專(zhuān)利名稱(chēng)：醚型類(lèi)酯a1－位羧酸類(lèi)似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有優(yōu)異的巨噬細(xì)胞活性抑制作用，作為消炎藥、抗自身免疫疾病藥及抗敗血癥藥有用的新型類(lèi)酯A類(lèi)似物。
已知這種內(nèi)毒素由脂多糖構(gòu)成，所謂的類(lèi)酯A部分是內(nèi)毒素活性的活性中心(Imoto et al.，tetrahedron Letters，26，1545(1985))。
而且，已確定由E.coli變異株分離到的類(lèi)酯A的生物合成前體類(lèi)酯X及類(lèi)酯Y為單糖，并與類(lèi)酯A表現(xiàn)出同樣的活性。
基于這些結(jié)果，上述多種活性中，具有有用的活性的類(lèi)酯A、類(lèi)酯X及類(lèi)酯Y的衍生物的合成試驗(yàn)正在頻繁進(jìn)行著，例如，已知的特開(kāi)平10-324694號(hào)記載的衍生物。
本發(fā)明人等為解決上述課題，悉心努力的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)醚型類(lèi)酯A1-位羧酸類(lèi)似物系統(tǒng)的一系列化合物表現(xiàn)出優(yōu)異的巨噬細(xì)胞抑制作用，進(jìn)來(lái)完成了本發(fā)明。
本發(fā)明的化合物為1)下述通式表示的化合物，或其藥理上可允許的鹽或其酯， (式中，R1及R3相同或不同，表示可被選自下述(取代基組A)的一種以上基團(tuán)取代的C1-C20烷?；?，可被選自下述(取代基組A)的一種以上基團(tuán)取代的C3-C20烯?；?，及可被選自下述(取代基組A)的一種以上基團(tuán)取代的C3-C20炔?；?；R2及R4相同或不同，表示可被選自下述(取代基組A)的一種以上基團(tuán)取代的C1-C20烷基，可被選自下述(取代基組A)的一種以上基團(tuán)取代的C2-C20烯基，可被選自下述(取代基組A)的一種以上基團(tuán)取代的C2-C20炔基；R5表示氫原子，鹵素原子，羥基，可具有氧代基的C1-C6烷氧基，可具有氧代基的C2-C6烯氧基，可具有氧代基的C2-C6炔氧基；(取代基組A)為包含鹵素原子，羥基，氧代基，可具有氧代基的C1-C20烷氧基，可具有氧代基的C2-C20烯氧基，可具有氧代基的C2-C20炔氧基，可具有氧代基的C1-C20烷酰氧基，可具有氧代基的C3-C20烯酰氧基，可具有氧代基的C3-C20炔酰氧基的基團(tuán)群。)。
本發(fā)明的化合物中優(yōu)選2)R1為可具有選自(取代基組A)的取代基的C4-C18烷?；幕衔?。3)R1為可具有選自(取代基組A)的取代基的C8-C16烷?；幕衔?。4)R1為未取代或具有選自(取代基組A)的羥基作為取代基的C12-C14烷?；幕衔?。5)R1為未取代或具有選自(取代基組A)的羥基作為取代基的月桂?；蛉舛罐Ⅴ；幕衔?。6)R2為可具有選自(取代基組A)的取代基的C4-C18烷基的化合物。7)R2為可具有選自(取代基組A)的取代基的C8-C16烷基的化合物。8)R2為未取代或具有選自(取代基組A)的羥基作為取代基的C12-C14基的化合物。9)R2為未取代或具有選自(取代基組A)的羥基作為取代基的十二烷基或十四烷基的化合物。10)R3為未取代的C1-C16烷?；幕衔?。11)R3為未取代的C1-C8烷酰基的化合物。12)R3為未取代的C1-C4烷酰基的化合物。13)R3為乙?；虮；幕衔铩?4)R3為乙?；幕衔?。15)R4為可具有選自(取代基組A)的取代基的C4-C18烷基的化合物。16)R4為可具有選自(取代基組A)的取代基的C8-C16烷基的化合物。17)R4為具有選自(取代基組A)的氟原子、羥基、未取代的C12-C14烷氧基及未取代的C12-C14烷酰氧基作為取代基的C12-C14烷基的化合物。18)R4為具有選自(取代基組A)的十二烷氧基或十四烷氧基作為取代基的十二烷基或十四烷基的化合物。19)R4為具有選自(取代基組A)的月桂酰氧基或肉豆蔻酰氧基作為取代基的月桂酰基或肉豆蔻?；幕衔?。20)R5為鹵素原子、羥基或未取代的C1-C6烷氧基的化合物，或?yàn)?1)R5為氟原子、羥基或甲氧基的化合物。
這其中，更為優(yōu)選的化合物為2，6-脫水-7-O-[2-乙酰氨基-2-脫氧-6-O-甲基-4-O-膦?；?3-O-{(R)-3-十四烷酰氧基十四烷基}-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-3-羥基十四烷酰氨基}-4-O-{(R)-3-羥基十四烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸；2，6-脫水-7-O-[2-乙酰氨基-2-脫氧-4-O-膦?；?3-O-{(R)-3-十四烷酰氧基十四烷基}-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-3-羥基十四烷酰氨基}-4-O-{(R)-3-羥基十四烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸；2，6-脫水-7-O-[2-乙酰氨基-2，6-雙脫氧-6-氟-4-O-膦?；?3-O-{(R)-3-十四烷酰氧基十四烷基}-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-3-羥基十四烷酰氨基}-4-O-{(R)-3-羥基十四烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸；2，6-脫水-7-O-[2-乙酰氨基-2-脫氧-3-O-{(R)-3-十二烷氧基十四烷基}-6-O-甲基-4-O-膦?；?β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-3-羥基十四烷酰氨基}-4-O-{(R)-3-羥基十四烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸；2，6-脫水-7-O-[2-乙酰氨基-2-脫氧-3-O-{(R)-3-十二烷氧基十四烷基}-4-O-膦酰基-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-3-羥基十四烷酰氨基}-4-O-{(R)-3-羥基十四烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸；或2，6-脫水-7-O-[2-乙酰氨基-2，6-雙脫氧-3-O-{(R)-3-十二烷氧基十四烷基}-6-氟-4-O-膦酰基-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-3-羥基十四烷酰氨基}-4-O-{(R)-3-羥基十四烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸；本發(fā)明是含有以上述化合物(I)作為有效成分的藥物，特別是用于預(yù)防及治療炎癥的組合物，用于預(yù)防及治療自身免疫疾病的組合物，或用于預(yù)防及治療敗血癥的組合物。
上述式(I)中，作為R1及R3中“可被選自下述(取代基組A)的一種以上基團(tuán)取代的C1-C20烷酰基”的“C1-C20烷?；保?取代基組A)中“可具有氧代基的C1-C20烷酰氧基”的“C1-C20烷?；辈糠?，例如甲酰基、乙?；?、丙?；?、異丙?；?、丁酰基、異丁?；?、仲丁?；?、叔丁?；?、戊酰基、異戊?；⑿挛祯；⒓乎；?、異己?；⒏；惛；?、辛?；?、異辛酰基、壬?；?、異壬酰基、癸?；?、異癸?；⑹煌轷；?、異十一烷?；?、月桂?；?、異月桂?；?、十三烷酰基、異十三烷?；?、肉豆蔻?；?十四烷?；?、十五烷?；?、棕櫚?；⑹咄轷；⒂仓；?、異硬脂酰基、十九烷?；?、二十烷酰基等的直鏈或支鏈的C1-C20烷?；?。
R1及(取代基組A)中，優(yōu)選C4-C18烷酰基，進(jìn)而優(yōu)選C8-C16烷?；?，更優(yōu)選C12-C14烷?；?，特別優(yōu)選月桂酰基或肉豆蔻?；?。
R3中，優(yōu)選C1-C16烷?；?，進(jìn)而優(yōu)選C1-C8烷?；?，更優(yōu)選C1-C4烷酰基，特別優(yōu)選乙酰基或丙?；顑?yōu)選乙?；?。
上述式(I)中，作為R1及R3中“可被選自下述(取代基組A)的一種以上基團(tuán)取代的C3-C20烯?；钡摹癈3-C20烯?；?，及(取代基組A)中“可具有氧代基的C3-C20烯酰氧基”的“C3-C20烯酰基”部分，例如上述提到的C1-C20烷?；校荚訑?shù)為3到20的，具有1到3個(gè)雙鍵的基團(tuán)。
R1及(取代基組A)中，優(yōu)選C4-C18烯?；鼉?yōu)選C12-C14烯?；?特別為9-十四烯?；?。
R3中，優(yōu)選C3-C16烯?；鼉?yōu)選C3-C4烯?；?特別為3-丁烯?；?。
上述式(I)中，作為R1及R3中“可被選自下述(取代基組A)的一種以上基團(tuán)取代的C3-C20炔?；钡摹癈3-C20炔?；?，及(取代基組A)中“可具有氧代基的C3-C20炔酰氧基”的“C3-C20炔?；辈糠?，例如上述提到的C1-C20烷酰基中，碳原子數(shù)為3到20的，具有1到3個(gè)叁鍵的基團(tuán)。
R1及(取代基組A)中，優(yōu)選C4-C18炔?；?，更優(yōu)選C12-C14炔酰基(特別為9-十四炔?；?。
R3中，優(yōu)選C3-C16炔?；鼉?yōu)選C3-C4烯?；?特別為3-丁炔?；?。
上述式(I)中，作為R2及R4中“可被選自下述(取代基組A)的一種以上基團(tuán)取代的C1-C20烷基”的“C1-C20烷基”，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-丙基丁基、4，4-二甲基戊基、辛基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-丙基戊基、2-乙基己基、5，5-二甲基己基、壬基、3-甲基辛基、4-甲基辛基、5-甲基辛基、6-甲基辛基、1-丙基己基、2-乙基庚基、6，6-二甲基庚基，癸基、1-甲基壬基、3-甲基壬基、8-甲基壬基、3-乙基辛基、3，7-二甲基辛基、7，7-二甲基辛基、十一烷基、4，8-二甲基壬基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、3，7，11-三甲基十二烷基、十六烷基、4，8，12-三甲基十三烷基、1-甲基十五烷基、14-甲基十五烷基、13，13-二甲基十四烷基、十七烷基、15-甲基十六烷基、十八烷基、1-甲基十七烷基、十九烷基、二十烷基及3，7，11，15-四甲基十六烷基等的直鏈或支鏈的烷基，優(yōu)選C4-C18烷基，進(jìn)而優(yōu)選C8-C16烷基，更優(yōu)選C12-C14烷基，特別優(yōu)選十二烷基或十四烷基。
上述式(I)中，作為R2及R4中“可被選自下述(取代基組A)的一種以上基團(tuán)取代的C2-C20烯基”的“C2-C20烯基”，例如上述提到的C1-C20烷基中，碳原子數(shù)為2到20個(gè)的，具有1-3個(gè)雙鍵的基團(tuán)，優(yōu)選C4-C18烯基，更優(yōu)選C12-C14烯基(特別為9-十四烯基)。
上述式(I)中，作為R2及R4中“可被選自下述(取代基組A)的一種以上基團(tuán)取代的C2-C20炔基”的“C2-C20炔基”，例如上述提到的C1-C20烷基中，碳原子數(shù)為2到20個(gè)的，具有1到3個(gè)叁鍵的基團(tuán)，優(yōu)選C4-C18炔基，更優(yōu)選C12-C14炔基(特別為9-十四炔基)。
上述式(I)中，作為R5及(取代基組A)中的“鹵素原子”，例如氟、氯、溴及碘原子，優(yōu)選氟、氯、溴原子，更優(yōu)選氟原子。
上述式(I)中，作為R5中“可具有氧代基的C1-C6烷氧基”的“C1-C6烷氧基”，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、異己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基及2-乙基丁氧基等的碳原子數(shù)1到6個(gè)的直鏈或支鏈烷氧基，優(yōu)選碳原子數(shù)1到4個(gè)的直鏈或支鏈烷氧基，更優(yōu)選甲氧基。
上述式(I)中，作為R5中“可具有氧代基的C2-C6烯氧基”的“C2-C6烯氧基”，例如上述提到的C1-C6烷氧基中，碳原子數(shù)為2到6個(gè)的，具有1到3個(gè)雙鍵的基團(tuán)，優(yōu)選C2-C4烯氧基(特別為3-丁烯氧基)。
上述式(I)中，作為R5中“可具有氧代基的C2-C6炔氧基”的“C2-C6炔氧基”，例如上述提到的C1-C6烷氧基中，碳原子數(shù)為2到6個(gè)的，具有1到3個(gè)叁鍵的基團(tuán)，優(yōu)選C2-C4炔氧基(特別為3-丁炔氧基)。
上述式(I)中，作為(取代基組A)中“可具有氧代基的C1-C20烷氧基”，例如上述提到的“C1-C20烷基”上結(jié)合有氧原子的基團(tuán)，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、異己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、庚氧基、4-甲基己氧基、1-丙基丁氧基、4，4-二甲基戊氧基、辛氧基、6-甲基庚氧基、5，5-二甲基己氧基、壬氧基、癸氧基、1-甲基壬氧基、3-甲基壬氧基、8-甲基壬氧基、3-乙基辛氧基、3，7-二甲基辛氧基、7，7-二甲基辛氧基、十一烷氧基、4，8-二甲基壬氧基、十二烷氧基、十三烷氧基、十四烷氧基、十五烷氧基、3，7，11-三甲基十二烷氧基、十六烷氧基、4，8，12-三甲基十三烷氧基、1-甲基十五烷氧基、14-甲基十五烷氧基、13，13-二甲基十四烷氧基、十七烷氧基、十八烷氧基、1-甲基十七烷氧基、十九烷氧基、二十烷氧基及3，7，11，15-四甲基十六烷氧基等碳原子數(shù)1到20個(gè)的，直鏈或支鏈的烷氧基，優(yōu)選C4-C18烷氧基，進(jìn)而優(yōu)選C8-C16烷氧基，更優(yōu)選C12-C14烷氧基，特別優(yōu)選十二烷氧基或十四烷氧基。
上述式(I)中，作為(取代基組A)中“可具有氧代基的C2-C20烯氧基”，例如上述提到的“C1-C20烷氧基”中，碳原子數(shù)為2到20個(gè)的，具有1到3個(gè)雙鍵的基團(tuán)，優(yōu)選C4-C18烯氧基，更優(yōu)選C12-C14烯氧基(特別為9-十四烯氧基)。
上述式(I)中，作為(取代基組A)中“可具有氧代基的C2-C20炔氧基”，例如上述提到的“C1-C20烷氧基”中，碳原子數(shù)為2到20個(gè)的，具有1到3個(gè)叁鍵的基團(tuán)，優(yōu)選C4-C18炔氧基，更優(yōu)選C12-C14炔氧基(特別為9-十四炔氧基)。
上述式(I)中，(取代基組A)的取代位置優(yōu)選3位。
上述式(I)中，優(yōu)選的R1為可具有選自(取代基組A)的取代基的C4-C18烷?；?，進(jìn)而優(yōu)選可具有選自(取代基組A)的取代基的C8-C16烷?；?，更優(yōu)選未取代或具有選自(取代基組A)的羥基作為取代基的C12-C14烷?；?，特別優(yōu)選未取代或具有選自(取代基組A)的羥基作為取代基的月桂?；蛉舛罐Ⅴ；?。
上述式(I)中，優(yōu)選的R2為可具有選自(取代基組A)的取代基的C4-C18烷基，進(jìn)而優(yōu)選可具有選自(取代基組A)的取代基的C8-C16烷基，更優(yōu)選未取代或具有選自(取代基組A)的羥基作為取代基的C12-C14烷基，特別優(yōu)選未取代或具有選自(取代基組A)的羥基作為取代基的十二烷基或十四烷基。
上述式(I)中，優(yōu)選的R3為未取代的C1-C16烷?；?，進(jìn)而優(yōu)選未取代的C1-C8烷酰基，更優(yōu)選未取代的C1-C4烷酰基，特別優(yōu)選乙?；氨；?，最優(yōu)選乙?；?br> 上述式(I)中，優(yōu)選的R4為可具有選自(取代基組A)的取代基的C4-C18烷基，進(jìn)而優(yōu)選可具有選自(取代基組A)的取代基的C8-C16烷基，更優(yōu)選具有選自(取代基組A)的氟原子、羥基、未取代的C12-C14烷氧基或未取代的C12-C14烷酰氧基作為取代基的C12-C14烷基，特別優(yōu)選具有選自(取代基組A)的十二烷氧基、十四烷氧基、月桂酰氧基或肉豆蔻酰氧基作為取代基的十二烷基或十四烷基。
上述式(I)中，優(yōu)選的R5為鹵素原子、羥基及未取代的C1-C6烷氧基，進(jìn)而優(yōu)選氟原子、羥基或甲氧基。
上述式(I)的化合物可使之形成鹽，作為此類(lèi)鹽，優(yōu)選鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽等堿金屬及堿土金屬的鹽；又例如三乙胺鹽、三甲胺鹽等的有機(jī)堿的鹽。
在一些情況下，本發(fā)明的化合物(I)由于放置在大氣中，會(huì)吸收水分，帶上吸附水，并形成水和物，此類(lèi)鹽也包含在本發(fā)明中。
此外，本發(fā)明的化合物(I)，可吸收其他某種溶劑，并形成溶劑和物，此類(lèi)鹽也包含在本發(fā)明中。
上述式(I)的化合物可形成酯，作為形成酯的取代基，例如具有下述(a)～(f)式的，并表示“可通過(guò)類(lèi)似于生物體內(nèi)水解的生物學(xué)方法開(kāi)裂的保護(hù)基團(tuán)”、及可通過(guò)氫解、水解、電解、光解之類(lèi)的化學(xué)方法開(kāi)裂的“反應(yīng)的保護(hù)基團(tuán)”。
(a)-CHRaRb(b)-CHRcRd(c)-(CHRe)n-OCORf(d)-(CHRe)n-ORg
(e)-SiRgRhRi(f)-CH2-Ph-COORi上述式中，n表示1及2Ph表示苯基Ra表示氫原子、低級(jí)烷基、芳基取代的低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、脂肪族?；蚍蓟〈闹咀艴；?，優(yōu)選氫原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烯基或低級(jí)炔基，更優(yōu)選氫原子、碳原子數(shù)1到3個(gè)的烷基、鹵代的碳原子數(shù)1到3個(gè)的烷基、碳原子數(shù)2到3個(gè)的低級(jí)烯基、碳原子數(shù)2到3個(gè)的低級(jí)炔基。
Rb表示氫原子或低級(jí)烷基，優(yōu)選氫原子。
Rc表示芳基或取代芳基(作為該取代基，例如低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素原子或硝基)，優(yōu)選低級(jí)烷氧化的芳基、鹵化的芳基或硝化的芳基、更優(yōu)選低級(jí)烷氧化的苯基、鹵化的苯基或硝化的苯基。
Rd表示氫原子或Rc定義的基團(tuán)。
Re表示氫原子或低級(jí)烷基，優(yōu)選氫原子或碳原子數(shù)1到3個(gè)的烷基。
Rf表示低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或Rc定義的基團(tuán)，優(yōu)選低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，更優(yōu)選碳原子數(shù)1到3個(gè)的烷基或碳原子數(shù)1到3個(gè)的烷氧基。
Rg及Rh一起，表示2-苯并[c]呋喃酮基或單取代或雙取代的2-苯并[c]呋喃酮基(作為該取代基，例如低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基。)。
Rg及Rh相同或不同，表示低級(jí)烷基或Rc定義的基團(tuán)，優(yōu)選低級(jí)烷基，更優(yōu)選碳原子數(shù)1到3個(gè)的烷基。
Ri表示低級(jí)烷基，優(yōu)選碳原子數(shù)1到3個(gè)的烷基。
作為上述“可通過(guò)類(lèi)似于生物體內(nèi)水解的生物學(xué)方法開(kāi)裂的保護(hù)基團(tuán)”及“反應(yīng)的保護(hù)基團(tuán)”，具體如以下的基團(tuán)。
即，作為“可通過(guò)類(lèi)似于生物體內(nèi)水解的生物學(xué)方法開(kāi)裂的保護(hù)基團(tuán)”，優(yōu)選甲氧甲基、1-乙氧乙基、1-甲基-1-甲氧乙基、叔丁氧基甲基、苯氧基甲基、乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、環(huán)戊酰氧基甲基、環(huán)己酰氧基丁基、苯甲酰氧基甲基、甲氧羰氧基甲基、2-丙氧基羰氧基乙基。
作為“反應(yīng)的保護(hù)基團(tuán)”，優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-乙基-2-丙烯基、1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-己烯基、乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、乙酰甲基、芐基、苯乙基、3-苯基丙基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯甲基、三苯甲基、6-苯基己基、α-萘基二苯甲基、9-蒽基甲基、4-甲基芐基、2，4，6-三甲基芐基、3，4，5-三甲基芐基、4-甲氧基芐基、4-甲氧基苯基二苯甲基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、4-氯代芐基、4-溴代芐基、4-氰芐基、4-氰芐基二苯甲基、雙(2-硝基苯基)甲基、4-甲氧基羰基芐基、三甲基甲硅烷基、三乙代甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二異丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、甲基二苯基甲硅烷基、異丙基二苯基甲硅烷基、丁基二苯基甲硅烷基、苯基二異丙基甲硅烷基。
上述式(I)的化合物，分子中具有手性碳，并存在分別為S-構(gòu)型、R-構(gòu)型的立體異構(gòu)體，其中任一異構(gòu)體或它們的混合物均包含在本發(fā)明中。
作為本發(fā)明的化合物，例如為表1中記載的化合物，但本發(fā)明并不局限于這些化合物。
表1中，下述簡(jiǎn)稱(chēng)表示以下的基團(tuán)及符號(hào)。
Ac乙?；珺u丁基，Byr丁酰基，Dc癸基，Dco癸酰基，Ddc十二烷基，Ei二十烷基，Eich二十烷酰基，F(xiàn)o甲?；?，Hx己基，Hdc十六烷基，Hxn己?；?，Lau月桂?；?十二烷?；?，Me甲基，Myr肉豆蔻?；?十四烷酰基)，Oc辛基，Odc十八烷基，Octo辛?；?，＝O氧代基(與碳一起表示羰基)，Pal棕櫚?；?十六烷酰基)，Prn丙?；琒te硬脂?；?十八烷酰基)，Tedc十四烷基，Val戊?；?。 [表1化合物No R1R2R3R4R513-OH-Lau3-OH-DdcFo 3-OMyr-TedcOMe23-OH-Lau3-OH-DdcAc 3-OMyr-TedcOMe33-OH-Lau3-OH-DdcPrn3-OMyr-TedcOMe43-OH-Lau3-OH-DdcByr3-OMyr-TedcOMe53-OH-Lau3-OH-DdcHxn3-OMyr-TedcOMe63-OH-Leu3-OH-DdcOcto 3-OMyr-TedcOMe7 MyrTedcFo 3-OMyr-TedcOMe8 MyrTedcAc 3-OMyr-TedcOMe9 MyrTedcPrn3-OMyr-TedcOMe10MyrTedcByr3-OMyr-TedcOMe11MyrTedcHxn3-OMyr-TedcOMe12 3-OH-Myr3-OH-Tedc Fo 3-OMyr-TedcOMe13 3-OH-Myr3-OH-Tedc Ac 3-OMyr-TedcOMe14 3-OH-Myr3-OH-Tedc Prn3-OMyr-TedcOMe15 3-OH-Myr3-OH-Tedc Byr3-OMyr-TedcOMe163-OH-Myr3-OH-TedcVal 3-OMyr-Tedc OMe173-OH-Myr3-OH-TedcHxn 3-OMyr-Tedc OMe183-OH-Myr3-OH-TedcOcto3-OMyr-Tedc OMe193-OH-Myr3-OH-TedcDco 3-OMyr-Tedc OMe203-OH-Myr3-OH-TedcLau 3-OMyr-Tedc OMe213-OH-Myr3-OH-TedcMyr 3-OMyr-Tedc OMe223-OH-Myr3-OH-TedcPal 3-OMyr-Tedc OMe233-OH-Myr3-OH-TedcSte 3-OMyr-Tedc OMe243-OH-Myr3-OH-TedcEicn3-OMyr-Tedc OMe253-OH-Myr3-OH-Tedc3-OAc-Byr 3-OByr-BuOMe263-OH-Myr3-OH-Tedc3-OByr-Hxn 3-OHxn-HxOMe273-OH-Myr3-OH-Tedc3-OHxn-Octo 3-OOcto-Oc OMe283-OH-Myr3-OH-Tedc3-OOcto-Dco 3-ODco-DcOMe293-OH-Myr3-OH-Tedc3-ODco-Lau 3-OLau-Ddc OMe303-OH-Myr3-OH-Tedc3-OLau-Myr 3-OMyr-Tedc OMe313-OH-Myr3-OH-Tedc3-OH-Myr3-OMyr-Tedc OMe323-OH-Myr3-OH-Tedc3-OLau-Myr 3-OH-TedcOMe333-OH-Myr3-OH-Tedc3-OH-Myr3-OH-TedcOMe343-OH-Myr3-OH-Tedc3-(＝O)-Myr 3-OH-TedcOMe353-OH-Myr3-OH-Tedc3-OH-Myr3-(＝O)-Tedc OMe363-OH-Myr3-OH-Tedc2-F-3-OLau-Myr 2-F-3-OMyr-Tedc OMe373-OH-Myr3-OH-Tedc2-F-3-OH-Dco3-OMyr-Tedc OMe383-OH-Myr3-OH-Tedc2-Cl-3-OLau-Myr 2-Cl-3-OMyr-Tedc OMe393-OH-Myr3-OH-Tedc3-OLau-Myr 3-OMyr-Ddc OMe403-OH-Myr3-OH-Tedc3-OLau-Myr 3-OMyr-Ddc OMe413-OH-Myr3-OH-Tedc3-OLau-Lau 3-OMyr-Tedc OMe42 3-OH-Myr 3-OH-Tedc 3-OMyr-Pal3-OPal-Hdc OMe43 3-OH-Myr 3-OH-Tedc 3-OPal-Ste3-OSte-Odc OMe44 3-OH-Myr 3-OH-Tedc 3-OSte-Eicn 3-OEicn-Ei OMe45 3-OH-Lau 3-OH-Ddc Fo3-OMyr-TedcOH46 3-OH-Lau 3-OH-Ddc Ac3-OMyr-TedcOH47 3-OH-Lau 3-OH-Ddc Prn 3-OMyr-TedcOH48 3-OH-Lau 3-OH-Ddc Byr 3-OMyr-TedcOH49 3-OH-Lau 3-OH-Ddc Hxn 3-OMyr-TedcOH50 3-OH-Lau 3-OH-Ddc Octo 3-OMyr-TedcOH51 Myr Tedc Fo3-OMyr-TedcOH52 Myr Tedc Ac3-OMyr-TedcOH53 Myr Tedc Prn 3-OMyr-TedcOH54 Myr Tedc Byr 3-OMyr-TedcOH55 Myr Tedc Hxn 3-OMyr-TedcOH56 3-OH-Myr 3-OH-Tedc Fo3-OMyr-TedcOH57 3-OH-Myr 3-OH-Tedc Ac3-OMyr-TedcOH58 3-OH-Myr 3-OH-Tedc Prn 3-OMyr-TedcOH59 3-OH-Myr 3-OH-Tedc Byr 3-OMyr-TedcOH60 3-OH-Myr 3-OH-Tedc Val 3-OMyr-TedcOH61 3-OH-Myr 3-OH-Tedc Hxn 3-OMyr-TedcOH62 3-OH-Myr 3-OH-Tedc Octo 3-OMyr-TedcOH63 3-OH-Myr 3-OH-Tedc Dco 3-OMyr-TedcOH64 3-OH-Myr 3-OH-Tedc Lau 3-OMyr-TedcOH65 3-OH-Myr 3-OH-Tedc Myr 3-OMyr-TedcOH66 3-OH-Myr 3-OH-Tedc Pal 3-OMyr-TedcOH67 3-OH-Myr 3-OH-Tedc Ste 3-OMyr-TedcOH68 3-OH-Myr3-OH-TedcEicn3-OMyr-Tedc OH69 3-OH-Myr3-OH-Tedc3-OAc-Byr 3-OByr-BuOH70 3-OH-Myr3-OH-Tedc3-OByr-Hxn 3-OHxn-HxOH71 3-OH-Myr3-OH-Tedc3-OHxn-Octo 3-OOcto-Oc OH72 3-OH-Myr3-OH-Tedc3-OOcto-Dco 3-ODco-DcOH73 3-OH-Myr3-OH-Tedc3-ODco-Lau 3-OLau-Ddc OH74 3-OH-Myr3-OH-Tedc3-OLau-Myr 3-OMyr-Tedc OH75 3-OH-Myr3-OH-Tedc3-OH-Myr3-OMyr-Tedc OH76 3-OH-Myr3-OH-Tedc3-OLau-Myr 3-OH-TedcOH77 3-OH-Myr3-OH-Tedc3-OH-Myr3-OH-TedcOH78 3-OH-Myr3-OH-Tedc3-(＝O)-Myr 3-OH-TedcOH79 3-OH-Myr3-OH-Tedc3-OH-Myr3-(＝O)-Tedc OH80 3-OH-Myr3-OH-Tedc2-F-3-OLau-Myr 2-F-3-OMyr-Tedc OH81 3-OH-Myr3-OH-Tedc2-F-3-OH-Dco3-OMyr-Tedc OH82 3-OH-Myr3-OH-Tedc2-Cl-3-OLau-Myr 2-Cl-3-OMyr-Tedc OH83 3-OH-Myr3-OH-Tedc3-OLau-Myr 3-OMyr-Ddc OH84 3-OH-Myr3-OH-Tedc3-OLau-Myr 3-OMyr-Ddc OH85 3-OH-Myr3-OH-Tedc3-OLau-Lau 3-OMyr-Tedc OH86 3-OH-Myr3-OH-Tedc3-OMyr-Pal 3-OPal-Hdc OH87 3-OH-Myr3-OH-Tedc3-OPal-Ste 3-OSte-Odc OH88 3-OH-Myr3-OH-Tedc3-OSte-Eicn 3-OEicn-Ei OH89 3-OH-Myr3-OH-TedcFo 3-OH-Ddc OMe90 3-OH-Myr3-OH-TedcAc 3-OH-Ddc OMe91 3-OH-Myr3-OH-TedcPrn 3-OH-Ddc OMe92 3-OH-Myr3-OH-TedcBry 3-OH-Ddc OMe93 3-OH-Myr3-OH-TedcVal 3-OH-Ddc OMe943-OH-Myr3-OH-TedcHxn3-OH-Ddc OMe953-OH-Myr3-OH-TedcOcto 3-OH-Tedc OMe963-OH-Myr3-OH-TedcFo 3-OH-Tedc OMe973-OH-Myr3-OH-TedcAc 3-OH-Tedc OMe983-OH-Myr3-OH-TedcPrn3-OH-Tedc OMe993-OH-Myr3-OH-TedcBry3-OH-Tedc OMe100 3-OH-Myr3-OH-TedcVal3-OH-Tedc OMe101 3-OH-Myr3-OH-TedcHxn3-OH-Tedc OMe102 3-OH-Myr3-OH-TedcFo 3-OLau-Tedc OMe103 3-OH-Myr3-OH-TedcAc 3-OLau-Tedc OMe104 3-OH-Myr3-OH-TedcPrn3-OLau-Tedc OMe105 3-OH-Myr3-OH-TedcBry3-OLau-Tedc OMe106 3-OH-Myr3-OH-TedcVal3-OLau-Tedc OMe107 3-OH-Myr3-OH-TedcHxn3-OLau-Tedc OMe108 3-OH-Myr3-OH-TedcFo 3-OMyr-DdcOMe109 3-OH-Myr3-OH-TedcAc 3-OMyr-DdcOMe110 3-OH-Myr3-OH-TedcPrn3-OMyr-DdcOMe111 3-OH-Myr3-OH-TedcBry3-OMyr-DdcOMe112 3-OH-Myr3-OH-TedcVal3-OMyr-DdcOMe113 3-OH-Myr3-OH-TedcHxn3-OMyr-DdcOMe114 3-OH-Myr3-OH-TedcFo 3-OH-Ddc OH115 3-OH-Myr3-OH-TedcAc 3-OH-Ddc OH116 3-OH-Myr3-OH-TedcPrn3-OH-Ddc OH117 3-OH-Myr3-OH-TedcBry3-OH-Ddc OH118 3-OH-Myr3-OH-TedcVal3-OH-Ddc OH119 3-OH-Myr3-OH-TedcHxn3-OH-Ddc OH120 3-OH-Myr3-OH-Tedc Fo 3-OH-Tedc OH121 3-OH-Myr3-OH-Tedc Ac 3-OH-Tedc OH122 3-OH-Myr3-OH-Tedc Prn3-OH-Tedc OH123 3-OH-Myr3-OH-Tedc Bry3-OH-Tedc OH124 3-OH-Myr3-OH-Tedc Val3-OH-Tedc OH125 3-OH-Myr3-OH-Tedc Hxn3-OH-Tedc OH126 3-OH-Myr3-OH-Tedc Fo 3-OLau-Tedc OH127 3-OH-Myr3-OH-Tedc Ac 3-OLau-Tedc OH128 3-OH-Myr3-OH-Tedc Prn3-OLau-Tedc OH129 3-OH-Myr3-OH-Tedc Bry3-OLau-Tedc OH130 3-OH-Myr3-OH-Tedc Val3-OLau-Tedc OH131 3-OH-Myr3-OH-Tedc Hxn3-OLau-Tedc OH132 3-OH-Myr3-OH-Tedc Fo 3-OMyr-DdcOH133 3-OH-Myr3-OH-Tedc Ac 3-OMyr-DdcOH134 3-OH-Myr3-OH-Tedc Prn3-OMyr-DdcOH135 3-OH-Myr3-OH-Tedc Bry3-OMyr-DdcOH136 3-OH-Myr3-OH-Tedc Val3-OMyr-DdcOH137 3-OH-Myr3-OH-Tedc Hxn3-OMyr-DdcOH138 3-OH-Lau3-OH-DdcFo 3-OMyr-TedcF139 3-OH-Lau3-OH-DdcAc 3-OMyr-TedcF140 3-OH-Lau3-OH-DdcPrn3-OMyr-TedcF141 3-OH-Lau3-OH-DdcByr3-OMyr-TedcF142 3-OH-Lau3-OH-DdcHxn3-OMyr-TedcF143 3-OH-Lau3-OH-DdcOcto 3-OMyr-TedcF144 MyrTedcFo 3-OMyr-TedcF145 MyrTedcAc 3-OMyr-TedcF146 Myr TedcPrn 3-OMyr-Tedc F147 Myr TedcByr 3-OMyr-Tedc F148 Myr TedcHxn 3-OMyr-Tedc F149 3-OH-Myr3-OH-TedcFo 3-OMyr-Tedc F150 3-OH-Myr3-OH-TedcAc 3-OMyr-Tedc F151 3-OH-Myr3-OH-TedcPrn 3-OMyr-Tedc F152 3-OH-Myr3-OH-TedcByr 3-OMyr-Tedc F153 3-OH-Myr3-OH-TedcVal 3-OMyr-Tedc F154 3-OH-Myr3-OH-TedcHxn 3-OMyr-Tedc F155 3-OH-Myr3-OH-TedcOcto 3-OMyr-Tedc F156 3-OH-Myr3-OH-TedcDco 3-OMyr-Tedc F157 3-OH-Myr3-OH-TedcLau 3-OMyr-Tedc F158 3-OH-Myr3-OH-TedcMyr 3-OMyr-Tedc F159 3-OH-Myr3-OH-TedcPal 3-OMyr-Tedc F160 3-OH-Myr3-OH-TedcSte 3-OMyr-Tedc F161 3-OH-Myr3-OH-TedcEicn 3-OMyr-Tedc F162 3-OH-Myr3-OH-Tedc3-OAc-Byr3-OByr-Bu F163 3-OH-Myr3-OH-Tedc3-OByr-Hxn 3-OHxn-Hx F164 3-OH-Myr3-OH-Tedc3-OHxn-Octo 3-OOcto-OcF165 3-OH-Myr3-OH-Tedc3-OOcto-Dco 3-ODco-Dc F166 3-OH-Myr3-OH-Tedc3-ODco-Lau 3-OLau-DdcF167 3-OH-Myr3-OH-Tedc3-OLau-Myr 3-OMyr-Tedc F168 3-OH-Myr3-OH-Tedc3-OH-Myr 3-OMyr-Tedc F169 3-OH-Myr3-OH-Tedc3-OLau-Myr 3-OH-Tedc F170 3-OH-Myr3-OH-Tedc3-OH-Myr 3-OH-Tedc F171 3-OH-Myr3-OH-Tedc3-(＝O)-Myr 3-OH-Tedc F172 3-OH-Myr3-OH-Tedc3-OH-Myr3-(＝O)-Tedc F173 3-OH-Myr3-OH-Tedc2-F-3-OLau-Myr 2-F-3-OMyr-TedcF174 3-OH-Myr3-OH-Tedc2-F-3-OH-Dco3-OMyr-TedcF175 3-OH-Myr3-OH-Tedc2-Cl-3-OLau-Myr 2-Cl-3-OMyr-Tedc F176 3-OH-Myr3-OH-Tedc3-OLau-Myr 3-OMyr-Ddc F177 3-OH-Myr3-OH-Tedc3-OLau-Myr 3-OMyr-Ddc F178 3-OH-Myr3-OH-Tedc3-OLau-Lau 3-OMyr-TedcF179 3-OH-Myr3-OH-Tedc3-OMyr-Pal 3-OPal-Hdc F180 3-OH-Myr3-OH-Tedc3-OPal-Ste 3-OSte-Odc F181 3-OH-Myr3-OH-Tedc3-OSte-Eicn 3-OEicn-Ei F182 3-OH-Lau3-OH-Ddc Fo 3-OMyr-TedcH183 3-OH-Lau3-OH-Ddc Ac 3-OMyr-TedcH184 3-OH-Lau3-OH-Ddc Prn 3-OMyr-TedcH185 3-OH-Lau3-OH-Ddc Byr 3-OMyr-TedcH186 3-OH-Lau3-OH-Ddc Hxn 3-OMyr-TedcH187 3-OH-Lau3-OH-Ddc Octo3-OMyr-TedcH188 MyrTedc Fo 3-OMyr-TedcH189 MyrTedc Ac 3-OMyr-TedcH190 MyrTedc Prn 3-OMyr-TedcH191 MyrTedc Byr 3-OMyr-TedcH192 MyrTedc Hxn 3-OMyr-TedcH193 3-OH-Myr 3-OH-Tedc Fo 3-OMyr-TedcH194 3-OH-Myr 3-OH-Tedc Ac 3-OMyr-TedcH195 3-OH-Myr 3-OH-Tedc Prn 3-OMyr-TedcH196 3-OH-Myr 3-OH-Tedc Byr 3-OMyr-TedcH197 3-OH-Myr 3-OH-Tedc Val 3-OMyr-TedcH1983-OH-Myr3-OH-TedcHxn 3-OMyr-Tedc H1993-OH-Myr3-OH-TedcOcto 3-OMyr-Tedc H2003-OH-Myr3-OH-TedcDco 3-OMyr-Tedc H2013-OH-Myr3-OH-TedcLau 3-OMyr-Tedc H2023-OH-Myr3-OH-TedcMyr 3-OMyr-Tedc H2033-OH-Myr3-OH-TedcPal 3-OMyr-Tedc H2043-OH-Myr3-OH-TedcSte 3-OMyr-Tedc H2053-OH-Myr3-OH-TedcEicn 3-OMyr-Tedc H2063-OH-Myr3-OH-Tedc3-OAc-Byr3-OByr-BuH2073-OH-Myr3-OH-Tedc3-OByr-Hxn 3-OHxn-HxH2083-OH-Myr3-OH-Tedc3-OHxn-Octo 3-OOcto-Oc H2093-OH-Myr3-OH-Tedc3-OOcto-Dco 3-ODco-DcH21O3-OH-Myr3-OH-Tedc3-ODco-Lau 3-OLau-Ddc H2113-OH-Myr3-OH-Tedc3-OLau-Myr 3-OMyr-Tedc H2123-OH-Myr3-OH-Tedc3-OH-Myr 3-OMyr-Tedc H2133-OH-Myr3-OH-Tedc3-OLau-Myr 3-OH-TedcH2143-OH-Myr3-OH-Tedc3-OH-Myr 3-OH-TedcH2153-OH-Myr3-OH-Tedc3-(＝O)-Myr 3-OH-TedcH2163-OH-Myr3-OH-Tedc3-OH-Myr 3-(＝O)-Tedc H2173-OH-Myr3-OH-Tedc2-F-3-OLau-Myr 2-F-3-OMyr-Tedc H2183-OH-Myr3-OH-Tedc2-F-3-OH-Dco 3-OMyr-Tedc H2193-OH-Myr3-OH-Tedc2-Cl-3-OLau-Myr 2-Cl-3-OMyr-Tedc H2203-OH-Myr3-OH-Tedc3-OLau-Myr 3-OMyr-Ddc H2213-OH-Myr3-OH-Tedc3-OLau-Myr 3-OMyr-Ddc H2223-OH-Myr3-OH-Tedc3-OLau-Lau 3-OMyr-Tedc H2233-OH-Myr3-OH-Tedc3-OMyr-Pal 3-OPal-Hdc H224 3-OH-Myr3-OH-Tedc3-OPal-Ste 3-OSte-Odc H225 3-OH-Myr3-OH-Tedc3-OSte-Eicn3-OEicn-Ei H226 3-OH-Myr3-OH-TedcFo 3-OH-Ddc H227 3-OH-Myr3-OH-TedcAc 3-OH-Ddc H228 3-OH-Myr3-OH-TedcPrn3-OH-Ddc H229 3-OH-Myr3-OH-TedcBry3-OH-Ddc H230 3-OH-Myr3-OH-TedcVal3-OH-Ddc H231 3-OH-Myr3-OH-TedcHxn3-OH-Ddc H232 3-OH-Myr3-OH-TedcOcto 3-OH-Tedc H233 3-OH-Myr3-OH-TedcFo 3-OH-Tedc H234 3-OH-Myr3-OH-TedcAc 3-OH-Tedc H235 3-OH-Myr3-OH-TedcPrn3-OH-Tedc H236 3-OH-Myr3-OH-TedcBry3-OH-Tedc H237 3-OH-Myr3-OH-TedcVal3-OH-Tedc H238 3-OH-Myr3-OH-TedcHxn3-OH-Tedc H239 3-OH-Myr3-OH-TedcFo 3-OLau-TedcH240 3-OH-Myr3-OH-TedcAc 3-OLau-TedcH241 3-OH-Myr3-OH-TedcPrn3-OLau-TedcH242 3-OH-Myr3-OH-TedcBry3-OLau-TedcH243 3-OH-Myr3-OH-TedcVal3-OLau-TedcH244 3-OH-Myr3-OH-TedcHxn3-OLau-TedcH245 3-OH-Myr3-OH-TedcFo 3-OMyr-Ddc H246 3-OH-Myr3-OH-TedcAc 3-OMyr-Ddc H247 3-OH-Myr3-OH-TedcPrn3-OMyr-Ddc H248 3-OH-Myr3-OH-TedcBry3-OMyr-Ddc H249 3-OH-Myr3-OH-TedcVal3-OMyr-Ddc H250 3-OH-Myr3-OH-TedcHxn3-OMyr-Ddc H251 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3-OH-Myr3-OH-Tedc3-OLau-Lau 3-OTedc-Ddc H456 3-OH-Myr3-OH-Tedc3-OMyr-Pal 3-OHdc-Hdc H457 3-OH-Myr3-OH-Tedc3-OPal-Ste 3-OOdc-Odc H458 3-OH-Myr 3-OH-Tedc3-OSte-Eicn3-OEi-Ei H459 3-OH-Myr 3-OH-TedcFo 3-OTedc-Tedc H460 3-OH-Myr 3-OH-TedcAc 3-OTedc-Tedc H461 3-OH-Myr 3-OH-TedcPrn3-OTedc-Tedc H462 3-OH-Myr 3-OH-TedcBry3-OTedc-Tedc H463 3-OH-Myr 3-OH-TedcVal3-OTedc-Tedc H464 3-OH-Myr 3-OH-TedcHxn3-OTedc-Tedc H465 3-OH-Myr 3-OH-TedcFo 3-OTedc-DdcH466 3-OH-Myr 3-OH-TedcAc 3-OTedc-DdcH467 3-OH-Myr 3-OH-TedcPrn3-OTedc-DdcH468 3-OH-Myr 3-OH-TedcBry3-OTedc-DdcH469 3-OH-Myr 3-OH-TedcVal3-OTedc-DdcH470 3-OH-Myr 3-OH-TedcHxn3-OTedc-DdcH471 3-OH-Myr 3-OH-TedcFo 3-ODdc-Ddc H472 3-OH-Myr 3-OH-TedcAc 3-ODdc-Ddc H473 3-OH-Myr 3-OH-TedcPrn3-ODdc-Ddc H474 3-OH-Myr 3-OH-TedcBry3-ODdc-Ddc H475 3-OH-Myr 3-OH-TedcVal3-ODdc-Ddc H476 3-OH-Myr 3-OH-TedcHxn3-ODdc-Ddc H477 3-OH-Myr 3-OH-TedcFo 3-OTedc-HdcH478 3-OH-Myr 3-OH-TedcAc 3-OTedc-HdcH479 3-OH-Myr 3-OH-TedcPrn3-OTedc-HdcH480 3-OH-Myr 3-OH-TedcBry3-OTedc-HdcH481 3-OH-Myr 3-OH-TedcVal3-OTedc-HdcH482 3-OH-Myr 3-OH-TedcHxn3-OTedc-HdcH
上述表中，作為優(yōu)選的如1、2、3、7、8、9、12、13、14、45、46、47、51、52、53、56、57、58、89、90、91、96、97、98、102、103、104、108、109、110、114、115、116、120、121、122、126、127、128、132、133、134、138、139、140、144、145、146、150、182、183、184、194、234、240、252、263、264、265、276、282、287、316、322、327、380、386、391及431，更優(yōu)選2、3、8、9、13、14、46、47、52、53、57、58、103、104、109、110、115、121、127、128、133、134、139、145、150、183、194、264、276、287、316、327、380、391及431，特別優(yōu)選，22，6-脫水-7-O-[2-乙酰氨基-2-脫氧-6-O-甲基-4-O-膦?；?3-O-{(R)-3-十四烷酰氧基十四烷基}-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-3-羥基十二烷酰氨基}-4-O-{(R)-3-羥基十二烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸；82，6-脫水-7-O-[2-乙酰氨基-2-脫氧-6-O-甲基-4-O-膦?；?3-O-{(R)-3-十四烷酰氧基十四烷基}-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-十四烷酰氨基-4-O-十四烷基-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸；132，6-脫水-7-O-[2-乙酰氨基-2-脫氧-6-O-甲基-4-O-膦?；?3-O-{(R)-3-十四烷酰氧基十四烷基}-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-3-羥基十四烷酰氨基}-4-O-{(R)-3-羥基十四烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸；462，6-脫水-7-O-[2-乙酰氨基-2-脫氧-4-O-膦酰基-3-O-{(R)-3-十四烷酰氧基十四烷基}-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-3-羥基十二烷酰氨基}-4-O-{(R)-3-羥基十二烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸；522，6-脫水-7-O-[2-乙酰氨基-2-脫氧-4-O-膦?；?3-O-{(R)-3-十四烷酰氧基十四烷基}-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-十四烷酰氨基-4-O-十四烷基-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸；572，6-脫水-7-O-[2-乙酰氨基-2-脫氧-4-O-膦?；?3-O-{(R)-3-十四烷酰氧基十四烷基}-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-3-羥基十四烷酰氨基}-4-O-{(R)-3-羥基十四烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸；1212，6-脫水-7-O-[2-乙酰氨基-2-脫氧-4-O-膦?；?3-O-{(R)-3-羥基十四烷基}-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-3-羥基十四烷酰氨基}-4-O-{(R)-3-羥基十四烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸；1272，6-脫水-7-O-[2-乙酰氨基-2-脫氧-4-O-膦?；?3-O-{(R)-3-十二烷酰氧基十四烷基}-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-3-羥基十四烷酰氨基}-4-O-{(R)-3-羥基十四烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸；1392，6-脫水-7-O-[2-乙酰氨基-2，6-雙脫氧-4-O-膦酰基-6-氟代-3-O-{(R)-3-十四烷酰氧基十四烷基}-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-3-羥基十二烷酰氨基}-4-O-{(R)-3-羥基十二烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸；1502，6-脫水-7-O-[2-乙酰氨基-2，6-雙脫氧-6-氟代-4-O-膦?；?3-O-{(R)-3-十四烷酰氧基十四烷基}-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-3-羥基十四烷酰氨基}-4-O-{(R)-3-羥基十四烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸；2872，6-脫水-7-O-[2-乙酰氨基-2-脫氧-3-O-{(R)-3-十二烷氧基十四烷基}-6-O-甲基-4-O-膦?；?β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-3-羥基十四烷酰氨基}-4-O-{(R)-3-羥基十四烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸；3272，6-脫水-7-O-[2-乙酰氨基-2-脫氧-3-O-{(R)-3-十二烷氧基十四烷基}-4-O-膦?；?β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-3-羥基十四烷酰氨基}-4-O-{(R)-3-羥基十四烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸；及3912，6-脫水-7-O-[2-乙酰氨基-2，6-雙脫氧-3-O-{(R)-3-十二烷氧基十四烷基}-6-氟代-4-O-膦酰基-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-3-羥基十四烷酰氨基}-4-O-{(R)-3-羥基十四烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸。
本發(fā)明的具有通式(I)的化合物，可通過(guò)以下的方法，用已知化合物(II)及已知化合物(XI)(Carbohydrate Research，222，57(1991))作為起始原料來(lái)制備。
A路線(xiàn)
B路線(xiàn)a方法
b方法
c方法
C路線(xiàn) 上述路線(xiàn)中，R1、R2、R3、R4及R5與前述表示相同的意義。
上述路線(xiàn)中，R6及R7相同或不同，表示氫原子、C1-C6烷基或C6-C10芳基。
R8為可被選自下述(取代基組B)的一種以上基團(tuán)取代的C1-C20烷基、C2-C20烯基或C2-C20炔基，(取代基組B)為包含鹵素原子、保護(hù)羥基(作為該保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選三氯乙氧羰基及芐基。)、氧代基、可具有氧代基C1-C20烷氧基、可具有氧代基C2-C20烯氧基及可具有氧代基C2-C20炔氧基的組。
R9為可被選自下述(取代基組C)的一種以上基團(tuán)取代的C1-C20烷酰基、C2-C20烯酰基或C2-C20炔?；?，(取代基組C)為包含鹵素原子、保護(hù)羥基(作為該保護(hù)基，優(yōu)選三氯乙氧羰基或芐基)、氧代基、可具有氧代基的C1-C20烷氧基、可具有氧代基的C2-C20烯氧基及可具有氧代基的C2-C20炔氧基的組。
R10為可被選自下述(取代基組D)的一種以上基團(tuán)取代的C1-C20烷基、C2-C20烯基或C2-C20炔基，(取代基組D)為包含鹵素原子、保護(hù)羥基(作為該保護(hù)基，優(yōu)選對(duì)甲氧基芐基或三氯乙氧羰基)、氧代基、可具有氧代基的C1-C20烷氧基、可具有氧代基的C2-C20烯氧基及可具有氧代基的C2-C20炔氧基的組。
R11表示可具有取代基的C6-C10芳基、可具有取代基的C7-C11芳烷基或可被1到3個(gè)芳基取代的甲基，優(yōu)選苯基、芐基或二苯基甲基。
R12為可被選自下述(取代基組E)的一種以上基團(tuán)取代的C1-C20烷基、C2-C20烯基或C2-C20炔基，(取代基組E)為包含鹵素原子、羥基、氧代基、可具有氧代基的C1-C20烷氧基、可具有氧代基的C2-C20烯氧基及可具有氧代基的C2-C20炔氧基的組。
R13為可被選自下述(取代基組F)的一種以上基團(tuán)取代的C1-C20烷基、C2-C20烯基或C2-C20炔基，(取代基組F)為包含鹵素原子、保護(hù)羥基(作為該保護(hù)基，優(yōu)選對(duì)甲氧基芐基或三氯乙氧羰基)、氧代基、可具有氧代基的C1-C20烷氧基、可具有氧代基的C2-C20烯氧基、可具有氧代基的C2-C20炔氧基、可具有氧代基的C1-C20烷酰氧基、可具有氧代基的C3-C20烯酰氧基及可具有氧代基的C3-C20炔酰氧基的組。
R14表示C1-C4烷基。
R15表示C1-C6烷基。
R16表示氫原子或鹵素原子。
R17表示氫原子、鹵素原子、保護(hù)羥基(作為該保護(hù)基，優(yōu)選芐氧基羰基或二苯基甲基)、可具有氧代基的C1-C6烷氧基、可具有氧代基的C2-C6烯氧基及可具有氧代基的C2-C6炔氧基。
制備本發(fā)明的化合物(I)的路線(xiàn)，由以下3個(gè)路線(xiàn)構(gòu)成。
即，(1)A路線(xiàn)為制備中間體(X)的路線(xiàn)。
(2)B路線(xiàn)為制備中間體(XXI)、(XXIX)及(XXXII)的路線(xiàn)，相應(yīng)于期望的化合物(I)，可選擇Ba法、Bb法或Bc法的方法。
(3)C路線(xiàn)為縮合A路線(xiàn)得到的中間體(X)與B路線(xiàn)得到的中間體(XXI)、(XXIX)或(XXXII)，制備本發(fā)明的化合物(I)的路線(xiàn)。
以下，將對(duì)各路線(xiàn)進(jìn)行說(shuō)明。
(A路線(xiàn))(第A1步驟)本步驟為制備2位疊氮體化合物(III)的步驟，這一過(guò)程是通過(guò)在惰性溶劑中，堿存在下，已知起始化合物(II)用疊氮化試劑進(jìn)行處理來(lái)完成。
使用的溶劑只要不阻礙反應(yīng)，并可溶解起始物質(zhì)的話(huà)，就沒(méi)有特殊的限制，適合的如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴類(lèi)，如甲醇、乙醇等醇類(lèi)溶劑，優(yōu)選甲醇。
作為疊氮化試劑，配制使用0.4N三氟甲磺?；B氮化物的二氯甲烷溶液。
使用的堿，優(yōu)選二甲基氨基吡啶。
反應(yīng)溫度為-20℃到30℃，優(yōu)選15℃到25℃。
反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)到24小時(shí)，優(yōu)選8小時(shí)到24小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，例如中和反應(yīng)混合物后，進(jìn)行濃縮，加入如乙酸乙酯的不與水相混溶的有機(jī)溶劑，用水洗滌后，分離含有目的化合物的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，去除溶劑進(jìn)而得到目的化合物。
得到的化合物，如果必要，可用一些常規(guī)方法，如重結(jié)晶、硅膠色譜等進(jìn)行精制。
(第A2步驟)本步驟為制備化合物(III)的3位羥基烷基化(包括導(dǎo)入烯基、炔基的場(chǎng)合。以下，制備步驟的說(shuō)明中，均為同樣的定義。)的化合物(IV)的步驟，這一過(guò)程通過(guò)在惰性溶劑中，強(qiáng)堿作用下生成化合物(III)的醇鹽，并與烷化劑反應(yīng)來(lái)完成。
作為使用的溶劑，可以為二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃等醚類(lèi)，甲酰胺、二甲基甲酰胺等酰胺類(lèi)，苯、甲苯、二甲苯等芳香烴類(lèi)溶劑，優(yōu)選二甲基甲酰胺。
作為使用的烷化劑，例如鹵代烴類(lèi)、磺酸酯類(lèi)等，優(yōu)選磺酸酯類(lèi)。本步驟中，使用式R8OSO2CH3(式中，R8表示與前述相同的意義)表示的化合物。
作為使用的堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物，正丁基鋰、叔丁基鋰等烷基鋰類(lèi)，氫化鉀、氫化鈉等堿金屬氫化物等，優(yōu)選氫化鈉。
反應(yīng)溫度是在-78℃到80℃進(jìn)行，優(yōu)選0℃到60℃。
反應(yīng)時(shí)間隨反應(yīng)溫度、原料、試劑或使用的溶劑而不同，通常為2小時(shí)到24小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)到8小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，例如中和反應(yīng)混合物后，進(jìn)行濃縮，加入如乙酸乙酯的不與水相混溶的有機(jī)溶劑，用水洗滌后，分離含有目的化合物的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，去除溶劑進(jìn)而得到目的化合物。
得到的化合物，如果必要，可用一些常規(guī)方法，如重結(jié)晶、硅膠色譜等進(jìn)行精制。
(第A3步驟)本步驟是制備化合物(IV)的1位脫保護(hù)的化合物(V)的步驟，這一過(guò)程通過(guò)在惰性溶劑中，化合物(IV)1位的烯丙基在金屬催化劑的作用下異構(gòu)化，隨后進(jìn)行水解來(lái)完成。
作為使用的金屬催化劑，可以使用鈀、銠、銥等的絡(luò)合物，優(yōu)選(1，5-環(huán)辛二烯)雙(甲基聯(lián)苯膦)銥(I)六氟磷酸鹽([Ir(COD)(PMePh2)2]PF6)。
使用的溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴類(lèi)，如乙醚、二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃等醚類(lèi)，如乙酸乙酯等酯類(lèi)，如乙腈等腈類(lèi)溶劑，優(yōu)選醚類(lèi)，更優(yōu)選四氫呋喃。
反應(yīng)溫度為0到50℃，優(yōu)選5到25℃。
反應(yīng)時(shí)間為10分鐘到24小時(shí)，優(yōu)選30分鐘到5小時(shí)。
作為異構(gòu)化的乙烯基醚的水解條件，可在鹽酸、硫酸等無(wú)機(jī)酸，甲酸、對(duì)甲基苯磺酸等有機(jī)酸或水中與碘進(jìn)行反應(yīng)，優(yōu)選在吡啶-水混合溶液中與碘進(jìn)行反應(yīng)。
反應(yīng)溫度為0到100℃，優(yōu)選25到45℃。
反應(yīng)時(shí)間為10分鐘到24小時(shí)，優(yōu)選30分鐘到5小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，例如中和反應(yīng)混合物后，進(jìn)行濃縮，加入如乙酸乙酯的不與水相混溶的有機(jī)溶劑，用水洗滌后，分離含有目的化合物的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，去除溶劑進(jìn)而得到目的化合物。
得到的化合物，如果必要，可用一些常規(guī)方法，如重結(jié)晶、硅膠色譜等進(jìn)行精制。
(第A4步驟)本步驟是制備中間體三氯乙酰亞胺酯體(VI)的步驟，這一過(guò)程通過(guò)在惰性溶劑中，堿存在下，化合物(V)1位的羥基與三氯乙腈反應(yīng)來(lái)完成。
使用的溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴類(lèi)，如乙醚、二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃等醚類(lèi)，如乙酸乙酯等酯類(lèi)，如乙腈等腈類(lèi)溶劑，優(yōu)選鹵代烴類(lèi)，更優(yōu)選二氯甲烷。
作為堿，可以使用1，8-二氮雙雜環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯(DBU)等有機(jī)堿，或使用氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫等無(wú)機(jī)堿，優(yōu)選有機(jī)堿，更優(yōu)選1，8-二氮雙雜環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯(DBU)。
反應(yīng)溫度為-25到50℃，優(yōu)選0到25℃。
反應(yīng)時(shí)間為10到24小時(shí)，優(yōu)選30分到2小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，例如中和反應(yīng)混合物后，進(jìn)行濃縮，加入如乙酸乙酯的不與水相混溶的有機(jī)溶劑，用水洗滌后，分離含有目的化合物的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，去除溶劑進(jìn)而得到目的化合物。
得到的化合物，如果必要，可用一些常規(guī)方法，如重結(jié)晶、硅膠色譜等進(jìn)行精制。
(第A5步驟)本步驟是制備1位氰基體(VII)的步驟，這一過(guò)程通過(guò)在惰性溶劑中，催化劑存在下，用氰化劑處理化合物(VI)來(lái)完成。
使用的溶劑，只要不阻礙反應(yīng)，并可在一定程度溶解起始物質(zhì)的話(huà)，就沒(méi)有特殊的限制。例如乙腈等腈類(lèi)，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等鹵代烴類(lèi)溶劑，優(yōu)選鹵代烴類(lèi)，特別優(yōu)選二氯甲烷。
作為使用的氰化劑，例如氰化鈉、氰化鉀或氰化三甲基甲硅烷等，優(yōu)選氰化三甲基甲硅烷。
使用的催化劑，例如四氯化錫、三氟硼烷/醚合物、氯化鋁、氯化亞鐵、三甲基甲硅烷(triflate)等路易斯酸，優(yōu)選三甲基甲硅烷(triflate)。
反應(yīng)溫度在-40℃到100℃進(jìn)行，優(yōu)選10℃到40℃。
反應(yīng)時(shí)間隨反應(yīng)溫度、試劑或使用的溶劑而不同，通常為10分鐘到10小時(shí)，優(yōu)選30分鐘到5小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，例如中和反應(yīng)混合物后，進(jìn)行濃縮，加入如乙酸乙酯的不與水相混溶的有機(jī)溶劑，用水洗滌后，分離含有目的化合物的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，去除溶劑進(jìn)而得到目的化合物。
得到的化合物，如果必要，可用一些常規(guī)方法，如重結(jié)晶、硅膠色譜等進(jìn)行精制。
(第A6步驟)本步驟是在惰性溶劑中，還原化合物(VII)的疊氮基，制備2位氨基體(VIII)的步驟，這一過(guò)程通過(guò)用還原劑處理化合物(VII)來(lái)完成。
還原疊氮基所使用的溶劑，只要不阻礙反應(yīng)，并可在一定程度溶解起始物質(zhì)的話(huà)，就沒(méi)有特殊的限制，例如四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷等水溶性醚類(lèi)溶劑，優(yōu)選四氫呋喃。
疊氮基的還原劑如膦類(lèi)和氨水。例如三甲基膦、三乙基膦等三烷基膦和氨水，或如三苯基膦的三芳基膦和氨水，優(yōu)選三苯基膦和氨水。
與還原劑的反應(yīng)時(shí)間為1到24小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)。
反應(yīng)溫度為0到50℃，優(yōu)選0到25℃。
化合物(VII)與膦類(lèi)的反應(yīng)混合物與氨水的反應(yīng)溫度為0到50℃，優(yōu)選室溫。
反應(yīng)結(jié)束后，例如中和反應(yīng)混合物后，進(jìn)行濃縮，加入如乙酸乙酯的不與水相混溶的有機(jī)溶劑，用水洗滌后，分離含有目的化合物的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，去除溶劑進(jìn)而得到目的化合物。
得到的化合物，如果必要，可用一些常規(guī)方法，如重結(jié)晶、硅膠色譜等進(jìn)行精制。
(第A7步驟)本步驟是將化合物(VIII)的2位氨基?；?，制備化合物(IX)的步驟，這一過(guò)程通過(guò)用酰化劑處理化合物(VIII)來(lái)完成。
酰化劑使用的是式R9OH(式中，R9表示與前述相同的意義)表示的羧酸。
使用的溶劑，例如四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷等醚類(lèi)，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴類(lèi)，如N，N-二甲基甲酰胺等酰胺類(lèi)溶劑，優(yōu)選鹵代烴類(lèi)，更優(yōu)選二氯甲烷。
作為縮合劑，使用二環(huán)己基碳二亞胺。而且，通過(guò)同時(shí)添加4-二甲基氨基吡啶，促進(jìn)反應(yīng)，并可抑制副產(chǎn)物。
反應(yīng)溫度為0到50℃，優(yōu)選15到25℃(室溫)。
反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)到24小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)到5小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，例如中和反應(yīng)混合物后，進(jìn)行濃縮，加入如乙酸乙酯的不與水相混溶的有機(jī)溶劑，用水洗滌后，分離含有目的化合物的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，去除溶劑進(jìn)而得到目的化合物。
得到的化合物，如果必要，可用一些常規(guī)方法，如重結(jié)晶、硅膠色譜等進(jìn)行精制。
(第A8步驟)本步驟是通過(guò)化合物(IX)的4位及6位的脫保護(hù)基，1位腈基轉(zhuǎn)化為羧酸及酯化，制備化合物(X)的步驟，這一過(guò)程通過(guò)化合物(IX)在惰性溶劑中加酸水解，隨后用酯化劑進(jìn)行處理來(lái)完成。
用于水解的溶劑為有機(jī)溶劑與水的混合溶劑，作為有機(jī)溶劑，例如如甲醇、乙醇等醇類(lèi)，如二乙基醚、異丙基醚、四氫呋喃等醚類(lèi)，如乙腈等腈類(lèi)，及如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲替磷酰三胺等酰胺類(lèi)等水溶性有機(jī)溶劑，優(yōu)選醚類(lèi)(二氧雜環(huán)己烷)。
用于水解的酸，為鹽酸、硫酸等無(wú)機(jī)酸，優(yōu)選鹽酸。
反應(yīng)溫度為20到100℃，優(yōu)選50到80℃。
反應(yīng)時(shí)間為1到10小時(shí)，優(yōu)選2到5小時(shí)。
反應(yīng)后的處理為，直接進(jìn)行減壓濃縮，不進(jìn)行進(jìn)一步的精制而用于下一步的反應(yīng)。
酯化劑只要是可使生成的酯、在酸性條件下、再次復(fù)原到原來(lái)的羧酸的酯化劑，就沒(méi)有特殊的限制，例如重氮甲烷、或二苯基重氮甲烷等酯化劑，優(yōu)選二苯基重氮甲烷。
酯化的溶劑為，如四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷等醚類(lèi)，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴類(lèi)，如二甲基甲酰胺等酰胺類(lèi)溶劑，優(yōu)選酰胺類(lèi)，更優(yōu)選二甲基甲酰胺。
酯化的反應(yīng)溫度為0到100℃，優(yōu)選25到60℃。
反應(yīng)時(shí)間為30分鐘到24小時(shí)，優(yōu)選1到10小時(shí)反應(yīng)結(jié)束后，例如中和反應(yīng)混合物后，進(jìn)行濃縮，加入如乙酸乙酯的不與水相混溶的有機(jī)溶劑，用水洗滌后，分離含有目的化合物的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，去除溶劑進(jìn)而得到目的化合物。
得到的化合物，如果必要，可用一些常規(guī)方法，如重結(jié)晶、硅膠色譜等進(jìn)行精制。
本步驟得到的化合物(X)與后述的化合物(XXI)、(XXIX)或(XXXII)縮合，并制備化合物(I)。
(B路線(xiàn))(Ba方法)(第Ba1步驟)本步驟是化合物(XI)的3位羥基進(jìn)行烷化，并制備化合物(XII)的步驟，這一過(guò)程通過(guò)在與第A2步驟相同的條件進(jìn)行來(lái)完成。
作為使用的試劑，使用式R10OSO2CH3(式中，R10表示與前述相同的意義)表示的磺酸酯。
(第Ba2步驟)本步驟是制備化合物(XII)的2位保護(hù)基脫保護(hù)的化合物(XIII)的步驟，這一過(guò)程通過(guò)在惰性溶劑中，堿性條件下，進(jìn)行脫保護(hù)來(lái)完成。
使用的溶劑，例如甲醇、乙醇等醇類(lèi)，如二乙基醚、四氫呋喃等醚類(lèi)，如乙腈等腈類(lèi)，如丙酮、甲基乙基酮等酮類(lèi)溶劑，優(yōu)選醇類(lèi)(乙醇)。
使用的堿，例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等堿金屬碳酸氫鹽類(lèi)，如氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物類(lèi)，如甲醇鈉、乙醇鈉等堿金屬醇鹽類(lèi)，優(yōu)選堿金屬氫氧化物類(lèi)。
反應(yīng)溫度在O℃到100℃進(jìn)行，優(yōu)選25℃到80℃。
反應(yīng)時(shí)間通常為30分鐘到24小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)到5小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，例如中和反應(yīng)混合物后，進(jìn)行濃縮，加入如乙酸乙酯的不與水相混溶的有機(jī)溶劑，用水洗滌后，分離含有目的化合物的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，去除溶劑進(jìn)而得到目的化合物。
得到的化合物，如果必要，可用一些常規(guī)方法，如重結(jié)晶、硅膠色譜等進(jìn)行精制。
(第Ba3步驟)本步驟是制備化合物(XIII)的2位氨基被保護(hù)的化合物(XIV)的步驟，這一過(guò)程通過(guò)在惰性溶劑中，堿性條件下，用保護(hù)劑進(jìn)行處理來(lái)完成。
使用的溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴類(lèi)，如乙醚、二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃等醚類(lèi)，如乙腈等腈類(lèi)溶劑，優(yōu)選鹵代烴類(lèi)，特別優(yōu)選二氯甲烷。
作為使用的保護(hù)劑，是不防礙后述第C1步驟的苷化的試劑，優(yōu)選三氯乙氧羰基氯。
使用的堿，例如吡啶、二甲基氨基吡啶等吡啶類(lèi)，如三乙基胺、三丁基胺等三烷基胺類(lèi)，如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等堿金屬碳酸氫鹽類(lèi)，優(yōu)選堿金屬碳酸氫鹽類(lèi)(碳酸氫鈉)。
反應(yīng)溫度為-20℃到60℃，優(yōu)選0℃到25℃。
反應(yīng)時(shí)間通常為30分鐘到24小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)到5小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，例如中和反應(yīng)混合物后，進(jìn)行濃縮，加入如乙酸乙酯的不與水相混溶的有機(jī)溶劑，用水洗滌后，分離含有目的化合物的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，去除溶劑進(jìn)而得到目的化合物。
得到的化合物，如果必要，可用一些常規(guī)方法，如重結(jié)晶、硅膠色譜等進(jìn)行精制。
(第Ba4步驟)本步驟通過(guò)酸處理脫去化合物(XIV)的4位及6位羥基的保護(hù)基來(lái)完成。
作為酸，例如鹽酸、硫酸等無(wú)機(jī)酸，如乙酸、乙二酸等有機(jī)酸，優(yōu)選有機(jī)酸，更優(yōu)選水稀釋的乙酸(70到90％)。
反應(yīng)溫度為20到100℃，優(yōu)選40到80℃。
反應(yīng)時(shí)間為10分鐘到24小時(shí)，優(yōu)選30分鐘到5小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，例如中和反應(yīng)混合物后，進(jìn)行濃縮，加入如乙酸乙酯的不與水相混溶的有機(jī)溶劑，用水洗滌后，分離含有目的化合物的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，去除溶劑進(jìn)而得到目的化合物。
得到的化合物，如果必要，可用一些常規(guī)方法，如重結(jié)晶、硅膠色譜等進(jìn)行精制。
(第Ba5步驟)本步驟是制備化合物(XV)的6位羥基被選擇性保護(hù)的化合物(XVI)的步驟，這一過(guò)程通過(guò)在惰性溶劑中，堿存在下，用酯化劑處理來(lái)完成。
作為使用的保護(hù)劑，只要隨脫保護(hù)處理的進(jìn)行，6位羥基可收率良好的得到復(fù)原即可，例如叔丁氧羰基氯等烷氧羰基鹵化物，如芐氧羰基氯等芳烷氧羰基鹵化物，如三氯乙氧羰基氯等鹵代烷氧羰基鹵化物，如三苯甲基氯、二苯甲基氯等芳基取代烷基的鹵化物，優(yōu)選芐氧羰基氯。
使用的堿如吡啶、二甲基氨基吡啶、三乙基胺、N，N-二甲基苯胺等有機(jī)堿類(lèi)，優(yōu)選吡啶。
使用的溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴類(lèi)，如乙醚、二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃等醚類(lèi)，如乙酸乙酯等酯類(lèi)，優(yōu)選鹵代烴，特別優(yōu)選二氯甲烷。
反應(yīng)溫度為-50到50℃，優(yōu)選-10到30℃。
反應(yīng)時(shí)間為10分鐘到24小時(shí)，優(yōu)選30分鐘到5小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，例如中和反應(yīng)混合物后，進(jìn)行濃縮，加入如乙酸乙酯的不與水相混溶的有機(jī)溶劑，用水洗滌后，分離含有目的化合物的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，去除溶劑進(jìn)而得到目的化合物。
得到的化合物，如果必要，可用一些常規(guī)方法，如重結(jié)晶、硅膠色譜等進(jìn)行精制。
(第Ba6步驟)本步驟是制備化合物(XVI)的4位羥基磷酸化的化合物(XVII)的步驟，這一過(guò)程通過(guò)在惰性溶劑中，堿存在下，用磷酸化劑進(jìn)行處理來(lái)完成。
磷酸化劑使用式(R11O)2P(＝O)X表示的磷酸鹵化物。式中，X表示如氯、溴、碘等鹵素原子，優(yōu)選氯原子。作為磷酸鹵化物，在隨后的磷酸酯化合物(XXXV)進(jìn)行脫保護(hù)并轉(zhuǎn)化為磷酸化合物(I)時(shí)，只要可使保護(hù)基R11容易脫去并收率良好即可，優(yōu)選如芐基磷酰氯或苯基磷酰氯等。
使用的堿，如吡啶、二甲基氨基吡啶、三乙基胺、N，N-二甲基苯胺等有機(jī)堿類(lèi)，優(yōu)選二甲基氨基吡啶。
使用的溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴類(lèi)，如乙醚、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷等醚類(lèi)，如乙酸乙酯等酯類(lèi)，優(yōu)選鹵代烴類(lèi)(二氯甲烷)。
反應(yīng)溫度為0到50℃，優(yōu)選5到30℃。
反應(yīng)時(shí)間為10分鐘到24小時(shí)，優(yōu)選30分鐘到5小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，例如中和反應(yīng)混合物后，進(jìn)行濃縮，加入如乙酸乙酯的不與水相混溶的有機(jī)溶劑，用水洗滌后，分離含有目的化合物的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，去除溶劑進(jìn)而得到目的化合物。
得到的化合物，如果必要，可用一些常規(guī)方法，如重結(jié)晶、硅膠色譜等進(jìn)行精制。
(第Ba7步驟)本步驟為可任意選擇進(jìn)行的步驟，如無(wú)必要，可跳躍前進(jìn)至前面的第Ba9步驟。
本步驟是化合物(XVII)的3位烷基(R10)中存在對(duì)甲氧芐基時(shí)，脫去對(duì)甲氧芐基并制備化合物(XVIII)的步驟，這一過(guò)程通過(guò)在惰性溶劑中，水存在下，用脫保護(hù)劑進(jìn)行處理來(lái)完成。
作為使用的溶劑，例如乙腈等腈類(lèi)，如二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類(lèi)溶劑，優(yōu)選二氯甲烷。
使用的保護(hù)劑，例如硝酸鈰(IV)銨(CAN)、N-溴代瑚珀酰亞胺(NBS)、三苯基碳四鎓氟硼酸、2，3-二氯-5，6-二氰基-對(duì)苯醌(DDQ)，優(yōu)選2，3-二氯-5，6-二氰基-對(duì)苯醌(DDQ)。
反應(yīng)溫度為0到30℃，優(yōu)選15到25℃。
反應(yīng)時(shí)間為30分鐘到8小時(shí)，優(yōu)選1到5小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，例如中和反應(yīng)混合物后，進(jìn)行濃縮，加入如乙酸乙酯的不與水相混溶的有機(jī)溶劑，用水洗滌后，分離含有目的化合物的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，去除溶劑進(jìn)而得到目的化合物。
得到的化合物，如果必要，可用一些常規(guī)方法，如重結(jié)晶、硅膠色譜等進(jìn)行精制。
(第Ba8步驟)本步驟是化合物(XVIII)的3位烷基(R12)中的羥基進(jìn)行酰化并制備化合物(XIX)的步驟。這一過(guò)程通過(guò)在惰性溶劑中，堿存在下，用?；瘎┻M(jìn)行處理來(lái)完成。
酰化劑優(yōu)選使用C12-C14烷酰氯，更優(yōu)選肉豆蔻酰氯。
使用的溶劑，例如四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷等醚類(lèi)，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴類(lèi)，如N，N-二甲基甲酰胺等酰胺類(lèi)溶劑，優(yōu)選醚類(lèi)，特別優(yōu)選四氫呋喃。
作為使用的堿，例如吡啶、二甲基氨基吡啶、三乙基胺、N，N-二甲基苯胺等有機(jī)堿類(lèi)，優(yōu)選二甲基氨基吡啶和三乙基胺。
反應(yīng)溫度為0到80℃，優(yōu)選0到25℃。
反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)到24小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)到8小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，例如中和反應(yīng)混合物后，進(jìn)行濃縮，加入如乙酸乙酯的不與水相混溶的有機(jī)溶劑，用水洗滌后，分離含有目的化合物的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，去除溶劑進(jìn)而得到目的化合物。
得到的化合物，如果必要，可用一些常規(guī)方法，如重結(jié)晶、硅膠色譜等進(jìn)行精制。
(第Ba9步驟)本步驟是制備化合物(XIX)的1位烯丙基脫保護(hù)的化合物(XX)的步驟，這一過(guò)程通過(guò)在與第A3相同的條件進(jìn)行處理來(lái)完成。
(第Ba10步驟)本步驟是制備主要中間體之一的三氯乙酰亞胺酯體(XXI)的步驟，這一過(guò)程通過(guò)在與第A4步驟相同的條件，在惰性溶劑中，堿存在下，與三氯乙腈反應(yīng)來(lái)完成。
反應(yīng)結(jié)束后，例如中和反應(yīng)混合物后，進(jìn)行濃縮，加入如乙酸乙酯的不與水相混溶的有機(jī)溶劑，用水洗滌后，分離含有目的化合物的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，去除溶劑進(jìn)而得到目的化合物。
得到的化合物，如果必要，可用一些常規(guī)方法，如重結(jié)晶、硅膠色譜等進(jìn)行精制。
(Bb方法)(第Bb步驟)本步驟是制備第Ba4步驟得到的化合物(XV)的6位羥基選擇性保護(hù)的化合物(XXII)的步驟，這一過(guò)程通過(guò)在惰性溶劑中，堿存在下，化合物(XV)用甲硅烷基試劑進(jìn)行處理來(lái)完成。
甲硅烷基試劑使用式(R14)3SiX’(式中，R14與前述表示相同的意義，X’表示鹵素原子或三氟甲基磺?；?表示的鹵代三烷基甲硅烷或三烷基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，優(yōu)選氯代叔丁基二甲基甲硅烷。
使用的堿，例如吡啶、二甲基氨基吡啶等吡啶類(lèi)，如三乙基胺、三丁基胺等三烷基胺類(lèi)，如苯胺、N，N-二甲基苯胺等苯胺類(lèi)，如2，6-二甲基吡啶等二甲基吡啶類(lèi)，優(yōu)選二甲基氨基吡啶。
使用的溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴類(lèi)，如乙醚、二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃等醚類(lèi)，如乙腈等腈類(lèi)溶劑，優(yōu)選二氯甲烷。
反應(yīng)溫度為0到50℃，優(yōu)選15到25℃。
反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)到24小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)到8小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，例如中和反應(yīng)混合物后，進(jìn)行濃縮，加入如乙酸乙酯的不與水相混溶的有機(jī)溶劑，用水洗滌后，分離含有目的化合物的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，去除溶劑進(jìn)而得到目的化合物。
得到的化合物，如果必要，可用一些常規(guī)方法，如重結(jié)晶、硅膠色譜等進(jìn)行精制。
(第Bb2步驟)本步驟是制備化合物(XXII)的4位羥基磷酸化的化合物(XXIII)的步驟，這一過(guò)程通過(guò)在與第Ba6步驟相同的條件進(jìn)行處理來(lái)完成。
(第Bb3步驟)本步驟是可隨意選擇進(jìn)行的步驟，如無(wú)必要，可跳躍前進(jìn)至前面的Bb5步驟。
本步驟是制備化合物(XXIII)的3位烷基(R10)中的保護(hù)基脫保護(hù)的化合物(XXIV)的步驟，這一過(guò)程通過(guò)在與第Ba7步驟相同的條件進(jìn)行處理來(lái)完成。
(第Bb4步驟)本步驟是化合物(XXIV)的3位烷基(R12)中的羥基進(jìn)行?；⒅苽涞幕衔?XXV)的步驟，這一過(guò)程通過(guò)在與第Ba8步驟相同的條件進(jìn)行處理來(lái)完成。
(第Bb5步驟)本步驟是除去化合物(XXV)的6位保護(hù)基，并制備化合物(XXVI)的步驟，這一過(guò)程通過(guò)在惰性溶劑中，酸性條件下進(jìn)行水解來(lái)完成。
作為水解過(guò)程使用的酸，例如鹽酸、硫酸等無(wú)機(jī)酸，如乙酸、乙二酸等有機(jī)酸，優(yōu)選3N的鹽酸水溶液。
使用的溶劑，如二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃等水溶性溶劑，優(yōu)選四氫呋喃。
反應(yīng)溫度為20到80℃，優(yōu)選20到50℃。
反應(yīng)時(shí)間為30分鐘到24小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)到8小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，例如中和反應(yīng)混合物后，進(jìn)行濃縮，加入如乙酸乙酯的不與水相混溶的有機(jī)溶劑，用水洗滌后，分離含有目的化合物的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，去除溶劑進(jìn)而得到目的化合物。
得到的化合物，如果必要，可用一些常規(guī)方法，如重結(jié)晶、硅膠色譜等進(jìn)行精制。
(第Bb6步驟)本步驟是制備化合物(XXVI)的6位羥基烷基化的化合物(XXVII)的步驟，并采用以下的方法①來(lái)完成。特別是，R15為甲基時(shí)，可采用方法②。
方法①R15為C1-C6烷基時(shí)本方法是在惰性溶劑中，堿或氧化銀(II)(AgO)存在下，化合物(XXVI)用烷化劑進(jìn)行處理來(lái)完成。
作為使用的溶劑，只要不阻礙反應(yīng)，并可在一定程度以上的溶解起始物質(zhì)的話(huà)，就沒(méi)有特殊的限制，例如己烷、戊烷、石油醚等脂肪烴類(lèi)，如苯、甲苯、二甲苯等芳香烴類(lèi)，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯等鹵代烴類(lèi)，如乙酸乙酯、乙酸丙酯、碳酸二乙酯等酯類(lèi)，如二乙基醚，二異丙基醚、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷等醚類(lèi)，如乙腈、異丁腈等腈類(lèi)，如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺類(lèi)溶劑，優(yōu)選醚類(lèi)。
作為使用的堿，例如碳酸鈉、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽類(lèi)，如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等堿金屬碳酸氫鹽類(lèi)，如氫化鈉、氫化鉀等堿金屬氫化物類(lèi)，如N-甲基嗎啉、三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二環(huán)己胺、N-甲基吡啶；吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]-辛烷(DABCO)、1，8-二氮二雜環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有機(jī)堿類(lèi)，優(yōu)選有機(jī)堿，更優(yōu)選三乙胺、DBN或DBU。
作為使用的烷化劑，例如式R15Z(式中，R15表示與前述相同的意義，Z為碘原子、溴原子、氯原子、對(duì)甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基)。
反應(yīng)溫度在0℃到100℃進(jìn)行，優(yōu)選0℃到30℃。
反應(yīng)時(shí)間為10分鐘到24小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)到18小時(shí)。
方法②R15為甲基時(shí)本方法是在惰性溶劑中，堿存在下，化合物(XXVI)用三甲基氧鎓四氟硼酸進(jìn)行處理來(lái)完成。
作為使用的溶劑，例如乙醚、二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃等醚類(lèi)，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴類(lèi)，甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等酰胺類(lèi)溶劑，優(yōu)選二氯甲烷。
作為使用的堿，優(yōu)選如2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶。
反應(yīng)溫度在-50℃到100℃進(jìn)行，優(yōu)選0℃到30℃。
反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)到24小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)到5小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，本反應(yīng)的目的化合物(XXVII)根據(jù)常規(guī)方法，從反應(yīng)混合物中提取。例如中和反應(yīng)混合物后，進(jìn)行濃縮，加入如乙酸乙酯的不與水相混溶的有機(jī)溶劑，用水洗滌后，分離含有目的化合物的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，去除溶劑進(jìn)而得到目的化合物。
得到的化合物，如果必要，可用一些常規(guī)方法，如重結(jié)晶、硅膠色譜等進(jìn)行進(jìn)一步的精制。
(第Bb7步驟)本步驟是制備化合物(XXVII)的1位烯丙基脫保護(hù)的化合物(XXVIII)的步驟，這一過(guò)程通過(guò)與第A3步驟相同的處理來(lái)完成。
(第Bb8步驟)本步驟是制備主要中間體之一的三氯乙酰亞胺酯化合物(XXIX)的步驟，這一過(guò)程通過(guò)化合物(XXVIII)在與第Ba10步驟相同的條件進(jìn)行處理來(lái)完成。
(Bc方法)(第Bc1步驟)本步驟是制備第Bb5步驟得到的化合物(XXVI)的6位羥基轉(zhuǎn)化為鹵素原子或氫原子的化合物(XXX)的步驟。
(第Bc1-1步驟)本步驟是化合物(XXX)的R16為鹵素原子時(shí)的制備方法，采用以下的方法①、②或③來(lái)進(jìn)行。
方法①R16為氟原子時(shí)本方法是在惰性溶劑中，用氟化劑處理化合物(XXVI)來(lái)完成。
作為使用的溶劑，例如二氯甲烷、氟代三氯甲烷等鹵代烴類(lèi)，如乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚類(lèi)溶劑，優(yōu)選二氯甲烷。
作為使用的氟化劑，例如(2-氯乙基)二乙胺、 (二乙基氨基)三氟化硫(DAST)等，優(yōu)選DAST。
反應(yīng)溫度在-78℃到25℃進(jìn)行，優(yōu)選0℃到25℃。
反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)到18小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)到5小時(shí)。
方法②R16為氯原子或溴原子時(shí)本方法是在惰性溶劑中，通過(guò)化合物(XXVI)與三氯化磷、三溴化磷、磷酰三氯、磷酰三溴、亞硫酰氯或亞硫酰溴反應(yīng)來(lái)完成。
作為使用的溶劑，優(yōu)選如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴類(lèi)。
反應(yīng)溫度在-50℃到50℃進(jìn)行，優(yōu)選-10℃到30℃。
反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)到18小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)到5小時(shí)。
方法③R16為碘原子時(shí)，本方法是在惰性溶劑中，通過(guò)化合物(XXVI)與碘及三苯基膦反應(yīng)來(lái)完成。
作為使用的溶劑，只要不阻礙反應(yīng)，并可在一定程度以上溶解起始物質(zhì)的話(huà)，就沒(méi)有特殊的限制，例如己烷、庚烷、石油醚等脂肪烴類(lèi)，如苯、甲苯、二甲苯等芳香烴類(lèi)，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯等鹵代烴類(lèi)，如乙酸乙酯、乙酸丙酯、碳酸二乙酯等酯類(lèi)、如二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷等醚類(lèi)，如甲醇、乙醇等醇類(lèi)，如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺類(lèi)溶劑，優(yōu)選醚類(lèi)。
反應(yīng)溫度在-50℃到100℃進(jìn)行，優(yōu)選0℃到30℃進(jìn)行。
反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)到18小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)到5小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，本反應(yīng)的目的化合物(XXX)根據(jù)常規(guī)方法，從反應(yīng)混合物中提取。例如中和反應(yīng)混合物后，進(jìn)行濃縮，加入如乙酸乙酯的不與水相混溶的有機(jī)溶劑，用水洗滌后，分離含有目的化合物的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，去除溶劑進(jìn)而得到目的化合物。
得到的化合物，如果必要，可用一些常規(guī)方法，如重結(jié)晶、硅膠色譜等進(jìn)行精制。
(第Bc1-2步驟)本步驟是化合物(XXX)的R16為氫原子時(shí)進(jìn)行的步驟，這一過(guò)程在惰性溶劑中，通過(guò)上述第Bc1-1步驟②得到的R16為溴原子的化合物與氫化四丁基錫或氫化鋁鋰進(jìn)行反應(yīng)來(lái)完成。
作為使用的溶劑，例如己烷、庚烷、石油醚等脂肪烴類(lèi)，如苯、甲苯、二甲苯等芳香烴類(lèi)，如二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷等醚類(lèi)溶劑，優(yōu)選醚類(lèi)。
反應(yīng)溫度在-50℃到50℃進(jìn)行，優(yōu)選-10℃到30℃。
反應(yīng)時(shí)間為10分鐘到16小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)到8小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，本反應(yīng)的目的化合物(XXX)根據(jù)常規(guī)方法，從反應(yīng)混合物中提取。例如中和反應(yīng)混合物后，進(jìn)行濃縮，加入如乙酸乙酯的不與水相混溶的有機(jī)溶劑，用水洗滌后，分離含有目的化合物的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，去除溶劑進(jìn)而得到目的化合物。
得到的化合物，如果必要，可用一些常規(guī)方法，如重結(jié)晶、硅膠色譜等進(jìn)行精制。
(第Bc2步驟)本步驟是制備化合物(XXX)的1位烯丙基脫保護(hù)的化合物(XXXI)的步驟，這一過(guò)程通過(guò)在與第A3步驟相同的條件進(jìn)行處理來(lái)完成。
(第Bc3步驟)本步驟是制備主要中間體之一的三氯乙酰亞胺酯化合物的步驟，這一過(guò)程通過(guò)在與第Ba10步驟相同的條件進(jìn)行處理來(lái)完成。
(C路線(xiàn))(第C1步驟)本步驟是通過(guò)中間體(XXI)、(XXIX)或(XXXII)與中間體(X)之間的反應(yīng)，制備具有類(lèi)酯A結(jié)構(gòu)的化合物(XXXIII)的步驟，這一過(guò)程通過(guò)在惰性溶劑中，酸催化劑存在下，化合物(XXI)、(XXIX)或(XXXII)與化合物(X)進(jìn)行苷化來(lái)完成。
作為使用的催化劑，例如四氯化錫、三氟硼烷/醚配合物、氯化鋁、氯化亞鐵、三甲基甲硅烷triflate等路易斯酸，優(yōu)選三甲基甲硅烷triflate。
使用的溶劑，例如二氯乙烷、氯仿等鹵代烴類(lèi)，二乙基醚等醚類(lèi)，乙腈等腈類(lèi)，甲苯、苯等芳香烴類(lèi)，N，N-二甲基甲酰胺等酰胺類(lèi)，優(yōu)選鹵代烴類(lèi)，特別優(yōu)選二氯甲烷。
反應(yīng)溫度在-100℃到25℃進(jìn)行，優(yōu)選-78℃到0℃。
反應(yīng)時(shí)間通常為10分鐘到10小時(shí)，優(yōu)選30分鐘到5小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，例如中和反應(yīng)混合物后，進(jìn)行濃縮，加入如乙酸乙酯的不與水相混溶的有機(jī)溶劑，用水洗滌后，分離含有目的化合物的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，去除溶劑進(jìn)而得到目的化合物。
得到的化合物，如果必要，可用一些常規(guī)方法，如重結(jié)晶、硅膠色譜等進(jìn)行精制。
(第C2步驟)本步驟是制備除去化合物(XXXIII)的三氯乙氧羰基，并轉(zhuǎn)化為?；鵕3的化合物(XXXIV)的步驟，這一過(guò)程通過(guò)在惰性溶劑中，用脫保護(hù)劑作用于化合物(XXXIII)后，用?；瘎┻M(jìn)行處理來(lái)完成。
脫保護(hù)步驟中使用的溶劑為乙酸，三氯乙氧羰基的脫保護(hù)劑為鋅。
反應(yīng)溫度在0到80℃進(jìn)行，優(yōu)選10到30℃。
反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)到24小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)到8小時(shí)。
作為?；瘎?，使用式R3OH表示的羧酸，及式(R3)2O表示的酸酐，并可在與第A7步驟相同的條件進(jìn)行酰化，式中，R3與前述表示相同的意義。
(第C3步驟)本步驟是制備目的化合物(I)的步驟，也是化合物(XXXIV)的1位保護(hù)基，及R8、R9、R13及R17中羥基的保護(hù)基，以及磷酸基中的保護(hù)基R11脫保護(hù)的步驟，這一過(guò)程根據(jù)文獻(xiàn)(T.W.Green，ProtectiveGroup in Organic Synthesis)記載的方法，或采用以下的方法來(lái)完成。而且，化合物(XXXIV)存在多種保護(hù)基時(shí)，可以將與保護(hù)基相應(yīng)的方法組合使用并依次進(jìn)行。
方法①保護(hù)基為芳烷基時(shí)本步驟是在惰性溶劑中，催化劑存在下，通過(guò)氫氣氛圍下的催化還原來(lái)除去芳烷基的步驟。
使用的催化劑，例如鈀/碳、氫氧化鈀、氫氧化鈀/碳、鈀黑等，優(yōu)選氫氧化鈀/碳。
使用的溶劑，例如四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、乙醚等醚類(lèi)，如乙酸乙酯等酯類(lèi)，如甲醇、乙醇等醇類(lèi)，如甲酸、乙酸等有機(jī)酸溶劑，優(yōu)選乙醇。
反應(yīng)溫度為0到50℃，優(yōu)選15到25℃。
反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)到48小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)到24小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后的處理為，從反應(yīng)混合物中過(guò)濾掉催化劑類(lèi)物質(zhì)，得到的濾液通過(guò)濃縮可得到目的化合物。如果必要，通過(guò)重結(jié)晶、再沉淀或硅膠色譜等進(jìn)一步進(jìn)行精制。
方法②保護(hù)基為二苯基甲基時(shí)保護(hù)基為二苯基甲基時(shí)，可在與上述方法①同樣的氫氣氛圍下進(jìn)行催化還原，或可通過(guò)在惰性溶劑中，用酸處理來(lái)完成。特別是化合物(XXXIV)中存在雙鍵或叁鍵時(shí)，采用酸處理的脫保護(hù)。
作為所使用的酸，只要是通常所用的ブレンステツド酸或路易斯酸即可，并無(wú)特別限制，優(yōu)選鹽酸、硫酸、硝酸等無(wú)機(jī)酸；或醋酸、三氟乙酸、甲磺酸；對(duì)甲苯碘酸等有機(jī)酸。
作為使用的溶劑，只要不阻礙反應(yīng)，并可在一定程度溶解起始物質(zhì)的話(huà)，就沒(méi)有特殊的限制，例如己烷、庚烷、石油醚等脂肪烴類(lèi)，如苯、甲苯、二甲苯等芳香烴類(lèi)，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵代烴類(lèi)，如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯等酯類(lèi)，如二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷等醚類(lèi)，如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異戊醇等醇類(lèi)，如丙酮、甲基乙基酮、環(huán)己酮等酮類(lèi)溶劑，優(yōu)選水或這些溶劑的混合溶劑，更優(yōu)選鹵代烴類(lèi)、酯類(lèi)或醚類(lèi)。
反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，隨起始物質(zhì)、溶劑及使用的酸的種類(lèi)、濃度等而不同，通常為-10到100℃(優(yōu)選-5到50℃)，5分鐘到48小時(shí)(優(yōu)選30分鐘到10小時(shí))。
反應(yīng)結(jié)束后的處理是采用常規(guī)方法，從反應(yīng)混合物中進(jìn)行提取。例如，反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮，加入如乙酸乙酯的不與水相混溶的有機(jī)溶劑，用水洗滌后，分離含有目的化合物的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，去除溶劑進(jìn)而得到目的化合物。
得到的化合物，如果必要，可用一些常規(guī)方法，例如重結(jié)晶、硅膠色譜等進(jìn)一步進(jìn)行精制。
方法③磷酸基中的保護(hù)基R11為苯基時(shí)磷酸基中的保護(hù)基R11為苯基時(shí)，可在惰性溶劑中，催化劑存在下，通過(guò)催化還原來(lái)進(jìn)行脫保護(hù)。
使用的催化劑，優(yōu)選氧化鉑。
使用的溶劑，例如四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、乙醚等醚類(lèi)，如乙酸乙酯等酯類(lèi)，如甲醇、乙醇等醇類(lèi)，如甲酸、乙酸等有機(jī)酸類(lèi)溶劑，優(yōu)選四氫呋喃。
反應(yīng)溫度為0到50℃，優(yōu)選15到25℃。
反應(yīng)溫度為1小時(shí)到48小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)到24小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后的處理為，從反應(yīng)混合物中過(guò)濾掉催化劑類(lèi)物質(zhì)，得到的濾液通過(guò)濃縮可得到目的化合物。如果必要，通過(guò)重結(jié)晶、再沉淀或硅膠色譜等進(jìn)一步進(jìn)行精制。
本發(fā)明中，化合物(I)的酯由形成酯的基團(tuán)，可通過(guò)通常的方法來(lái)進(jìn)行制備。根據(jù)需要，羥基的保護(hù)、脫保護(hù)在酯化的前后進(jìn)行。
例如，(1)使用與形成所期望酯的基團(tuán)對(duì)應(yīng)的鹵代烷的方法，(2)使用與形成所期望酯的基團(tuán)對(duì)應(yīng)的醇的方法。
(1)的方法中，作為使用的溶劑，只要是不阻礙反應(yīng)，并可在一定程度溶解起始物質(zhì)的話(huà)，就沒(méi)有特殊限制，優(yōu)選如己烷、庚烷等脂肪烴類(lèi)，如苯、甲苯、二甲苯等芳香烴類(lèi)，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵代烴類(lèi)，如二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷、二(1，2-亞乙基二醇)二甲基醚等醚類(lèi)，如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、異佛爾酮、環(huán)己酮等酮類(lèi)，如乙腈、異丁腈等腈類(lèi)，如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷二酮、六甲替磷酰三胺等酰胺類(lèi)溶劑。
(1)的方法中，通常使用堿催化劑，作為此類(lèi)堿催化劑，只要是在通常的反應(yīng)中作為堿使用的，就沒(méi)有特殊的限制，優(yōu)選如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰等堿金屬碳酸鹽類(lèi)，如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰等堿金屬碳酸氫鹽類(lèi)，如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等堿金屬氫化物類(lèi)，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鋰等堿金屬氫氧化物類(lèi)，如氟化鈉、氟化鉀等堿金屬氟化物類(lèi)等無(wú)機(jī)堿類(lèi)，如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、叔丁醇鉀、甲醇鋰等堿金屬醇鹽類(lèi)，如甲硫醇鈉、乙硫醇鈉等堿金屬硫醇鹽類(lèi)，如N-甲基嗎啉、三乙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、二環(huán)己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷并吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮二雜環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有機(jī)堿類(lèi)，或如丁基鋰、二異丙氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷)氨基鋰等有機(jī)金屬堿類(lèi)。
(1)的方法中，通常在-20℃到120℃(優(yōu)選0到80℃)，反應(yīng)0.5到10小時(shí)。
(2)的方法中，通常使用縮合劑，作為該縮合劑，(a)如二甲基磷酰腈、二苯基磷酰氮、氰基磷酸二乙酯等磷酸酯類(lèi)與下述堿的組合；(b)1，3-二環(huán)己基碳二亞胺、1，3-二異丙基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺等碳二亞胺類(lèi)，前述碳二亞胺類(lèi)與下述堿的組合，前述碳二亞胺類(lèi)與如N-羥基琥珀酰亞胺、1-羥基苯并三唑、N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二羧酰亞胺等N-羥基類(lèi)的組合；(c)如2，2′-聯(lián)吡啶基二硫化物、2，2′-二苯并噻唑基二硫化物等二硫化物類(lèi)與如三苯基膦、三丁基膦等膦類(lèi)的組合；(d)如N，N′-二琥珀酰亞胺碳酸酯、二-2-吡啶碳酸酯、S，S′-雙(1-苯基-1H-四唑-5-基)二硫代碳酸酯等碳酸酯類(lèi)；(e)如N，N′-雙(2-氧-3-噁唑烷基)次膦酰氯等次磷酰氯類(lèi)；(f)如N，N′-二琥珀酰亞胺草酸酯、N，N′-二苯鄰二甲酰亞胺草酸酯、N，N′-雙(5-降冰片烯-2，3-二碳酰亞氨基)草酸酯、1，1′-雙(苯并三唑基)草酸酯、1，1′-雙(6-氯代苯并三唑基)草酸酯、1，1′-雙(6-三氟甲基苯并三唑基)草酸酯等草酸酯類(lèi)；(g)前述膦類(lèi)與如偶氮二羧酸二乙酯、1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶等偶氮二羧酸酯或偶氮二羧酰胺類(lèi)的組合；上述膦類(lèi)與下述堿的組合；(h)如N-乙基-5-苯基異噁唑鎓-3′-磺酸酯等N-低級(jí)烷基-5-芳基異噁唑鎓-3′-磺酸酯類(lèi)；(i)如2-吡啶二硒化物等二異雜芳基二硒化物類(lèi)；(j)如對(duì)硝基苯磺酰三唑鹽等芳磺酰三唑鹽類(lèi)；(k)如2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物等2-鹵代-1-低級(jí)烷基吡啶鎓鹵化物；(l)如1，1′-乙二酰二咪唑、N，N′-碳酰二咪唑等咪唑類(lèi)；(m)如3-乙基-2-氯-苯并噻唑鎓氟硼酸鹽等3-低級(jí)烷基-2-鹵代-苯并噻唑鎓氟硼酸鹽類(lèi)；(n)如3-甲基-苯并噻唑-2-硒酮等3-低級(jí)烷基-苯并噻唑-2-硒酮類(lèi)；(o)如苯基二氯磷酸酯、多聚磷酸酯等磷酸酯類(lèi)；(p)如氯代磺酰異氰酸酯等鹵代磺酰異氰酸酯類(lèi)；(q)如三甲基甲硅烷基氯、三乙基甲硅烷基氯等鹵代三甲基甲硅烷；(r)如甲磺酰氯等低級(jí)鏈烷磺酰鹵化物與下述堿的組合；(s)如N，N，N′，N′-四甲基氯代甲酰胺鎓氯化物等N，N，N′，N′-四低級(jí)烷基鹵代甲酰胺鎓氯化物，優(yōu)選碳二亞胺類(lèi)、及膦類(lèi)與偶氮二羧酸酯或偶氮二羧酸酰胺的組合。
(2)的方法中，作為使用的溶劑，只要是不阻礙反應(yīng)，并可在一定程度溶解起始物質(zhì)的話(huà)，就沒(méi)有特殊的限制，優(yōu)選如己烷、庚烷等脂肪烴類(lèi)，如苯、甲苯、二甲苯等芳香烴類(lèi)，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵代烴類(lèi)，如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯等酯類(lèi)，如二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷、二(1，2-亞乙基二醇)二甲基醚等醚類(lèi)，如乙腈、異丁腈等腈類(lèi)，如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷二酮、六甲替磷酰三胺等酰胺類(lèi)溶劑。
(2)的方法中，可使用堿催化劑，作為該堿催化劑，只要是在通常的反應(yīng)中作為堿使用的，就沒(méi)有特殊的限制，優(yōu)選如N-甲基嗎啉、三乙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、二環(huán)己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷并吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等有機(jī)堿類(lèi)。
此外，4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、4-吡咯烷吡啶可使用催化劑量與其化堿組合在一起，并且為使反應(yīng)有效地進(jìn)行下去，可添加如分子篩等脫水劑，如氯化苯基三乙基銨、氯化四丁基銨等季銨鹽類(lèi)，如二苯并-18-冠-6等冠醚類(lèi)，3，4-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-酮等酸俘獲劑。
反應(yīng)溫度在-20℃到80℃，優(yōu)選0℃到室溫。
反應(yīng)時(shí)間主要隨反應(yīng)溫度、原料化合物、反應(yīng)試劑或使用溶劑的種類(lèi)而不同，通常為10分鐘到3天，優(yōu)選30分鐘到1天。
特別是，形成酯的基團(tuán)為低級(jí)烷基時(shí)，在溶劑中(只要不阻礙反應(yīng)，并可在一定程度溶解起始物質(zhì)的話(huà)，就沒(méi)有特殊的限制。適合的有與試劑同等的醇，如己烷、庚烷等脂肪烴類(lèi)，如苯、甲苯、二甲苯等芳香烴類(lèi)，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵代烴類(lèi)，如二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷、二(1，2-亞乙基二醇)二甲基醚等醚類(lèi)，如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、異佛爾酮、環(huán)己酮等酮類(lèi)，如乙腈、異丁腈等腈類(lèi)，如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷二酮、六甲替磷酰三胺等酰胺類(lèi)溶劑，優(yōu)選與試劑相同的醇。)，催化劑存在下(只要是作為通常反應(yīng)中使用的催化劑的話(huà)，就沒(méi)有特殊的限制。優(yōu)選如氯化氫、氫溴酸、硫酸、過(guò)氯酸、磷酸等無(wú)機(jī)酸，或如乙酸、甲酸、乙二酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等有機(jī)酸等的布瑯?biāo)古_(tái)德酸，或如三氯化硼、三氟化硼、三溴化硼等路易斯酸，或酸性離子交換樹(shù)脂。)，與如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等對(duì)應(yīng)的醇，在0℃到100℃(優(yōu)選20℃到60℃)，反應(yīng)1小時(shí)到24小時(shí)的方法。
反應(yīng)結(jié)束后，本反應(yīng)的化合物(I)根據(jù)常規(guī)方法，從反應(yīng)混合物中提取。例如，將反應(yīng)混合物適當(dāng)中和，或者在存在不溶物時(shí)，通過(guò)過(guò)濾方法去除后，加入水與如乙酸乙酯等不相混溶的有機(jī)溶劑，進(jìn)行水洗后，分離含有目的化合物的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行干燥后，去除溶劑進(jìn)而得到目的化合物。
得到的目的化合物，如果必要，可采用一些常規(guī)方法，如重結(jié)晶、重沉淀，或采用有機(jī)化合物分離精制中通常慣用的方法，例如，使用如硅膠、氧化鋁、鎂-硅膠系統(tǒng)氟化物(フロリジル)等載體的吸附柱色譜法，使用如葡聚糖凝膠LH-20(Pharmacia公司制)、安伯來(lái)特XAD-11(Rohm and Hass公司制)、迪阿翁HP-20(三菱化工公司制)等載體的分配柱色譜等的合成吸附劑的方法，或適當(dāng)組合硅膠或烷化硅膠等正相、反相柱色譜法，通過(guò)用合適的洗脫劑解吸來(lái)進(jìn)行分離和精制。
作為本發(fā)明的化合物(I)的給藥方式，例如片劑、膠囊、粒劑、粉劑或糖漿等口服方式，或如針劑或栓劑等非口服方式。這些制劑采用賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、穩(wěn)定劑、矯味劑等添加劑，并用通用已知的方法制造。
該藥物的使用劑量隨癥狀、年齡等而不同，具有巨噬細(xì)胞活性作用時(shí)，對(duì)于一般的成人，按每天0.01到50mg/kg體重的劑量，可每天1次或分為數(shù)次給藥。此外，作為巨噬細(xì)胞活性抑制作用使用時(shí)，對(duì)于一般的成人，按每天0.01到10mg/kg體重的劑量，可每天1次或分為數(shù)次給藥。
以下，舉出實(shí)施例、參考例及試驗(yàn)例，對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明。[實(shí)施本發(fā)明的最佳方案](實(shí)施例1)2，6-脫水-7-O-[2-乙酰氨基-2-脫氧-4-O-膦酰基-3-O-{(R)-3-十四烷酰氧基十四烷基}-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-3-羥基十四烷酰氨基}-4-O-{(R)-3-羥基十四烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸(示例化合物57)參考例24的化合物3.5mg(0.00233mmol)的四氫呋喃(1ml)溶液中，加入氧化鉑3.1mg，氫氣氛圍下，室溫中劇烈攪拌18小時(shí)。這一溶液用硅藻土進(jìn)行過(guò)濾，并減壓濃縮。得到的殘?jiān)苡诼确?ml、甲醇4ml、0.1M鹽酸水溶液3.2ml中，然后進(jìn)一步加入氯仿4ml、0.1M鹽酸水溶液4ml并洗凈，去除混入的硅膠。取氯仿層，減壓下去除溶劑，得到3.0mg(收率95％)的目的化合物。
IR(CHCl3溶液)譜3353，1713，1657，1604cm-1核磁共振譜(400MHz，CDCl3)δ0.89(12H，t，J＝6.6-7.3Hz)，1.28-1.75(86H，m)，2.01(3H，s)，2.28-2.42(4H，m)，3.31-4.53(20H，m)，4.99(1H，m)質(zhì)譜(m/z)1351.9468(M+H)+
(實(shí)施例2)2，6-脫水-7-O-[2-乙酰氨基-2-脫氧-6-O-甲基-4-O-膦?；?3-O-((R)-3-十四烷酰氧基十四烷基}-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-3-羥基十四烷酰氨基}-4-O-{(R)-3-羥基十四烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸(示例化合物13)通過(guò)對(duì)參考例35的化合物40.8mg(0.0269mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例1相同的操作，得到35.4mg(收率96％)的目的化合物。
IR(KBr)譜3315，2924，2854，1730，1646cm-1核磁共振譜(400MHz，CDCl3∶CD3OD＝1∶1)δ0.89(12H，t，J＝6.6-7.3Hz)，1.23-1.85(86H，m)，2.01(3H，s)，2.29-2.42(4H，m)，3.41(3H，s)，3.48-3.92(15H，m)，4.02-4.14(2H，m)，4.28(1H，dd，J＝5.1，9.5Hz)，4.50(1H，d，J＝5.1Hz)，4.62(1H，d，J＝8.8Hz)，4.95(1H，m)元素分析值C72H137N2O19P(分子量1365.83)計(jì)算值(％)C 63.32 H 10.11 N 2.05 P 2.27分析值(％)C 62.80 H 9.94 N 2.15 P 2.22(實(shí)施例3)2，6-脫水-7-O-[2-乙酰氨基-2，6-雙脫氧-6-氟-4-O-膦?；?3-O-{(R)-3-十四烷酰氧基十四烷基}-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-((R)-3-羥基十四烷酰氨基}-4-O-{(R)-3-羥基十四烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸(示例化合物150)通過(guò)對(duì)參考例41的化合物45.3mg(0.0301mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例1相同的操作，得到白色固體狀、40.1mg(收率98％)的目的化合物。
IR(KBr)譜3304，2924，2854，1730，1648，1546cm-1核磁共振譜(400MHz，CD3OD∶CDCl3＝1∶1)δ0.89(12H，t，J＝6.6Hz)，1.18-1.83(86H，m)，2.01(3H，s)，2.30-2.42(4H，m)，3.48-3.92(16H，m)，4.04-4.14(2H，m)，4.27(1H，m)，4.50(1H，d，J＝5.1Hz)，4.65-4.69(2H，m)，4.96(1H，m)元素分析值C71H134N2O18PF(分子量1353.80)計(jì)算值(％)C 62.99 H 9.98 N 2.07 P 2.29 F 1.40分析值(％)C 61.77 H 9.72 N 2.05 P 2.38 F 1.30(實(shí)施例4)2，6-脫水-7-O-[2-乙酰氨基-2-脫氧-3-O-{(R)-3-十二烷氧基十四烷基}-4-O-膦酰基-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-3-羥基十四烷酰氨基}-4-O-{(R)-3-羥基十四烷基}-3-脫氫-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸(示例化合物327)參考例61的化合物56.4mg(0.0386mmol)的四氫呋喃(3ml)溶液中，加入氧化鉑55.6mg，氫氣氛圍下，室溫中劇烈攪拌5小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液，減壓濃縮得到的殘留物加入氯仿5ml、甲醇10ml、0.1N鹽酸水溶液4ml并溶解，然后進(jìn)一步加入氯仿5ml、0.1N鹽酸水溶液5ml并洗凈。取氯仿層，減壓下去除溶劑，得到白色固體狀、(48.3mg收率96％)的目的化合物。
熔點(diǎn)179.0-181.0℃；比旋光度[α]D24-25.5(c＝0.78，CHCl3)IR(KBr)譜3294(broad)，3040，2924，2854，1723，1627cm-1核磁共振譜(400MHz，CD3OD∶CDCl3＝5∶1)δ4.59(1H，d，J＝8.1Hz)，4.49(1H，d，J＝5.1Hz)，4.23(1H，dd，J＝5.1，9.5Hz)，4.14-4.03(2H，m)，3.93-3.74(8H，m)，3.70-3.52(5H，m)，3.49-3.40(5H，m)，2.38(1H，dd，J＝4.4，14.6Hz)，2.32(1H，dd，J＝8.1，14.6Hz)，2.00(3H，s)，1.73-1.71(4H，m)，1.60-1.29(80H，m)，0.89(12H，t，J＝6.6Hz)質(zhì)譜(m/z)1331.9203(M+Na)+元素分析值C69H133N2O18P(分子量1309.8)計(jì)算值(％)C 63.27 H 10.24 N 2.14 P 2.37分析值(％)C 62.72 H 10.21 N 2.04 P 1.98(實(shí)施例5)2，6-脫水-7-O-[2-乙酰氨基-2-脫氧-3-O-{(R)-3-十二烷氧基十四烷基}-6-O-甲基-4-O-膦?；?β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-3-羥基十四烷酰氨基}-4-O-{(R)-3-羥基十四烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸(示例化合物287)通過(guò)對(duì)參考例62的化合物95.4mg(0.0646mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例4相同的操作，得到白色固體狀的目的化合物(85.4mg，定量的)。
熔點(diǎn)181.0-183.0℃比旋光度[α]D24-28.6(c＝0.45，CHCl3)IR(KBr)譜3304(broad)，3078，2956，2923，2854，1733，1654cm-1核磁共振譜(400MHz，CD3OD∶CDCl3＝5∶1)δ4.59(1H，d，J＝8.1Hz)，4.50(1H，d，J＝5.1Hz)，4.24(1H，dd，J＝5.1，9.5Hz)，4.09(1H，q，J＝9.5Hz)，4.04-3.35(19H，m)，3.40(3H，s)，2.39(1H，dd，J＝4.4，14.6Hz)，2.32(1H，dd，J＝8.1，14.6Hz)，2.00(3H，s)，1.75-1.72(4H，m)，1.59-1.29(80H，m)，0.89(12H，t，J＝6.6Hz)質(zhì)譜(m/z)1345.9336(M+Na)+元素分析值C70H135N2O18P(分子量1323.8)計(jì)算值(％)C 63.51 H 10.28 N 2.12 P 2.34分析值(％)C 63.23 H 10.14 N 1.94 P 2.05(實(shí)施例6)2，6-脫水-7-O-[2-乙酰氨基-2，6-雙脫氧-3-O-{(R)-3-十二烷氧基十四烷基}-6-氟-4-O-膦?；?β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-3-羥基十四烷酰氨基)-4-O-{(R)-3-羥基十四烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸(示例化合391)通過(guò)對(duì)參考例63的化合物46.5mg(0.0318mmol)，進(jìn)行與實(shí)施例4相同的操作，得到白色固體狀的目的化合物(39.3mg，收率94％)。
熔點(diǎn)199.0-200.5℃；比旋光度[α]D24-34.5(c＝0.70，CHCl3)IR(KBr)譜3399(broad)，3306，3085，2957，2923，2854，1733，1645cm-1核磁共振譜(400MHz，CD3OD∶CDCl3＝5∶1)δ4.80-4.54(3H，m，包含1H，d，J＝8.1Hz，δ4.63)，4..49(1H，d，J＝5.1Hz)，4.23(1H，dd，J＝5.1，9.5Hz)，4.11(1H，q，J＝9.5Hz)，4.06-3.55(13H，m)，3.49-3.40(4H，m)，2.38(1H，dd，J＝4.4，14.6Hz)，2.33(1H，dd，J＝8.1，14.6Hz)，2.00(3H，s)，1.77-1.69(4H，m)，1.60-1.29(80H，m)，0.89(12H，t，J＝6.6Hz)質(zhì)譜(m/z)1333.9158(M+Na)-元素分析值C69H132FN2O17P(分子量1311.8)計(jì)算值(％)C 63.31 H 10.18 N 2.06 F 1.45 P 2.36分析值(％)C 63.31 H 10.18 N 2.06 F 1.46 P 2.08(參考例1)烯丙基2-疊氮基-2-脫氧-4，6-O-異亞丙基-β-D-吡喃葡萄糖苷原料烯丙基2-氨基-2-脫氧-4，6-O-異亞丙基-β-D-吡喃葡萄糖苷6.35g(24.5mmol)的甲醇(120ml)溶液中，加入4-二甲基氨基吡啶3.07g(25.1mmol)和三氟甲基磺酰疊氮化物的0.4N二氯甲烷溶液120ml(48mmol)，室溫中攪拌18小時(shí)。減壓濃縮這一溶液，通過(guò)硅膠柱色譜精制，并用環(huán)己烷-乙酸乙酯(3∶2)進(jìn)行洗脫，得到熔點(diǎn)顯示為67℃的白色固體狀，6.33g(收率91％)的目的化合物。
IR(KBr)譜3452，2996，2887，2113cm-1核磁共振譜(400MHz、CD3OD)δ1.37(3H，s)，1.51(3H，s)，3.21-3.26(2H，m)，3.40(1H，t，J＝9.5Hz)，3.53(1H，t，J＝9.2Hz)，3.78(1H，t，J＝10.6Hz)，3.86(1H，dd，J＝5.5，10.6Hz)，4.09-4.16(1H，m)，4.31-4.36(1H，m)，4.45(1H，d，J＝7.3Hz)，5.17-5.35(2H，m)，5.93(1H，m)質(zhì)譜(m/z)286.1413(M-H)-元素分析值C12H19N3O5(分子量285.3)計(jì)算值(％)C 50.52 H 6.71 N 14.73分析值(％)C 49.44 H 6.62 N 14.81(參考例2)烯丙基2-疊氮基-3-O-{(R)-3-芐氧基十四烷基}-2-脫氧-4，6-O-異亞丙基-β-D-吡喃葡萄糖苷參考例1的疊氮化合物4.52g(15.8mmol)的二甲基甲酰胺(60ml)溶液中，在0℃加入氫化鈉963mg(55％油性，＜22.0mmol)，相同溫度中攪拌15分鐘。這一溶液中加入(R)-3-芐氧基-1-甲磺酰氧基十四烷基5.74g(14.4mmol)，室溫?cái)嚢?0小時(shí)。隨后，加入水終止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水、飽和食鹽水洗凈后，用硫酸鎂進(jìn)行干燥。減壓下去除溶劑，通過(guò)硅膠柱色譜精制，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(4∶1)進(jìn)行洗脫，得到6.23g(收率74％)的目的化合物。
IR(CHCl3溶液)譜2928.2856，2114cm-1核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.6Hz)，1.26-1.62(26H，m，包含3H，s，at 1.39ppm，3H，s，at 1.47ppm)，1.70-1.84(2H，m)，3.13-3.23(2H，m)，3.33(1H，t，J＝8.0，9.6Hz)，3.53-3.63(2H，m)，3.72-3.81(2H，m)，3.82-3.95(2H，m)，4.13(1H，dd，J＝6.1，12.7Hz)，4.31-4.39(2H，m，包含1H，d，J＝8.0Hz，at 4.32ppm)，4.53(2H，s)，5.22-5.38(2H，m)，5.94(1H，m)，7.25-7.45(5H，m)質(zhì)譜(m/z)588.4023(M+H)+元素分析值C33H53N3O6(分子量587.8)計(jì)算值(％)C 67.43 H 9.09 N 7.15分析值(％)C 67.33 H 8.99 N 7.31(參考例3)2-疊氧基-3-O-{(R)-3-芐氧基十四烷基}-2-脫氧-4，6-O-異亞丙基-D-吡喃葡萄糖參考例2的1-烯丙基化合物6.15g(10.5mmol)的四氫呋喃(120ml)溶液中，加入(1，5-環(huán)辛二烯)雙(甲基聯(lián)苯膦)-銥六氟磷酸鹽450mg，并用氫氣取代容器內(nèi)的空氣，待紅色溶液變透明后，用氮?dú)馊〈鷼錃?，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。隨后，加入水45ml、吡啶4.5ml、碘2.3g，在室溫?cái)嚢琛?2小時(shí)后，這一溶液經(jīng)減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)?0％硫代硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗凈，并用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥。減壓下去除溶劑，通過(guò)硅膠柱色譜精制，并用環(huán)己烷-乙酸乙酯(3∶1)進(jìn)行洗脫，得到3.71g(收率65％，α、β體混合物，α∶β＝1∶1)的目的化合物。
IR(CHCl3溶液)譜4216，2928，2855，2114cm-1核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.6Hz)，1.26-1.60(26H，m，包含1.5H，s，at 1.39ppm，1.5H，s，at 1.40ppm，3H，s，at 1.48ppm)，1.71-1.90(2H，m)，2.93(0.5H，broad，OH)，3.18-3.27(1.5H，m，包含0.5H，0H)，3.30-3.99(8H，m).4.46-4.60(2.5H，m，包含2H，s，at 4.52ppm)，5.23(0.5H，d，J＝3.3Hz)，7.22-7.37(5H，m)質(zhì)譜(m/z)548.3683(M+H)+元素分析值C33H53N3O6(分子量547.7)計(jì)算值(％)C 65.79 H 9.02 N 7.67分析值(％)C 65.20 H 9.06 N 7.52(參考例4)2，2，2-三氯乙基亞氨基2-疊氮基-3-O-{(R)-3-芐氧基十四烷基}-2-脫氧-4，6-O-異亞丙基-α-D-吡喃葡萄糖苷參考例3的化合物3.66g(6.70mmol)與三氯乙腈6.8ml(67.8mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，在0℃加入1，8-二氮二雜環(huán)[5.4.0]-7-十一烯104mg(0.683mmol)，并攪拌2小時(shí)。加入飽和氯化銨水溶液終止反應(yīng)，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟柡褪雏}水洗凈，并用硫酸鎂進(jìn)行干燥。減壓下去除溶劑，通過(guò)硅膠柱色譜精制，并用環(huán)己烷-乙酸乙酯(4∶1)進(jìn)行洗脫，得到4.08g(收率88％)的目的化合物。
IR(CHCl3溶液)譜4216，2116，1676，1603cm-1核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.6Hz)，1.26-1.65(26H，m，包含3H，s，at 1.41ppm，3H，s，at 1.50ppm)，1.73-1.95(2H，m)，3.52-4.07(9H，m)，4，53(2H，s)，6.31(1H.d，J＝3.8Hz)，7.25-7.35(5H，m)，8.70(1H，s，NH)質(zhì)譜(m/z)713.2606(M+Na)+元素分析值C33H53N3O6(分子量692.1)計(jì)算值(％)C 55.53 H 7.14 N 8.10 Cl 15.37分析值(％)C 55.53 H 6.78 N 7.93 Cl 15.45(參考例5)2，6-脫水-3-疊氮基-4-O-{(R)-3-芐氧基十四烷基}-3-脫氧-5，7-O-異亞丙基-D-甘油基-D-艾杜-庚糖腈參考例4的化合物4.05g(5.85mmol)中，加入充分干燥的分子篩4A和三甲基甲硅烷氰化物1.2ml(9.0mmol)，并制成二氯甲烷30ml的懸濁液。這一懸濁液在氮?dú)夥諊?，室溫?cái)嚢?小時(shí)，在去除反應(yīng)體系內(nèi)的水分后，加入三甲基甲硅烷triflate40mg，室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應(yīng)，過(guò)濾用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟?、飽和食鹽水洗凈，并用硫酸鎂進(jìn)行干燥。減壓下去除溶劑，通過(guò)硅膠柱色譜精制，并用環(huán)己烷-乙酸乙酯(4∶1)進(jìn)行洗脫，得到3.04g(收率93％)的目的化合物。
IR(CHCl3溶液)諳4216，2928，2856，2119cm-1核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.6Hz)，1.26-1.58(26H，m，包含3H.s，at 1.41ppm，3H，s，at 1.47ppm)，1.70-1.91(2H，m)，3.52-4.05(9H，m)，4.54，4.48(2H，ABq，J＝11.6Hz)，4.78(1H，d，J＝5.4Hz)，7.24-7.36(5H，m)質(zhì)譜(m/z)579.3505(M+Na)+元素分析值C31H48N4O5(分子量556.7)計(jì)算值(％)C 66.88 H 8.69 N 10.06分析值(％)C 66.79 H 8.91 N 10.00(參考例6)3-氨基-2，6-脫水-4-O-{(R)-3-芐氧基十四烷基}-3-脫氧-5，7-O一亞丙基-D-甘油基-D-艾杜-庚糖腈參考例5的化合物3.02g(5.42mmol)的四氫呋喃(30ml)溶液中，在0℃加入三苯基膦1.49g(5.68mmol)，相同溫度攪拌1小時(shí)后，加入28％的氨水15ml，60℃攪拌20小時(shí)。這一溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟?、飽和食鹽水洗凈，并用硫酸鎂進(jìn)行干燥。減壓下去除溶劑，通過(guò)硅膠柱色譜精制，并用環(huán)己烷-乙酸乙酯(9∶1，3∶2)進(jìn)行洗脫，得到2.03g(收率71％)的目的化合物。
IR(CHCl3溶液)譜3691，2928，2856，1602cm-1核磁共振譜(400MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.9Hz)，1.26-1.65(28H，m，包含3H，s.at 1.40ppm，3H，s，at 1.46ppm)，2.95(1H，dd，J＝6.0，9.7Hz)，3.22(1H，t，J＝9.2Hz)，3.50-3.56(2H，m)，3.65-3.76(3H，m)，3,91(1H，m)，3.99(1H，m)，4.46，4.55(2H，ABq，J＝11.7Hz)，4.74(1H，d，J＝6.0Hz)，7.26-7.36(5H，m)質(zhì)譜(m/z)553.3603(M+Na)+元素分析值C31H50N2O5(分子量530.7)計(jì)算值(％)C 70.15 H 9.50 N 5.28分析值(％)C 69.72 H 9.47 N 4.52(參考例7)2，6-脫水-3-{(R)-3-芐氧基十四烷酰氨基}-4-O-{(R)-3-芐氧基十四烷基}-3-脫氧-5，7-O-異亞丙基-D-甘油基-D-艾杜-庚糖腈參考例6的化合物1.96g(3.71mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中，加入二環(huán)己基碳二亞胺963mg(4.76mmol)、4-二甲基氨基吡啶574mg(4.70mmol)、(R)-3-芐氧基十四烷酸1.50g(4.48mmol)，室溫?cái)嚢?8小時(shí)。過(guò)濾掉反應(yīng)中生成的尿素后，減壓濃縮這一溶液，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)蔑柡吞妓釟溻c水溶液、飽和食鹽水洗凈，并用硫酸鎂進(jìn)行干燥。減壓下去除溶劑，通過(guò)硅膠柱色譜精制，并用環(huán)己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脫，得到2.79g(收率89％)的目的化合物。
IR(CHCl3溶液)譜3691，2928，2855，1672，1603cm-1核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.6Hz)，1.25-1.77(48H，m，包含3H，s，at 1.39 ppm，3H，s，at 1.44ppm)，2.35(1H，dd，J＝6.5，15.5Hz)，2.54(1H，dd，J＝3.6，15.5Hz)，3.21-3.30(2H，m)，3.40(1H，m)，3.56-3.81(5H，m)，3.86-4.03(2H，m)，4.40，4.45(2H，ABq，J＝11.7Hz)，4.55(2H，s)，5.25(1H，d，J＝6.0Hz)，7.10(1H，d，J＝5.5Hz，NH)，7.25-7.40(10H，m)質(zhì)譜(m/z)847.6199(M+H)+元素分析值C52H82N2O7(分子量847.2)計(jì)算值(％)C 73.72 H 9.76 N 3.31分析值(％)C 73.50 H 9.82 N 3.55(參考例8)二苯基甲基2，6-脫水-3-{(R)-3-芐氧基十四烷酰氨基}-4-O-{(R)-3-芐氧基十四烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸酯參考例7的化合物2.70g(3.19mmol)中，加入4mol鹽酸-二氧雜環(huán)己烷15ml、水3ml，80℃攪拌72小時(shí)后，減壓濃縮這一溶液，并充分干燥。得到的殘?jiān)芙庥诙谆柞０?5ml中，加入二苯基重氮甲烷1.87g(9.63mmol)，60℃攪拌2小時(shí)。加入水終止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗凈，并用硫酸鎂干燥。減壓下去除溶劑，通過(guò)硅膠柱色譜精制，并用環(huán)己烷-乙酸乙酯(1∶1)進(jìn)行洗脫，得到1.35g(收率43％)的目的化合物。
IR(CHCl3溶液)譜3691，2928，2855，1672，1603cm-1核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δ0.88(6H，t，J＝6.5Hz)，1.25-1.71(42H，m)，1.95(1H，broad，OH)，2.29(2H，d，J＝5.3Hz)，3.30(1H，broad，OH)，3.35-3.74(10H，m)，4.32，4.38(2H，ABq，J＝11.3Hz)，4.43(2H，s)，4.62(1H，d，J＝5.6Hz)，6.84(1H，s)，6.87(1H，d，J＝8.8Hz，NH)，7.23-7.33(20H，m)質(zhì)譜(m/z)992.6610(M+H)+元素分析值C52H82N2O7(分子量992.4)計(jì)算值(％)C 75.04 H 9.04 N 1.41分析值(％)C 74.62 H 8.94 N 1.43(參考例9)2-(4-甲氧基苯基)-4-(R)-十一烷基-[1，3]二氧雜環(huán)己烷R-1，3-二羥基十四烷1.85g(8.0mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，加入對(duì)甲苯磺酸152mg(0.80mmol)、4-甲氧基苯甲醛二甲縮醛2.9g(16.0mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。這一溶液經(jīng)減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)蔑柡吞妓釟溻c水溶液、飽和食鹽水洗凈，并用硫酸鎂干燥。減壓下去除溶劑，通過(guò)硅膠柱色譜精制，并用環(huán)己烷-乙酸乙酯(9∶1)進(jìn)行洗脫，得到2.78g(收率99％)的目的化合物。
IR(CHCl3溶液)譜2928，2856，1616，1518cm-1核磁共振譜270MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.5Hz)，1.19-1.56(20H，m)，1.60-1.81(2H，m)，3.75-3.82(4H，m，包含3H，s，at3.80 ppm)，3.94(1H，m)，4.24(1H，m)，5.46(1H，s)，6.89(2H，d，J＝8.6Hz)，7.42(2H，d，J＝8.7Hz)質(zhì)譜(m/z)349.2751(M-H)+元素分析值C22H36O3(分子量348.52)計(jì)算值(％)C 75.82 H 10.41分析值(％)C 75.60 H 10.68(參考例10)(R)-3-(4-甲氧基芐氧基)-1-羥基十四烷參考例9的化合物2.71g(7.80mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中，加入1.0M氫化異丁基鋁的二氯甲烷溶液24 ml(24.0mmol)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，-78℃進(jìn)行攪拌。2小時(shí)后，加入飽和氯化銨水溶液終止反應(yīng)，并加入酒石酸鉀鈉水溶液，室溫?cái)嚢?0分鐘。取有機(jī)層，用水、飽和食鹽水洗凈，并用硫酸鎂干燥。減壓下去除溶劑，通過(guò)硅膠柱色譜精制，并用環(huán)己烷-乙酸乙酯(7∶3)進(jìn)行洗脫，得到2.54g(收率93％)的目的化合物。
IR(CHCl3溶液)譜3626，3499，2929，2857，1613，1514cm-1核磁共振譜C270MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.6Hz)，1.27-1.84(22H，m)，2.44(1H，t，J＝5.4Hz，OH)，3.62(1H，m)，3.69-3.82(5H，m，包含3H，at 3.80ppm)，4.41，4.54(2H，ABq，J＝11.1Hz)，6.88(2H，d，J＝8.6Hz)，7.26(2H，d，J＝8.6Hz)質(zhì)譜(m/z)350.2800(M+)元素分析值C22H38O3(分子量350.54)計(jì)算值(％)C 74.77 H 11.10分析值(％)C 75.38 H 10.93(參考例11)(R)-3-(4-甲氧基芐氧基)-1-甲磺酰氧基十四烷參考例10的化合物2.50g(7.10mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，在0℃加入三乙胺1.5ml(10.7mmol)、甲磺酰氯1.22g(10.7mmol)，并攪拌1小時(shí)。這一溶液經(jīng)減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟柡吞妓釟溻c水溶液、飽和食鹽水洗凈，并用硫酸鎂干燥。減壓下去除溶劑，通過(guò)硅膠柱色譜精制，并用環(huán)己烷-乙酸乙酯(7∶3)進(jìn)行洗脫，得到3.02g(收率99％)的目的化合物。
IR(CHCl3溶液)譜2929，2857，1613cm-1核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.6Hz)，1.27(18H，brs)，1.43-1.66(2H，m)，1.81-1.98(2H，m)，2.95(3H，s)，3.54(1H，m)，3.80(3H，s)，4.26-4.51(4H，m，包含2H，ABq，J＝11.0Hz，at4.38，4.51ppm)，6.88(2H，d，J＝8.7Hz)，7.26(2H，d，J＝8.6Hz)質(zhì)譜(m/z)428.2584(M+)元素分析值C23H40O5S(分子量428.63)計(jì)算值(％)C 64.45 H 9.41 S 7.48分析值(％)C 63.99 H 9.53 S 7.57(參考例12)烯丙基2-脫氧-4，6-0-異亞丙基-3-O-{(R)-3-(4-甲氧基芐氧基)十四烷基}-2-三氟乙酰氨基-α-D-吡喃葡萄糖苷原料烯丙基2-脫氧-4，6-O-異亞丙基-2-乙酰氨基-α-D-吡喃葡萄糖苷1.28g(3.60mmol)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液中，在0℃加入氫化鈉(55％油性，205mg)，并攪拌15分鐘后，加入?yún)⒖祭?1的(R)-3-(4-甲氧基芐氧基)-1-甲磺酰氧基十四烷1.29g(3.00mmol)，在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。加入水終止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水、飽和食鹽水洗凈后，用硫酸鎂干燥。減壓下去除溶劑，通過(guò)硅膠柱色譜精制，并用環(huán)己烷-乙酸乙酯(3∶1)進(jìn)行洗脫，得到1.74g(收率84％)的目的化合物。
IR(CHCl3溶液)譜3429，2929，2857，1734cm-1核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.5Hz)，1.26-1.49(26H，m，包含3H，s，at 1.40ppm，3H，s，at 1.49ppm)，1.64-1.78(2H，m)，3.41-3.91(11H，m，包含3H，s，at 3.80 ppm)，3.99(1H，m)，4.13-4.21(2H，m)，4.36-4.43(2H，ABq，J＝11.2Hz)，4.87(1H，d，J＝3.8Hz)，5.24-5.32(2H，m)，5.87(1H，m)，6.41(1H，d，J＝9.3Hz，NH)，6.87(2H，d，J＝8.6Hz)，7.25(2H，d，J＝7.9Hz)質(zhì)譜(m/z)710.3851(M+Na)+元素分析值C36H56F3NO8(分子量687.84)計(jì)算值(％)C 62.86 H 8.21 N 2.04 F 8.29分析值(％)C 62.36 H 8.15 N 2.07 F 7.94(參考例13)烯丙基2-氨基-2-脫氧-4，6-O-異亞丙基-3-O-{(R)-3-(4-甲氧基芐氧基)十四烷基}-α-D-吡喃葡萄糖苷參考例12的化合物1.45g(2.11mmol)溶于乙醇10ml、1N氫氧化鈉的水溶液10ml中，60℃攪拌3小時(shí)。這一溶液經(jīng)減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟柡褪雏}水洗凈，并用硫酸鎂干燥。減壓下去除溶劑，通過(guò)硅膠柱色譜精制，并用環(huán)己烷-乙酸乙酯(2∶3)進(jìn)行洗脫，得到1.23g(收率99％)的目的化合物。
IR(CHCl3溶液)譜2928，2855，1612cm-1核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.6Hz)，1.26-1.62(28H，m，包含3H，s，at 1.39ppm，3H，s，at 1.48ppm)，1.71-1.85(2H，m)，2.72(1H，dd，J＝3.7，9.5Hz)，3.27(1H，t，J＝9.1Hz)，3.49-3.86(9H，m，包含3H，s，at 3.80ppm)，4.17(1H，m)，4.40，4.47(2H，ABq，J＝11.2Hz)，4.86(1H，d，J＝3.6Hz)，5.19-5.34(2H，m)，5.88(1H，m)，6.87(2H，d，J＝8.6Hz)，7.26(2H，d，J＝8.6Hz)
質(zhì)譜(m/z)592.4207(M-H)+元素分析值C34H57NO7(分子量591.83)計(jì)算值(％)C 69.00 H 9.71 N 2.37分析值(％)C 68.16 H 10.21 N 2.31(參考例14)烯丙基2-脫氧-4，6-O-異亞丙基-3-O-{(R)-3-(4-甲氧基芐氧基)十四烷基}-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-α-D-吡喃葡萄糖苷參考例13的化合物1.20g(2.03mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液8ml，氯甲酸2，2，2-三氯乙酯534mg(2.52mmol)，室溫?cái)嚢?0分鐘。這一溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟?、飽和食鹽水洗凈，并用硫酸鎂干燥。減壓下去除溶劑，通過(guò)硅膠柱色譜精制，并用環(huán)己烷-乙酸乙酯(4∶1)進(jìn)行洗脫，得到1.47g(收率94％)的目的化合物。
IR(CHCl3溶液)譜3440，2929，2857，1744，1613cm-1核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.6Hz)，1.26-1.48(26H，m，包含3H，s，at 1.40ppm，3H，s，at 1.48ppm)，1.62-1.78(2H，m)，3.38-4.02，(13H，m，包含3H，s，at 3.80ppm)，4.16(1H，m)，4.39，4.45(2H，ABq，J＝11.2Hz)，4.68，4.74(2H，ABq，J＝12.0Hz)，4.86(1H，d，J＝3.7Hz)，5.13-5.32(3H，m)，5.89(1H，m)，6.88(2H，d，J＝8.6Hz)，7.27(2H，d，J＝8.5Hz)質(zhì)譜(m/z)788.3077(M-Na)+元素分析值C37H58NO9Cl3(分子量767.22)計(jì)算值(％)C 57.92 H 7.62 N 1.83 Cl 13.86分析值(％)C 57.40 H 7.38 N 1.85 Cl 13.87(參考例15)烯丙基2-脫氧-3-O-{(R)-3-(4-甲氧基芐氧基)十四烷基}-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-α-D吡喃葡萄糖苷參考例14的化合物885mg(1.15mmol)溶于80％的鹽酸水溶液中，60℃攪拌1小時(shí)。這一溶液經(jīng)減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)蔑柡吞妓釟溻c水溶液、飽和食鹽水洗凈，并用硫酸鎂干燥。減壓下去除溶劑，通過(guò)硅膠柱色譜精制，并用環(huán)己烷-乙酸乙酯(2∶3)進(jìn)行洗脫，得到696mg(83％)的目的化合物。
IR(CHCl3溶液)譜3601，3436，2928，1742，1612cm-1核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.6Hz)，1.26(18H，brs)，1.43-1.80(4H，m)，2.08(1H，broad，OH)，3.41-3.54(4H，m)，3.56-3.91(9H，m，包含3H，s，at 3.81ppm)，3.99(1H，dd，J＝6.3，12.8Hz)，4.18(1H，dd，J＝5.3，12.8Hz)，4.39，4.45(2H，ABq，J＝11.2Hz)，4.68，4.75(2H，ABq，J＝12.0Hz)，4.85(1H，d，J＝3.5Hz)，5.21-5.32(3H，m)，5.89(1H，m)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)質(zhì)譜(m/z)748.2744(M+Na)+元素分析值C34H54NO9Cl3(分子量727.15)計(jì)算值(％)C 56.16 H 7.49 N 1.93 Cl 14.63分析值(％)C 56.10 H 7.36 N 1.96 Cl 14.60(參考例16)烯丙基6-O-芐氧基羰基-2-脫氧-3-O-{(R)-3-(4-甲氧基芐氧基)十四烷基}-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-α-D-吡喃葡萄糖苷參考例15的化合物366mg(0.503mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，在0℃加入吡啶60.4mg(0.764mmol)、芐氧基羰基氯90μl(0.630mmol)，相同溫度攪拌30分鐘。隨后，在室溫進(jìn)一步攪拌2小時(shí)。這一溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)?N氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗凈，并用硫酸鎂干燥。減壓下去除溶劑，通過(guò)硅膠柱色譜精制，并用環(huán)己烷-乙酸乙酯(3∶1)進(jìn)行洗脫，得到419mg(收率97％)的目的化合物。
IR(CHCl3溶液)譜3436，2928，2856，1744，1612cm-1核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.6 Hz)，1.26-1.78(22H，m)，3.37-3.53(4H，m，包含OH)，3.69-3.99(8H，m，包含3H，s，at 3.79ppm)，4.15(1H，dd，J＝5.3，13.0Hz)，4.37-4.47(4H，m)，4.67，4.74(2H，ABq，J＝12.1Hz)，4.84(1H，d，J＝3.7Hz)，5.18-5.30(5H，m)，5.87(1H，m)，6.87(2H，d，J＝8.6Hz)，7.25(2H，d，J＝7.3Hz)，7.33-7.41(5H，m)質(zhì)譜(m/z)858.3133(M-H)+元素分析值C42H60NO11Cl3(分子量861.28)計(jì)算值(％) C 58.57 H 7.02 N 1.63 Cl 12.35分析值(％) C 58.38 H 6.93 N 1.61 Cl 12.58(參考例17)烯丙基6-O-芐氧基羰基-2-脫氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-{(R)-3-(甲氧基芐氧基)十四烷基}-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-α-D-吡喃葡萄糖苷參考例16的化合物390mg(0.453mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中，加入4-二甲基氨基吡啶83.7mg(0.679mmol)與氯化二苯基膦140μl(0.675mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。這一溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)蔑柡吞妓釟溻c水溶液、飽和食鹽水洗凈，并用硫酸鎂干燥。減壓下去除溶劑，通過(guò)硅膠柱色譜精制，并用環(huán)己烷-乙酸乙酯(3∶1)進(jìn)行洗脫，得到467mg(收率94％)的目的化合物。
IR(CHCl3溶液)諳3435，2928，2855，1747，1612cm-1核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t.J＝6.6Hz)，1.17-1.72(22H，m)，3.37(1H，m)，3.65-3.84(6H，m，包含3H，s，at 3.78ppm)，3.93-4.04(3H，m)，4.14(1H，dd，J＝5.3，12,9Hz)，4.20-4.39(4H，m)，4.63(1H，m)，4.49，4.76(2H，ABq，J＝12.1Hz)，4.87(1H，d，J＝3.6Hz)，5.06，5.12(2H，ABq，J＝12.2Hz)，5.21-5.30(3H，m)，5.86(1H，m)，6.83(2H，d，J＝8.6Hz)，7.11-7.37(17H，m)質(zhì)譜(m/z)1090.3431(M-H)+元素分析值C54H69NO14PCl3(分子量1093.47)計(jì)算值(％)C 59.32 H 6.36 N 1.28 P 2.83 Cl 9.73分析值(％)C 59.35 H 6.35 N 1.21 P 3.04 Cl 9.80(參考例18)烯丙基6-O-芐氧基羰基-2-脫氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-{(R)-3-羥基十四烷基}-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-α-D-吡喃葡萄糖苷參考例17的化合物338mg(0.309mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中，加入水0.3ml、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌84.6mg(0.373mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。這一溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)蔑柡吞妓釟溻c水溶液、飽和食鹽水洗凈，并用硫酸鎂干燥。通過(guò)硅膠柱色譜精制，并用環(huán)己烷-乙酸乙酯(7∶3)進(jìn)行精制，得到283mg(收率94％)的目的化合物。IR(CHCl3溶液)譜3435，2927.2855，1746，1592cm-1核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.6Hz)，1.25-1.75(22H，m)，3.64-3.85(4H，m)，3.95-4.08(3H，m)，4.15(1H，dd，J＝5.3，12.7Hz)，4.23-4.38(2H，m)，4.63-4.75(3H，m)，4.93(1H，d，J＝3.6Hz)，5.04，5.11(2H，ABq，J＝12.2Hz)，5.22-5.31(2H，m)，5.44(1H，d，J＝9.2Hz，NH)，5.88(1H，m)，7.11-7.34(15H，m)質(zhì)譜(m/z)972.3010(M+H)+元素分析值C46H61NO13PCl3(分子量973.31)計(jì)算值(％)C 56.77 H 6.32 N 1.44 P 3.18 Cl 10.93分析值(％)C 56.60 H 6.49 N 1.45 P 3.33 Cl 11.17(參考例19)烯丙基6-O-芐氧基羰基-2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?3-O-{(R)-3-十四烷酰氧基十四烷基}-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-α-D-吡喃葡萄糖苷參考例18的化合物271mg(0.278mmol)的四氫呋喃(3ml)溶液中，加入三乙胺60μl(0.427mmol)、4-二甲基氨基吡啶51.3mg(0.420mmol)、肉豆蔻酰氯0.12ml(0.438mmol)，室溫?cái)嚢?8小時(shí)。這一溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)蔑柡吞妓釟溻c水溶液、飽和食鹽水洗凈，并用硫酸鎂干燥。減壓下去除溶劑，通過(guò)硅膠柱色譜精制，并用環(huán)己烷-乙酸乙酯(4∶1)進(jìn)行洗脫，得到305mg(收率93％)的目的化合物。
IR(CHCl3溶液)譜3435，2927，2855，1746，1592cm-1核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.6Hz)，1.19-1.71(44H，m)，2.20(2H，t，J＝7.5Hz)，3.50(1H，m)，3.68(1H，m)，3.82(1H，m)，3.92-4.01(3H，m)，4.15(1H，dd，J＝5.3，13.0Hz)，4.28-4.41(2H，m)，4.63(1H，m)，4.75(2H，s)，4.84-4.93(2H，m，包含1H，d，J＝3.6Hz，at 4.90ppm)，5.05，5.11(2H，ABq，J＝12.2Hz)，5.20-5.34(2H，m)，5.78(1H，d，J＝10.7Hz，NH)，5.87(1H，m)，7.12-7.34(15H，m)質(zhì)譜(m/z)1182.5021(M+H)+元素分析值 C60H87NO14PCl4(分子量1183.66)計(jì)算值(％)C 60.88 H 7.41 N 1.18 P 2.62 Cl 8.99分析值(％)C 61.22 H 7.46 N 1.13 P 2.72 Cl 9.18(參考例20)6-O-芐氧基羰基-2-脫氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-{(R)-3-十四烷酰氧基十四烷基}-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-α-D-吡喃葡萄糖參考例19的化合物136mg(0.114mmol)的四氫呋喃(3ml)溶液中，加入1，5-(環(huán)辛二烯)雙(甲基聯(lián)苯膦)-銥六氟磷酸鹽3.6mg，氫氣取代容器內(nèi)的空氣，待紅色溶液變透明后，用氮?dú)馊〈鷼錃?，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。隨后，加入水0.3ml、吡啶15mg、碘22mg，室溫?cái)嚢?小時(shí)。這一溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)?0％硫代硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗凈，并用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓下去除溶劑，通過(guò)硅膠柱色譜精制，并用環(huán)己烷-乙酸乙酯(7∶3)進(jìn)行洗脫，得到106mg(收率81％)的目的化合物。
IR(CHCl3溶液)譜3599，3434，3326，2927，2855，1746，1592cm-1核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.6Hz)，1.20-1.77(44H，m)，2.21(2H，t，J＝7.5Hz)，3.41-3.53(2H，m，包含OH)，3.75(1H，m)，3.83-3.95(2H，m)，4.19-4.43(3H，m)，4.58-4.79(3H，m)，4.92(1H.m)，5.04，5.11(2H，ABq，J＝12.1Hz)，5.29(1H，m)，6.03(1H，d，J＝8.6Hz，NH)，7.12-7.34(15H，m)質(zhì)譜(m/z)1164.4518(M+Na)+元素分析值C57H63NO14PCl3(分子量1143.60)計(jì)算值(％)C 59.87 H 7.37 N 1.23 P 2.71 Cl 9.30分析值(％)C 59.84 H 7.29 N 1.46 P 2.76 Cl 9.05(參考例21)2，2，2-三氯乙基亞氨基6-O-芐氧基羰基-2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?3-O-{(R)-3-十四酰氧基十四烷基)-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-α-D-吡喃葡萄糖苷參考例20的6-芐氧基-2-三氯乙氧基羰基氨基葡萄糖化合物81.3mg(0.0726mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中，加入三氯乙腈80μl(0.798mmol)、在0℃加入1，8-二氮雙雜環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯5mg(DBU，0.0329mmol)并攪拌。0℃攪拌1小時(shí)后，通過(guò)短硅膠柱色譜(環(huán)己烷-乙酸乙酯3∶1)，快速去除過(guò)剩的DBU，并得到目的化合物。這一化合物未經(jīng)精制，即用于了下一步的反應(yīng)中。(參考例22)二苯基甲基2，6-脫水-7-O-[6-O-芐氧基羰基-2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?3-O-{(R)-3-十四烷酰氫基十四烷基}-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-3-芐氧基十四烷酰氨基}-4-O-{(R)-3-芐氧基十四烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸酯參考例21的化合物54.8mg的二氯甲烷(3ml)溶液中，加入充分干燥的分子篩4A與參考例8的二醇化合物35.0mg(0.0353mmol)，并在-78℃攪拌。該懸濁液加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯5μl(0.0276mmol)并攪拌，2小時(shí)后加入飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應(yīng)。這一溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟?、飽和食鹽水洗凈，并用硫酸鎂干燥。減壓下去除溶劑，通過(guò)硅膠柱色譜精制，并用環(huán)己烷-乙酸乙酯(7∶3)進(jìn)行洗脫，得到65.1mg(收率87％)的目的化合物。
IR(CHCl3溶液)譜3432，3354，2927，2855，1739，1670cm-1核磁共振譜(400MHz，CDCl3)δ0.88(12H，t，J＝6.5-7.1Hz)，1.00-1.73(86H，m)，2.19-2.26(4H，m)，3.04(1H，brs，OH)，3.15(1H，m)，3.38-3.68(12H，m)，3.85-3.97(2H，m)，4.20(1H，dd，J＝5.2，11.9Hz)，4.27-4.53(7H，m，包含1H，d，J＝5.5Hz，at 4.62ppm)，4.78(1H，ABq，J＝12.1Hz)，4.94-5.12(3H，m，包含2H，ABq，J＝12.1Hz，at 5.04，5.10Hz)，5.97(1H，m，NH)，6.80(1H，d，J＝8.7Hz，NH)，6.82(1H，s)，7.12-7.36(35H，m)質(zhì)譜(m/z)2138.0940(M-Na)+(參考例23)二苯基甲基2，6-脫水-7-O-[2-乙酰氨基-6-O-芐氧基羰基-2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?3-O-{(R)-3-十四烷氧基十四烷基}-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-3-芐氧基十四烷酰氨基)-4-O-{(R)-3-芐氧基十四烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸酯參考例22的化合物60.8mg(0.0287mmol)的乙酸(2ml)溶液中，加入鋅粉40.2mg，室溫?cái)嚢?4小時(shí)。這一溶液經(jīng)硅藻土過(guò)濾，進(jìn)行減壓濃縮，得到的殘?jiān)♂層谝宜嵋阴ブ?，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗凈，并用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓下去除溶劑，進(jìn)一步溶解在四氫呋喃0.4ml-水0.8ml中，加入吡啶10μl、乙酸酐10μl，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。該溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟?、飽和食鹽水洗凈，并用硫酸鎂干燥。減壓下去除溶劑，通過(guò)硅膠柱色譜精制，并用環(huán)己烷-乙酸乙酯(3∶2)進(jìn)行洗脫，得到40.2mg(收率70％，2步驟)的目的化合物。
IR(CHCl3溶液)譜3432，3365，2927，2855，1738，1668cm-1核磁共振譜(400MHz(400MHz，CDCl3)δ0.88(12H，t，J＝6.6-7.3Hz)，1.00-1.76(86H，m)，1.92(3H，s)，2.17-2.26(4H，m)，3.08(1H，m)，3.33-3.72(12H，m).3.89-4.02(2H，m)，4.21(1H，dd，J＝5.1，11.9Hz)，4.28-4.52(7H，m)，4，63(1H，d，J＝5.7Hz)，5.02-5.10(3H，m，包含2H，ABq，J＝12.1Hz，at5.03，5.10ppm)，5.27(1H，d，J＝8.2Hz)，6.64(1H，d，J＝6.3Hz，NH)，6.78(1H，d，J＝8.9Hz，NH)，6.81(1H，s)，7.12-7.37(35H，m)質(zhì)譜(m/z)2006.2009(M-Na)+(參考例24)2，6-脫水-7-O-[2-乙酰氨基-2-脫氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-{(R)-十四烷酰氧基十四烷基}-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-羥基十四烷酰氨基}-4-O-{(R)-3-羥基十四烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸參考例23的化合物9.1mg(0.00459mmol)的乙酸乙酯(0.5ml)溶液中，加入20％氫氧化鈀-碳10.6mg，氫氣氛圍下，室溫激烈攪拌14小時(shí)。該溶液經(jīng)硅藻土過(guò)濾，減壓下濃縮，通過(guò)硅膠柱色譜精制，并用氯仿-甲醇(8∶1)進(jìn)行洗脫。減壓下去除溶劑，得到的殘?jiān)靡宜嵋阴ハ♂專(zhuān)?.05M鹽酸水溶液、飽和食鹽水洗凈，并用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓下去除溶劑，得到4.0mg(收率58％)的目的化合物。
IR(CHCl3溶液)譜3691，3606，3415，3358，1716，1662，1602cm-1核磁共振譜(400MHz，CDCl3)δ0.88(12H，m，J＝6.7Hz)，1.20-1.65(86H，m)，2.23-2.43(4H，m)，2.00(3H，s)，3.38-3.94(22H，m)，4.05-4.10(1H，m)，4.38-4.48(2H，m)，4.65(1H，m)，4.90(1H，m)，4.98(1H，m)，7.19-7.36(10H，m)質(zhì)譜(m/z)1525.9941(M+Na)+(參考例25)烯丙基6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-2-脫氧-3-O-{(R)-3-(4-甲氧基芐氧基)十四烷基}-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-α-D-吡喃葡萄糖苷參考例15的化合物1.15g(1.58mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，加入4-二甲基氨基吡啶304mg(2.49mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物364mg(2.42mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。這一溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟柡吞妓釟溻c水溶液、飽和食鹽水洗凈，并用硫酸鎂干燥。減壓下去除溶劑，通過(guò)硅膠柱色譜精制，并用環(huán)己烷-乙酸乙酯(4∶1)進(jìn)行洗脫，得到1.28g(收率96％)的目的化合物。
IR(CHCl3溶液)譜3437，2955，2929，2856，1742，1613，1514cm-1核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δ0.087(6H，s)，0.86-0.91(12H，m)，1.26(18H，brs)，1.40-1.80(4H，m)，3.34-3.67(4H，m，包含OH)，3.76-3.93(9H，m，包含3H，s，at 3.80 ppm)，3.98(1H，dd，J＝6.3，12.8Hz)，4.18(1H，dd，J＝5.2，12.9Hz)，4.40，4.45(2H，ABq，J＝11.5Hz)，4.70(2H，s)，4.84(1H，d，J＝3.6Hz)，5.19-5.32(3H，m，包含NH)，5.90(1H，m)，6.87(2H，d，J＝8.6Hz)，7.26(2H，d，J＝8.6Hz)質(zhì)譜(m/z)862.3622(M+Na)+元素分析值C40H68NO9PSi(分子量841.41)計(jì)算值(％)C 57.10 H 8.15 N 1.67 Cl 12.64分析值(％)C 57.54 H 8.13 N 1.57 Cl 12.72(參考例26)烯丙基6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?3-O-{(R)-3-(4-甲氧基芐氧基)十四烷基}-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-α-D-吡喃葡萄糖苷參考例25的化合物1.26g(1.50mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，加入4-二甲基氨基吡啶278mg(2.28mmol)、二苯基膦酰氯0.46ml(2.23mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。這一溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)蔑柡吞妓釟溻c水溶液、飽和食鹽水洗凈，并用硫酸鎂干燥。減壓下去除溶劑，通過(guò)硅膠柱色譜精制，并用環(huán)己烷-乙酸乙酯(4∶1)進(jìn)行洗脫，得到1.57g(收率98％)的目的化合物。
IR(CHCl3溶液)譜3435，2955，2929，2856，1743，1613cm-1核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δ0.002(6H，s)，0.86-0.92(12H，m)，1.26(18H，brs)，1.66-1.74(4H，m)，3.37(1H，m)，3.69-3.87(9H，m，包含3H，s，at 3.79ppm)，3.94-4.04(2H，m)，4.22(1H，dd，J＝5.3，12.7Hz)，4.30(2H，s)，4.43-4.61(2H，m)，4.75(1H，m)4.89(1H，d，J＝3.6Hz)，5.20-5.34(3H，m，包含NH)，5.91(1H，m)，6.84(2H，d，J＝8.6Hz)，7.14-7.33(12H，m)質(zhì)譜(m/z)1094.3905(M+Na)+元素分析值C52H77NO12PCl3Si(分子量1073.58)計(jì)算值(％)C 58.18 H 7.23 N 1.31 P 2.89 Cl 9.91分析值(％)C 57.85 H 7.05 N 1.27 P 2.16 Cl 10.57(參考例27)烯丙基6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?3-O-{(R)-羥基十四烷基}-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-α-D-吡喃葡萄糖苷參考例26的化合物1.50g(1.40mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌386mg(1.70mmol)與水0.5ml，室溫?cái)嚢?小時(shí)。這一溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)蔑柡吞妓釟溻c水溶液、飽和食鹽水洗凈，并用硫酸鎂干燥。減壓下去除溶劑，通過(guò)硅膠柱色譜精制，并用環(huán)己烷-乙酸乙酯(3∶1)進(jìn)行洗脫，得到1.22g(收率91％)的目的化合物。
IR(CHCl3溶液)譜4215，3434，2928，2856，1740cm-1核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δ0.002(6H，s)，0.82-0.90(12H，m)，1.25-1.67(22H，m)，3.65-3.87(8H，m，包含OH)，3，93-4.04(2H，m)，4.21(1H，dd，J＝5.3，12.9Hz)，4.62(1H，m)，4.75(2H，s)，4.93(1H，d，J＝3.7Hz)，5.22-5.34(2H，m)，5.44(1H，d，J＝9.3Hz，NH)，5.91(1H，m)，7.15-7.35(10H，m)質(zhì)譜(m/z)974.3345(M+Na)+元素分析值C44H69NO11PCl3Si(分子量953.44)計(jì)算值(％)C 55.43 H 7.30 N 1.47 P 3.25 Cl 11.16分析值(％)C 56.71 H 7.51 N 1.48 P 2.92 Cl 11.43(參考例28)烯丙基6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-2-脫氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-{(R)-3-十四烷酰氧基十四烷基}-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-α-D-吡喃葡萄糖苷參考例27的化合物1.21g(1.27mmol)的四氫呋喃(6ml)溶液中，加入三乙胺0.36ml(2.56mmol)、4-二甲基氨基吡啶326mg(2.67mmol)、肉豆蔻酰氯0.70ml(2.55mmol)，室溫?cái)嚢?4小時(shí)。這一溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟?、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗凈，并用硫酸鎂干燥。減壓下去除溶劑，通過(guò)硅膠柱色譜精制，并用環(huán)己烷-乙酸乙酯(4∶1)進(jìn)行洗脫，得到1.40g(收率95％)的目的化合物。
IR(CHCl3溶液)譜3435，2928，2856，1737cm-1核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δ0.013(6H，s)，0.86-0.92(15H，m)，1.26(40H，brs)，1.53-1.74(4H，m)，2.18(2H，t，J＝7.3-7.7Hz)，3.55(1H，m)，3.67-4.07(7H，m)，4.22(1H，dd，J＝5.2-12.8Hz)，4.56(1H，m)，4.77(2H，s)，4.83-4.91(2H，m，包含1H，d，J＝3.6Hz，at 4.91ppm)，5.22-5.36(2H，m)，5.68(1H，d，J＝9.4Hz，NH)，5.92(1H，m)，7.15-7.35(10H，m)
質(zhì)譜(m/z)1200.5026(M-K)+元素分析值C58H95NO12PCl3Si(分子量1163.79)計(jì)算值(％)C 59.86 H 8.23 N 1.20 P 2.66 Cl 9.14分析值(％)C 61.37 H 7.89 N 1.07 P 1.43 Cl 8.59(參考例29)烯丙基2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?3-O-{(R)-3-十四烷酰氧基十四烷基}-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-α-D-吡喃葡萄糖苷參考例28的化合物1.35g(1.16mmol)的四氫呋喃(9ml)溶液中，加入3N鹽酸水溶液1.2ml，室溫?cái)嚢?小時(shí)。這一溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)蔑柡吞妓釟溻c水溶液、飽和食鹽水洗凈，并用硫酸鎂干燥。減壓下去除溶劑，通過(guò)硅膠柱色譜精制，并用環(huán)己烷-乙酸乙酯(7∶3)進(jìn)行洗脫，得到1.11g(收率91％)的目的化合物。
IR(CHCl3溶液)譜3691，3606，3437，2927，2855，1737cm-1核磁共振譜(400MHz，CDCl3)δ0.88(6H，t，J＝6.6Hz)，1.19-1.73(44H，m)，2.23(2H，t，J＝7.3-8.1Hz)，3.52(1H，m)，3.60-3.70(4H，m)，3.89-4.03(3H，m)，4.17(1H，dd，J＝5.1，12.5Hz)，4.65(1H，m)，4.73，4.78(2H，ABq，J＝12.5Hz)，4.91-4.95(2H，m，包含1H，d，J＝3.7Hz，at 4.95ppm)，5.23-5.35(2H，m)，5.82(1H，d，J＝9.5Hz，NH)，5.89(1H，m)，7.20-7.38(10H，m)質(zhì)譜(m/z)1070.4452(M+Na)-元素分析值C52H81NO12PCl3(分子量1049.53)計(jì)算值(％)C 59.51 H 7.78 N 1.34 P 2.95 Cl 10.13分析值(％)C 59.30 H 7.90 N 1.51 P 2.94 Cl 10.24(參考例3O)烯丙基2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?6-O-甲基-3-O-{(R)-3-十四烷酰氧基十四烷基}-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-α-D-吡喃葡萄糖苷參考例29的化合物1.05g(1.00mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，在0℃加入2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶679mg(3.31mmol)、三甲基氧鎓四氟硼酸鹽446mg(3.02mmol)，攪拌3小時(shí)。這一溶液用二氯甲烷稀釋?zhuān)蔑柡吞妓釟溻c水溶液、飽和食鹽水洗凈，并用硫酸鎂干燥。減壓下去除溶劑，通過(guò)硅膠柱色譜精制，并用己烷-乙酸乙酯(7∶3)進(jìn)行洗脫，得到966mg(收率91％)的目的化合物。
IR(CHCl3溶液)譜3691，3435，2927，2855，1738cm-1核磁共振譜(400MHz，CDCl3)δ0.88(6H，t，J＝6.6-7.3Hz)，1.18-1.72(44H，m)，2.18(2H，t，J＝7.3-8.1Hz)，3.24(3H，s)，3.48-3.59(3H，m)，3.69(1H，m)，3.82-3.88(2H，m)，3.96-4.04(2H，m)，4.20(1H，dd，J＝5.1，13.2Hz)，4.64-4.80(3H，m)，4.88(1H，m)，4.94(1H，d，J＝3.7Hz)，5.22-5.35(2H，m)，5.69(1H，d，J＝8.8Hz，NH)，5.90(1H，m)，7.16-7.35(10H，m)質(zhì)譜(m/z)1084.4600(M+Na)-元素分析值C53H83NO12PCl3(分子量1063.56)計(jì)算值(％)C 59.85 H 7.87 N 1.32 P 2.91 Cl 10.00分析值(％)C 60.14 H 7.59 N 1.42 P 2.92 Cl 10.08(參考例31)2-脫氧-4-O-二苯基膦酰基-6-O-甲基-3-O-{(R)-3-十四烷酰氧基十四烷基}-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-α-D-吡喃葡萄糖通過(guò)對(duì)參考例30的化合物478mg(0.450mmol)，進(jìn)行與參考例20相同的操作，得到334mg(收率73％)的目的化合物。IR(CHCl3溶液)譜3436，3352，2953，2921，2851，1726cm-1核磁共振譜(400MHz，CDCl3)δ0.88(6H，t，J＝6.6-7.3Hz)，1.19-1.73(44H，m)，2.19(2H，t，J＝7.3Hz)，3.22(3H，s)，3.45-3.56(3H，m)，3.72-3.94(4H，m，包含OH)，4.13(1H，m)，4.56(1H，m)，4.71，4.77(2H，ABq，J＝12.5Hz)，4.90(1H，m)，5.29(1H，m)，5.88(1H，d，J＝8.8Hz，NH)，7.17-7.35(10H.m)(參考例32)2，2，2-三氯乙基亞氨基-2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?6-O-甲基-3-O-{(R)-3-十四烷酰氧基十四烷基}-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-α-D-吡喃葡萄糖通過(guò)對(duì)參考例31的化合物279mg(0.273mmol)，進(jìn)行與參考例21相同的操作，得到目的化合物。這一化合物未經(jīng)精制，即用于下一步反應(yīng)。(參考例33)二苯基甲基2，6-脫水-7-O-[2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?6-O-甲基-3-O-{(R)-3-十四烷酰氧基十四烷基}-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-3-芐氧基十四烷酰氨基}-4-O-{(R)-芐氧基十四烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸酯通過(guò)對(duì)參考例32的化合物275mg與參考例8的二醇化合物180mg(0.181mmol)，進(jìn)行與參考例22相同的操作，并用己烷-乙酸乙酯(3∶2)進(jìn)行洗脫，得到261mg(收率72％)的目的化合物。
IR(CHCl3溶液)譜3431，3354，2927，2855，1732，1669cm-1核磁共振譜(400MHz，CDCl3)δ0.88(12H，t，J＝6.6Hz)，1.25-1.76(86H，m)，2.20-2.25(4H，m)，3.10(1H，s，0H)，3.17-3.25(4H，m，包含3H，s，at 3.20ppm)，3.40-3.74(13H，m)，3.82(1H，m)，3.98(1H，m)，4.27-4.37(3H，m，包含2H，ABq，J＝11.7Hz，at 4.29，4.33ppm)，4.40，4.44(2H，ABq，J＝11.7Hz)，4.51(1H，m)，4.62-4.65(3H，m，包含1H，d，J＝5.1Hz，at 4.62ppm)，4.78(1H，ABq，J＝11.7Hz)，4.91(1H，m)，5.01(1H，m)，5.88(1H，m，NH)，6.78(1H，d，J＝8.1Hz，NH)，6.82(1H，s)，7.17-7.35(30H，m)(參考例34)二苯基甲基2，6-脫水-7-O-[2-乙酰氨基-2-脫氧-4-O-二苯基膦酰基-6-O-甲基-3-O-{(R)-3-十四烷酰氧基十四烷基}-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-3-芐氧基十四烷酰氨基}-4-O-{(R)-芐氧基十四烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸酯通過(guò)對(duì)參考例33的化合物135mg(0.0676mmol)，進(jìn)行與參考例23相同的操作，并用己烷-乙酸乙酯(1∶1)進(jìn)行洗脫，得到81.4mg(收率65％，2步驟)的目的化合物。
IR(CHCl3溶液)譜3693，3433，3369，2927，2855，1720，1669，1600cm-1核磁共振譜(400MHz.CDCl3)δ0.88(12H，t，J＝6.6-7.3Hz)，1.22-1.74(86H，m)，1.93(3H，s)，2.20-2.24(4H，m)，3.18(1H，m)，3.22(3H，，3.37-3.72(14H，m，包含OH)，3.89(1H，m)，4.02(1H，m)，4.29-4.38(3H，m，包含2H，ABq，J＝11.0Hz，at 4.30，4.34ppm)，4.42(2H，s)，4.50(1H，m)，4.63(1H，d，J＝5.9Hz)，5.07(1H，m)，5.21(1H，d，J＝8.1Hz)，6.56(1H，d，J＝6.6Hz，NH)，6.76(1H，d，J＝8.8Hz，NH)，6.81(1H，s)，7.17-7.36(30H，m)(參考例35)2，6-脫水-7-O-[2-乙酰氨基-2-脫氧-4-O-二苯基膦酰基-6-O-甲基-3-O-{(R)-3-十四烷酰氧基十四烷基}-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-3-羥基十四烷酰氨基}-4-O-上(R)-3-羥基十四烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸參考例34的化合物73.1mg(0.0392mmol)的乙醇(3ml)溶液中，加入20％氫氧化鈀-碳58.3mg，在氫氣氛圍下，室溫?cái)嚢?小時(shí)。這一溶液經(jīng)硅藻土過(guò)濾，進(jìn)行減壓濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜精制，并用氯仿-甲醇(8∶1)進(jìn)行洗脫，隨后用乙酸乙酯稀釋?zhuān)?.05M鹽酸水溶液、飽和食鹽水洗凈，并用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓下去除溶劑，得到42.7mg(收率72％)的目的化合物。IR(CHCl3溶液)譜3321，2924，2854，1731，1651cm-1核磁共振譜(400MHz，CD3OD)δ0.90(12H，t，J＝6.6-7.3Hz)，1.28-1.76(86H，m)，2.00(3H，s)，2.19(2H，t，J＝7.3Hz)，2.34-2.37(2H，m)，3.21(3H，s)，3.43-3.48(3H，m)，3.57-4.01(13H，m)，4.21(1H，m)，4.47(1H，d，J＝5.1Hz)，4.55(1H，m)，4.64(1H，d，J＝8.1Hz)，4.83(1H，m)，7.20-7.41(10H，m)(參考例36)烯丙基2，6-雙脫氧-4-O-二苯基膦?；?6-氟-3-O-{(R)-3-十四烷酰氧基十四烷基}-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-α-D-吡喃葡萄糖苷參考例29的化合物938mg(0.894mmol)溶于1，2-二甲氧基乙烷5ml中，在0℃加入(二乙基氨基)三氟化硫(DAST)0.35ml(2.65mmol)，并攪拌3小時(shí)。這一溶液在0℃，加入水終止反應(yīng)，用乙酸乙酯抽提3回。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水洗凈，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下去除溶劑，通過(guò)硅膠柱色譜精制，并用己烷-乙酸乙酯(7∶3)進(jìn)行洗脫，得到753mg(收率80％)的目的化合物。
IR(CHCl3溶液)譜3606，3435，2927，2855，1738，1601cm-1核磁共振譜(400MHz，CDCl3)δ0.88(5H，t，J＝6.6-7.3Hz)，1.19-1.73(44H，m)，2.20(2H，t，J＝7.3Hz)，3.52(1H，m)，3.71(1H，t，J＝9.5Hz)，3.81-4.06(4H，m)，4.20(1H，m)，4.44-4.65(3H，m)，4.76(2H，s)，4.90(1H，m)，4.95(1H，d，J＝3.7Hz)，5.23-5.36(2H，m)，5.78(1H，d，J＝9.5Hz，NH)，5.90(1H，m)，7.17-7.35(10H，m)質(zhì)譜(m/z)1072.4424(M+Na)+元素分析值C52H80NO11PFCl3(分子量1051.52)計(jì)算值(％)C 59.40 H 7.67 N 1.33 P 2.95 F 1.81 Cl 10.12分析值(％)C 58.52 H 7.36 N 1.55 P 2.58 F 2.47 Cl 9.93(參考例37)2，6-雙脫氧-4-O-二苯基膦?；?6-氟-3-O-{(R)-3-十四烷酰氧基十四烷基}-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-α-D-吡喃葡萄糖通過(guò)對(duì)參考例36的化合物365mg(0.347mmol)，進(jìn)行與參考例20相同的操作，得到256mg(收率73％)的目的化合物。
IR(CHCl3溶液)譜3601，3434，3326，2927，2855，1737cm-1核磁共振譜(400MHz，CDCl3)δ0.88(6H，t，J＝6.6Hz)，1.20-1.71(44H，m)，2.22(2H，t，J＝7.3-8.1Hz)，3.38(1H，brs，OH)，3.49(1H，m)，3.76-3.95(3H，m)，4.17(1H，m)，4.44-4.65(3H，m)，4.72-4.77(2H，ABq，J＝12.1Hz)，4.92(1H，m)，5.36(1H，m)，6.07(1H，d，J＝8.8Hz，NH)，7.18-7.35(10H，m)質(zhì)譜(m/z)1010.4271(M+H)+(參考例38)2，2，2-三氯乙基亞氨基2，6-雙脫氧-4-O-二苯基膦?；?6-氟-3-O-{(R)-3-十四烷酰氧基十四烷基}-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-α-D-吡喃葡萄糖苷通過(guò)對(duì)參考例37的化合物255mg(0.252mmol)，進(jìn)行與參考例21相同的操作，得到目的化合物。這一化合物未經(jīng)精制，直接用于參考例39。(參考例39)二苯基甲基2，6-脫水-7-O-[2，6-雙脫氧-4-O-二苯基膦?；?6-氟-3-O-{(R)-十四烷酰氧基十四烷基}-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-3-芐氧基十四烷酰氨基}-4-O-{(R)-3-芐氧基十四烷基)-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸酯通過(guò)對(duì)參考例39的化合物283mg與參考例8的二醇化合物201mmol(0.203mmol)，進(jìn)行與參考例22相同的操作，得到307mg(收率76％)的目的化合物。
IR(CHCl3溶液)譜2927，2855，1732，1670，1601cm-1核磁共振譜(400MHz，CDCl3)δ0.88(12H，t，J＝6.6Hz)，1.25-1.71(86H，m)，2.21-2.26(4H，m)，2.97(1H，s，OH)，3.17(1H，m)，3.43-4.01(14H，m)，4.27-4.81(11H，m，包含1H，d，J＝5.9Hz，at 4.63ppm)，5.01(1H，m)，5.94(1H，brs，NH)，6.81(1H，d，J＝11.0Hz，NH)，6.82(1H，s)，7.17-7.35(30H，m)質(zhì)譜(m/z)2006.0531(M+Na)-(參考例40)二苯基甲基2，6-脫水-7-O-[2-乙酰氨基-2，6-雙脫氧-4-O-二苯基膦?；?6-氟-3-O-{(R)-十四烷酰氧基十四烷基}-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-3-芐氧基十四烷酰氨基}-4-O-{(R)-3-芐氧基十四烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸酯通過(guò)對(duì)參考例39的化合物152mg(0.0767mmol)，進(jìn)行與參考例23相同的操作，得到94.2mg(收率66％，2步驟)的目的化合物。
IR(CHCl3溶液)譜3432，3364，2927，2855，1718，1668，1600cm-1核磁共振譜(400MHz，CDCl3)δ0.88(12H，t，J＝6.6Hz)，1.22-1.73(86H，m)，2.2l-2.24(4H，m)，3.10(1H，m)，3.39-3.69(12H，m，包含OH)，3.93-4.05(2H，m)，4.28-4.58(8H，m，包含2H，ABq，J＝11.4Hz，at 4.30，4.34ppm，2H，s，at 4.43ppm)，4.63(1H，d，J＝5.9Hz)，5.07(1H，m)，5.28(1H，d，J＝8.8Hz)，6.59(1H，d，J＝6.6Hz，NH)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz，NH)，6.8l(1H，s)，7.17-7.35(30H，m)質(zhì)譜(m/z)1874.1609(M+Na)-(參考例41)2，6-脫水-7-O-[2-乙酰氨基-2，6-雙脫氧-4-O-二苯基膦酰基-6-氟-3-O-{(R)-3-十四烷酰氧基十四烷基}-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-3-羥基十四烷酰氨基}-4-O-{(R)-3-羥基十四烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸通過(guò)對(duì)參考例40的化合物90.3mg(0.0487mmol)，進(jìn)行與參考例35相同的操作，得到47.1mg(收率64％)的目的化合物。
IR(CHCl3溶液)譜3606，3416，3357，2927，2855，1713，1663，1602cm-1核磁共振譜(400MHz，CD3OD)δ0.90(12H，t，J＝6.6Hz)，1.23-1.75(86H，m)，2.00(3H，s)，2.20(2H，t，J＝7.3Hz)，2.34-2.37(2H，m)，3.45(1H，m)，3.58-4.04(13H，m)，4.20(1H，m)，4.38-4.58(4H，m，包含1H，d，J＝5.1Hz，at 4.47ppm)，4.70(1H，d，J＝8.1Hz)，7.19-7.42(10H，m)質(zhì)譜(m/z)1528.9941(M+Na)+(參考例42)烯丙基2-脫氧-3-O-{(R)-3-十二烷氧基十四烷基}-4，6-O-異亞丙基-2-三氟乙酰氨基-α-D-吡喃葡萄糖苷作為原料的烯丙基2-脫氧-4，6-O-異亞丙基-2-三氟乙酰氨基-α-D-吡喃葡萄糖苷(4.23g，11.9mmol)的二甲基甲酰胺(60ml)溶液中，在0℃加入氫化鈉(60％油性，725mg，18.1mmol)，并攪拌30分鐘。加入其他途徑合成的(R)-3-(十二烷氧基)-1-甲磺酰氧基十四烷(6.80g，14.3mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入水終止反應(yīng)，用乙酸乙酯抽提，用水、飽和食鹽水洗凈，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下去除溶劑，通過(guò)硅膠柱色譜精制，并用己烷-乙酸乙酯(4∶1)進(jìn)行洗脫，得到6.60g(收率75％)的目的化合物。
IR(CHCl3溶液)譜3431，2928，2855，1734cm-1核磁共振譜(400MHz，CDCl3)δ6.55(1H，d，J＝9.5Hz，NH)，5.86(1H.m)，5.31-5.24(2H，m)，4.89(1H，d，J＝3.7Hz)，4.20-4.13(2H，m)，3.98(1H，dd，J＝5.1，12.5Hz)，3.89-3.83(2H，m)，3.78-3.67(3H，m)，3.58-3.49(2H，m)，3.41-3.29(3H，m)，1.67-1.21(48H，m，包含3H，s，δ1.51，3H，s，δ1.41)，0.88(6H，t，J＝6.6Hz)質(zhì)譜(m/z)736.5337(M+H)+元素分析值C40H72F3NO7(分子量736.0)計(jì)算值(％)C 65.28 H 9.86 N 1.90 F 7.74分析值(％)C 65.35 H 9.89 N 1.90 F 7.86(參考例43)烯丙基2-脫氧-3-O-{(R)-十二烷氧基十四烷基}-4，6-O-異亞丙基-2-(2，2，2-三氯乙氧基甲酰氨基)-α-D-吡喃葡萄糖苷參考例42的化合物4.70g(6.39mmol)溶于乙醇10ml中，加入1M氫氧化鈉水溶液10ml，80℃攪拌4小時(shí)。減壓下濃縮反應(yīng)液，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟?、飽和食鹽水洗凈，并用硫酸鈉干燥。減壓下去除溶劑，用真空泵干燥，得到胺化合物4.02g。這一胺化合物溶于二氯甲烷10ml中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液10ml、氯甲酸2，2，2-三氯乙酯1.60g(7.55mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。隨后，用二氯甲烷稀釋?zhuān)盟?、飽和食鹽水洗凈，并用硫酸鎂干燥。減壓下去除溶劑，通過(guò)硅膠柱色譜精制，并用己烷-乙酸乙酯(4∶1)進(jìn)行洗脫，得到目的化合物(4.54g，收率87％)。
IR(CHCl3溶液)譜3439，2928，2855，1743cm-1核磁共振譜(400MHz，CDCl3)δ5.89(1H，m)，5.32-5.22(3H，m，包含NH)，4.87(1H，d，J＝3.7Hz)，4.74(2H，s)，4.13(1H，dd，J＝5.9，12.5Hz)，3.98(1H，dd，J＝6.6，12.5Hz)，3.92-3.82(3H，m)，3.77-3.57(4H，m)，3.48-3.30(4H，m)，1.68-1.21(48H，m，包含3H，s，δ1.50，3H，s，δ1.41)，0.88(6H，t，J＝6.6-7.3Hz)質(zhì)譜(m/z)814.4551(M-H)+元素分析值C41H74Cl3NO8(分子量815.4)計(jì)算值(％) C 60.39 H 9.15 N 1.72 Cl 13.04分析值(％) C 59.84 H 9.04 N 1.70 Cl 12.89(參考例44)烯丙基2-脫氧-3-O-{(R)-3-十二烷氧基十四烷基}-2-(2，2，2-三氯乙氫基羰基氨基)-α-D-吡喃葡萄糖苷參考例43的化合物3.51g(4.30mmol)溶于20ml 80％的乙酸水溶液中，60℃攪拌4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓下濃縮這一溶液，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)蔑柡吞妓釟溻c水溶液、飽和食鹽水洗凈，并用硫酸鎂干燥。減壓下去除溶劑，通過(guò)硅膠柱色譜精制，并用己烷-乙酸乙酯(3∶2)進(jìn)行洗脫，得到目的化合物(3.15g，收率95％)。
IR(KBr)譜3335，2923，2853，1709cm-1核磁共振譜(400MHz，CDCl3)δ5.90(1H，m)，5.32-5.22(3H，m，包含NH)，4.87(1H，d，J＝3.7Hz)，4.81，4.69(2H，ABq，J＝11.7Hz)，4.19(1H，dd，J＝5.1，13.2Hz)，3.99(1H，dd，J＝6.6，13.2Hz)，3.91-3.60(8H，m，包含OH)，3.50-3.36(4H，m)，2.17(1H，t，OH)，1.73-1.26(42H，m)，0.88(6H，t，J＝6.6Hz)質(zhì)譜(m/z)774.4228(M-H)+元素分析值C38H70Cl3NO8(分子量775.3)計(jì)算值(％)C 58.87 H 9.10 N 1.81 Cl 13.72分析值(％)C 58.87 H 8.94 N 1.81 Cl 14.00(參考例45)烯丙基6-O-芐氧基羰基-2-脫氧-3-O-{(R)-3-十二烷氧基十四烷基}-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-α-D-吡喃葡萄糖苷參考例44的化合物526mg(0.678mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，加入芐氧基甲酰氯0.50ml(3.50mmol)與吡啶332mg(4.20mmol)，0℃攪拌3小時(shí)。反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)蔑柡吐然@水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗凈，并用硫酸鎂干燥。減壓下去除溶劑，通過(guò)硅膠柱色譜精制，并用己烷-乙酸乙酯(3∶1)進(jìn)行洗脫，得到目的化合物(581mg，收率94％)。
IR(KBr)譜3522，3329，2923，2853，1725，1709cm-1核磁共振譜(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.32(5H，m)，5.87(1H，m)，5.30-5.20(3H，m，包含NH)，5.18(2H，s)，4.85(1H，d，J＝3.7Hz)，4.81，4.68(2H，ABq，J＝12.5Hz)，4.46-4.39(2H，m)，4.15(1H，dd，J＝5.1，12.5Hz).3.96(1H，dd，J＝6.6，12.5Hz)，3.88(1H，td，J＝10.3，3.7Hz)，3.84-3.79(2H，m)，3.69(1H，m)，3.64(1H，brs，OH)，3.56(1H，m)，3.48-3.33(4H，m)，1.74-1.71(2H，m)，1.59-1.21(40H，m)，0.88(6H，t，J＝6.6Hz)質(zhì)譜(m/z)908.4592(M+H)+元素分析值C46H76Cl3NO10(分子量909.5)計(jì)算值(％)C 60.75 H 8.42 N 1.54 Cl 11.70分析值(％)C 60.44 H 8.17 N 1.56 Cl 11.63(參考例46)烯丙基6-O-芐氧基羰基-2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?3-O-{(R)-3-十二烷氧基十四烷基}-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-α-D-吡喃葡萄糖苷參考例45的化合物553mg(0.608mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，加入4-二甲基氨基吡啶111mg(0.91 1mmol)、二苯基氯磷酸酯0.19ml(0.608mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。這一溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)蔑柡吞妓釟溻c水溶液、水、飽和食鹽水洗凈，并用硫酸鎂干燥。減壓下去除溶劑，通過(guò)硅膠柱色譜精制，并用己烷-乙酸乙酯(3∶1)進(jìn)行洗脫，得到目的化合物(663mg，收率96％)。
IR(CHCl3溶液)譜3436，2928，2855，1747cm-1核磁共振譜(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.12(15H，m)，5.87(1H，m)，5.30-5.21(3H，m，包含NH)，5.11，5.06(2N，ABq，J＝12.5Hz)，4.89(1H，d，J＝3.7Hz)，4.79，4.67(2H，ABq，J＝12.5Hz)，4.63(1H，q，J＝9.5Hz)，4.36(1H，dd，J＝1.5，11.7Hz)，4.29(1H，dd，J＝5.1，11.7Hz)，4.14(1H，dd，J＝5.1，13.2Hz)，4.02-3.95(3H，m)，3.80(1H，m)，3.72-3.64(2H，m)，3.25(2H，t，J＝6.6Hz)，3.20(1H，m)，1.63-1.61(2H，m)，1.45-1.43(2H，m)，1.30-1.18(38H，m)，0.88(6H，t，J＝6.6Hz)質(zhì)譜(m/z)1140.4890(M+H)+元素分析值C58H85Cl3NO13P(分子量1141.6)計(jì)算值(％)C 61.02 H 7.51 N 1.23 Cl 9.32 P 2.71分析值(％)C 60.49 H 7.61 N 1.19 Cl 9.44 P 2.96(參考例47)6-O-芐氧基羰基-2-脫氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-{(R)-3-十二烷氧基十四烷基}-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-D-吡喃葡萄糖參考例46的化合物613mg(0.537mmol)的四氫呋喃(6ml)溶液中，加入(1，5-環(huán)辛二烯)雙(甲基聯(lián)苯膦)-銥六氟磷酸鹽31.5mg，氫氣取代容器內(nèi)的空氣，待紅色溶液變透明后，用氮?dú)馊〈鷼錃?，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。隨后，加入水5ml、碘276mg(1.09mmol)，室溫?cái)嚢?0分鐘。這一溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)?0％硫代硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗凈，并用硫酸鎂干燥。減壓下去除溶劑，通過(guò)硅膠柱色譜精制，并用己烷-乙酸乙酯(3∶2)進(jìn)行洗脫。得到目的化合物(421mg，收率71％)。
IR(CHCl3溶液)譜3600，3435，2928，2855，1747cm-1核磁共振譜(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.12(15H，m)，5.43(1H，d，J＝9.5Hz，NH)，5.25(1H，t，J＝3.7Hz)，5.11，5.06(2H，ABq，J＝11.7Hz)，4.76，4.69(2H，ABq，J＝12.1Hz)，4.62(1H，q，J＝9.5Hz)，4.39-4.19(3H，m)，3.94(1H，m)，3.84-3.64(3H，m)，3.41(1H，brs，OH)，3.27-3.20(3H，m，包含2H，t，J＝6.6Hz，δ3.25)，1.65-1.62(2H，m)，1.45-1.43(2H，m)，1.30-1.18(38H，m)，0.88(6H，t，J＝6.6Hz)質(zhì)譜(m/z)1100.4601(M+H)+元素分析值C55H81Cl3NO15P(分子量1101.6)計(jì)算值(％)C 59.97 H 7.41 N 1.27 Cl 9.66 P 2.81分析值(％)C 58.85 H 7.25 N 1.22 Cl 9.73 P 2.98(參考例48)烯丙基6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-2-脫氧-3-O-{(R)-3-十二烷氧基十四烷基)-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-α-D-吡喃葡萄糖苷參考例44的化合物1.32g(1.70mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中，加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物385mg(2.56mmol)與4-二甲基氨基吡啶332mg(2.72mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。這一溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟?、飽和食鹽水洗凈，并用硫酸鎂干燥。減壓下去除溶劑，通過(guò)硅膠柱色譜精制，并用己烷-乙酸乙酯(9∶1)進(jìn)行洗脫，得到目的化合物(1.49g，收率99％)。IR(CHCl3溶液)譜3438，2928，2856，1742cm-1核磁共振譜(400MHz，CDCl3)δ5.90(1H，m)，5.31-5.20(3H，m，包含NH)，4.86(1H，d，J＝3.7Hz)，4.79，4.70(2H，ABq，J＝12.5Hz)，4.19(1H，dd，J＝5.1，12.5Hz)，3.98(1H，dd，J＝6.6，12.5Hz)，3.89-3.76(5H，m)，3.67-3.36(7H，m，包含OH)，1.72(2H，q，J＝5.9Hz)，1.62-1.21(40H，m)，0.91-0.86(15H，m)，0.090(6H，s)質(zhì)譜(m/z)910.4911(M+Na)+元素分析值C44H84Cl3NO8Si(分子量889.6)計(jì)算值(％)C 59.41 H 9.52 N 1.58 Cl 11.96分析值(％)C 59.03 H 9.30 N 1.49 Cl 12.02(參考例49)烯丙基6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4-O-二苯基膦?；?2-脫氧-3-O-{(R)-3-十二烷氧基十四烷基}-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-α-D-吡喃葡萄糖苷通過(guò)對(duì)參考例48的化合物1.45g(1.63mmol)，進(jìn)行與參考例46相同的操作，得到目的化合物(1.81g，收率99％)。
IR(CHCl3溶液)譜3436，2928，2856，1744cm-1核磁共振譜(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.15(10H，m)，5.92(1H，m)，5.33-5.23(3H，m，包含NH)，4.90(1H，d，J＝3.7Hz)，4.81，4.69(2H，ABq，J＝12.1Hz)，4.55(1H，q，J＝9.5Hz)，4.22(1H，dd，J＝5.9，13.2Hz)，4.03-3.86(2H，m)，3.83-3.65(6H，m)，3.26-3.19(3H，m)，1.65-1.18(42H，m)，0.91-0.85(15H，m)，0.009(6H，s)質(zhì)譜(m/z)1120.5409(M+H)+元素分析值C56H93Cl3NO11SiP(分子量1121.8)計(jì)算值(％)C 59.96 H 8.36 N 1.25 Cl 9.48 P 2.76分析值(％)C 59.49 H 8.23 N 1.18 Cl 9.66 P 2.81(參考例50)烯丙基4-O-二苯基膦?；?2-脫氧-3-O-{(R)-3-十二烷氧基十四烷基}-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-α-D-吡喃葡萄糖苷參考例49的化合物1.65g(1.47mmol)的四氫呋喃(9ml)溶液中，加入3N鹽酸水溶液1.5ml，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)蔑柡吞妓釟溻c水溶液、水、飽和食鹽水洗凈，并用硫酸鎂干燥。減壓下去除溶劑，通過(guò)硅膠柱色譜精制，并用己烷-乙酸乙酯進(jìn)行洗脫，得到目的化合物(1.31g，收率89％)。
IR(CHCl3溶液)譜3499，3373，2921，2851，1713，1646cm-1核磁共振譜(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.18(10H，m)，5.89(1H，m)，5.33-5.23(3H，m，包含NH)，4.93(1H，d，J＝3.7，Hz)，4.76，4.72(2H，ABq，J＝12.5Hz)，4.65(1H，q，J＝9.5Hz)，4.17(1H，dd，J＝5.9，13.2Hz)，4.03-3.97(2H，m)，3.88(1H，m)，3.70-3.59(5H，m)，3.29-3.21(3H，m)，1.65(1H，q，J＝6.6Hz)，1.47-1.18(40H，m)，0.88(6H，t，J＝6.6Hz)質(zhì)譜(m/z)1006.4539(M+H)+元素分析值C50H79Cl3NO11P(分子量1007.5)計(jì)算值(％)C 59.61 H 7.90 N 1.39 Cl 10.56 P 3.07分析值(％)C 59.19 H 7.82 N 1.37 Cl 10.66 P 3.09(參考例51)烯丙基4-O-二苯基膦酰基-2-脫氧-3-O-{(R)-3-十二烷氧基十四烷基}-6-O-甲基-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-α-D-吡喃葡萄糖苷參考例50的化合物385mg(0.382mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，加入2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶91mg(0.441mmol)、三甲基氧鎓四氟硼酸鹽64mg(0.435mmol)，室溫?cái)嚢?0分鐘。這一反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟柡吞妓釟溻c、飽和食鹽水洗凈，并用硫酸鎂干燥。減壓下去除溶劑，通過(guò)硅膠柱色譜精制，并用己烷-乙酸乙酯(7∶3)進(jìn)行精制，得到目的化合物(357mg，收率91％)。
IR(CHCl3溶液)譜3436，2928，2855，1744cm-1核磁共振譜(400MHz，CDCl3)67.35-7.15(10H，m)，5.90(1H，m)，5.33-5.23(3H，m，包含NH)，4.93(1H，d，J＝3.7Hz)，4.77，4.69(2H，ABq，J＝11.7Hz)，4.67(1H，m)，4.21(1H，dd，J＝5.1，13.2Hz)，4.04-3.98(2H，m)，3.89-3.65(4H，m)，3.54(1H，dd，J＝4.4，11.0Hz)，3.48(1H，dd，J＝2.2，11.0Hz)，3.26-3.19(6H，m，包含3H，s，δ3.24)，1.64-1.62(2H，m)，1.44-1.43(2H，m)，1.32-1.17(38H，m)，0.88(6H，t，J＝6.6Hz)質(zhì)譜(m/z)1020.4669(M+H)+元素分析值C51H61Cl3NO11P(分子量1021.5)計(jì)算值(％)C 59.97 H 7.99 N 1.37 Cl 10.41 P 3.03分析值(％)C 59.10 H 7.85 N 1.29 Cl 10.51 P 3.27(參考例52)4-O-二苯基膦?；?2-脫氧-3-O-{(R)-3-十二烷氧基十四烷基}-6-O-甲基-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-D-吡喃葡萄糖通過(guò)對(duì)參考例51的化合物695mg(0.681mmol)，進(jìn)行與參考例47相同的操作，得到目的化合物(483mg，收率72％)。
IR(CHCl3溶液)譜3426，3339，2922，2851，1721cm-1核磁共振譜(400MHz.CDCl3)δ7.35-7.16(10H，m)，5.40(1H，d，J＝9.5Hz，NH)，5.27(1H，t，J＝3.7Hz)，4.75，4.70(2H，ABq，J＝11.7Hz)，4.55(1H，q，J＝9.5 Hz)，4.13(1H，m)，3.95(1H，m)，3.85-3.65(4H，m，包含 OH)，3.51-3.43(2H，m)，3.26-3.16(6H，m，包含2H，t，J＝6.6Hz，δ3.25，3H，s，δ3.21)，1.65-1.64(2H，m)，1.44-1.42(2H，m)，1.32-1.17(38H，m)，0.88(6H，t，J＝6.6Hz)質(zhì)譜(m/z)980.4378(M+H)+元素分析值C48H77Cl3NO11P(分子量981.5)計(jì)算值(％)C 58.74 H 7.91 N 1.43 Cl 10.84 P 3.16分析值(％)C 58.49 H 8.15 N 1.51 Cl 10.74 P 3.24(參考例53)烯丙基2，6-雙脫氫-4-O-二苯基膦酰基-3-O-{(R)-3-十二烷氧基十四烷基}-6-氟-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-α-D-吡喃葡萄糖苷參考例50的化合物521mg(0.517mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(5ml)溶液中，在氮?dú)夥諊拢?40℃加入(二乙基氨基)三氟化硫(DAST)0.2ml(1.51mmol)并攪拌30分鐘后，0℃攪拌2小時(shí)。加入水終止反應(yīng)，用乙酸乙酯抽提，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗凈，并用硫酸鎂干燥。減壓下去除溶劑，通過(guò)中性硅膠柱色譜精制，并用己烷-乙酸乙酯(3∶1)進(jìn)行洗脫，得到目的化合物(432mg，收率83％)。
IR(CHCl3溶液)譜3691，3436，2928，2855，1744cm-1核磁共振譜(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.16(10H，m)，5.89(1H，m)，5.34-5.24(3H，m，包含NH)，4.94(1H，d，J＝3.7Hz)，4.79，4.68(2H，ABq，J＝11.7Hz)，4.64-4.55(2H，m)，4.46(1H，m)，4.20(1H，dd，J＝5.9，13.2Hz)，4.05-3.90(3H，m)，3.83-3.65(3H，m)，3.25(2H，t，J＝6.6-7.3Hz)，3.21(1H，m)，1.65-1.57(2H，m)，1.45-1.43(2H，m)，1.32-1.17(38H，m)，0.88(6H，t，J＝6.6-7.3Hz)質(zhì)譜(m/z)1008.4485(M+H)-元素分析值 C50H78Cl3FNO10P(分子量1009.5)計(jì)算值(％)C 59.49 H 7.79 N 1.39 Cl 10.54 F 1.88 P 3.07分析值(％)C 59.45 H 7.68 N 1.48 Cl 10.45 F 2.25 P 3.24(參考例54)2，6-雙脫氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-{(R)-3-十二烷氧基十四烷基}-6-氟-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-D-吡喃葡萄糖基通過(guò)對(duì)參考例53的化合物416mg(0.412mmol)，進(jìn)行與參考例47相同的操作，得到目的化合物(329mg，收率82％)。
IR(CHCl3溶液)譜3602，3435，2928，2855，1745cm-1核磁共振譜(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.17(10H，m)，5.47(1H，d，J＝9.5Hz，NH)，5.31(1H，t，J＝3.7Hz)，4.76，4.71(2H，ABq，J＝11.7Hz)，4.60(1H，q，J＝9.5Hz)，4.56(1H，m)，4.44(1H，m)，4.17(1H，m)，3.96(1H，m)，3.85-3.65(4H，m，包含OH)，3.273.21(3H，m，包含2H，t，J＝6.6Hz，δ3.26)，1.67-1.62(2H，m)，1.45-1.44(2H，m)，1.32-1.18(38H，m)，0.88(6H，t，J＝6.6Hz)質(zhì)譜(m/z)968.4178(M+H)+元素分析值C47H74Cl3FNO10P(分子量969.4)計(jì)算值(％)C 58.23 H 7.69 N 1.45 Cl 10.97 F 1.96 P 3.20分析值(％)C 58.27 H 7.76 N 1.43 Cl 11.20 F 2.04 P 3.25(參考例55)二苯基甲基2，6-脫水-7-O-[6-O-芐氧基羰基-2-脫氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-{(R)-3-十二烷氧基十四烷基}-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-3-芐氧基十四烷酰氨基}-4-O-{(R)-3-芐氧基十四烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸酯參考例47的化合物521mg(0.473mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，加入三氯乙腈0.70ml(6.98mmol)、碳酸銫77mg(0.237mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液20ml終止反應(yīng)，這一反應(yīng)混合物用二氯甲烷抽提，有機(jī)層用保護(hù)食鹽水洗凈，并用硫酸鈉干燥。減壓下去除溶劑，用真空泵進(jìn)行干燥，得到1位三氯乙酰亞氨酸酯化合物519mg(定量的)。
得到的亞氨酸酯化合物與二苯基甲基2，6-脫水-3-{(R)-3-芐氧基十四烷酰氨基}-4-O-{(R)-3-芐氧基十四烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-D-庚糖酸酯234mg(0.236mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，加入分子篩4A 750mg，室溫?cái)嚢?小時(shí)，去除反應(yīng)體系中的水分。隨后，這一溶液冷卻到-40℃，加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯15μl(0.0829mmol)，攪拌2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾掉分子篩4A，加入飽和碳酸氫鈉水溶液、并用乙酸乙酯抽提。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗凈，并用硫酸鎂干燥。減壓下去除溶劑，通過(guò)硅膠柱色譜精制，并用己烷-乙酸乙酯(7∶3)進(jìn)行洗脫，得到目的化合物(365mg，收率75％)。
IR(CHCl3溶液)譜3691，3604，3519，3405，2928，2855，1735，1669cm-1核磁共振譜(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.11(35H，m)，6.83(1H，s)，6.81(1H，m，NH)，5.39(1H，m，NH)，5.10，5.04(2H，ABq，J＝11.7Hz)，4.86(1H，m)，4.71，4.66(2H，ABq，J＝11.7Hz)，4.61(1H，d，J＝5.9Hz)，4.51(1H，q，J＝9.5Hz)，4.45-4.21(7H，m，包含2H，ABq，J＝11.5Hz，δ4.44，4.39，2H，ABq，J＝11.0Hz，δ 4.33，4.28)，4.07-3.92(2H，m)，3.72-3.43(11H，m)，3.27-3.14(4H，m)，3.02(1H，brs，0H)，2.24(2H，d，J＝5.9Hz)，1.74-1.24(84H，m)，0.88(12H，t，J＝6.6Hz)質(zhì)譜(m/z)2096.0845(M+Na)+元素分析值 C117H168Cl3N2O21P(分子量2075.9)計(jì)算值(％)C 67.69 H 8.16 N 1.35 Cl 5.12 P 1.49分析值(％)C 67.01 H 8.04 N 1.34 Cl 5.27 P 1.37(參考例56)二苯基甲基2，6-脫水-7-O-[2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?3-O-{(R)-3-十二烷氧基十四烷基}-6-O-甲基-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-3-芐氧基十四烷酰氨基}-4-O-{(R)-3-芐氧基十四烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸酯通過(guò)對(duì)參考例52的化合物438mg(0.446mmol)，進(jìn)行與參考例55相同的操作，得到目的化合物(298mg，收率68％)。
IR(CHCl3溶液)諳2928，2855，1735，1668cm-1核磁共振譜(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.15(30H，m)，6.83(1H，s)，6.79(1H，d，J＝9.5Hz，NH)，5.33(1H，m，NH)，4.84(1H，m)，4.75，4.67(2H，ABq，J＝11.7Hz)，4.61(1H，d，J＝5.9Hz)，4.54(1H，q，J＝9.5Hz)，4.44，4.40(2H，ABq，J＝11.7Hz)，4.34-4.26(3H，m，包含2H，ABq，J＝11.4Hz，δ4.33，4.28)，4.00-3.89(2H，m)，3.76-3.41(13H，m)，3.27-3.10(7H，m，包含3H，s，δ3.21)，3.03(1H，brs，OH)，2.23(2H，d，J＝5.9Hz)，1.75-1.24(84H，m)，0.88(12H，t，J＝6.6Hz)質(zhì)譜(m/z)1976.0585(M+Na)+元素分析值C110H164Cl3N2O19P(分子量1955.8)計(jì)算值(％)C 67.55 H 8.45 N 1.43 Cl 5.44 P 1.58分析值(％)C 67.53 H 8.25 N 1.43 Cl 5.14 P 1.32(參考例57)二苯基甲基2，6-脫水-7-O-[2，6-雙脫氧-4-O-二苯基膦?；?3-O-{(R)-3-十二烷氧基十四烷基}-6-氟-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-3-芐氧基十四烷酰氨基}-4-O-{(R)-3-芐氧基十四烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸酯通過(guò)對(duì)參考例54的化合物230mg(0.238mmol)，進(jìn)行與參考例55相同的操作，得到目的化合物(185mg，收率80％)。
IR(CHCl3溶液)諳2928，2855，1735，1669cm-1核磁共振譜(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.17(30H，m)，6.83(1H，s)，6.82(1H，m，NH)，5.43(1H，m，NH)，4.90(1H，m)，4.75，4.67(2H，ABq，J＝11.7Hz)，4.61(1H，d，J＝5.1Hz)，4.57-4.26(8H，m，包含2H，ABq，J＝11.7Hz，δ4.45，4.40，2H，ABq，J＝11.4Hz，δ 4.33，4.28)，4.02-3.92(2H，m)，3.75-3.43(11H，m)，3.27-3.15(4H，m)，3.03(1H，brs，OH)，2.25(2H，d，J＝5.9Hz)，1.74-1.25(84H，m)，0.88(12H，t，J＝6.6Hz)質(zhì)譜(m/z)1964.0414(M+Na)+元素分析值C109H161Cl3FN2O18P(分子量1943.78)計(jì)算值(％)C 67.35 H 8.35 N 1.44 F 0.98 Cl 5.47 P 1.59分析值(％)C 67.34 H 8.10 N 1.48 F 1.26 Cl 5.39 P 1.43(參考例58)二苯基甲基2，6-脫水-7-O-[2-乙酰氨基-6-O-芐氧基羰基-2-脫氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-{(R)-3-十二烷氧基十四烷基}-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-3-芐氧基十四烷酰氨基}-4-O-{(R)-3-芐氧基十四烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸酯參考例55的化合物230mg(0.111mol)的乙酸(5ml)溶液中，加入酸處理過(guò)的鋅粉148mg(2.27mmol)，并室溫?cái)嚢琛?小時(shí)后，過(guò)濾反應(yīng)液，經(jīng)減壓濃縮后，殘?jiān)靡宜嵋阴ハ♂專(zhuān)蔑柡吞妓釟溻c水溶液、飽和食鹽水洗凈，并用硫酸鈉干燥。減壓下去除溶劑，得到胺化合物。這一胺化合物溶于四氫呋喃(3ml)-水(2ml)中，加入吡啶(45μl，0.556mmol)、乙酸酐(55μl，0.583mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。這一反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟?、飽和食鹽水洗凈，并用硫酸鎂干燥。減壓下去除溶劑，通過(guò)硅膠柱色譜精制，并用己烷-乙酸乙酯(3∶2)進(jìn)行洗脫，得到目的化合物(152mg.收率71％)。
IR(CHCl3溶液)譜3436，2928，2855，1745，1670cm-1核磁共振譜(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.12(35H，m)，6.82(1H，s)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz，NH)，6.07(1H，d，J＝6.6Hz，NH)，5.21(1H，d，J＝8.1Hz)，5.11，5.05(2H，ABq，J＝11.7Hz)，4.62(1H，d，J＝5.1Hz)，4.50(1H，q，J＝9.5Hz)，4.43(2H，s)，4.39-4.28(5H，m)，4.23(1H，dd，J＝5.1，11.7Hz)，4.07-4.00(2H，m)，3.72-3.27(14H，m，包含OH)，3.03(1H，m)，2.25(2H，d，J＝5.1Hz)，1.91(3H，s)，1.73-1.26(84H，m)，0.89(12H，t，J＝6.6Hz)質(zhì)譜(m/z)1964.1870(M+Na)+元素分析值C116H169N2O20P(分子量1942.6)計(jì)算值(％) C 71.72 H 8.77 N 1.44 P 1.59分析值(％) C 71.46 H 8.60 N 1.42 P 1.49(參考例59)二苯基甲基2，6-脫水-7-O-[2-乙酰氨基-2-脫氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-{(R)-3-十二烷氧基十四烷基}-6-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-3-芐氧基十四烷酰氨基}-4-O-{(R)-3-芐氧基十四烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸酯通過(guò)對(duì)參考例56的化合物229mg(0.117mmol)，進(jìn)行與參考例58相同的操作，得到目的化合物(158mg，收率74％)。
IR(CHCl3溶液)譜3436，2928，2855，1732，1670cm-1核磁共振譜(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.15(30H，m)，6.81(1H，s)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz，NH)，5.97(1H，d，J＝7.3Hz，NH)，5.15(1H，d，J＝8.1Hz)，4.61(1H，d，J＝5.9Hz)，4.52(1N，q，J＝9.5Hz)，4.42(2H，s)，4.35(1H，m)，4.33，4.29(2H，ABq，J＝11.4Hz)，4.05-3.99(2H，m)，3.74-3.40(14H，m，包含OH)，3.30-3.22(6H，m，包含3H，s，δ3.22)，3.11(1H，m)，2.23(2H，d，J＝5.1Hz)，1.91(3H，s)，1.74-1.25(84H，m)，0.88(12H，t，J＝6.6Hz)質(zhì)譜(m/z)1844.1700(M+Na)+元素分析值C109H165N2O18P(分子量1822.5)計(jì)算值(％)C 71.84 H 9.13 N 1.54 P 1.70分析值(％)C 71.38 H 8.96 N 1.51 P 1.53(參考例60)二苯基甲基2，6-脫水-7-O-[2-乙酰氨基-2，6-雙脫氧-4-O-二苯基膦?；?3-O-{(R)-3-十二烷氧基十四烷基}-6-氟-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-3-芐氧基十四烷酰氨基}-4-O-{(R)-3-芐氧基十四烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸酯通過(guò)對(duì)參考例57的化合物180mg(0.0927mmol)，進(jìn)行與參考例58相同的操作，得到目的化合物(115mg，收率68％)。
IR(CHCl3溶液)諳3529，3335，3064，3032，2924，2854，1733，1646cm-1核磁共振譜(400MHz.CDCl3)δ7.37-7.17(30H，m)，6.82(1H，s)，6.80(1H，d，J＝11.7Hz，NH)，6.03(1H，d，J＝6.6Hz，NH)，5.21(1H，d，J＝8.1Hz)，4.61(1H.d，J＝5.1Hz)，4.57-4.27(8H，m，包含2H，s，δ4.42，2H，ABq，J＝11.4Hz，δ4.34，4.29)，4.11-4.03(2H，m)，3.71-3.41(11H，m)，3.33-3.22(4H，m，包含OH)，3.04(1H，m)，2.2.4(2H，d，J＝5.9Hz)，1.91(3H，s)，1.74-1.25(84H，m)，0.88(12H，t，J＝6.6Hz)質(zhì)譜(m/z)1832.1459(C108H162FN2O17PNa)元素分析值C109H165N2O18P(分子量1822.5)計(jì)算值(％)C 71.84 H 9.13 N 1.54 P 1.70分析值(％)C 71.38 H 8.96 N 1.51 P 1.53(參考例61)2，6-脫水-7-O-[2-乙酰氨基-2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?3-O-{(R)-3-十二烷氧基十四烷基}-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-3-羥基十四烷酰氨基}-4-O-{(R)-3-羥基十四烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸參考例58的化合物115mg(0.0593mmol)的乙醇(5ml)溶液中，加入20％氫氧化鈀-碳111mg，在氫氣氛圍下攪拌18小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液，經(jīng)減壓濃縮后，通過(guò)薄層硅膠色譜(展開(kāi)溶劑∶氯仿∶甲醇＝5∶1)進(jìn)行精制。洗脫產(chǎn)物溶于氯仿10ml中，用0.05N鹽酸水溶液洗凈，并除去殘存的硅膠，氯仿層在減壓下進(jìn)行濃縮，得到目的化合物(62.3mg，收率72％)。
IR(CHCl3溶液)諳3318(寬峰)，3072，2924，2854，1729，1656cm-1核磁共振譜(400MHz，CD3OD)δ7.40-7.19(10H，m)，4.75(1H，d，J＝8.1Hz)，4.56(1H，q，J＝8.8Hz)，4.29(1H，m)，4.22-4.19(2H，m)，4.00-3.22(18H，m)，3.20(3H，s)，2.40-2.33(2H，m)，2.03(3H，s)，1.75-1.21(84H，m)，0.90(12H，t，J＝6.6Hz)質(zhì)譜(m/z)1497.9939(M+Na)-(參考例62)2，6-脫水-7-O-[2-乙酰氨基-2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?3-O-{(R)-3-十二烷氧基十四烷基}-6-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-3-羥基十四烷酰氨基}-4-O-{(R)-3-羥基基十四烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸通過(guò)對(duì)參考例59的化合物136mg(0.0744mmol)，進(jìn)行與參考例61相同的操作，得到目的化合物(98.2mg，收率89％)。
IR(CHCl3溶液)譜3318(broad)，3072，2924，2854，1729，1656cm-1核磁共振譜(400MHz，CD3OD)δ7.40-7.19(10H，m)，4.75(1H，d，J＝8.1Hz)，4.56(1H，q，J＝8.8Hz)，4.29(1H，m)，4.22-4.19(2H，m)，4.00-3.22(18H，m)，3.20(3H，s)，2.40-2.33(2H，m)，2.03(3H，s)，1.75-1.21(84H，m)，0.90(12H，t，J＝6.6Hz)質(zhì)譜(m/z)1497.9939(M+Na)-(參考例63)2，6-脫水-7-O-[2-乙酰氨基-2，6-雙脫氧-4-O-二苯基膦?；?3-O-{(R)-3-十二烷氧基十四烷基}-6-氟-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-3-羥基基十四烷酰氨基}-4-O-{(R)-3-羥基十四烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸通過(guò)對(duì)參考例60的化合物75.2mg(0.0415mmol)，進(jìn)行與參考例61相同的操作，得到目的化合物(48.3mg，收率80％)。
IR(KBr)譜3323(寬峰)，3072，2924，2854，1729，1656cm-1核磁共振譜(400MHz，CD3OD)δ7.41-7.18(10H，m)，4.68(1H，d，J＝8.1Hz)，4.58-4.36(4H，m，包含1H，d，J＝5.1Hz，δ4.49)，4.22-4.19(2H，m)，4.03(1H，m)，3.94-3.68(10H，m)，3.60(1H，t，J＝7.3-9.5Hz)，3.45(1H，t，J＝8.1Hz)，3.36-3.25(3H，m)，2.39-2.30(2H，m)，2.00(3H，s)，1.76-1.20(84H，m)，0.90(12H，t，J＝6.6Hz)質(zhì)譜(m/z)1485.9769(M+Na)+(試驗(yàn)方法)巨噬細(xì)胞活性抑制試驗(yàn)(拮抗物試驗(yàn))利用人單核細(xì)胞株U937，體外生成TNFα。生成的TNFα用Genzyme公司的ELISA KIT進(jìn)行定量。評(píng)估方法根據(jù)Daniel-Issakani等的方法(J.Biol.Chem.，264，20240-20247(1989))進(jìn)行。
由10ng/ml的LPS(lipopolysaccharide，脂多糖)，6小時(shí)內(nèi)每105個(gè)U937細(xì)胞約生成約1ng的TNFα(標(biāo)準(zhǔn)生成量定為100％)。
在10ng/ml的LPS存在下，求得實(shí)施例化合物存在時(shí)、將TNFα的生成量抑制到標(biāo)準(zhǔn)生成量的50％的濃度，用ED50％表示。
對(duì)于各化合物的細(xì)胞毒性，通過(guò)MTT法測(cè)定實(shí)施例各化合物存在下，6小時(shí)后的J774.1細(xì)胞的細(xì)胞存活率(Cell Viability)，并將抑制到不存在化合物時(shí)的細(xì)胞存活率的50％的濃度表示為IC50，將ED50/IC50作為指標(biāo)，確認(rèn)本發(fā)明的效果。
本發(fā)明涉及的類(lèi)酯A1位羧酸衍生物，顯示出優(yōu)異的巨噬細(xì)胞活性抑制作用，并作為消炎藥、抗自身免疫疾病藥或抗敗血癥藥方面具有利用價(jià)值。
權(quán)利要求
1.下述通式表示的化合物，或其藥理上可允許的鹽或其酯， 式中，R1及R3相同或不同，表示可被選自下述(取代基組A)的一種以上基團(tuán)取代的C1-C20烷?；杀贿x自下述(取代基組A)的一種以上基團(tuán)取代的C3-C20烯?；?，及可被選自下述(取代基組A)的一種以上基團(tuán)取代的C3-C20炔酰基；R2及R4相同或不同，表示可被選自下述(取代基組A)的一種以上基團(tuán)取代的C1-C20烷基，可被選自下述(取代基組A)的一種以上基團(tuán)取代的C2-C20烯基，可被選自下述(取代基組A)的一種以上基團(tuán)取代的C2-C20炔基；R5表示氫原子，鹵素原子，羥基，可具有氧代基的C1-C6烷氧基，可具有氧代基的C2-C6烯氧基，可具有氧代基的C2-C6炔氧基；(取代基組A)為由鹵素原子，羥基，氧代基，可具有氧代基的C1-C20烷氧基，可具有氧代基的C2-C20烯氧基，可具有氧代基的C2-C20炔氧基，可具有氧代基的C1-C20烷酰氧基，可具有氧代基的C3-C20烯酰氧基及可具有氧代基的C3-C20炔酰氧基構(gòu)成的基團(tuán)群。
2.權(quán)利要求1記載的化合物，或其藥理上可允許的鹽或其酯，其中R1為可具有選自(取代基組A)的取代基的C4-C18烷酰基。
3.權(quán)利要求1記載的化合物，或其藥理上可允許的鹽或其酯，其中R1為可具有選自(取代基組A)的取代基的C8-C16烷酰基。
4.權(quán)利要求1記載的化合物，或其藥理上可允許的鹽或其酯，其中R1為未取代或具有選自(取代基組A)的羥基作為取代基的C12-C14烷?；?。
5.權(quán)利要求1記載的化合物，或其藥理上可允許的鹽或其酯，其中R1為未取代或具有選自(取代基組A)的羥基作為取代基的月桂酰基或肉豆蔻?；?。
6.權(quán)利要求1至5記載的化合物，或其藥理上可允許的鹽或其酯，其中R2為可具有選自(取代基組A)的取代基的C4-C18烷基。
7.權(quán)利要求1至5記載的化合物，或其藥理上可允許的鹽或其酯，其中R2為可具有選自(取代基組A)的取代基的C8-C16烷基。
8.權(quán)利要求1至5記載的化合物，或其藥理上可允許的鹽或其酯，其中R2為未取代或具有選自(取代基組A)的羥基作為取代基的C12-C14烷基。
9.權(quán)利要求1至5記載的化合物，或其藥理上可允許的鹽或其酯，其中R2為未取代或具有選自(取代基組A)的羥基作為取代基的十二烷基或十四烷基。
10.權(quán)利要求1至9記載的化合物，或其藥理上可允許的鹽或其酯，其中R3為未取代的C1-C16烷?；?。
11.權(quán)利要求1至9記載的化合物，或其藥理上可允許的鹽或其酯，其中R3為未取代的C1-C8烷?；?。
12.權(quán)利要求1至9記載的化合物，或其藥理上可允許的鹽或其酯，其中R3為未取代的C1-C4烷?；?br> 13.權(quán)利要求1至9記載的化合物，或其藥理上可允許的鹽或其酯，其中R3為乙酰基或丙?；?br> 14.權(quán)利要求1至9記載的化合物，或其藥理上可允許的鹽或其酯，其中R3為乙?；?。
15.權(quán)利要求1至14記載的化合物，或其藥理上可允許的鹽或其酯，其中R4為可具有選自(取代基組A)的取代基的C4-C18烷基。
16.權(quán)利要求1至14記載的化合物，或其藥理上可允許的鹽或其酯，其中R4為可具有選自(取代基組A)的取代基的C8-C16烷基。
17.權(quán)利要求1至14記載的化合物，或其藥理上可允許的鹽或其酯，其中R4為具有選自(取代基組A)的氟原子、羥基、未取代的C12-C14的烷氧基或未取代的C12-C14的烷酰氧基作為取代基的C12-C14烷基。
18.權(quán)利要求1至14記載的化合物，或其藥理上可允許的鹽或其酯，其中R4為具有選自(取代基組A)的十二烷氧基或十四烷氧基作為取代基的十二烷基或十四烷基。
19.權(quán)利要求1至14記載的化合物，或其藥理上可允許的鹽或其酯，其中R4為具有選自(取代基組A)的月桂酰氧基或肉豆蔻酰氧基作為取代基的十二烷基或十四烷基。
20.權(quán)利要求1至19記載的化合物，或其藥理上可允許的鹽或其酯，其中R5為鹵素原子、羥基或未取代的C1-C6的烷氧基。
21.權(quán)利要求1至19記載的化合物，或其藥理上可允許的鹽或其酯，其中R5為氟原子、羥基或甲氧基。
22. 2，6-脫水-7-O-[2-乙酰氨基-2-脫氧-6-O-甲基-4-O-膦?；?3-O-{(R)-3-十四烷酰氧基十四烷基}-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-3-羥基十四烷酰氨基}-4-O-{(R)-3-羥基十四烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸，或其藥理上可允許的鹽或其酯。
23. 2，6-脫水-7-O-[2-乙酰氨基-2-脫氧-4-O-膦?；?3-O-{(R)-3-十四烷酰氧基十四烷基}-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-3-羥基十四烷酰氨基}-4-O-{(R)-3-羥基十四烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸，或其藥理上可允許的鹽或其酯。
24. 2，6-脫水-7-O-[2-乙酰氨基-2，6-雙脫氧-6-氟-4-O-膦?；?3-O-{(R)-3-十四烷酰氧基十四烷基}-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-3-羥基十四烷酰氨基}-4-O-{(R)-3-羥基十四烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸，或其藥理上可允許的鹽或其酯。
25. 2，6-脫水-7-O-[2-乙酰氨基-2-脫氧-3-O-{(R)-3-十二烷氧基十四烷基}-6-O-甲基-4-O-膦酰基-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-3-羥基十四烷酰氨基}-4-O-{(R)-3-羥基十四烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸，或其藥理上可允許的鹽或其酯。
26. 2，6-脫水-7-O-[2-乙酰氨基-2-脫氧-3-O-{(R)-3-十二烷氧基十四烷基}-4-O-膦?；?β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-3-羥基十四烷酰氨基}-4-O-{(R)-3-羥基十四烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸，或其藥理上可允許的鹽或其酯。
27. 2，6-脫水-7-O-[2-乙酰氨基-2，6-雙脫氧-3-O-{(R)-3-十二烷氧基十四烷基}-6-氟-4-O-膦酰基-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-{(R)-3-羥基十四烷酰氨基}-4-O-{(R)-3-羥基十四烷基}-3-脫氧-D-甘油基-D-艾杜-庚糖酸，或其藥理上可允許的鹽或其酯。
28.一種藥物，其含有權(quán)利要求1記載的化合物作為有效成分。
29.一種預(yù)防或治療炎癥的組合物，其含有權(quán)利要求1記載的化合物作為有效成分。
30.一種預(yù)防或治療自身免疫疾病的組合物，其含有權(quán)利要求1記載的化合物作為有效成分。
31.一種預(yù)防或治療敗血癥的組合物，其中含有權(quán)利要求1記載的化合物作為有效成分。
32.一種炎癥的預(yù)防或治療方法，其特征在于以權(quán)利要求1中記載的化合物的藥理有效量投藥給溫血?jiǎng)游铩?br> 33.一種自身免疫疾病的預(yù)防或治療的方法，其特征在于以權(quán)利要求1中記載的化合物的藥理有效量投藥給溫血?jiǎng)游铩?br> 34.一種敗血癥的預(yù)防或治療的方法，其特征在于以權(quán)利要求1中記載的化合物的藥理有效量投藥給溫血?jiǎng)游铩?br> 全文摘要
下述化合物(I)具有優(yōu)異的巨噬細(xì)胞活性抑制作用,在炎癥、自身免疫疾病或敗血癥的預(yù)防或治療方面是有效的。R
文檔編號(hào)C07H13/06GK1346361SQ00806106
公開(kāi)日2002年4月24日 申請(qǐng)日期2000年2月10日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月10日
發(fā)明者風(fēng)間由紀(jì)子, 汐崎正生, 蔵方慎一, 金井沙織 申請(qǐng)人:三共株式會(huì)社