專利名稱:新型氰基嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及一種新型氰基嘧啶化合物,和包含該化合物的藥物組合物和配方。
背景技術(shù):
腺苷是一種當(dāng)它結(jié)合至細(xì)胞表面上的受體時可具有各種生理作用的物質(zhì)。細(xì)胞表面上的腺苷受體屬于G-蛋白質(zhì)偶聯(lián)受體類,且可被劃分為Al,A2a, A2b和A3。其中,腺苷 Al和腺苷A3受體與Gi-蛋白質(zhì)偶聯(lián)且其激活導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)c-AMP水平的下降。另外,腺苷 Ah和腺苷A2b受體與Gs-蛋白質(zhì)偶聯(lián)且其激活導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)c-AMP水平的升高。這四種腺苷受體子型分別已被克隆。已經(jīng)報道了關(guān)于可作用于每一上述腺苷受體子型的激動劑和拮抗劑的各種研究。 其中,腺苷Ah受體激動劑已被報道不僅具有有效的抗高血壓作用和可用作上述藥物如抗高血壓藥物,用于治療/預(yù)防心臟或小腦缺血性疾病的藥劑和抗動脈硬化藥物,而且具有高眼壓作用(參見 J. Pharmcol. Exp. Ther. 320-326, 273 (1995)。WO 2005 / 105778公開了作為腺苷A2a受體激動劑的氰基嘧啶化合物。但WO 2005 / 105778沒有公開如本發(fā)明的任何特定氰基嘧啶化合物。本發(fā)明的公開內(nèi)容 (本發(fā)明所要解決的問題)
本發(fā)明的一個目的是提供一種具有安全的和有效的腺苷k2a受體激動劑活性的新型化合物。(解決該問題的方式)
本發(fā)明人為了以上目的已進(jìn)行深入研究,并且發(fā)現(xiàn),以下化合物具有有效的腺苷k2a 受體激動作用以及優(yōu)異的安全性。另外,本發(fā)明人還已發(fā)現(xiàn),以下化合物具有對眼睫狀動脈的血管松弛和對視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的神經(jīng)保護(hù)。本發(fā)明通過在這些發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究而完成。本發(fā)明提供了一種在以下條款1中顯示的氰基嘧啶化合物,包含該化合物的組合物和配方,該化合物的用途,一種用于治療或預(yù)防疾病的方法,和關(guān)于該化合物的一種工藝。條款1.具有結(jié)構(gòu)式(1)的氰基嘧啶化合物
權(quán)利要求
1.具有結(jié)構(gòu)式(1)的氰基嘧啶化合物
2.權(quán)利要求1的氰基嘧啶化合物,選自(1)N- (4- (6-氨基-5-氰基-2- ((6- (3-氧代-3- (4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基) 丙基)吡啶-2-基)甲硫基)嘧啶-4-基)苯基)乙酰胺,(2)N-(6-氨基-5-氰基-2-((6-(3-((1-(2-羥基乙基)哌啶_4_基)甲基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)吡啶-2-基)甲硫基)嘧啶-4-基)苯基)乙酰胺,(3)N- (4- (6-氨基-5-氰基-2- ((6- (3- (4- ((1-(3-羥基丙基)哌啶_4_基)甲基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)吡啶-2-基)甲硫基)嘧啶-4-基)苯基)乙酰胺,(4)N-(6-氨基-5-氰基-2-((6-(3-((1-(2-氟乙基)哌啶_4_基)甲基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)吡啶-2-基)甲硫基)嘧啶-4-基)苯基)乙酰胺,和(5)N-(6-氨基-5-氰基-2-((6-(3-((1-(2-甲氧基羰基乙基)哌啶_4_基)甲基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)吡啶-2-基)甲硫基)嘧啶-4-基)苯基)乙酰胺,或其鹽。
3.—種藥物組合物,包含化合物權(quán)利要求1或2或其鹽,和藥物可接受載體。
4.用于治療或預(yù)防眼病的權(quán)利要求3的藥物組合物。
5.用于治療或預(yù)防青光眼的權(quán)利要求4的藥物組合物。
6.權(quán)利要求1或2的化合物或其鹽作為腺苷Ah受體激動劑的用途。
7.一種用于治療眼病的方法,包含將有效量的權(quán)利要求1或2的化合物或其鹽向需要這種治療的動物或人給藥。
8.一種含水液體制劑,包含權(quán)利要求3的藥物組合物。
9.權(quán)利要求8的含水液體制劑,進(jìn)一步包含一種更選自藥物可接受緩沖劑,等滲劑,防腐劑,加溶劑和PH調(diào)節(jié)劑的添加劑。
10.權(quán)利要求9的含水液體制劑,其中緩沖劑選自丁二酸,硼酸,磷酸,氨基酸和其藥物可接受鹽。
11.權(quán)利要求10的含水液體制劑,其中緩沖劑是丁二酸。
12.權(quán)利要求8的含水液體制劑,其中等滲劑是一種或兩種選自葡萄糖,山梨醇,甘露醇,氯化鈉,氯化鉀,丙二醇和甘油的等滲劑。
13.權(quán)利要求9的含水液體制劑,其中防腐劑選自苯扎氯銨,氯化芐乙胺,苯度溴銨,葡萄糖氯己定,對-氧基苯甲酸甲基酯,對-氧基苯甲酸丙基酯,三氯叔丁醇和苯甲醇。
14.任何一項權(quán)利要求8至13的含水液體制劑,其中pH是約5. 0至9. 0。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有安全和有效的腺苷A2a受體激動劑活性的新型氰基嘧啶化合物和藥物組合物。
文檔編號C07D401/12GK102307621SQ20108000649
公開日2012年1月4日 申請日期2010年2月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月3日
發(fā)明者伊藤紅仁, 佐藤范典, 山崎浩之, 日野惠介, 竹治康廣, 筱原久司, 結(jié)城洋平, 道上大策 申請人:大塚制藥株式會社