專利名稱：雙環(huán)雜環(huán)類,含所述化合物的藥物制劑，其用途及制備方法
所屬領(lǐng)域本發(fā)明是關(guān)于下列通式的雙環(huán)雜環(huán)類 其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、其混合物及其鹽類，特別是其與無機(jī)或有機(jī)酸的生理上可接受的鹽類，其具有重要的藥理特性，特別是對因酪氨酸激酶所引起的訊息傳導(dǎo)的抑制效果，它用于治療疾病，特別是腫瘤疾病及前列腺肥大癥(BPH)、肺及呼吸道疾病，及其制備。

發(fā)明內(nèi)容
在上述通式I中Ra代表氫原子或C1-4-烷基基團(tuán)，Rb代表苯基、芐基或1-苯乙基基團(tuán)，其中該苯核，各可經(jīng)R1至R3基團(tuán)所取代，其中R1及R2，可相同或不同，各代表一氫、氟、氯、溴或碘原子，C1-4-烷基、羥基、C1-4-烷氧基、C2-3-烯基或C2-3-炔基基團(tuán)，芳基、芳氧基、芳甲基或芳甲氧基基團(tuán)，雜芳基、雜芳氧基、雜芳甲基或雜芳甲氧基基團(tuán)，經(jīng)1至3個氟原子取代的甲基或甲氧基基團(tuán)或氰基、硝基或氨基基團(tuán)，及R3代表氫、氟、氯或溴原子，甲基或三氟甲基基團(tuán)，Rc代表氫原子或氟、氯或溴原子、
羥基或C1-4-烷氧基基團(tuán)、經(jīng)1至3個氟原子取代的甲氧基基團(tuán)、經(jīng)1至5個氟原子取代的乙氧基基團(tuán)、經(jīng)R4基團(tuán)取代的C2-4-烷氧基基團(tuán)，在此R4代表羥基、C1-3-烷氧基、C3-6-環(huán)烷氧基、C3-6-環(huán)烷基-C1-3-烷氧基、氨基、C1-3-烷氨基、二-(C1-3-烷基)氨基、雙-(2-C1-3-烷氧基-乙基)-氨基、雙-(3-C1-3-烷氧基-丙基)-氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、高哌啶-1-基、嗎啉-4-基、高嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、4-(C1-3-烷基)-哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基或4-(C1-3-烷基)-高哌嗪-1-基基團(tuán)；C3-7-環(huán)烷氧基或C3-7-環(huán)烷基-C1-4-烷氧基基團(tuán)，四氫呋喃-3-基氧基、四氫吡喃-3-基氧基或四氫吡喃-4-基氧基基團(tuán)，四氫呋喃基-C1-4-烷氧基或四氫吡喃基-C1-4-烷氧基基團(tuán)，吡咯烷-3-基氧基、哌啶-3-基氧基或哌啶-4-氧基基團(tuán)，1-(C1-3-烷基)-吡咯烷-3-基氧基、1-(C1-3-基烷基)-哌啶-3-基氧基或1-(C1-3-烷基)-哌啶-4-基氧基基團(tuán)，經(jīng)在1位被R5取代的吡咯烷基、哌啶基或高哌啶基所取代的C1-4-烷氧基基團(tuán)，其中R5代表氫原子或C1-3-烷基基團(tuán)，或經(jīng)在4位被R5取代的嗎啉基或高嗎啉基所取代的C1-4-烷氧基基團(tuán)，其中R5如前所述的定義，Re及Rd可相同或不同，各代表氫原子或C1-3-烷基基團(tuán)，且X代表經(jīng)氰基取代的次甲基或氮原子，其中在上述基團(tuán)定義中所提及的芳基基團(tuán)，各為經(jīng)R6單或雙取代的苯基基團(tuán)(其取代基可相同或不同)，且R6代表氫原子、氟、氯、溴或碘原子或C1-3-烷基、羥基、C1-3-烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或氰基基團(tuán)，在上述基團(tuán)定義中所提及的雜芳基，各為吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基基團(tuán)，其中上面提及的雜芳基基團(tuán)各經(jīng)R6基團(tuán)單或雙取代(其取代基可相同或不同)，且R6如上述定義，且除非另有說明，上述烷基可為直鏈或支鏈。
優(yōu)選的上述通式I化合物為，其中
Ra代表一氫原子，Rb代表經(jīng)R1至R3基團(tuán)所取代的苯基，在此R1代表氫、氟、氯或溴原子，甲基、三氟甲基或乙炔基基團(tuán)，苯氧基或苯甲氧基基團(tuán)，其中，上述基團(tuán)的苯基部分視需要可經(jīng)氟或氯原子取代，或吡啶基氧基或吡啶基甲氧基基團(tuán)，其中上述基團(tuán)的吡啶基部分視需要可經(jīng)甲基或三氟甲基基團(tuán)取代，R2代表氫、氟或氯原子，及R3代表氫原子，Rc代表一氫原子，C1-3-烷氧基團(tuán)，C4-6-環(huán)烷氧基或C3-6-環(huán)烷基-C1-2-烷氧基基團(tuán)，四氫呋喃-3-基氧基、四氫吡喃-3-基氧基、四氫吡喃-4-基氧基、四氫呋喃基-C1-2-烷氧基或四氫吡喃基-C1-2-烷氧基基團(tuán)、在2位上經(jīng)R4基團(tuán)取代的乙氧基基團(tuán)，其中R4代表羥基、C1-3-烷氧基、氨基、C1-3-烷氨基、二-(C1-3-烷基)氨基、雙-(2-甲氧基乙基)-氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、高哌啶-1-基、嗎啉-4-基、高嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、4-(C1-3-烷基)-哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基或4-(C1-3-烷基)-高哌嗪-1-基基團(tuán)；在3位上經(jīng)R4基團(tuán)取代的丙氧基基團(tuán)，其中R4如上述所定義，或在4位上經(jīng)R4基團(tuán)取代的丁氧基基團(tuán)，其中R4如上述所定義，Re及Rd可相同或不同，各代表氫原子或甲基基團(tuán)，且X代表一氮原子，其中，除非另有說明，否則上述烷基基團(tuán)可為直鏈或支鏈，其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其混合物及其鹽類。
特別優(yōu)選的上述通式I化合物為其中Ra代表氫原子，Rb代表3-乙炔基苯基、3-溴苯基、3，4-二氟苯基或3-氯-4-氟-苯基基團(tuán)，Rc代表一氫原子，甲氧基、乙氧基、2-(甲氧基)乙氧基、3-(嗎啉-4-基)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)丙基甲氧基、環(huán)戊基甲氧基、四氫呋喃-3-基氧基、四氫吡喃-3-基氧基、四氫吡喃-4-基氧基、四氫呋喃-2-基甲氧基、四氫呋喃-3-基甲氧基或四氫吡喃-4-基甲氧基基團(tuán)，Re及Rd，各代表氫原子，且X代表一氮原子，其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其混合物及其鹽類。
最佳的通式I化合物為其中Ra代表氫原子，Rb代表3-氯4-氟-苯基基團(tuán)，Rc代表四氫呋喃-3-基氧基基團(tuán)，Re及Rd，各代表氫原子，且X代表氮原子，其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其混合物及其鹽類。
特佳的通式I化合物是例如以下4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(高嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉及其鹽類。
通式I化合物可以下列方法制備，例如a)通式II化合物與通式III化合物反應(yīng) 式II中Ra、Rb、Rc及X如上述定義，R7及R8可相同或不同，代表C1-4-烷基基團(tuán)，
式(III)中Rd及Re如上述定義。
該反應(yīng)適宜地在溶劑或溶劑的混合物中進(jìn)行，例如四氫呋喃、四氫呋喃/水、乙腈、乙腈/水、二噁烷、乙二醇二甲醚、異丙醇、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或環(huán)丁砜(sulpholane)，視需要可在有無機(jī)或有機(jī)堿，如碳酸鈉、氫氧化鉀或1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯存在下，及視需要在有鋰鹽如氯化鋰存在下，在-50及150℃的溫度，優(yōu)選在-20及80℃的溫度下進(jìn)行。也可與通式III化合物的衍生物進(jìn)行反應(yīng)，例如其水合物或半縮醛。
b)通式(IV)化合物與通式(V)化合物反應(yīng) 式(IV)中Ra、Rb、Rc及X如上述所定義，Z1是代表離去基團(tuán)，例如鹵素原子或經(jīng)取代的磺酰氧基基團(tuán)，如氯或溴原子、甲基磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸鶊F(tuán)， 式(V)中Rd及Re如上述所定義。
該反應(yīng)適宜地在溶劑中進(jìn)行，例如異丙醇、丁醇、四氫呋喃、二噁烷、乙腈、二甲基甲酰胺、環(huán)丁砜、甲苯或二氯甲烷或其混合物，視需要可在有無機(jī)或有機(jī)堿，如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、三乙胺或N-乙基-二異丙胺存在下，及視需要可在有反應(yīng)加速劑如堿金屬碘化物存在下，在-20及150℃，優(yōu)選在0及100℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)也可在無溶劑或在有過量的所用通式V化合物存在下進(jìn)行。
在上述反應(yīng)中，必要時當(dāng)反應(yīng)通過在反應(yīng)后可再裂解的通常保護(hù)基團(tuán)保護(hù)時，可存在反應(yīng)性基團(tuán)，例如羥基、氨基、烷氨基或亞氨基基團(tuán)。
例如，羥基基團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)可為三甲基甲硅烷基、乙酰基、三苯甲基、芐基或四氫吡喃基基團(tuán)。
氨基、烷氨基或亞氨基的保護(hù)基可為甲?；?、乙?；?、三氟乙?；?、乙氧羰基、叔丁氧羰基、芐氧羰基、芐基、甲氧芐基或2，4-二甲氧基芐基基團(tuán)。
所使用的保護(hù)基團(tuán)，視需要可在隨后進(jìn)行裂解，例如通過，在水性溶劑中的水解作用，如于水、異丙醇/水、乙酸/水、四氫呋喃/水或二噁烷/水中，在有酸的存在下，如三氟乙酸、鹽酸或硫酸，或是在堿金屬堿的存在下，如氫氧化鈉或氫氧化鉀或非質(zhì)子性，例如在有三甲基碘甲硅烷(iodotrimethylsilane)存在下，在0及120℃優(yōu)選在10及100℃的溫度下進(jìn)行。
芐基、甲氧芐基或芐氧羰基的裂解，例如可通過氫解，如以氫在有如鈀/碳的催化劑的存在下，于適合的溶劑如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰醋酸中，視需要可添加酸如鹽酸，在0及100℃，優(yōu)選在20及60℃的溫度下，及在1至7巴(bar)優(yōu)選3至5巴的氫壓下進(jìn)行。然而，2，4-二甲氧基芐基基團(tuán)，優(yōu)選是在茴香醚(anisol)的存在下，于三氟乙酸中裂解。
叔丁基或叔丁氧羰基優(yōu)選通過以酸，例如三氟乙酸或鹽酸處理而進(jìn)行裂解，或以三甲基碘甲硅烷處理而進(jìn)行，視需要可使用溶劑如二氯甲烷、二噁烷、甲醇或乙醚。
三氟乙?；鶊F(tuán)的裂解優(yōu)選通過以酸，如鹽酸處理而進(jìn)行，視需要可在溶劑如乙酸的存在下，在50及120℃的溫度下進(jìn)行，或以氫氧化鈉溶液處理進(jìn)行，視需要可在溶劑如四氫呋喃的存在下，在0及50℃的溫度下進(jìn)行。
再者，所得到的通式I化合物如前所述，可分離成其對映異構(gòu)體及/或非對映異構(gòu)體。因此，例如順/反混合物可分離成其順式及反式異構(gòu)體，且具有至少一個光學(xué)活性碳原子的化合物可分離成其對映異構(gòu)體。
因此，例如所得順/反混合物可通過層析法分離成其順式及反式異構(gòu)體，所得到的外消旋的通式I化合物，可按本身已知的方法(參閱Allinger N.L.及Eliel E.L.于“Topics in Stereochemistry”中，第六卷，Wiley Interscience，1971)分離成其光對映體，且至少含有2個不對稱碳原子的通式I化合物，可基于其物理化學(xué)性的不同，使用本身已知的方法，例如通過層析法及/或分部結(jié)晶法，來分離成其非對映異構(gòu)物，若所得到的化合物為外消旋形式，其可如上述分離為對映異構(gòu)物。
對映異構(gòu)體優(yōu)選通過在手性相上的柱分離法，或從光學(xué)活性溶劑中的再結(jié)晶作用來分離，或通過與一種可和外消旋化合物反應(yīng)形成鹽類或衍生物，例如酯類或酰胺的光學(xué)活性物質(zhì)，特別是酸及其活性衍生物或其醇類，并將所得的鹽類或衍生物的非對映異構(gòu)物例如基于其不同的溶解度而進(jìn)行分離，并通過合適的試劑作用從純的非對映異構(gòu)體的鹽類或衍生物中釋放出游離的對映體。特別可使用的光學(xué)活性的酸為，例如D及L型的酒石酸或二苯甲酰酒石酸、二-O-對甲苯酒石酸、蘋果酸、扁桃酸、樟腦磺酸(camphorsulphonicacid)、谷氨酸、天冬氨酸或奎尼酸。光學(xué)活性的醇類可為，例如(+)或(-)-基醇并作為酰胺中的光學(xué)活性?；?+)-或(-)-基氧羰基。
再者，所得到的式I化合物可轉(zhuǎn)化為其鹽類，特別是作為醫(yī)藥用途的具有無機(jī)或有機(jī)酸的生理上可接受的鹽類?？捎糜谠撃康牡乃岚?，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或馬來酸。
如前文所提，根據(jù)本發(fā)明的通式I化合物及其生理上可接受的鹽類具有重要的醫(yī)藥特性，特別是抑制因表皮生長因子受體(EGF-R)所引起的訊號傳導(dǎo)，例如可通過抑制配位體結(jié)合、受體二聚化(receptor dimerisation)或酪氨酸激酶本身而起作用。此外也可能阻斷訊號傳送至另一個下面存在的組份。
新化合物的生物特性如下面所試驗使用胞質(zhì)酪氨酸激酶區(qū)(甲硫氨酸664至丙氨酸1186，基于Nature309(1984)，418所出版的序列為基礎(chǔ))來測定人類EGF-受體激酶的抑制作用。進(jìn)行該項分析，是使用桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)，蛋白質(zhì)在Sf9昆蟲細(xì)胞中作為GST融合蛋白表達(dá)。
酶活性是在有或沒有以系列稀釋的測試化合物的存在下進(jìn)行測量。使用SIGMA制造的聚合物pEY(4∶1)作為基質(zhì)。加入生物素化的pEY(bio-pEY)作為示蹤物-基質(zhì)。每100μl的反應(yīng)溶液含有溶于50％DMSO的10μl的抑制劑、20μl的基質(zhì)溶液(200mM HEPES pH7.4，50mM醋酸鎂，2.5mg/ml的多(EY)，5μg/ml的bio-pEY)及20μl的酶制劑。酶反應(yīng)是通過加入50μl溶于10mM氯化鎂的100μM ATP溶液而開始。調(diào)整酶制劑的稀釋度，要使磷酸鹽裝入bio-pEY中其時間及酶量呈線性關(guān)系。酶制劑是稀釋在20mM HEPES pH7.4，1mM EDTA，130mM食鹽，0.05％ Triton X-100，1mM DTT及10％甘油中。
酶的測定是在環(huán)境溫度下進(jìn)行30分鐘，并通過加入50μl的停止溶液(溶于20mM HEPES中的250mM EDTA，pH7.4)來終止。100μl置于涂覆有鏈菌抗生物素(Streptavidin)的微量滴定盤中，并于環(huán)境溫度下培育60分鐘。以200μl的洗滌液(50mM Tris，0.05％ Tween 20)洗滌微量盤。加入100μl的HRPO標(biāo)記的抗-PY抗體(Transduction Laboratories所制造的PY20H抗-PTyrHRP，250ng/ml)培育60分鐘。然后以每次200μl的洗滌液沖洗微量滴定盤三次。然后將樣品與100μl的TMB-過氧化酶溶液混合(A∶B＝1∶1，Kirkegaard PerryLaboratories)。10分鐘后反應(yīng)停止。以一種ELISA一閱讀器(ELISA reader)在OD450nm下測量吸光值。所有的數(shù)據(jù)點(diǎn)都測量三次。
借助于疊代計算(iterative calculation)使用分析程序(Graph Pad Prism 3.0版；S型曲線，可變斜率)配對數(shù)據(jù)。所有的疊代數(shù)據(jù)表明大于0.9的相關(guān)系數(shù)。曲線中最大及最小值相隔至少5的因子。從曲線中測量出IC50(抑制50％EGF-R受體激酶的活性的活性物質(zhì)的濃度)。
得到如下結(jié)果

如人類EGF受體的實例所示，根據(jù)本發(fā)明通式I化合物因而能抑制酪氨酸激酶的訊息傳導(dǎo)，且因此能用于治療由酪氨酸激酶亢進(jìn)所引起的病理生理機(jī)制。例如良性或惡性腫瘤，特別是表皮及神經(jīng)上皮起源的腫瘤、轉(zhuǎn)移作用(metastasisation)及血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增生(血管重新生成(neoangiogenesis))。
根據(jù)本發(fā)明化合物也可用于預(yù)防及治療由酪氨酸激酶刺激所引起的伴隨粘液量增加及改變的氣管及肺部疾病，例如氣管發(fā)炎疾病，如慢性支氣管炎、慢性阻塞性支氣管炎、氣喘、支氣管擴(kuò)張、過敏性或非過敏性鼻炎或鼻竇炎、囊性纖維變性、α1-抗胰蛋白酶缺乏、或咳嗽、肺氣腫、肺纖維化及氣管過度反應(yīng)。
這些化合物也適于治療與酪氨酸激酶活性干擾有關(guān)的腸胃道及膽管和膽囊的疾病，例如可于慢性炎性病變中發(fā)現(xiàn)的如膽囊炎、克隆氏癥、潰瘍性結(jié)腸炎及腸胃道潰瘍，或可發(fā)生于與分泌增加引起腸胃道疾病中，如梅內(nèi)特里埃(Menetrier)氏癥、分泌腺瘤及蛋白質(zhì)流失病癥。
此外，通式I的化合物及其生理上可接受的鹽類可用于治療其他因酪氨酸激酶失常的功能所引起的疾病，例如上皮細(xì)胞過度增生(牛皮癬)、良性前列腺肥大(BPH)、炎癥過程、免疫系統(tǒng)的疾病、造血細(xì)胞過度增生及鼻息肉的治療等等。
根據(jù)本發(fā)明化合物的生物特性，其可單獨(dú)或與其他藥物活性化合物結(jié)合，例如用于腫瘤的治療，以單獨(dú)治療或與其他抗腫瘤治療劑結(jié)合方式，例如結(jié)合拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(如依托泊苷(etoposide))、有絲分裂抑制劑(如長春堿(vinblastine))，與核酸作用的化合物(如順鉑(cis-platin)、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、阿霉素(adriamycin))，激素拮抗劑(如他莫昔芬(tamoxifen))、代謝過程抑制劑(如5-FU等)，細(xì)胞因子(如干擾素)，抗體等等。治療呼吸道疾病，可單獨(dú)使用這些化合物或與其他氣管治療劑結(jié)合，例如與祛痰藥(secretolytic)(如氨溴索(ambroxol)、N-乙酰半胱氨酸)，支氣管擴(kuò)張藥(broncholytic)(如替托品(tiotropium)或異丙基阿托品(ipratropium)或酚丙喘寧(fenoterol)、沙美特羅(salmeterol)、沙丁胺醇(salbutamol))及/或消炎藥(如茶堿(theophylline)或糖皮質(zhì)激素)等物質(zhì)結(jié)合。用于治療腸胃道疾病，可單獨(dú)投藥或與具有機(jī)體能動效應(yīng)或分泌效應(yīng)的物質(zhì)結(jié)合。這些組合物可同時或依次給藥。
這些化合物可以靜脈、皮下、肌肉內(nèi)、腹腔內(nèi)或鼻內(nèi)，以吸入或穿透皮膚或口服，單獨(dú)或與其他物質(zhì)結(jié)合給藥，其中氣霧制劑特別適于吸入方式。
根據(jù)本發(fā)明化合物的醫(yī)藥用途，一般在溫血動物，特別是人類使用時，其劑量為0.01-100mg/kg體重，優(yōu)選為0.1-15mg/kg。投藥時，可與一或多種習(xí)知的惰性載劑及/或稀釋劑調(diào)配，例如玉米淀粉、乳糖、粗糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯酮、檸檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、硬脂基醇、羧甲基纖維素或脂質(zhì)，如硬脂肪或其適合的混合物，加工成習(xí)知的蓋倫(galenic)制劑，如片劑或包衣片劑、膠囊、粉劑、懸浮劑、溶液、噴劑或栓劑。
下列實施例是說明本發(fā)明，并非限制本發(fā)明。
起始化合物的制備實例I4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(二乙氧基-磷?；?-乙酰氨基]-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧]-喹唑啉將60.07g二乙氧磷?；宜嶂糜?50ml N，N′-二甲基甲酰胺中，并于環(huán)境溫度下與48.67g的N，N′-羰基二咪唑混合。待氣體停止產(chǎn)生后，加入90.00g的4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-氨基-[(S)-四氫呋喃-3-基)氧]-喹唑啉，并在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物4-5小時，直到反應(yīng)完成為止。將反應(yīng)混合物于水浴中緩緩加熱，加入每次750ml水兩次。攪拌該濃稠懸浮液過夜，于第二天早上另外加入350ml的水。將懸浮液于冰浴中冷卻，攪拌一小時并抽氣過濾。濾餅以240ml的N，N′-二甲基甲酰胺/水(1∶2)及240ml的二異丙醚再次沖洗，并于40℃循環(huán)空氣干燥器中干燥。
產(chǎn)率117.30g(理論上88％)Rf值0.37(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝553，555[M+H]+以類似實施例1方法獲得下列化合物(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(二乙氧基-磷?；?-乙酰氨基]-7-[(R)-(四氫呋喃-3-基)氧]-喹唑啉質(zhì)譜(ESI+)m/z＝553，555[M+H]+(2)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(二乙氧基-磷酰基)-乙酰氨基]-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉熔點(diǎn)185-187℃(3)4-[(3-溴-苯基)氨基]-6-[(二乙氧基-磷?；?-乙酰氨基]-喹唑啉質(zhì)譜(ESI-)m/z＝491，493[M-H]-(4)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(二乙氧基-磷?；?-乙酰氨基]-7-環(huán)戊氧基-喹唑啉Rf值0.54(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝20∶1)實施例II高嗎啉-4-基-乙醛-鹽酸將4-(2，2-二甲氧基-乙基)-高嗎啉與半濃的鹽酸于80℃下攪拌(2.5小時)而制備。將獲得的溶液直接如實施例I進(jìn)行反應(yīng)。
實施例III4-(2，2-二甲氧基-乙基)-高嗎啉將高嗎啉-鹽酸與溴代乙醛-二甲基縮醛，在有碳酸鉀的存在下，在N-甲基吡咯烷酮中，于80℃下攪拌(5小時)而制備。
Rf值0.2(硅膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水＝90∶10∶1)最終產(chǎn)物的制備實施例14-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(高嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉 將在20ml四氫呋喃中的3.9g的4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(二乙氧基-磷?；?-乙酰氨基]-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉溶液，于環(huán)境溫度下加到20ml水中的300mg氯化鋰水溶液中。然后加入2.35g的氫氧化鉀薄片，并以冰/丙酮冷浴將反應(yīng)混合物冷卻至-3℃。然后在0℃溫度下，于5分鐘內(nèi)逐滴加入由實施例II獲得的高嗎啉-4-基-乙醛-鹽酸溶液。待添加終止后，于0℃下另外將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，并于環(huán)境溫度下另外攪拌1小時。加入100ml乙酸乙酯進(jìn)行處理，并將水層分離出。將有機(jī)層以飽和氯化鈉溶液沖洗，以硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過層析法，在硅膠柱上使用乙酸乙酯/甲醇/濃氨水洗脫而純化。獲得的產(chǎn)物與少許異丙醚攪拌，抽氣過濾并干燥。
產(chǎn)率2.40g(理論上63％)Rf值0.09(硅膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水＝90∶10∶1)質(zhì)譜法(ESI+)m/z＝542，544[M+H]+下列化合物亦可以類似于上述實施例及文獻(xiàn)中已知的方法來制備。





實施例2含有75mg活性物質(zhì)的包衣片劑組成1片芯含有活性物質(zhì) 75.0mg磷酸鈣 93.0mg玉米淀粉 35.5mg聚乙烯吡咯烷酮 10.0mg羥丙基甲基纖維素 15.0mg硬脂酸鎂 1.5mg230.0mg制備將活性物質(zhì)與磷酸鈣、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素及半量的硬脂酸鎂混合。于片劑制造機(jī)中產(chǎn)生直徑13mm片料，然后使用合適的機(jī)器磨細(xì)以孔徑1.5mm的篩網(wǎng)過篩該片料，并與剩余的硬脂酸鎂混合。以片劑制造機(jī)加壓這種顆粒，壓制成所要的片劑形狀。
片芯重量230mg壓模9mm，凸模將如此生產(chǎn)的片芯涂覆上主要由羥丙基甲基纖維素組成的包衣。將完成的包衣片以蜂蠟拋光。
包衣片重量 245mg實施例3含有100mg活性物質(zhì)的片劑組成1片劑含有活性物質(zhì) 100.0mg乳糖 80.0mg玉米淀粉 34.0mg聚乙烯吡咯烷酮 4.0mg硬脂酸鎂 2.0mg220.0mg制備方法將活性物質(zhì)、乳糖及玉米淀粉一起混合并以聚乙烯吡咯烷酮的水溶液均勻濕潤。將濕組分過篩(2.0mm篩孔)后，以架式干燥機(jī)于50℃干燥，并再度過篩(1.5mm篩孔)及加入潤滑劑。將完成的混合物壓制成片劑。
片劑重量220mg直徑10mm，雙平面，兩刻面，一面有凹口實施例4含有150mg活性物質(zhì)的片劑組成1片劑含有活性物質(zhì) 150.0mg粉狀乳糖 89.0mg玉米淀粉 40.0mg硅膠 10.0mg聚乙烯吡咯烷酮 10.0mg硬脂酸鎂 1.0mg300.0mg制備將活性物質(zhì)與乳糖、玉米淀粉及硅膠混合，以20％聚乙烯吡咯烷酮的水溶液濕潤，并以1.5mm孔徑篩網(wǎng)過篩。將這些粒子，于45℃干燥，以同樣篩網(wǎng)再度過篩并與給定量硬脂酸鎂混合。將混合物壓制成片劑。
錠劑重量 300mg印模 10mm，平模實施例5含有150mg活性物質(zhì)的硬性明膠膠囊組成1膠囊含有活性物質(zhì) 150.0mg玉米淀粉(干) 約180.0mg乳糖(粉體) 約87.0mg硬脂酸鎂 3.0mg約420.0mg制備將活性物質(zhì)與賦形劑混合，通過0.75mm孔徑的篩網(wǎng)，并使用合適的裝置均質(zhì)混合。將完成的混合物裝入1號硬性明膠膠囊中。
膠囊內(nèi)含物 約320mg膠囊外殼 1號硬性明膠膠囊實施例6含有150mg活性物質(zhì)的栓劑組成1栓劑含有活性物質(zhì) 150.0mg聚乙二醇1500 550.0mg聚乙二醇6000 460.0mg聚氧乙烯脫水山梨糖醇單硬脂酸酯840.0mg2,000.0mg制備將栓劑的團(tuán)塊熔化后，將活性物質(zhì)均勻的分散其中，將熔融物倒入預(yù)冷卻的模型中。
實施例7含有50mg活性物質(zhì)的懸浮劑組成100ml的懸浮劑含有活性物質(zhì) 1.00g
羰甲基纖維素Na鹽0.10g對羥基苯甲酸甲酯0.05g對羥基苯甲酸丙酯0.01g粗糖10.00g甘油5.00g70％山梨糖醇溶液20.00g調(diào)味劑 0.30g蒸餾水 加到 100ml制備將蒸餾水加熱至70℃。攪拌下使對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯與甘油及羧甲基纖維素的鈉鹽溶于其中。將溶液冷卻至環(huán)境溫度并攪拌下加入活性物質(zhì)，使其均勻分散。將糖、山梨糖醇溶液及調(diào)味劑加入并溶解后，將懸浮液攪拌下排空以除空氣。
每5ml懸浮劑含有50mg的活性物質(zhì)。
實施例8含有10mg活性物質(zhì)的安瓿組成活性物質(zhì)10.0mg0.01N鹽酸(適量)二次蒸餾水 加到 2.0ml制備將活性物質(zhì)溶于需要量的0.01N HCl中，以生理鹽水調(diào)至等滲，無菌過濾并裝入2ml安瓿中。
實施例9含有50mg活性物質(zhì)的安瓿組成活性物質(zhì)50.0mg0.01N鹽酸(適量)二次蒸餾水 加到 10.0ml制備將活性物質(zhì)溶于需要量的0.01N HCl中，以生理鹽水調(diào)至等滲，無菌過濾并裝入10ml安瓿中。
實施例10含有5mg活性物質(zhì)的吸入粉劑的膠囊1膠囊含有活性物質(zhì)5.0mg吸入用乳糖 15.0mg20.0mg制備將活性物質(zhì)與吸入用乳糖混合。將混合物以膠囊制造機(jī)裝入膠囊中(空膠囊重量約50mg)。
膠囊重量 70.0mg膠囊大小 3實施例11含有2.5mg活性物質(zhì)的用于手握式噴霧器的吸入溶液1次噴量含有活性物質(zhì) 2.500mg氯芐烷銨(benzalkonium chloride) 0.001mg1N鹽酸適量乙醇/水(50/50) 加至 15.000mg制備將活性物質(zhì)及氯芐烷銨溶于乙醇/水(50/50)中。以1N鹽酸調(diào)整溶液的pH值。將所得溶液過濾并置入用于手握式噴霧器(匣式)的適合容器中。
容器內(nèi)容物 4.5mg
權(quán)利要求
1.一種下列通式的雙環(huán)雜環(huán)類、其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、其混合物及其鹽類， 其中Ra代表氫原子或C1-4-烷基基團(tuán)，Rb代表苯基、芐基或1-苯乙基基團(tuán)，其中該苯核，各可經(jīng)R1至R3基團(tuán)所取代，在此R1及R2，可相同或不同，各代表氫、氟、氯、溴或碘原子，C1-4-烷基、羥基、C1-4-烷氧基、C2-3-烯基或C2-3-炔基基團(tuán)，芳基、芳氧基、芳甲基或芳甲氧基基團(tuán)，雜芳基、雜芳氧基、雜芳甲基或雜芳甲氧基基團(tuán)，經(jīng)1至3個氟原子取代的甲基或甲氧基基團(tuán)或氰基、硝基或氨基基團(tuán)，及R3代表氫、氟、氯或溴原子，甲基或三氟甲基基團(tuán)，Rc代表氫原子或氟、氯或溴原子、羥基或C1-4-烷氧基基團(tuán)、經(jīng)1至3個氟原子取代的甲氧基基團(tuán)、經(jīng)1至5個氟原子取代的乙氧基基團(tuán)、經(jīng)R4基團(tuán)取代的C2-4-烷氧基基團(tuán)，在此R4代表羥基、C1-3-烷氧基、C3-6-環(huán)烷氧基、C3-6-環(huán)烷基-C1-3-烷氧基、氨基、C1-3-烷氨基、二-(C1-3-烷基)氨基、雙-(2-C1-3-烷氧基-乙基)-氨基、雙-(3-C1-3-烷氧基-丙基)-氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、高哌啶-1-基、嗎啉-4-基、高嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、4-(C1-3-烷基)-哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基或4-(C1-3-烷基)-高哌嗪-1-基基團(tuán)；C3-7-環(huán)烷氧基或C3-7-環(huán)烷基-C1-4-烷氧基基團(tuán)，四氫呋喃-3-基氧基、四氫吡喃-3-基氧基或四氫吡喃-4-基氧基基團(tuán)，四氫呋喃基-C1-4-烷氧基或四氫吡喃基-C1-4-烷氧基基團(tuán)，吡咯烷-3-基氧基、哌啶-3-基氧基或哌啶-4-基氧基基團(tuán)，1-(C1-3-烷基)-吡咯烷-3-基氧基、1-(C1-3-烷基)-哌啶-3-基氧基或1-(C1-3-烷基)-哌啶-4-基氧基基團(tuán)，經(jīng)在1位被R5取代的吡咯烷基、哌啶基或高哌啶基所取代的C1-4-烷氧基基團(tuán)，其中R5代表氫原子或C1-3-烷基基團(tuán)，或經(jīng)在4位被R5取代的嗎啉基或高嗎啉基所取代的C1-4-烷氧基基團(tuán)，其中R5如前述的定義，Re及Rd可相同或不同，各代表氫原子或C1-3-烷基基團(tuán)，且X代表經(jīng)氰基基團(tuán)取代的次甲基(methyne)基團(tuán)或氮原子。在上述基團(tuán)定義中所提及的芳基取代，各為經(jīng)R6單或雙取代的苯基基團(tuán)(其取代基可相同或不同)，且R6代表氫原子、氟、氯、溴或碘原子或C1-3-烷基、羥基、C1-3-烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或氰基基團(tuán)，在上述基團(tuán)定義中所提及的雜芳基為吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基基團(tuán)其中上述雜芳基各經(jīng)R6單或雙取代(其取代基可相同或不同)，且R6如上述的定義，且除非另有說明，否則上述的烷基可為直鏈或支鏈。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I的雙環(huán)雜環(huán)類、其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、其混合物及其鹽類，其中Ra代表一氫原子，Rb代表經(jīng)R1至R3基團(tuán)所取代的苯基，在此R1代表氫、氟、氯或溴原子，甲基、三氟甲基或乙炔基基團(tuán)，苯氧基或苯甲氧基基團(tuán)，其中上述基團(tuán)的苯基部分視需要可經(jīng)氟或氯原子取代，或吡啶基氧基或吡啶基甲氧基基團(tuán)，其中上述基團(tuán)的吡啶基部分視需要可經(jīng)甲基或三氟甲基基團(tuán)取代，R2代表氫、氟或氯原子，及R3代表氫原子，Rc代表氫原子，C1-3-烷氧基基團(tuán)，C4-6-環(huán)烷氧基或C3-6-環(huán)烷基-C1-2-烷氧基基團(tuán)，四氫呋喃-3-基氧基、四氫吡喃-3-基氧基、四氫吡喃-4-基氧基、四氫呋喃基-C1-2-烷氧基或四氫吡喃基-C1-2-烷氧基基團(tuán)、在2位上經(jīng)R4基團(tuán)取代的乙氧基基團(tuán)，其中R4代表羥基、C1-3-烷氧基、氨基、C1-3-烷氨基、二-(C1-3-烷基)氨基、雙-(2-甲氧基乙基)-氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、高哌啶-1-基、嗎啉-4-基、高嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、4-(C1-3-烷基)-哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基或4-(C1-3-烷基)-高哌嗪-1-基基團(tuán)；在3位上經(jīng)R4基團(tuán)取代的丙氧基基團(tuán)，其中R4如本文上述的定義，或在4位上經(jīng)R4基團(tuán)取代的丁氧基基團(tuán)，其中R4如本文上述的定義，Re及Rd可相同或不同，各代表氫原子或甲基基團(tuán)，且X代表一氮原子，其中，除非另有說明，否則上述的烷基基團(tuán)可為直鏈或支鏈。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I的雙環(huán)雜環(huán)類、其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、其混合物及其鹽類，其中Ra代表氫原子，Rb代表3-乙炔基苯基、3-溴苯基、3，4-二氟苯基或3-氯-4-氟-苯基基團(tuán)，Rc代表氫原子，甲氧基、乙氧基、2-(甲氧基)乙氧基、3-(嗎啉-4-基)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)丙基甲氧基、環(huán)戊基甲氧基、四氫呋喃-3-基氧基、四氫吡喃-3-基氧基、四氫吡喃-4-基氧基、四氫呋喃-2-基甲氧基、四氫呋喃-3-基甲氧基或四氫吡喃-4-基甲氧基基團(tuán)，Re及Rd，各代表氫原子，且X代表氮原子，
4.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I的雙環(huán)雜環(huán)類、其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、其混合物及其鹽類，其中Ra代表氫原子，Rb代表3-氯4-氟-苯基基團(tuán)，Rc代表四氫呋喃-3-基氧基基團(tuán)，Re及Rd，各代表氫原子，且X代表氮原子，
5.一種根據(jù)權(quán)利要求1的下列通式I化合物，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(高嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉及其鹽類。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中至少一項的化合物，其與無機(jī)或有機(jī)的酸或堿的生理上可接受鹽類。
7.一種含有權(quán)利要求1至5中至少一項的化合物或根據(jù)權(quán)利要求6的一種生理上可接受的鹽的藥物制劑，視需要還含有一種或多種隋性載劑及/或稀釋劑。
8.一種根據(jù)權(quán)利要求1至6中至少一項化合物的用途，它用于制備治療良性或惡性腫瘤、預(yù)防及治療氣管及肺部疾病、治療腸胃道或膽管和膽囊疾病的藥物制劑。
9.一種制備根據(jù)權(quán)利要求7的藥物制劑的方法，其特征為根據(jù)權(quán)利要求1至6中至少一項的化合物，通過非化學(xué)方法加入一種或多種隋性載劑及/或稀釋劑而進(jìn)行。
10.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1至6中通式I化合物的方法，其特征為a)一種下列通式(II)的化合物與通式(III)化合物反應(yīng) 式(II)中Ra、Rb、Rc及X如權(quán)利要求1至5中所定義，且R7及R8可相同或不同，代表C1-4-烷基基團(tuán)， 式(III)中Rd及Re如權(quán)利要求1至5中所定義，或b)一種下列通式(IV)化合物與通式(V)化合物反應(yīng) 式(IV)中Ra、Rb、Rc及X如權(quán)利要求1至5中所定義，且Z1代表一離去基團(tuán)， 式(V)中，Rd及Re如權(quán)利要求1至5中所定義，且若必要，任何用于上述反應(yīng)的保護(hù)基可再次裂解及/或若需要，如此獲得的通式I化合物可分離為其立體異構(gòu)體及/或如此獲得的通式I化合物可轉(zhuǎn)化為其鹽類，特別是作為藥物用途的其生理上可接受的鹽類。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于通式I的雙環(huán)雜環(huán)類，其中R
文檔編號C07D307/00GK1751033SQ200480004774
公開日2006年3月22日 申請日期2004年2月14日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月20日
發(fā)明者弗蘭克·希梅爾斯巴赫, 弗拉維奧·索爾卡 申請人:貝林格爾·英格海姆國際有限公司