專利名稱：2－氰基吡咯并嘧啶和其藥學(xué)用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的吡咯并嘧啶-2-腈衍生物、它們的制備、它們作為藥物的用途、包含它們的藥物組合物、這類化合物在制備治療神經(jīng)性疼痛的藥物制劑中的用途和在動(dòng)物尤其是人中治療這類疾病的方法。
組織蛋白酶S是溶酶體半胱氨酸組織蛋白酶家族例如組織蛋白酶B、K、L和S中的一個(gè)成員，其與包括炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、腫瘤(特別是腫瘤侵襲或腫瘤轉(zhuǎn)移)、冠狀動(dòng)脈疾病、動(dòng)脈粥樣硬化(包括動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂和不穩(wěn)定化)、自身免疫性疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、感染性疾病和免疫介導(dǎo)的疾病(包括移植物排斥反應(yīng))在內(nèi)的多種病癥有關(guān)。
令人驚奇的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)本文中所述的吡咯并嘧啶-2-腈衍生物具有有利的藥理性質(zhì)，其抑制例如組織蛋白酶S的活性。因此，式I的吡咯并嘧啶-2-腈衍生物適合用于治療其中抑制組織蛋白酶S活性可產(chǎn)生有益作用的疾病。
式I的吡咯并嘧啶-2-腈衍生物尤其適合用于治療和預(yù)防神經(jīng)性疼痛。
因此，本發(fā)明提供了式I的吡咯并嘧啶 其中Y代表-(CH2)t-O-或-(CH2)r-S-，p是1或2，r是1、2或3，t是1、2或3，
R1代表(a)未取代的或被以下基團(tuán)單-、二-或三取代的苯基(α)鹵素、羧基、烷氧基、硝基、烷基-C(O)-NH-、環(huán)烷基-C(O)-NH-、烷基-C(O)-N(烷基)-、甲?；?、烷基-C(O)-、烷基-S(O)2-NH-、CF3-烷基-S(O)2-NH-、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、嗎啉基羰基、N-烷基哌嗪基羰基、哌啶基、1-(烷基羰基)哌啶基、1，2，3，6-四氫吡啶基、烷基羰基1，2，3，6-四氫吡啶基、哌嗪基、烷基哌嗪基、烷基羰基哌嗪基、環(huán)烷基羰基哌嗪基、烷氧基羰基哌嗪基、烷基-SO2-哌嗪基、二氮雜環(huán)庚基、烷基羰基二氮雜環(huán)庚基、2-氧代-1-吡咯烷基、3，3-二-烷基-2-氧代-1-吡咯烷基；(β)R3-烷基，其中R3代表氫、羥基、羧基、烷基-N(烷基)-、烷基-NH-、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-烷基-1-哌嗪基羰基、2，4-二氧雜-5，5-(二-烷基)-噁唑烷-3-基、R4R5N-C(O)-，其中R4和R5彼此獨(dú)立地代表氫或烷基；或(γ)R6R7N-C(O)-，其中R6和R7彼此獨(dú)立地代表氫、烷基、環(huán)烷基烷基、CF3-烷基或吡啶基烷基；(b)吡啶基，其是未取代的或被鹵素或烷基單-、二-或三取代，其中所述的烷基被鹵素單-、二-或三取代；(c)嘧啶基；(d)被烷基-C(O)-NH-烷基單-或二取代的吲哚基；(e)2-(烷基)-苯并噻唑基；(f)子式Ia的基團(tuán) 其中R8是氫、鹵素或烷基，R9是氫或烷基，且m是1、2、3或4；
或(g)子式Ib的基團(tuán) 其中R10是氫、鹵素或烷基，R11是氫或烷基，且n是1、2、3或4；R2代表烷基，其是未取代的或被以下基團(tuán)取代未取代的或被鹵素單-或二取代的環(huán)烷基，或被鹵素單-或二取代的苯基；條件是如果Y是O且R1選自3-吡啶基、4-吡啶基、5-氯-3-吡啶基、6-氯-3-吡啶基、2-氯-4-吡啶基、2-三氟甲基-4-吡啶基、2-二氟甲基-4-吡啶基、4-乙酰基-1-哌嗪基-苯基、4-甲基-1-哌嗪基-甲基-苯基，則R2不代表1，1-二甲基乙基，且條件是如果Y是S且R1是4-吡啶基，則R2不代表1，1-二甲基乙基；或者Y是-(CH2)j-或-CH＝CH-，j是1或2；p是1或2，R1代表(a)噻吩基、噻唑基、1-哌啶基-羰基，或(b)未取代的或被以下基團(tuán)單-、二-或三取代的苯基(i)烷氧基、H2N-C(O)-、4-(烷基羰基)1-哌嗪基、2-氧代-1-吡咯烷基或鹵素；(ii)R12-O-C(O)-，其中R12是氫或烷基，或(iii)R13NH-，其中R13代表氫或基團(tuán)R14-烷基-Z-，其中Z是CO、SO或SO2且R14表示氫、三氟甲基或烷氧基，(iv)R15-烷基，其中R15表示氫、羥基、烷氧基、1-吡咯烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、咪唑烷-2，5-二酮-1-基、5，5-二-烷基-噁唑烷-2，4-二酮-3-基或烷基-N(R16)-，其中R16代表氫或烷基；且R2代表(a)烷基，其是未取代的或被以下基團(tuán)取代鏈烯基、茚滿基、未取代的或被鹵素或烷基單-或二取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、未取代的或被鹵素或烷基單-或二取代的苯基；(b)環(huán)烷基；或(c)烷基羰基；條件是如果Y是CH2，R1代表4-氯苯基且p是1，則R2不表示1，1-二甲基乙基、1-甲基乙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、2-甲基-丙基或2-乙基-丙基；條件是如果p是1，Y是CH2且R1代表噻吩基、苯基、甲氧基苯基、丙氧基苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-丁基苯基、羥基甲基苯基、4-(5，5-二甲基-噁唑烷-2，4-二酮-3-基-甲基)-苯基、4-(甲基磺?；被?-苯基、4-(正丁基磺?；被?-苯基、4-(乙基磺?；被?-苯基、4-(正丙基磺?；被?-苯基、4-(異丙基磺?；被?-苯基、4-氨基苯基、4-(乙?；被?-苯基、4-(丁?；被?-苯基或4-(二乙基氨基甲基)-苯基，則R2不代表1，1-二甲基乙基；且條件是如果p是1，Y是CH2且R1代表未取代的或被4-乙?；?1-哌嗪基取代的苯基，則R2不代表1-甲基乙基；或者Y是-(CH2)f-，f是1或2，p是1，R1代表(a)1，2，3，6-四氫吡啶-1-基、烷基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基、二-烷基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基、鹵代-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基、苯基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基、咪唑基、烷基咪唑基、二-鹵代咪唑基、咪唑烷-2，5-二酮-1-基、5，5-二烷基-噁唑烷-2，4-二酮-3-基、烷基咪唑烷-2，5-二酮-1-基、三氟甲基-3，4-吡咯啉-1-基、吡咯烷基、烷基1-吡咯烷基、二-烷基吡咯烷基、烷氧基吡咯烷基、烷基2-氧代-1-吡咯烷基、二-烷基2-氧代-1-吡咯烷基、鹵代1-吡咯烷基、二-鹵代1-吡咯烷基、二-鹵代1-哌啶基、三唑基、硝基三唑基、苯基咪唑基、四唑基、苯并[b]咪唑基、(1-(烷基-SO2)-4-哌啶基)-2，3-二氫-2-氧代-苯并[b]咪唑基、3-(烷基羰基-4-哌啶基)-2，3-二氫-2-氧代-苯并[b]咪唑基、吲哚基、鹵代1-吲哚基、1，3-二氫-2-異吲哚基、2，3-二氫-1-吲哚基、2，3-二氫-2-氧代-苯并[b]噻唑基、二-烷氧基1，2，3，4-四氫喹啉、烷氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉；(b)子結(jié)構(gòu)Ic的基團(tuán) 其通過氮原子與分子連接，其中X是-O-、-(CH2)s-CR17R18-或-NR18，其中s是0、1或2，R17和R18獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、烷基、苯基烷基羰基、氨基甲?；?、N-苯基氨基甲?；?、氰基、吡啶基、哌啶基和未取代的或被鹵素或烷氧基單-或二取代的苯基，或者，如果X是CR17R18，R17和R18一起形成氧代基團(tuán)或基團(tuán)HO-C(O)-CH＝，且R23、R24、R25和R26獨(dú)立地選自氫和烷基；(c)子結(jié)構(gòu)Id的基團(tuán) 其通過氮原子與分子連接，其中k是0、1或2，A是CH2或鍵，B是CH2或羰基，D是CH2或羰基，E是CH2或NR22，G是CH2或鍵，Q是CH2或羰基，T是CH2或NR29，R19代表氫、烷基、苯基烷基、烷基羰基或烷基-SO2-，R22是氫或烷基且R29是苯基；(d)子結(jié)構(gòu)Ie的基團(tuán) 其通過氮原子與分子連接，其中R27是烷基或烷基羰基且R28是氫、烷氧基或鹵素；或(e)NR20R21，其中R20和R21獨(dú)立地選自氫、烷基、未取代的或被羥基單-或二取代的環(huán)烷基；和未取代的或被1，2，3-噻二唑基單-或二取代的苯基，條件是R20和R21不能同時(shí)代表氫；且R2表示烷基，其是未取代的或被以下基團(tuán)取代未取代的或被鹵素單-或二取代的環(huán)烷基；或被鹵素單-或二取代的苯基；條件是在以下情況下R2不代表1，1-二甲基乙基(a)R1是苯并[b]咪唑-1-基、1-咪唑基、4，5-二氯-1-咪唑基、2-(C1-C4烷基)-1-咪唑基、咪唑烷-2，5-二酮-1-基、5，5-二甲基-噁唑烷-2，4-二酮-3-基、1H-1，2，3-三唑-1-基、2H-1，2，3-三唑-2-基、3-硝基-1H-1，2，4-三唑-1-基、2H-四唑-2-基或1H-四唑-1-基，或者R1是子結(jié)構(gòu)Ic的基團(tuán)，R23至R26是氫，X是NR18且R18是氫、甲基、乙基、乙?；?-吡啶基、1-哌啶基、苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、氟代苯基或氯代苯基；(b)R1是子結(jié)構(gòu)Ic的基團(tuán)，R23至R26是氫，X是-(CH2)s-CR17R18-，s是0，且R17和R18選自羥基和被氯單取代的苯基或者R17和R18選自氫、甲氧基苯基和N-苯基-氨基甲?；换?c)R1是子結(jié)構(gòu)Id的基團(tuán)，k是1，A是鍵，E是NR22，R22是氫，G、Q和T是CH2，B和D是羰基且R19是甲基、正丙基或異丁基；條件是如果R1是子結(jié)構(gòu)Id的基團(tuán)，k是1，A是鍵，E是NR22，R22是氫，G、Q和T是CH2，B和D是羰基且R19是甲基，或如果R1是子結(jié)構(gòu)Ic的基團(tuán)，R23至R26是氫，X是-(CH2)rCR17R18-，s是0，且R17和
R18選自氫和被甲氧基單取代的苯基，則R2不代表2-甲基丙基；且條件是如果R1是子結(jié)構(gòu)Ic的基團(tuán)，R23至R26是氫，X是NR18且R18是甲氧基苯基或乙氧基苯基，或X是CR17R18且R17和R18選自氫和甲氧基苯基，則R2不代表1-甲基乙基；或其N-氧化物或互變異構(gòu)體，或這類吡咯并嘧啶的鹽、其N-氧化物或其互變異構(gòu)體。
除非另外指出，否則上文和下文中所用的通用術(shù)語在本公開內(nèi)容中優(yōu)選具有以下含義當(dāng)復(fù)數(shù)形式被用于指代化合物、鹽等時(shí)，也意指單數(shù)的化合物、鹽等。鹵素或鹵代特別地是氟、氯、溴或碘，特別是氟、氯或溴。
烷氧基特別地是甲氧基、乙氧基、丙氧基或正戊氧基，還有芐氧基或鹵素-低級(jí)烷氧基，如三氟甲氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基。優(yōu)選地，烷氧基是甲氧基、乙氧基或丙氧基。
烷基特別地是含有從1個(gè)且包括1個(gè)在內(nèi)至7個(gè)且包括7個(gè)在內(nèi)、優(yōu)選從1個(gè)且包括1個(gè)在內(nèi)至4個(gè)且包括4個(gè)在內(nèi)的碳原子的烷基，其是直鏈的或支鏈的；優(yōu)選地，烷基是甲基、乙基、丙基如正丙基或異丙基、丁基如正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基、3-甲基-丁基或2，2-二甲基-丁基。
鏈烯基優(yōu)選地是含有從2個(gè)且包括2個(gè)在內(nèi)至7個(gè)且包括7個(gè)在內(nèi)、優(yōu)選從2個(gè)且包括2個(gè)在內(nèi)至4個(gè)且包括4個(gè)在內(nèi)的碳原子的鏈烯基，其是直鏈的或支鏈的。鏈烯基優(yōu)選地是烯丙基、丁烯基例如2-丁烯基、甲基-丁烯基例如3-甲基-2-丁烯基或二甲基-丁烯基例如2，2-二甲基-4-丁烯基。
環(huán)烷基特別地是C3-C8環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。
環(huán)烯基特別地是C5-C8環(huán)烯基，例如環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基或環(huán)辛烯基。
考慮到游離形式的新化合物和包括例如在新化合物的純化或鑒別中可用作中間體的那些鹽在內(nèi)的它們的鹽形式之間的密切關(guān)系，在適宜的情況下，上文和下文中對(duì)游離化合物的任何提及應(yīng)當(dāng)被理解為也指相應(yīng)的鹽。
鹽的形式是例如酸加成鹽，優(yōu)選具有堿性氮原子的式I化合物與有機(jī)或無機(jī)酸形成的酸加成鹽，特別是可藥用的鹽。合適的無機(jī)酸是例如是氫鹵酸如鹽酸、硫酸或磷酸。合適的有機(jī)酸是例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、羥基乙酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、氨基酸例如谷氨酸或天冬氨酸、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、環(huán)己烷甲酸、金剛烷甲酸、苯甲酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、鄰苯二甲酸、苯乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲烷-或乙烷-磺酸、2-羥基乙烷磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、2-、3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-環(huán)己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸或其它有機(jī)質(zhì)子酸如抗壞血酸。
對(duì)于分離或純化目的，也可能應(yīng)用不可藥用的鹽，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。對(duì)于治療應(yīng)用，僅使用可藥用的鹽或游離化合物(可以以藥物制劑形式應(yīng)用)，因此這些是優(yōu)選的。
本發(fā)明的化合物在哺乳動(dòng)物中顯示出有價(jià)值的藥理性質(zhì)并且尤其可用作組織蛋白酶S的抑制劑。本發(fā)明的化合物對(duì)組織蛋白酶S的抑制作用可在體外通過測(cè)量對(duì)例如重組人組織蛋白酶S的抑制作用(體外組織蛋白酶S測(cè)定)來證明。
在環(huán)境溫度下，使用重組人組織蛋白酶S在澄明平底的96-孔微量滴定板(Greiner GmbH，德國(guó))上進(jìn)行體外測(cè)定。在包含0.2mM EDTA的100份pH 7.0的0.2M磷酸鈉、2份1％Triton-X100、10份20mM二硫蘇糖醇(DTT)和58份蒸餾水中用恒定的酶和不同底物濃度(底物是Z-Leu-Leu-4-甲基香豆素基(coumaryl)-7-酰胺(Bachem(瑞士))測(cè)定對(duì)人組織蛋白酶S的抑制作用。通過向包含各種濃度的相應(yīng)底物和化合物的反應(yīng)混合物中加入酶溶液(高于重組人組織蛋白酶S最終濃度13倍的濃度)來開始測(cè)定。使用3.4-17μM的底物濃度。以0.04nm的最終濃度使用重組人組織蛋白酶S。以0.4-2倍于所測(cè)定的化合物對(duì)酶的IC50的濃度使用供試化合物。持續(xù)測(cè)量相對(duì)熒光30分鐘并從每個(gè)發(fā)展曲線獲得初速度。通過Dixon作圖分析確定抑制模式和Ki值。
本發(fā)明的化合物通常具有低于約100nM至約1nM或更低、優(yōu)選約5nM或更低、例如約0.5nM的抑制人組織蛋白酶S的IC50。
鑒于它們作為組織蛋白酶S抑制劑的活性，式I化合物尤其可用于哺乳動(dòng)物作為治療和預(yù)防與組織蛋白酶S活性水平升高有關(guān)的疾病和醫(yī)學(xué)狀況的物質(zhì)。這些疾病包括慢性神經(jīng)性疼痛，其例子是例如糖尿病性神經(jīng)病、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、疼痛性糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)病(painfuldiabetic polyneuropathy)、中風(fēng)后疼痛(中樞性痛)、截肢術(shù)后疼痛、肌病(myolopathic)或脊神經(jīng)根病(radiculopathic)疼痛(例如椎管狹窄、蛛網(wǎng)膜炎、神經(jīng)根套膜纖維變性)、不典型面痛和灼痛樣綜合征(causalgia-likesyndrome)(復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征)、自身免疫性疾病，包括但不限于幼年型糖尿病和多發(fā)性硬化、變應(yīng)性疾病，包括但不限于哮喘，以及異體移植物免疫反應(yīng)，包括但不限于器官移植物排斥反應(yīng)。
在本領(lǐng)域公知的和本文中所述的體外和體內(nèi)藥理試驗(yàn)中評(píng)價(jià)了有益作用。在體外和體內(nèi)試驗(yàn)中可證實(shí)上述性質(zhì)，有利的是使用哺乳動(dòng)物，例如大鼠、小鼠、犬、兔、猴或離體的器官和組織以及哺乳動(dòng)物的天然的或通過例如重組技術(shù)制備的酶制品。本發(fā)明的化合物可以以溶液例如優(yōu)選水溶液或混懸液形式進(jìn)行體外應(yīng)用，可以例如以混懸液形式或以水溶液形式或以固體膠囊劑或片劑形式在體內(nèi)經(jīng)腸或胃腸外、有利地口服應(yīng)用。體外劑量可以為約10-5至10-9摩爾濃度。根據(jù)施用途徑不同體內(nèi)劑量可以為約0.1至100mg/kg。
用下述體內(nèi)動(dòng)物模型可以測(cè)定本發(fā)明的化合物治療慢性炎性疼痛或神經(jīng)性疼痛的功效。
慢性炎性疼痛模型完全弗氏佐劑誘導(dǎo)的機(jī)械性痛覺過敏可以被用作慢性炎性疼痛的模型(Stein，C.等Pharmacol.Biochem.Behav.(1988)31445-451)。在該模型中，通常雄性Sprague-Dawley或Wistar大鼠(200-250g)在一只后足接受跖肌內(nèi)(intraplantar)注射25μl完全弗氏佐劑。在該后足出現(xiàn)明顯炎癥。當(dāng)認(rèn)為完全建立了機(jī)械性痛覺過敏時(shí)，一般在炎癥發(fā)作后24小時(shí)施用藥物來評(píng)價(jià)功效。
慢性神經(jīng)性疼痛模型可以使用涉及某些形式的外周神經(jīng)損傷的兩個(gè)慢性神經(jīng)性疼痛的動(dòng)物模型。在Seltzer模型(Seltzer等(1990)Pain 43205-218)中，將大鼠麻醉，沿一只大腿(通常是左側(cè))中路做小切口以暴露坐骨神經(jīng)。在靠近轉(zhuǎn)子的位置小心地將神經(jīng)與周圍的結(jié)締組織分離，所述轉(zhuǎn)子恰好在后二頭肌半肌腱神經(jīng)離開總坐骨神經(jīng)的點(diǎn)的遠(yuǎn)端。用3/8彎曲的反切微型針將7-0縫合絲線插入神經(jīng)并緊緊地結(jié)扎，這樣神經(jīng)厚度背側(cè)的1/3至1/2被固定在縛線內(nèi)。用縫合線和夾子閉合肌肉和皮膚，并將傷口撒上抗生素粉末。在模擬動(dòng)物中，暴露坐骨神經(jīng)但不進(jìn)行結(jié)扎，并如非模擬動(dòng)物那樣閉合傷口。
在慢性束縛性損傷(CCI)模型(Bennett，G.J.和Xie，Y.K.Pain(1988)3387-107)中，將大鼠麻醉并沿一只大腿(通常是左側(cè))中路做小切口以暴露坐骨神經(jīng)。將神經(jīng)與周圍的結(jié)締組織分離并繞神經(jīng)松散地系4個(gè)4/0羊腸線(chrmic gut)結(jié)扎，在每個(gè)之間大約1mm，這樣結(jié)扎剛好僅僅限制神經(jīng)表面。如上所述用縫合線和夾子閉合傷口。在模擬動(dòng)物中，暴露坐骨神經(jīng)但不進(jìn)行結(jié)扎，并如非模擬動(dòng)物那樣閉合傷口。
與Seltzer和CCI模型不同，Chung模型包括脊神經(jīng)的結(jié)扎(Kim，S.O.和Chung，J.M.Pain(1992)50355-363)。在該模型中，將大鼠麻醉并放置成俯臥位，在L4-S2水平對(duì)脊柱左側(cè)做切口。穿過脊柱旁肌肉的深度解剖和在L4-S2水平將肌肉與脊柱突起分離將暴露出部分坐骨神經(jīng)，它的分支形成L4、L5和L6脊神經(jīng)。用小骨鉗小心地除去L6橫突使得能夠看見這些脊神經(jīng)。分離L5脊神經(jīng)并用7-0縫合絲線緊緊地結(jié)扎。用單個(gè)肌肉縫合線(6-0絲線)和一或兩個(gè)皮膚閉合夾閉合傷口并在傷口上撒上抗生素粉末。在模擬動(dòng)物中，如前所述暴露L5神經(jīng)但不進(jìn)行結(jié)扎并如前所述閉合傷口。
行為指數(shù)在所有慢性疼痛模型(炎性和神經(jīng)性的)中，通過用Analgesymeter(Ugo-Basile，Milan)測(cè)定兩只后足對(duì)增加的壓力刺激的縮足閾值來評(píng)價(jià)機(jī)械性痛覺過敏。通過測(cè)定對(duì)用von Frey毛發(fā)施加在兩只后足跖面上的無害機(jī)械刺激的縮足閾值來評(píng)價(jià)機(jī)械性異常性疼痛。通過測(cè)定對(duì)施加在每只后足底面上的有害熱刺激的縮足潛伏期來評(píng)價(jià)熱痛覺過敏。對(duì)于所有模型，在手術(shù)后1-3天內(nèi)發(fā)生機(jī)械性痛覺過敏和異常性疼痛和熱痛覺過敏并持續(xù)至少50天。對(duì)于本文中所述的試驗(yàn)，可以在手術(shù)前或手術(shù)后應(yīng)用藥物以評(píng)價(jià)它們對(duì)發(fā)生痛覺過敏的作用，尤其是在手術(shù)后約14天，以便測(cè)定它們逆轉(zhuǎn)建立的痛覺過敏的能力。
如下計(jì)算痛覺過敏的逆轉(zhuǎn)百分率 在本文所述的實(shí)驗(yàn)中，Wistar大鼠(雄性)被用于上述疼痛模型。手術(shù)時(shí)大鼠重約120-140克。所有手術(shù)均在恩氟烷/O2吸入麻醉下進(jìn)行。在所有情況下，手術(shù)后將傷口閉合并使動(dòng)物恢復(fù)。在所有使用的疼痛模型中，在數(shù)天后，在所有非模擬操作動(dòng)物中，發(fā)生明顯的機(jī)械和熱痛覺過敏和異常性疼痛，其中有疼痛閾值的降低以及后足對(duì)碰觸、壓力或熱刺激的反射縮足反應(yīng)增加。手術(shù)后，動(dòng)物還顯示出受累足的特征性變化。在大多數(shù)動(dòng)物中，受累后足的腳趾合并在一起并且腳輕微地轉(zhuǎn)向一側(cè)；在一些大鼠中，腳趾還向下卷曲。結(jié)扎大鼠的步態(tài)變化，但是跛行是不常見的。觀察到一些大鼠從鼠籠的地板上抬起受累后足，并且當(dāng)保持時(shí)表現(xiàn)出后肢不尋常的僵硬伸展。大鼠趨向于對(duì)碰觸非常敏感并且可能發(fā)出聲音。除此之外，大鼠的總體健康狀況良好。
本發(fā)明的化合物治療骨關(guān)節(jié)炎的功效可以用模型例如前述的(Colombo等Arth.Rheum.1993 26，875-886)兔部分外側(cè)半月板切除術(shù)模型或與其類似的模型來測(cè)定?；衔镌谀Ｐ椭械墓πЭ梢杂萌缜八龅?O’Byrne等Inflamm Res 1995，44，S117-S118)組織學(xué)評(píng)分法來定量。
式I化合物可以單獨(dú)施用或與一種或多種其它治療劑組合施用，可能的組合療法可以采用固定組合的形式或交錯(cuò)施用或彼此獨(dú)立地施用本發(fā)明的化合物和一種或多種其它治療劑，或組合施用固定組合和一種或多種其它治療劑。
本發(fā)明尤其涉及式I的吡咯并嘧啶，其中Y代表-(CH2)t-O-或-(CH2)r-S-，p是1，R1代表(a)未取代的或被以下基團(tuán)單-或二取代的苯基(α)鹵素、羧基、C1-C4烷氧基、硝基、C1-C4烷基-C(O)-NH-、C3-C4環(huán)烷基-C(O)-NH-、C1-C4烷基-C(O)-N(C1-C4烷基)-、甲?；?、C1-C4烷基-C(O)-、C1-C4烷基-S(O)2-NH-、CF3-C1-C3烷基-S(O)2-NH-、1-吡咯烷基-羰基、1-哌啶基-羰基、4-嗎啉基-羰基、4-(C1-C4烷基)-1-哌嗪基羰基、4-哌啶基、1-哌啶基、1-(C1-C4烷基-羰基)-4-哌啶基、1，2，3，6-四氫-4-吡啶基、1-(C1-C4烷基-羰基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基、1-哌嗪基、4-(C1-C4烷基)-1-哌嗪基、4-(C1-C4烷基-羰基)-1-哌嗪基、4-(C3-C5環(huán)烷基-羰基)-1-哌嗪基、4-(C1-C4烷氧基-羰基)-1-哌嗪基、4-(C1-C4烷基-SO2)-1-哌嗪基、1，4-二氮雜環(huán)庚-1-基、4-(C1-C4烷基-羰基)-1，4-二氮雜環(huán)庚-1-基、2-氧代-1-吡咯烷基、3，3-二-(C1-C4烷基)-2-氧代-1-吡咯烷基；(β)R3-C1-C4烷基，其中R3代表氫、羥基、羧基、C1-C4烷基-N(C1-C4烷基)-、C1-C4烷基-NH-、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-(C1-C4烷基)-1-哌嗪基羰基、2，4-二氧雜-5，5-(二-C1-C4烷基)-噁唑烷-3-基、R4R5N-C(O)-，其中R4和R5彼此獨(dú)立地代表氫或C1-C4烷基；或(γ)R6R7N-C(O)-，其中R6和R7彼此獨(dú)立地代表氫、C1-C4烷基、C5-C7環(huán)烷基-C1-C4烷基、CF3-C1-C3烷基或吡啶基-C1-C4烷基；(b)吡啶基，其是未取代的或被鹵素或C1-C4烷基單-或二取代，其中所述的C1-C4烷基被鹵素二-或三取代；(c)嘧啶基；(d)被C1-C4烷基-C(O)-NH-C1-C4烷基單取代的吲哚基；
(e)2-(C1-C4烷基)-苯并噻唑基；(f)子式Ia的基團(tuán)其中R8是氫，R9是氫，且m是2或3；或(g)子式Ib的基團(tuán)其中R10是氫，R11是氫，且n是2或3；R2代表C1-C5烷基，其是未取代的或被以下基團(tuán)取代未取代的或被鹵素二取代的環(huán)烷基，或被鹵素單-或二取代的苯基；條件是如果Y是O且R1選自3-吡啶基、4-吡啶基、5-氯-3-吡啶基、6-氯-3-吡啶基、2-氯-4-吡啶基、2-三氟甲基-4-吡啶基、2-二氟甲基-4-吡啶基、4-乙?；?1-哌嗪基-苯基、4-甲基-1-哌嗪基-甲基-苯基，則R2不代表1，1-二甲基乙基，且條件是如果Y是S且R1是4-吡啶基，則R2不代表1，1-二甲基乙基；和其互變異構(gòu)體以及這類吡咯病嘧啶或其互變異構(gòu)體的鹽。
此外，本發(fā)明尤其涉及式I的吡咯并嘧啶，其中Y是CH2或-CH＝CH-，p是1或2，R1代表(a)噻吩基、噻唑基、1-哌啶基-羰基，或(b)未取代的或被以下基團(tuán)單-或二取代的苯基(i)C1-C4烷氧基、H2N-C(O)-、4-(C1-C4烷基-羰基)-1-哌嗪基、2-氧代-1-吡咯烷基或鹵素；(ii)R12-O-C(O)-，其中R12是氫或C1-C4烷基，或(iii)R13NH-，其中R13代表氫或基團(tuán)R14-C1-C4烷基-Z-，其中Z是CO或SO2且R14表示氫、三氟甲基或C1-C4烷氧基，(iv)R15-C1-C4烷基，其中R15表示氫、羥基、低級(jí)烷氧基、1-吡咯烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、咪唑烷-2，5-二酮-1-基、5，5-二甲基-噁唑烷-2，4-二酮-3-基或C1-C4烷基-N(R16)-，其中R16代表氫或C1-C4烷基；且
R2代表(a)C1-C7烷基，其是未取代的或被以下基團(tuán)取代C2-C3鏈烯基、茚滿基、未取代的或被鹵素或C1-C4烷基二取代的C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烯基、未取代的或被鹵素或C1-C4烷基單-或二取代的苯基；(b)C3-C7環(huán)烷基；或(c)C1-C4烷基羰基；條件是如果Y是CH2，R1代表4-氯苯基且p是1，則R2不表示1，1-二甲基乙基、1-甲基乙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、2-甲基-丙基或2-乙基-丙基；條件是如果p是1，Y是CH2且R1代表噻吩基、苯基、甲氧基苯基、丙氧基苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-丁基苯基、羥基甲基苯基、4-(5，5-二甲基-噁唑烷-2，4-二酮-3-基-甲基)-苯基、4-(甲基磺?；被?-苯基、4-(正丁基磺?；被?-苯基、4-(乙基磺?；被?-苯基、4-(正丙基磺?；被?-苯基、4-(異丙基磺?；被?-苯基、4-氨基苯基、4-(乙?；被?-苯基、4-(丁?；被?-苯基或4-(二乙基氨基甲基)-苯基，則R2不代表1，1-二甲基乙基；且條件是如果p是1，Y是CH2且R1代表未取代的或被4-乙酰基-1-哌嗪基取代的苯基，則R2不代表1-甲基乙基。
此外，本發(fā)明尤其涉及式I的吡咯并嘧啶，其中Y是CH2，p是1，R1代表(a)1，2，3，6-四氫吡啶-1-基、4-(C1-C4烷基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基、4，5-二(C1-C4烷基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基、5-氯-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基、4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基、1-咪唑基、2-(C1-C4烷基)-1-咪唑基、4，5-二鹵代-1-咪唑基、咪唑烷-2，5-二酮-1-基、5，5-二甲基-噁唑烷-2，4-二酮-3-基、3-(C1-C4烷基)-咪唑烷-2，5-二酮-1-基、3-三氟甲基-3，4-吡咯啉-1-基、1-吡咯烷基、3-C1-C4烷基-1-吡咯烷基、3，3-二-(C1-C4烷基)-1-吡咯烷基、3-C1-C4烷氧基-1-吡咯烷基、3-C1-C4烷基-2-氧代-1-吡咯烷基、3，3-二-(C1-C4烷基)-2-氧代-1-吡咯烷基、3-鹵代-1-吡咯烷基、3，3-二-鹵代-1-吡咯烷基、3，3-二-鹵代1-哌啶基、1H-1，2，3-三唑-1-基、2H-1，2，3-三唑-2-基、1H-1，2，4-三唑-1-基、3-硝基-1H-1，2，4-三唑-1-基、2-苯基-1-咪唑基、2H-四唑-2-基、1H-四唑-1-基、苯并[b]咪唑-1-基、3-(1-(C1-C4烷基-SO2)-4-哌啶基)-2，3-二氫-2-氧代-苯并[b]咪唑-1-基、3-(1-C1-C4烷基羰基-4-哌啶基)-2，3-二氫-2-氧代-苯并[b]咪唑-1-基、1-吲哚基、6-鹵代-1-吲哚基、1，3-二氫-2-異吲哚基、2，3-二氫-1-吲哚基、2，3-二氫-2-氧代-苯并[b]噻唑-3-基、6，7-二-(C1-C4烷氧基)-1，2，3，4-四氫喹啉、6-C1-C4烷氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉、7-C1-C4烷氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉；(b)子結(jié)構(gòu)Ic的基團(tuán)其通過氮原子與分子連接，其中X是-O-、-(CH2)s-CR17R18-或-NR18，其中s是0或1，R17和R18獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、C1-C4烷基、苯基-C1-C4烷基-羰基、氨基甲?；?、N-苯基-氨基甲?；?、氰基、4-吡啶基、1-哌啶基和未取代的或被鹵素或C1-C4烷氧基單取代的苯基，或者，如果X是CR17R18，R17和R18一起形成氧代基團(tuán)或基團(tuán)HO-C(O)-CH＝，且R23、R24、R25和R26獨(dú)立地選自氫和C1-C4烷基；(c)子結(jié)構(gòu)Id的基團(tuán)其通過氮原子與分子連接，其中k是0或1，A是CH2或鍵，B是CH2或羰基，D是CH2或羰基，E是CH2或NR22，G是CH2或鍵，Q是CH2或羰基，T是CH2或NR29，R19代表氫、C1-C4烷基、苯基-C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基或C1-C4烷基-SO2-，R22是氫且R29是苯基；(d)子結(jié)構(gòu)Ie的基團(tuán)其通過氮原子與分子連接，其中R27是C1-C4烷基或C1-C4烷基羰基且R28是氫、C1-C4烷氧基或鹵素；
或(e)NR20R21，其中R20和R21獨(dú)立地選自氫、C1-C4烷基、未取代的或被羥基單取代的C3-C7環(huán)烷基；和未取代的或被1，2，3-噻二唑-4-基單取代的苯基，條件是R20和R21不能同時(shí)代表氫；且R2表示C1-C8烷基，其是未取代的或被以下基團(tuán)取代未取代的或被鹵素二取代的C3-C7環(huán)烷基；被鹵素單-或二取代的苯基；條件是在以下情況下R2不代表1，1-二甲基乙基(a)R1是苯并[b]咪唑-1-基、1-咪唑基、4，5-二氯-1-咪唑基、2-(C1-C4烷基)-1-咪唑基、咪唑烷-2，5-二酮-1-基、5，5-二甲基-噁唑烷-2，4-二酮-3-基、1H-1，2，3-三唑-1-基、2H-1，2，3-三唑-2-基、3-硝基-1H-1，2，4-三唑-1-基、2H-四唑-2-基或1H-四唑-1-基，或者R1是子結(jié)構(gòu)Ic的基團(tuán)，R23至R26是氫，X是NR18且R18是氫、甲基、乙基、乙?；?、4-吡啶基、1-哌啶基、苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、氟代苯基或氯代苯基；(b)R1是子結(jié)構(gòu)Ic的基團(tuán)，R23至R26是氫，X是-(CH2)s-CR17R18-，s是0，且R17和R18選自羥基和被氯單取代的苯基或者R17和R18選自氫、甲氧基苯基和N-苯基-氨基甲?；?；或(c)R1是子結(jié)構(gòu)Id的基團(tuán)，k是1，A是鍵，E是NR22，R22是氫，G、Q和T是CH2，B和D是羰基且R19是甲基、正丙基或異丁基；條件是如果R1是子結(jié)構(gòu)Id的基團(tuán)，k是1，A是鍵，E是NR22，R22是氫，G、Q和T是CH2，B和D是羰基且R19是甲基，或如果R1是子結(jié)構(gòu)Ic的基團(tuán)，R23至R26是氫，X是-(CH2)s-CR17R18-，s是0，且R17和R18選自氫和被甲氧基單取代的苯基，則R2不代表2-甲基丙基；且條件是如果R1是子結(jié)構(gòu)Ic的基團(tuán)，R23至R26是氫，X是NR18且R18是甲氧基苯基或乙氧基苯基，或X是CR17R18且R17和R18選自氫和甲氧基苯基，則R2不代表1-甲基乙基；或其互變異構(gòu)體，或這類吡咯并嘧啶的鹽或其互變異構(gòu)體。
因此，另一方面，本發(fā)明提供了
用作藥物的式I化合物；包含式I化合物作為活性成分的藥物組合物；治療患有或易于患有其中涉及組織蛋白酶S的疾病或醫(yī)學(xué)狀況的患者的方法，該方法包括對(duì)患者施用有效量的式I化合物，和式I化合物在制備治療或預(yù)防其中涉及組織蛋白酶S的疾病或醫(yī)學(xué)狀況的藥物中的用途。
其中Y代表-(CH2)t-O-或(CH2)r-S-且t、r、R1、R2和p具有以上式I化合物中所提供的含義的式I化合物可以例如通過以下方法制備將式II的醇或硫醇，R1-(Y)p-H(II)其中Y代表-(CH2)r-O-或(CH2)r-S-且t、r和R1具有以上式I化合物中所提供的含義，用式III的吡咯并嘧啶烷基化 其中R2具有以上式I化合物中所提供的含義且Hal表示鹵素，優(yōu)選溴，其中式II和III的起始化合物也可以具有被保護(hù)形式的官能團(tuán)，如果必要，和/或鹽形式的官能團(tuán)，條件是存在成鹽基團(tuán)且鹽形式的反應(yīng)是可能的；其中式I化合物的被保護(hù)的衍生物中的任何保護(hù)基被除去；并且，如果需要，將可獲得的式I化合物轉(zhuǎn)化成式I的另一種化合物或其N-氧化物，將式I的游離化合物轉(zhuǎn)化成鹽，將可獲得的式I化合物的鹽轉(zhuǎn)化成游離化合物或另一種鹽，和/或?qū)⑹絀化合物的異構(gòu)體混合物分離成單個(gè)異構(gòu)體。
烷基化的詳細(xì)說明除非另有說明，否則在以下更詳細(xì)的方法描述中，t、r、R1和R2如式I化合物中所定義。
將式II的醇或硫醇用式III的烷基鹵進(jìn)行烷基化可以通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法完成，例如方法是使兩種化合物在合適的溶劑例如二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺中通過加入合適的堿例如碳酸鹽如碳酸鉀、于0℃至所用溶劑的回流溫度、優(yōu)選約10℃至約35℃下反應(yīng)約15分鐘至48小時(shí)、優(yōu)選2小時(shí)至12小時(shí)。
保護(hù)基如果在式II或III化合物中一種或多種其它官能團(tuán)例如羧基、羥基、氨基或巰基是被保護(hù)的或需要被保護(hù)，因?yàn)樗鼈儾粦?yīng)參與反應(yīng)，則這些是通常用于合成肽化合物、頭孢菌素類和青霉素類以及核酸衍生物和糖的那些基團(tuán)。
保護(hù)基可以已經(jīng)存在于前體中并且應(yīng)當(dāng)保護(hù)有關(guān)官能團(tuán)防止其發(fā)生不希望的副反應(yīng)，如?；?、醚化、酯化、氧化、溶劑解和類似反應(yīng)。保護(hù)基的特征是它們可容易地被除去，即除去時(shí)不發(fā)生不希望的副反應(yīng)，通常通過溶劑解、還原、光解或通過酶活性被除去，例如在與生理?xiàng)l件類似的條件下被除去，保護(hù)基的特征還有它們不存在于終產(chǎn)物中。專業(yè)人員知道或能夠容易地確定哪些保護(hù)基適合于上文和下文中所述的反應(yīng)。
這類保護(hù)基對(duì)所述官能團(tuán)的保護(hù)、保護(hù)基本身和它們的除去反應(yīng)例如在標(biāo)準(zhǔn)參考著作中有描述，如J.F.W.McOmie，″Protective Groups inOrganic Chemistry″，Plenum Press，倫敦和紐約1973，T.W.Greene，″Protective Groups in Organic Synthesis″，Wiley，紐約1981，″ThePeptides″；第3卷(編者E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，倫敦和紐約1981，″Methoden der organischen Chemie″(有機(jī)化學(xué)方法)，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974，H.-D.Jakubke和H.Jescheit，″Aminosuren，Peptide，Proteine″(氨基酸，肽，蛋白質(zhì))，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，and Basel 1982，和Jochen Lehmann，″Chemie der KohlenhydrateMonosaccharide undDerivate″(碳水化合物化學(xué)單糖和其衍生物)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。
其它方法步驟具有成鹽基團(tuán)的式I化合物的鹽可以以本身已知的方法制備。因此，式I化合物的酸加成鹽可以通過用酸或合適的陰離子交換試劑進(jìn)行處理而獲得。具有兩個(gè)酸分子的鹽(例如式I化合物的二氫鹵酸鹽)也可以轉(zhuǎn)化成每個(gè)化合物具有一個(gè)酸分子的鹽(例如單氫鹵酸鹽)；這可以通過加熱至熔化或例如通過在高真空下于升高的溫度例如130至170℃下以固體形式進(jìn)行加熱來實(shí)現(xiàn)，這樣從每分子式I化合物中放出一分子酸。
通?？梢詫Ⅺ}轉(zhuǎn)化成游離化合物，例如通過用合適的堿性物質(zhì)處理，例如堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽或堿金屬氫氧化物，通常是碳酸鉀或氫氧化鈉。
一般方法條件此處所述的所有方法步驟均可以在已知的反應(yīng)條件下進(jìn)行，優(yōu)選在那些特別提及的條件下進(jìn)行；不存在或通常存在溶劑或稀釋劑，優(yōu)選例如對(duì)所用試劑呈惰性且能溶解它們的溶劑或稀釋劑；不存在或存在催化劑、縮合劑或中和劑，例如離子交換劑，通常是陽離子交換劑，例如H+形式的陽離子交換劑，這取決于反應(yīng)和/或反應(yīng)物的類型；在降低的、正常的或升高的溫度下，例如在-100℃至約190℃、優(yōu)選約-80℃至約150℃、例如-80至-60℃下、在室溫下、在-20至40℃下或在所用溶劑的沸點(diǎn)下；在大氣壓力下或在密閉容器中，其中有壓力為宜；和/或在惰性氣氛、例如在氬氣或氮?dú)庀隆?br> 如果含有成鹽基團(tuán)，所有起始化合物和過渡物均可以以鹽存在。在所述化合物的反應(yīng)過程中也可以以鹽存在，只要反應(yīng)不會(huì)因此受到干擾即可。
除非在方法描述中另有說明，否則可從中選擇的適于所述反應(yīng)的溶劑包括例如水；酯，通常是低級(jí)烷基-低級(jí)鏈烷酸酯，例如二乙基乙酸酯；醚，通常為脂肪族醚，例如乙醚，或環(huán)醚，例如四氫呋喃；液體芳族烴，通常是苯或甲苯；醇，通常是甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈，通常是乙腈；鹵代烴，通常是二氯甲烷；酰胺，通常是二甲基甲酰胺；堿，通常是雜環(huán)氮堿，例如吡啶；羧酸，通常是低級(jí)鏈烷羧酸，例如乙酸；羧酸酐，通常是低級(jí)鏈烷酸酐，例如乙酸酐；環(huán)狀、直鏈或支鏈的烴，通常是環(huán)己烷、己烷或異戊烷，或這些溶劑的混合物，例如水性溶液。所述溶劑混合物也可以用于例如通過色譜法或分配進(jìn)行的處理中。
式I化合物、包括它們的鹽也可以以水合物的形式獲得，或者它們的晶體可以包括例如結(jié)晶所用的溶劑(以溶劑合物形式存在)。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)實(shí)施例中定義的方法和方法步驟或其類似方法和方法步驟制備了式I化合物。
活性成分的劑量取決于多種因素，包括患者的類型、種屬、年齡、體重、性別和醫(yī)學(xué)狀況；待治療病癥的嚴(yán)重性；施用途徑；患者的腎功能和肝功能以及所用的具體化合物。一般的內(nèi)科醫(yī)生、臨床醫(yī)生或獸醫(yī)可容易地確定并開具預(yù)防、抵抗或抑制病癥發(fā)展所需的有效量的藥物。為了在使藥物濃度處于可產(chǎn)生功效但無毒性的范圍內(nèi)的過程中獲得最佳精度，需要一種基于藥物在靶部位的動(dòng)力學(xué)的給藥方案。這包括考慮藥物的分布、平衡和消除。
施用于溫血?jiǎng)游锢珞w重約70kg的人的式I化合物或其可藥用鹽的劑量?jī)?yōu)選是每人每天約3mg至約5g，更優(yōu)選約10mg至約1.5g，最優(yōu)選約100mg至約1000mg，優(yōu)選被分成1-3個(gè)單劑量進(jìn)行施用，這些單劑量例如可以大小相同。通常，兒童接受的劑量為成人劑量的一半。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含有效量的、特別是治療以上提及的病癥之一有效量的式I化合物或其N-氧化物或互變異構(gòu)體以及適于局部、經(jīng)腸例如口服或直腸或經(jīng)胃腸外施用的、可為有機(jī)或無機(jī)的、固體或液體的可藥用載體。用于口服施用的特別是片劑或明膠膠囊劑，其包含活性成分以及稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、甘露醇和/或甘油，和/或潤(rùn)滑劑和/或聚乙二醇。片劑還可以包含粘合劑，例如硅酸鎂鋁、淀粉如玉米、小麥或米淀粉、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮，并且如果需要還可以包含崩解劑，例如淀粉、瓊脂、海藻酸或其鹽如藻酸鈉，和/或泡騰混合物，或吸收劑、染料、矯味劑和甜味劑。也可能以可胃腸外施用的組合物形式或以輸液形式使用本發(fā)明的藥理學(xué)活性化合物。藥物組合物可以是被滅菌和/或可包含賦形劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑和/或乳化劑、增溶劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。如果需要，本發(fā)明的藥物組合物可以包含其它藥理學(xué)活性物質(zhì)，所述組合物通過本身已知的方法制備，例如通過常規(guī)的混合、制粒、成型、溶解或凍干方法制備，且包含約1％至95％、尤其是約1％至約20％的一種或多種活性成分。
起始原料新的起始原料和/或中間體及其制備方法也是本發(fā)明的主題。在優(yōu)選實(shí)施方案中，使用了這類起始原料，并選擇了能夠獲得優(yōu)選化合物的反應(yīng)條件。
式II和III的起始原料是已知的，可商購獲得或可以類似于或按照本領(lǐng)域已知的或在實(shí)施例中描述的方法來合成。
特別地，式III的吡咯并嘧啶可以通過以下的反應(yīng)序列來制備 其中R2具有以上式I化合物中所提供的含義，且Hal表示鹵素。
在第一步中，使式IV的嘧啶 與式V的胺反應(yīng)，R2-CH2-NH2(V)其中R2具有以上式I化合物中所提供的含義，反應(yīng)方式為已知方式，例如在約-10℃至約+10℃、例如約0℃的溫度下，將式V的胺滴加至式IV的嘧啶在合適溶劑例如C1-C3醇中的溶液中，并使溶液在約15℃至約30℃、例如約20℃的溫度下反應(yīng)約3至12小時(shí)，得到式VI的嘧啶
其中R2具有以上式I化合物中所提供的含義。
在第二步中，使其中R2具有以上式I化合物中所提供的含義的式VI的嘧啶與氰化物例如氰化鉀或氰化鈉在合適的溶劑中以本身已知的方式反應(yīng)，得到式VII的2-氰基-嘧啶衍生物， 其中R2具有以上式I化合物中所提供的含義。
在第二步中，使其中R2具有以上式I化合物中所提供的含義的式VII的2-氰基-嘧啶衍生物與式VIII的化合物 其中PG表示在偶聯(lián)反應(yīng)條件下穩(wěn)定的合適的保護(hù)基，在合適的溶劑例如二甲基甲酰胺中、例如在鈀-(II)催化劑、碘化亞銅-(I)和合適的堿例如三烷基胺如三乙胺存在下反應(yīng)，得到式IX的2-氰基-嘧啶衍生物， 其中R2具有以上式I化合物中所提供的含義，且PG表示保護(hù)基。
其中R2具有以上式I化合物中所提供的含義且PG表示保護(hù)基的式IX的2-氰基-嘧啶衍生物的環(huán)化可以例如通過以下方法實(shí)現(xiàn)在約80℃至約120℃、例如約100℃的溫度下，將1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯加至式IX的2-氰基-嘧啶衍生物在合適溶劑如二甲基甲酰胺中的溶液中，將該混合物在大約該溫度下保持約0.5至2小時(shí)，例如1小時(shí)，得到式X的被保護(hù)的羥甲基吡咯并嘧啶， 其中R2具有以上式I化合物中所提供的含義且PG表示保護(hù)基。
保護(hù)基PG可以在本身已知的條件下被除去，得到無保護(hù)的式XI的羥甲基吡咯并嘧啶， 其中R2具有以上式I化合物中所提供的含義。通過用鹵素基團(tuán)替代羥基的標(biāo)準(zhǔn)取代反應(yīng)所述式XI的羥甲基吡咯并嘧啶可被轉(zhuǎn)化成所需的式III的吡咯并嘧啶。
或者，式VII的2-氰基-嘧啶衍生物 其中R2具有以上式I化合物中所提供的含義，可以在本身已知的合適條件下、例如用于制備以上提及的式IX化合物的那些條件下與式XII的化合物反應(yīng) 其中R1、Y和p具有以上式I化合物中所提供的含義，得到式XIII的化合物， 其中R1、R2、Y和p具有以上式I化合物中所提供的含義。
其中R1、R2、Y和p具有以上式I化合物中所提供的含義的式XIII的2-氰基-嘧啶衍生物的環(huán)化可以例如通過以下方法實(shí)現(xiàn)在約80℃至約120℃、例如約100℃的溫度下，將1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯加至式XIII的2-氰基-嘧啶衍生物在合適溶劑如二甲基甲酰胺中的溶液中，并將該混合物在大約該溫度下保持約0.5至2小時(shí)，例如1小時(shí)，直接得到被保護(hù)的式I的羥甲基吡咯并嘧啶。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物是實(shí)施例的化合物。
本發(fā)明涉及用式I化合物和它們的可藥用鹽或其藥物組合物在哺乳動(dòng)物中抑制組織蛋白酶S的方法和治療與組織蛋白酶S有關(guān)的病癥、如此處所述的與組織蛋白酶S有關(guān)的病癥、例如慢性炎性或神經(jīng)性疼痛的方法。
特別地，本發(fā)明涉及在哺乳動(dòng)物中選擇性地抑制組織蛋白酶S活性的方法，該方法包括對(duì)需要其的哺乳動(dòng)物施用抑制組織蛋白酶S有效量的式I化合物。
更特別地，本發(fā)明涉及在哺乳動(dòng)物中治療慢性炎性或神經(jīng)性疼痛(和上述其它疾病)的方法，該方法包括對(duì)需要其的哺乳動(dòng)物施用相應(yīng)有效量的式I化合物。
實(shí)施例下述實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不限制其范圍。
溫度以攝氏度為量度。除非另有說明，否則反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。終產(chǎn)物、中間體和起始原料的結(jié)構(gòu)通過標(biāo)準(zhǔn)分析方法例如微量分析和光譜特征(例如MS、IR、NMR)確定。
縮寫使用的縮寫是本領(lǐng)域中的常規(guī)縮寫，具體而言，具有以下給出的含義。
Ac 乙?；鵤q. 含水的Boc 叔丁氧基羰基conc.濃的DABCO1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯DMF 二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亞砜Et乙基FC快速色譜法Me甲基min 分鐘MS質(zhì)譜法NMR 核磁共振Ph苯基RP-HPLC 反相高壓液相色譜法rt室溫sat. 飽和的soln. 溶液TFA 三氟乙酸THF 四氫呋喃TsOH 甲苯磺酸實(shí)施例A6-溴甲基-2-氰基-7-(2-環(huán)己基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶在0℃下，于15分鐘期間將CBr4(56.1g，0.17mol)在干燥CH2Cl2(150ml)中的溶液滴加至步驟A.5的產(chǎn)物(20.65g，84.Smmol)和Ph3P(44.2g，0.17mol)在干燥CH2Cl2(150ml)中的溶液中。在0℃下攪拌30分鐘后，將混合物升溫至室溫，攪拌3小時(shí)。將混合物用CH2Cl2(300ml)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(150ml)和鹽水(150ml)洗滌并干燥(MgSO4)。用SiO2(70g)處理有機(jī)層，蒸發(fā)，將殘余物裝載在硅膠柱上。通過FC(800g硅膠；己烷/EtOAc 7∶4)得到黃色固體形式的標(biāo)題化合物；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98-1.11(m，2H)，1.18-1.45(m，5H)，1.64-1.89(m，6H)，4.40(t，2H)，4.68(s，2H)，6.70(s，1H)，8.95(s，1H)。
步驟A.1(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-(2-環(huán)己基-乙基)-胺在0℃下，于20分鐘期間將2-環(huán)己基-乙基胺(40.3g，320mmol)滴加至5-溴-2，4-二氯嘧啶(51g，224mmol)在MeOH(200ml)中的溶液中。在0℃下攪拌20分鐘后，將該混合物升溫至室溫，攪拌11小時(shí)并蒸發(fā)。將殘余物混懸在200ml CH2Cl2中，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠柱上進(jìn)行色譜分離(己烷/EtOAc 5∶1)，得到標(biāo)題產(chǎn)物；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90-1.01(m，2H)，1.10-1.41(m，5H)，1.55(q，2H)，1.61-1.80(m，4H)，3.52(q，2H)，5.43(brs，1H)，8.09(s，1H)。
步驟A.25-溴-4-(2-環(huán)己基-乙基氨基)-嘧啶-2-腈在室溫下，向NaCN(1.27g，25.9mmol)的水溶液(5ml)中依次加入DMSO(50ml)、DABCO(0.24g，2.16mmol)和步驟A.1的產(chǎn)物(6.9g，21.6mmol)。將該混合物在60℃下攪拌11小時(shí)，傾入冰水中，用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠柱上進(jìn)行色譜分離(己烷/EtOAc 4∶1)，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
步驟A.32-氰基-4-(2-環(huán)己基-乙基)氨基-5-[3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-丙-1-炔基]-嘧啶在室溫下，將步驟A.2的產(chǎn)物(25.0g，89.9mmol)和2-丙-2-炔基氧基-四氫吡喃(13.6ml，97.02mmol)在干燥DMF(420ml)中的溶液用Et3N(56.5ml，40.5mmol)、CuI(0.78mg，4.05mmol)和(Ph3P)2PdCl2(1.4g，2.02mmol)處理。將該混合物在70℃下攪拌3小時(shí)，傾入冰水中，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠柱上進(jìn)行色譜分離(1800g硅膠；己烷/EtOAc 2∶1)，得到標(biāo)題化合物；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90-1.02(m，2H)，1.10-1.40(m，5H)，1.48-1.91(m，12H)，3.49-3.60(m，3H)，3.84-3.92(m，1H)，4.54(s，2H)，4.86(t，1H)，5.88(brt，1H)，8.19(s，1H)。
步驟A.47-(2-環(huán)己基-乙基)-6-羥甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-醇在室溫下，用DBU(11.3ml，75.23mmol)處理步驟A.3的產(chǎn)物(23.1g，62.69mmol)在干燥DMF(400ml)中的溶液，在100℃下攪拌1小時(shí)，傾入冰水中，用EtOAc萃取，用H2O洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠柱上進(jìn)行色譜分離(己烷/EtOAc 5∶1)，得到標(biāo)題化合物；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.93-1.08(m，2H)，1.12-1.40(m，5H)，1.48-1.91(m，12H)，3.54-3.62(m，1H)，3.82-3.91(m，1H)，4.38(t，2H)，4.70(d，1H)，4.73(t，1H)，4.94(d，1H)，6.61(s，1H)，8.91(s，1H)。
步驟A.57-(2-環(huán)己基-乙基)-6-羥甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-醇在室溫下，用TsOH·H2O(1.1g，5.78mmol)處理步驟A.4的產(chǎn)物(21.4g，58.08mmol)在MeOH(200ml)中的溶液，攪拌11小時(shí)并蒸發(fā)。將殘余物用CH2Cl2稀釋并用水和飽和NaHCO3水溶液洗滌。將有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物在硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例B通過使用合適的起始原料和條件重復(fù)實(shí)施例A項(xiàng)下所述的步驟獲得了以下表1中所鑒定的下述式1的化合物。
表1 實(shí)施例C苯酚衍生物實(shí)施例C.13-氟-4-羥基-N-丙基-苯甲酰胺在0℃下，向3-氟-4-羥基苯甲酸(5g，32mmol)和丙胺(3.1ml，38ml)在DMF(250ml)中的溶液中加入HOAt(5.2g，38mmol)和WSCl.HCl(7.2g，38mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時(shí)，用飽和氯化銨停止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液用H2O、鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。通過硅膠色譜法(洗脫劑二氯甲烷和3％在二氯甲烷中的MeOH)得到4.8g所需產(chǎn)物；Rf＝0.76(二氯甲烷∶MeOH＝8∶2)。
實(shí)施例C.23-羥基-N-丙基-苯甲酰胺向3-羥基-苯甲酸(430mg，3.6mmol)在THF(5ml)中的溶液中加入SOCl2(0.4ml)和DMF(2滴)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將該混合物分成兩半，向混合物中加入Et3N(0.42ml)和相應(yīng)的胺。將混合物在室溫下攪拌過夜后，用水稀釋。用EtOAc萃取該混合物，將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到產(chǎn)物。
實(shí)施例D實(shí)施例D.1(4-羥基-苯基)-哌啶-1-基-甲酮在室溫下，向甲苯溶液(6mL)中加入三甲基鋁(1M在己烷中，3mL)、哌啶(3mmol)。將該混合物在室溫下攪拌0.3小時(shí)。加入4-羥基苯甲酸乙酯并在100℃下攪拌1小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)混合物并加入8N KOH水溶液。然后，用濃HCl水溶液酸化反應(yīng)混合物并用二氯甲烷萃取(3次)。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例D.24-羥基-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺向DMF/H2O(20mL/7mL)的溶液中加入4-芐氧基-苯甲酸(1g)、3-甲基-氨基吡啶(710mg)、HOAt(715mg)、WSCD HCl(1g)。將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，用冰水稀釋。通過過濾收集白色沉淀物。向上述產(chǎn)物在甲醇中的溶液中加入Pd/C，將混合物在H2氣氛下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例E氮雜(azepin)衍生物實(shí)施例E.17-甲氧基-2，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜-1-酮和7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[b]氮雜-2-酮在70℃下，向加熱的6-甲氧基-1-tetalone(1g)在三氯乙酸(10g)中的溶液中加入疊氮化鈉(553mg)，將混合物在攪拌下保持4小時(shí)。用冰水稀釋反應(yīng)混合物并用碳酸鉀中和，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層依次用水和飽和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥，真空濃縮。通過硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，以49％的產(chǎn)率得到7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜-1-酮(較后)，以27％的產(chǎn)率得到7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-苯并[b]氮雜-2-酮。
實(shí)施例E.27-羥基-2，3，4，5-四氫-苯并[cl氮雜-1-酮在0℃下，向7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-苯并[c]氮雜-1-酮(520mg)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入在二氯甲烷中的三溴化硼(1M在二氯甲烷中)，在室溫下攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用碳酸氫鈉水溶液中和。通過過濾收集混合物中的白色沉淀物。將沉淀物在真空中干燥，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例F4-吡咯烷基-苯酚衍生物的合成將4-氨基-2-氟-苯酚(3.4mmol)和γ-丁內(nèi)酯(3.57mmol)以及90ml濃HCl的混合物加熱至190℃并攪拌1.5小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物用THF和NaHCO3水溶液稀釋，用AcOEt萃取并用Na2SO4干燥。通過用AcOEt-己烷(3∶1)為洗脫劑的硅膠快速色譜法得到1-(3-氟-4-羥基-苯基)-吡咯烷-2-酮。
實(shí)施例G4-吡咯烷基-苯酚衍生物的合成將4-碘苯酚(1.0mmol)溶解在3ml二噁烷中。在室溫下，向該溶液中加入3，3-二甲基-吡咯烷-2-酮(1.2mmol)、K2CO3(2.0mmol)和N，N’-二甲基乙二胺。將反應(yīng)混合物在N2、110℃下加熱攪拌14小時(shí)，然后通過硅藻土過濾。將所得混合物用AcOEt和NaHCO3水溶液稀釋，用AcOEt萃取，用Na2SO4干燥。通過用AcOEt-己烷(3∶1)為洗脫劑的快速色譜法得到棕色固體形式的1-(4-羥基-苯基)-3，3-二甲基-吡咯烷-2-酮。
實(shí)施例H4-(4-羥基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯將步驟H.1的產(chǎn)物(2g)在1M HCl的EtOAc溶液中的溶液在回流下攪拌0.5小時(shí)并真空濃縮。將殘余物混懸在乙醚中，通過過濾收集白色粉末。向粉末在甲醇中的溶液(100mL)中加入Pd/C(10％w/w，200mg)并在H2氣氛下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾，真空濃縮濾液，得到粗產(chǎn)物。向粗產(chǎn)物(300mg)在DMF中的溶液中加入Boc2O(305mg)和Et3N，并在室溫下攪拌5小時(shí)。用H2O稀釋反應(yīng)混合物并用EtOAc萃取(2次)。合并有機(jī)層，依次用H2O、NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥并真空濃縮。通過柱色譜法純化殘余物，得到純產(chǎn)物；Rf＝0.56(正己烷∶EtOAc＝1∶1)。
步驟H.11-芐基-4-(4-芐氧基-苯基)-哌啶-4-醇在-78℃下，向1-芐氧基-4-溴-苯(5g)在四氫呋喃(100mL)中的溶液中加入正丁基鋰(1.6M在己烷中，13mL)并在-78℃下攪拌0.5小時(shí)。在-78℃下向該混合物中加入在四氫呋喃中的1-芐基-哌啶-4-酮(3.6g在20mL中)，并在-78℃下保持?jǐn)嚢?.5小時(shí)。用NH4Cl水溶液稀釋反應(yīng)混合物，然后用EtOAc萃取。將有機(jī)層依次用H2O和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥并真空濃縮。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物，得到純產(chǎn)物；Rf＝0.15(正己烷∶EtOAc＝1∶1)。
實(shí)施例I4-(4-羥基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯向?qū)嵤├鼿的產(chǎn)物(2g)在甲醇(50ml)中的溶液中加入Pd/C(10％w/w，200mg)并在H2氣氛下攪拌9小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾。向?yàn)V液中加入HCl(1M在EtOH中，50ml)并在回流下攪拌。真空濃縮反應(yīng)混合物，得到粗產(chǎn)物。在0℃下，向粗產(chǎn)物在MeOH/THF/H2O(10ml/5ml/10ml)中的溶液中加入NaHCO3(直到pH＝9)、Boc2O并在0℃下保持?jǐn)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，用檸檬酸水溶液中和，用EtOAc萃取(3次)。將有機(jī)層合并，依次用H2O、NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥并濃縮。通過柱色譜法純化殘余物，得到純產(chǎn)物；Rf＝0.60(正己烷∶EtOAc＝1∶1)。
實(shí)施例J1-[4-(3-氟-4-羥基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮向步驟J.1的產(chǎn)物(1g)在甲醇(100mL)中的溶液中加入Pd/C(10％w/w在活性炭上，0.1g)并在H2氣氛下攪拌11小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾。濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物；Rf＝0.23(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。
步驟J.11-[4-(4-芐氧基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮在N2氣氛下，向1-芐氧基-4-溴-2-氟-苯(1g)、1-乙?；哙?0.55g)和叔丁醇鈉(0.51g)在甲苯(70mL)中的溶液中加入三-鄰甲苯基-膦(0.05g)和Pd2(dba)3(0.16g)，在回流下攪拌4小時(shí)。用H2O稀釋反應(yīng)混合物，用EtOAc萃取。將有機(jī)層依次用H2O和氯化鈉水溶液洗滌，用MgSO4干燥并真空濃縮。通過硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，得到純產(chǎn)物；Rf＝0.29(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。
實(shí)施例K4-(3-氟-4-羥基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯向步驟K.1的產(chǎn)物(2.8g)在甲醇(100mL)中的溶液中加入Pd/C(10％w/w，在活性炭上)，并在H2氣氛下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾。濃縮濾液，得到標(biāo)題產(chǎn)物；Rf＝0.13(正己烷∶EtOAc＝4∶1)。
步驟K.14-(4-芐氧基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在N2氣氛下，向1-芐氧基-4-溴-2-氟-苯(3g)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.36g)和叔丁醇鈉(1.54g)在甲苯(210ml)中的溶液中加入三-鄰甲苯基-膦(0.163g)和Pd2(dba)3(0.49g)，在80℃下攪拌11小時(shí)。將反應(yīng)混合物用H2O稀釋，用EtOAc萃取。將有機(jī)層依次用H2O和氯化鈉水溶液洗滌，用MgSO4干燥并真空濃縮。通過硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，得到純標(biāo)題產(chǎn)物；Rf＝0.19(正己烷∶EtOAc＝4∶1)。
實(shí)施例L(4-丙-2-炔基-苯基)-甲醇在室溫下，向Mg粉(19.3mmol)和一片碘在THF(10ml)中的混懸液中加入在THF(20ml)中的(4-溴-芐氧基)-三甲基-硅烷(16.0mmol)并將該混合物在85℃下攪拌0.5小時(shí)。在室溫下加入溴化亞銅(I)(1.60mmol)，然后在0℃下加入在THF(10ml)中的甲氧基丙二烯(16.0mmol)并將該混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。將混合物傾入飽和氯化銨中，用AcOEt萃取。將有機(jī)層用1N HCl溶液、H2O和鹽水洗滌，用MgSO4干燥并濃縮。在硅膠上進(jìn)行色譜分離(正己烷∶AcOEt＝1∶9)，得到標(biāo)題化合物；Rf＝0.4(CH2Cl2∶AcOEt＝3∶2)。
實(shí)施例M1-氯-4-丙-2-炔基-苯將甲基炔丙基醚(50.0g，714mmol)和t-BuOK(4.0g，36mmol)的混合物在N2下回流1小時(shí)。蒸餾該混合物，產(chǎn)生無色油狀的甲氧基丙二烯(50g，定量)。在0℃、N2下，向所述甲氧基丙二烯(42ml，50mmol)和CuBr(720mg，5mmol)在200ml乙醚中的溶液中滴加1M的對(duì)氯苯基溴化鎂在乙醚中的溶液(50ml，50mmol)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，加入150ml飽和NH4Cl溶液，用乙醚萃取混合物并用飽和NaHCO3溶液洗滌。將有機(jī)層用Na2SO4干燥并濃縮。通過僅用己烷洗脫的柱色譜法純化殘余物，得到黃色油狀物形式的1-氯-4-丙-2-炔基-苯。
實(shí)施例N1-氟-4-丙-2-炔基-苯按照實(shí)施例M項(xiàng)下所述的步驟，由對(duì)氟苯基溴化鎂和甲氧基丙二烯合成了1-氟-4-丙-2-炔基-苯。
實(shí)施例O1-(4-丙-2-炔基-苯基)-吡咯烷-2-酮將在濃HCl中的4-丙-2-炔基-苯胺(2.0mmol)和g-丁內(nèi)酯(2.0mmol)加熱至190℃，攪拌1小時(shí)。冷卻至室溫后，用NaHCO3水溶液稀釋反應(yīng)混合物，用AcOEt萃取并用Na2SO4干燥。通過用AcOEt-己烷(1∶1)為洗脫劑的硅膠快速色譜法得到1-(4-丙-2-炔基-苯基)-吡咯烷-2-酮。
實(shí)施例P6-(4-氯-芐基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈將5-溴-2，4-二氯嘧啶溶解在NH3/MeOH中并在室溫下攪拌，減壓除去溶劑。將所得固體用H2O洗滌并真空干燥，以定量產(chǎn)率得到白色固體形式的5-溴-2-氯-嘧啶-4-基胺。將該白色固體溶解在DMSO/H2O中。向溶液中加入DABCO和NaCN，然后將所得混合物加熱至60℃。用水稀釋反應(yīng)混合物并用AcOEt萃取。將合并的有機(jī)萃取液用Na2SO4干燥。通過用AcOEt-己烷洗脫的硅膠快速色譜法得到白色固體形式的4-氨基-5-溴-嘧啶-2-腈。在N2下，向上述產(chǎn)物在DMF中的溶液中加入1-氯-4-丙-2-炔基-苯、(PPh3)2PdCl2和CuI。將所得溶液在80℃下攪拌，然后向混合物中加入NH4Cl水溶液。再攪拌1小時(shí)后，將混合物用AcOEt萃取2次。將合并的有機(jī)萃取液用NaHCO3水溶液洗滌并用Na2SO4干燥。通過用AcOEt-己烷洗脫的硅膠快速色譜法得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例Q5-碘-3，3-二甲基-戊-1-烯將3，3-二甲基-戊-4-烯-1-醇(0.77mmol)溶解在10ml CH2Cl2中，然后將該溶液冷卻至0℃。向冷卻的溶液中加入PPh3(0.92mmol)、吡啶(0.85mmol)和碘(0.92mmol)，然后在0℃至室溫下攪拌16小時(shí)。加入Na2SO3水溶液后，將混合物用Et2O萃取2次。將合并的有機(jī)萃取液用H2O洗滌并用Na2SO4干燥。通過用正己烷洗脫的硅膠快速色譜法得到無色油狀物形式的碘化物。
實(shí)施例R1-(2-溴-乙基)-4-甲基-苯在-15℃下，向2-對(duì)甲苯基-乙醇(1g，7.30mmol)在CH2Cl2中的溶液中加入PPh3(1.94g，7.40mmol)和NBS(1.32g，7.40mmol)。將反應(yīng)混合物在-15℃至室溫下攪拌過夜。通過加入飽和NaHCO3水溶液停止反應(yīng)，將所得混合物用CH2Cl2萃取。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌并用Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。通過硅膠柱色譜法(正己烷∶AcOEt＝1∶1)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例S(3-溴-丙基)-環(huán)丙烷在-20℃下，向3-環(huán)丙基-丙烷-1-醇(530mg，5.30mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液中加入PPh3(1.42g，5.40mmol)和NBS(960mg，5.40mmol)。將反應(yīng)混合物在-20℃至室溫下攪拌過夜。通過加入水停止反應(yīng)，用CH2Cl2萃取所得混合物。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。通過硅膠柱色譜法(Et2O)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例T2-羥甲基-茚滿在0℃下，向茚滿-2-甲酸(1g，6.20mmol)在THF(10ml)中的溶液中分批加入LiAlH4(266mg，7mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃至室溫下攪拌3.5小時(shí)。通過加入水停止反應(yīng)，用Et2O萃取所得混合物。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例U1-哌啶-1-基-戊-4-炔-1-酮向4-戊炔酸(512mg，0.53mmol)在苯(10ml)中的溶液中加入(COCl)2(1ml)。在室溫下攪拌5.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物真空濃縮，得到相應(yīng)的?；?，將?；炔唤?jīng)進(jìn)一步純化直接用于以后的反應(yīng)中。向哌啶(890mg，10.5mmol)在苯(3ml)中的溶液中加入所述?；仍诒街械娜芤?2ml)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，用EtOAc稀釋。將混合物用1M KHSO4水溶液、水、飽和NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌。將有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例V2-丁-3-炔基-噻唑在0℃下，向NaH(60％，424mg，10.6mmol)在THF(5ml)中的混懸液中加入(EtO)2P(O)CH2CO2Et(2.6g，11.6mmol)在THF(8ml)中的溶液。在0℃下攪拌30分鐘后，向該溶液中加入2-甲酰基噻唑(1g，8.84mmol)在THF(8ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在0℃至室溫下攪拌13小時(shí)。真空除去大部分溶劑后，將殘余物用乙醚稀釋，用1M KHSO4水溶液、水和鹽水洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。通過硅膠柱色譜法(正己烷∶EtOAc＝5∶1)純化殘余物，得到不飽和的酯。
向所述的不飽和的酯(1.16g，6.33mmol)在EtOH(15ml)中的溶液中加入10％披鈀炭(100mg)。在1atm H2下將該黑色漿液于室溫下攪拌22小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾(EtOH漂洗)，真空濃縮濾液，得到飽和的酯。
在-78℃下，向上述飽和的酯(1.15g，6.21mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液中滴加DIBAL(0.95M在己烷中，6.6ml，6.27mmol)。在-78℃下攪拌20分鐘后，通過加入1M KHSO4水溶液停止反應(yīng)。用CH2Cl2(×3)萃取所得混合物。將合并的有機(jī)萃取液用飽和NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。通過硅膠柱色譜法(正己烷∶EtOAc＝2∶1)純化殘余物，得到相應(yīng)的醇。
向上述醇(211mg，1.47mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液中加入Dess-Martin高碘烷(periodinane)(750mg，1.76mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，通過加入Na2S2O3水溶液停止反應(yīng)。用乙醚萃取混合物，將有機(jī)層用水和飽和NaHCO3水溶液洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到相應(yīng)的醛，該醛不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于以后的步驟中。
在-78℃下，向TMSCHN2(2.0M在己烷中，0.6ml，1.20mmol)在THF(3ml)中的溶液中滴加n-BuLi(1.58M在己烷中，0.76ml，1.20mmol)。在-78℃下攪拌30分鐘后，向該溶液中加入上述醛(140mg，0.99mmol)在THF(2ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在-78℃至室溫下攪拌2.5小時(shí)。用乙醚稀釋后，將混合物用飽和NH4Cl水溶液、水和鹽水洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。通過硅膠柱色譜法(正己烷∶EtOAc＝5∶1)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例W1-(3-溴-芐基)-吡咯烷-2-酮在0℃下，向吡咯烷-2-酮(1.03g，12.1mmol)在DMF(30ml)中的溶液中加入NaH(60％，540mg，13.5mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌20分鐘，然后升溫至室溫達(dá)40分鐘。在0℃下，向該溶液中加入1-溴-3-溴甲基-苯(2.45g，9.8mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌15分鐘，然后升溫至室溫達(dá)13小時(shí)。用乙醚稀釋后，將混合物用1M KHSO4水溶液、水、飽和NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。通過硅膠柱色譜法(正己烷∶EtOAc＝1∶1至1∶2)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例X1-溴-3-甲氧基甲基-苯在0℃下，向(3-溴-苯基)-甲醇(1g，5.35mmol)在THF(10ml)中的溶液中加入NaH(60％，257mg，6.43mmol)。13分鐘后，向混合物中加入MeI(1ml，16.1mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌10分鐘，然后升溫至室溫達(dá)50分鐘。通過加入1M KHSO4水溶液停止反應(yīng)，將混合物用乙醚稀釋。分離得到的兩相后，用鹽水洗滌有機(jī)層。將有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。通過硅膠柱色譜法(正己烷∶EtOAc＝10∶1)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例YA4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯在環(huán)境溫度下，向1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(1.0g，4.32mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混懸液中加入飽和碳酸氫鈉溶液(10ml)和在二氯甲烷(5ml)中的二碳酸二叔丁酯(1.04g，4.76mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，用H2O停止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液用H2O和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物；Rf＝0.90(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.51(s，9H)，1.63-1.71(m，2H)，2.50-2.65(m，2H)，3.50-3.65(m，2H)，3.97-4.10(m，2H)，4.75(s，2H)，6.74-6.76(m，2H)，6.84-6.88(m，1H)，7.01(brs，1H)，7.23-7.27(m，2H)。
實(shí)施例YB3-[2-氰基-7-(2-環(huán)己基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯向6-氯甲基-7-(2-環(huán)己基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈(600mg，1.98mmol)在DMF(7ml)中的溶液中加入4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(657mg，1.98mmol)和氫化鈉(101mg，2.53mmol)。將該混合物在室溫、氮?dú)夥障聰嚢?4小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用AcOEt萃取(2次)。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，以MgSO4干燥并真空濃縮。通過硅膠柱色譜法(正己烷∶AcOEt＝1∶1)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物；Rf＝0.25(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.97-1.49(m，7H)，1.50(s，9H)，1.56-1.82(m，8H)，2.45-2.60(m，2H)，3.50-3.65(m，2H)，4.09-4.14(m，2H)，4.33-4.36(m，2H)，4.64(s，2H)，4.87(s，2H)，6.72-6.74(m，2H)，6.86-6.90(m，1H)，7.20-7.24(m，2H)，8.94(s，1H)。
實(shí)施例YC7-(2-環(huán)己基-乙基)-6-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-3-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈三氟乙酸鹽向3-[2-氰基-7-(2-環(huán)己基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(340mg，0.56mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入三氟乙酸(5ml)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物；Rf＝0.10(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98-1.38(m，5H)，1.65-1.83(m，8H)，1.98-2.09(m，2H)，2.71-2.80(m，2H)，3.53-3.56(m，2H)，3.94-4.02(m，2H)，4.38-4.42(m，2H)，4.73(s，2H)，4.91(s，2H)，6.71(s，1H)，6.88-6.90(m，2H)，7.01-7.04(m，1H)，7.28-7.32(m，2H)，7.85(brs，1H)，8.25(brs，1H)，9.08(s，1H)。
實(shí)施例YD4-{7-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-2-氰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯向6-溴甲基-7-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈(1.0g，2.66mmol)在DMF(10ml)中的溶液中加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(545mg，2.93mmol)和碳酸鉀(515mg，3.72mmol)。將混合物在氮?dú)夥?、室溫下攪?4小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)混合物并用AcOEt萃取(2次)。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空濃縮。通過硅膠柱色譜法(正己烷∶AcOEt＝1∶1)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物；Rf＝0.20(正己烷∶AcOEt＝2∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，2.36-2.38(m，4H)，3.12-3.15(m，2H)，3.39-3.43(m，6H)，4.58-4.62(m，2H)，6.48(s，1H)，7.01-7.03(m，2H)，7.24-7.26(m，2H)，8.90(s，1H)。
實(shí)施例YE5-(3-氮雜環(huán)庚烷-1-基-丙-1-炔基)-4-(2-環(huán)己基-乙基氨基)-嘧啶-2-腈在室溫下，用Et3N(2.18mmol)、CuI(0.05mmol)和(Ph3P)2PdCl2(0.03mmol)處理B(0.49mmol)和C(0.73mmol)在DMF(5ml)中的溶液。將混合物在80℃下攪拌2小時(shí)，傾入冰水中，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。通過硅膠柱色譜法(AcOEt)純化殘余物，得到橙色固體形式的標(biāo)題化合物；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.91-1.04(m，2H)，1.12-1.38(m，3H)，1.49-1.79(m，16H)，2.74(t，4H)，3.54(t，2H)，3.67(s，1H)，5.77(brs.1H)，8.18(s，1H)。Rf 0.12(己烷/EtOAc1∶3)。
實(shí)施例ZA8-芐基-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1，3-二酮在環(huán)境溫度下，向1-芐基-哌啶-4-酮(75.1g，0.40mol)在甲苯(400ml)中的溶液中加入氰基-乙酸乙酯(50.6ml，0.48mol)和乙酸(18.2ml，0.32mol)。將該反應(yīng)混合物回流4小時(shí)，用冰水停止反應(yīng)并用乙醚萃取。將合并的萃取液用H2O、鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥，以定量產(chǎn)率得到(1-芐基-哌啶-4-亞基)-氰基-乙酸乙酯。Rf＝0.53(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.37(m，3H)，2.58(dd，2H)，2.64(dd，2H)，2.79(dd，2H)，3.15(dd，2H)，3.55(s，2H)，4.23-4.32(m，2H)，7.21-7.36(m，5H)。
在環(huán)境溫度下，向(1-芐基-哌啶-4-亞基)-氰基-乙酸乙酯(112.9g，0.40mol)在EtOH(500ml)和H2O(100ml)中的溶液中加入氰化鉀(64.6g，0.99mol)。將反應(yīng)混合物在65℃下攪拌24小時(shí)。除去EtOH后，向殘余物中加入H2O。用乙醚萃取水相。將合并的萃取液用H2O和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到1-芐基-4-氰基甲基-哌啶-4-腈；Rf＝0.38(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.76-1.81(m，2H)，2.10-2.05(m，2H)，2.23-2.39(m，2H)，2.69(s，2H)，2.90-2.94(m，2H)，3.56(s，2H)，7.21-7.38(m，5H)。
在環(huán)境溫度下，將乙酸(56.8ml)和硫酸(11.8ml)加至1-芐基-4-氰基甲基-哌啶-4-腈(27.2g，0.114mmol)中。將反應(yīng)混合物在125℃下攪拌1小時(shí)，冷卻至室溫并加入到飽和NaOH水溶液中以調(diào)節(jié)至pH 6.0。用二氯甲烷萃取該混合物。將合并的萃取液用H2O和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物；Rf＝0.40(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52-1.57(m，2H)，2.02-2.17(m，4H)，2.59(s，2H)，2.86-2.90(m，2H)，3.52(s，2H)，7.21-7.28(m，2H)，7.30-7.37(m，3H)，7.92(brs，1H)。
實(shí)施例ZB8-芐基-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷在環(huán)境溫度下，向氫化鋁鋰(3.63g，95.6mmol)在THF(100ml)中的溶液中緩慢加入實(shí)施例ZA的產(chǎn)物(8.23g，31.8mol)在THF(60ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物回流6小時(shí)，在0℃下用Na2SO410H2O停止反應(yīng)。過濾除去無機(jī)物，蒸發(fā)THF，得到標(biāo)題化合物；Rf＝0.10(僅用乙酸乙酯)。
實(shí)施例ZC2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1，3-二酮鹽酸鹽在環(huán)境溫度下，向在200ml燒瓶中的實(shí)施例ZA的產(chǎn)物(1.04g，4.02mol)和Pd(OH)2(8.5g)的溶液中加入EtOH(80.5ml)。在H2、室溫下將反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)。過濾除去催化劑，蒸發(fā)EtOH，以定量產(chǎn)率得到2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1，3-二酮。
向2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1，3-二酮在EtOH(20ml)中的溶液中加入1MHCl的二噁烷溶液(10ml)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.76-1.79(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)，2.68(s，2H)，2.88-2.96(m，2H)，3.20-3.28(m，2H)，8.76(brs，1H)，9.01(brs，1H)，11.25(brs，1H)。
實(shí)施例ZD8-芐基-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯在環(huán)境溫度下，向?qū)嵤├齔B的產(chǎn)物(5.06g，21.9mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中加入1N NaOH(50ml)和二碳酸二叔丁酯(6.14g，28.1mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí)，用H2O停止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液用H2O和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(s，9H)，1.50-1.70(m，6H)，2.25-2.40(m，2H)，2.45-2.55(m，2H)，3.10-3.40(m，4H)，3.50(s，2H)，7.24-7.31(m，5H)。
實(shí)施例ZE2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯在環(huán)境溫度下，向在200ml燒瓶中的實(shí)施例zD的產(chǎn)物(7.95g，24.0mol)和Pd(OH)2(2.4g)的溶液中加入EtOH(96ml)和乙酸(1.2ml)。在H2、室溫下將反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)。過濾除去催化劑，蒸發(fā)EtOH，得到標(biāo)題化合物；Rf＝0.05(僅用乙酸乙酯)。
實(shí)施例ZF8-甲磺?；?2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽在0℃下，向?qū)嵤├齔E的產(chǎn)物(1.12g，4.66mol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入三乙胺(3.88ml)和甲磺酰氯(1.08ml，14mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，用冰水停止反應(yīng)并用二氯甲烷萃取。將合并的萃取液用H2O、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，得到8-甲磺酰基-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯粗品；Rf＝0.7(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)。
向所述酯(1.32g)在乙酸乙酯(10ml)中的溶液中加入1M HCl的乙酸乙酯溶液(20ml)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.62-1.68(m，4H)，1.78-1.82(m，2H)，2.87(s，3H)，2.98-3.12(m，6H)，3.20-3.23(m，2H)，9.49(brs，1H)，9.59(brs，1H)。
實(shí)施例ZG1-(2，8-二氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-乙酮鹽酸鹽在0℃下，向?qū)嵤├齔E的產(chǎn)物(1.12g，4.66mol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入三乙胺(3.88ml)和乙酸酐(1.32ml，14mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，用冰水停止反應(yīng)并用二氯甲烷萃取。將合并的萃取液用H2O、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，得到8-乙?；?2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯粗品；Rf＝0.6(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)。
向所述酯(1.34g)在乙酸乙酯(10ml)中的溶液中加入1M HCl的乙酸乙酯溶液(20ml)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑，得到固體形式的標(biāo)題化合物；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.44-1.59(m，4H)，1.76-1.83(m，2H)，2.07(s，3H)，2.96-3.06(m，2H)，3.16-3.24(m，4H)，3.38-3.56(m，2H)，9.55(brs，1H)，9.67(brs，1H)。
實(shí)施例ZH5-氟-1，3-二氫-吲哚-2-酮在環(huán)境溫度下，向2，4-二氟硝基-苯(127g，0.79mol)和丙二酸二甲酯(210.9g，1.59mol)在DMF(800ml)中的溶液中加入碳酸鉀(220.6g，1.59mol)。將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物加至甲苯(639ml)和12NHCl(1200ml)中并用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液用H2O和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到2-(5-氟-2-硝基-苯基)-丙二酸二甲酯；Rf＝0.5(正己烷∶AcOEt＝2∶1)。
在環(huán)境溫度下，向在2L燒瓶中的粗品酯和5％Pd-C(10.8g)中加入MeOH(600ml)。在H2、室溫下將反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)。過濾除去催化劑，蒸發(fā)MeOH，得到5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-甲酸甲酯；Rf＝0.10(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
在環(huán)境溫度下，向所述的5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-甲酸甲酯粗品在MeOH(800ml)中的溶液中加入6N HCl(415ml，1.92mol)。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌5小時(shí)。冷卻至室溫后，向反應(yīng)混合物中加入8N KOH(438ml，1.82mol)。將反應(yīng)混合物在40℃下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入12N HCl(66.5ml)。蒸發(fā)MeOH并濾出白色粉末；Rf＝0.25(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.54(s，2H)，6.78-6.81(m，1H)，6.90-6.98(m，2H)，8.34(brs，1H)。
實(shí)施例ZI
在-78℃下，向?qū)嵤├齔H的產(chǎn)物(1.5g，10mmol)在THF(160ml)中的溶液中加入NaHMDS溶液(1M THF溶液)(50ml，50mmol)。在-78℃下攪拌30分鐘后，加入在THF(176ml)中的乙基-二-(2-氯-乙基)-胺(47.3g，0.18mol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時(shí)，用飽和氯化銨和冰水停止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。向殘余物中加入乙酸乙酯，過濾得到粉末；Rf＝0.10(CH2Cl2∶MeOH＝30∶1)。
實(shí)施例ZJ2-氟-4-甲氧基-1-硝基-苯在環(huán)境溫度下，向3-氟-4-硝基-苯酚(25.3g，0.16mol)在丙酮(160ml)中的溶液中加入碳酸鉀(41.7g，0.30mol)和碘甲烷(20.0ml，0.32mol)。將反應(yīng)混合物在40℃下攪拌3小時(shí)。冷卻至室溫后，向反應(yīng)混合物中加入二氯甲烷，將其過濾并蒸發(fā)。向殘余物中加入二氯甲烷，將合并的萃取液用H2O和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.90(s，3H)，6.72-6.79(m，2H)，8.06-8.13(m，1H)。
實(shí)施例ZK5-甲氧基-1，3-二氫-吲哚-2-酮在環(huán)境溫度下，向2-氟-4-甲氧基-1-硝基-苯(84.1g，0.49mol)和丙二酸二甲酯(129.9g，0.98mol)在DMF(490ml)中的溶液中加入碳酸鉀(135.9g，0.98mol)。將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物加至甲苯(393ml)和12N HCl(123ml)中，用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液用H2O和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到2-(5-甲氧基-2-硝基-苯基)-丙二酸二甲酯；Rf＝0.8(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。
在環(huán)境溫度下，向在1L燒瓶中的所述酯和5％Pd-C(7.0g)中加入MeOH(490ml)。在H2、室溫下將反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)。過濾除去催化劑，蒸發(fā)MeOH，得到5-甲氧基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-甲酸甲酯；Rf＝0.10(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
在環(huán)境溫度下，向5-甲氧基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-甲酸甲酯粗品在MeOH(O320ml)中的溶液中加入6N HCl(255ml，1.92mol)。將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌3小時(shí)。冷卻至室溫后，向反應(yīng)混合物中加入8N KOH(269ml，1.82mol)。將反應(yīng)混合物在40℃下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入12NHCl(41ml)。蒸發(fā)MeOH，濾出白色粉末，得到標(biāo)題化合物；Rf＝0.25(正己烷∶AcOEt＝1∶1)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.51(s，2H)，3.78(s，3H)，6.72-6.85(m，3H)，7.60(brs，1H)。
實(shí)施例ZL 在-78℃下，向?qū)嵤├齔K的產(chǎn)物(1.06g，6.49mmol)在THF(13ml)中的溶液中加入NaHMDS溶液(1M THF溶液)(32.5ml，32.5mmol)。在-78℃下攪拌30分鐘后，加入甲基-二-(2-氯-乙基)-胺鹽酸鹽(1.37g，7.14mol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌13.5小時(shí)，用飽和氯化銨和冰水停止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。向殘余物中加入乙醚，過濾得到粉末；Rf＝0.10(CH2Cl2∶MeOH＝30∶1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.66-1.78(m，4H)，2.28(s，3H)，2.44-2.47(m，2H)，2.71-2.77(m，2H)，3.70(s，3H)，6.74(s，2H)，7.01(s，1H)，10.15(brs，1H)。
實(shí)施例ZM 在-78℃下，向1，3-二氫-吲哚-2-酮(8-79g，66mmol)在THF(50ml)中的溶液中加入LiHMDS溶液(1M THF溶液)(200ml，200mmol)。在-78℃下攪拌30分鐘后，加入二-(2-氯-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(17.5g，72.6mol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌21小時(shí)，用飽和氯化銨和冰水停止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。Rf＝0.25(CH2Cl2∶MeOH＝30∶1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.43(s，9H)，1.63-1.70(m，4H)，3.57-3.71(m，4H)，6.84-6.86(m，1H)，6.95-6.97(m，1H)，7.17-7.19(m，1H)，7.42-7.44(m，1H)，10.40(brs，1H)。
向粗產(chǎn)物在乙酸乙酯(20ml)中的溶液中加入1M HCl的乙酸乙酯溶液(20ml)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑。向殘余物中加入乙醚，過濾得到粉末；Rf＝0.05(僅用乙酸乙酯)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.87-1.90(m，2H)，2.04-2.11(m，2H)，3.24-3.27(m，2H)，3.45-3.49(m，2H)，6.88-6.89(m，1H)，7.00-7.04(m，1H)，7.21-7.29(m，2H)，9.04(brs，1H)，10.57(brs，1H)。
實(shí)施例ZN 在0℃下，向?qū)嵤├齔M的產(chǎn)物(422mg，1.76mol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入三乙胺(1.2ml)和乙酸酐(0.33ml，3.53mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，用冰水停止反應(yīng)并用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空濃縮。通過硅膠柱色譜法(正己烷∶AcOEt＝5∶1)純化殘余物，得到產(chǎn)物；Rf＝0.6(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.79-1.95(m，4H)，2.20(s，3H)，3.68-3.74(m，1H)，3.80-3.87(m，1H)，3.98-4.22(m，2H)，6.90-6.92(m，1H)，7.03-7.07(m，1H)，7.22-7.26(m，2H)，8.06(brs，1H)。
實(shí)施例ZO
在-78℃下，向1，3-二氫-吲哚-2-酮(2.66g，20mmol)在THF(40ml)中的溶液中加入NaHMDS溶液(1M THF溶液)(100ml，100mmol)。在-78℃下攪拌30分鐘后，加入乙基-二-(2-氯-乙基)-胺鹽酸鹽(4.54g，22mol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，用飽和氯化銨和冰水停止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空濃縮。通過硅膠柱色譜法(正己烷∶AcOEt＝5∶1)純化殘余物，得到產(chǎn)物；Rf＝0.25(CH2Cl2∶MeOH＝30∶1)。
實(shí)施例ZP4，4-二氟哌啶鹽酸鹽在0℃下，向4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(1.85mL)，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入NaHCO3水溶液中并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層依次用H2O和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥并真空濃縮。通過柱色譜純化殘余物，得到無色油狀物。
向油狀物在Et2O(10mL)中的溶液中加入在EtOAc中的HCl(4N，5mL)，在室溫下攪拌1小時(shí)。通過過濾收集反應(yīng)混合物中的白色沉淀物，得到純產(chǎn)物；1H NMR(DMSO-d6，δ(ppm))；2.23-2.2.36(m，4H)，3.17-3.28(m，4H)，9.54(brs，2H)。
實(shí)施例ZQ3-(S)-氟-吡咯烷鹽酸鹽在0℃下，向3-(R)-羥基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(236uL)，在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入NaHCO3水溶液中并用Et2O萃取。將有機(jī)層依次用H2O和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥并真空濃縮。通過柱色譜法純化殘余物，得到無色油狀物。
將油狀物溶解在4N HCl的二噁烷溶液(5mL)中并在室溫下攪拌1.5小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例ZR3，3-二氟哌啶鹽酸鹽在0℃下，向1-芐基-哌啶-3-酮(1g)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(1.84mL)，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入NaHCO3水溶液中并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層依次用H2O和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥并真空濃縮。通過柱色譜法純化殘余物，得到無色油狀物。將在HCl的EtOH/MeOH溶液(50mL)中的油狀物和Pd/C(5％w/w在活性炭上，100mg)在H2氣氛下攪拌22小時(shí)。通過硅藻土墊過濾反應(yīng)混合物。向?yàn)V液中加入在EtOAc中的HCl，然后真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例ZS3，3-二氟-吡咯烷在0℃下，向3-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1g)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(2mL)，在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入NaHCO3水溶液中并用Et2O萃取。將有機(jī)層依次用H2O和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥并真空濃縮。通過柱色譜法純化殘余物，得到無色油狀物。向油狀物在Et2O中的溶液(10mL)中加入在EtOAc中的HCl(4N，5mL)，在室溫下攪拌3小時(shí)。真空濃縮該反應(yīng)混合物，將殘余物混懸在Et2O中。通過過濾收集Et2O中的白色沉淀物，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例ZT3-(R)-氟-吡咯烷鹽酸鹽在0℃下，向3-(R)-羥基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(236uL)，在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入NaHCO3水溶液中并用Et2O萃取。將有機(jī)層依次用H2O和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥并真空濃縮。通過柱色譜法純化殘余物，得到無色油狀物。將油狀物溶解在4N HCl的二噁烷溶液(5mL)中，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。真空濃縮該反應(yīng)混合物，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例ZU7-甲氧基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮在70℃下，向加熱的6-甲氧基-茚滿-1-酮(3g)在三氯乙酸(30g)中的溶液中加入疊氮化鈉(1.8g)，將混合物在攪拌下保持12小時(shí)。用冰水稀釋反應(yīng)混合物并用碳酸鉀中和，用乙酸乙酯萃取(2次)。將有機(jī)層依次用H2O和飽和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥，真空濃縮。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3，δ(ppm))；2.86(dd，2H)，3.45-3.50(m，2H)，3.78(s，3H)，6.36(brs，1H)，6.92-6.95(m，1H)，7.06(d，1H)，7.52(d，1H)。
實(shí)施例ZV7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉鹽酸鹽向7-甲氧基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(200mg)在THF(8mL)中的溶液中加入LiAlH4(76mg)，在回流下攪拌3小時(shí)并用THF稀釋。向反應(yīng)混合物中加入硫酸鈉十水合物，通過硅藻土墊過濾。真空濃縮濾液。將殘余物溶解在Et2O中，然后向Et2O中加入在EtOAc中的HCl。通過過濾收集白色沉淀物，得到標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3，δ(ppm))；2.92(dd，2H)，3.30-3.35(m，2H)，3.72(s，3H)，4.18-4.23(m，2H)，6.81-6.86(m，2H)，7.12(d，1H)，9.45(brs，2H)。
實(shí)施例ZW4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸在環(huán)境溫度下，向1-哌啶-4-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮(1.0g，4.6mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混懸液中加入飽和碳酸氫鈉溶液(10ml)和在二氯甲烷(5ml)中的二碳酸二叔丁酯(1.1g，5.06mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，用H2O停止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液用H2O和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物；Rf＝0.90(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60(s，9H)，1.82-1.85(m，2H)，2.31-2.36(m，2H)，2.84-2.90(m，2H)，4.25-4.45(m，2H)，4.47-4.51(m，2H)，7.04-7.14(m，4H)，9.43(brs，1H)。
實(shí)施例ZX4-{3-[2-氰基-7-(2-環(huán)己基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯向6-氯甲基-7-(2-環(huán)己基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈(600mg，1.98mmol)在DMF(7ml)中的溶液中加入4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(628mg，1.98mmol)和氫化鈉(106mg，2.65mmol)。將混合物在氮?dú)夥?、室溫下攪?4小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)混合物并用AcOEt萃取(2次)。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空濃縮。通過硅膠柱色譜法(正己烷∶AcOEt＝1∶1)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物；Rf＝0.30(正己烷∶AcOEt＝1∶1)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92-0.97(m，2H)，1.00-1.34(m，3H)，1.50(s，9H)，1.53-1.85(m，10H)，2.30-2.41(m，2H)，2.85-2.91(m，2H)，4.31-4.54(m，5H)，5.29(s，2H)，6.54(s，1H)，6.96-6.98(m，1H)，7.02-7.12(m，2H)，7.17-7.19(m，1H)，8.88(s，1H)。
實(shí)施例ZY7-(2-環(huán)己基-乙基)-6-(2-氧代-3-哌啶-4-基-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈三氟乙酸鹽向4-{3-[2-氰基-7-(2-環(huán)己基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(512mg)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入三氟乙酸(5ml)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物；Rf＝0.10(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.95-1.03(m，2H)，1.17-1.35(m，4H)，1.59-1.79(m，7H)，2.14-2.17(m，2H)，2.86-3.01(m，2H)，3.29-3.32(m，2H)，3.77-3.80(m，2H)，4.43-4.47(m，2H)，4.79-4.85(m，1H)，5.36(s，2H)，6.55(s，1H)，7.03-7.23(m，3H)，7.46-7.47(m，1H)，8.27(brs，1H)，8.36(brs，1H)，8.99(s，1H)。
實(shí)施例17-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-6-(2，4-二氟-苯氧基甲基)-7H-吡咯并[2嘧啶-2-腈將6-溴甲基-7-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈(實(shí)施例A；0.1g，0.27mmol)和2，4-二氟苯酚(35mg，0.27mmol)溶解在DMF(10ml)中，向該溶液中加入碳酸鉀(75mg，0.54mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時(shí)，用飽和氯化銨停止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液用鹽水洗滌，用MgSO4(或Na2SO4)干燥并濃縮。通過硅膠色譜法得到所需產(chǎn)物；Rf＝0.30(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.18(t，2H)，4.63(t，2H)，4.93(s，2H)，6.63(s，1H)，6.67-6.95(m，3H)，7.02(d，2H)，7.22(d，2H)，8.97(s，1H)。
實(shí)施例2-49通過使用合適的起始原料(包括實(shí)施例A和B的那些物質(zhì))和條件重復(fù)實(shí)施例1中所述的步驟獲得了以下表2中所鑒定的下述式2的化合物。
表2






實(shí)施例504-{7-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-2-氰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲氧基}-3-氟-N-丙基-苯甲酰胺將6-溴甲基-7-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈(實(shí)施例A，3.8g，10.1mmol)和3-氟-4-羥基-N-丙基-苯甲酰胺(2.0g，10.1mmol)溶解在DMF(220ml)中，向該溶液中加入碳酸鉀(2.8g，20.2mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，用飽和氯化銨停止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。通過硅膠色譜法(洗脫劑；正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1，2∶1，1∶1，1∶2)得到黃色產(chǎn)物，將其用乙腈重結(jié)晶，得到淺黃色粉末；Rf＝0.30(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.99(s，3H)，1.65(q，2H)，3.18(t，2H)，3.41(q，2H)，4.60(t，2H)，4.97(s，2H)，5.94-6.05(br，1H)，6.77(s，1H)，6.97-6.99(m，3H)，7.26-7.31(m，2H)，7.50-7.58(m，2H)，8.97(s，1H)。
實(shí)施例51至68通過使用合適的起始原料(包括實(shí)施例C中制備的那些物質(zhì))和條件重復(fù)實(shí)施例50中所述的步驟獲得了以下表3中所鑒定的下述式2的化合物。
表3



實(shí)施例69至81通過使用合適的起始原料(包括實(shí)施例D中制備的那些物質(zhì))和條件重復(fù)實(shí)施例50中所述的步驟獲得了以下表4中所鑒定的下述式2的化合物。

表4

實(shí)施例82至87通過使用合適的起始原料(包括實(shí)施例E中制備的那些物質(zhì))和條件重復(fù)實(shí)施例50中所述的步驟獲得了以下表5中所鑒定的下述式2的化合物。

表5
實(shí)施例887-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-6-(2-氟-4-甲?；?苯氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈向6-溴甲基-7-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈(實(shí)施例B2，500mg)在DMF(5mL)中的溶液中加入3-氟-4-羥基苯甲醛(224mg)、碳酸鉀(276mg)，攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用EtOAc萃取。將有機(jī)層依次用水和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。通過硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物；Rf＝0.25(正己烷；EtOAc＝1∶1)；1H NMR(DMSO-d6，δ(ppm)；3.19(dd，2H)，4.60(dd，2H)，5.00(s，2H)，6.72(s，1H)，6.98(dd，2H)，7.06(dd，1H)，7.22(d，2H)，7.65-7.69(m，2H)，9.01(s，1H)，9.90(s，1H)。
實(shí)施例894-{7-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-2-氰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲氧基}-3-氟-苯甲酸在0℃下，向7-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-6-(2-氟-4-甲酰基-苯氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈(實(shí)施例88，480mg)、NaClO4(298mg)在四氫呋喃(10mL)中的溶液中加入在H2O中的NH2SO3H(160mg)，在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物用H2O稀釋并用EtOAc萃取。將有機(jī)層依次用H2O和氯化鈉水溶液洗滌，用MgSO4干燥并真空濃縮。用Et2O洗滌粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物；Rf＝0.08(正己烷∶EtOAc＝1∶1)；1H NMR(DMSO-d6，δ(ppm)3.13(dd，2H)，4.61(dd，2H)，5.54(s，2H)，7.01(s，1H)，7.08-7.10(m，2H)，7.22-7.25(m，2H)，7.45-7.49(m，1H)，7.71-7.74(m，1H)，7.80-7.82(m，1H)，9.16(s，1H)，13.00(brs，1H)。
實(shí)施例904-{7-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-2-氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲氧基}-3-氟-N，N-二丙基-苯甲酰胺在0℃下，向4-{7-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-2-氰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲氧基}-3-氟-苯甲酸(60mg)在吡啶(1mL)中的溶液中加入POCl3(15uL)并在0℃下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入二正丙基胺(17uL)并在0℃下攪拌1小時(shí)，用H2O稀釋并用EtOAc萃取。將有機(jī)層依次用H2O和氯化鈉水溶液洗滌，用MgSO4干燥并真空濃縮。通過硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物；Rf＝0.13(正己烷∶EtOAc＝1∶1)；1H NMR(CDCl3，δ(ppm))；0.88-1.04(m，6H)，1.65-1.85(m，4H)，3.18-3.61(m，6H)，4.70(dd，2H)，5.05(s，2H)，6.76(s，1H)，7.02-7.10(m，3H)，7.20-7.31(m，4H)，9.08(s，1H)。
實(shí)施例916-[4-(5，5-二甲基-2，4-二氧代-噁唑烷-3-基甲基)-苯氧基甲基]-7-(3-乙基-庚基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈向7-(3-乙基-庚基)-6-(4-甲?；?苯氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈(720mg，1.90mmol)在MeOH(30ml)和THF(30ml)中的溶液中分批加入NaBH4(100mg，2.60mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，真空除去大部分溶劑。將殘余物用水稀釋，用CH2Cl2萃取。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。通過硅膠柱色譜法純化殘余物，得到醇7-(3-乙基-庚基)-6-(4-羥甲基-苯氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈。向所述的醇(140mg，0.36mmol)、5，5-二甲基-噁唑烷二酮(46mg，360mmol)和Ph3P(105mg，0.40mmol)在THF(2ml)中的溶液中加入DEAD(0.25ml，0.46mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮后，通過RP-HPLC純化殘余物，得到標(biāo)題化合物；Rf 0.38(正己烷∶EtOAc＝1∶1)；1H-HMR(400MHz)δ0.92-1.00(m，2H)，1.18-1.25(m，3H)，1.30-1.40(m，1H)，1.58(s，6H)，1.68-1.78(m，7H)，4.35-4.39(m，2H)，4.62(s，2H)，5.22(s，2H)，6.71(s，1H)，6.95(dd，2H)，7.37(dd，2H)，8.96(s，1H)。
實(shí)施例92將6-溴甲基-7-(2-環(huán)己基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈(實(shí)施例A，0.23mmol)溶解在2ml DMF中。在室溫下，向該溶液中加入1-(4-羥基-苯基)-3，3-二甲基-吡咯烷-2-酮(0.25mmol)和K2CO3(0.27mmol)。1.5小時(shí)后，用H2O稀釋反應(yīng)混合物，用AcOEt萃取2次，用Na2SO4干燥。通過用AcOEt-己烷(1∶2)為洗脫劑的硅膠快速色譜法得到產(chǎn)物(物理數(shù)據(jù)見以下的表6)。
實(shí)施例93至96通過使用合適的起始原料(包括實(shí)施例F和G中制備的那些物質(zhì))和條件重復(fù)實(shí)施例92中所述的步驟獲得了以下表6中所鑒定的下述式2的化合物。
表6
實(shí)施例972，2，2-三氟-乙磺酸{4-[2-氰基-7-(2-環(huán)己基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲氧基]-苯基}-酰胺將6-(4-氨基-苯氧基甲基)-7-(2-環(huán)己基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈(0.21mmol)溶解在2ml CH2Cl2中。在室溫下，向該溶液中加入2，2，2-三氟-乙磺酰氯(0.25mmol)和吡啶(0.25mmol)。0.5小時(shí)后，用H2O稀釋反應(yīng)混合物，用Et2O萃取2次，用Na2SO4干燥。通過用AcOEt-己烷(1∶1)為洗脫劑的硅膠快速色譜法得到標(biāo)題產(chǎn)物；Rf 0.18(正己烷∶AcOEt＝2∶1)；1H-HMR(400MHz，CDCl3)δ.0.93-1.02(m，2H)，1.10-1.28(m，3H)，1.29-1.39(m，1H)，1.65-1.79(m，5H)，3.73-3.79(q，2H)，4.37-4.41(m，2H)，5.24(s，2H)，6.63(br s，1H)，6.74(s，1H)，7.01-7.03(m，2H)，7.27(d，2H)，8.98(s，1H)。
實(shí)施例986-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯氧基甲基]-7-(2-環(huán)戊基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈將5-溴-4-(2-環(huán)戊基-乙基氨基)-嘧啶-2-腈(0.46mmol)和1-[4-(4-丙-2-炔基氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(0.41mmol)溶解在4ml DMF中。將混合物通過蒸發(fā)和在攪拌下用氮?dú)鈨艋瘮?shù)次進(jìn)行脫氣。加入(Ph3P)2PdCl2(0.021mmol)、CuI(0.041mmol)和Et3N(0.82mmol)，將反應(yīng)物在氮?dú)狻?0℃下加熱9小時(shí)。將混合物冷卻至室溫后，用AcOEt萃取混合物2次，將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌數(shù)次，用Na2SO4干燥并減壓濃縮。通過硅膠快速色譜法得到固體。將該固體溶解在3ml DMF中。向溶液中加入DBU(60ml)，然后在100℃下加熱1.5小時(shí)。將混合物冷卻至室溫后，減壓濃縮混合物。通過硅膠快速色譜法得到黃色固體形式的標(biāo)題化合物；Rf 0.13(AcOEt)；1H-HMR(400MHz，CDCl3)δ.1.14-1.16(m，2H)，1.49-1.65(m，4H)，1.78-1.88(m，5H)，2.14(s，3H)，3.04-3.10(m，4H)，3.62(t，2H)，3.77(t，2H)，4.39(t，2H)，5.20(s，2H)，6.70(s，1H)，6.74(d，2H)，7.03(d，2H)，8.95(s，1H)。
實(shí)施例99至103通過使用合適的起始原料(包括實(shí)施例A至G中制備的一些物質(zhì))和條件重復(fù)實(shí)施例98中所述的步驟獲得了以下表7中所鑒定的下述式2的化合物。
表7
實(shí)施例1044-[2-氰基-7-(2-環(huán)己基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯甲酰胺在0℃下，向4-[2-氰基-7-(2-環(huán)己基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲氧基]-苯甲酸(51mg，0.13mmol)和2，2，2-三氟乙胺(25mg，0.25mmol)在DMF(3ml)中的溶液中加入HOAt(26mg，0.19mmol)和WSCI.HCl(36mg，0.19mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時(shí)，用飽和氯化銨停止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液用H2O、鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。通過反相HPLC純化粗產(chǎn)物，收集級(jí)分并蒸發(fā)。加入飽和碳酸氫鈉，中和，用乙酸乙酯萃取水相。將合并的萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物；Rf＝0.76(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.94-0.99(m，2H)，1.11-1.39(m，4H)，1.61-1.84(m，7H)，4.09-4.17(m，2H)，4.37-4.40(m，2H)，5.39(s，2H)，6.27-6.30(br，1H)，6.76(s，1H)，7.07(d，2H)，7.82(d，2H)，8.97(s，1H)。
實(shí)施例105至106通過使用合適的起始原料(包括實(shí)施例A至G中制備的一些物質(zhì))和條件重復(fù)實(shí)施例104中所述的步驟獲得了以下表8中所鑒定的下述式2的化合物。
表8
實(shí)施例107A{4-[2-氰基-7-(2-環(huán)己基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基-甲氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯通過實(shí)施例104中所述的步驟使6-氯甲基-7-(2-環(huán)己基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈和(4-羥基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)以便得到標(biāo)題化合物；Rf＝0.16(正己烷∶AcOEt＝3∶1)。NMR(400MHz，CDCl3，δ)0.92-1.05(m，2H)，1.15-1.40(m，4H)，1.51(s，9H)，1.60-1.84(m，7H)，4.38(t，2H)，5.30(s，2H)，6.38(br s，2H)，6.70(s，2H)，6.92(d，2H)，7.31(d，2H)，8.95(s，1H)。
實(shí)施例107BN-{4-[2-氰基-7-(2-環(huán)己基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲氧基]-苯基}-丙酰胺用在二氯甲烷中的TFA處理實(shí)施例107A的化合物，得到胺6-(4-氨基-苯氧基甲基)-7-(2-環(huán)己基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈。在0℃下，向所述的胺(0.18mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中滴加丙酰氯(0.62mmol)和三乙胺(0.97mmol)。將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)混合物并用AcOEt萃取。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空濃縮。通過具有反相柱的HPLC(0.1％在H2O中的TFA和0.1％在MeCN中的TFA)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物；Rf(正己烷∶AcOEt＝1∶1)0.15；1H-HMR(400MHz)δ.0.92-1.04(m，2H)，1.11-1.40(m，7H)，1.62-1.81(m，7H)，2.38(q，2H)，4.38(t，2H)，5.21(s，2H)，6.71(s，2H)，6.94(d，2H)，7.05(br s，1H)，7.47(d，2H)，8.86(s，1H)。
實(shí)施例108和109通過使用合適的起始原料(包括實(shí)施例A至G中制備的一些物質(zhì))和條件重復(fù)實(shí)施例107A和107B中所述的步驟獲得了以下表9中所鑒定的下述式2的化合物。

表9 實(shí)施例1107-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-6-(3-氟-4-硝基-苯氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈通過實(shí)施例104中所述的相同步驟使6-溴甲基-7-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈和3-氟-4-硝基-苯酚反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物；Rf 0.43(正己烷∶AcOEt＝1∶1)；1H-HMR(400MHz)δ.3.16(t，2H)，4.56(t，2H)，4.84(s，2H)，6.71(s，1H)，6.74(s，1H)，6.76(s，1H)，6.91(d，2H)，7.22(d，2H)，8.14(t，1H)，9.03(s，1H)。
實(shí)施例111N-(4-{7-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-2-氰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲氧基}-2-氟-苯基)-乙酰胺通過在氫氣氛下用10％Pd-C進(jìn)行氫化還原實(shí)施例110的化合物，得到胺7-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-6-(3-氟-4-氨基-苯氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈。通過與上述相同的步驟將所述的胺用乙酰氯進(jìn)行乙?；?，得到標(biāo)題化合物；Rf0.14(正己烷∶AcOEt＝1∶1)；1H-HMR(CDCl3，400MHz)δ.2.22(s，3H)，3.15(t，2H)，4.56(t，2H)，4.83(s，2H)，6.65-6.71(m，3H)，6.95(d，2H)，7.18(br s，1H)，7.21(d，2H)，8.18(t，1H)，8.99(s，1H)。
實(shí)施例112至119通過使用合適的起始原料(包括實(shí)施例A至G中制備的一些物質(zhì))和條件重復(fù)實(shí)施例110和111中所述的步驟獲得了以下表10中所鑒定的下述式2的化合物。
表10
實(shí)施例1207-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-6-(2-氟-4-丙基氨基甲基苯氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈用在DMF中的碳酸鉀處理6-(4-氯甲基-2-氟-苯氧基甲基)-7-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈和丙胺，得到7-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-6-(2-氟-4-丙基氨基甲基-苯氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈；Rf0.10(正己烷∶AcOEt＝1∶2)；1H-HMR(CDCl3，400MHz)δ.0.92(t，3H)，1.49-1.59(m，2H)，2.62(t，2H)，3.18(t，2H)，3.77(s，2H)，4.61(t，2H)，4.95(s，2H)，6.65(s，1H)，6.91(t，1H)，6.98-7.08(m，3H)，7.11-7.21(m，3H)，8.97(s，1H)。
實(shí)施例121至130通過使用合適的起始原料(包括實(shí)施例A至G中制備的一些物質(zhì))和條件重復(fù)實(shí)施例120中所述的步驟獲得了以下表11中所鑒定的下述式2的化合物。
表11

實(shí)施例1317-(2-環(huán)己基-乙基)-6-[4-(4-丙?；?哌嗪-1-基)-苯氧基甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈通過實(shí)施例107A中所述的步驟使6-氯甲基-7-(2-環(huán)己基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈與4-(4-羥基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯反應(yīng)，得到4-{4-[2-氰基-7-(2-環(huán)己基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲氧基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。用TFA處理所述的酯以將Boc基團(tuán)去保護(hù)，根據(jù)實(shí)施例107B中所述的相同步驟將去保護(hù)的哌嗪衍生物用丙酰氯進(jìn)行?；?，得到標(biāo)題化合物；1H-HMR(CDCl3，400MHz)δ0.58(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)；0.93-1.03(m，2H)，1.15-1.43(m，7H)，1.59-1.81(m，7H)，2.39(q，2H)，3.07(brs，4H)，3.62(brt，2H)，3.78(brt，2H)，4.39(t，2H)，5.19(s，2H)，6.69(s，1H)，6.92(s，4H)，8.95(s，1H)。
實(shí)施例132至139通過使用合適的起始原料(包括實(shí)施例A至G中制備的一些物質(zhì))和條件重復(fù)實(shí)施例131中所述的步驟獲得了以下表12中所鑒定的下述式2的化合物。
表12(R”代表環(huán)己基乙基)
實(shí)施例140至147通過使用合適的起始原料(包括實(shí)施例H至K中制備的一些物質(zhì))重復(fù)實(shí)施例131和107B(除去boc基團(tuán))中所述的步驟獲得了以下表13中所鑒定的下述式2的化合物。

表13
實(shí)施例1486-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氟-苯氧基甲基]-7-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈在0℃下，向7-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-6-(2-氟-4-哌嗪-1-基-苯氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈(80mg)在CH2Cl2中的溶液中加入Et3N(55uL)、乙酰氯(11.3uL)，在室溫下攪拌2小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物，得到產(chǎn)物；Rf＝0.27(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；1HNMR(CDCl3，δ(ppm))2.14(s，3H)，3.06-3.12(m，4H)，3.18(dd，2H)，3.61(dd，2H)，3.76(dd，2H)，4.63(dd，2H)，4.90(s，2H)，6.58-6.62(m，2H)，6.70(dd，1H)，6.87(t，1H)，6.99-7.02(m，2H)，7.19-7.22(m，2H)，8.96(s，1H)。
實(shí)施例149至156通過使用合適的起始原料(包括實(shí)施例A至K中制備的一些物質(zhì))重復(fù)實(shí)施例148中所述的步驟獲得了以下表14中所鑒定的下述式2的化合物。
表14


實(shí)施例1577-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2-氟-苯氧基甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈向7-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-6-(2-氟-4-哌嗪-1-基-苯氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈(80mg)在DMF中的溶液中加入碘乙烷(12.8uL)、碳酸鉀(55mg)，在60℃下攪拌11小時(shí)。濾除反應(yīng)混合物中的固體。將濾液裝載在HPLC上，得到純產(chǎn)物；Rf＝0.15(正己烷∶EtOAc＝1∶1)HCl鹽；1H NMR(DMSO-d6)，δ.(ppm)1.28(t，3H)，3.04-3.17(m，8H)，3.50-3.53(m，2H)，3.65-3.75(m，2H)，4.60(dd，2H)，5.31(s，2H)，6.75-6.78(m，1H)，6.93(s，1H)，6.99(dd，1H)，7.09(d，2H)，7.20-7.26(m，3H)，9.14(s，1H)，10.70(brs，1H)。
實(shí)施例158至160通過使用合適的起始原料(包括實(shí)施例A至K中制備的一些物質(zhì))重復(fù)實(shí)施例157中所述的步驟獲得了以下表15中所鑒定的下述式2的化合物。
表15
實(shí)施例1617-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-6-(4-甲氧基-芐基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈向6-溴甲基-7-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈(110mg，0.293mmol)和對(duì)甲氧基苯基硼酸(98mg，0.645mmol)在THF(1.5ml)中的溶液中加入Cs2CO3(143mg，0.439mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(24mg，0.029mmol)。將反應(yīng)混合物在60℃、氮?dú)夥障聰嚢?小時(shí)。通過硅藻土墊過濾混合物，真空濃縮濾液。通過硅膠柱色譜法(正己烷∶EtOAc＝4∶1至3∶1)純化殘余物，得到產(chǎn)物；Rf0.46(正己烷∶AcOEt＝1∶1)；1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)0.95(t，2H)，3.75(s，3H)，3.80(s，3H)，4.36(t，2H)，6.23(s，1H)，6.87(d，2H)，6.89(d，2H)，6.98(d，2H)，7.24(d，2H)，8.85(s，1H)。
實(shí)施例162至170通過使用合適的起始原料(包括實(shí)施例A至K中制備的一些物質(zhì))重復(fù)實(shí)施例161中所述的步驟獲得了以下表16中所鑒定的下述式2的化合物。
表16
實(shí)施例1716-[4-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-芐基]-7-(2-環(huán)己基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈向乙酸鈀(6.7mg)、(二叔丁基膦基)聯(lián)苯(18mg)、Cs2CO3(120mg)和Et3N(51.4ml)在脫氣的二噁烷(1.3ml)中的溶液中加入6-(4-氯-芐基)-7-(2-環(huán)己基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈(100mg)和1-乙?；哙?40，4mg)，在回流下攪拌18小時(shí)。用H2O稀釋反應(yīng)混合物并用EtOAc萃取。將有機(jī)層依次用H2O、NaCl水溶液洗滌，真空濃縮。通過HPLC純化殘余物，得到純產(chǎn)物；Rf＝0.47(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88-0.98(m，2H)，1.14-1.32(m，4H)，1.49-1.73(m，7H)，2.14(s，3H)，3.14-3.20(m，4H)，3.61-3.67(m，2H)，3.77-3.82(m，2H)，4.10(s，2H)，4.17-4.21(m，2H)，6.30(s，1H)，6.91-6.95(m，2H)，7.11(d，2H)，8.83(s，1H)。
實(shí)施例1727-(2-環(huán)己基-乙基)-6-(4-羥甲基-芐基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈將在DMF(20ml)中的5-溴-4-(2-環(huán)己基-乙基氨基)-嘧啶-2-腈(1.03mmol)、(4-丙-2-炔基-苯基)-甲醇(4.10mmol)、二氯二(三苯膦)鈀(II)(0.05mmol)、碘化亞銅(I)(0.10mmol)和三乙胺(5.15mmol)在75℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和氯化銨處理后，用AcOEt萃取混合物。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過硅膠柱色譜法處理粗產(chǎn)物，用以下溶劑進(jìn)行洗脫正己烷∶AcOEt＝3∶7(v/v)。將后面的流出液通過蒸發(fā)除去溶劑，真空干燥，得到標(biāo)題化合物，Rf＝0.22(正己烷∶AcOEt＝1∶1)；1HNMR(CDCl3)，δ.(ppm)0.89-1.32(m，6H)，1.50-1.58(m，3H)，1.64(t，1H)，1.62-1.78(m，4H)，4.18(s，2H)，4.19(t，2H)，4.72(d，2H)，6.31(s，1H)，7.20(d，2H)，7.36(d，2H)，8.84(s，1H)。
實(shí)施例1734-[2-氰基-7-(2-環(huán)己基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-苯甲酸將7-(2-環(huán)己基-乙基)-6-(4-羥甲基-芐基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈(0.88mmol)、TMPO(0.088mmol)和磷酸鈉緩沖液(pH 6.8)(3ml)溶解在MeCN(10ml)中。向該溶液中加入在水(3ml)中的NaClO2(3.52mmol)和8.5％的NaOCl水溶液(0.04mmol)。將混合物35℃、氮?dú)夥障聰嚢?天。用CH2Cl2和水稀釋反應(yīng)混合物并用CH2Cl2萃取(2次)。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空濃縮。通過硅膠柱色譜法(AcOEt)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物；Rf＝0.17(正己烷∶AcOEt＝2∶3)；1H NMR(CDCl3)，δ.(ppm)0.87-1.32(m，6H)，1.54-1.77(m，7H)，4.20(t，2H)，4.26(s，2H)，6.34(s，1H)，7.32(d，2H)，8.09(d，2H)，8.87(s，1H)。
實(shí)施例1744-[2-氰基-7-(2-環(huán)己基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-苯甲酰胺將4-[2-氰基-7-(2-環(huán)己基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-苯甲酸(0.23mmol)溶解在CH2Cl2(15ml)中。在0℃下，向該溶液中加入(COCl)2(2.27mmol)和DMF(1滴)。將混合物在室溫、氮?dú)夥障聰嚢?0分鐘。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，將殘余物溶解在Et2O(2ml)-AcOEt(5ml)中。在0℃下，向該溶液中加入NH4OH(5ml)。將混合物在室溫、氮?dú)夥障聰嚢?1小時(shí)，用AcOEt和水稀釋反應(yīng)混合物并用AcOEt萃取(2次)。將合并的有機(jī)層用水和保護(hù)NaHCO3水溶液洗滌，然后用MgSO4干燥并真空濃縮。通過硅膠柱色譜法(AcOEt)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物；Rf＝0.16(正己烷∶AcOEt＝2∶3)；1H NMR(CDCl3)，δ.(ppm)0.87-1.33(m，6H)，1.54-1.79(m，7H)，4.19(t，2H)，4.24(s，2H)，5.71(brs，1H)，6.02(brs，1H)，6.32(s，1H)，7.30(d，2H)，7.82(d，2H)，8.86(s，1H)。
實(shí)施例175至178通過使用合適的起始原料(包括實(shí)施例A至K中制備的一些物質(zhì))重復(fù)實(shí)施例172至174中所述的步驟獲得了以下表17中所鑒定的下述式2的化合物。
表17
實(shí)施例1797-(2-環(huán)己基-乙基)-6-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-芐基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈將5-溴-4-(2-環(huán)己基-乙基氨基)-嘧啶-2-腈(0.3mmol)和1-(4-丙-2-炔基-苯基)-吡咯烷-2-酮(0.3mmol)溶解在3ml DMF中。通過蒸發(fā)和在攪拌下用氮?dú)鈨艋瘮?shù)次將混合物脫氣。加入(Ph3P)PdCl2(0.015mmol)、CuI(0.03mmol)和Et3N(0.6mmol)，將反應(yīng)物在80℃、氮?dú)夥障录訜?6小時(shí)。將混合物冷卻至室溫后，用AcOEt萃取水層2次，將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌數(shù)次，用Na2SO4干燥并減壓濃縮。通過用AcOEt-己烷(1∶1)為洗脫劑的硅膠快速色譜法得到黃色固體形式的標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)，δ.(ppm)0.91-1.01(m，2H)，1.14-1.28(m，4H)，1.66-1.76(m，7H)，2.14-2.22(m，2H)，2.63(t，2H)，3.86(t，2H)，4.15(s，2H)，4.17-4.21(m，2H)，6.30(s，1H)，7.20(d，2H)，7.61-7.63(m，2H)，8.84(s，1H)。
實(shí)施例180至193通過使用合適的起始原料(包括實(shí)施例M至O中制備的一些物質(zhì))重復(fù)實(shí)施例179中所述的步驟獲得了以下表18中所鑒定的下述式2的化合物。
表18
實(shí)施例1946-(4-氯-芐基)-7-(2-對(duì)甲苯基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈向6-(4-氯-芐基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈(68mg，250mmol)在DMF(3ml)中的溶液中加入K2CO3(40mg，0.29mmol)和1-(2-溴-乙基)-4-甲基-苯(100mg，0.50mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。傾入水后，用EtOAc萃取所得混合物。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。通過硅膠柱色譜法(正己烷∶AcOEt＝3∶1)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)，δ.(ppm)2.33(s，3H)，2.99(t，2H)，3.63(s，2H)，4.37(t，2H)，6.12(s，1H)，6.81(d，2H)，6.95(d，2H)，7.07(d，2H)，7.30(d，2H)，8.84(s，1H)。
實(shí)施例195至200通過使用合適的起始原料(包括實(shí)施例P至S中制備的一些物質(zhì))重復(fù)實(shí)施例194中所述的步驟獲得了以下表19中所鑒定的下述式2的化合物。
表19
實(shí)施例2016-(4-氯-芐基)-7-(2-環(huán)戊基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈向6-(4-氯-芐基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈(270mg，1.00mmol)、2-環(huán)戊基乙醇(140mg，1.20mmol)和Ph3P(310mg，1.20mmol)在THF(3ml)中的溶液中滴加DEAD(190mg，1.10mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫、氮?dú)夥障聰嚢柽^夜。濃縮后，通過硅膠柱色譜法(正己烷∶AcOEt＝3∶1)純化殘余物，然后進(jìn)行RP-HPLC純化，得到標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)，δ.(ppm)1.09-1.12(m，2H)，1.24-1.70(m，7H)，1.74-1.80(m，2H)，4.16(s，2H)，4.17(t，2H)，6.30(s，1H)，7.14(d，2H)，7.33(d，2H)，8.85(s，1H)。
實(shí)施例202至210通過使用合適的起始原料(包括實(shí)施例P至T中制備的一些物質(zhì))重復(fù)實(shí)施例201中所述的步驟獲得了以下表20中所鑒定的下述式2的化合物。
表20
實(shí)施例2117-(3，3-二甲基-丁基)-6-苯乙烯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈將7-(3，3-二甲基-丁基)-6-羥甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈溶解在CH2Cl2中。在0℃下，向該溶液中加入Dess-Martin高碘烷，并將所得溶液進(jìn)行攪拌。用H2O稀釋后，將混合物用AcOEt萃取2次并用鹽水洗滌。通過使用AcOEt-己烷為洗脫劑的硅膠快速色譜法得到7-(3，3-二甲基-丁基)-6-甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈。將醛溶解在THF中。向該溶液中加入芐基-膦酸二乙酯和氫化鈉，將所得溶液進(jìn)行攪拌。通過加入H2O停止反應(yīng)，將混合物用AcOEt萃取2次。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。通過用AcOEt-己烷為洗脫劑的硅膠快速色譜法得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)，δ.(ppm)0.99(s，9H)，(m，2H)，3.80(q，2H)，4.16-4.21(m，4H)，6.34(s，1H)，7.24-7.26(m，4H)，8.87(s，1H)。
實(shí)施例2127-(3，3-二甲基-丁基)-6-苯乙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈將實(shí)施例211的產(chǎn)物溶解在MeOH中。通過蒸發(fā)和在攪拌下用氮?dú)鈨艋瘮?shù)次將溶液進(jìn)行脫氣。加入Pd/C(mmol)，將該混合物通過蒸發(fā)和在攪拌下用氮?dú)鈨艋瘮?shù)次進(jìn)行脫氣。將該混懸液在氫氣下劇烈攪拌。2小時(shí)后，用硅藻土過濾混合物并濃縮濾液。通過用AcOEt-己烷為洗脫劑的硅膠快速色譜得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.03(s，9H)，1.55-1.59(m，2H)，3.12(s，4H)，4.15-4.20(m，2H)，6.43(s，1H)，7.19-7.21(m，1H)，(m，2H)，8.85(s，1H)。
實(shí)施例213通過使用合適的起始原料(包括實(shí)施例P至T中制備的一些物質(zhì))重復(fù)實(shí)施例211和212中所述的步驟獲得了以下表21中所鑒定的下述式2的化合物。
表21(R”代表3，3-二甲基-1-丁基) 實(shí)施例2146-(4-氨基-芐基)-7-(3，3-二甲基-丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈將5-溴-4-(3，3-二甲基-丁基氨基)-嘧啶-2-腈和(4-丙-2-炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯溶解在DMF中。將混合物通過蒸發(fā)和在攪拌下用氮?dú)鈨艋瘮?shù)次進(jìn)行脫氣。加入(Ph3P)PdCl2、CuI和Et3N，將反應(yīng)物在氮?dú)狻?0℃下進(jìn)行加熱。將混合物冷卻至室溫后，用AcOEt萃取水層2次，將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌數(shù)次，用Na2SO4干燥并減壓濃縮。將黃色固體溶解在CH2Cl2中。向該溶液中滴加TFA，將所得溶液攪拌若干小時(shí)。用H2O稀釋后，將混合物用AcOEt萃取2次，將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌。通過用AcOEt-己烷為洗脫劑的硅膠快速色譜法得到黃色固體形式的標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)，δ.(ppm)1.00(s，9H)，3.67(s，2H)，4.06(s，2H)，4.16-4.20(m，2H)，6.31(s，1H)，6.65-6.67(m，2H)，6.97(d，2H)，8.83(s，1H)。
實(shí)施例2156-(4-氨基-芐基)-7-(3，3-二甲基-丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈將實(shí)施例214的胺溶解在CH2Cl2中。在室溫下向該溶液中加入2-甲氧基-乙磺酰氯和吡啶。在室溫下攪拌若干小時(shí)后，用H2O稀釋反應(yīng)混合物。將混合物用AcOEt萃取2次，將合并的有機(jī)萃取液用Na2SO4干燥。通過用AcOEt-己烷為洗脫劑的硅膠快速色譜法得到標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)，δ.(ppm)0.99(s，9H)，3.22(t，2H)，3.43(s，3H)，3.84(t，2H)，4.16-4.21(m，4H)，6.33(s，1H)，6.44(s，1H)，7.17(d，2H)，7.23-7.26(m，2H)，8.86(s，1H)。
實(shí)施例216至218通過使用合適的起始原料(包括實(shí)施例A至T中制備的一些物質(zhì))重復(fù)實(shí)施例214和215中所述的步驟獲得了以下表22中所鑒定的下述式3的化合物。

表22 實(shí)施例2193-[2-氰基-7-(3，3-二甲基-丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-苯甲酸將7-(3，3-二甲基-丁基)-6-(3-甲酰基-芐基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈溶解在THF/H2O中，使其在0℃下與在THF/H2O中的NaClO2和NH2SO3H反應(yīng)；1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)0.98(s，9H)，1.40-1.45(m，2H)，4.26-4.30(m，2H)，4.50(s，2H)，6.65(s，1H)，7.57-7.64(m，2H)，7.95-7.96(m，2H)，9.13(s，1H)。
實(shí)施例2207-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-6-[3-(2，5-二氧代-咪唑烷-1-基甲基)-芐基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈向7-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-6-(3-羥甲基-芐基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈(31mg，0.077mmol)在CH2Cl2(0.5ml)中的溶液中加入Ph3P(24mg，0.092mmol)和CBr4(33mg，0.093mmol)。在室溫下攪拌30分鐘后，加入另外的Ph3P(29mg，0.11mmol)和CBr4(40mg，0.12mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20分鐘并真空濃縮。通過硅膠柱色譜法(正己烷∶EtOAc＝5∶1)純化殘余物，得到相應(yīng)的溴化物。
向所述溴化物(14mg，0.030mmol)在DMF(0.3ml)中的溶液中加入乙內(nèi)酰脲(4mg，0.040mmol)和K2CO3(5mg，0.036mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。用EtOAc稀釋后，將混合物用水和鹽水洗滌。將有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。通過硅膠柱色譜法(正己烷∶EtOAc＝2∶3至1∶2)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)，δ.(ppm)2.95(t，2H)，3.79(s，2H)，3.96(s，2H)，4.34(t，2H)，4.65(s，2H)，5.23(s，1H)，6.24(s，1H)，6.87(d，2H)，6.97(d，1H)，7.17(s，1H)，7.18(d，2H)，7.28-7.35(m，2H)，8.87(s，1H)。
實(shí)施例221至225通過使用合適的起始原料(包括實(shí)施例P至T中制備的一些物質(zhì))重復(fù)實(shí)施例220中所述的步驟獲得了以下表23中所鑒定的下述式2的化合物。
表23
實(shí)施例2266-(4-氯-3-羥甲基-芐基)-7-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈向(5-溴-2-氯-苯基)-甲醇(272mg，1.23mmol)和二(頻哪酸)二硼(bis(pinacolate)diboron)(343mg，1.35mmol)在DMSO(7ml)中的溶液中加入KOAc(362mg，3.69mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(50mg，0.062mmol)。將反應(yīng)混合物在80℃、氮?dú)夥障聰嚢?小時(shí)。用乙醚稀釋后，用水(×2)和鹽水洗滌該混合物。將有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。通過硅膠柱色譜法(正己烷∶EtOAc＝5∶1)純化殘余物，得到相應(yīng)的硼酯。向6-溴甲基-7-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈(88mg，0.234mmol)和所述硼酯(126mg，0.469mmol)在THF(1.5ml)中的溶液中加入Cs2CO3(115mg，0.353mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(19mg，0.023mmol)。將反應(yīng)混合物在60℃、氮?dú)夥障聰嚢?小時(shí)。將混合物通過硅藻土墊過濾，真空濃縮濾液。通過硅膠柱色譜法(正己烷∶EtOAc＝2∶1)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物；Rf＝0.25(正己烷∶AcOEt＝1∶1)；1H NMR(CDCl3)，δ.(ppm)1.98(t，1H)，3.00(t，2H)，3.73(s，2H)，4.38(t，2H)，4.77(d，2H)，6.19(s，1H)，6.87(dd，2H)，6.92(dd，1H)，7.22-7.25(m，3H)，7.32(d，1H)，8.86(s，1H)。
實(shí)施例227至228通過使用合適的起始原料(包括實(shí)施例A至T中制備的一些物質(zhì))重復(fù)實(shí)施例226中所述的步驟獲得了以下表24中所鑒定的下述式2的化合物。
表24 實(shí)施例2297-(2-環(huán)己基-乙基)-6-(3-氧代-3-哌啶-1-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈向炔(71mg，0.43mmol)和氰基嘧啶(110mg，0.36mmol)在DMF(2ml)中的溶液中加入Et3N(0.15ml，1.08mmol)、CuI(6.8mg，0.036mmol)和Pd(Ph3P)2Cl2(13mg，0.019mmol)。排空燒瓶中的氣體并充入氮?dú)?，然后?0℃下攪拌2小時(shí)。用EtOAc稀釋后，將混合物用水(×2)和鹽水洗滌。將有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。通過硅膠柱色譜法(正己烷∶EtOAc＝2∶1)純化殘余物，得到偶聯(lián)產(chǎn)物。
向上述產(chǎn)物(133mg)在DMF(1ml)中的溶液中加入2滴DMF。將反應(yīng)混合物在100℃下攪拌2.5小時(shí)。用EtOAc稀釋后，用1M KHSO4水溶液和鹽水洗滌混合物。將有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。通過硅膠柱色譜法(正己烷∶EtOAc＝2∶1至1∶1)、然后是RP-HPLC純化殘余物，得到標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)，δ.(ppm)0.95-1.05(m，2H)，1.14-1.26(m，3H)，1.29-1.37(m，1H)，1.54-1.75(m，11H)，1.80-1.83(m，2H)，2.81(t，2H)，3.19(t，2H)，3.45(t，2h)，3.59(t，2H)，4.32(t，2H)，6.37(s，1H)，8.83(s，1H)。
實(shí)施例230通過使用合適的起始原料(包括實(shí)施例A至V中制備的一些物質(zhì))重復(fù)實(shí)施例229中所述的步驟獲得了以下表24中所鑒定的下述式2的化合物。
表24 實(shí)施例2317-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-6-(3-甲氧基甲基-芐基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈向1-溴-3-甲氧基甲基-苯(286mg，1.42mmol)和二(頻哪酸)二硼(397mg，1.56mmol)在DMSO(8ml)中的溶液中加入KOAc(419mg，4.27mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(58mg，0.071mmol)。將反應(yīng)混合物在80℃、氮?dú)夥障聰嚢?小時(shí)。用乙醚稀釋后，將混合物用水(×2)和鹽水洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。通過硅膠柱色譜法(正己烷∶EtOAc＝10∶1)純化殘余物，得到相應(yīng)的硼酯。
向6-溴甲基-7-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈(83mg，0.221mmol)和上述硼酯(110mg，0.443mmol)在THF(1.6ml)中的溶液中加入Cs2CO3(108mg，0.331mmol)、芐醇(0.046mmol，0.445mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(18mg，0.022mmol)。將反應(yīng)混合物在60℃、氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)。通過硅藻土墊過濾該混合物，真空濃縮濾液。通過硅膠柱色譜法(正己烷∶EtOAc＝4∶1)、然后是RP-HPLC純化殘余物，得到標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)，δ.(ppm)1.94-2.01(m，2H)，2.42(t，2H)，2.96(t，2H)，3.24(t，2H)，3.77(s，2H)，4.36(t，2H)，4.42(s，2H)，6.20(s，1H)，6.88(d，2H)，6.97-6.98(m，2H)，7.17(d，1H)，7.17(d，2H)，7.31(t，1H)，8.86(s，1H)。
實(shí)施例232通過使用合適的起始原料(包括實(shí)施例A至X中制備的一些物質(zhì))重復(fù)實(shí)施例230中所述的步驟獲得了以下表25中所鑒定的下述式2的化合物。

表25 實(shí)施例2337-(2-環(huán)己基-乙基)-6-(4-羥基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈將6-溴甲基-7-(2-環(huán)己基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈(80mg，0.23mmol)和4-苯基-哌啶-4-醇(41.8mg，0.23mmol)溶解在DMF(2ml)中，向該溶液中加入碳酸鉀(63.6mg，0.46mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，用飽和氯化銨停止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過反相HPLC純化粗產(chǎn)物，收集級(jí)分并蒸發(fā)。加入飽和碳酸氫鈉，中和，用乙酸乙酯萃取水相。將合并的萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物；Rf＝0.30(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02-1.05(m，2H)，1.23-1.40(m，3H)，1.71-1.86(m，9H)，2.10-2.19(m，2H)，2.61(t，2H)，2.77-2.79(m，2H)，3.78(s，2H)，4.43-4.47(m，2H)，6.54(s，1H)，7.28(t，1H)，7.37(t，2H)，7.49(d，2H)，8.88(s，1H)。
實(shí)施例234至296通過使用合適的起始原料(包括實(shí)施例A至X中制備的一些物質(zhì))重復(fù)實(shí)施例233中所述的步驟獲得了以下表26中所鑒定的下述式2的化合物。
表26










實(shí)施例2977-(2-環(huán)己基-乙基)-6-(4-羥基-哌啶-1-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈在甲醇中用硼氫化鈉還原7-(2-環(huán)己基-乙基)-6-(4-氧代-哌啶-1-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈，得到相應(yīng)的醇；Rf＝0.15(正己烷∶AcOEt＝1∶2)。NMR(400MHz，CDCl3，δ)0.94-1.09(m，2H)，1.15-1.42(m，4H)，1.52-1.78(m，11H)，1.80-1.94(m，4H)，2.21-2.29(m，2H)，2.74-2.78(m，2H)，3.67(s，2H)，4.42(t，2H)，6.49(s，1H)，8.87(s，1H)。
實(shí)施例2986-(8-乙?；?2，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-基甲基)-7-(3，3-二甲基-丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈向6-溴甲基-7-(3，3-二甲基-丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈(440mg，1.37mmol)在DMF(5ml)中的溶液中加入1-(2，8-二氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-乙酮鹽酸鹽(實(shí)施例ZG，300mg，1.37mmol)和K2CO3(568mg，4.11mmol)和三乙胺(5ml)。將混合物在室溫、氮?dú)夥障聰嚢?1小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)混合物并用AcOEt萃取(2次)。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空濃縮。通過硅膠柱色譜法(正己烷∶AcOEt＝1∶1)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物；Rf＝0.30(正己烷∶AcOEt＝1∶1)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05(s，9H)，1.53-1.72(m，8H)，2.07(s，3H)，2.40-2.48(m，2H)，2.60-2.69(m，2H)，3.35-3.45(m，2H)，3.60-3.67(m，1H)，3.74-3.82(m，2H)，4.40-4.44(m，2H)，6.49(s，1H)，8.87(s，1H)。
實(shí)施例299至330通過使用合適的起始原料(包括實(shí)施例A至X和ZA至ZV中制備的一些物質(zhì))重復(fù)實(shí)施例298中所述的步驟獲得了以下表27中所鑒定的下述式2的化合物。
表27




實(shí)施例3316-[3-(1-乙?；?哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基甲基]-7-(2-環(huán)己基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈在0℃下，向7-(2-環(huán)己基-乙基)-6-(2-氧代-3-哌啶-4-基-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈三氟乙酸鹽(141mg，0.29mol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入三乙胺(395μl)和乙酸酐(60μl，0.63mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，用冰水停止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液用H2O、鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。通過硅膠色譜法得到標(biāo)題化合物；Rf＝0.30(正己烷∶AcOEt＝1∶1)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.95-1.33(m，5H)，1.53-1.96(m，8H)，2.20(s，3H)，2.32-2.41(m，2H)，2.66-2.72(m，1H)，3.22-3.29(m，1H)，4.01-4.11(m，1H)，4.40-4.44(m，2H)，4.54-4.60(m，1H)，4.87-4.91(m，1H)，5.29(s，2H)，6.54(s，1H)，6.96-7.17(m，4H)，8.88(s，1H)。
實(shí)施例3327-(2-環(huán)己基-乙基)-6-[3-(1-甲磺?；?哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈在0℃下，向7-(2-環(huán)己基-乙基)-6-(2-氧代-3-哌啶-4-基-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈三氟乙酸鹽(141mg，0.29mol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入三乙胺(395μl)和乙酸酐(60μl，0.77mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，用冰水停止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液用H2O、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。通過硅膠色譜法得到標(biāo)題化合物；Rf＝0.30(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.93-1.01(m，2H)，1.13-1.33(m，3H)，1.54-1.78(m，8H)，1.95-2.04(m，2H)，2.52-2.63(m，2H)，2.87-2.93(m，5H)，4.03-4.06(m，2H)，4.40-4.44(m，2H)，4.50-4.56(m，1H)，5.29(s，2H)，6.53(s，1H)，6.97-7.24(m，4H)，8.88(s，1H)。
實(shí)施例3336-(8-乙酰基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-3-基甲基)-7-(2-環(huán)己基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈在0℃下，向7-(2-環(huán)己基-乙基)-6-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-3-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈三氟乙酸鹽(142mg，0.28mol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入三乙胺(395μl)和乙酸酐(54μl，0.57mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，用冰水停止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液用H2O、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。通過硅膠色譜法得到標(biāo)題化合物；Rf＝0.30(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.97-1.40(m，6H)，1.64-1.82(m，9H)，2.14(s，3H)，2.37-2.44(m，2H)，3.40-3.48(m，1H)，3.74-3.79(m，1H)，3.93-4.01(m，1H)，4.34-4.38(m，2H)，4.56-4.66(m，3H)，4.87(s，2H)，6.61(s，1H)，6.74-6.76(m，2H)，6.91-6.95(m，1H)，7.23-7.25(m，2H)，8.94(s，1H)。
實(shí)施例3347-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-6-(4-苯基乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈向4-{7-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-2-氰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(125mg，0.26mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中加入三氟乙酸(1ml)。在室溫下攪拌30分鐘后，蒸發(fā)溶劑，得到7-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-6-哌嗪-1-基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈三氟乙酸鹽；Rf＝0.10(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)。
在0℃下，向7-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-6-哌嗪-1-基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈三氟乙酸鹽在吡啶(5ml)中的溶液中加入苯基乙酰氯(172μl)，1.30mmol)。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌6小時(shí)，用冰水停止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液用H2O、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。通過硅膠色譜法得到標(biāo)題化合物；Rf＝0.30(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.18-2.21(m，2H)，2.37-2.39(m，2H)，3.09-3.13(m，2H)，3.32(s，2H)，3.40-3.48(m，2H)，3.63-3.65(m，2H)，3.72(s，2H)，4.55-4.59(m，2H)，6.44(s，1H)，6.96-6.98(m，2H)，7.21-7.33(m，7H)，8.89(s，1H)。
實(shí)施例3356-(2-乙?；?2，8-二氮雜-螺[4.5]癸-8-基甲基)-7-(2-環(huán)己基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈向6-溴甲基-7-(2-環(huán)己基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈(290mg，0.84mmol)在DMF(1.7ml)中的溶液中加入2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(201mg，0.84mmol)和碳酸鉀(138mg，1.0mmol)。將混合物在室溫、氮?dú)夥障聰嚢?4小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)混合物并用AcOEt萃取(2次)。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空濃縮。通過硅膠柱色譜法(正己烷∶AcOEt＝1∶1)純化殘余物，得到8-[2-氰基-7-(2-環(huán)己基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯；Rf＝0.45(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。
向8-[2-氰基-7-(2-環(huán)己基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(300mg，0.59mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入三氟乙酸(3ml)。在室溫下攪拌1.5小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑，以定量產(chǎn)率得到7-(2-環(huán)己基-乙基)-6-(2，8-二氮雜-螺[4.5]癸-8-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈三氟乙酸鹽；Rf＝0.10(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)。
在0℃下，向7-(2-環(huán)己基-乙基)-6-(2，8-二氮雜-螺[4.5]癸-8-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈三氟乙酸鹽在吡啶(5ml)中的溶液中加入乙酸酐(0.28ml，2.90mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，用冰水停止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液用H2O、鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。通過硅膠色譜法得到標(biāo)題化合物；Rf＝0.30(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.00-1.84(m，17H)，2.04(s，3H)，2.33-2.56(m，4H)，3.25-3.35(m，2H)，3.47-3.53(m，2H)，3.66-3.69(m，2H)，4.38-4.43(m，2H)，6.49(s，1H)，8.87(s，1H)。
實(shí)施例3367-(2-環(huán)己基-乙基)-6-吲哚-1-基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈向7-(2-環(huán)己基-乙基)-6-(2，3-二氫-吲哚-1-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈(NVP-TAC583，167mg，0.481mmol)在甲苯(1.5ml)中的溶液中加入MnO2(487mg)。1小時(shí)后，加入另外的MnO2(430mg)，將混合物在室溫下攪拌36小時(shí)。向該混合物中加入另外的MnO2(430mg)，將所得混合物在50℃下加熱2小時(shí)。通過硅藻土墊過濾混合物并真空濃縮濾液。通過硅膠柱色譜法(正己烷∶EtOAc＝5∶1)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.77-0.84(m，2H)，1.06-1.14(m，4H)，1.24-1.30(m，2H)，1.60-1.63(m，5H)，4.29(t，2H)，5.84(s，2H)，6.38(s，1H)，6.56(d，1H)，7.06(t，1H)，7.14(t，1H)，7.44(d，1H)，7.55(d，1H)，7.60(d，1H)，9.05(s，1H)；Rf 0.47(正己烷∶EtOAc＝1∶1)。
實(shí)施例3377-(2-環(huán)己基-乙基)-6-(6-氟-吲哚-1-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈在0℃下，向6-氟-1H-吲哚(147mg，1.09mmol)在THF(3.7ml)中的溶液中加入NaH(60％，48mg，1.20mmol)。在0℃下攪拌20分鐘后，向該混合物中加入炔丙基溴(0.1ml，1.33mmol)，將混合物在0℃至室溫下攪拌11小時(shí)。通過加入水停止反應(yīng)并用乙醚萃取混合物。將合并的有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。通過硅膠柱色譜法(正己烷∶EtOAc＝10∶1)純化殘余物，得到炔丙基吲哚。
向上述炔丙基吲哚(82mg，0.473mmol)和5-溴-4-(2-環(huán)己基-乙基氨基)-嘧啶-2-腈(140mg，0.453mmol)在DMF(1.7ml)中的溶液中加入Et3N(0.19ml，1.37mmol)、CuI(9.0mg，0.047mmol)和Pd(Ph3P)2Cl2(16mg，0.023mmol)。排空燒瓶中的氣體并充入氮?dú)猓缓笤?0℃下攪拌70分鐘。用EtOAc稀釋后，將混合物用水(×2)和鹽水洗滌。將有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。通過硅膠柱色譜法(正己烷∶EtOAc＝4∶1)純化殘余物，得到偶聯(lián)產(chǎn)物。
向所述產(chǎn)物(105mg)在DMF(1ml)中的溶液中加入1滴DMF。將反應(yīng)混合物在100℃下攪拌30分鐘。用EtOAc稀釋后，將混合物用1M KHSO4水溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。通過硅膠柱色譜法(正己烷∶EtOAc＝4∶1至1∶1)純化殘余物，然后用乙醚-正己烷研磨，得到標(biāo)題化合物；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.75-0.83(m，2H)，1.04-1.14(m，4H)，1.22-1.28(m，2H)，1.59-1.61(m，5H)，4.27(t，2H)，5.80(s，2H)，6.39(s，1H)，6.57(t，1H)，6.91(dt，1H)，7.41(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.59(dd，1H)，9.05(s，1H)；Rf 0.55(正己烷∶EtOAc＝1∶1)。
實(shí)施例3387-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙基]-6-(3-三氟甲基-2，5-二氫-吡咯-1-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈在0℃下，向3-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.71g，14.7mmol)在THF(50ml)中的溶液中依次加入CF3TMS(2.4ml，16.2mmol)和TBAF(1.0M在THF中，0.8ml，0.8mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌20分鐘，然后在室溫下攪拌9小時(shí)。通過加入飽和NH4Cl水溶液和TBAF停止反應(yīng)。用乙醚萃取混合物，將合并的有機(jī)萃取液用1M KHSO4水溶液、水和鹽水洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到產(chǎn)物。
向上述產(chǎn)物在吡啶(50ml)中的溶液中加入SOCl2(5ml)。將反應(yīng)混合物在100℃下攪拌15分鐘，然后用乙醚稀釋。將混合物用1M KHSO4水溶液、水、飽和NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。通過硅膠柱色譜法(正己烷∶EtOAc＝20∶1)純化殘余物，得到3-三氟甲基-2，5-二氫-吡咯-1-甲酸叔丁酯。
用4N HCl-EtOAc(1ml)處理上述酯(105mg，0.443mmol)，然后真空濃縮混合物，得到鹽酸鹽。
向6-溴甲基-7-(2-環(huán)己基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈(76mg，0.193mmol)在DMF(1.0ml)中的溶液中加入上述鹽酸鹽和K2CO3(138mg，1.00mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌11小時(shí)。用EtOAc稀釋后，用水(×2)和鹽水洗滌混合物。將有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。通過硅膠柱色譜法(正己烷∶EtOAc＝4∶1至3∶1)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物；Rf 0.47(正己烷∶AcOEt＝1∶1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ.3.19(t，2H)，3.60-3.64(m，4H)，3.81(s，2H)，4.62(t，2H)，6.31(q，1H)，6.52(s，1H)，6.96-7.08(m，3H)，8.91(s，1H)。
實(shí)施例3397-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙基]-6-(3-三氟甲基-吡咯烷-1-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈將3-三氟甲基-2，5-二氫-吡咯-1-甲酸叔丁酯(764mg，3.22mmol)和10％披鈀炭(460mg)在EtOH(10ml)中的混合物在1大氣壓H2、室溫下攪拌19小時(shí)。通過硅藻土墊過濾該混合物并真空濃縮濾液。通過硅膠柱色譜法(正己烷∶EtOAc＝15∶1)純化殘余物，得到產(chǎn)物。
在室溫下用4N HCl-EtOAc處理上述產(chǎn)物1小時(shí)，得到鹽酸鹽。
向6-溴甲基-7-(2-環(huán)己基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈(75mg，0.190mmol)在DMF(1.0ml)中的溶液中加入上述鹽酸鹽(62mg，0.353mmol)和K2CO3(176mg，1.27mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6.5小時(shí)。用EtOAc稀釋后，將混合物用水(×2)和鹽水洗滌。將有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。通過硅膠柱色譜法(正己烷∶EtOAc＝4∶1至3∶1)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物；Rf 0.36(正己烷∶AcOEt＝1∶1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ.1.91-1.99(m，1H)，2.02-2.11(m，1H)，2.55-2.67(m，3H)，2.78(t，1H)，2.82-2.92(m，1H)，3.16(t，2H)，3.63(d，2H)，4.61(t，2H)，6.49(s，1H)，6.97-7.08(m，3H)，8.90(s，1H)。
實(shí)施例3401-[2-氰基-7-(3-乙基-庚基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-甲酸苯基酰胺向哌啶-4-甲酸(1g，7.7mmol)在1，4-二噁烷(10ml)、水(5ml)和1N NaOH水溶液(8ml)中的溶液中加入Boc2O(1.86g，8.5mmol)在1，4-二噁烷(5ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后通過加入10％檸檬酸水溶液進(jìn)行酸化。用EtOAc萃取混合物，將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌。將有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到所需的酸。
向上述酸(1.64g，7.2mmol)、苯胺(745mg，8mmol)和HOBt(990mg，7.3mmol)在DMF(10ml)中的溶液中加入WSCD(1.13g，7.3mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。傾入水后，用EtOAc萃取混合物。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。用HPLC(正己烷-EtOAc)純化殘余物，得到所需的酰胺。
向上述酰胺(1.63g，5.4mmol)在1，4-二噁烷(5ml)和THF(10ml)中的溶液中加入4N HCl-二噁烷(5ml)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。通過過濾收集所得的白色沉淀物，用乙醚洗滌并干燥，得到所需的鹽酸鹽。
向6-氯甲基-7-(2-環(huán)己基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈(85mg，0.28mmol)在DMF(3ml)中的溶液中加入上述鹽酸鹽(72mg，0.30mmol)和K2CO3(83mg，0.60mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。傾入水后，用EtOAc萃取混合物。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。用RP-HPLC純化殘余物，得到標(biāo)題化合物；Rf 0.53(CH2Cl2∶丙酮＝9∶1)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ.0.98-1.08(m，2H)，1.18-1.27(m，3H)，1.30-1.42(m，1H)，1.67-1.78(m，4h)，1.82-1.97(m，7H)，2.13-2.18(m，2H)，2.25-2.31(m，1H)，2.96(d，2H)，3.70(s，2H)，4.42-4.46(m，2H)，6.51(s，1H)，7.11(br，2H)，7.32(t，2H)，7.50(d，2H)，8.88(s，1H)。
實(shí)施例3416-氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基-7-(2-環(huán)己基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈在室溫下，用DBU(0.40mmol)處理5-(3-氮雜環(huán)庚烷-1-基-丙-1-炔基)-4-(2-環(huán)己基-乙基氨基)-嘧啶-2-腈(0.27mmol)在DMF(10ml)中的溶液，在100℃下攪拌3小時(shí)，傾入水中，用EtOAc萃取，用H2O洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。通過硅膠柱色譜法(AcOEt)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ.0.97-1.06(m，2H)，1.15-1.42(m，4H)，1.68(brs，8H)，1.58-1.85(m，7H)，2.64(brs，4H)，3.79(s，2H)，4.46(t，2H)，6.48(s，1H)，8.86(s，1H)。
實(shí)施例342通過使用合適的起始原料(包括實(shí)施例A至ZZ中制備的一些物質(zhì))重復(fù)實(shí)施例341中所述的步驟獲得了以下表28中所鑒定的下述式2的化合物。
表28 實(shí)施例3437-(2-環(huán)己基-乙基)-6-((R)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈將(R)-3-甲氧基-吡咯烷鹽酸鹽(步驟343.3，46mg，0.34mmol)和6-溴甲基-7-(2-環(huán)己基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-腈(117mg，0.34mmol)溶解在DMF(2ml)中，向該溶液中加入碳酸鉀(130mg，1.02mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，用飽和氯化銨停止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過硅膠色譜法(洗脫劑；正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1，2∶1，1∶1)得到標(biāo)題化合物；Rf＝0.30(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.95-1.04(m，2H)，1.16-1.38(m，5H)，1.52-1.53(m，2H)，1.64-1.87(m，9H)，2.02-2.11(m，1H)，2.52-2.60(m，2H)，2.67-2.71(m，1H)，2.79-2.83(m，1H)，3.81-3.82(d，2H)，3.91-3.96(m，1H)，4.37-4.41(m，2H)，6.51(s，1H)，8.87(s，1H)。
步驟343.1(R)-3-羥基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在環(huán)境溫度下，向在100ml燒瓶中的(R)-1-芐基-吡咯烷-3-醇(1.5g，8.24mol)、二碳酸二叔丁酯(2.2g，9.9mmol)和5％Pd/C(0.2g)中加入MeOH∶乙酸乙酯(10ml∶10ml)。將反應(yīng)混合物在H2、室溫下攪拌15小時(shí)。過濾除去催化劑，蒸發(fā)MeOH和乙酸乙酯，得到油狀粗產(chǎn)物。通過硅膠色譜法(洗脫劑；二氯甲烷和2％在二氯甲烷中的MeOH)得到標(biāo)題化合物；Rf＝0.45(二氯乙烷∶MeOH＝9∶1)。
步驟343.2(R)-3-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在0℃下，向NaH(98mg，2.46mmol)在DMF(10ml)中的混懸液中依次加入(R)-3-羥基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(460mg，2.46mmol)。在0℃下，向該混合物中加入碘甲烷(0.19ml，3.0mmol)，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。用冰水使反應(yīng)混合物停止反應(yīng)并用AcOEt萃取。將合并的萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物；Rf＝0.45(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
步驟343.3(R)-3-甲氧基-吡咯烷鹽酸鹽在0℃下，將(R)-3-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.2g，0.99mmol)溶解在4N HCl的二噁烷溶液(0.75ml，3.0mmol)中。將混合物在室溫下攪拌過夜達(dá)1小時(shí)。除去溶劑后，將油狀殘余物干燥，得到(R)-3-甲氧基-吡咯烷鹽酸鹽粗品。
實(shí)施例344通過使用合適的起始原料(包括實(shí)施例A至ZZ中制備的一些物質(zhì))重復(fù)實(shí)施例343中所述的步驟獲得了以下表29中所鑒定的下述式2的化合物。
表29 實(shí)施例345軟胺囊如下制備5000粒軟明膠膠囊，每粒膠囊包含0.05g前述實(shí)施例中所提及的式I化合物之一作為活性成分組合物活性成分250gLauroglycol 2升制備方法將粉狀活性成分混懸在Lauroglycol(月桂酸丙二醇酯，GattefosséS.A.，Saint Priest，法國(guó))中并于濕法粉碎機(jī)中研磨，獲得約1至3μm的粒度。然后用膠囊填充機(jī)將每份0.419g的混合物灌入軟明膠膠囊中。
實(shí)施例346生物活性以下是本文中所述的體外組織蛋白酶S試驗(yàn)中測(cè)定的式I化合物對(duì)人組織蛋白酶的抑制作用的一些舉例性IC50表30
權(quán)利要求
1.式I的吡咯并嘧啶 其中Y代表-(CH2)t-O-或-(CH2)r-S-，p是1或2，r是1、2或3，t是1、2或3，R1代表(h)未取代的或被以下基團(tuán)單-、二-或三取代的苯基(α)鹵素、羧基、烷氧基、硝基、烷基-C(O)-NH-、環(huán)烷基-C(O)-NH-、烷基-C(O)-N(烷基)-、甲?；⑼榛?C(O)-、烷基-S(O)2-NH-、CF3-烷基-S(O)2-NH-、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、嗎啉基羰基、N-烷基哌嗪基羰基、哌啶基、1-(烷基羰基)哌啶基、1，2，3，6-四氫吡啶基、烷基羰基1，2，3，6-四氫吡啶基、哌嗪基、烷基哌嗪基、烷基羰基哌嗪基、環(huán)烷基羰基哌嗪基、烷氧基羰基哌嗪基、烷基-SO2-哌嗪基、二氮雜環(huán)庚基、烷基羰基二氮雜環(huán)庚基、2-氧代-1-吡咯烷基、3，3-二-烷基-2-氧代-1-吡咯烷基；(β)R3-烷基，其中R3代表氫、羥基、羧基、烷基-N(烷基)-、烷基-NH-、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-烷基-1-哌嗪基羰基、2，4-二氧雜-5，5-(二-烷基)-噁唑烷-3-基、R4R5N-C(O)-，其中R4和R5彼此獨(dú)立地代表氫或烷基；或(γ)R6R7N-C(O)-，其中R6和R7彼此獨(dú)立地代表氫、烷基、環(huán)烷基烷基、CF3-烷基或吡啶基烷基；(i)吡啶基，其是未取代的或被鹵素或烷基單-、二-或三取代，其中所述的烷基被鹵素單-、二-或三取代；(j)嘧啶基；(k)被烷基-C(O)-NH-烷基單-或二取代的吲哚基；(l)2-(烷基)-苯并噻唑基；(m)子式Ia的基團(tuán) 其中R8是氫、鹵素或烷基，R9是氫或烷基，且m是1、2、3或4；或(n)子式Ib的基團(tuán) 其中R10是氫、鹵素或烷基，R11是氫或烷基，且n是1、2、3或4；R2代表烷基，其是未取代的或被以下基團(tuán)取代未取代的或被鹵素單-或二取代的環(huán)烷基，或被鹵素單-或二取代的苯基；條件是如果Y是O且R1選自3-吡啶基、4-吡啶基、5-氯-3-吡啶基、6-氯-3-吡啶基、2-氯-4-吡啶基、2-三氟甲基-4-吡啶基、2-二氟甲基-4-吡啶基、4-乙?；?1-哌嗪基-苯基、4-甲基-1-哌嗪基-甲基-苯基，則R2不代表1，1-二甲基乙基，且條件是如果Y是S且R1是4-吡啶基，則R2不代表1，1-二甲基乙基；或者Y是-(CH2)j-或-CH＝CH-，j是1或2；p是1或2，R1代表(c)噻吩基、噻唑基、1-哌啶基-羰基，或(d)未取代的或被以下基團(tuán)單-、二-或三取代的苯基(i)烷氧基、H2N-C(O)-、4-(烷基羰基)1-哌嗪基、2-氧代-1-吡咯烷基或鹵素；(ii)R12-O-C(O)-，其中R12是氫或烷基，或(iii)R13NH-，其中R13代表氫或基團(tuán)R14-烷基-Z-，其中Z是CO、SO或SO2且R14表示氫、三氟甲基或烷氧基，(iv)R15-烷基，其中R15表示氫、羥基、烷氧基、1-吡咯烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、咪唑烷-2，5-二酮-1-基、5，5-二-烷基-噁唑烷-2，4-二酮-3-基或烷基-N(R16)-，其中R16代表氫或烷基；且R2代表(a)烷基，其是未取代的或被以下基團(tuán)取代鏈烯基、茚滿基、未取代的或被鹵素或烷基單-或二取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、未取代的或被鹵素或烷基單-或二取代的苯基；(b)環(huán)烷基；或(c)烷基羰基；條件是如果Y是CH2，R1代表4-氯苯基且p是1，則R2不表示1，1-二甲基乙基、1-甲基乙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、2-甲基-丙基或2-乙基-丙基；條件是如果p是1，Y是CH2且R1代表噻吩基、苯基、甲氧基苯基、丙氧基苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-丁基苯基、羥基甲基苯基、4-(5，5-二甲基-噁唑烷-2，4-二酮-3-基-甲基)-苯基、4-(甲基磺?；被?-苯基、4-(正丁基磺酰基氨基)-苯基、4-(乙基磺?；被?-苯基、4-(正丙基磺酰基氨基)-苯基、4-(異丙基磺?；被?-苯基、4-氨基苯基、4-(乙酰基氨基)-苯基、4-(丁?；被?-苯基或4-(二乙基氨基甲基)-苯基，則R2不代表1，1-二甲基乙基；且條件是如果p是1，Y是CH2且R1代表未取代的或被4-乙?；?1-哌嗪取代的苯基，則R2不代表1-甲基乙基；或者Y是-(CH2)f-，f是1或2，p是1，R1代表(a)1，2，3，6-四氫吡啶-1-基、烷基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基、二-烷基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基、鹵代-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基、苯基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基、咪唑基、烷基咪唑基、二-鹵代咪唑基、咪唑烷-2，5-二酮-1-基、5，5-二烷基-噁唑烷-2，4-二酮-3-基、烷基咪唑烷-2，5-二酮-1-基、三氟甲基-3，4-吡咯啉-1-基、吡咯烷基、烷基1-吡咯烷基、二-烷基吡咯烷基、烷氧基吡咯烷基、烷基2-氧代-1-吡咯烷基、二-烷基2-氧代-1-吡咯烷基、鹵代1-吡咯烷基、二-鹵代1-吡咯烷基、二-鹵代1-哌啶基、三唑基、硝基三唑基、苯基咪唑基、四唑基、苯并[b]咪唑基、(1-(烷基-SO2)-4-哌啶基)-2，3-二氫-2-氧代-苯并[b]咪唑基、3-(烷基羰基-4-哌啶基)-2，3-二氫-2-氧代-苯并[b]咪唑基、吲哚基、鹵代1-吲哚基、1，3-二氫-2-異吲哚基、2，3-二氫-1-吲哚基、2，3-二氫-2-氧代-苯并[b]噻唑基、二-烷氧基1，2，3，4-四氫喹啉、烷氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉；(b)子結(jié)構(gòu)Ic的基團(tuán) 其通過氮原子與分子連接，其中X是-O-、-(CH2)s-CR17R18-或-NR18，其中s是0、1或2，R17和R18獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、烷基、苯基烷基羰基、氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、氰基、吡啶基、哌啶基和未取代的或被鹵素或烷氧基單-或二取代的苯基，或者，如果X是CR17R18，R17和R18一起形成氧代基團(tuán)或基團(tuán)HO-C(O)-CH＝，且R23、R24、R25和R26獨(dú)立地選自氫和烷基；(c)子結(jié)構(gòu)Id的基團(tuán) 其通過氮原子與分子連接，其中k是0、1或2，A是CH2或鍵，B是CH2或羰基，D是CH2或羰基，E是CH2或NR22，G是CH2或鍵，Q是CH2或羰基，T是CH2或NR29，R19代表氫、烷基、苯基烷基、烷基羰基或烷基-SO2-，R22是氫或烷基且R29是苯基；(d)子結(jié)構(gòu)Ie的基團(tuán) 其通過氮原子與分子連接，其中R27是烷基或烷基羰基且R28是氫、烷氧基或鹵素；或(e)NR20R21，其中R20和R21獨(dú)立地選自氫、烷基、未取代的或被羥基單-或二取代的環(huán)烷基；和未取代的或被1，2，3-噻二唑基單-或二取代的苯基，條件是R20和R21不能同時(shí)代表氫；且R2表示烷基，其是未取代的或被以下基團(tuán)取代未取代的或被鹵素單-或二取代的環(huán)烷基；或被鹵素單-或二取代的苯基；條件是在以下情況下R2不代表1，1-二甲基乙基(a)R1是苯并[b]咪唑-1-基、1-咪唑基、4，5-二氯-1-咪唑基、2-(C1-C4烷基)-1-咪唑基、咪唑烷-2，5-二酮-1-基、5，5-二甲基-噁唑烷-2，4-二酮-3-基、1H-1，2，3-三唑-1-基、2H-1，2，3-三唑-2-基、3-硝基-1H-1，2，4-三唑-1-基、2H-四唑-2-基或1H-四唑-1-基，或者R1是子結(jié)構(gòu)Ic的基團(tuán)，R23至R26是氫，X是NR18且R18是氫、甲基、乙基、乙酰基、4-吡啶基、1-哌啶基、苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、氟代苯基或氯代苯基；(b)R1是子結(jié)構(gòu)Ic的基團(tuán)，R23至R26是氫，X是-(CH2)s-CR17R18-，s是0，且R17和R18選自羥基和被氯單取代的苯基或者R17和R18選自氫、甲氧基苯基和N-苯基-氨基甲酰基；或(c)R1是子結(jié)構(gòu)Id的基團(tuán)，k是1，A是鍵，E是NR22，R22是氫，G、Q和T是CH2，B和D是羰基且R19是甲基、正丙基或異丁基；條件是如果R1是子結(jié)構(gòu)Id的基團(tuán)，k是1，A是鍵，E是NR22，R22是氫，G、Q和T是CH2，B和D是羰基且R19是甲基，或如果R1是子結(jié)構(gòu)Ic的基團(tuán)，R23至R26是氫，X是-(CH2)s-CR17R18-，s是0，且R17和R18選自氫和被甲氧基單取代的苯基，則R2不代表2-甲基丙基；且條件是如果R1是子結(jié)構(gòu)Ic的基團(tuán)，R23至R26是氫，X是NR18且R18是甲氧基苯基或乙氧基苯基，或X是CR17R18且R17和R18選自氫和甲氧基苯基，則R2不代表1-甲基乙基；或其N-氧化物或互變異構(gòu)體，或這類吡咯并嘧啶的鹽、其N-氧化物或其互變異構(gòu)體。
2.權(quán)利要求1的式I的吡咯并嘧啶，其中Y代表-CH2-O-或-CH2-S-，p是1，R1代表(o)未取代的或被以下基團(tuán)單-或二取代的苯基(α)鹵素、羧基、C1-C4烷氧基、硝基、C1-C4烷基-C(O)-NH-、C3-C4環(huán)烷基-C(O)-NH-、C1-C4烷基-C(O)-N(C1-C4烷基)-、甲酰基、C1-C4烷基-C(O)-、C1-C4烷基-S(O)2-NH-、CF3-C1-C3烷基-S(O)2-NH-、1-吡咯烷基-羰基、1-哌啶基-羰基、4-嗎啉基-羰基、4-(C1-C4烷基)-1-哌嗪基羰基、4-哌啶基、1-哌啶基、1-(C1-C4烷基-羰基)-4-哌啶基、1，2，3，6-四氫-4-吡啶基、1-(C1-C4烷基-羰基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基、1-哌嗪基、4-(C1-C4烷基)-1-哌嗪基、4-(C1-C4烷基-羰基)-1-哌嗪基、4-(C3-C5環(huán)烷基-羰基)-1-哌嗪基、4-(C1-C4烷氧基-羰基)-1-哌嗪基、4-(C1-C4烷基-SO2)-1-哌嗪基、1，4-二氮雜環(huán)庚-1-基、4-(C1-C4烷基-羰基)-1，4-二氮雜環(huán)庚-1-基、2-氧代-1-吡咯烷基、3，3-二-(C1-C4烷基)-2-氧代-1-吡咯烷基；(β)R3-C1-C4烷基，其中R3代表氫、羥基、羧基、C1-C4烷基-N(C1-C4烷基)-、C1-C4烷基-NH-、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-(C1-C4烷基)-1-哌嗪基羰基、2，4-二氧雜-5，5-(二-C1-C4烷基)-噁唑烷-3-基、R4R5N-C(O)-，其中R4和R5彼此獨(dú)立地代表氫或C1-C4烷基；或(γ)R6R7N-C(O)-，其中R6和R7彼此獨(dú)立地代表氫、C1-C4烷基、C5-C7環(huán)烷基-C1-C4烷基、CF3-C1-C3烷基或吡啶基-C1-C4烷基；(p)吡啶基，其是未取代的或被鹵素或C1-C4烷基單-或二取代，其中所述的C1-C4烷基被鹵素二-或三取代；(q)嘧啶基；(r)被C1-C4烷基-C(O)-NH-C1-C4烷基單取代的吲哚基；(s)2-(C1-C4烷基)-苯并噻唑基；(t)子式Ia的基團(tuán)其中R8是氫，R9是氫，且m是2或3；或(u)子式Ib的基團(tuán)其中R10是氫，R11是氫，且n是2或3；R2代表C1-C5烷基，其是未取代的或被以下基團(tuán)取代未取代的或被鹵素二取代的C5-C7環(huán)烷基，或被鹵素單-或二取代的苯基；條件是如果Y是O且R1選自3-吡啶基、4-吡啶基、5-氯-3-吡啶基、6-氯-3-吡啶基、2-氯-4-吡啶基、2-三氟甲基-4-吡啶基、2-二氟甲基-4-吡啶基、4-乙?；?1-哌嗪基-苯基、4-甲基-1-哌嗪基-甲基-苯基，則R2不代表1，1-二甲基乙基，且條件是如果Y是S且R1是4-吡啶基，則R2不代表1，1-二甲基乙基；或者Y是CH2或-CH＝CH-，p是1或2，R1代表(e)噻吩基、噻唑基、1-哌啶基-羰基，或(f)未取代的或被以下基團(tuán)單-或二取代的苯基(i)C1-C4烷氧基、H2N-C(O)-、4-(C1-C4烷基-羰基)-1-哌嗪基、2-氧代-1-吡咯烷基或鹵素；(ii)R12-O-C(O)-，其中R12是氫或C1-C4烷基，或(iii)R13NH-，其中R13代表氫或基團(tuán)R14-C1-C4烷基-Z-，其中Z是CO或SO2且R14表示氫、三氟甲基或C1-C4烷氧基，(iv)R15-C1-C4烷基，其中R15表示氫、羥基、低級(jí)烷氧基、1-吡咯烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、咪唑烷-2，5-二酮-1-基、5，5-二甲基-噁唑烷-2，4-二酮-3-基或C1-C4烷基-N(R16)-，其中R16代表氫或C1-C4烷基；且R2代表(a)C1-C7烷基，其是未取代的或被以下基團(tuán)取代C2-C3鏈烯基、茚滿基、未取代的或被鹵素或C1-C4烷基二取代的C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烯基、未取代的或被鹵素或C1-C4烷基單-或二取代的苯基；(b)C3-C7環(huán)烷基；或(c)C1-C4烷基羰基；條件是如果Y是CH2，R1代表4-氯苯基且p是1，則R2不表示1，1-二甲基乙基、1-甲基乙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、2-甲基-丙基或2-乙基-丙基；條件是如果p是1，Y是CH2且R1代表噻吩基、苯基、甲氧基苯基、丙氧基苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-丁基苯基、羥基甲基苯基、4-(5，5-二甲基-噁唑烷-2，4-二酮-3-基-甲基)-苯基、4-(甲基磺酰基氨基)-苯基、4-(正丁基磺?；被?-苯基、4-(乙基磺?；被?-苯基、4-(正丙基磺?；被?-苯基、4-(異丙基磺酰基氨基)-苯基、4-氨基苯基、4-(乙?；被?-苯基、4-(丁酰基氨基)-苯基或4-(二乙基氨基甲基)-苯基，則R2不代表1，1-二甲基乙基；且條件是如果p是1，Y是CH2且R1代表未取代的或被4-乙?；?1-哌嗪基取代的苯基，則R2不代表1-甲基乙基；或者Y是CH2，p是1，R1代表(a)1，2，3，6-四氫吡啶-1-基、4-(C1-C4烷基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基、4，5-二(C1-C4烷基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基、5-氯-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基、4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基、1-咪唑基、2-(C1-C4烷基)-1-咪唑基、4，5-二鹵代-1-咪唑基、咪唑烷-2，5-二酮-1-基、5，5-二甲基-噁唑烷-2，4-二酮-3-基、3-(C1-C4烷基)-咪唑烷-2，5-二酮-1-基、3-三氟甲基-3，4-吡咯啉-1-基、1-吡咯烷基、3-C1-C4烷基-1-吡咯烷基、3，3-二-(C1-C4烷基)-1-吡咯烷基、3-C1-C4烷氧基-1-吡咯烷基、3-C1-C4烷基-2-氧代-1-吡咯烷基、3，3-二-(C1-C4烷基)-2-氧代-1-吡咯烷基、3-鹵代-1-吡咯烷基、3，3-二-鹵代-1-吡咯烷基、3，3-二-鹵代-1-哌啶基、1H-1，2，3-三唑-1-基、2H-1，2，3-三唑-2-基、1H-1，2，4-三唑-1-基、3-硝基-1H-1，2，4-三唑-1-基、2-苯基-1-咪唑基、2H-四唑-2-基、1H-四唑-1-基、苯并[b]咪唑-1-基、3-(1-(C1-C4烷基-SO2)-4-哌啶基)-2，3-二氫-2-氧代-苯并[b]咪唑-1-基、3-(1-C1-C4烷基羰基-4-哌啶基)-2，3-二氫-2-氧代-苯并[b]咪唑-1-基、1-吲哚基、6-鹵代-1-吲哚基、1，3-二氫-2-異吲哚基、2，3-二氫-1-吲哚基、2，3-二氫-2-氧代-苯并[b]噻唑-3-基、6，7-二-(C1-C4烷氧基)-1，2，3，4-四氫喹啉、6-C1-C4烷氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉、7-C1-C4烷氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉；(b)子結(jié)構(gòu)Ic的基團(tuán)其通過氮原子與分子連接，其中X是-O-、-(CH2)s-CR17R18-或-NR18，其中s是0或1，R17和R18獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、C1-C4烷基、苯基-C1-C4烷基-羰基、氨基甲?；-苯基-氨基甲?；?、氰基、4-吡啶基、1-哌啶基和未取代的或被鹵素或C1-C4烷氧基單取代的苯基，或者，如果X是CR17R18，R17和R18一起形成氧代基團(tuán)或基團(tuán)HO-C(O)-CH＝，且R23、R24、R25和R26獨(dú)立地選自氫和C1-C4烷基；(c)子結(jié)構(gòu)Id的基團(tuán)其通過氮原子與分子連接，其中k是0或1，A是CH2或鍵，B是CH2或羰基，D是CH2或羰基，E是CH2或NR22，G是CH2或鍵，Q是CH2或羰基，T是CH2或NR29，R19代表氫、C1-C4烷基、苯基-C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基或C1-C4烷基-SO2-，R22是氫且R29是苯基；(d)子結(jié)構(gòu)Ie的基團(tuán)其通過氮原子與分子連接，其中R27是C1-C4烷基或C1-C4烷基羰基且R28是氫、C1-C4烷氧基或鹵素；或(e)NR20R21，其中R20和R21獨(dú)立地選自氫、C1-C4烷基、未取代的或被羥基單取代的C3-C7環(huán)烷基；和未取代的或被1，2，3-噻二唑-4-基單取代的苯基，條件是R20和R21不能同時(shí)代表氫；且R2表示C1-C8烷基，其是未取代的或被以下基團(tuán)取代未取代的或被鹵素二取代的C3-C7環(huán)烷基；被鹵素單-或二取代的苯基；條件是在以下情況下R2不代表1，1-二甲基乙基(a)R1是苯并[b]咪唑-1-基、1-咪唑基、4，5-二氯-1-咪唑基、2-(C1-C4烷基)-1-咪唑基、咪唑烷-2，5-二酮-1-基、5，5-二甲基-噁唑烷-2，4-二酮-3-基、1H-1，2，3-三唑-1-基、2H-1，2，3-三唑-2-基、3-硝基-1H-1，2，4-三唑-1-基、2H-四唑-2-基或1H-四唑-1-基，或者R1是子結(jié)構(gòu)Ic的基團(tuán)，R23至R26是氫，X是NR18且R18是氫、甲基、乙基、乙?；?-吡啶基、1-哌啶基、苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、氟代苯基或氯代苯基；(b)R1是子結(jié)構(gòu)Ic的基團(tuán)，R23至R26是氫，X是-(CH2)s-CR17R18-，s是0，且R17和R18選自羥基和被氯單取代的苯基或者R17和R18選自氫、甲氧基苯基和N-苯基-氨基甲?；换?c)R1是子結(jié)構(gòu)Id的基團(tuán)，k是1，A是鍵，E是NR22，R22是氫，G、Q和T是CH2，B和D是羰基且R19是甲基、正丙基或異丁基；條件是如果R1是子結(jié)構(gòu)Id的基團(tuán)，k是1，A是鍵，E是NR22，R22是氫，G、Q和T是CH2，B和D是羰基且R19是甲基，或如果R1是子結(jié)構(gòu)Ic的基團(tuán)，R23至R26是氫，X是-(CH2)s-CR17R18-，s是0，且R17和R18選自氫和被甲氧基單取代的苯基，則R2不代表2-甲基丙基；且條件是如果R1是子結(jié)構(gòu)Ic的基團(tuán)，R23至R26是氫，X是NR18且R18是甲氧基苯基或乙氧基苯基，或X是CR17R18且R17和R18選自氫和甲氧基苯基，則R2不代表1-甲基乙基；或其互變異構(gòu)體，或這類吡咯并嘧啶的鹽或其互變異構(gòu)體。
3.在治療人或動(dòng)物體的方法中使用的權(quán)利要求1或2的式I的吡咯并嘧啶或其N-氧化物或互變異構(gòu)體或這類化合物的可藥用鹽。
4.權(quán)利要求1或2的式I的吡咯并嘧啶或其N-氧化物或互變異構(gòu)體或這類化合物的可藥用鹽在制備治療神經(jīng)性疼痛的藥物產(chǎn)品中的用途。
5.治療神經(jīng)性疼痛的方法，該方法包括對(duì)需要這種治療的溫血?jiǎng)游镆詫?duì)抗所述疾病的有效量施用權(quán)利要求1或2的式I的吡咯并嘧啶，或其N-氧化物或互變異構(gòu)體，或其可藥用的鹽、其N-氧化物或互變異構(gòu)體。
6.一種藥物制劑，其包含權(quán)利要求1或2的式I的吡咯并嘧啶或其N-氧化物或互變異構(gòu)體或者這類化合物的可藥用鹽或其水合物或溶劑合物，以及至少一種可藥用載體。
7.制備式I的吡咯并嘧啶的方法 其中Y代表-(CH2)t-O-或-(CH2)r-S-，p是1或2，r是1、2或3，t是1、2或3，R1代表(v)未取代的或被以下基團(tuán)單-、二-或三取代的苯基(α)鹵素、羧基、烷氧基、硝基、烷基-C(O)-NH-、環(huán)烷基-C(O)-NH-、烷基-C(O)-N(烷基)-、甲?；?、烷基-C(O)-、烷基-S(O)2-NH-、CF3-烷基-S(O)2-NH-、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、嗎啉基羰基、N-烷基哌嗪基羰基、哌啶基、1-(烷基羰基)哌啶基、1，2，3，6-四氫吡啶基、烷基羰基1，2，3，6-四氫吡啶基、哌嗪基、烷基哌嗪基、烷基羰基哌嗪基、環(huán)烷基羰基哌嗪基、烷氧基羰基哌嗪基、烷基-SO2-哌嗪基、二氮雜環(huán)庚基、烷基羰基二氮雜環(huán)庚基、2-氧代-1-吡咯烷基、3，3-二-烷基-2-氧代-1-吡咯烷基；(β)R3-烷基，其中R3代表氫、羥基、羧基、烷基-N(烷基)-、烷基-NH-、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-烷基-1-哌嗪基羰基、2，4-二氧雜-5，5-(二-烷基)-噁唑烷-3-基、R4R5N-C(O)-，其中R4和R5彼此獨(dú)立地代表氫或烷基；或(γ)R6R7N-C(O)-，其中R6和R7彼此獨(dú)立地代表氫、烷基、環(huán)烷基烷基、CF3-烷基或吡啶基烷基；(w)吡啶基，其是未取代的或被鹵素或烷基單-、二-或三取代，其中所述的烷基被鹵素單-、二-或三取代；(x)嘧啶基；(y)被烷基-C(O)-NH-烷基單-或二取代的吲哚基；(z)2-(烷基)-苯并噻唑基；(aa)子式Ia的基團(tuán) 其中R8是氫、鹵素或烷基，R9是氫或烷基，且m是1、2、3或4；或(bb)子式Ib的基團(tuán) 其中R10是氫、鹵素或烷基，R11是氫或烷基，且n是1、2、3或4；R2代表烷基，其是未取代的或被以下基團(tuán)取代未取代的或被鹵素單-或二取代的環(huán)烷基，或被鹵素單-或二取代的苯基；條件是如果Y是O且R1選自3-吡啶基、4-吡啶基、5-氯-3-吡啶基、6-氯-3-吡啶基、2-氯-4-吡啶基、2-三氟甲基-4-吡啶基、2-二氟甲基-4-吡啶基、4-乙?；?1-哌嗪基-苯基、4-甲基-1-哌嗪基-甲基-苯基，則R2不代表1，1-二甲基乙基，且條件是如果Y是S且R1是4-吡啶基，則R2不代表1，1-二甲基乙基；其中將式II的醇或硫醇，R1-(Y)p-H (II)其中Y代表-(CH2)t-O-或(CH2)r-S-且t、r和R1具有以上式I化合物中所提供的含義，用式III的吡咯并嘧啶烷基化 其中R2具有以上式I化合物中所提供的含義且Hal表示鹵素，優(yōu)選溴，其中式II和III的起始化合物也可以具有被保護(hù)形式的官能團(tuán)，如果必要，和/或鹽形式的官能團(tuán)，條件是存在成鹽基團(tuán)且鹽形式的反應(yīng)是可能的；其中式I化合物的被保護(hù)的衍生物中的任何保護(hù)基被除去；并且，如果需要，將可獲得的式I化合物轉(zhuǎn)化成式I的另一種化合物或其N-氧化物，將式I的游離化合物轉(zhuǎn)化成鹽，將可獲得的式I化合物的鹽轉(zhuǎn)化成游離化合物或另一種鹽，和/或?qū)⑹絀化合物的異構(gòu)體混合物分離成單個(gè)異構(gòu)體。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的吡咯并嘧啶其中Y代表－(CH
文檔編號(hào)C07D239/00GK1756553SQ200480006071
公開日2006年4月5日 申請(qǐng)日期2004年2月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月6日
發(fā)明者F·P·巴克斯頓, 江原建, P·甘朱, A·哈利特, 入江治, 巖崎厚子, 金輪孝則, 升谷敬一, 野野村和彥, 榊潤(rùn)一, C·R·斯內(nèi)爾, 宋川恒, 田邊惠子, 手納直規(guī), 梅村一郎, 橫川文昭 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司