5個(gè)鹵素取代的-C1-2烷基，-CF3，-OCH3，-OCF3，以及-(CH2)0-4-COOH。在不同的實(shí)施方式中存在1，2，3或4個(gè)取代基。
″芳基″是指至少一個(gè)環(huán)具有共軛π電子體系，含有至多兩個(gè)共軛的或稠合環(huán)體系的任選取代的芳香基團(tuán)。芳基包括碳環(huán)芳基，雜環(huán)芳基和聯(lián)芳基基團(tuán)。優(yōu)選地，芳基是5或6元環(huán)。雜環(huán)芳基的優(yōu)選原子是一個(gè)或多個(gè)硫，氧，和/或氮。芳基的例子包括苯基，1-萘基，2-萘基，吲哚，喹啉，2-咪唑，以及9-蒽。芳基取代基選自-C1-4烷基，-C1-4烷氧基，鹵素(即氟、氯、溴和碘)，-OH，-CN，-SH，-NH2，-NO2，被1-5個(gè)鹵素取代的-C1-2烷基，-CF3，-OCF3，以及-(CH2)0-4-COOH。在不同的實(shí)施方式中存在0，1，2，3或4個(gè)取代基。
“?；笔侵竂’-R”-C(O)-，其中R”是烷基，取代的烷基，雜烷基，取代的雜烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，烷基芳基或取代的烷基芳基，以及X’為H或不存在。
″芳基烷基″或“烷基芳基”是指與″芳基″連接的″烷基″。
“Abu”是指α-氨基丁酸。
“Aepa”是指下列結(jié)構(gòu)表示的4-(2-氨基乙基)-1-羧基甲基-哌嗪 “Aib”是指α-氨基異丁基酸。
“Ala”或A”是指丙氨酸。
“β-Ala”是指β-丙氨酸。
“Arg”或“R”是指精氨酸。
“Asn”或“N”是指天門冬酰胺。
“Asp或“D”是指天冬氨酸。
“Caeg”是指下列結(jié)構(gòu)表示的N-(2-氨基乙基)-N-(2-胞嘧啶基-1-氧代-乙基)-甘氨酸 “Cys”或“C”是指半胱氨酸。
“Dab”是指2，4-二氨基丁酸。
0 “Doc”是指下列結(jié)構(gòu)表示的8-氨基-3，6-二氧雜辛酸
“Gln”或“Q”是指谷酰胺。
“Glu”或“E”是指谷氨酸。
“Gly”或“G”是指甘氨酸。
“His”或“H”是指組氨酸。
“Ile”或“I”是指異亮氨酸。
“Leu”或“L”是指亮氨酸。
“Lys”或K”是指賴氨酸。
“Met”或“M”是指蛋氨酸。
“1Nal”是指β-(1-萘基)丙氨酸。
“2Nal”是指β-(2-萘基)丙氨酸。
“Nle”是指正亮氨酸。
“Orn”是指鳥氨酸。
“2Pal”是指β-(2-吡啶基)丙氨酸。
“3Pal”是指β-(3-吡啶基)丙氨酸。
“4Pal”是指β-(4-吡啶基)丙氨酸。
“Phe”或“F”是指苯基丙氨酸。
“Pro”或“P”是指脯氨酸。
“Ser”或“S”是指絲氨酸。
“Thr”或“T”是指蘇氨酸。
“Thr-ol”是指下列結(jié)構(gòu)表示的蘇氨醇 “Val”或“V”是指纈氨酸。
“(N-Me)Trp””是指N-α-甲基-色氨酸。
本文中采用的另一些縮寫的定義如下 “Ac”是指乙?；?。
“Boc”是指叔-丁氧基羰基。
“Bzl”是指芐基。
“DCM”是指二氯甲烷。
“DIC”是指N，N-二異丙基碳二亞胺。
“DIEA”是指二異丙基乙胺。
“Dmab”是指4-{N-(1-(4，4-二甲基-2，6-二氧雜環(huán)己烯)-3-甲基丁基)-氨基}芐基。
“DMAP”是指4-(二甲基氨基)吡啶。
“DMF”是指二甲基甲酰胺。
“DNP”是指2，4-二硝基苯基。
“Fmoc”是指芴基甲氧基羰基。
“HBTU”是指六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基鎓鹽。
“cHex”是指環(huán)己基。
“HOAT”是指六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基鎓鹽。
“HOBt”是指1-羥基-苯并三唑。
“Mmt”是指4-甲氧基三苯甲游基。
“NMP”是指N-甲基吡咯烷酮。
“Pbf”是指2，2，4，6，7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺?；?。
“tBu”是指叔-丁基。
“TIS”是指三異丙基硅烷。
“TOS”是指甲苯磺?；?br> “trt”是指三苯甲游基。
“TFA”是指三氟乙酸。
“TFFH”是指四甲基氟代脲六氟磷酸鹽。
“生長激素釋放抑制因子受體激動(dòng)劑”是指對(duì)生長激素釋放抑制因子受體具有高結(jié)合親和性(如Ki小于100nM，或優(yōu)選小于10nM或更優(yōu)選小于1nM)(結(jié)合親和性采用下述的受體結(jié)合試驗(yàn)來定義)的化合物，例如受體可以是任何的不同亞型如SSTR-1、SSTR-2、SSTR-3、SSTR-4以及SSTR-5，并且化合物能引起類似生長激素釋放抑制因子的作用，如抑制cAMP在胞內(nèi)的產(chǎn)生。
“生長激素釋放抑制因子選擇性激動(dòng)劑”是指對(duì)一種生長激素釋放抑制因子受體激動(dòng)劑，它對(duì)某種生長激素釋放抑制因子受體亞型的結(jié)合親和性高于對(duì)任何其它生長激素釋放抑制因子受體亞型的結(jié)合親和性(如具有更低的Ki值)，例如生長激素釋放抑制因子SSTR-2選擇性激動(dòng)劑。
“多巴胺受體激動(dòng)劑”是指對(duì)多巴胺受體具有高結(jié)合親和性(如Ki小于100nM或優(yōu)選小于10nM或更優(yōu)選小于1nM)的化合物(結(jié)合親和性采用下述的受體結(jié)合試驗(yàn)來定義)，生長激素釋放抑制因子受體例如為任何不同的亞型如D1，D2，D3，D4，以及D5受體。
發(fā)明詳述 本發(fā)明公開了生長激素釋放抑制因子-多巴胺嵌合類似物，以及涉及治療瘤形成、肢端肥大癥和其他病癥的治療方法。
已經(jīng)分離出各種生長激素釋放抑制因子受體(SSTR′s)(如，SSTR-1，SSTR-2，SSTR-3，SSTR-4，以及SSTR-5)。生長激素釋放抑制因子激動(dòng)劑是與至少一種SSTR相結(jié)合的化合物(如，SSTR-1激動(dòng)劑，SSTR-2激動(dòng)劑，SSTR-3激動(dòng)劑，SSTR-4激動(dòng)劑或SSTR-5激動(dòng)劑)。
生長激素釋放抑制因子激動(dòng)劑的另一些例子是下列的公開出版物中的通式所覆蓋的或具體列舉出的化合物，將這些公開出版物全文引入本文作為參考。
PCT申請(qǐng)No.WO 03/057214(2003)U.S.申請(qǐng)No.20030191134(2003)U.S.申請(qǐng)No.20030083241(2003)PCT申請(qǐng)No.0210215(2002)U.S.專利No.6,316,414(2001)PCT申請(qǐng)No.WO 99/22735(1999)PCT申請(qǐng)No.WO 98/08100(1998)PCT申請(qǐng)No.WO 98/44921(1998)
PCT申請(qǐng)No.WO 98/45285(1998)PCT申請(qǐng)No.WO 98/44922(1998)EP申請(qǐng)No.P5164EU(發(fā)明人G.Keri)；Van Binst，G.等.肽Research 58(1992)；Horvath，A.等.Abstract，″Conformations of Somatostatin AnalogsHaVing Antitumor ActiVity″，22nd European peptide Symposium，1992年9月13-19日，Interlaken，Switzerland；PCT申請(qǐng)No.WO 91/09056(1991)；EP申請(qǐng)No.0363589A2(1990)；U.S.專利No.4,904,642(1990)；U.S.專利No.4,871,717(1989)；U.S.專利No.4,853,371(1989)；U.S.專利No.4,725,577(1988)；U.S.專利No.4,684,620(1987)；U.S.專利No.4,650,787(1987)；U.S.專利No.4,603,120(1986)；U.S.專利No.4,585,755(1986)；EP申請(qǐng)No.0 203 031 A2(1986)；U.S.專利No.4,522,813(1985)；U.S.專利No.4,486,415(1984)；U.S.專利No.4,485,101(1984)；U.S.專利No.4,435,385(1984)；U.S.專利No.4,395,403(1983)；U.S.專利No.4,369,179(1983)；U.S.專利No.4,360,516(1982)；U.S.專利No.4,358,439(1982)；U.S.專利No.4,328,214(1982)；U.S.專利No.4,316,890(1982)；U.S.專利No.4,310,518(1982)；U.S.專利No.4,291,022(1981)；
U.S.專利No.4,238,481(1980)；U.S.專利No.4,235,886(1980)；U.S.專利No.4,224,199(1980)；U.S.專利No.4,211,693(1980)；U.S.專利No.4,190,648(1980)；U.S.專利No.4,146,612(1979)；U.S.專利No.4,133,782(1979)；U.S.專利No.5,506,339(1996)；U.S.專利No.4,261,885(1981)；U.S.專利No.4,728,638(1988)；U.S.專利No.4,282,143(1981)；U.S.專利No.4,215,039(1980)；U.S.專利No.4,209,426(1980)；U.S.專利No.4,190,575(1980)；EP專利No.0 389 180(1990)；EP申請(qǐng)No.0 505 680(1982)；EP申請(qǐng)No.0 083 305(1982)；EP申請(qǐng)No.0 030 920(1980)；PCT申請(qǐng)No.WO 88/05052(1988)；PCT申請(qǐng)No.WO 90/12811(1990)；PCT申請(qǐng)No.WO 97/01579(1997)；PCT申請(qǐng)No.WO 91/18016(1991)；U.K.申請(qǐng)No.GB 2,095,261(1981)；以及法國申請(qǐng)No.FR 2,522,655(1983)。
注意對(duì)于本文所述的所有生長激素釋放抑制因子激動(dòng)劑，每一個(gè)氨基酸殘基表示結(jié)構(gòu)-NH-C(R)H-CO-，其中R是側(cè)鏈(如Ala中為CH3)。氨基酸殘基之間的短線表示連接氨基酸的肽鍵。此外，在氨基酸殘基具有光學(xué)活性時(shí)，除非明確地指出為D-型，否則氨基酸殘基都為L-型構(gòu)型。為了清楚的緣故，Cys殘基的兩個(gè)自由硫醇之間存在的二硫鍵(二硫橋)就沒有表示。普通氨基酸的縮寫是根據(jù)IUPAC-IUB建議進(jìn)行的。
生長激素釋放抑制因子激動(dòng)劑的合成 合成肽生長激素釋放抑制因子激動(dòng)劑的方法在文獻(xiàn)中有充分記載，并且也是本領(lǐng)域技術(shù)人員力所能及的。例如，采用Fmoc化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)固相法在Rink酰胺MBHA樹脂(4-(2’4’-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)-苯氧基乙酰胺基-正亮氨?；?MBHA樹脂)上合成肽。然后用含有多巴胺部分的相應(yīng)化合物處理在N-末端上帶有自由氨基官能團(tuán)的肽-樹脂。采用TFA水/三異丙基硅烷(TIS)混合物從樹脂中分離出最終產(chǎn)物。
例如，可按照歐洲專利申請(qǐng)0 395 417 A1中實(shí)施例I所述的方法合成H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2。帶有取代的N-末端的生長激素釋放抑制因子激動(dòng)劑的合成例如可按照PCT公開文獻(xiàn)No.WO88/02756，PCT公開文獻(xiàn)No.WO 94/04752，和/或歐洲專利申請(qǐng)No.0 329 295中所述的方法完成。
可采用碘的MeOH/水溶液對(duì)肽進(jìn)行環(huán)化，并采用乙腈-0.1％TFA/水-0.1％TFA緩沖液在C18反相制備HPLC上純化。采用分析性HPLC和質(zhì)譜測定均勻性，結(jié)果是每種肽的均勻性＞95％。
一些異常的氨基酸購自下列商家Fmoc-Doc-OH和Fmoc-AEPA-OH購自Chem-Impex International，Inc.(Wood Dale，IL，USA)。Fmoc-Caeg(Bhoc)-OH購自PerSeptive Biosystems(Framingham，MA，USA)。Bhoc表示二苯甲氧基羰基。
多巴胺激動(dòng)劑的合成 合成多巴胺激動(dòng)劑的方法也在文獻(xiàn)中有充分記載，并且也是本領(lǐng)域技術(shù)人員所力所能及的。以下的反應(yīng)路線和實(shí)施例中提供了進(jìn)一步的合成方法。
反應(yīng)路線1 反應(yīng)路線2
反應(yīng)路線3 反應(yīng)路線4 反應(yīng)路線5
反應(yīng)路線6 反應(yīng)路線7
反應(yīng)路線8 反應(yīng)路線9
反應(yīng)路線10
反應(yīng)路線11 反應(yīng)路線12
反應(yīng)路線13 反應(yīng)路線14 反應(yīng)路線15
反應(yīng)路線I 化合物6’，7’和8’可采用上述合成路線合成
反應(yīng)路線II 其中R”和R_獨(dú)立地為H或C1-C4烷基反應(yīng)路線III
反應(yīng)路線IV
反應(yīng)路線V
反應(yīng)路線VI
生長激素釋放抑制因子-多巴胺嵌合體的合成 可按照下述的反應(yīng)路線和實(shí)施例合成生長激素釋放抑制因子-多巴胺嵌合體。用于合成這些化合物的原料和中間體可以商購或可采用標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行合成，標(biāo)準(zhǔn)方法的例子可參見Pharmazie 39，537(1984)；collect Czech.Chem.Commun.33，577(1966)；Helv.Chim.Acta 32，1947，(1949)；U.S.P.5,097,031；USP 3,901,894；EP 0003667；和USP 4,526,892。合成肽的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的(如，參見Stewart等，Solid Phase Synthesis，PierceChemical，2ndEd.1984；G.A.Grant；Synthetic肽；WH.，F(xiàn)reenand Co.，New York，1992；M.Bodenszky A.Bodanszky，The Practice of肽Synthesis，Spring Venlag.N.Y.1984)。
對(duì)生長激素和催乳激素分泌起到抑制作用的其它生長激素釋放抑制因子-多巴胺嵌合體可用于治療肢端肥大癥在Saveanu等(J.Clin.Endocrin.和Metab.875545-5552，2002)的文獻(xiàn)中有所公開，將該文獻(xiàn)并入本文作為參考。
以下通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明展開闡述。這些實(shí)施例并不以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例1Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 利用芴基甲氧基羰基(Fmoc)化學(xué)在ACT 396肽合成器(Advanced ChemTech，Louisville，KY)上自動(dòng)合成Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2肽。采用取代度為0.66mmol/g的RINK AMIDE 4-甲基二苯甲胺(MBHA)樹脂(Novabiochem.，San Diego，CA)(sub0.66mmol/g，76mg，50μmol規(guī)模)。所采用的Fmoc氨基酸是購自NOVABIOCHEM(San Diego，CA)的Fmoc-DTrp(Boc)-OH，F(xiàn)moc-Lys(Boc)-OH，F(xiàn)moc-Thr(But)-OH，F(xiàn)moc-DPhe-OH，F(xiàn)moc-Cys(Trt)-OH，以及Fmoc-DLys(Dde))-OH，還有購自CHEM-IMPEX INTERNATIONAL，Inc.(Wood Dale，IL)的Fmoc-3ITyr-OH。合成的規(guī)模是50μmol。在每一反應(yīng)周期中，ACT 396肽合成器所編程執(zhí)行的步驟是(1)用N-甲基吡咯烷酮(NMP)洗滌兩次；(2)用溶于NMP中的20％吡啶脫去Fmoc保護(hù)基團(tuán)，反應(yīng)時(shí)間為1×5min和1×25min；(3)用NMP洗滌兩次；和(4)用溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中4倍過量的Fmoc保護(hù)的氨基酸(0.20mmol)，HOBt(0.2mmol)，和N，N’-而乙丙基碳二亞胺(DIC)(0.2mmol)進(jìn)行二次偶聯(lián)，每次偶聯(lián)的時(shí)間為1小時(shí)。樹脂按照順序依次進(jìn)行偶聯(lián)。
在肽鏈完成裝配之后，脫去Fmoc基團(tuán)，并采用NMP和二氯甲烷(DCM)徹底洗滌樹脂。將樹脂轉(zhuǎn)移到置于搖床上的反應(yīng)容器中，用溶于DMF中的2％肼進(jìn)行2×30分鐘的處理，以除去DLys側(cè)鏈上Dde保護(hù)的基團(tuán)。依次用DMF，MeOH和DCM洗滌之后，使樹脂與Dop2-OH(54mg，3.0eq)，六氟磷酸溴-三-吡咯烷-膦鎓鹽(PyBrop，82mg，3.4eq)，1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT，0.4mg，3.0eq)，五氟苯酚(18.4mg，4eq)，DMAP(0.25mL溶于DMF中濃度為0.1M的溶液，1.0eq)和二異丙基乙基胺(DIEA)(53μL，4eq)一起振蕩過夜。
依次采用DMF，MeOH和DCM洗滌之后，再采用TFA(4.75mL)，H2O(0.4mL)和三異丙基硅烷(TIS，0.425mL)的混合物對(duì)樹脂進(jìn)行2小時(shí)處理。通過過濾除去樹脂。將濾液傾倒到70mL乙醚中。濾出形成的沉淀并用乙醚徹底洗滌。將粗產(chǎn)物溶解于5mL乙酸水溶液中(水/乙酸＝1∶1)。用50H2O和20mL乙腈稀釋溶液，向該溶液中滴加碘的甲醇溶液，直到溶液保持為黃色。緩慢攪拌溶液1小時(shí)，然后加入Na2S2O3水溶液終止反應(yīng)。在采用C18DYNAMAX-100A°(4×43cm，Varian，Walnut Creek，CA)柱的反相制備性HPLC上提純粗產(chǎn)物。采用在1小時(shí)內(nèi)從90％A+10％B變化到60％A+40％B的線性梯度對(duì)柱進(jìn)行洗脫，其中A是含0.1％TFA的水溶液，B是含0.1％TFA的乙腈溶液。通過紫外線(UV)吸收收集含有主要成分的級(jí)分，進(jìn)行凍干。分析性HPLC分析得到的純度為95.7％。電子轟擊離子質(zhì)譜(ESI質(zhì)譜)分析得到的分子量為1982.6(與計(jì)算分子量1983.3相一致)。
實(shí)施例2Dop2-DPhe-Doc-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 Dop2-DPhe-Doc-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2這一化合物的合成基本按照實(shí)施例所述的Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2的方法合成，但作如下改變。在完成肽鏈裝配之后，將樹脂轉(zhuǎn)移到置于搖床上的反應(yīng)容器中，采用含25％哌啶的DMF溶液進(jìn)行30分鐘的處理，脫去N-末端的Fmoc保護(hù)基。依次用DMF，MeOH和DCM洗滌之后，樹脂與Dop2-OH(3.0eq)，PyBrop(3.4eq)，HOAT(3.0eq)，DMAP(1.0eq)和DIEA(4eq)一起振蕩過夜。進(jìn)行分離和提純之后，發(fā)現(xiàn)預(yù)期的產(chǎn)品的純度為95％(分析性HPLC分析的結(jié)果)。ESI質(zhì)譜分析的結(jié)果是分子量為2145.9(與計(jì)算分子量2145.6相一致)。
實(shí)施例3Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 標(biāo)題化合物的合成基本按照上述實(shí)施例2所述合成Dop2-DPhe-Doc-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2的方法進(jìn)行，但采用Fmoc-Lys(Fmoc)-OH在最終的Lys殘基的N-末端進(jìn)行偶聯(lián)。產(chǎn)物是均勻的，純度為93.9％(HPLC)。ESI質(zhì)譜分析的結(jié)果是分子量為2020.9(與計(jì)算分子量2020.1相一致)。
實(shí)施例4Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 標(biāo)題化合物的合成基本按照上述實(shí)施例1所述合成Dop2-DPhe-Doc-DPhe-c[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2的方法進(jìn)行。最終產(chǎn)品的純度為93.9％(分析性HPLC分析的結(jié)果)。ESI質(zhì)譜分析表明分子量為1514.50(與計(jì)算分子量1514.63相一致)。
實(shí)施例5中間體化合物(3)的合成 將R(-)降阿樸嗎啡化合物1(購自Sigma，200mg，0.79mmol)和對(duì)-甲苯磺酸一水合物(451mg，2.37mmol)在丙酮(20mL)中室溫?cái)嚢柽^夜。減壓除去溶劑。將殘余物溶解于二氯甲烷(30mL)中，用飽和NaHCO3水溶液(2次)和鹽水(2次)洗滌，采用無水MgSO4干燥，過濾，并在真空中進(jìn)行濃縮。用二氧化硅柱色譜提純殘余物，得到丙酮化合物-R(-)降阿樸嗎啡，得到化合物2。
在0℃下，向化合物2(167mg，0.57mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(219mg，1.7mmol)溶于二氯甲烷(20mL)的混合物中滴加溴化乙酸(236mg，1.7mmol)。然后將混合物升溫到室溫，攪拌6小時(shí)。用鹽水洗滌溶液兩次，干燥(無水MgSO4)，過濾，并在真空下濃縮。采用二氧化硅柱色譜提純殘余物，得到中間體化合物3。
實(shí)施例6中間體化合物(6)的合成 將R(-)降阿樸嗎啡4(200mg，0.748mmol)，2-甲基丙烯(83.9mg，1.50mmol)，和催化量的濃H2SO4在CH2Cl2(20mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。用飽和NaHCO3水溶液(2次)和鹽水(2次)洗滌溶液，干燥(無水MgSO4)，過濾，并在真空下濃縮。采用二氧化硅柱色譜提純殘余物，得到化合物5。
在0℃下，向化合物5(150mg，0.486mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(188mg，1.46mmol)溶于二氯甲烷(20mL)的混合物中滴加溴乙酸(203mg，1.46mmol)。然后使混合物升溫到室溫并攪拌6小時(shí)。用鹽水洗滌溶液2次，干燥(無水MgSO4)，過濾，并在真空下濃縮。用二氧化硅柱色譜提純殘余物，得到中間體化合物6。
實(shí)施例7中間體化合物(11)的合成
向吲哚酮10(WO 9415918，218mg，1.00mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(258mg，2.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)的混合物中加入4-碘丁酸(214mg，1.0mmol)。得到的溶液在室溫下攪拌過夜。溶液在真空下濃縮。用二氧化硅柱色譜提純殘余物，得到中間體化合物11。
實(shí)施例8中間體化合物(14)的合成 向1-金剛烷基胺鹽酸鹽12(Aldrich，187mg，1.00mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(387mg，3.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)的混合物中加入4-碘丁酸(214mg，1.0mmol)。得到的溶液在室溫下攪拌過夜。溶液用鹽水洗滌2次，干燥(無水MgSO4)，過濾，并在真空下濃縮。用二氧化硅柱色譜提純殘余物，得到化合物13。
在0℃下，向溶于二噁烷(6mL)和水(3mL)的化合物13(190mg，0.8mmol)的溶液中加入1N NaOH(1.0mL)。在30分鐘的時(shí)間內(nèi)向得到的溶液中加入二碳酸二-叔-丁基酯(192mg，0.88mmol)。混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。減壓除去二噁烷。向得到的水溶液中加入乙酸乙酯。在0℃下加入0.2N HCl，將溶液的pH調(diào)節(jié)到約pH3。分離出有機(jī)層，用水洗滌兩次，用無水MgSO4干燥，過濾，并在真空下濃縮。用二氧化硅柱色譜提純殘余物，得到中間體化合物14。
實(shí)施例9中間體化合物(18)的合成 將非諾多泮(fenoldopam)15(購自Sigma，306mg，1.00mmol)和對(duì)-甲苯磺酸-水合物(476mg，2.50mmol)溶于丙酮(30mL)的混合物在室溫下攪拌過夜。減壓除去溶劑。將殘余物溶解于二氯甲烷(30mL)中，然后用飽和NaHCO3水溶液(2次)和鹽水(2times)，干燥無水MgSO4，過濾，并在真空下濃縮。用二氧化硅柱色譜純化殘余物，得到丙酮化物-非諾多泮16。
丙酮化物-非諾多泮16(277mg，0.80mmol)，2-甲基丙烯(67.0mg，1.20mmol)，以及催化量的濃H2SO4溶于CH2Cl2(20mL)的混合物在室溫下攪拌過夜。用飽和NaHCO3水溶液(2次)和鹽水(2次)洗滌溶液，用無水MgSO4干燥，過濾，并在真空下濃縮。用二氧化硅柱色譜純化殘余物，得到化合物17。
向化合物17(201mg，0.50mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(129mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)的混合物中加入4-碘丁酸(107mg，0.5mmol)。得到的溶液在室溫下攪拌過夜。溶液用鹽水洗滌2次，用無水MgSO4干燥，過濾，并在真空下濃縮。用二氧化硅柱色譜純化殘余物，得到中間體化合物18。
實(shí)施例10中間體化合物(21)的合成 向溶于二噁烷(20mL)和水(10mL)的化合物19(169mg，1.0mmol)溶液中加入4-碘丁酸(214mg，1.0mmol)。使得到的溶液攪拌24小時(shí)。在此期間，加入0.5N NaOH溶液保持溶液的pH為7-8。減壓除去溶劑。用二氧化硅柱色譜提純殘余物，得到化合物20。
在0℃，向溶于二噁烷(6mL)和水(3mL)的化合物20(179mg，0.7mmol)的溶液中加入1N NaOH(2.1mL)。在30分鐘內(nèi)向得到的溶液中加入二碳酸二-叔-丁基酯(336mg，1.54mmol)。混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。減壓除去二噁烷。向得到的水溶液中加入乙酸乙酯。在0℃下加入0.2N HCl溶液調(diào)節(jié)溶液的pH為約pH3。分離出有機(jī)層，用水洗滌兩次，用無水MgSO4干燥，過濾，并在真空下濃縮。用二氧化硅柱色譜提純殘余物，得到中間體化合物21。
實(shí)施例11中間體化合物(24)的合成 向溶于二噁烷(20mL)和水(10mL)的化合物22(169mg，1.0mmol)的溶液中加入4-碘丁酸(214mg，1.0mmol)。使得到的溶液攪拌24小時(shí)。在此期間，加入0.5N NaOH溶液以保持溶液的pH為7-8。減壓除去溶劑。采用二氧化硅柱色譜提純殘余物，得到化合物23。
在0℃下，向溶于二噁烷(6mL)和水(3mL)的化合物23(179mg，0.7mmol)的溶液中加入1NNaOH(1.4mL)。在30分鐘內(nèi)向得到的溶液中加入二碳酸二-叔-丁基酯(168mg，0.77mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?2小時(shí)。在0℃下加入0.2N HCl溶液調(diào)節(jié)溶液的pH為約pH4-5。溶液在真空下濃縮。用二氧化硅柱色譜提純殘余物，得到中間體化合物24。
實(shí)施例12中間體化合物(27)的合成
化合物25(205mg，1.00mmol)，2-甲基丙烯(84mg，1.50mmol)，以及濃H2SO4溶于CH2Cl2(20mL)的混合物在室溫下攪拌過夜。用飽和NaHCO3水溶液(2次)和鹽水(2次)洗滌溶液，用無水MgSO4干燥，過濾，并在真空下濃縮。用二氧化硅柱色譜提純殘余物，得到化合物26。
向1-金剛烷基胺鹽酸鹽26(209mg，0.8mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(310mg，2.4mmol)溶于二氯甲烷(20mL)的混合物中加入4-碘丁酸(171mg，0.8mmol)。得到的溶液在室溫下攪拌過夜。溶液在在真空下濃縮。用二氧化硅柱色譜提純殘余物，得到中間體化合物27。
其它化合物的合成 可按照上述的方法合成下列化合物。
為將Dop1，Dop2，Dop3或Dop4殘基引入到肽中，在合成中分別采用Dop1-OH，Dop2-OH，Dop3-OH或Dop4-OH(WO 02/100888A1)。
為合成含有Dop5的肽，采用Fmoc-Dopa(丙酮化物)-OH(Novabiochem，San Diego，CA)。
為合成含有Dop6殘基的肽，在合成中采用化合物11。
為合成含有Dop7殘余物的肽，在合成中采用.化合物21。
為合成含有Dop8殘余物的肽，在合成中采用化合物14。
為合成含有Dop9殘余物的肽，在合成中采用化合物24。
為合成含有Dop10殘余物的肽，在合成中采用化合物3。
為合成含有Dop11殘余物的肽，在合成中采用化合物6。
為合成含有Dop12殘余物的肽，在合成中采用化合物27。
為合成含有Dop13殘余物的肽，在合成中采用化合物18。
表1列出了可能具有體外或體內(nèi)生長激素釋放抑制因子和多巴胺活性的生長激素釋放抑制因子-多巴胺嵌合類似物。
表1Dop2-DPhe-Doc-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Ac-DLys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop2-Lys(Ac)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop2-DLys(Ac)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop3-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop4-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop3-Aepa-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop4-Aepa-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop5-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop6-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop7-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop8-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop9-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop10-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop11-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop12-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop13-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop5-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop6-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop7-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop8-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop9-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop10-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop11-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop12-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop13-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop5-D2Nal-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop6-D2Nal-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop7-D2Nal-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop8-D2Nal-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop9-D2Nal-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop10-D2Nal-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop11-D2Nal-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop12-D2Nal-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop13-D2Nal-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop5-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop6-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop7-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop8-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop9-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop10-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop11-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop12-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop13-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop5-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-olDop6-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-olDop7-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-olDop8-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-olDop9-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-olDop10-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-olDop11-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-o1Dop12-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-olDop13-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-olDop5-環(huán)[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-olDop6-環(huán)[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
Dop7-環(huán)[Cys-Phe-DT-Lys-Thr-Cys]-Thr-olDop8-環(huán)[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-olDop9-環(huán)[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-olDop10-環(huán)[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-olDop11-環(huán)[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-olDop12-環(huán)[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-olDop13-環(huán)[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-olDop5-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2Dop6-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2Dop7-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2Dop8-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2Dop9-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2Dop10-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2Dop11-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2Dop12-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2Dop13-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2Dop5-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2Dop6-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2Dop7-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2Dop8-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2Dop9-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2Dop10-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2Dop11-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2Dop12-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2Dop13-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2Dop1-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop1-Aepa-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop2-Aepa-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop3-Aepa-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop4-Aepa-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop3-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop4-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop5-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop6-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop7-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop8-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop9-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop10-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop11-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop12-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop13-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop3-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop4-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop5-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop6-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop7-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop8-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop9-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop10-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop11-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop12-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop13-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop1-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2Dop2-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2Dop3-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2Dop4-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2Dop1-Aepa-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2Dop2-Aepa-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2Dop3-Aepa-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop4-Aepa-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2Dop5-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2Dop6-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2Dop7-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2Dop8-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2Dop9-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2Dop10-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2Dop11-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2Dop12-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2Dop13-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2Dop1-Caeg-環(huán)[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2Dop2-Caeg-環(huán)[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2Dop3-Caeg-環(huán)[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2Dop4-Caeg-環(huán)[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2Dop1-Aepa-Caeg-環(huán)[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2Dop2-Aepa-Caeg-環(huán)[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2Dop3-Aepa-Caeg-環(huán)[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2Dop4-Aepa-Caeg-環(huán)[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2Dop5-Caeg-環(huán)[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2Dop6-Caeg-環(huán)[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2Dop7-Caeg-環(huán)[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2Dop8-Caeg-環(huán)[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2Dop9-Caeg-環(huán)[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2Dop10-Caeg-環(huán)[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2Dop11-Caeg-環(huán)[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2Dop12-Caeg-環(huán)[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2Dop13-Caeg-環(huán)[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-SerBzl)-Tyr-NH2Dop5-環(huán)[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2Dop6-環(huán)[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2Dop7-環(huán)[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
Dop8-環(huán)[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2Dop9-環(huán)[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2Dop10-環(huán)[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2Dop11-環(huán)[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2Dop12-環(huán)[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2Dop13-環(huán)[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2Dop5-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop6-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop7-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop8-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop9-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop10-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop11-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop12-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop13-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop5-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop6-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop7-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop8-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop9-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop10-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop11-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop12-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop13-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop2-Lys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop2-DLys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop2-Lys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop2-DLys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
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Dop5-Lys(Dop5)-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop5-DLys(Dop5)-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop6-Lys(Dop6)-環(huán)[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2Dop6-Lys(Dop6)-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop6-DLys(Dop6)-環(huán)[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2Dop6-DLys(Dop6)-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop6-Lys(Dop6)-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop6-DLys(Dop6)-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop7-Lys(Dop7)-環(huán)[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2Dop7-Lys(Dop7)-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop7-Lys(Dop7)-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop8-Lys(Dop8)-環(huán)[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2Dop8-Lys(Dop8)-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop9-Lys(Dop9)-環(huán)[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2Dop9-Lys(Dop9)-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop10-Lys(Dop10)-環(huán)[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2Dop10-Lys(Dop10)-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop11-Lys(Dop11)-環(huán)[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2Dop11-Lys(Dop11)-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop12-Lys(Dop12)-環(huán)[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2Dop12-Lys(Dop12)-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop13-Lys(Dop13)-環(huán)[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2Dop13-Lys(Dop13)-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop1-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr(Dop1)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop1-DPhe-Doc-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr(Dop1)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop1-DLys(Dop1)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop1-DLys(Dop1)-Aepa-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop1-Lys(Dop1)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop1-Lys(Dop1)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop1-Lys(Dop1)-Aepa-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop1-DLys(Dop1)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop1-Lys(Dop1)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop1-Lys(Dop1)-Lys-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop1-DLys(Dop1)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop1-DLys(Dop1)-Lys-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop1-DLys(Dop1)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop1-DLys(Dop1)-Aepa-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop1-Lys(Dop1)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop1-Lys(Dop1)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop1-Lys(Dop1)-Aepa-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop1-DLys(Dop1)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop1-Lys(Dop1)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop1-Lys(Dop1)-Lys-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop1-DLys(Dop1)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop1-DLys(Dop1)-Lys-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop1-DLys(Dop1)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop1-DLys(Dop1)-Aepa-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop1-Lys(Dop1)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop1-Lys(Dop1)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop1-Lys(Dop1)-Aepa-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop1-DLys(Dop1)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop1-Lys(Dop1)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop1-Lys(Dop1)-Lys-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop1-DLys(Dop1)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop1-DLys(Dop1)-Lys-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop2-Lys(Dop2)-Aepa-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop2-Lys(Dop2)-Aepa-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop2-DLys(Dop2)-Aepa-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop2-DLys(Dop2)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop2-Lys(Dop2)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop2-Lys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop2-DLys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop2-DLys(Dop2)-Aepa-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop2-DLys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop2-DLys(Dop2)-Aepa-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop2-Lys(Dop2)-Aepa-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop2-DLys(Dop2)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop2-Lys(Dop2)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop2-Lys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop2-DLys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop2-DLys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop2-DLys(Dop2)-Aepa-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop2-Lys(Dop2)-Aepa-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop2-DLys(Dop2)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop2-Lys(Dop2)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop2-Lys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop2-DLys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop2-DLys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop3-Lys(Dop3)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop4-Lys(Dop4)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop3-Lys(Dop3)-Aepa-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop4-Lys(Dop4)-Aepa-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop5-DLys(Dop5)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop5-Lys(Dop5)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop5-DLys(Dop5)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop5-Lys(Dop5)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop5-Lys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop5-DLys(Dop5)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop5-DLys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop5-DLys(Dop5)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop5-Lys(Dop5)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop5-DLys(Dop5)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop5-Lys(Dop5)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop5-Lys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop5-DLys(Dop5)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop5-DLys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop5-DLys(Dop5)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop5-Lys(Dop5)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop5-DLys(Dop5)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop5-Lys(Dop5)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop5-Lys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop5-DLys(Dop5)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop5-DLys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop6-Lys(Dop6)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop7-Lys(Dop7)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop8-Lys(Dop8)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop9-Lys(Dop9)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop10-Lys(Dop10)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop11-Lys(Dop11)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop12-Lys(Dop12)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop13-Lys(Dop13)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop6-Lys(Dop6)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop7-Lys(Dop7)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop8-Lys(Dop8)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop9-Lys(Dop9)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop10-Lys(Dop10)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop11-Lys(Dop11)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop12-Lys(Dop12)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop13-Lys(Dop13)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 本發(fā)明的一些化合物具有至少一個(gè)不對(duì)稱中心。分子中也可以有另外的不對(duì)稱中心，這取決于分子上不同取代基的性質(zhì)。每個(gè)這樣的不對(duì)稱中心產(chǎn)生兩個(gè)旋光異構(gòu)體，所有這些旋光異構(gòu)體，如分離的、純的或部分純的旋光異構(gòu)體、外消旋混合物或其非對(duì)映混合物均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的化合物通?？梢云渌帉W(xué)上可接受的酸加成鹽的形式分離出來，如使用無機(jī)酸或有機(jī)酸得到的鹽。所述酸的實(shí)例包括鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、馬來酸、琥珀酸、D-酒石酸、L-酒石酸、丙二酸、甲磺酸等。另外，某些含有酸官能團(tuán)如羧基的化合物可以其無機(jī)鹽的形式分離出來，其中的對(duì)應(yīng)的離子選自Na，K，Li，Ca，Mg等，也可從有機(jī)堿中分離出來。
所述藥學(xué)上可接受的鹽可通過下述方法得到取約1當(dāng)量的本發(fā)明的化合物，使其與約1當(dāng)量或更多的所希望得到的相應(yīng)鹽的酸接觸。合成方法和分離方法是本領(lǐng)域的技術(shù)人員所公知的。
本發(fā)明的化合物可以通過下列方式給藥口服、胃腸外(如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下注射或植入)、鼻腔給藥、陰道、直腸、舌下、或局部給藥，本發(fā)明的化合物可與藥學(xué)上可接受的載體一起制成藥劑以提供與各種給藥途徑相適應(yīng)的劑型。因此，本發(fā)明公開了含有下列組分的藥物組合物作為活性組分的至少一種本發(fā)明的化合物，其與藥學(xué)上可接受的載體相聯(lián)合。
用于口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉末劑和粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性的藥學(xué)上可接受的載體混合，如蔗糖、乳糖、或淀粉。這些劑型也可包括除惰性稀釋劑以外的物質(zhì)，如潤滑劑(如硬酯酸鎂)。膠囊、片劑和丸劑還可含有緩沖劑。片劑和丸劑還可包有腸溶衣。
用于口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿、酏劑，其中含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑如水。除上述惰性稀釋劑以外，組合物也可包括輔劑，如潤濕劑、乳化劑、懸浮劑和甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑。
本發(fā)明用于胃腸外給藥的制劑包括無菌水溶液或非水溶液、懸浮液或乳液。非水溶劑或載體的實(shí)例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄欖油和玉米油，明膠和可注射的有機(jī)酯類如油酸酯。該劑型還可包括輔劑如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。它們可通過下列方式滅菌通過細(xì)菌保留過濾器(bacteria-retaining filter)進(jìn)行過濾，在組合物中加入滅菌劑，照射組合物或加熱組合物。在使用前，可以制成溶解在無菌水或一些其他無菌可注射介質(zhì)中的無菌固體組合物的形式。
用于直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選是栓劑，除活性物質(zhì)外，其可含有賦型劑如可可乳脂或栓劑蠟。
用于鼻腔或舌下給藥的組合物也可采用本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)賦型劑制備。
通常，本發(fā)明的組合物中活性組分的有效劑量可以不同，但活性組分的量必須是獲得適宜劑型的量。選擇的劑量取決于所希望達(dá)到的治療效果、給藥途徑和治療持續(xù)的時(shí)間，這些都是本領(lǐng)域的公知常識(shí)。通常，對(duì)人和其他動(dòng)物如哺乳動(dòng)物的給藥劑量每天在0.0001-100mg/kg體重。
優(yōu)選的劑量范圍在每天0.01-10.0mg/kg體重，其可以是一次給藥的劑量或分為多次給藥的劑量。
生長激素釋放抑制因子受體的特異性和選擇性分析 通過對(duì)用每一種SSTR亞型穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO-K1細(xì)胞進(jìn)行放射性配體結(jié)合分析，測定用于合成生長激素釋放抑制因子-多巴胺嵌合體的生長激素釋放抑制因子類似物的特異性和選擇性，如下所述。生長激素釋放抑制因子類似物也在美國專利No.02210006790中有所公開。SSTR 1(如，Genbank登錄號(hào)No.M81829)，SSTR 2(如，Genbank登錄號(hào)No.M81830)，SSTR 3(如，Genbank登錄號(hào)No.L07062)和SSTR 4(如，Genbank登錄號(hào)No.AL049651)的基因片段完全編碼序列和SSTR 5(如，Genbank登錄號(hào)No.D16827)的cDNA克隆被亞克隆到哺乳動(dòng)物表達(dá)載體pCMV上(Life Technologies，Lilano，Italy)。其它的SSTR序列是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。穩(wěn)定表達(dá)SSTR’s 1-5的克隆細(xì)胞系由使用磷酸鈣共沉淀法(Davis L等人，1994，Basic methods inMolecular Biology，第二版，Appleton & Lange，Norwalk，CT，USA611-646)轉(zhuǎn)染至CHO-K1細(xì)胞中(ATCC，Manassas，Va，USA)而得到。pRSV-neo(ATCC)質(zhì)粒作為可選擇的標(biāo)記被包含于其中。在含有0.5mg/ml G418(LifeTechnologies，Milano，Italy)的RPMI 1640介質(zhì)中選擇克隆細(xì)胞系，進(jìn)行環(huán)克隆，并在培養(yǎng)物中擴(kuò)增。
在冰冷的50mM Tris-HCl中將表達(dá)SSTR’s亞型的CHO-K1細(xì)胞勻化，在39000g(10分鐘)離心分離兩次，并立刻在新鮮的緩沖劑中進(jìn)行再懸浮。最終的小顆粒在10mM Tris-HCl中進(jìn)行再懸浮，以用于分析。
為了分析SSTR 1，3，4和5，使薄膜制劑的等分試樣在25℃下與0.05nM[125I-Tyr11]SS-14在50mM HEPES(pH7.4)中溫育90分鐘，該HEPES含有10mg/ml牛血清白蛋白(BSA)，5mM MgCl2，200KIU/ml抑肽酶(Trasylol)，0.02mg/ml USP桿菌肽，和0.02mg/ml苯甲磺酰氟。最后的分析體積是0.3ml。
為分析SSTR 2，采用0.05nM[125I]MK-678為放射性配體，溫育時(shí)間在25℃下為90分鐘。使用Brandel過濾岐管通過GF/B玻璃微纖維過濾器(Whatman Co.)將其快速過濾，從而終止溫育。然后用5ml冰冷緩沖劑的等分試樣分別沖洗每個(gè)管和過濾器3次。特異性結(jié)合定義為放射性配體的結(jié)合總數(shù)減去出現(xiàn)在1000nM SS-14中的結(jié)合(對(duì)于SSTR 1，3，4和5)或1000nMMK-678中的結(jié)合(對(duì)于SSTR2)。
多巴胺受體特性和選擇性分析 用于合成生長激素釋放抑制因子-多巴胺嵌合體的多巴胺類似物的多巴胺-2受體的特性和選擇性，取決于放射性配體結(jié)合試驗(yàn)，如下所述。
采用Brinkman Polytron細(xì)胞破碎儀(設(shè)定為6，15秒)，在20ml冰冷的50mM Tris-HCl中勻化冷凍的鼠體紋狀體(Zivic Laboratories，Pittsburgh，PA)，得到粗膜。加入緩沖劑使終體積為40ml，在0-4℃下，勻漿在SorVal SS-34轉(zhuǎn)子中以39000g離心分離10分鐘。倒掉所得上層清液，再將小顆粒在冰冷的緩沖劑中勻化，在37℃下預(yù)先溫育10分鐘，如前述進(jìn)行稀釋和離心分離。在緩沖劑中再懸浮最終的小顆粒，并保存在冰上，用于受體結(jié)合分析試驗(yàn)。
為了進(jìn)行分析，將洗滌過的薄膜制劑的等分試樣和測試化合物與0.25nM[3HI]螺環(huán)哌啶酮(16.5Ci.mmol，New England Nuclear，Boston，MA)一起在50mM Tris HCl，120mM NaCl，5mM KCl，2mM CaCl2，1mM MgCl2中溫育15分鐘。最終的分析體積為1.0ml。使用Brandel過濾岐管通過GF/B玻璃纖維過濾器進(jìn)行快速過濾，從而終止溫育。然后用5ml冰冷緩沖劑的等分試樣分別沖洗每個(gè)管和過濾器3次。特異性結(jié)合定義為放射性配體的結(jié)合總數(shù)減去出現(xiàn)在1000nM(+)丁克嗎(butaclamol)中的結(jié)合。
對(duì)胞內(nèi)產(chǎn)生cAMP的抑制 采用下列方法測定生長激素釋放抑制因子測試化合物的激動(dòng)活性。
將表達(dá)人類生長激素釋放抑制因子(SRIF-14)亞型受體的CHO-K1細(xì)胞接種到24孔組織培養(yǎng)皿中，該培養(yǎng)皿處于含有10％胎牛血清(FCS)的RPMI 1640介質(zhì)中。
用0.5ml RPMI 1640介質(zhì)兩次洗滌密度為105細(xì)胞/孔的細(xì)胞。向Hank’s平衡鹽溶液中補(bǔ)充0.5mM 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(″IBMX″)，然后在37℃下進(jìn)行30分鐘的細(xì)胞培養(yǎng)。在37℃下，于30分鐘的時(shí)間內(nèi)加入10μM佛司可林(forskolin，″FSK″)(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)，來激發(fā)環(huán)AMP的產(chǎn)生。
在加入FSK(10μM)前的5分鐘，通過加入測試化合物(10-10M-10-6M)來測試化合物的激動(dòng)劑作用。加入500μl冰冷的無水乙醇終止反應(yīng)，然后將上清液轉(zhuǎn)移到12×75mm的玻璃管中以測定cAMP。采用放射性免疫測定試劑盒(Perkin-Elmer，Boston，MA)測定cAMP。
其他實(shí)施方式 在不偏離本發(fā)明的范圍和精神的條件下對(duì)本發(fā)明所述的方法和體系作出各種變更和變換，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說都是顯而易見的。盡管已經(jīng)與特定的實(shí)施例相聯(lián)系而對(duì)本發(fā)明展開了描述，應(yīng)該理解所要求保護(hù)的權(quán)利要求不應(yīng)該被不適當(dāng)?shù)叵拗朴谶@些特定的實(shí)施方式。事實(shí)上，對(duì)實(shí)施本發(fā)明的所述方式作出醫(yī)藥學(xué)、免疫學(xué)、藥理學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)或相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員所顯而易見的各種變化都應(yīng)該屬于本發(fā)明的范圍。
將本說明書中提到的所有公開出版文獻(xiàn)(包括PCT/US02/17859)并入本文作為參考，就像文中清楚地提供了每個(gè)獨(dú)立公開出版的內(nèi)容一樣。
權(quán)利要求
1.一種嵌合類似物，其包括(1)與一種或多種生長激素釋放抑制因子受體相結(jié)合的至少一個(gè)結(jié)構(gòu)和(2)與一種或多種多巴胺受體相結(jié)合的至少一個(gè)結(jié)構(gòu)，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的嵌合類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述的嵌合類似物包括式(I)結(jié)構(gòu)， 其中，X是H，Cl，Br，I，F(xiàn)，-CN，C1-10烷基，C1-10雜烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C1-10烷基，取代的C1-10雜烷基，取代的C2-10烯基或取代的C2-10炔基；R1是H，C1-10烷基，C1-10雜烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C1-10烷基，取代的C1-10雜烷基，取代的C2-10烯基，取代的C2-10炔基或-CN；R2和R3各自獨(dú)立地為H或不存在，條件是當(dāng)R2和R3不存在時(shí)，它們所連接的碳原子之間存在雙鍵；R4是H，C1-10烷基，C1-10雜烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C1-10烷基，取代的C1-10雜烷基，取代的C2-10烯基或取代的C2-10炔基；Y是-O-，-C(O)-，-S-，-S-(CH2)s-C(O)-，-S(O)-，-S(O)2-，-SC(O)-，-OC(O)-，-N(R5)-C(O)-或-N(R6)-；當(dāng)Y是-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-O-或-N(R6)-時(shí)，L是-(CH2)p-C(O)-；或當(dāng)Y是-N(R6)-，-O-或-S-時(shí)，L是-C(O)-(CR7R8)q-C(O)-；當(dāng)Y是-C(O)-，SC(O)-，-OC(O)-，-S-(CH2)s-C(O)-或-N(R5)-C(O)-時(shí)，L是(氨基酸)t；W是-CR9，R10-；R5和R6各自獨(dú)立地為H，C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，芳基，烷基芳基或取代的烷基芳基；R7，R8，R9和R10各自獨(dú)立地為H，F(xiàn)，Cl，Br，I，C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，芳基，烷基芳基或取代的烷基芳基；或R7和R8可任選地連接在一起而形成環(huán)體系；或R9和R10可任選地連接在一起而形成環(huán)體系；i是1-10，條件是當(dāng)i為1時(shí)，則R1不為H，C1-4烷基，烯丙基，烯基或-CN，R4不為H或-CH3，R5，R6，R7和R8各自獨(dú)立且不為H或C1-5烷基，L不為-(Doc)t-，X不為H，Cl，Br，I，F(xiàn)，-CN或C1-5烷基，或R9和R10各自獨(dú)立且不為H；m是0或1；n是0-10；p是1-10；q是1-5；s是1-10；t是1-10；Z是至少一種生長激素釋放抑制因子受體的配體；以及其中，括號(hào)之間的每一個(gè)結(jié)構(gòu)在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地連接到Z的N-末端或內(nèi)部的氨基基團(tuán)或羥基基團(tuán)上。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的嵌合類似物其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述的嵌合類似物包括式(II)結(jié)構(gòu)， 其中，X是H，Cl，Br，I，F(xiàn)，-CN，C1-10烷基，C1-10雜烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C1-10烷基，取代的C1-10雜烷基，取代的C2-10烯基，或取代的C2-10炔基；R1是H，C1-10烷基，C1-10雜烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C1-10烷基，取代的C1-10雜烷基，取代的C2-10烯基，取代的C2-10炔基，或-CN；R2和R3各自獨(dú)立地為H或不存在，條件是當(dāng)R2和R3不存在時(shí)，它們所連接的碳原子之間存在雙鍵；R4是H，C1-10烷基，C1-10雜烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C1-10烷基，取代的C1-10雜烷基，取代的C2-10烯基，或取代的C2-10炔基；R5是H，C1-10烷基，C1-10雜烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C1-10烷基，取代的C1-10雜烷基，取代的C2-10烯基，取代的C2-10炔基，或式-(CH2)rN(R11，R12)表示的基團(tuán)；Y是-O-，-C(O)-，-S-，-SC(O)-，-OC(O)-，-N(R6)-C(O)-，-N(R7)-，或-N(R8)-(CH2)s-C(O)-；當(dāng)Y是-S-，-O-或-N(R7)-時(shí)，L是-(CH2)p-C(O)-；或者，當(dāng)Y是-N(R7)-，-O-，或-S-時(shí)，L是-C(O)-(CR9R10)q-C(O)-；或者，當(dāng)Y是-C(O)-，SC(O)-，-OC(O)-，-N(R8)-(CH2)s-C(O)-，或-N(R6)-C(O)-時(shí)，L是(氨基酸)t；W是-CR9，R10-；R6，R7和R8各自獨(dú)立地為H，C1-10烷基，取代的C1-10烷基，C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，芳基，烷基芳基，或取代的烷基芳基；R9和R10各自獨(dú)立地為H，Cl，Br，I，F(xiàn)，C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，芳基，烷基芳基，或取代的烷基芳基；或者，R9和R10可任選地連接在一起形成環(huán)體系；R11和R12各自獨(dú)立地為H，C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，芳基，烷基芳基，或取代的烷基芳基；i是1-10，條件是當(dāng)i為1時(shí)，R1不為H，C1-4烷基，烯丙基，烯基或-CN，R4不為H或-CH3，R5不為C1-5烷基基團(tuán)或式-(CH2)rN(CH3)v的基團(tuán)，R6，R7，R8，R9和R10各自獨(dú)立且不為H或C1-5烷基，L不為-(Doc)t-，或者X不為H，Cl，Br，I，F(xiàn)，-CN，或C1-5烷基；m是0或1；n是2-10；p是1-10；q是1-5；r是1-8；s是1-10；t是1-10；v是2-4；Z是至少一種生長激素釋放抑制因子受體的配體；以及其中，括號(hào)之間的每一個(gè)結(jié)構(gòu)在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地連接到Z的N-末端或內(nèi)部的氨基基團(tuán)或羥基基團(tuán)上。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的嵌合類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述的嵌合類似物包括式(III)結(jié)構(gòu)， 其中，R2是H，-N(R11)N(R12，R13)，-N(R6R7)或-COOH；R4和R5各自獨(dú)立地為H，C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基或R8-C(O)-；W是-CR9R10-或-(CH2)q-NH-(CH2)r-；R1，R6，R7，R8，R11，R12和R13各自獨(dú)立地為H，C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，芳基，烷基芳基或取代的烷基芳基；R9和R10各自獨(dú)立地為H，-OH，-CN，-NO2，F(xiàn)，Cl，Br，I，C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，烷基芳基，取代的烷基芳基或芳基；X是C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，烷基芳基，取代的烷基芳基，芳基或?；?；Q是C或N；條件是當(dāng)Q是N時(shí)，R2不存在；i是1-10；n是1-6；q是1-6；r是1-8；Z是至少一種生長激素釋放抑制因子受體的配體；以及其中，括號(hào)之間的每一個(gè)結(jié)構(gòu)在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地連接到Z的N-末端或內(nèi)部的氨基基團(tuán)或羥基基團(tuán)上。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的嵌合類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述的嵌合類似物包括式(IV)結(jié)構(gòu)， 其中，R1和R2各自獨(dú)立地為H，C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，芳基，烷基芳基或取代的烷基芳基；R3，R4，R5，R6和R7各自獨(dú)立地為H，-OH，-CN，-NO2，F(xiàn)，Cl，Br，I，C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，芳基，烷基芳基或取代的烷基芳基；W是-CR4R5-；Y是-(CR6R7)m-C(O)-或?；?；m是0-10；n是1-6；Z是至少一種生長激素釋放抑制因子受體的配體；以及其中，括號(hào)之間的每一個(gè)結(jié)構(gòu)在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地連接到Z的N-末端或內(nèi)部的氨基基團(tuán)或羥基基團(tuán)上。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的嵌合類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述的嵌合類似物包括式(V)結(jié)構(gòu)， 其中，P是-N(R3R4)或H；X是N或S；W是-CR5R6-；Y是-(CR7R8)m-C(O)-；R1，R3和R4各自獨(dú)立地為H，C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，芳基，烷基芳基或取代的烷基芳基；R2，R5，R6，R7和R8各自獨(dú)立地為H，-OH，-CN，-NO2，F(xiàn)，Cl，Br，I，C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，芳基，烷基芳基或取代的烷基芳基；i是1-10；m是0-10；n是0-6；Z是至少一種生長激素釋放抑制因子受體的配體；以及其中，括號(hào)之間的每一個(gè)結(jié)構(gòu)在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地連接到Z的N-末端或內(nèi)部的氨基基團(tuán)或羥基基團(tuán)上。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的嵌合類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述的嵌合類似物包括式(VI)結(jié)構(gòu)， 其中，Y是-(CR2R3)m-C(O)-或?；?；R1是H，C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，芳基，烷基芳基或取代的烷基芳基；R2和R3各自獨(dú)立地為H，-OH，-CN，-NO2，F(xiàn)，Cl，Br，I，C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，芳基，烷基芳基或取代的烷基芳基；i是1-10；m是0-10；Z是至少一種生長激素釋放抑制因子受體的配體；以及其中，括號(hào)之間的每一個(gè)結(jié)構(gòu)在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地連接到Z的N-末端或內(nèi)部的氨基基團(tuán)或羥基基團(tuán)上。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的嵌合類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述的嵌合類似物包括式(VII)結(jié)構(gòu)， 其中，P是-N(R3R4)或H；L是-(CR5R6)m-C(O)-或?；?；Y是C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基或不存在；R1，R2，R5和R6各自獨(dú)立地為H，-OH，-CN，-NO2，F(xiàn)，Cl，Br，I，C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，芳基，烷基芳基或取代的烷基芳基；R3和R4各自獨(dú)立地為H，C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，芳基，烷基芳基或取代的烷基芳基；i是1-10；m是0-10；Z是至少一種生長激素釋放抑制因子受體的配體；以及其中，括號(hào)之間的每一個(gè)結(jié)構(gòu)在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地連接到Z的N-末端或內(nèi)部的氨基基團(tuán)或羥基基團(tuán)上。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的嵌合類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述的嵌合類似物包括式(VIII)結(jié)構(gòu)， 其中，X和Y各自獨(dú)立地為-OH，-OR4或R5-C(O)-O-；L是-(CR3R4)m-C(O)-或?；籖1，R2，R3和R4各自獨(dú)立地為H，-OH，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CN，NO2，C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，芳基，烷基芳基或取代的烷基芳基；或R2和R3可任選連接在一起而形成環(huán)體系；R5是H，C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，芳基，烷基芳基或取代的烷基芳基；i是1-10；m是0-10；Z是至少一種生長激素釋放抑制因子受體的配體；以及其中，括號(hào)之間的每一個(gè)結(jié)構(gòu)在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地連接到Z的N-末端或內(nèi)部的氨基基團(tuán)或羥基基團(tuán)上。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的嵌合類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述的嵌合類似物包括式(IX)結(jié)構(gòu)， (IX)其中，X和Y各自獨(dú)立地為-OH，-OR4或R7-C(O)-；Q是-(CR5R6)m-C(O)-或?；籖1，R2，R3，R4，R5和R6各自獨(dú)立地為H，-OH，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CN，NO2，C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，芳基，烷基芳基或取代的烷基芳基；或R1和R2可任選地連接在一起而形成環(huán)體系；或R3和R4可任選地連接在一起而形成環(huán)體系；R7是H，C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，芳基，烷基芳基或取代的烷基芳基；i是1-10；m是0-10；Z是至少一種生長激素釋放抑制因子受體的配體；以及其中，括號(hào)之間的每一個(gè)結(jié)構(gòu)在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地連接到Z的N-末端或內(nèi)部的氨基基團(tuán)或羥基基團(tuán)上。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的嵌合類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述的嵌合類似物包括式(X)結(jié)構(gòu)， 其中，Y是-(CR8R9)m-C(O)-或酰基；R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9各自獨(dú)立地為H，-OH，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CN，NO2，C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10雜烷基，取代的C1-10雜烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，芳基，烷基芳基或取代的烷基芳基；i是1-10；m是0-10；Z是至少一種生長激素釋放抑制因子受體的配體；以及其中，括號(hào)之間的每一個(gè)結(jié)構(gòu)在每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地連接到Z的N-末端或內(nèi)部的氨基基團(tuán)或羥基基團(tuán)上。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的嵌合類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述的嵌合類似物包括下式的化合物Dop2-DPhe-Doc-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Ac-DLys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop2-Lys(Ac)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Ac)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop3-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop4-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop3-Aepa-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop4-Aepa-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop5-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop6-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop7-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop8-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop9-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop10-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop11-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop12-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop13-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop5-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop6-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop7-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop8-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop9-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop10-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop11-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop12-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop13-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop5-D2Nal-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop6-D2Nal-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop7-D2Nal-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop8-D2Nal-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop9-D2Nal-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop10-D2Nal-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop11-D2Nal-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop12-D2Nal-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop13-D2Nal-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop5-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop6-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop7-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop8-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop9-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop10-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop11-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop12-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop13-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop5-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol，Dop6-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol，Dop7-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol，Dop8-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol，Dop9-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol，Dop10-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol，Dop11-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol，Dop12-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol，Dop13-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol，Dop5-環(huán)[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol，Dop6-環(huán)[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol，Dop7-環(huán)[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol，Dop8-環(huán)[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol，Dop9-環(huán)[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol，Dop10-環(huán)[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol，Dop11-環(huán)[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol，Dop12-環(huán)[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol，Dop13-環(huán)[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol，Dop5-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2，Dop6-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2，Dop7-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2，Dop8-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2，Dop9-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2，Dop10-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2，Dop11-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2，Dop12-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2，Dop13-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2，Dop5-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2，Dop6-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2，Dop7-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2，Dop8-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2，Dop9-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2，Dop10-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2，Dop11-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2，Dop12-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2，Dop13-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2，Dop1-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop1-Aepa-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Aepa-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop3-Aepa-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop4-Aepa-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop3-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop4-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop5-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop6-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop7-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop8-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop9-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop10-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop11-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop12-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop13-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop3-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop4-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop5-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop6-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop7-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop8-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop9-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop10-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop11-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop12-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop13-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop1-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2，Dop2-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2，Dop3-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2，Dop4-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2，Dop1-Aepa-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2，Dop2-Aepa-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2，Dop3-Aepa-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2，Dop4-Aepa-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2，Dop5-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2，Dop6-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2，Dop7-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2，Dop8-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2，Dop9-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2，Dop10-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2，Dop11-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2，Dop12-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2，Dop13-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2，Dop1-Caeg-環(huán)[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2，Dop2-Caeg-環(huán)[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2，Dop3-Caeg-環(huán)[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2，Dop4-Caeg-環(huán)[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2，Dop1-Aepa-Caeg-環(huán)[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2，Dop2-Aepa-Caeg-環(huán)[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2，Dop3-Aepa-Caeg-環(huán)[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2，Dop4-Aepa-Caeg-環(huán)[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2，Dop5-Caeg-環(huán)[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2，Dop6-Caeg-環(huán)[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2，Dop7-Caeg-環(huán)[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2，Dop8-Caeg-環(huán)[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2，Dop9-Caeg-環(huán)[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2，Dop10-Caeg-環(huán)[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2，Dop11-Caeg-環(huán)[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2，Dop12-Caeg-環(huán)[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2，Dop13-Caeg-環(huán)[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-SerBzl)-Tyr-NH2，Dop5-環(huán)[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，Dop6-環(huán)[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，Dop7-環(huán)[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，Dop8-環(huán)[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，Dop9-環(huán)[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，Dop10-環(huán)[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，Dop11-環(huán)[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，Dop12-環(huán)[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，Dop13-環(huán)[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，Dop5-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop6-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop7-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop8-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop9-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop10-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop11-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop12-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop13-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop5-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop6-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop7-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop8-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop9-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop10-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop11-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop12-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop13-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop1-Lys(Dop1)-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop1-Lys(Dop1)-Aepa-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop1-Lys(Dop1)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop1-Lys(Dop1)-Lys-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop1-Lys(Dop1)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH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e)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop12-Lys(Dop12)-環(huán)[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，Dop12-Lys(Dop12)-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop13-Lys(Dop13)-環(huán)[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，Dop13-Lys(Dop13)-DPhe-環(huán)[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-、NH2，Dop1-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr(Dop1)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop1-DPhe-Doc-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr(Dop1)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop1-DLys(Dop1)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop1-DLys(Dop1)-Aepa-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop1-Lys(Dop1)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop1-Lys(Dop1)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop1-Lys(Dop1)-Aepa-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop1-DLys(Dop1)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop1-Lys(Dop1)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop1-Lys(Dop1)-Lys-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop1-DLys(Dop1)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop1-DLys(Dop1)-Lys-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop1-DLys(Dop1)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop1-DLys(Dop1)-Aepa-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop1-Lys(Dop1)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop1-Lys(Dop1)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop1-Lys(Dop1)-Aepa-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop1-DLys(Dop1)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop1-Lys(Dop1)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop1-Lys(Dop1)-Lys-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop1-DLys(Dop1)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop1-DLys(Dop1)-Lys-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop1-DLys(Dop1)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop1-DLys(Dop1)-Aepa-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop1-Lys(Dop1)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop1-Lys(Dop1)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop1-Lys(Dop1)-Aepa-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop1-DLys(Dop1)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop1-Lys(Dop1)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop1-Lys(Dop1)-Lys-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop1-DLys(Dop1)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop1-DLys(Dop1)-Lys-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-Aepa-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-Aepa-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-Aepa-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTr-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop2-Lys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-Aepa-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-Aepa-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-Aepa-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-Aepa-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-Aepa-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop3-Lys(Dop3)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop4-Lys(Dop4)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop3-Lys(Dop3)-Aepa-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop4-Lys(Dop4)-Aepa-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop5-DLys(Dop5)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop5-Lys(Dop5)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop5-DLys(Dop5)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop5-Lys(Dop5)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop5-Lys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop5-DLys(Dop5)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop5-DLys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop5-DLys(Dop5)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop5-Lys(Dop5)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop5-DLys(Dop5)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop5-Lys(Dop5)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop5-Lys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop5-DLys(Dop5)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop5-DLys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop5-DLys(Dop5)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop5-Lys(Dop5)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop5-DLys(Dop5)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop5-Lys(Dop5)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop5-Lys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop5-DLys(Dop5)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop5-DLys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop6-Lys(Dop6)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop7-Lys(Dop7)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop8-Lys(Dop8)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop9-Lys(Dop9)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop10-Lys(Dop10)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop11-Lys(Dop11)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop12-Lys(Dop12)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop13-Lys(Dop13)-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop6-Lys(Dop6)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop7-Lys(Dop7)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop8-Lys(Dop8)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop9-Lys(Dop9)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop10-Lys(Dop10)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop11-Lys(Dop11)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop12-Lys(Dop12)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，或Dop13-Lys(Dop13)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的嵌合類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述的嵌合類似物包括下式的化合物Dop2-DPhe-Doc-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-Doc-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Ac-DLys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop3-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop4-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop5-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，或Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的嵌合類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述的嵌合類似物包括下式的化合物Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2或Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的嵌合類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述的嵌合類似物包括下式的化合物Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的嵌合類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述的嵌合類似物包括下式化合物Dop2-DLys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2。
17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的嵌合類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述的嵌合類似物包括下式化合物Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的嵌合類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述的嵌合類似物包括下式的化合物Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-環(huán)[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe]，Dop2-Tyr-環(huán)[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe]，或Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2。
19.在化學(xué)合成中用作中間體的化合物或其有機(jī)鹽或無機(jī)鹽，其中，所述的中間體包括式(3)，(6)，(11)，(14)，(18)，(21)，(24)或(27)的化合物 或
20.一種在需要的患者體內(nèi)引起多巴胺受體激動(dòng)作用的方法，其中，所述的方法包括以有效量的本發(fā)明嵌合類似物向所述的患者給藥，其中所述的嵌合類似物包括式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)(VII)，(VIII)，(IX)或(X)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或中間體化合物(3)，(6)，(11)，(14)，(18)，(21)，(24)或(27)或其有機(jī)鹽或無機(jī)鹽；以及其中所述的有效量是能在所述的患者體內(nèi)有效地引起多巴胺受體激動(dòng)作用的用量。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述的嵌合類似物包括下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽Dop2-DPhe-Doc-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-Doc-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Ac-DLys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop3-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop4-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop5-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，或Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述的嵌合類似物包括下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，或Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述的嵌合類似物包括下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2。
24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述的嵌合類似物包括下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽Dop2-DLys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2。
25.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述的嵌合類似物包括下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2。
26.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述的嵌合類似物包括下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-環(huán)[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe]，Dop2-Tyr-環(huán)[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe]，或Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2。
27.一種在需要的患者體內(nèi)引起生長激素釋放抑制因子受體激動(dòng)作用的方法，其中，所述的方法包括以有效量的本發(fā)明嵌合類似物向所述患者給藥，其中所述的嵌合類似物包括式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)(VII)，(VIII)，(IX)或(X)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或中間體化合物(3)，(6)，(11)，(14)，(18)，(21)，(24)或(27)或其有機(jī)鹽或無機(jī)鹽；以及其中所述的有效量為能在所述患者體內(nèi)有效地引起生長激素釋放抑制因子受體激動(dòng)作用的用量。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中，所述的嵌合類似物包括下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽Dop2-DPhe-Doc-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-Doc-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Ac-DLys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop3-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop4-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop5-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，或Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中，所述的嵌合類似物包括下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2；或Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中，所述的嵌合類似物包括下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2。
31.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中，所述的嵌合類似物包括下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽Dop2-DLys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2。
32.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中，所述的嵌合類似物包括下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2。
33.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中，所述的嵌合類似物包括下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-環(huán)[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe]，Dop2-Tyr-環(huán)[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe]，或Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2。
34.一種在需要的患者體內(nèi)既引起多巴胺受體激動(dòng)作用又引起生長激素釋放抑制因子受體激動(dòng)作用的方法，其中所述的方法包括以有效量的本發(fā)明嵌合類似物向所述的患者給藥，其中所述的嵌合類似物包括式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)，(VII)，(VIII)，(IX)或(X)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；權(quán)利要求12所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；或中間體化合物(3)，(6)，(11)，(14)，(18)，(21)，(24)或(27)或其有機(jī)鹽或無機(jī)鹽；以及其中所述的有效量是能在所述患者體內(nèi)有效地引起多巴胺受體和生長激素釋放抑制因子受體激動(dòng)作用的用量。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中，所述的嵌合類似物包括下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽Dop2-DPhe-Doc-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-Doc-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Ac-DLys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop3-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop4-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop5-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，或Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中，所述的嵌合類似物包括下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2；或Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中，所述的嵌合類似物包括下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2。
38.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中，所述的嵌合類似物包括下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽Dop2-DLys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2。
39.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中，所述的嵌合類似物包括下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2。
40.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中，所述的嵌合類似物包括下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-環(huán)[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe]，Dop2-Tyr-環(huán)[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe]，或Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2。
41.一種藥物組合物，其包括有效量的式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)(VII)，(VIII)，(IX)或(X)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體；權(quán)利要求12所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；或中間體化合物(3)，(6)，(11)，(14)，(18)，(21)，(24)或(27)或其有機(jī)鹽或無機(jī)鹽；其中所述的有效量是能在需要的患者體內(nèi)有效地引起多巴胺受體激動(dòng)作用或有效地引起生長激素釋放抑制因子受體激動(dòng)作用或有效地引起上述兩種激動(dòng)作用的用量。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的藥物組合物，其中，所述的嵌合類似物包括下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽Dop2-DPhe-Doc-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-Doc-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Ac-DLys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop3-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop4-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop5-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，或Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的藥物組合物，其中，所述的嵌合類似物包括下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2；或Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的藥物組合物，其中，所述的嵌合類似物包括下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2。
45.根據(jù)權(quán)利要求43所述的藥物組合物，其中，所述的嵌合類似物包括下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽Dop2-DLys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2。
46.根據(jù)權(quán)利要求43所述的藥物組合物，其中，所述的嵌合類似物包括下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2。
47.根據(jù)權(quán)利要求41所述的藥物組合物，其中，所述的嵌合類似物包括下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-環(huán)[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe]，Dop2-Tyr-環(huán)[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe]，或Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2。
48.一種治療患者所患有的疾病或病癥的方法，所述方法包括以治療有效量的嵌合類似物向所述患者給藥，其中所述的嵌合類似物包括式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)(VII)，(VIII)，(IX)或(X)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；權(quán)利要求12所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；或Dop2-DPhe-Doc-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-Doc-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Ac-DLys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop3-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop4-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop5-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-環(huán)[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe]，Dop2-Tyr-環(huán)[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe]，或Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；或其藥學(xué)上可接受的鹽；或中間體化合物(3)，(6)，(11)，(14)，(18)，(21)，(24)或(27)或其有機(jī)鹽或無機(jī)鹽；以及其中所述的疾病或病癥選擇下列神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；血管疾??；結(jié)締組織疾??；免疫性疾病；胃腸道，胰腺，腎臟或肝臟疾??；代謝性疾?。粣杭?；肺部、乳腺、前列腺、肝臟、甲狀腺、血液的癌癥或腫瘤；肌與骨胳疾??；恐慌癥；和鴉片用藥過量；以及其中所述的治療有效量是指有效地治療所述患者所患有的疾病或病癥的用量。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中，所述的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是垂體的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中，所述的垂體的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是產(chǎn)生ACTH的腫瘤。
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中，所述產(chǎn)生ACTH的腫瘤的病癥是Cushing’s疾病。
52.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中，所述的垂體的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是產(chǎn)生生長激素的腫瘤。
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中，所述的產(chǎn)生生長激素的腫瘤的病癥是肢端肥大癥。
54.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中，所述的垂體的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是產(chǎn)生催乳激素的腫瘤。
55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法，其中，所述產(chǎn)生催乳激素的腫瘤這一病癥是催乳素瘤。
56.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中，所述的垂體的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是高催乳素血癥。
57.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中，所述的垂體的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是促甲狀腺激素(TSH)分泌腫瘤。
58.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中，所述的垂體的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是“無功能的”垂體腺瘤。
59.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中，所述的垂體的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是促性腺素瘤。
60.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中，所述的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是良性腫瘤。
61.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中，所述的良性腫瘤導(dǎo)致類癌綜合癥。
62.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中，所述的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是胰升糖素瘤。
63.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中，所述的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是小細(xì)胞肺癌。
64.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中，所述的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是甲狀腺髓樣癌。
65.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中，所述的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是VIP腫瘤。
66.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中，所述的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是胰島素瘤。
67.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中，所述的血管疾病是不適當(dāng)?shù)难苌伞?br> 68.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中，所述的血管疾病是再狹窄。
69.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中，所述的血管疾病是視網(wǎng)膜病。
70.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中，所述的視網(wǎng)膜病是糖尿病性視網(wǎng)膜病。
71.根據(jù)權(quán)利要求69所述的方法，其中，所述的視網(wǎng)膜病是增生性視網(wǎng)膜病。
72.根據(jù)權(quán)利要求69所述的方法，其中，其中所述的視網(wǎng)膜病是黃斑變性。
73.根據(jù)權(quán)利要求72所述的方法，其中，所述的黃斑變性是與年齡相關(guān)的黃斑變性。
74.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中，所述的結(jié)締組織疾病是硬皮病。
75.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中，所述的免疫性疾病是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
76.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中，所述的免疫性疾病是炎癥。
77.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中，所述的免疫性疾病是纖維化。
78.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中，所述的免疫性疾病是Graves’眼病。
79.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中，所述的免疫性疾病是同種異體移植物排斥。
80.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中，所述的胃腸道疾病包括胃酸分泌，胃潰瘍，炎癥性腸病(IBD)或痢疾。
81.根據(jù)權(quán)利要求80所述的方法，其中，所述的IBD是腸易激綜合癥或Crohn’s疾病。
82.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中，所述的代謝性疾病包括高脂血癥，胰島素抵抗性，X綜合癥，肥胖癥，糖尿病或糖尿病相關(guān)性疾病。
83.根據(jù)權(quán)利要求82所述的方法，其中，所述的糖尿病相關(guān)性疾病包括糖尿病性腎病，糖尿病性神經(jīng)病，糖尿病性視網(wǎng)膜病或胃輕癱。
84.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中，所述的惡疾是心臟惡疾，癌性惡疾或衰老性惡疾。
85.根據(jù)權(quán)利要求58-84任意一項(xiàng)所述的方法，其中，所述的嵌合類似物包括SSTR-1激動(dòng)劑和多巴胺受體激動(dòng)劑；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
86.根據(jù)權(quán)利要求85所述的方法，其中，所述的嵌合類似物進(jìn)一步包括SSTR-2激動(dòng)劑。
87.根據(jù)權(quán)利要求85所述的方法，其中，所述的嵌合類似物進(jìn)一步包括SSTR-3激動(dòng)劑。
88.根據(jù)權(quán)利要求86所述的方法，其中，所述的嵌合類似物進(jìn)一步包括SSTR-3激動(dòng)劑。
89.根據(jù)權(quán)利要求85所述的方法，其中，所述的嵌合類似物進(jìn)一步包括SSTR-5激動(dòng)劑。
90.根據(jù)權(quán)利要求86所述的方法，其中，所述的嵌合類似物進(jìn)一步包括SSTR-5激動(dòng)劑。
91.根據(jù)權(quán)利要求87所述的方法，其中，所述的嵌合類似物進(jìn)一步包括SSTR-5激動(dòng)劑。
92.根據(jù)權(quán)利要求88所述的方法，其中，所述的嵌合類似物進(jìn)一步包括SSTR-5激動(dòng)劑。
93.根據(jù)權(quán)利要求48-84中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，所述的嵌合類似物包括SSTR-2激動(dòng)劑和多巴胺受體激動(dòng)劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
94.根據(jù)權(quán)利要求93所述的方法，其中，所述的嵌合類似物進(jìn)一步包括SSTR-5激動(dòng)劑。
95.根據(jù)權(quán)利要求48-84中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，所述的嵌合類似物包括SSTR-3激動(dòng)劑和多巴胺受體激動(dòng)劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
96.根據(jù)權(quán)利要求48-84中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，所述的嵌合類似物包括SSTR-5激動(dòng)劑和多巴胺受體激動(dòng)劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
97.一種對(duì)需要的患者所患有的肢端肥大癥進(jìn)行治療的方法，其中，所述的方法包括以治療有效量的嵌合類似物向所述的患者給藥，其中所述的嵌合類似物包括式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)(VII)，(VIII)，(IX)或(X)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；權(quán)利要求12所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；或Dop2-DPhe-Doc-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-Doc-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Ac-DLys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop3-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop4-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop5-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-環(huán)[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe]，Dop2-Tyr-環(huán)[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe]，或Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；或其藥學(xué)上可接受的鹽；或中間體化合物(3)，(6)，(11)，(14)，(18)，(21)，(24)或(27)或其有機(jī)鹽或無機(jī)鹽；以及其中所述的治療有效量是指有效地治療所述患者所患右的肢端肥大癥的用量。
98.根據(jù)權(quán)利要求97所述的方法，其中，所述的嵌合類似物包括SSTR-5激動(dòng)劑和多巴胺受體激動(dòng)劑。
99.根據(jù)權(quán)利要求98所述的方法，其中，所述的嵌合類似物進(jìn)一步包括SSTR-2激動(dòng)劑。
100.一種對(duì)需要的患者所患的催乳素血癥進(jìn)行治療的方法，其中，所述的方法包括以治療有效量的嵌合類似物向所述患者給藥，其中所述的嵌合類似物包括式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)(VII)，(VIII)，(IX)或(X)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；或權(quán)利要求12所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；或Dop2-DPhe-Doc-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-Doc-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Ac-DLys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop3-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop4-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop5-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-環(huán)[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-環(huán)[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2，Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-環(huán)[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe]，Dop2-Tyr-環(huán)[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe]，或Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-環(huán)[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；或其藥學(xué)上可接受的鹽；或中間體化合物(3)，(6)，(11)，(14)，(18)，(21)，(24)或(27)或其有機(jī)鹽或無機(jī)鹽；以及其中所述的治療有效量是有效地治療所述患者所患有的催乳素血癥的用量。
101.根據(jù)權(quán)利要求100所述的方法，其中，所述的嵌合類似物包括SSTR-5激動(dòng)劑和多巴胺受體激動(dòng)劑。
102.根據(jù)權(quán)利要求101所述的方法，其中，所述的嵌合類似物進(jìn)一步包括SSTR-2激動(dòng)劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了生長激素釋放抑制因子－多巴胺嵌合類似物以及與其治療瘤形成、肢端肥大癥和其它疾病的應(yīng)用有關(guān)的方法。
文檔編號(hào)C07K14/655GK1771049SQ200480009593
公開日2006年5月10日 申請(qǐng)日期2004年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月11日
發(fā)明者董正欣, 邁克爾·德威特·卡勒, 怡蘭娜·沈 申請(qǐng)人:研究及應(yīng)用科學(xué)協(xié)會(huì)股份有限公司