專利名稱：α－(3－芳硫基)苯乙酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備通式I的α-(3-芳硫基)苯乙酮的改進(jìn)方法 其中取代基R1和R2各自獨(dú)立地為C1-C6烷基或任選取代的苯基或芐基。
式I化合物是合成藥物活性物質(zhì)的中間體；1-(4-甲氧基苯基)-2-[(3-甲氧基苯基)硫基]乙酮(ethanone)是制備抗骨質(zhì)疏松的活性成分雷洛昔芬的結(jié)構(gòu)單元。
特別在WO 02/42261中公開了式I化合物的制備。根據(jù)該教導(dǎo)，α-氯代-或α-溴代苯乙酮由對(duì)應(yīng)的苯乙酮和鹵化試劑制備并進(jìn)行分離。然后在不與水混溶的溶劑中使它們與堿性水溶液中的合適苯硫酚反應(yīng)，從而使硫醇陰離子親核取代鹵原子。
然而，該程序的缺點(diǎn)在于必須分離α-氯代-或α-溴代化合物。這首先在反應(yīng)混合物的處理以及隨后在有價(jià)值產(chǎn)物的提純中導(dǎo)致不可忽視的產(chǎn)率損失。其次，工業(yè)規(guī)模的該分離昂貴且不便操作，因?yàn)樵摶衔飶?qiáng)烈催淚且敏感從而必須以無污染的方式輸送。
本發(fā)明的目的是找到一種制備通式I的化合物的方法，該方法無需分離、提純、干燥和輸送α-氯代-或α-溴代苯乙酮。
我們發(fā)現(xiàn)該目的由開頭所述的方法實(shí)現(xiàn)，該方法包括A)使其中取代基R1如上所定義的通式II的苯乙酮 與硫酰氯反應(yīng)并隨后水解，和B)使如此得到的反應(yīng)混合物與其中取代基R2如上所定義的通式III的苯硫酚反應(yīng) 本發(fā)明方法用于制備式I化合物，優(yōu)選1-(4-甲氧基苯基)-2-[(3-甲氧基苯基)硫基]乙酮。
有用的起始化合物是其中取代基R1為C1-C6烷基如甲基，乙基、異丙基、正丁基或異丁基、苯基或芐基的通式II的苯乙酮，其中苯基和芐基可以帶有在反應(yīng)條件下呈惰性的取代基，例如鹵素或氧烷基。優(yōu)選R1為短鏈烷基，特別是甲基。
在反應(yīng)步驟A)中使通式II的苯乙酮與硫酰氯SO2Cl2反應(yīng)。在該反應(yīng)中，通常使用摩爾過量的硫酰氯，優(yōu)選1.1-2mol，更優(yōu)選1.7-1.8mol硫酰氯每摩爾苯乙酮。
優(yōu)選在脂族醇存在下進(jìn)行氯化。優(yōu)選飽和、非支鏈或支鏈醇，特別是具有1-10個(gè)碳原子的那些，特別是甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇和2-丁醇。
在本方法中可采用單獨(dú)的醇或醇的混合物。
脂族醇的用量通常為0.1-10mol，優(yōu)選2-6mol每摩爾通式II的苯乙酮。
有用的其它溶劑是惰性有機(jī)溶劑，如飽和脂族烴類，例如己烷、庚烷或辛烷，以及脂環(huán)族烴類，如環(huán)己烷。此外，可以使用氯代脂族烴類，如二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷。還可以使用芳族溶劑，如苯、甲苯、乙苯、二甲苯類如鄰-二甲苯，鹵代芳族烴類如氯苯和二氯苯。
優(yōu)選芳族溶劑(優(yōu)選甲苯)與脂族醇(如甲醇、乙醇、2-丙醇和1-丁醇，優(yōu)選1-丁醇)的混合溶劑。重量過量的醇是有利的，并且已經(jīng)證明1重量份芳族溶劑比2-20，優(yōu)選8-12重量份脂族醇的混合比例特別有用。
通常首先將通式II的苯乙酮加入該溶劑或混合溶劑中，然后加入硫酰氯。該反應(yīng)例如可以在攪拌釜中進(jìn)行。該反應(yīng)可以在大氣壓力和0-50℃的溫度下進(jìn)行；在更高溫度下，該反應(yīng)選擇性下降，而更低的溫度對(duì)選擇性、產(chǎn)率和工藝技術(shù)不能提供顯著優(yōu)勢(shì)。
在加入硫酰氯之后，可以繼續(xù)攪拌一會(huì)兒該混合物。然后水解反應(yīng)混合物，直到過量硫酰氯已經(jīng)反應(yīng)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，在水解之后使該混合物呈弱酸性并將pH調(diào)節(jié)到5.0-6.0。這通過加入堿如碳酸鈉、氫氧化鈣、氫氧化鉀或優(yōu)選氫氧化鈉而進(jìn)行。
在反應(yīng)步驟B)中，使在反應(yīng)步驟A)中就地制備的α-氯代苯乙酮與其中取代基R2為C1-C6烷基如甲基、乙基、異丙基、正丁基或異丁基、苯基或芐基的式III的苯硫酚反應(yīng)，其中苯基和芐基可以帶有在反應(yīng)條件下呈惰性的取代基，例如鹵素或氧烷基。優(yōu)選R2為短鏈烷基，特別是甲基。
將式III的苯硫酚加入來自步驟A)的反應(yīng)混合物中。苯硫酚的量通常為0.8-2.0mol，優(yōu)選0.90-1.05mol苯硫酚每摩爾式II的苯乙酮。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，在加入通式III的苯硫酚之后將pH調(diào)節(jié)到6.0-9.0，為此可以使用例如碳酸鈉、氫氧化鈣、氫氧化鉀或優(yōu)選氫氧化鈉的堿。
借助氣相色譜法檢驗(yàn)反應(yīng)終點(diǎn)。
可以采用本身已知的方式分離反應(yīng)產(chǎn)物。為此，優(yōu)選將反應(yīng)混合物冷卻到0-5℃，加入產(chǎn)物晶體作為晶種并進(jìn)一步攪拌約30分鐘。過濾產(chǎn)物，用水浸漬(digest)并隨后用甲醇浸漬，洗滌并干燥。
本發(fā)明方法可以制備高產(chǎn)率和高純度的通式I的α-(3-芳硫基)苯乙酮。采用在工藝工程上令人意外的簡(jiǎn)單方式避免了現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，特別是可以顯著減少為了避免與中間體接觸而采取的復(fù)雜措施。
實(shí)施例1制備1-(4-甲氧基苯基)-2-[(3-甲氧基苯基)硫基]乙酮首先將48.1g(0.32mol)4-甲氧基苯乙酮加入11ml甲苯和117ml 1-丁醇中。采用冰冷卻，在25-30℃下滴加74.62g(0.55mol)硫酰氯(苯乙酮∶硫酰氯的摩爾比為1∶1.7)。在繼續(xù)攪拌30分鐘后，用210ml水水解反應(yīng)混合物并使用40ml濃氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到pH為6.0，同時(shí)溫度不超過30℃。
然后加入44.80g(0.32mol)3-甲氧基苯硫酚并采用濃氫氧化鈉溶液將pH調(diào)至8.5。在繼續(xù)攪拌1小時(shí)后將混合物冷卻到0-5℃，加入產(chǎn)物晶體作為晶種并另外攪拌30分鐘。濾出晶體，用200ml水浸漬，然后用200ml水洗滌，用75ml甲醇浸漬并用75ml甲醇洗滌。在30℃下干燥晶體。產(chǎn)率64.8g(0.225mol)1-(4-甲氧基苯基)-2-[(3-甲氧基苯基)硫基]乙酮，70％純度(GC)99.5％
實(shí)施例2制備1-(4-甲氧基苯基)-2-[(3-甲氧基苯基)硫基]乙酮首先將48.1g(0.32mol)4-甲氧基苯乙酮加入11ml甲苯和117ml 1-丁醇中。采用冰冷卻，在25-30℃下滴加74.62g(0.55mol)硫酰氯(苯乙酮∶硫酰氯的摩爾比為1∶1.7)。在繼續(xù)攪拌30分鐘后，用210ml水水解反應(yīng)混合物并使用40ml濃氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到pH為6.0，同時(shí)溫度不超過30℃。
然后加入44.80g(0.32mol)3-甲氧基苯硫酚并使用濃氫氧化鈉溶液將pH調(diào)至7.0。在繼續(xù)攪拌1小時(shí)后將混合物冷卻到0-5℃，加入產(chǎn)物晶體作為晶種并另外攪拌30分鐘。濾出晶體，用200ml水浸漬，然后用200ml水洗滌，用75ml甲醇浸漬并用75ml甲醇洗滌。在30℃下干燥晶體。產(chǎn)率63.6g(0.221mol)1-(4-甲氧基苯基)-2-[(3-甲氧基苯基)硫基]乙酮，69％純度(GC)97.5％
權(quán)利要求
1.一種制備通式I的α-(3-芳硫基)苯乙酮的方法 其中取代基R1和R2各自獨(dú)立地為C1-C6烷基或任選取代的苯基或芐基，該方法包括A)使其中取代基R1如上所定義的通式II的苯乙酮 與硫酰氯反應(yīng)并隨后水解，和B)使如此得到的反應(yīng)混合物與其中取代基R2如上所定義的通式III的苯硫酚反應(yīng)
2.如權(quán)利要求1所要求的方法，其中制備1-(4-甲氧基苯基)-2-[(3-甲氧基苯基)硫基]乙酮。
3.如權(quán)利要求1或2所要求的方法，其中在芳族溶劑和脂族醇的混合溶劑中進(jìn)行反應(yīng)步驟A)。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所要求的方法，其中在水解之后并在加入通式III的苯硫酚之前將pH調(diào)節(jié)到5.0-6.0。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所要求的方法，其中反應(yīng)步驟B)在pH為6.0-9.0下進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備通式(I)的α－(3－芳硫基)苯乙酮的方法，其中取代基R
文檔編號(hào)C07C319/14GK1756738SQ200480006072
公開日2006年4月5日 申請(qǐng)日期2004年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月6日
發(fā)明者M·阿爾特邁爾, W·塞格爾 申請(qǐng)人:巴斯福股份公司