專利名稱：甾族激素核受體的吲哚衍生物調(diào)控劑的制作方法
背景技術(shù)：
核激素受體是一類在進化上保守的細胞內(nèi)受體蛋白，它們被稱為“配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子”(Evans等人，SCIENCE，240889(1988))。核激素受體基因總家族編碼糖皮質(zhì)激素(例如皮質(zhì)醇、皮質(zhì)酮、可的松)、雄激素、鹽皮質(zhì)激素(例如醛固酮)、孕酮、雌激素和甲狀腺激素的結(jié)構(gòu)相關(guān)性受體蛋白。在這種核受體總家族內(nèi)還包括維生素D、視黃酸、9-順式視黃酸的受體蛋白，以及尚未鑒別同族配體的那些受體(“孤受體”)(Ribeiro等人，AnnualRev.Med.，46443-453(1995))。甾族激素受體代表核激素受體總家族的子集。根據(jù)以其天然狀態(tài)與受體絡(luò)合的同族配體加以命名，甾族激素核受體包括糖皮質(zhì)激素受體(GR)、雄激素受體(AR)、鹽皮質(zhì)激素受體(MR)、雌激素受體(ER)和孕酮受體(PR)(Tenbaum等人，Int.J.Biochem.Cell.Bio.，29(12)1325-1341(1997))。
與膜結(jié)合性受體相反，核激素受體在配體進入細胞內(nèi)之后遭遇它們各自的配體。一旦發(fā)生配體結(jié)合，配體-受體絡(luò)合物就調(diào)控細胞核內(nèi)靶基因的轉(zhuǎn)錄。例如，大多數(shù)無配體的核受體與細胞質(zhì)中的熱震蛋白(HSP)結(jié)合在絡(luò)合物中。在循環(huán)中的激素進入細胞內(nèi)之后，結(jié)合引發(fā)受體的構(gòu)象改變，把受體與HSP分離。配體結(jié)合性受體易位于核，在那里它們以單體以及雜二聚體和均二聚物與靶基因啟動子區(qū)域中的特定激素響應元件(HRE)結(jié)合。HRE-受體絡(luò)合物然后繼而調(diào)節(jié)近位基因的轉(zhuǎn)錄(參見Ribeiro等人，出處同上)。另一方面，在沒有HSP和/或同族配體的存在下，甲狀腺激素受體(TR)和其它非甾族受體，例如維生素D受體(VDR)和視黃酸受體(RAR)與它們各自的HRE結(jié)合。從循環(huán)中釋放的激素進入細胞，在核中與這些受體結(jié)合，繼而雜二聚化為其它核受體，例如9-順式視黃酸(RXR)。至于甾族激素核受體，在配體結(jié)合之后，配體結(jié)合性受體絡(luò)合物再次調(diào)節(jié)鄰近基因的轉(zhuǎn)錄。
鹽皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素對大量生理功能發(fā)揮深遠的影響，它們在生長、發(fā)育和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的維持中扮演不同的角色。這些作用受到MR和GR的介導，后者在各自的DNA結(jié)合區(qū)中共享大約94％的同源性，而在它們各自的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域中共享大約57％的同源性(Kino等人，J.ofEndocrinology，169，437-445(2001))。在內(nèi)臟組織中，例如腎和腸，MR響應于醛固酮而調(diào)節(jié)鈉的潴留、鉀的排泄和水分平衡。另外，腦中MR的表達似乎在神經(jīng)元興奮性的控制、下丘腦-垂體-腎上腺軸的負反饋調(diào)節(jié)和行為表現(xiàn)的認知方面中扮演角色(Castren等人，J.of Neuroendocrinology，3，461-466(1993))。GR在幾乎所有組織和器官系統(tǒng)中無所不在地被表達，它是中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的完整性和心血管、代謝與免疫內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的維持的關(guān)鍵(Kino等人，J.of Endocrinology，169，437-445(2001))。
醛固酮水平的升高或者鹽皮質(zhì)激素受體的過度刺激與若干生理學障礙或病理疾病狀態(tài)有聯(lián)系，所述障礙或疾病包括康恩氏綜合征、原發(fā)性與繼發(fā)性醛固酮過多癥、鈉潴留增加、鎂與鉀排泄增加(利尿)、水潴留增加、高血壓(僅收縮壓和合并的收縮壓/舒張壓)、心律失常、心肌纖維變性、心肌梗塞、巴特氏綜合征和與過量兒茶酚胺水平有關(guān)的障礙(Hadley，M.E.，ENDOCRINOLOGY，第二版，366-381，(1988)；和Brilla等人，Journal ofMolecular and Cellular Cardiology，25(5)，563-575(1993))。另外，醛固酮水平升高日益與充血性心力衰竭(CHF)有牽連。在CHF中，衰竭的心臟響應于CHF所伴隨的血流與血壓下降而引發(fā)其它器官的激素機理。具體而言，腎臟激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，導致腎上腺產(chǎn)生醛固酮增加，繼而促進水鈉潴留、鉀丟失和進一步的水腫。盡管在歷史上相信醛固酮參與CHF的病原學僅僅是由于它的鹽留存效應，不過若干項最近的研究已經(jīng)表明醛固酮水平升高與腎上腺外組織和器官中的事件有牽連，例如心肌與血管纖維變性、直接的血管損傷和壓力感受器功能障礙(Pitt等人，New Eng.J.Med.，341709-717(1999))。這些發(fā)現(xiàn)是特別有意義的，因為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑曾經(jīng)被認為完全廢除醛固酮的產(chǎn)生，現(xiàn)在相信僅僅短暫抑制醛固酮的產(chǎn)生，后者發(fā)生在腎上腺外組織，這包括心臟和脈管系統(tǒng)Weber，New Eng.J.Med.，341753-755(1999)；Fardella和Miller，Annu.Rev.Nutr.，16443-470(1996))。
醛固酮經(jīng)由MR發(fā)揮作用在CHF中的牽連在最近完成的RALES(隨機化螺甾內(nèi)酯評價研究)研究中得到確認(Pitt等人，New Eng.J.Med.，341709-717(1999))。RALES研究證明，熟知的競爭性MR拮抗劑螺甾內(nèi)酯TM(螺內(nèi)酯)與標準CHF療法的聯(lián)合使用減少患有晚期CHF的患者的心臟相關(guān)性死亡率達30％和住院治療頻率達35％。不過，螺內(nèi)酯療法也與伴隨的副作用有關(guān)，例如胃出血、腹瀉、氮血、血氯過多性代謝性酸中毒與4-型腎小管酸中毒、惡心、男子女性型乳房、勃起功能障礙、高鉀血和不規(guī)則的月經(jīng)。因而，鹽皮質(zhì)激素受體代表CHF療法可用的靶，單獨或者與常規(guī)CHF療法聯(lián)合使用，例如血管舒張劑(ACE抑制劑)、變力劑(地高辛)、利尿劑或β-阻滯劑。與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合并且調(diào)控受體活性而無目前療法所伴隨的副作用的分子，優(yōu)選非甾族類將是特別可取的。
最后，已公布的國際PCT申請WO 02/17895公開了醛固酮拮抗劑可用于治療患有一種或多種認知功能障礙的受治療者，所述障礙包括但不限于精神病、認知障礙(例如記憶紊亂)、心境障礙(例如抑郁和兩極性精神障礙)、焦慮癥和人格障礙。
糖皮質(zhì)激素(例如皮質(zhì)醇、皮質(zhì)酮和可的松)和糖皮質(zhì)激素受體也在多種生理學障礙或病理疾病狀態(tài)的病原學中有牽連。例如，皮質(zhì)醇分泌過少在艾迪生氏病的發(fā)病中有牽連，可能導致肌肉虛弱、皮膚黑色素沉著增加、體重減輕、低血壓和低血糖。另一方面，糖皮質(zhì)激素的分泌過多或延長與庫欣氏綜合征有關(guān)系，還可能導致肥胖、高血壓、葡萄糖耐受不良、高血糖、糖尿病、骨質(zhì)疏松、多尿和煩渴(Hadley，M.E.，ENDOCRINOLOGY，第二版，366-381，(1988))。進而，2000年12月26日授予Coghlan等人的美國專利6,166,013公開了GR選擇劑能夠調(diào)控GR活性，因而可用于治療炎癥、組織排斥、自體免疫性、惡性腫瘤(例如白血病和淋巴瘤)、庫欣氏綜合征、急性腎上腺機能不全、先天性腎上腺增生、風濕熱、結(jié)節(jié)性多動脈炎、肉芽腫性多動脈炎、骨髓細胞系抑制、免疫增殖/細胞程序死亡、HPA軸抑制與調(diào)節(jié)、hypercortisolemia、Th1/Th2細胞因子平衡調(diào)控、慢性腎疾病、中風與脊髓損傷、高鈣血、高血糖、急性腎上腺機能不全、慢性原發(fā)性腎上腺機能不全、繼發(fā)性腎上腺機能不全、先天性腎上腺增生、腦水腫、血小板減少和利特爾氏綜合征。Coghlan等人也公開了GR調(diào)控劑尤其可用于牽涉系統(tǒng)性炎癥的疾病狀態(tài)，例如炎性腸疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性多關(guān)節(jié)炎(polyartitis nodosa)、韋格內(nèi)氏肉芽腫病、巨細胞性關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、枯草熱、變應性鼻炎、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、腱炎、粘液囊炎、克隆氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、自體免疫性慢性活動性肝炎、器官移植、肝炎和肝硬化；GR調(diào)控性化合物已被用作免疫刺激劑、抑制劑和傷口愈合與組織修復劑。
另外，Coghlan等人公開了GR調(diào)控劑也可用于多種局部疾病，例如炎性脫發(fā)、脂膜炎、牛皮癬、盤狀紅斑狼瘡、炎性囊腫、特應性皮炎、壞疽性膿皮病、尋常天皰瘡、大皰性天皰瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、嗜酸細胞性筋膜炎、復發(fā)性多軟骨炎、炎性脈管炎、肉樣瘤病、斯威特氏病、1型反應性麻風病、毛細血管瘤、接觸性皮炎、特應性皮炎、扁平苔蘚、剝脫性皮炎、結(jié)節(jié)性紅斑、痤瘡、多毛癥、毒性表皮壞死、多形性紅斑和皮膚T-細胞淋巴瘤。
因而，顯然對甾族激素核受體、特別是MR和/或GR具有親和性的配體能夠用于調(diào)控(也就是抑制、拮抗、激動、部分拮抗、部分激動)受體活性和靶基因表達，由此影響大量涉及甾族激素水平變化和/或甾族激素受體活性變化的生理學功能。在這一點上，這類配體能夠用于治療廣泛的對甾族激素核受體調(diào)控敏感的生理學障礙。
已公布的參考文獻公開了可用于廣泛適應癥的吲哚衍生物分子，從電發(fā)光劑到海洋抗污染劑。進而，也公開了吲哚衍生物化合物具有藥理學實用性，尤其是血清素5HT-6受體調(diào)控劑、抗凝劑、抗血管生成劑、抗寄生物劑、整聯(lián)蛋白抑制劑、磷脂酶抑制劑、endothelian受體拮抗劑、抗心律失常劑和多巴胺拮抗劑。不過驚人地，并且按照本發(fā)明，申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一系列非甾族吲哚衍生物化合物，特別是3-取代的吲哚衍生物對甾族激素核受體、特別是MR和GR具有親和性。這類化合物能夠調(diào)控核受體活性，因此在治療涉及甾族激素水平變化和/或甾族激素核受體活性變化的生理學障礙中具有實用性。此外，這類化合物能夠滿足對安全有效的藥學干預的長期連續(xù)需求，沒有甾族類型試劑的伴隨副作用。于是增進了甾族激素相關(guān)性障礙的治療。
下列參考文獻描述涉及本發(fā)明的領(lǐng)域現(xiàn)狀的實例。
已公布的國際PCT申請WO 96/19458和美國專利5,696,130；5,994,544；6,017,924；6,121,450公開了作為甾族激素受體調(diào)控劑的喹啉衍生物類似物。
已公布的國際PCT申請WO 00/06137和美國專利6,166,013公開了作為糖皮質(zhì)激素受體調(diào)控劑的三苯基甲烷化合物。
美國專利6,147,066公開了用于治療藥物脫癮綜合征的抗鹽皮質(zhì)激素受體化合物。
美國專利6,008,210和6,093,708公開了螺甾內(nèi)酯化合物，例如螺內(nèi)酯和epoxymexrenone，其對鹽皮質(zhì)激素受體具有親和性，用于治療心肌纖維變性。
已公布的國際PCT申請WO 02/17895公開了醛固酮拮抗劑可用于治療患有一種或多種認知功能障礙的受治療者。
已公布的國際PCT申請WO 02/09683公開了可用于治療炎癥的醛固酮阻滯劑。
已公布的國際PCT申請WO 02/051832公開了作為5HT-6配體的雜環(huán)烷基吲哚。
已公布的國際PCT申請WO 02/016348公開了作為抗血管生成劑的吲哚衍生物分子。
已公布的國際PCT申請WO 02/012227公開了作為血管生成抑制劑的九元-和十元-二環(huán)雜芳基分子。
已公布的國際PCT申請WO 01/058893公開了作為整聯(lián)蛋白抑制劑的丙酸吲哚-3-基酯。
已公布的國際PCT申請WO 99/43672公開了作為磷脂酶抑制劑的吲哚衍生物。
已公布的國際PCT申請WO 98/42696和相關(guān)同族成員公開了一氧化氮合成酶的抑制劑。
已公布的國際PCT申請WO 97/43260和相關(guān)同族成員公開了可用作內(nèi)皮素受體拮抗劑的吲哚衍生物。
已公布的國際PCT申請WO 96/03377和相關(guān)同族成員公開了可用作毒蕈堿性受體的變構(gòu)效應劑的雜環(huán)化合物。
歐洲專利EP 683166公開了作為多巴胺激動劑或拮抗劑的1-(3-吲哚基烷基)-4-(3-吲哚基)哌啶。
日本專利JP 05339565和JP 3229654公開了用于電發(fā)光元件的吲哚衍生物。
美國專利5,342,547公開了用于控制水下污染的吲哚衍生物。
Whitehead和Whitesitt，Journal of Medicinal Chemistry(1974)，17(12)，1298-304公開了親脂取代基對吲哚的生物學性質(zhì)的影響。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及這樣的發(fā)現(xiàn)，某些如下所定義的吲哚衍生物化合物是甾族激素核受體的調(diào)控劑，因此可以用作藥物活性劑。因此，本發(fā)明提供下式化合物 其中R1代表(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C6)炔基、芳基、雜環(huán)、稠合雜環(huán)，或者取代的芳基、雜環(huán)或稠合雜環(huán)；R2代表(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、(C1-C4)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C4)烷基-雜環(huán)、(C1-C4)烷基-取代的雜環(huán)、(C1-C4)烷基-芳基、(C1-C4)烷基-取代的芳基、鹵代(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基-(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、NH(C1-C4)烷基胺、N，N-(C1-C4)二烷基胺、(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基胺或(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C4)二烷基胺；R3代表(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷基-(C1-C6)烷氧基、芳基，或者R2和R3與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成(C3-C7)環(huán)烷基或雜環(huán)基；R4代表氫、鹵代、羥基、氨基、硝基、氰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、鹵代芳基、雜環(huán)、NH(C1-C4)烷基胺、N，N-(C1-C4)二烷基胺、NHSO2R8、N(CH3)SO2R8、NHCOR12、SO2R9、CHO或OR10；R5代表氫、鹵代、羥基、氨基、硝基、氰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基或OR11；R6代表氫、鹵代、(C1-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基；R7代表氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C4)烷基-CONH2、COOH、(C1-C4)烷基-COOH、COOCH3、(C1-C4)烷基-COOCH3或SO2-苯基；R8和R9各自在每次出現(xiàn)時獨立地代表氨基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、(C1-C4)烷基-芳基、(C1-C4)烷基-取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、(C1-C4)烷基-雜環(huán)、(C1-C4)烷基-取代的雜環(huán)、NH(C1-C4)烷基胺或N，N-(C1-C4)二烷基胺；R10和R11各自獨立地代表(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、(C1-C4)烷基-芳基、(C1-C4)烷基-取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、(C1-C4)烷基-雜環(huán)或(C1-C4)烷基-取代的雜環(huán)；以及R12代表(C1-C6)烷基，
其條件是若R1至R3都代表芳基，則R4、R5或R7中至少一個不是氫；或其藥學上可接受的鹽。
另一方面，本發(fā)明提供一種治療對甾族激素核受體調(diào)控敏感的生理學障礙的方法，包括對需要這種治療的患者給以有效量如此處和上面所述的式I化合物。這類障礙的實例包括康恩氏綜合征、原發(fā)性與繼發(fā)性醛固酮過多癥、鈉潴留增加、鎂與鉀排泄增加(利尿)、水潴留增加、高血壓(僅收縮壓和合并的收縮壓/舒張壓)、心律失常、心肌纖維變性、心肌梗塞、巴特氏綜合征、與過量兒茶酚胺水平有關(guān)的障礙、舒張期與收縮期充血性心力衰竭(CHF)、外周血管疾病、糖尿病性腎病、伴有水腫與腹水的肝硬化、食管靜脈曲張、艾迪生氏病、肌肉虛弱、皮膚黑色素沉著增加、體重減輕、低血壓、低血糖、庫欣氏綜合征、肥胖、高血壓、葡萄糖耐受不良、高血糖、糖尿病、骨質(zhì)疏松、多尿癥、煩渴、炎癥、自體免疫障礙、與器官移植有關(guān)的組織排斥、惡性腫瘤(例如白血病和淋巴瘤)、急性腎上腺機能不全、先天性腎上腺增生、風濕熱、結(jié)節(jié)性多動脈炎、肉芽腫性多動脈炎、骨髓細胞系抑制、免疫增殖/細胞程序死亡、HPA軸抑制與調(diào)節(jié)、hypercortisolemia、Th1/Th2細胞因子平衡調(diào)控、慢性腎疾病、中風與脊髓損傷、高鈣血、高血糖、急性腎上腺機能不全、慢性原發(fā)性腎上腺機能不全、繼發(fā)性腎上腺機能不全、先天性腎上腺增生、腦水腫、血小板減少、利特爾氏綜合征、系統(tǒng)性炎癥、炎性腸疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性多關(guān)節(jié)炎、韋格內(nèi)氏肉芽腫病、巨細胞性關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、枯草熱、變應性鼻炎、接觸性皮炎、特異性皮炎、剝脫性皮炎、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、腱炎、粘液囊炎、克隆氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、自體免疫性慢性活動性肝炎、肝炎、肝硬化、炎性脫發(fā)、脂膜炎、牛皮癬、炎性囊腫、壞疽性膿皮病、尋常天皰瘡、大皰性天皰瘡、皮肌炎、嗜酸細胞性筋膜炎、復發(fā)性多軟骨炎、炎性脈管炎、肉樣瘤病、斯威特氏病、1型反應性麻風病、毛細血管瘤、扁平苔蘚、結(jié)節(jié)性紅斑、痤瘡、多毛癥、毒性表皮壞死、多形性紅斑、皮膚T-細胞淋巴瘤、精神病、認知障礙(例如記憶紊亂)、心境障礙(例如抑郁和兩極性精神障礙)、焦慮癥和人格障礙。
另一方面，本發(fā)明提供一種治療對鹽皮質(zhì)激素或糖皮質(zhì)激素受體調(diào)控敏感的生理學障礙的方法，包括對需要這種治療的患者給以有效量如此處和上面所述的式I化合物。具體而言，本發(fā)明提供一種治療對鹽皮質(zhì)激素或糖皮質(zhì)激素受體拮抗敏感的生理學障礙的方法，包括對需要這種治療的患者給以有效量的式I化合物。更具體而言，本發(fā)明提供一種治療高血壓(僅收縮壓和合并的收縮壓/舒張壓)、收縮期和/或舒張期充血性心力衰竭或炎癥的方法，包括對需要這種治療的患者給以有效量如此處和上面所述的式I化合物。
再一方面，本發(fā)明還提供一種調(diào)控甾族激素核受體的方法，包括使所述受體與有效量的式I化合物接觸。具體而言，本發(fā)明提供一種調(diào)控鹽皮質(zhì)激素或糖皮質(zhì)激素受體的方法，包括使所述受體與有效量的式I化合物接觸。更具體而言，本發(fā)明提供一種拮抗鹽皮質(zhì)激素或糖皮質(zhì)激素受體的方法，包括使所述受體與有效量如此處和上面所述的式I化合物接觸。
另外，本發(fā)明提供式I化合物(包括其任意藥學上可接受的鹽和水合物)的藥物組合物，其包含式I化合物與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的組合。本發(fā)明也涵蓋新中間體和式I化合物的合成方法。
本發(fā)明還提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，用于制造治療對甾族激素核受體調(diào)控敏感的生理學障礙的藥物。具體而言，本發(fā)明提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，用于制造治療高血壓、充血性心力衰竭或炎癥的藥物。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供對甾族激素核受體、特別是MR和/或GR具有親和性的式I化合物，它們能夠用于調(diào)控(也就是抑制、拮抗、激動、部分拮抗、部分激動)核受體活性和靶基因表達，由此影響涉及甾族激素水平和/或甾族激素受體活性的生理學功能。在這一點上，相信式I化合物可用于治療或預防大量對甾族激素核受體調(diào)控敏感的生理學障礙。因而，治療或預防對甾族激素核受體調(diào)控敏感的生理學障礙的方法構(gòu)成本發(fā)明的另一重要實施方案。具體而言，本發(fā)明提供可用作鹽皮質(zhì)激素或糖皮質(zhì)激素受體調(diào)控劑的化合物。更具體而言，本發(fā)明提供可用作鹽皮質(zhì)激素或糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑的化合物。
正如將為技術(shù)人員所理解的那樣，有些可用于本發(fā)明方法的化合物可以用于前體藥物制劑。本文所用的術(shù)語“前體藥物”表示這樣一種式I化合物，其在結(jié)構(gòu)上經(jīng)過修飾，以便在體內(nèi)前體藥物例如通過水解、氧化、還原或酶裂解作用轉(zhuǎn)化為如式I所給出的母體分子(“藥物”)。這類前體藥物例如可以是母體化合物的代謝上不穩(wěn)定的酯衍生物，其中所述母體分子攜帶羧酸基團。選擇和制備適合的前體藥物的常規(guī)工藝是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的。
應該理解的是，很多本發(fā)明的甾族激素核受體調(diào)控劑可以以藥學上可接受的鹽存在，藥學上可接受的鹽本身因此被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本文所用的術(shù)語“藥學上可接受的鹽”表示對活的生物體基本上無毒的式I化合物的鹽。典型的藥學上可接受的鹽包括通過本發(fā)明化合物與藥學上可接受的無機或有機酸或者有機或無機堿反應所制備的那些鹽。這類鹽被稱為酸加成鹽和堿加成鹽。進一步為有技能的讀者所理解的是，藥物化合物的鹽形式是常用的，因為它們經(jīng)常比游離堿更容易結(jié)晶，或者更容易純化。在所有情況下，本發(fā)明藥物化合物以鹽形式使用也在本文說明書中考慮到。因此，應該理解的是，若式I化合物能夠生成鹽，則藥學上可接受的鹽及其同工型被涵蓋在本文所提供的名稱中。
常用于生成酸加成鹽的酸有無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等，和有機酸，例如對-甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對-溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸等。這類藥學上可接受的鹽的實例有硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、溴化物、碘化物、氫碘酸鹽、二氫碘酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、鹽酸鹽、二鹽酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、α-羥基丁酸鹽、甘醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽等。堿加成鹽包括從無機堿衍生的那些，例如銨或堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等。這類可用于制備本發(fā)明鹽的堿因而包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈣、碳酸鈣等。
本文所用的術(shù)語“立體異構(gòu)體”表示由相同原子通過相同鍵鍵合所構(gòu)成但具有不同的不可互換的三維結(jié)構(gòu)的化合物。三維結(jié)構(gòu)被稱為構(gòu)型。本文所用的術(shù)語“對映體”表示這樣兩種立體異構(gòu)體，它們的分子是彼此的不可重疊鏡像。術(shù)語“手性中心”表示連接四個不同基團的碳原子。本文所用的術(shù)語“非對映體”表示不是對映體的立體異構(gòu)體。另外，在僅一個手性中心上具有不同構(gòu)型的兩個非對映體在本文中被稱為“差向異構(gòu)體”。術(shù)語“外消旋物”、“外消旋混合物”或“外消旋變體”表示等份對映體的混合物。
本發(fā)明化合物可以具有一個或多個手性中心，因此可以存在多種立體異構(gòu)構(gòu)型。作為這些手性中心的結(jié)果，本發(fā)明化合物可以以外消旋物、對映體混合物和單種對映體以及非對映體和非對映體混合物存在。所有這類外消旋物、對映體和非對映體都落入本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠拆分由本發(fā)明所提供的化合物的對映體，例如利用標準技術(shù)，例如J.Jacques，等人，″Enantiomers，Racemates，and Resolutions(對映體、外消旋物和拆分)″，John Wiley and Sons，Inc.，1981所述那些。
本文使用術(shù)語“R”和“S”，其在有機化學中常用于表示手性中心的具體構(gòu)型。術(shù)語“R”(右)表示當沿著鍵從手性碳向最低優(yōu)先級基團觀察時，手性中心的構(gòu)型與基團優(yōu)先級(最高到次低)呈順時針關(guān)系。術(shù)語“S”(左)表示當沿著鍵從手性碳向最低優(yōu)先級基團觀察時，手性中心的構(gòu)型與基團優(yōu)先級(最高到次低)呈逆時針關(guān)系?；鶊F的優(yōu)先級基于它們的原子數(shù)(以原子數(shù)降低的順序)。優(yōu)先級的部分列表和立體化學的討論參見″Nomenclature of Organic CompoundsPrinciples and Practice(有機化合物的名民規(guī)則與實踐)″，(J.H.Fletcher，等人編，1974)103-120。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以制備式I化合物的具體立體異構(gòu)體和對映體，例如利用熟知的技術(shù)和方法，例如Eliel和Wilen，″Stereochemistry ofOrganic Compounds(有機化合物的立體化學)″，John Wiley & Sons Inc.，1994，第七章；Separation of Stereoisomers，Resolution，Racemization(立體異構(gòu)體的分離、拆分與外消旋化)；以及Collet和Wilen，″Enantiomers，Racemates，and Resolutions(對映體、外消旋物與拆分)″，John Wiley &Sons，Inc.，1981所公開的那些。例如，具體立體異構(gòu)體和對映體可以使用對映體純的和幾何學上純的或者對映體富集的或幾何學上富集的原料進行立體有擇合成來制備。另外，具體立體異構(gòu)體和對映體可以借助一些技術(shù)加以拆分和回收，例如由用于該目的的試劑所生成的加成鹽的手性固定相色譜、酶拆分或分級重結(jié)晶。
正如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所領(lǐng)會的那樣，根據(jù)需要使用適合的氧或氮保護基團。本文所用的適合的氧或氮保護基團表示意欲保護或阻滯氧或氮基團在合成工藝期間發(fā)生不希望的反應的那些基團。所用氧或氮保護基團的適合性將依賴于在隨后需要保護的反應步驟中所采用的條件，并且完全在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的知識范圍內(nèi)。適合于實施本發(fā)明的常用保護基團公開在″Protective Groups in Organic Synthesis(有機合成中的保護基團)″，第三版，Theodara Greene，Peter G.M.Wuts，John Wiley & Sons，紐約(1999)中。
本文所用的術(shù)語“(C1-C4)烷基”表示1至4個碳原子的直鏈或支鏈一價飽和脂族鏈，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基等。
本文所用的術(shù)語“(C1-C6)烷基”表示1至6個碳原子的直鏈或支鏈一價飽和脂族鏈，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。應該理解的是，在術(shù)語“(C1-C6)烷基”的定義內(nèi)包括“(C1-C4)烷基”。
本文所用的術(shù)語“(C1-C10)烷基”表示1至10個碳原子的直鏈或支鏈一價飽和脂族鏈，包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、2，3-二甲基-2-丁基、庚基、2，2-二甲基-3-戊基、2-甲基-2-己基、辛基、4-甲基-3-庚基等。應該理解的是，在術(shù)語“(C1-C10)烷基”的定義內(nèi)包括“(C1-C4)烷基”和“(C1-C6)烷基”。
本文所用的術(shù)語“Me”、“Et”、“Pr”、“i-Pr”、“Bu”和“t-Bu”分別表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔丁基。
本文所用的術(shù)語“(C1-C4)烷氧基”表示攜帶1至4個碳原子的直鏈或支鏈一價飽和脂族鏈的氧原子，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基等。本文所用的術(shù)語“(C1-C6)烷氧基”表示攜帶1至6個碳原子的直鏈或支鏈一價飽和脂族鏈的氧原子，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。應該理解的是，在術(shù)語“(C1-C6)烷氧基”的定義內(nèi)包括“(C1-C4)烷氧基”。
本文所用的術(shù)語“羥基(C1-C4)烷基”表示1至4個碳原子的直鏈或支鏈一價飽和脂族鏈，其并且攜帶與碳原子之一連接的羥基。本文所用的術(shù)語“羥基(C1-C6)烷基”表示1至6個碳原子的直鏈或支鏈一價飽和脂族鏈，其并且攜帶與碳原子之一連接的羥基。應該理解的是，在術(shù)語“羥基(C1-C6)烷基”的定義內(nèi)包括“羥基(C1-C4)烷基”。本文所用的術(shù)語“羥基(C1-C4)烷氧基”表示攜帶1至4個碳原子的直鏈或支鏈一價飽和脂族鏈的氧原子，其并且進一步攜帶與碳原子之一連接的羥基。本文所用的術(shù)語“羥基(C1-C6)烷氧基”表示攜帶1至6個碳原子的直鏈或支鏈一價飽和脂族鏈的氧原子，其并且進一步攜帶與碳原子之一連接的羥基。應該理解的是，在術(shù)語“羥基(C1-C6)烷氧基”的定義內(nèi)包括“羥基(C1-C4)烷氧基”。
本文所用的術(shù)語“(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基”(或“(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基”)表示1至6個碳原子的直鏈或支鏈一價飽和脂族鏈，其并且具有與該脂族鏈連接的(C1-C6)烷氧基。術(shù)語“(C1-C6)烷氧基亞甲基”表示攜帶(C1-C6)烷氧基的亞甲基。“(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-亞甲基”表示攜帶(C1-C6)烷氧基的亞甲基，其繼而攜帶另外與該脂族鏈連接的(C1-C6)烷氧基。
本文所用的術(shù)語“鹵代”、“鹵化物”或者“Hal的“hal”表示氯、溴、碘或氟原子，本文另有說明的除外。
本文所用的術(shù)語“鹵代(C1-C4)烷基”表示1至4個碳原子的直鏈或支鏈一價飽和脂族鏈，其并且攜帶一個或多個與一個或多個碳原子連接的鹵代基團。本文所用的術(shù)語“鹵代(C1-C6)烷基”表示1至6個碳原子的直鏈或支鏈一價飽和脂族鏈，其并且攜帶一個或多個與一個或多個碳原子連接的鹵代基團。應該理解的是，在術(shù)語“鹵代(C1-C6)烷基”的定義內(nèi)包括“鹵代(C1-C4)烷基”。本文所用的術(shù)語“鹵代(C1-C4)烷氧基”表示攜帶1至4個碳原子的直鏈或支鏈一價飽和脂族鏈的氧原子，其并且進一步攜帶一個或多個與一個或多個碳原子連接的鹵代基團。本文所用的術(shù)語“鹵代(C1-C6)烷氧基”表示攜帶1至6個碳原子的直鏈或支鏈一價飽和脂族鏈的氧原子，其并且進一步攜帶一個或多個與一個或多個碳原子連接的鹵代基團。應該理解的是，在術(shù)語“鹵代(C1-C6)烷氧基”的定義內(nèi)包括“鹵代(C1-C4)烷氧基”。
本文所用的術(shù)語“(C2-C6)烯基”表示具有二至六個碳原子和一根雙鍵的直鏈或支鏈一價不飽和脂族鏈。典型的(C2-C6)烯基包括乙烯基、1-甲基乙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、1-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基等。
本文所用的術(shù)語“(C2-C6)炔基”表示具有二至六個碳原子和一根叁鍵的直鏈或支鏈一價不飽和脂族鏈。典型的(C2-C6)炔基包括丙炔基、乙炔基等。
本文所用的術(shù)語“酰基”表示與羰基連接的氫或(C1-C6)烷基。典型的酰基包括甲?；⒁阴；?、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己?；?br> 本文所用的術(shù)語“芳基”表示含有一個或多個稠合或非稠合苯基環(huán)的一價碳環(huán)基團，例如包括苯基、1-或2-萘基、1，2-二氫萘基、1，2，3，4-四氫萘基等。術(shù)語“取代的芳基”表示可選被一至三個、優(yōu)選一或兩個取代基取代的芳基，該取代基選自由酰基、鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基磺?；?、(C1-C4)烷基亞磺酰基、(C1-C6)烷氧基、芳基(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、(C1-C4)烷基-芳基、雜環(huán)、(C1-C4)烷基-雜環(huán)、(C1-C4)烷氧基-雜環(huán)、(C1-C6)烷氧基羰基、N，N-(C1-C6)二烷基胺、NH(C1-C6)烷基胺、NHSO2(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C6)二烷基胺、(C1-C4)烷氧基-N，N-(C1-C6)二烷基胺、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、CF2CF3、苯甲?；?、苯氧基、芐氧基或者進一步被一或兩個部分取代的芳基或雜環(huán)基組成的組，所述部分選自由(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、鹵代、羥基、(C1-C4)烷氧基、CF3、OCF3、CHF2、OCHF2、CF2CF3、氰基、硝基、氨基、NH(C1-C4)烷基胺和N，N-(C1-C4)二烷基胺組成的組。
本文所用的術(shù)語“(C1-C6)烷基-芳基”(或“芳基(C1-C6)烷基”)表示1至6個碳原子的直鏈或支鏈一價飽和脂族鏈，其并且具有與該脂族鏈連接的芳基。
“(C1-C4)烷基-芳基”(或“芳基(C1-C4)烷基”)表示1至4個碳原子的直鏈或支鏈一價飽和脂族鏈，其并且具有與該脂族鏈連接的芳基。應該理解的是，在術(shù)語“(C1-C6)烷基-芳基”的定義內(nèi)包括“(C1-C4)烷基-芳基”?！?C1-C6)烷基-芳基”的實例包括如下 等等。
本文所用的術(shù)語“(C1-C4)烷基-取代的芳基”表示1至4個碳原子的直鏈或支鏈一價飽和脂族鏈，其并且具有與該脂族鏈連接的如上所述的可選被取代的芳基。“(C1-C4)烷基-取代的芳基”的實例包括甲基芐基、苯基芐基、硝基芐基、甲氧基芐基、氯芐基、溴芐基、二甲基芐基、氨基芐基、二氯芐基等。
本文所用的術(shù)語“芳基(C1-C6)烷氧基”(或“(C1-C6)烷氧基-芳基”)表示攜帶1至6個碳原子的直鏈或支鏈一價飽和脂族鏈的氧原子，其中所述脂族鏈繼而攜帶芳基?！胺蓟?C1-C6)烷氧基”的實例包括芐氧基、苯基乙氧基等。
本文所用的術(shù)語“(C3-C10)環(huán)烷基”表示由一個或多個含有三至十個碳原子的稠合或未稠合環(huán)組成的飽和烴環(huán)結(jié)構(gòu)。典型的(C3-C10)環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、金剛烷基等?！?C3-C7)環(huán)烷基”表示由一個或多個含有三至七個碳原子的稠合或未稠合環(huán)組成的飽和烴環(huán)結(jié)構(gòu)。應該理解的是，在術(shù)語“(C3-C10)環(huán)烷基”的定義內(nèi)包括“(C3-C7)環(huán)烷基”。術(shù)語“取代的(C3-C7)環(huán)烷基”表示可選被一或兩個部分取代的(C3-C7)環(huán)烷基，所述部分選自由鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷基-(C3-C10)環(huán)烷基、(C1-C4)烷基-芳基、(C1-C6)烷氧基羰基、N，N-(C1-C6)二烷基胺、NH(C1-C6)烷基胺、(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C6)二烷基胺、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲基和三氟甲氧基組成的組。
本文所用的術(shù)語“(C1-C4)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基”表示1至4個碳原子的直鏈或支鏈一價飽和脂族鏈，其并且具有與該脂族鏈連接的(C3-C7)環(huán)烷基。在術(shù)語“(C1-C4)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基”內(nèi)包括如下 等。本文所用的術(shù)語“(C1-C4)烷基-取代的(C3-C7)環(huán)烷基”表示1至4個碳原子的直鏈或支鏈一價飽和脂族鏈，攜帶與該脂族鏈連接的可選被取代的(C3-C7)環(huán)烷基。
本文所用的術(shù)語“(C3-C7)環(huán)烷氧基”表示攜帶由一個或多個含有三至七個碳原子的稠合或未稠合環(huán)組成的飽和烴環(huán)結(jié)構(gòu)的氧原子。
本文所用的術(shù)語“(C1-C6)烷氧基羰基”表示這樣一種羰基，其具有通過氧原子與該羰基碳連接的(C1-C6)烷基。這種基團的實例包括叔丁氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基等。應該理解的是，在術(shù)語“(C1-C6)烷氧基羰基”的定義內(nèi)包括“(C1-C4)烷氧基羰基”。
本文所用的術(shù)語“雜環(huán)”表示含有一至四個選自氧、硫和氮的雜原子的飽和或不飽和的五或六元環(huán)。應該理解的是，其余原子是碳，并且該雜環(huán)可以在提供穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任意點處連接。雜環(huán)基的實例包括噻吩基、呋喃基、四氫呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、咪唑基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、嘧啶基、咪唑烷基、嗎啉基、吡喃基、硫嗎啉基等。
本文所用的術(shù)語“稠合雜環(huán)”表示由飽和、部分不飽和或不飽和的五或六元環(huán)與六元芳族環(huán)稠合而成的二環(huán)體系，其中所述二環(huán)體系含有一至四個選自氧、硫和氮的雜原子。應該理解的是，二環(huán)體系的其余原子是碳，并且該稠合雜環(huán)可以在稠合環(huán)上提供穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任意點處連接。下面給出如本文所用的典型“稠合雜環(huán)”的結(jié)構(gòu)
在上述結(jié)構(gòu)中，“X”在每次出現(xiàn)時獨立地代表碳原子或選自氮、氧和硫的雜原子，不過其條件是在給定時間在任意給定二環(huán)體系中可以存在不多于四個雜原子。代表性“稠合雜環(huán)”包括苯并噁唑、苯并咪唑、苯并呋喃、二氫苯并呋喃、呋喃并吡啶、苯并噻吩、苯并噻唑、氮雜吲哚、吲哚、異吲哚、氮雜異吲哚、吲唑、苯并異噁唑、苯并異噻唑、苯并噻二唑、苯并噁二唑、苯并三唑、苯并二氧雜環(huán)戊烯、苯并氧硫雜環(huán)戊烯、二氫吲哚、二氫苯并噻吩、氮雜苯并呋喃、氮雜苯并噻吩、氮雜苯并噁唑、氮雜苯并噻唑、氮雜苯并咪唑、氮雜吲唑、氮雜苯并異噁唑、氮雜苯并異噻唑、喹啉等。
術(shù)語“取代的雜環(huán)”代表可選被一或兩個取代基取代的雜環(huán)基，該取代基選自由?；Ⅺu素、羥基、氰基、硝基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、芳基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、(C1-C4)烷基-芳基、雜環(huán)、(C1-C4)烷基-雜環(huán)、(C1-C4)烷氧基-雜環(huán)、(C1-C6)烷氧基羰基、N，N-(C1-C6)二烷基胺、NH(C1-C6)烷基胺、NHSO2(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C6)二烷基胺、(C1-C4)烷氧基-N，N-(C1-C6)二烷基胺、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、CF2CF3或者進一步被一或兩個部分取代的芳基或雜環(huán)基組成的組，所述部分選自由(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、鹵代、羥基、(C1-C4)烷氧基、CF3、OCF3、CHF2、OCHF2、CF2CF3、氰基、硝基、氨基、NH(C1-C4)烷基胺和N，N-(C1-C4)二烷基胺組成的組。取代的雜環(huán)的實例包括2-氯噻吩、2-溴噻吩、2-甲基噻吩、2-氟噻吩等。
術(shù)語“取代的稠合雜環(huán)”代表可選被一或兩個取代基取代的如本文所定義的“稠合雜環(huán)”，所述取代基選自由羥基、氰基、硝基、氨基、鹵代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、鹵代芳基、雜環(huán)、N，N-(C1-C6)二烷基胺或NH(C1-C6)烷基胺組成的組?！叭〈某砗想s環(huán)”的實例包括5-氯-苯并呋喃-2-基、5-甲氧基苯并呋喃-2-基、7-甲氧基苯并呋喃-2-基、7-氟苯并呋喃-2-基、5-氟苯并呋喃-2-基、5-氯-7-氟苯并呋喃-2-基、2，2-二氟-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、6-氯苯并(b)噻吩-2-基、4-氯苯并(b)噻吩-2-基、4-三氟甲基苯并(b)噻吩-2-基、5-三氟甲基苯并(b)噻吩-2-基、6-三氟甲基苯并(b)噻吩-2-基、7-三氟甲基苯并(b)噻吩-2-基、4-氟苯并(b)噻吩-2-基、5-氟苯并(b)噻吩-2-基、7-氟苯并(b)噻吩-2-基、3-甲基-4-氟苯并(b)噻吩-2-基、3-甲基-7-氟苯并(b)噻吩-2-基等。
本文所用的術(shù)語“(C1-C4)烷基-雜環(huán)”表示1至4個碳原子的直鏈或支鏈一價飽和脂族鏈，其并且具有與該脂族鏈連接的雜環(huán)基?！?C1-C4)烷基-雜環(huán)”的實例包括
等等。
術(shù)語“(C1-C4)烷基-取代的雜環(huán)”表示1至4個碳原子的直鏈或支鏈一價飽和脂族鏈，其并且攜帶與該脂族鏈連接的可選被取代的雜環(huán)基。
本文所用的術(shù)語“(C1-C4)烷氧基-雜環(huán)”表示攜帶1至4個碳原子的直鏈或支鏈一價飽和脂族鏈的氧原子，其并且具有與該脂族鏈連接的雜環(huán)基?！?C1-C4)烷氧基-雜環(huán)”的實例包括
等等。
本文所用的術(shù)語“NH(C3-C7)環(huán)烷基”表示被由一個或多個含有三至七個碳原子的稠合或未稠合環(huán)組成的飽和烴環(huán)結(jié)構(gòu)取代的氨基。
本文所用的術(shù)語“NH(C1-C6)烷基胺”表示被具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈一價飽和脂族鏈取代的氮原子。在術(shù)語“NH(C1-C6)烷基胺”內(nèi)包括-NH(CH3)、-NH(CH2CH3)、-NH(CH2CH2CH3)、-NH(CH2CH2CH2CH3)等。
本文所用的術(shù)語“N，N-(C1-C6)二烷基胺”表示被兩個具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈一價飽和脂族鏈取代的氮原子。在術(shù)語“N，N-(C1-C6)二烷基胺”內(nèi)包括-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH2CH3)2等。
本文所用的術(shù)語“(C1-C6)烷基-N，N-(C1-C6)二烷基胺”表示1至6個碳原子的直鏈或支鏈一價飽和脂族鏈，其并且具有與該脂族鏈連接的N，N-(C1-C6)二烷基胺。在術(shù)語“(C1-C6)烷基-N，N-(C1-C6)二烷基胺”內(nèi)包括如下基團
等等。
本文所用的術(shù)語“(C1-C6)烷氧基-N，N-(C1-C6)二烷基胺”表示攜帶1至6個碳原子的直鏈或支鏈一價飽和脂族鏈的氧原子，其并且具有與該脂族鏈連接的N，N-(C1-C6)二烷基胺。在術(shù)語“(C1-C6)烷氧基-N，N-(C1-C6)二烷基胺”內(nèi)包括如下基團 等等。
符號“ ”表示向前伸出頁面平面的鍵。
符號“ ”表示向后伸出頁面平面的鍵。
本文所用的術(shù)語“甾族激素核受體調(diào)控劑”表示與核激素受體大類的任意一個GR、MR、AR、ER或PR結(jié)合并且激動、拮抗、部分激動或部分拮抗該受體活性的那些核激素受體配體。
本文所用的術(shù)語“鹽皮質(zhì)激素受體”或“MR”表示核激素受體大類的鹽皮質(zhì)激素受體亞型，它與鹽皮質(zhì)激素醛固酮結(jié)合，為其同族配體。本文所用的術(shù)語“鹽皮質(zhì)激素受體調(diào)控劑”或“鹽皮質(zhì)激素調(diào)控劑”或“MR調(diào)控劑”表示與鹽皮質(zhì)激素受體亞型結(jié)合并且調(diào)控(也就是激動、拮抗、部分激動或部分拮抗)該受體活性的那些核激素受體配體。作為具體實施方案，本發(fā)明提供MR活性的拮抗劑。
本文所用的術(shù)語“糖皮質(zhì)激素受體”或“GR”表示核激素受體大類的糖皮質(zhì)激素受體亞型，它與糖皮質(zhì)激素皮質(zhì)醇、皮質(zhì)酮或可的松結(jié)合，為其同族配體。本文所用的術(shù)語“糖皮質(zhì)激素受體調(diào)控劑”或“糖皮質(zhì)激素調(diào)控劑”或“GR調(diào)控劑”表示與糖皮質(zhì)激素受體亞型結(jié)合并且調(diào)控(也就是激動、拮抗、部分激動或部分拮抗)該受體活性的那些核激素受體配體。
本文所用的術(shù)語“對甾族激素核受體調(diào)控敏感的障礙”表示已知或相信對甾族激素核受體調(diào)控劑(也就是激動劑、拮抗劑、部分激動劑或部分拮抗劑)的給藥有響應的任意來源的任意生理學障礙。這類障礙包括康恩氏綜合征、原發(fā)性與繼發(fā)性醛固酮過多癥、鈉潴留增加、鎂與鉀排泄增加(利尿)、水潴留增加、高血壓(僅收縮壓和合并的收縮壓/舒張壓)、心律失常、心肌纖維變性、心肌梗塞、巴特氏綜合征、與過量兒茶酚胺水平有關(guān)的障礙、舒張期與收縮期充血性心力衰竭(CHF)、外周血管疾病、糖尿病性腎病、伴有水腫與腹水的肝硬化、食管靜脈曲張、艾迪生氏病、肌肉虛弱、皮膚黑色素沉著增加、體重減輕、低血壓、低血糖、庫欣氏綜合征、肥胖、高血壓、葡萄糖耐受不良、高血糖、糖尿病、骨質(zhì)疏松、多尿癥、煩渴、炎癥、自體免疫障礙、與器官移植有關(guān)的組織排斥、惡性腫瘤(例如白血病和淋巴瘤)、急性腎上腺機能不全、先天性腎上腺增生、風濕熱、結(jié)節(jié)性多動脈炎、肉芽腫性多動脈炎、骨髓細胞系抑制、免疫增殖/細胞程序死亡、HPA軸抑制與調(diào)節(jié)、hypercortisolemia、Th1/Th2細胞因子平衡調(diào)控、慢性腎疾病、中風與脊髓損傷、高鈣血、高血糖、急性腎上腺機能不全、慢性原發(fā)性腎上腺機能不全、繼發(fā)性腎上腺機能不全、先天性腎上腺增生、腦水腫、血小板減少、利特爾氏綜合征、系統(tǒng)性炎癥、炎性腸疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性多關(guān)節(jié)炎、韋格內(nèi)氏肉芽腫病、巨細胞性關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、枯草熱、變應性鼻炎、接觸性皮炎、特異性皮炎、剝脫性皮炎、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、腱炎、粘液囊炎、克隆氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、自體免疫性慢性活動性肝炎、肝炎、肝硬化、炎性脫發(fā)、脂膜炎、牛皮癬、炎性囊腫、壞疽性膿皮病、尋常天皰瘡、大皰性天皰瘡、皮肌炎、嗜酸細胞性筋膜炎、復發(fā)性多軟骨炎、炎性脈管炎、肉樣瘤病、斯威特氏病、1型反應性麻風病、毛細血管瘤、扁平苔蘚、結(jié)節(jié)性紅斑、痤瘡、多毛癥、毒性表皮壞死、多形性紅斑、皮膚T-細胞淋巴瘤、精神病、認知障礙(例如記憶紊亂)、心境障礙(例如抑郁和兩極性精神障礙)、焦慮癥和人格障礙。
本文所用的術(shù)語“充血性心力衰竭(CHF)”或“充血性心臟病”表示這樣一種心血管系統(tǒng)的疾病狀態(tài)，由此心臟不能有效泵送適當體積的血液，以滿足機體組織和器官系統(tǒng)的需要。通常而言，CHF是以左心室衰竭(收縮功能障礙)和肺中積液為特征的，其根本原因歸因于一種或多種心臟或心血管疾病狀態(tài)，這包括冠狀動脈疾病、心肌梗塞、高血壓、糖尿病、瓣膜性心臟病和心肌病。術(shù)語“舒張期充血性心力衰竭”表示以心臟適當松弛和填充血液的能力減損為特征的CHF狀態(tài)。相反，術(shù)語“收縮期充血性心力衰竭”表示以心臟適當收縮和排出血液的能力減損為特征的CHF狀態(tài)。
正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所領(lǐng)會的那樣，生理學障礙可以呈現(xiàn)“慢性”病癥或“急性”發(fā)作。本文所用的術(shù)語“慢性”表示緩慢進展和長期延續(xù)的病癥。因此，在診斷之后治療慢性病癥，治療持續(xù)整個疾病過程。相反，術(shù)語“急性”表示短期的惡化事件或發(fā)作，之后為緩解階段。因而，生理學障礙的治療考慮急性事件和慢性病癥。在急性事件中，在癥狀開始時給以化合物，當癥狀消失后中斷。如上所述，在整個疾病過程中治療慢性病癥。
本文所用的術(shù)語“患者”表示哺乳動物，例如小鼠、沙土鼠、豚鼠、大鼠、狗或人。不過應該理解的是，優(yōu)選的患者是人。本文所用的術(shù)語“治療”表示減輕所述障礙的癥狀，在臨時或永久基礎(chǔ)上消除所致癥狀的原因，預防所致癥狀、延緩其出現(xiàn)或者逆轉(zhuǎn)其進展或嚴重性。因此，本發(fā)明的方法涵蓋治療性和預防性給藥。
本文所用的術(shù)語“有效量”表示化合物在對患者單劑或多劑給藥后在受診斷或治療患者中產(chǎn)生所需效果的量或劑量。有效量可以容易為本領(lǐng)域主治診斷醫(yī)師利用已知技術(shù)和觀察在類似環(huán)境下所得結(jié)果加以確定。在確定所給藥的化合物的有效量或劑量時，主治診斷醫(yī)師要考慮大量因素，包括但不限于哺乳動物的種類；其大小、年齡和一般健康狀況；所牽涉疾病的牽涉程度或嚴重性；個別患者的響應；所給藥的特定化合物；給藥的方式；所給藥的制劑的生物利用度特征；所選擇的劑量制度；伴隨藥物治療的使用；和其它有關(guān)條件。
典型的每日劑量將含有約0.01mg/kg至約100mg/kg每種用在本治療方法中的化合物。優(yōu)選地，每日劑量將為0.05mg/kg至約50mg/kg，更優(yōu)選為約0.1mg/kg至約25mg/kg。
無論單獨給藥還是與能夠充當鹽皮質(zhì)激素受體調(diào)控劑的化合物的組合，口服給藥是用在本發(fā)明中的化合物的優(yōu)選給藥途徑。不過，口服給藥不是唯一的途徑，甚至也不是唯一優(yōu)選的途徑。其它優(yōu)選的給藥途徑包括透皮、經(jīng)皮、肺、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、頰、舌下或直腸內(nèi)途徑。若甾族激素核受體調(diào)控劑以化合物組合的方式給藥，一種化合物可以由一種途徑給藥，例如口服，其它可以由透皮、經(jīng)皮、肺、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、頰、舌下或直腸內(nèi)途徑給藥，這視特定情況而定。給藥途徑可以各不相同，受到化合物的物理性質(zhì)和患者與護理人員的方便性的限制。
用在本發(fā)明中的化合物可以以藥物組合物形式給藥，因此摻入式I化合物的藥物組合物是本發(fā)明的重要實施方案。這類組合物可以采取藥學上可接受的任何物理形狀，但是口服給藥的藥物組合物是特別優(yōu)選的。這類藥物組合物含有有效量的如此處和上面所述的式I化合物作為活性成分，這包括其藥學上可接受的鹽和水合物，該有效量涉及所要給藥的化合物的每日劑量。每一劑量單元可以含有既定化合物的每日劑量，或者可以含有每日劑量的一部分，例如劑量的一半或三分之一。每一劑量單元含有每種化合物的量依賴于療法所選擇的特定化合物的特性以及其它因素，例如它所給予的適應癥。本發(fā)明的藥物組合物可采用熟知工藝配制，以在對患者給藥后提供活性成分的快速、持續(xù)或延遲釋放。下列討論提供制備摻入本發(fā)明化合物的藥物組合物的典型工藝。不過，下文決不打算限制由本發(fā)明所提供的藥物組合物的范圍。
組合物優(yōu)選配制成單元劑型，個別地或者在單一的單元劑型中，每劑含有約1至約500mg每種化合物，更優(yōu)選約5至約300mg(例如25mg)。術(shù)語“單元劑型”表示物理上離散的單元，其適合作為患者的單元劑量，并且每一單元含有經(jīng)過計算產(chǎn)生所需治療效果的預定量的活性成分以及適合的藥物載體、稀釋劑或賦形劑。
藥物組合物的惰性成分和配制方式是常規(guī)的。這里可以采用藥物科學常用的配制方法?？梢允褂盟谐Ｓ妙愋偷慕M合物，包括片劑、咀嚼片、膠囊劑、溶液、腸胃外溶液、鼻內(nèi)噴霧劑或粉劑、錠劑、栓劑、透皮貼劑和懸浮液。一般而言，組合物含有總共約0.5％至約50％的化合物，這依賴于所需的劑量和所要使用的組合物類型。不過，化合物的量最好被定義為“有效量”，也就是每種化合物對需要這類治療的患者提供所需劑量的量。用在本發(fā)明中的化合物的活性不依賴于組合物的屬性，因此僅僅為了方便和經(jīng)濟來選擇和配制組合物。
膠囊劑通過將化合物與適合的稀釋劑混合并將適量混合物填充在膠囊中而制備。常用的稀釋劑包括惰性粉狀物質(zhì)，例如淀粉，粉狀纖維素、尤其是結(jié)晶與微晶纖維素，糖類、例如果糖、甘露糖醇和蔗糖，谷粉以及相似的食用粉末。
片劑借助直接壓制、濕法造?；蚋煞ㄔ炝６苽洹Ｋ鼈兊闹苿┩ǔ接邢♂寗?、粘合劑、潤滑劑和崩解劑以及化合物。典型的稀釋劑例如包括各種類型的淀粉、乳糖、甘露糖醇、高嶺土、鈣的磷酸鹽或硫酸鹽、無機鹽(例如氯化鈉)和粉狀糖。粉狀纖維素衍生物也是有用的。典型的片劑粘合劑諸如淀粉、明膠和糖類，例如乳糖、果糖、葡萄糖等這類物質(zhì)。天然與合成的樹膠也是適宜的，包括阿拉伯膠、藻酸鹽、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。聚乙二醇、乙基纖維素和蠟類也可以充當粘合劑。
片劑經(jīng)常包有糖作為矯味劑和密封劑。化合物也可以被配制成咀嚼片，這通過在制劑中使用大量口感舒適的物質(zhì)，例如甘露糖醇來實現(xiàn)，該技術(shù)現(xiàn)在已經(jīng)是成熟技術(shù)。速溶片樣制劑現(xiàn)在也經(jīng)常用于保證患者消費該劑型，并避免困擾一些患者的吞咽固形物困難的問題。
在片劑配制中潤滑劑經(jīng)常是必要的，以防止藥片和沖頭粘在口模中。潤滑劑選自光滑的固體，例如滑石、鎂與鈣的硬脂酸鹽、硬脂酸和氫化植物油。
片劑崩解劑為當在濕潤時溶脹從而使藥片分解并釋放出化合物的物質(zhì)。它們包括淀粉、粘土、纖維素、藻膠和樹膠。具體而言，例如可以使用玉米與馬鈴薯淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、木纖維素、粉狀天然海綿、陽離子交換樹脂、藻酸、瓜爾膠、柑橘類水果的果肉和羧甲基纖維素以及月桂基硫酸鈉。
腸溶制劑經(jīng)常用于保護活性成分不受胃的強酸性成分的影響。這類制劑通過將固體劑型包以在酸性環(huán)境中是不溶性的而在堿性環(huán)境中是可溶性的聚合物膜而制備。示范性膜有乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基酯甲基纖維素和乙酸琥珀酸羥丙基酯甲基纖維素。
當需要以栓劑形式給以化合物時，可以使用常用的基質(zhì)?？煽芍莻鹘y(tǒng)的栓劑基質(zhì)，它可以通過加入蠟以略微升高它的熔點來改性。特別是包含各種分子量的聚乙二醇的水混溶性栓劑基質(zhì)也是廣泛使用的。
透皮貼劑最近已經(jīng)變得普遍。通常而言，它們包含樹脂性組合物，藥物溶解或部分溶解于其中，并借助保護組合物的膜保持與皮膚接觸。最近在本領(lǐng)域中已經(jīng)出現(xiàn)很多專利。其它更復雜的貼劑組合物也有使用，特別是具有刺有無數(shù)小孔的膜的那些，其中藥物通過滲透作用泵送穿過這些小孔。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應該理解的是，上述工藝也可以容易地應用于治療對甾族激素核受體調(diào)控敏感的生理學障礙，特別是充血性心力衰竭。
本發(fā)明化合物和方法的特定方面下列列表列舉若干組式I化合物的特定取代基。應理解的是，具有這類特定取代基的式I化合物和采用這類化合物的方法代表本發(fā)明的特定方面。進一步應理解的是，每組這些特定取代基可以與其它組組合產(chǎn)生本發(fā)明化合物的其它特定方面。
因此，本發(fā)明的特定方面是這樣的式I化合物，其中(a)R1代表苯基、(C2-C6)炔基、雜環(huán)、稠合雜環(huán)，或者取代的苯基、雜環(huán)或稠合雜環(huán)；(b)R1代表苯基、乙炔基、丙炔基、噻吩基、呋喃基、四氫呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、咪唑基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、嘧啶基、咪唑烷基、嗎啉基、吡喃基、硫嗎啉基、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并呋喃、二氫苯并呋喃、呋喃并吡啶、苯并噻吩、苯并噻唑、氮雜吲哚、吲哚、異吲哚、氮雜異吲哚、吲唑、苯并異噁唑、苯并異噻唑、苯并噻二唑、苯并噁二唑、苯并三唑、苯并二氧雜環(huán)戊烯、苯并二噁烯、苯并二氧雜、苯并氧硫雜環(huán)戊烯、二氫吲哚、二氫苯并噻吩、氮雜苯并呋喃、氮雜苯并噻吩、氮雜苯并噁唑、氮雜苯并噻唑、氮雜苯并咪唑、氮雜吲唑、氮雜苯并異噁唑、氮雜苯并異噻唑或喹啉；或者取代的苯基、噻吩基、呋喃基、四氫呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、咪唑基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、嘧啶基、咪唑烷基、嗎啉基、吡喃基、硫嗎啉基、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并呋喃、二氫苯并呋喃、呋喃并吡啶、苯并噻吩、苯并噻唑、氮雜吲哚、吲哚、異吲哚、氮雜異吲哚、吲唑、苯并異噁唑、苯并異噻唑、苯并噻二唑、苯并噁二唑、苯并三唑、苯并二氧雜環(huán)戊烯、苯并二噁烯、苯并二氧雜、苯并氧硫雜環(huán)戊烯、二氫吲哚、二氫苯并噻吩、氮雜苯并呋喃、氮雜苯并噻吩、氮雜苯并噁唑、氮雜苯并噻唑、氮雜苯并咪唑、氮雜吲唑、氮雜苯并異噁唑、氮雜苯并異噻唑或喹啉；(c)R1代表苯基、乙炔基、丙炔基、噻吩基、呋喃基、四氫呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、咪唑基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、嘧啶基、咪唑烷基、嗎啉基、吡喃基、硫嗎啉基、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并呋喃、二氫苯并呋喃、呋喃并吡啶、苯并噻吩、苯并噻唑、氮雜吲哚、吲哚、異吲哚、氮雜異吲哚、吲唑、苯并異噁唑、苯并異噻唑、苯并噻二唑、苯并噁二唑、苯并三唑、苯并二氧雜環(huán)戊烯、苯并氧硫雜環(huán)戊烯、二氫吲哚、二氫苯并噻吩、氮雜苯并呋喃、氮雜苯并噻吩、氮雜苯并噁唑、氮雜苯并噻唑、氮雜苯并咪唑、氮雜吲唑、氮雜苯并異噁唑、氮雜苯并異噻唑或喹啉；或者取代的苯基、噻吩基、呋喃基、四氫呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、咪唑基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、嘧啶基、咪唑烷基、嗎啉基、吡喃基、硫嗎啉基、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并呋喃、二氫苯并呋喃、呋喃并吡啶、苯并噻吩、苯并噻唑、氮雜吲哚、吲哚、異吲哚、氮雜異吲哚、吲唑、苯并異噁唑、苯并異噻唑、苯并噻二唑、苯并噁二唑、苯并三唑、苯并二氧雜環(huán)戊烯、苯并氧硫雜環(huán)戊烯、二氫吲哚、二氫苯并噻吩、氮雜苯并呋喃、氮雜苯并噻吩、氮雜苯并噁唑、氮雜苯并噻唑、氮雜苯并咪唑、氮雜吲唑、氮雜苯并異噁唑、氮雜苯并異噻唑或喹啉。
(d)R1代表苯基、乙炔基、丙炔基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并呋喃基、2，3二氫-苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并二氧雜環(huán)戊烯、喹啉基、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并噻唑、吲唑、苯并異噁唑、苯并三唑、苯并二噁烯或苯并二氧雜環(huán)庚烯；或者取代的苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并呋喃基、2，3-二氫-苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并二氧雜環(huán)戊烯、喹啉基、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并噻唑、吲唑、苯并異噁唑、苯并三唑、苯并二噁烯或苯并二氧雜環(huán)庚烯；(e)R1代表苯基、乙炔基、丙炔基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并呋喃基、2，3-二氫-苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并二氧雜環(huán)戊烯或喹啉基；或者取代的苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并呋喃基、2，3-二氫-苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并二氧雜環(huán)戊烯或喹啉基；(f)R1代表苯基；
(g)R1代表乙炔基或丙炔基；(h)R1代表噻吩基、呋喃基、四氫呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、咪唑基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、嘧啶基、咪唑烷基、嗎啉基、吡喃基、硫嗎啉基、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并呋喃、二氫苯并呋喃、呋喃并吡啶、苯并噻吩、苯并噻唑、氮雜吲哚、吲哚、異吲哚、氮雜異吲哚、吲唑、苯并異噁唑、苯并異噻唑、苯并噻二唑、苯并噁二唑、苯并三唑、苯并二氧雜環(huán)戊烯、苯并二噁烯、苯并二氧雜環(huán)庚烯、苯并氧硫雜環(huán)戊烯、二氫吲哚、二氫苯并噻吩、氮雜苯并呋喃、氮雜苯并噻吩、氮雜苯并噁唑、氮雜苯并噻唑、氮雜苯并咪唑、氮雜吲唑、氮雜苯并異噁唑、氮雜苯并異噻唑或喹啉；(i)R1代表噻吩基、呋喃基、四氫呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、咪唑基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、嘧啶基、咪唑烷基、嗎啉基、吡喃基、硫嗎啉基、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并呋喃、二氫苯并呋喃、呋喃并吡啶、苯并噻吩、苯并噻唑、氮雜吲哚、吲哚、異吲哚、氮雜異吲哚、吲唑、苯并異噁唑、苯并異噻唑、苯并噻二唑、苯并噁二唑、苯并三唑、苯并二氧雜環(huán)戊烯、苯并氧硫雜環(huán)戊烯、二氫吲哚、二氫苯并噻吩、氮雜苯并呋喃、氮雜苯并噻吩、氮雜苯并噁唑、氮雜苯并噻唑、氮雜苯并咪唑、氮雜吲唑、氮雜苯并異噁唑、氮雜苯并異噻唑或喹啉；(j)R1代表噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并呋喃基、2，3-二氫-苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并二氧雜環(huán)戊烯、喹啉基、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并噻唑、吲唑、苯并異噁唑、苯并三唑、苯并二噁烯或苯并二氧雜環(huán)庚烯；(k)R1代表噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并呋喃基、2，3-二氫-苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并二氧雜環(huán)戊烯或喹啉基；(l)R1代表噻吩-3-基、噻吩-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、苯并呋喃-2-基、2，3-二氫-苯并呋喃-5-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、喹啉6-基、呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、1H-吲哚-3-基、1H-苯并咪唑-5-基、1-苯并[b]噻吩-5-基、1-苯并噁唑-6-基、1H-吲唑-5-基、1-苯并[b]噻吩-6-基、1-苯并噻唑-5-基、1-苯并噁唑-5-基、1-苯并噻唑-6-基、3H-苯并三唑-5-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-基或3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧雜環(huán)庚烯-7-基；(m)R1代表噻吩-3-基、噻吩-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、苯并呋喃-2-基、2，3-二氫-苯并呋喃-5-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、喹啉-6-基、呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基或1H-吲哚-3-基；(n)R1代表被取代一或兩次的苯基，取代基選自由(C1-C6)烷基、羥基、鹵代、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷基磺?；?、(C1-C4)烷基亞磺?；?、(C1-C4)烷硫基、芳基(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯基和鹵代苯基組成的組；(o)R1代表2-甲基苯基、3-甲基-苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、2，4-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、3，5-二甲基-4-羥基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、4-甲基-2-氟苯基、4-氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲磺?；交?、4-甲亞磺?；交?、4-甲硫基苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-聯(lián)苯基、4-聯(lián)苯基、3-(4-氟苯基)苯基、4-芐氧基苯基、3-氯-4-甲氧基-苯基、3-氟-4-甲氧基-苯基、4-氟-3-甲氧基-苯基、4-氯-3-甲氧基-苯基；(p)R1代表2-甲基苯基、3-甲基-苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、2，4-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、3，5-二甲基-4-羥基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、4-甲基-2-氟苯基、4-氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲磺?；交?-甲亞磺?；交?、4-甲硫基苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-聯(lián)苯基、4-聯(lián)苯基、3-(4-氟苯基)苯基或4-芐氧基苯基；(q)R1代表取代的噻吩基、呋喃基、四氫呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、咪唑基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、嘧啶基、咪唑烷基、嗎啉基、吡喃基或硫嗎啉基；(r)R1代表被取代一或兩次的噻吩基、呋喃基、四氫呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、咪唑基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、嘧啶基、咪唑烷基、嗎啉基、吡喃基或硫嗎啉基，取代基選自由鹵代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和三氟甲基組成的組；(s)R1代表被取代一或兩次的噻吩基、呋喃基、吡啶基，取代基選自由鹵代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和三氟甲基組成的組；(t)R1代表取代的苯并噁唑、苯并咪唑、苯并呋喃、二氫苯并呋喃、呋喃并吡啶、苯并噻吩、苯并噻唑、氮雜吲哚、吲哚、異吲哚、氮雜異吲哚、吲唑、苯并異噁唑、苯并異噻唑、苯并噻二唑、苯并噁二唑、苯并三唑、苯并二氧雜環(huán)戊烯、苯并二噁烯、苯并二氧雜環(huán)庚烯、苯并氧硫雜環(huán)戊烯、二氫吲哚、二氫苯并噻吩、氮雜苯并呋喃、氮雜苯并噻吩、氮雜苯并噁唑、氮雜苯并噻唑、氮雜苯并咪唑、氮雜吲唑、氮雜苯并異噁唑、氮雜苯并異噻唑或喹啉；(u)R1代表取代的苯并噁唑、苯并咪唑、苯并呋喃、二氫苯并呋喃、呋喃并吡啶、苯并噻吩、苯并噻唑、氮雜吲哚、吲哚、異吲哚、氮雜異吲哚、吲唑、苯并異噁唑、苯并異噻唑、苯并噻二唑、苯并噁二唑、苯并三唑、苯并二氧雜環(huán)戊烯、苯并氧硫雜環(huán)戊烯、二氫吲哚、二氫苯并噻吩、氮雜苯并呋喃、氮雜苯并噻吩、氮雜苯并噁唑、氮雜苯并噻唑、氮雜苯并咪唑、氮雜吲唑、氮雜苯并異噁唑、氮雜苯并異噻唑或喹啉；(v)R1代表被取代一或兩次的苯并噁唑、苯并咪唑、苯并呋喃、二氫苯并呋喃、呋喃并吡啶、苯并噻吩、苯并噻唑、氮雜吲哚、吲哚、異吲哚、氮雜異吲哚、吲唑、苯并異噁唑、苯并異噻唑、苯并噻二唑、苯并噁二唑、苯并三唑、苯并二氧雜環(huán)戊烯、苯并二噁烯、苯并二氧雜環(huán)庚烯、苯并氧硫雜環(huán)戊烯、二氫吲哚、二氫苯并噻吩、氮雜苯并呋喃、氮雜苯并噻吩、氮雜苯并噁唑、氮雜苯并噻唑、氮雜苯并咪唑、氮雜吲唑、氮雜苯并異噁唑、氮雜苯并異噻唑或喹啉，取代基選自由鹵代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、?；桶被M成的組；(w)R1代表被取代一或兩次的苯并噁唑、苯并咪唑、苯并呋喃、二氫苯并呋喃、呋喃并吡啶、苯并噻吩、苯并噻唑、氮雜吲哚、吲哚、異吲哚、氮雜異吲哚、吲唑、苯并異噁唑、苯并異噻唑、苯并噻二唑、苯并噁二唑、苯并三唑、苯并二氧雜環(huán)戊烯、苯并氧硫雜環(huán)戊烯、二氫吲哚、二氫苯并噻吩、氮雜苯并呋喃、氮雜苯并噻吩、氮雜苯并噁唑、氮雜苯并噻唑、氮雜苯并咪唑、氮雜吲唑、氮雜苯并異噁唑、氮雜苯并異噻唑或喹啉，取代基選自由鹵代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和三氟甲基組成的組；(x)R1代表被取代一或兩次的苯并呋喃基、2，3-二氫-苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并二氧雜環(huán)戊烯、喹啉基、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并噻唑、吲唑、苯并異噁唑、苯并三唑、苯并二噁烯或苯并二氧雜環(huán)庚烯，取代基選自由鹵代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、?；桶被M成的組；(y)R1代表被取代一或兩次的苯并呋喃基、2，3-二氫-苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并二氧雜環(huán)戊烯、喹啉基，取代基選自由鹵代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和三氟甲基組成的組；或者(z)R1代表5-氯-苯并呋喃-2-基、5-甲氧基苯并呋喃-2-基、7-甲氧基苯并呋喃-2-基、7-氟苯并呋喃-2-基、5-氟苯并呋喃-2-基、5-氯-7-氟苯并呋喃-2-基、2，2-二氟-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、6-氯苯并(b)噻吩-2-基、4-氯苯并(b)噻吩-2-基、4-三氟甲基苯并(b)噻吩-2-基、5-三氟甲基苯并(b)噻吩-2-基、6-三氟甲基苯并(b)噻吩-2-基、7-三氟甲基苯并(b)噻吩-2-基、4-氟苯并(b)噻吩-2-基、5-氟苯并(b)噻吩-2-基、7-氟苯并(b)噻吩-2-基、3-甲基-4-氟苯并(b)噻吩-2-基、3-甲基-7-氟苯并(b)噻吩-2-基、2-甲基-苯并噁唑-6-基、2-甲基-苯并噻唑-5-基、2-氨基-苯并噻唑-5-基、3-氨基-苯并[d]異噁唑-6-基、2-氨基-苯并噻唑-6-基、2-甲基-苯并噁唑-5-基、2-氯-苯并噻唑-6-基、2-三氟甲基-3H-苯并咪唑-5-基、3-氨基-苯并[d]異噁唑-5-基、2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基、2-甲基-苯并呋喃-5-基、1-乙?；?1H-吲哚-5-基、1-乙?；?1H-吲哚-6-基、2-甲基-苯并呋喃-4-基、2-氯-苯并噻唑-5-基、1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基或2-甲基-苯并呋喃-6-基；(aa)R1代表5-氯-苯并呋喃-2-基、5-甲氧基苯并呋喃-2-基、7-甲氧基苯并呋喃-2-基、7-氟苯并呋喃-2-基、5-氟苯并呋喃-2-基、5-氯-7-氟苯并呋喃-2-基、2，2-二氟-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、6-氯苯并(b)噻吩-2-基、4-氯苯并(b)噻吩-2-基、4-三氟甲基苯并(b)噻吩-2-基、5-三氟甲基苯并(b)噻吩-2-基、6-三氟甲基苯并(b)噻吩-2-基、7-三氟甲基苯并(b)噻吩-2-基、4-氟苯并(b)噻吩-2-基、5-氟苯并(b)噻吩-2-基、7-氟苯并(b)噻吩-2-基、3-甲基-4-氟苯并(b)噻吩-2-基或3-甲基-7-氟苯并(b)噻吩-2-基。
(bb)R2代表(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、(C1-C4)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C4)烷基-雜環(huán)、(C1-C4)烷基-取代的雜環(huán)、(C1-C4)烷基-芳基、(C1-C4)烷基-取代的芳基、鹵代(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基-(C1-C6)烷氧基、硝基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、NH(C1-C4)烷基胺、N，N-(C1-C4)二烷基胺、(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基胺或(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C4)二烷基胺；(cc)R2代表(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、鹵代(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基-(C1-C6)烷氧基、硝基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、NH(C1-C4)烷基胺或N，N-(C1-C4)二烷基胺；(dd)R2代表(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、鹵代(C1-C6)烷基或(C1-C4)烷基-(C1-C6)烷氧基；(ee)R2代表(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、鹵代(C1-C6)烷基或(C1-C4)烷基-(C1-C6)烷氧基；(ff)R2代表(C1-C6)烷基；(gg)R2代表甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基；(hh)R2代表(C3-C7)環(huán)烷基；(ii)R2代表環(huán)丙基；(jj)R2代表芳基；(kk)R2代表苯基；(ll)R2代表被取代一或兩次的苯基，取代基選自由(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和鹵代組成的組；(mm)R2代表4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基或3，5-二甲基苯基；(nn)R2代表4-氟苯基；(oo)R2代表鹵代(C1-C6)烷基；(pp)R2代表(C1-C4)烷基-(C1-C6)烷氧基；(qq)R2代表甲氧基甲基。
(rr)R3代表(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基或芳基；(ss)R3代表(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基或芳基；(tt)R3代表(C1-C6)烷基；(uu)R3代表甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基；(vv)R3代表鹵代(C1-C6)烷基；或者(ww)R3代表苯基。
(xx)R2和R3與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成環(huán)己基、環(huán)戊基或吡喃基；或者(yy)R2和R3與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成環(huán)己基、環(huán)戊基或吡喃-4-基。
(zz)R4代表氫、鹵代、氨基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NH(C1-C4)烷基胺、N，N-(C1-C4)二烷基胺、NHCOR12、NHSO2R8、N(CH3)SO2R8、SO2R9或CHO；(aaa)R4代表氫、鹵代、氨基、硝基、(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NHCOR12、NHSO2R8、N(CH3)SO2R8、SO2R9或CHO；(bbb)R4代表鹵代、氨基、硝基、(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NHCOR12、NHSO2R8、N(CH3)SO2R8、SO2R9或CHO；(ccc)R4代表氫；(ddd)R4代表鹵代、氨基或硝基；(eee)R4代表氟、氨基或硝基；(fff)R4代表(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；(ggg)R4代表甲基、乙基、羥甲基或甲氧基；(h hh)R4代表NHCOR12；(iii)R4代表NHCOR12，其中R12代表甲基；(jjj)R4代表NHSO2R8；(kkk)R4代表NHSO2R8，其中R8代表(C1-C6)烷基或芳基；(lll)R4代表NHSO2R8，其中R8代表甲基、乙基、丙基、異丙基或苯基；(mmm)R4代表NHSO2R8，其中R8代表甲基；(nnn)R4代表N(CH3)SO2R8；(ooo)R4代表N(CH3)SO2R8，其中R8代表甲基；(ppp)R4代表SO2R9；(qqq)R4代表SO2R9，其中R9代表甲基；或者(rrr)R4代表CHO。
(sss)R5代表氫、鹵代、羥基、氨基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或(C1-C6)烷基；(ttt)R5代表氫、鹵代或羥基；(uuu)R5代表氫或氟；(vvv)R5代表氫；或者(www)R5代表氟。
(xxx)R6代表氫、鹵代或(C1-C6)烷基；
(yyy)R6代表氫、氟或甲基；(zzz)R6代表氫或氟；(aaaa)R6代表氫或甲基；或者(bbbb)R6代表氫。
(cccc)R7代表氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C4)烷基-CONH2、COOH、(C1-C4)烷基-COOH或(C1-C4)烷基-COOCH3；(dddd)R7代表氫、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基-COOH；(eeee)R7代表氫、(C1-C6)烷基、CH2-COOH或CH2CH2-COOH；(ffff)R7代表氫、甲基、CH2-COOH或CH2CH2-COOH；(gggg)R7代表氫；(hhhh)R7代表甲基；或者(iiii)R7代表CH2-COOH或CH2CH2-COOH。
另外，作為本發(fā)明的另一特別實施方案，式I化合物具有下列構(gòu)造 式I化合物在化學上例如可以按照下列方案所述合成途徑加以制備。不過，下列討論不打算以任何方式限制本發(fā)明的范圍。例如，本文所述途徑的具體合成步驟可以以不同方式組合，或者與不同方案的步驟組合，以制備其它式I化合物。進而，應該認識到的是，并不暗示進行合成反應的順序，可以以任意方式進行反應，以獲得所需的最終產(chǎn)物。所有取代基都是如前文所定義的，另有指示的除外。試劑和原料是容易為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員獲得的。例如，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以按照下列文獻所公開的工藝制備某些試劑或原料Nordvall等人，J.Med.Chem.(1996)，39，3269-3277；Chem.Rev.1995，95，2457-2483；和J.Am.Chem.Soc.，122，4280-4285(2000)。其它必要的實際和原料可以借助下面的工藝制備，選自有機與雜環(huán)化學的標準技術(shù)，類似于已知的相似結(jié)構(gòu)化合物合成的技術(shù)，和下文制備例與實施例所述工藝，其中包括任何新工藝。另外，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將領(lǐng)會到，很多必要的試劑或原料可以容易從供應商處獲得。
式I化合物可以按照如下方案I一般性描述的工藝通過偶聯(lián)適當取代或未取代的吲哚與適當取代或未取代的甲醇來合成。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可容易地進行被視為生成最終式I產(chǎn)物所必需的任何隨后修飾，這包括但不限于去保護反應。用在下列工藝中的甲醇是從供應商處購買的，或者是如下列方案II-VI所述合成的。用在下列工藝中的吲哚也是從供應商處購買的，或者是如方案VII-IX所述方式合成的。
方案I 在方案I中，借助本領(lǐng)域已知的方法進行親電性芳族取代。例如，首先將適當取代或未取代的吲哚和適當取代或未取代的甲醇溶于適合的溶劑，例如二氯甲烷或乙酸或甲醇，然后用適合的質(zhì)子酸或路易斯酸處理，例如三氟乙酸、三氟化硼醚合物、氯化氫或氯化鋁。反應進行十分鐘至若干天，這依賴于原料的穩(wěn)定性。式I產(chǎn)物然后可以借助本領(lǐng)域常用的正相色譜法或重結(jié)晶技術(shù)加以分離。
方案II-IV提供用在式I化合物合成中的甲醇試劑的合成工藝。
甲醇可以按照本領(lǐng)域公知的工藝并如方案II所述合成，其中R1代表芳基或取代的芳基，R2和R3代表例如烷基或芳基或取代的芳基。
方案II 在方案II中，借助本領(lǐng)域常用的陰離子化學制備仲或叔甲醇。例如，將一至四當量陰離子，例如格利雅試劑或者烷基或芳基鋰品種加入到結(jié)構(gòu)(3)親電試劑，例如醛、酮、羧酸或酯在適合溶劑，例如二乙醚或四氫呋喃中的溶液中，溫度從-78℃至室溫。反應進行約1-24小時。結(jié)構(gòu)(2)產(chǎn)物可以借助本領(lǐng)域已知的方法分離，例如標準水處理，并且可能需要或不需要色譜法純化。
甲醇可以按照本領(lǐng)域公知的工藝并如方案II(a)所述合成，其中R1代表取代的芳基，R2和R3代表例如烷基。
方案II(a) 在方案II(a)中，首先在氮氣氛下將通式結(jié)構(gòu)(3a)化合物溶于醚中，冷卻至約0℃。然后將結(jié)構(gòu)(3a)用烷基化劑，例如烷基溴化鎂處理，滴加約10分鐘。然后除去冷卻浴，使反應物溫熱至環(huán)境溫度。結(jié)構(gòu)(2a)產(chǎn)物可以借助本領(lǐng)域已知的方法分離，例如標準水處理，然后可以經(jīng)由標準色譜法純化。
甲醇可以按照方案III所述工藝合成，其中R1代表取代的芳基。
方案III
在方案III中，借助本領(lǐng)域常用的條件制備甲醇。例如，首先將取代或未取代的結(jié)構(gòu)(4)芳基溴(其中R代表如此處和上面所述的芳基取代基)溶于適合的溶劑，例如二乙醚或四氫呋喃中，冷卻至約-78℃。金屬鹵素置換作用發(fā)生在加入烷基鋰試劑，例如正丁基鋰之后，繼之以加入適當?shù)慕Y(jié)構(gòu)(3)親電試劑猝滅陰離子。反應進行約1-24小時。產(chǎn)物可以借助本領(lǐng)域已知的方法分離，例如標準水處理，并且可能需要或不需要色譜法純化。
甲醇可以按照方案IV所述工藝合成，其中例如R1代表取代或未取代的炔烴，R2和R3代表直鏈或支鏈烷基或環(huán)烷基。
方案IV 在方案IV中，借助本領(lǐng)域常用的條件制備甲醇。例如，首先將取代的結(jié)構(gòu)(6)炔烴(其中R代表取代基)溶于適合的溶劑，例如二乙醚或四氫呋喃，冷卻至約-78℃。去質(zhì)子化發(fā)生在加入烷基鋰試劑，例如正丁基鋰之后，繼之以加入適當?shù)挠H電試劑(3)猝滅陰離子。反應進行約1-24小時。結(jié)構(gòu)(7)產(chǎn)物可以借助本領(lǐng)域已知的方法分離，例如標準水處理，并且可能需要或不需要色譜法純化。
甲醇可以按照方案V所述工藝合成，其中例如R1代表取代的芳基，R3代表氫。
方案V 在方案V中，借助本領(lǐng)域常用的還原條件制備甲醇。例如，首先將結(jié)構(gòu)(8)酮溶于適合的溶劑，例如四氫呋喃，然后在0℃至室溫下加入還原劑，例如硼氫化鈉或氫化鋁鋰。反應進行約1-24小時。借助本領(lǐng)域已知的方法分離結(jié)構(gòu)(5)產(chǎn)物，例如標準水處理，并且可以經(jīng)由色譜法純化。
甲醇可以按照方案VI所述工藝合成，其中例如R1代表取代或未取代的稠合雜環(huán)，R2和R3代表直鏈或支鏈烷基或環(huán)烷基。
方案VI 在方案VI的步驟A中，按照方案IV制備甲醇。隨后的去保護步驟B通常需要溶解在適合的溶劑，例如醇、水、二乙醚或四氫呋喃中，繼之以加入堿，例如銫或鉀的碳酸鹽或者銫或鉀的氟化物，溫度為0℃至室溫。反應進行約1-24小時。結(jié)構(gòu)(11)產(chǎn)物借助本領(lǐng)域已知的方法分離，例如標準水處理，并且可以經(jīng)由色譜法純化。偶聯(lián)和環(huán)化得到結(jié)構(gòu)(13)化合物(其中R代表稠合雜環(huán)取代基)按照已公布的途徑進行，參見Nordvall等人，J.Med.Chem.(1996)，39，3269-3277。
用在式I化合物合成中的吲哚可以從商業(yè)來源獲得，或者可以按照下列方案VII-IX所述工藝制備。
按照方案VII所述工藝，可以合成這樣的吲哚，其中R4代表例如氨基、NHSO2R8、N-?；蛲榛坊鶊F。
方案VII 在方案VII的步驟A或B中，借助本領(lǐng)域常用的方法進行硝基還原。例如，在步驟A中，將適當?shù)慕Y(jié)構(gòu)(14)硝基吲哚溶于適合的溶劑，例如乙醇，再借助氫化條件還原，例如Pd/C和氫源，像氫氣或甲酸銨。反應可以室溫至回流條件下進行，結(jié)構(gòu)(15)產(chǎn)物可以借助標準技術(shù)分離，例如過濾或標準水處理。作為替代選擇，在步驟B中，在升高的溫度下將結(jié)構(gòu)(14)用還原劑處理，例如氯化錫二水合物。反應可以進行約1-24小時。產(chǎn)物(結(jié)構(gòu)(15))可以借助本領(lǐng)域已知的方法分離，例如標準水處理，并且可以經(jīng)由色譜法純化。
在方案VII的步驟C中，將結(jié)構(gòu)(15)苯胺中間體溶于二氯甲烷和吡啶，然后加入甲磺酰氯。將反應物在室溫下攪拌最少六小時。結(jié)構(gòu)(16)產(chǎn)物可以借助本領(lǐng)域已知的方法分離，例如標準水處理，并且可以經(jīng)由標準色譜技術(shù)純化。
方案VIII 在方案VIII中，按照標準Suzulki條件制備結(jié)構(gòu)(11)化合物，參見Chem.Rev.1995，95，2457-2483。
方案IX 在方案IX中，將適當取代的結(jié)構(gòu)(19)苯胺溶于適合的溶劑，例如甲苯或苯，冷卻至約0℃，并用三氯化硼預處理約5-30分鐘。加入氯乙腈，繼之以三氯化鋁，將反應物加熱至溶劑的回流溫度達10分鐘至2天。將反應物冷卻，并用本領(lǐng)域已知的標準方法處理。然后將殘余物溶于二噁烷/水混合物，加入硼氫化鈉。將其加熱至回流達約4-24小時。結(jié)構(gòu)(18)產(chǎn)物借助本領(lǐng)域已知的方法分離，例如標準水處理，并且可以經(jīng)由標準色譜技術(shù)純化。
特定的式I化合物可以按照下列方案X-XXI所述的通用工藝合成。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員仍然可以容易地進行被視為生成最終式I產(chǎn)物所必需的任何隨后修飾，這包括但不限于去保護反應。用在方案X-XXI工藝中的甲醇是從供應商處購買的，或者是如上方案II-VI所述合成的。用在下列工藝中的吲哚是從供應商處購買的，或者是以如上方案VII-IX所述方式合成的。
按照方案X所述工藝，可以合成這樣的式I化合物，其中至少一個R1和R2代表被SO2R9或SOR9取代的芳基，R4代表NHSO2R8。
方案X 在方案X中，采用J.Am.Chem.Soc.，122，4280-4285(2000)所述條件合成式I的磺?；锖蛠喕酋；?，并使用結(jié)構(gòu)(20)硫化物(例如按照方案I所述工藝制備，其中采用適當取代的吲哚(方案VII)和適當取代的甲醇(方案II))。
按照方案XI所述的通用工藝，可以合成這樣的式I化合物，其中R7代表除氫以外的取代基(例如其中R7代表(C1-C4)烷基-COOH或(C1-C4)烷基-COOCH3)。
方案XI 在方案XI的步驟A中，在本領(lǐng)域常用的條件下將適當取代或未取代的吲哚N-烷基化。例如，將適當取代的吲哚溶于適合的溶劑，例如四氫呋喃、二乙醚或二甲基甲酰胺，并用堿，例如銫或鉀的碳酸鹽、氫化鈉等處理，再與親電試劑，例如溴乙酸甲酯反應。產(chǎn)物可以借助本領(lǐng)域常用的方法分離。在步驟B中，按照方案I所述條件偶聯(lián)吲哚。在步驟C中，在標準水解條件下進行水解。將酯溶于適合的溶劑，例如甲醇或乙醇，并用堿處理，例如氫氧化鈉。反應在室溫或升高的溫度下進行約1-24小時?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域常用的酸/堿處理或強陰離子交換技術(shù)得到產(chǎn)物，以提供式I化合物。
方案XII提供式I化合物的合成工藝，其中R1和R2代表例如芳基或取代的芳基，R7代表烷基-CONH2。
方案XII
在方案XII中，經(jīng)由本領(lǐng)域常用的條件進行結(jié)構(gòu)(23)酯(方案XI的步驟A和B)的酰胺化。例如，將酯溶于適合的溶劑，例如甲苯、甲醇、乙醇或水，并加入氨源，例如氫氧化銨或氨氣。反應在室溫或升高的溫度下進行約1-24小時。產(chǎn)物可以借助標準方法分離，例如過濾或水處理。
方案XIII提供式I化合物的合成工藝，其中例如R1和R2代表取代的芳基，R7代表氫或苯磺?；?br> 方案XIII 在方案XIII的步驟A中，偶聯(lián)條件是如方案I所述的。向1-苯磺酰基吲哚(24)與二甲氧基二苯甲醇(結(jié)構(gòu)(25))的二氯甲烷溶液中加入三氟化硼醚合物。在步驟B中，利用本領(lǐng)域常用的條件使結(jié)構(gòu)(26)化合物去保護。一般而言，將被保護的吲哚，例如1-苯磺?；胚崛苡谶m合的溶劑，例如四氫呋喃、甲醇、乙醇或水，并與親核試劑反應，例如四丁基氟化銨或氫氧化鈉。式I產(chǎn)物然后可以借助本領(lǐng)域常用的方法分離，例如閃蒸色譜法，其中用適合的洗脫劑洗脫，例如甲苯。
方案XIV 在方案XIV中，利用本領(lǐng)域常用的方法制備式I酚。例如，在本領(lǐng)域常用的氫化條件下，并且如方案VII一般性所述，處理結(jié)構(gòu)(27)芐基醚衍生物(例如按照方案I從適當取代的吲哚(方案VII)和適當取代的甲醇(方案II)制備)。式I產(chǎn)物然后可以經(jīng)過標準方法純化，例如閃蒸色譜法，其中用適合的洗脫劑洗脫。
方案XV提供式I化合物的另一種合成工藝，其中例如R1和R2代表芳基或取代的芳基。
方案XV 簡而言之，將取代或未取代的苯基-(1H-吲哚-3-基)-甲酮溶于適合的溶劑，例如THF，并在環(huán)境溫度和氮氣氛下攪拌。向該溶液中滴加苯基溴化鎂衍生物。加入后，將反應物加熱至回流達約2小時。然后將反應物冷卻至環(huán)境溫度，加入氫化鋰鋁，并將反應混合物在約50℃下攪拌約12小時。式I產(chǎn)物(其中R代表如此處和上面所述的芳基取代基)可以借助本領(lǐng)域已知的方法得到，例如水處理，并利用標準方法純化，例如正相色譜法。
方案XVI提供式I化合物的合成工藝，其中例如R4代表NH(C1-C4)烷基胺或N，N-(C1-C4)二烷基胺。
方案XVI 在方案XVI中，將例如如方案VII所述制備的結(jié)構(gòu)(29)苯胺氮用本領(lǐng)域已知的工藝烷基化。例如，首先將苯胺溶于適合的溶劑，例如DMF，然后加入適合的堿，例如碳酸鉀，繼之以烷基化劑。將反應物在環(huán)境溫度和氮氣氛下攪拌。式I產(chǎn)物(其中R代表如此處和上面所述的芳基取代基)可以借助本領(lǐng)域已知的方法得到，例如水處理和正相色譜法。
方案XVII提供式I化合物的通用合成工藝，其中例如R2代表硝基(C1-C6)烷基。
方案XVII 在方案XVII中，使硝基苯乙烯與適當取代或未取代的結(jié)構(gòu)(18)吲哚偶聯(lián)，將每種原料溶于適合的溶劑，例如乙腈，加入適合的路易斯酸，例如三氟甲磺酸鐿，并在0與100℃之間加熱1至36小時。式I產(chǎn)物可以借助本領(lǐng)域已知的方法得到，例如水處理和正相色譜法。
方案XVIII提供式I化合物的合成工藝，其中例如R7代表含有羧基的基團。
方案XVIII 在方案XVIII中，在-78與0℃之間將適當取代或未取代的結(jié)構(gòu)(29)吲哚溶于適當?shù)娜軇?，例如醚或THF，繼之以加入適當?shù)膲A，例如正丁基鋰或氫化鈉。約10至240分鐘后，加入適合的親電試劑，例如二氧化碳，并使反應物在-78與0℃之間保持約1-24小時。式I產(chǎn)物(其中R代表如此處和上面所述的芳基取代基)可以借助本領(lǐng)域已知的方法得到，例如水處理和正相色譜法。
方案XIX 在方案XIX中，將適當取代的甲醇溶于適合的溶劑，例如二氯甲烷，并在環(huán)境溫度和氮氣氛下攪拌。加入固體二鈷合八羰基，繼續(xù)反應，直至所有氣體放出都已停止。利用本領(lǐng)域已知的標準方法處理反應物。然后將殘余物溶于乙醇，并加入甲酸銨以及催化量的鈀。將其加熱至回流達約4-24小時。產(chǎn)物借助本領(lǐng)域已知的方法分離，例如標準水處理，并且可以經(jīng)由標準色譜技術(shù)純化。
方案XX 在方案XX中，將適當取代的甲醇溶于適合的溶劑，例如二氯甲烷，并在環(huán)境溫度和氮氣氛下攪拌。加入固體二鈷合八羰基，繼續(xù)反應，直至所有氣體放出都已停止。利用本領(lǐng)域已知的標準方法處理反應物。然后將殘余物溶于乙醇，加入固體硝酸鐵(III)九水合物，繼續(xù)反應，直至所有氣體放出都已停止。產(chǎn)物借助本領(lǐng)域已知的方法分離，例如標準水處理，并且可以經(jīng)由標準色譜技術(shù)純化。
方案XXI 在方案XXI中，將巰基乙酸酯溶于適合的溶劑，例如二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或四氫呋喃，并用堿處理，例如三乙胺或氫化鈉。在室溫下向其中加入適當取代的氟苯基酮，繼續(xù)反應，或者加熱至50-75℃達0-12小時。結(jié)構(gòu)(34)產(chǎn)物借助本領(lǐng)域已知的方法分離，例如標準水處理，并且可以經(jīng)由標準色譜技術(shù)純化。該產(chǎn)物然后可以采用此處和上面所述的方法用于甲醇試劑的合成中。
方案XXII提供式I化合物的替代合成途徑，其中R1代表取代的芳基，R2或R3代表環(huán)烷基。
方案XXII 在方案XXII的步驟A中，首先將結(jié)構(gòu)(15)吲哚苯胺溶于適合的溶劑，例如水和甲醇，然后在鹽水/冰浴中冷卻至0℃。然后加入碳酸鈉，將所得漿液攪拌約5分鐘。然后加入適合的氮保護基團，例如氯甲酸芐基酯(35)，將混合物在0℃下攪拌約30分鐘。然后濃縮反應物，繼之以用適合的溶劑萃取，例如二氯甲烷。然后將有機層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到結(jié)構(gòu)(36)氨基甲酸酯。
在步驟B中，將結(jié)構(gòu)(36)氨基甲酸酯和適合的甲醇溶于適合的溶劑，例如二氯甲烷。然后加入TFA，將所得溶液在室溫下攪拌約30分鐘。用適合的試劑猝滅反應，例如飽和NaHCO3水溶液。水層然后可以用二氯甲烷萃取，合并有機層，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到結(jié)構(gòu)(37)化合物(其中R代表芳基取代基)。
在方案XXII的步驟C中，將已偶聯(lián)的結(jié)構(gòu)(37)氨基甲酸酯按如下去保護，首先溶于適合的溶劑，例如乙醇，然后利用標準條件還原，例如加入Pd/C(10wt％)，繼之以在40psi和40℃下氫化過夜。然后將反應物冷卻至約室溫，過濾除去催化劑，濃縮濾液，得到式I化合物，為外消旋混合物。外消旋混合物然后可以借助手性色譜技術(shù)分離，例如柱色譜法，其中用適合的洗脫劑洗脫，例如20％IPA/庚烷(0.1％DMEA)(0.6ml/min)。
已分離的式I苯胺異構(gòu)體然后可以按照上述方案VII的步驟C所述的工藝轉(zhuǎn)化為對應的甲磺酰胺。
生物學活性的測定為了證明本發(fā)明化合物對甾族激素核受體具有親和性，從而具有調(diào)控甾族激素核受體的能力，進行了可溶性MR和GR結(jié)合試驗。所有用在結(jié)合試驗中的配體、放射性配體、溶劑和試劑都是容易從商業(yè)來源獲得的，或者可以容易地為普通技術(shù)人員合成。
鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合試驗(方法1)從人腎或人腦cDNA文庫克隆全長人MR基因。簡而言之，使用指向人MR的核苷酸20-54和3700-3666的合成寡核苷酸引物(Eli Lilly andCompany，Indianapolis)，利用人cDNA文庫在標準條件下進行聚合酶鏈反應(PCR)。PCR反應是在50μl的最終體積中進行的，其中含有約1μl聚合酶的50X儲備溶液、約1μl dNTP的50X儲備溶液、約5μl適當?shù)腜CR緩沖液、約1μl每種引物、約5μl人腎或人腦cDNA文庫和約36μl水。使反應物在95攝氏度下變性約30秒，在55攝氏度下退火約30秒，在72攝氏度下延續(xù)約5分鐘，該順序反復達總計約35個循環(huán)。所需PCR產(chǎn)物(3.68Kb)得到凝膠電泳的確認，隨后從凝膠上切去，貯存在約-20攝氏度下直至提取。為了從瓊脂糖凝膠中提取cDNA產(chǎn)物，按照廠商指導采用QIAEX II凝膠提取方案(QIAGEN，Inc.)。基本上按照廠商的指導，在提取后，將MR cDNA克隆到適當?shù)目寺≥d體(Zero Blunt TOPO PCR Cloning Kit(Invitrogen，Inc.))和pAcHLT-桿狀病毒轉(zhuǎn)移載體(B.D./Pharminogen)中，然后在SF9昆蟲細胞中表達。使SF9細胞生長至一定規(guī)模，得到克數(shù)量級的細胞粒供隨后用于MR結(jié)合試驗。在適合的溶解緩沖液中，經(jīng)過反復冷凍-解凍循環(huán)(約4次)溶解所收獲的細胞粒，然后在約1×103G下離心(保存上清液供未來的試驗)。
MR結(jié)合試驗在約250μl的最終總體積中進行，其中含有約20-25μg蛋白質(zhì)和0.5nM[3H]-醛固酮加不同濃度供試化合物或載體。試驗結(jié)合緩沖液由30mM鉬酸鈉、30mM TRIS-HCl、5mM磷酸鈉、5mM焦磷酸鈉和約10％甘油組成，pH＝7.5。
簡而言之，于RT下在96孔Falcon 3072平板中準備試驗，每孔含有210μl結(jié)合緩沖液、10μl[3H]-醛固酮、10μl供試化合物/載體和20μl重新懸浮的受體蛋白提取物。在4攝氏度下進行培育，同時振搖約16小時。將200μl等分試樣的每種培育液過濾到Millipore HA 0.45微米96孔過濾平板上，后者預先用冷30mM TRIS-HCl濕潤。將過濾平板用真空吸干，立即用冷30mMTRIS-HCl洗滌3次。然后將平板沖出，使用4ml Ready Protein PlusTM液體閃爍雞尾酒試劑借助液體閃爍計數(shù)法測定受體-配體復合物的數(shù)量。
然后測定IC50值(被定義為供試化合物減少[3H]-醛固酮結(jié)合達50％所需的濃度)。然后可以應用Cheng-Prusoff方程計算每種供試化合物的Ki值，如Cheng等人，抑制常數(shù)(Ki)與導致50％抑制酶催反應的抑制劑濃度(IC50)之間的關(guān)系，Biochem.Pharmacol.，223099-31088；(1973)所述。
糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合試驗(方法1)為了證明本發(fā)明化合物的GR調(diào)控效力，采用下列來源的糖皮質(zhì)激素受體。使A549人肺上皮細胞(ATCC)生長至一定規(guī)模，得到克數(shù)量級的細胞粒。將所收獲的細胞粒在冷磷酸鹽緩沖鹽水中洗滌兩次，離心并重新懸浮在冷試驗結(jié)合緩沖液中。試驗結(jié)合緩沖液由10％甘油、50mM TRIS-HCl(pH 7.2)、75mM氯化鈉、1.5mM氯化鎂、1.5mM EDTA和10mM鉬酸鈉組成。經(jīng)由聲波處理溶解細胞懸浮液，離心，將“提取物”上清液速凍并貯存在-80℃下備用。
GR結(jié)合試驗在140μl的最終體積中進行，其中含有50-200μg A549細胞提取物和1.86nM[3H]-地塞米松(Amersham)加不同濃度供試化合物或載體。簡而言之，于RT下在96孔Fisher 3356平板中準備試驗，每孔含有100μlA549細胞提取物、20μl[3H]-地塞米松和20μl供試化合物/載體。培育在4攝氏度下進行16小時。培育后，向每一反應物中加入70μl 3X包有葡聚糖的木炭溶液，混合并在RT下培育8分鐘。3X包有葡聚糖的木炭溶液由250ml試驗結(jié)合緩沖液、3.75g Norit A木炭(Sigma)和1.25g葡聚糖T-70(Amersham)組成。平板離心除去木炭/未結(jié)合放射性配體絡(luò)合物，將來自每孔的140μl上清液轉(zhuǎn)移至另一96孔Optiplate(Packard Instruments)。向每孔加入200μlMicroscint-20閃爍劑(Packard Instruments)，利用Packard InstrumentsTopCount儀器測定與受體結(jié)合的放射性配體的量。
然后測定IC50值(被定義為供試化合物減少[3H]-地塞米松結(jié)合達50％所需的濃度)。然后可以應用Cheng-Prusoff方程計算每種供試化合物的Ki值，如Cheng等人，抑制常數(shù)(Ki)與導致50％抑制酶催反應的抑制劑濃度(IC50)之間的關(guān)系，Biochem.Pharmacol.，223099-31088；(1973)所述。
MR、GR、AR和PR的替代結(jié)合試驗方案(方法2)使用來自過度表達人GR(糖皮質(zhì)激素受體)、AR(雄激素受體)、MR(鹽皮質(zhì)激素受體)或PR(孕酮受體)的293細胞的細胞溶解產(chǎn)物進行競爭結(jié)合試驗，以測定供試化合物的Ki值。簡而言之，競爭結(jié)合試驗在緩沖液中進行，其中含有20mM Hepes，pH 7.6、0.2mM EDTA、75mM NaCl、1.5mMMgCl2、20％甘油、20mM鉬酸鈉、0.2mM DTT、20μg/ml抑酶肽和20μg/ml亮抑酶肽，使用0.3nM3H-地塞米松供GR結(jié)合，0.36nM3H-甲基trienolone供AR結(jié)合，0.25nM3H-醛固酮供MR結(jié)合，或者0.29nM3H-甲基trienolone供PR結(jié)合，以及每孔20ug 293-GR溶解產(chǎn)物、22μg 293-AR溶解產(chǎn)物、20μg293-MR溶解產(chǎn)物或40μg 293-PR溶解產(chǎn)物。以半對數(shù)增量加入不同濃度的競爭化合物。在下列試劑的存在下測定非特異性結(jié)合500nM地塞米松供GR結(jié)合，500nM醛固酮供MR結(jié)合，或者500nM甲基trienolone供AR和PR結(jié)合。將結(jié)合反應物(140μl)在4℃下培育過夜，然后向每一反應物中加入70μl冷木炭-葡聚糖緩沖液(每50ml試驗緩沖液含有0.75g木炭和0.25g葡聚糖)。在4℃下，將平板在軌道振搖器上混合8分鐘。然后在4℃下，將平板在3,000rpm下離心10分鐘。將120μl等分試樣的混合物轉(zhuǎn)移至另一96孔平板，向每孔加入175μl Wallac Optiphase “Hisafe 3”閃爍流體。將平板密封，在軌道振搖器上劇烈振搖。培育2小時后，在Wallac Microbeta計數(shù)器上讀取平板數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)用于計算在10μM下的IC50和抑制％。借助飽和結(jié)合試驗下列試劑的kdGR結(jié)合的3H-地塞米松、AR結(jié)合的3H-甲基trienolone、MR結(jié)合的3H-醛固酮或者PR結(jié)合的3H-甲基trienolone。利用Cheng-Prusoff方程將化合物的IC50值轉(zhuǎn)化為Ki，借助飽和結(jié)合試驗測定Kd。
PR、AR和ER的結(jié)合試驗方案與上面關(guān)于MR和GR所述相似，普通技術(shù)人員能夠容易地設(shè)計之。美國專利6,166,013提供了這類方案的實例。本發(fā)明的代表性化合物在MR或GR結(jié)合試驗中具有≤50μM的Ki。表I(見下)提供了所實施的本發(fā)明化合物的代表性樣品的MR和GR結(jié)合數(shù)據(jù)。
為了證明本發(fā)明化合物調(diào)控甾族激素受體活性(也就是激動、拮抗、部分激動或部分拮抗)的能力，進行了生物試驗，該試驗檢測對用核受體蛋白和激素響應元件-報道基因構(gòu)建體短暫轉(zhuǎn)染的細胞中靶基因表達的調(diào)控作用。用在功能試驗中的溶劑、試劑和配體是容易從商業(yè)來源獲得的，或者可以為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員合成。
鹽皮質(zhì)激素受體調(diào)控作用的功能試驗(方法1)就MR短暫轉(zhuǎn)染試驗而言，將COS-7細胞用全長人MR和2XGRE-熒光素酶基因構(gòu)建體轉(zhuǎn)染。在轉(zhuǎn)染后，監(jiān)測供試化合物調(diào)控熒光素酶報道基因產(chǎn)物表達的能力。簡而言之，在第一天，利用標準工藝，例如用胰蛋白酶-EDTA(GIBCOBRL)處理從細胞培養(yǎng)平板中收獲COS細胞。然后向細胞中加入培養(yǎng)基，將細胞-培養(yǎng)基混合物平板接種在包有聚-(d)-賴氨酸的96孔平板中(大約3×104細胞/孔)。使細胞生長約4小時，然后用Fugene-6試劑轉(zhuǎn)染，質(zhì)粒含有預先克隆到pc.DNA 3.1表達載體中的人MR和預先克隆到pTAL-luc載體中的2XGRE-報道基因構(gòu)建體(GRE-熒光素酶)。轉(zhuǎn)染是在經(jīng)過木炭處理的含有5％胎牛血清的DMEM中進行的。24小時后，在有和沒有供試化合物的存在下使細胞暴露于不同濃度的醛固酮中，再培育另外24小時。先后加入溶解緩沖液和熒光素(熒光素酶底物)終止反應。借助化學發(fā)光監(jiān)測作為配體誘發(fā)的MR轉(zhuǎn)活化作用指標的熒光素酶表達，利用微量滴定平板照度計(MLX)測量。然后可以利用標準技術(shù)在有和沒有供試化合物的存在下借助醛固酮的劑量-響應曲線分析測定動態(tài)抑制常數(shù)(Kb或Kp)。
MR、GR、PR和AR活性的替代性功能試驗(方法2)使用Fugene使人胚胎腎hEK293細胞共轉(zhuǎn)染。簡而言之，使用病毒CMV啟動子，將含有熒光素酶報道基因cDNA上游兩個GRE(糖皮質(zhì)激素響應元件5’-TGTACAGGATGTTCT-3)和TK啟動子副本的報道質(zhì)粒用組成型表達人糖皮質(zhì)激素受體(GR)、人鹽皮質(zhì)激素受體(MR)或人孕酮受體(PR)的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染。使用病毒CMV啟動子，將含有熒光素酶報道基因cDNA上游兩個probasin ARE(雄激素響應元件5’-GGTTCTTGGAGTACT-3’)和TK啟動子副本的報道質(zhì)粒用組成型表達人雄激素受體(AR)的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染。細胞是在T150cm2燒瓶中在含有5％剝離木炭的胎牛血清(FBS)的DMEM培養(yǎng)基中轉(zhuǎn)染的。培育過夜后，將所轉(zhuǎn)染的細胞用胰蛋白酶處理，平板接種在96孔平皿中的含有5％剝離木炭的FBS的DMEM培養(yǎng)基中，培育4小時，然后暴露于半對數(shù)增量的不同濃度供試化合物中。在拮抗劑試驗中，向培養(yǎng)基中加入每種受體的低濃度激動劑(GR的0.25nM地塞米松、AR的0.3nM甲基trienolone、PR的0.05nM孕酮和0.05nM醛固酮)。與化合物培育24小時后，使細胞溶解，測定熒光素酶活性。將數(shù)據(jù)帶入四參數(shù)邏輯方程，測定EC50值。相對于AR試驗用100nM甲基trienolone、PR試驗用30nM孕酮、MR試驗用30nM醛固酮和GR試驗用100nM地塞米松所得到的最大刺激作用。測定功效％。
表I鹽皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合試驗值
表I(續(xù))鹽皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合試驗值
圖例“+”代表≤10,000nM“++”代表≤1,000nM
“+++”代表≤500nM“---”表示值未測定下列制備例和實施例進一步闡述發(fā)明，并代表式I化合物(包括任何新化合物)的典型合成，如上方案一般性描述。試劑和原料是容易從供應商處獲得的，或者可以容易為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員按照本文所述通用工藝合成。若試劑或原料沒有明確規(guī)定，則提供對描述所述試劑或原料的合成工藝的代表性方案的參照。應當理解，制備例和實施例僅供闡述而非限制，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以進行各種變化。本文所用的下列術(shù)語具有所示含義“i.v.”表示靜脈內(nèi)；“p.o.”表示口服；“i.p.”表示腹膜內(nèi)；“eq”或“equiv.”表示當量；“g”表示克；“mg”表示毫克；“L”表示升；“mL”表示毫升；“μL”表示微升；“mol”表示摩爾；“mmol”表示毫摩爾；“psi”表示磅每平方英寸；“mmHg”表示毫米汞柱；“min”表示分鐘；“h”或“hr”表示小時；“℃”表示攝氏度；“TLC”表示薄層色譜法；“HPLC”表示高效液相色譜法；“Rf”表示保留因子；“Rt”表示停留時間；“δ”表示從四甲基硅烷下移的百萬分之份數(shù)；“THF”表示四氫呋喃；“DMF”表示N，N-二甲基甲酰胺；“DMSO”表示二甲基亞砜；“aq”表示含水；“EtOAc”表示乙酸乙酯；“iPrOAc”表示乙酸異丙酯；“MeOH”表示甲醇；“MTBE”表示叔丁基甲基醚；“PPh3”表示三苯膦；“DEAD”表示偶氮二甲酸二乙酯；“RT”表示室溫；“Pd-C”表示披鈀碳；“SAX”表示強陰離子交換；“SCX”表示強陽離子交換；“NaBH(Oac)3”表示三乙酰氧基硼氫化鈉；“Bn”表示芐基；“BnNH2”表示芐胺；“m-CPBA”表示間-氯過苯甲酸；“H2”表示氫氣；“Ki”表示酶-拮抗劑絡(luò)合物的離解常數(shù)，充當配體結(jié)合的指數(shù)；“ID50”和“ID100”表示所給藥的治療劑分別產(chǎn)生50％和100％的生理學響應減少的劑量。
儀器分析除非另有指示，1H NMR光譜是在Bruker 300MHz光譜計上于環(huán)境溫度下記錄的。數(shù)據(jù)報道如下化學漂移，以ppm計，與內(nèi)標四甲基硅烷相比，在δ坐標上；多樣性(b＝寬峰，s＝單峰，d＝雙峰，t＝三重峰，m＝多重峰)；和積分。正負電子噴霧質(zhì)譜數(shù)據(jù)是在配有自動進樣器的MicromassPlatform LCZ上得到的。分析型薄層色譜法(TLC)是在EM Reagent0.25-mm硅膠60-F平板上進行的?？梢暬怯肬V光完成的，另有規(guī)定的除外。HPLC分析是在Altima(C18)5m 4.6×150mm柱上進行的，使用HitachiL-6200智能泵、Hitachi L-4000 UV檢測器、Hitachi AS-2000自動進樣器和Hitachi D-2500色譜積分器。使用乙腈和0.5％磷酸銨水溶液作為移動相。熔點是在Gallenkemp熔點儀上測定的。燃燒分析是在Exeter CE-440上得到的。
制備例13-(4-氟-苯基)-戊烷-3-醇 利用方案II的工藝將4′-氟苯基.乙基酮(8mL，58mmol)溶于醚(200mL)，然后在氮氣氛下冷卻至0℃。向該溶液中歷經(jīng)20分鐘滴加乙基溴化鎂(38.4mL，3M己烷溶液，115mmol)。然后除去冷卻浴，使反應物溫熱至環(huán)境溫度。12小時后，用水猝滅反應，用乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)。得到10g產(chǎn)物，為澄清無色的油(95％)。
制備例23-(4-三氟甲基-苯基)-戊烷-3-醇 利用方案II的工藝將4-(三氟甲基)苯甲酸甲基酯(1g，4.9mmol)溶于醚(200mL)，然后在氮氣氛下冷卻至0℃。向該溶液中歷經(jīng)20分鐘滴加乙基溴化鎂(3.59mL，3M己烷溶液，10.8mmol)。然后除去冷卻浴，使反應物溫熱至環(huán)境溫度。12小時后，用水猝滅反應，用乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)。得到1.12g產(chǎn)物，為澄清無色的油(98％)。
制備例33-(2-氟-4-甲基-苯基)-戊烷-3-醇 利用方案III的工藝將4-溴-3-氟甲苯(1g，5.3mmol)溶于醚(20mL)，然后在氮氣氛下冷卻至-78℃。向該溶液中歷經(jīng)10分鐘滴加n-BuLi(6.61mL，1.6M己烷溶液，10.6mmol)。將其攪拌2小時，然后加入3-戊烷酮(0.56mL，5.3mmol)。除去冷卻浴，使反應物溫熱至環(huán)境溫度。12小時后，用水猝滅反應，用乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)閃蒸色譜法純化，用含10％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到801.2mg產(chǎn)物，為澄清黃色的油(77％)。
制備例47-丁基-1H-吲哚 利用方案IX的工藝將2-丁基苯胺(1mL，6.2mmol)溶于甲苯(20mL)，冷卻至0℃。向其中加入三氯化硼(6.87mL，1M DCM溶液，6.8mmol)，將其攪拌10分鐘。然后加入氯乙腈(1.58mL，24.8mmol)，繼之以三氯化鋁(833mg，6.2mmol)，然后使反應物回流。12小時后，將反應物冷卻，用二氯甲烷萃取。有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于二噁烷與水的10∶1混合物，加入硼氫化鈉(3.5g)。然后使其回流12小時。此后將反應物冷卻，用二氯甲烷萃取。有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑，得到1.05g產(chǎn)物，為灰白色固體(97％)。
制備例57-(4-氟-苯基)-1H-吲哚
利用方案VIII的工藝將7-溴吲哚(250mg，1.3mmol)溶于甲苯(5mL)。向其中加入4-氟苯基代硼酸(196.3mg，1.4mmol)，繼之以Pd(PPh3)4(147mg，0.13mmol)。然后加入2N碳酸鈉溶液(1.28mL)，將反應物加熱至80℃。24小時后，將反應物冷卻，用乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)閃蒸色譜法純化，用含10％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到128.9mg產(chǎn)物，為灰白色固體(85％)。
制備例6(4-氟-苯基)-苯基-甲醇 利用方案V的工藝將4-氟二苯酮(5g，25mmol)溶于二氯甲烷(50mL)和甲醇(2mL)。將其在環(huán)境溫度和氮氣氛下攪拌。向該溶液中加入硼氫化鈉(1.89g，50mmol)。2小時后，用飽和氯化銨猝滅反應，用二氯甲烷萃取。有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)。得到4.67g產(chǎn)物，為白色固體(92％)。
制備例7N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺 利用7-硝基吲哚和方案VII所述的工藝使用來自制備例8的苯胺中間體按如下制備標題產(chǎn)物，將這種苯胺與吡啶(1eq)和甲磺酰氯(1eq)在二氯甲烷中攪拌12小時。此后將反應物用1N HCl和水洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。然后使該殘余物從異丙醇中重結(jié)晶，得到標題產(chǎn)物，為紫色固體(94％)。MS(ES+)210(M)，MS(ES-)209(M-I)。LC/MS顯示95％純度。
制備例81H-吲哚-7-基胺 按照制備例7所述工藝(方案VII的步驟A)，將7-硝基吲哚溶于乙醇，向該混合物加入甲酸銨(10eq)和催化量的10％披鈀碳。然后將該混合物加熱至回流達1小時，然后冷卻，通過硅藻土(celite)過濾，蒸發(fā)，得到產(chǎn)物，為紫色固體(99％)。
制備例93-溴-7-硝基-1H-吲哚 向冷卻至0℃的0.300g 7-硝基吲哚的10mL二氯甲烷溶液中加入0.09mL溴。有沉淀緩慢生成，5分鐘后過濾，干燥，得到0.302g(68％)標題化合物。
制備例10吲哚-1-基-乙酸甲基酯 利用方案XI的步驟A的工藝向2.0g吲哚的60mL二甲基甲酰胺溶液中加入10.6g碳酸鉀。將反應物加熱至80℃過夜，冷卻至室溫，并在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物重新溶于乙酸乙酯，重力過濾，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在真空中濃縮。經(jīng)閃蒸色譜法處理，用75％甲苯∶己烷至2％乙酸乙酯∶甲苯洗脫，得到2.085g(43.1％)產(chǎn)物。
制備例112-環(huán)丙基-4-三甲代甲硅烷基-丁-3-炔-2-醇 利用方案VI的工藝在-78℃和氮氣氛下，向n-BuLi(63mL，101mmol，1.00eq，1.6M己烷溶液)的醚(50mL)溶液中歷經(jīng)10分鐘滴加TMS-乙炔(15.0mL，106mmol，1.05eq)，攪拌1小時。滴加環(huán)丙基.甲基酮(10.0mL，101mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌48小時。然后將混合物用醚稀釋，用水(2×)和1N鹽酸(2×)、鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到2-環(huán)丙基4-三甲代甲硅烷基-丁-3-炔-2-醇，為澄清無色的油(18.48g，100％)。NMR(400MHz，CDCl3)δ0.14(s，9H，TMS)，0.41-0.62(m，4H)，1.11(m，1H)，1.55(s，3H)，2.00(s，1H，OH)。
制備例122-環(huán)丙基-丁-3-炔-2-醇 利用方案VI的步驟B的工藝將2-環(huán)丙基-4-三甲代甲硅烷基-丁-3-炔-2-醇(6.10g，33.5mmol)與碳酸鉀(4.62g，33.5mmol)在甲醇(20mL)/水(2mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。用醚稀釋后，過濾固體，將有機相用水洗滌(2×)，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到2-環(huán)丙基-丁-3-炔-2-醇(3.47g，94％)，為澄清無色的油。NMR(400MHz，CDCl3)δ0.42-0.64(m，4H)，1.15(m，1H)，1.58(s，3H)，2.02(s，1H，OH)，2.36(s，1H)。
制備例134-氟-2-碘-苯酚
在室溫下，向4-氟苯酚(1.90g，16.9mmol)的濃氫氧化銨(20mL)溶液中加入碘(4.30g，16.9mmol)與碘化鉀(14.0g，84.5mmol)的水(20mL)溶液，將所得混合物攪拌2.5小時。將溶液用1N鹽酸酸化至pH 2-3，用醚稀釋，用1N鹽酸洗滌(2×)，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，濃縮。將殘余物在40g二氧化硅柱上純化(0至100％乙酸乙酯/己烷，歷經(jīng)25分鐘)，得到3.42g產(chǎn)物。NMR分析表明為單碘與二碘產(chǎn)物的8∶2混合物。GC-MS m/z 238(M+)制備例141-環(huán)丙基-1-(5-氟-苯并呋喃-2-基)-乙醇 利用方案VI的工藝將4-氟-2-碘-苯酚(355mg，1.49mmol)、2-環(huán)丙基-丁-3-炔-2-醇(246mg，2.24mmol，1.50eq)、氧化銅(I)(213mg，1.49mmol，1.00eq)在無水吡啶(5mL)中的混合物在110℃下回流過夜。冷卻至室溫后，將混合物用醚稀釋，用水洗滌(2×)，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到黑色殘余物(618mg)，將其在12g二氧化硅柱上純化(0至100％乙酸乙酯/己烷，歷經(jīng)25分鐘)，得到標題化合物，為黃色的油(151mg，46％)。LC-MS m/z203.0(M+-H2O)制備例154-氯-苯并(b)噻吩-2-甲酸甲基酯 利用方案XXI的工藝向10ml二甲基亞砜中加入0.5g氫化鈉，繼之以巰基乙酸甲酯(0.72mL，8mmol)。氣體放出結(jié)束后，將反應物攪拌另外15分鐘，然后迅速加入醛(8mmol，2ml DMSO溶液)。倒入冰/水中猝滅反應，濾出0.53g(29.27％收率)標題化合物。
1H NMR，400MHz(CDCl3)δ8.1(s，1H)；7.7ppm(d，1H)；7.39ppm(m，4H)；3.95ppm(s，3H)。
制備例164-氟-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺 在38.5ml THF中溶解2.7g(12.8mmol)4-氟-苯并(b)噻吩-2-甲酸和2.57g2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪，繼之以4.23ml(3eq)N-甲基嗎啉。將其攪拌1小時，然后加入1.35g(1eq)N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽，攪拌過夜。使反應物在水與乙酸乙酯之間分配，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到粗固體。經(jīng)閃蒸色譜法處理，用4/1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到0.66g標題化合物。
1H NMR，400MHz(CDCl3)δ8.29(1H，s)；7.6(1H，d)；7.39(m，1H)；7.05(t，1H)；3.80(s，3H)；3.40(s，3H)。
制備例171-(4-氟-苯并(b)噻吩-2-基)-乙酮 在25ml THF中溶解1.98g(8.27mmol)4-氟苯并(b)噻吩-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺，在冰水浴中冷卻。向其中加入3.03ml 3M甲基溴化鎂的醚溶液。45分鐘后，加入另外1.5ml 3M甲基溴化鎂溶液。用乙酸乙酯猝滅反應，繼之以加入1N HCl。將有機層用鹽水洗滌，繼之以經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到1.2g(6.17mmol)標題化合物。
1H NMR，400MHz(CDCl3)δ8.01(1H，s)；7.62(d，1H)；7.4(m，1H)；7.05(t，1H)；2.70(s，3H)。
實施例1N-[3-(1-甲基-1-對-甲苯基-丁基)-1H-吲哚-7-基]甲磺酰胺 利用方案I的工藝向0.100g N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(按照制備例7所述工藝(方案VII)制備)與0.085g適當?shù)募状?按照制備例1所述工藝(方案II)制備)的10ml二氯甲烷溶液中加入0.055mL三氟乙酸。10分鐘后，在真空中濃縮反應物。經(jīng)閃蒸色譜法處理，用5-10％乙酸乙酯∶甲苯的步進梯度洗脫，得到0.09g(51％)標題化合物。
C21H26N2O2S的分析計算值C，68.0762；H，7.0731；N，7.5606.實測值C，67.58 H，6.54；N，7.35。
MS m/z369.2(M--1)。
基本上按照如上實施例1所述工藝制備實施例2-17。也就是說，采用方案I的工藝，使用適當?shù)倪胚岷瓦m當?shù)募状迹鼈兌伎梢詮纳虡I(yè)來源獲得或者按照本文制備例所述工藝制備，制得實施例2-17的標題化合物。
實施例2N-[3-(1-苯并呋喃-2-基-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基1-甲磺酰胺 經(jīng)閃蒸色譜法處理，用5-10％乙酸乙酯∶甲苯的步進梯度洗脫，得到0.119g(63％)產(chǎn)物。
MS m/z395.1(M--1)。
實施例3N-{3-[1-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 經(jīng)閃蒸色譜法處理，用10％乙酸乙酯∶甲苯洗脫，得到0.098g(52％)產(chǎn)物。
MS m/z397.2(M--1)。
實施例4N-{3-[1-乙基-1-(7-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 經(jīng)閃蒸色譜法處理，用5-10％乙酸乙酯∶甲苯的步進梯度洗脫，得到0.316g(67.5％)產(chǎn)物。
MS m/z425.1(M--1)。
實施例5N-{3-[1-環(huán)丙基-1-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
經(jīng)閃蒸色譜法處理，用5％乙酸乙酯∶甲苯洗脫，繼之以用四氯化碳結(jié)晶，得到0.05g(28％)產(chǎn)物。
MS m/z371.1(M--1)。
實施例6N-[3-(1-苯并[b]噻吩-2-基-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 經(jīng)閃蒸色譜法處理，用5％乙酸乙酯∶甲苯洗脫，繼之以用四氯化碳結(jié)晶，得到0.068g(23％)產(chǎn)物。
MS m/z411.1(M--1)。
實施例7N-{3-[1-(4-氟-苯基)-1-甲基-丁基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 經(jīng)閃蒸色譜法處理，用5％乙酸乙酯∶甲苯洗脫，得到0.056g(23％)產(chǎn)物。
MS m/z373.2(M--1)。
實施例8N-{3-[1-乙基-1-(4-甲硫基-苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
經(jīng)閃蒸色譜法處理，用5-10％乙酸乙酯∶甲苯的步進梯度洗脫，得到0.611g(63.8％)產(chǎn)物。
MS m/z403(M++1)；401(M--1)。
實施例9N-[3-(1-苯并呋喃-2-基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 經(jīng)閃蒸色譜法處理，用10％乙酸乙酯∶甲苯洗脫，得到0.049g(61％)產(chǎn)物。
MS m/z367.1(M--1)。
實施例10N-[3-(1-甲基-1-噻吩-3-基-丁基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 經(jīng)閃蒸色譜法處理，用5％乙酸乙酯∶甲苯洗脫，得到0.074g(43％)產(chǎn)物。
MS m/z361.1(M--1)。
實施例11
N-{3-[1-(5-氯-苯并呋喃-2-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 經(jīng)閃蒸色譜法處理，用5-10％乙酸乙酯∶甲苯的步進梯度洗脫，繼之以用四氯化碳結(jié)晶，得到0.37g(59％)產(chǎn)物。
MS m/z429(M--1)。
實施例12N-[3-(1-甲基-1-對-甲苯基-乙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 經(jīng)閃蒸色譜法處理，用5％乙酸乙酯∶甲苯洗脫，得到0.064g(39.3％)產(chǎn)物。
MS m/z341.2(M--1)。
實施例13N-[3-(1-苯并[b]噻吩-2-基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 經(jīng)閃蒸色譜法處理，用10％乙酸乙酯∶甲苯洗脫，得到0.108g(25％)產(chǎn)物。
MS m/z383.1(M--1)。
實施例14N-[3-(1-苯并[b]噻吩-3-基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 經(jīng)閃蒸色譜法處理，用10％乙酸乙酯∶甲苯洗脫，得到0.062g(68％)產(chǎn)物。
MS m/z383.1(M--1)。
實施例15N-[3-(1-乙基-1-噻吩-2-基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 經(jīng)閃蒸色譜法處理，用5％乙酸乙酯∶甲苯洗脫，繼之以用四氯化碳結(jié)晶，得到0.11g(64％)產(chǎn)物。
MS m/z361.1(M--1)。
實施例16N-[3-(1-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
經(jīng)閃蒸色譜法處理，用5％乙酸乙酯甲苯洗脫，繼之以用四氯化碳結(jié)晶，得到0.08g(46％)產(chǎn)物。
MS m/z370.2(M++1)；367.1(M--1)。
實施例17N-{3-[1-(4-芐氧基-苯基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 經(jīng)閃蒸色譜法處理，用5-10％乙酸乙酯∶甲苯的步進梯度洗脫，得到0.794g(67.9％)產(chǎn)物。
MS m/z461.2(M--1)。
實施例18N-{3-[1-乙基-1-(4-羥基-苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 利用方案XIV所述的工藝向0.64g來自實施例17的芐基醚的20mL乙醇溶液中加入催化量的10％披鈀碳和過量甲酸銨。將反應物加熱至45℃，直至發(fā)生氣體放出，然后除去熱源。加入硅藻土，將反應物過濾，在真空中濃縮。將殘余物重新溶于乙酸乙酯和水。然后分離有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在真空中濃縮。將處理后的殘余物懸浮在四氯化碳中，過濾，得到0.418g(81.2％)產(chǎn)物。
MS m/z373.1(M++1)；371.1(M--1)。
實施例19
7-乙基-3-[1-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-丁基]-1H-吲哚 使用7-乙基吲哚和基本上如制備例1所述(方案II)制備的適當?shù)募状?，按照實施?所述工藝(方案I)制備標題化合物。經(jīng)過濾色譜法處理，用甲苯洗脫，繼之以用甲醇重結(jié)晶，得到0.37g(76.8％)。
C22H27NO的分析計算值C，82.1999；H，8.4659；N，4.3571.實測值C，81.48；H，8.71；N，4.50。
MS m/z320.2(M--1)。
基本上按照如上實施例1所述工藝制備下列實施例20-23。也就是說，采用方案I的工藝，使用適當?shù)倪胚岷瓦m當?shù)募状迹鼈兏髯钥梢詮纳虡I(yè)來源獲得，或者按照本文制備例所述工藝制備，制得實施例20-23的標題化合物。
實施例203-[1-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-丁基]-7-甲基-1H-吲哚 經(jīng)閃蒸色譜法處理，用1∶1甲苯∶己烷洗脫，得到0.168g(71.8％)。
MS m/z306.2(M--1)。
實施例21N-[3-(1-苯基-環(huán)戊基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
經(jīng)閃蒸色譜法處理，用10％乙酸乙酯∶甲苯洗脫，得到0.06g(71.4％)產(chǎn)物。
MS m/z353.1(M--1)。
實施例22N-{3-[1-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-1-甲基-乙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 經(jīng)閃蒸色譜法處理，用10％乙酸乙酯∶甲苯洗脫，得到0.134g(76％)產(chǎn)物。
MS m/z369.1(M--1)。
實施例233-[1-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-戊基]-7-甲基-1H-吲哚 經(jīng)過濾色譜法處理，用甲苯洗脫，得到0.204g(83％)產(chǎn)物。
MS m/z320.2(M--1)。
基本上按照如上實施例1所述工藝制備下列實施例24-25。也就是說，采用方案I工藝，使用商業(yè)上可得到的吲哚和適當?shù)募状?，它們是從商業(yè)來源獲得的，或者按照本文制備例所述工藝制備，制得實施例24-25的標題化合物。
實施例243-[1-環(huán)丙基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-7-甲基-1H-吲哚 經(jīng)閃蒸色譜法處理，用50％己烷∶甲苯洗脫，得到0.196g(84.1％)產(chǎn)物。
MS m/z304.1(M--1)。
實施例257-乙基-3-[1-(4-甲氧基-苯基-1-苯基-乙基)-1H-吲哚 經(jīng)閃蒸色譜法處理，用甲苯洗脫，得到0.16g(52.8％)產(chǎn)物。
C24H23NO2的分析計算值C，84.4704；H，7.0887；N，3.9402.實測值C，83.7；H，7.06；N，3.67。
MS m/z354.4(M--1)。
基本上按照如上實施例1所述工藝制備下列實施例26。也就是說，采用方案I工藝，使用商業(yè)上可得到的吲哚和適當?shù)募状?，它們是從商業(yè)來源獲得的，或者按照本文制備例所述工藝制備，制得實施例26的標題化合物。
實施例263-[1-(4-氟-苯基)-1-甲基-丁基]-7-甲基-1H-吲哚
經(jīng)閃蒸色譜法處理，用50％己烷甲苯洗脫，得到0.254g(78.4％)產(chǎn)物。
MS m/z294.2(M--1)。
基本上按照如上實施例18所述工藝制備實施例27。也就是說，采用方案XIV的工藝，使用商業(yè)上可得到的吲哚和適當?shù)募状迹鼈兪菑纳虡I(yè)來源獲得的，或者按照本文制備例所述工藝制備，首先按照實施例1的工藝(方案I)制得實施例27的芐基醚中間體，然后按照實施例18所述的工藝(方案XIV)制得標題化合物。
實施例274-[1-(7-乙基-1H-吲哚-3-基)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-苯酚 按照方案XIV(實施例18)制備標題化合物，得到0.074g(33.8％)產(chǎn)物。
MS m/z358.3(M--1)。
實施例283-[1-(4-甲氧基-苯基)-1-苯基-乙基]-7-甲基-1H-吲哚
使用7-甲基吲哚和按照制備例1所述工藝(方案II)制備的適當?shù)募状?，按照實施?(方案I)制得標題化合物。經(jīng)閃蒸色譜法處理，用甲苯洗脫，得到0.230g(68％)產(chǎn)物。
MS m/z340.3(M--1)。
實施例29N-{3-[1-乙基-1-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 使用按照制備例7所述工藝(方案VII)制備的適當?shù)倪胚岷桶凑罩苽淅?所述工藝(方案II)制備的適當?shù)募状?，按照實施?(方案I)制得標題化合物。經(jīng)閃蒸色譜法處理，用5-10％乙酸乙酯∶甲苯的步進梯度洗脫，繼之以用四氯化碳結(jié)晶，得到0.331g(71％)產(chǎn)物。
MS m/z425(M--1)。
實施例30N-[3-(1-乙基-1-呋喃-2-基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 使用按照制備例7所述工藝(方案VII)制備的適當?shù)倪胚岷桶凑罩苽淅?所述工藝(方案II)制備的適當?shù)募状?，按照實施?(方案I)制得標題化合物。經(jīng)閃蒸色譜法處理，用5-10％乙酸乙酯甲苯的步進梯度洗脫，得到0.079g(48％)產(chǎn)物。
MS m/z345.1(M--1)。
實施例313-[1-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-丙基]-7-甲基-1H-吲哚 使用7-甲基吲哚和按照制備例1所述工藝(方案II)制備的適當?shù)募状?，按照實施?(方案I)制得標題化合物。經(jīng)閃蒸色譜法處理，用甲苯洗脫，得到0.190g(64.8％)產(chǎn)物。
MS m/z294(M++1)；292.4(M--1)。
實施例323-[1-(4-氟-苯基)-環(huán)己基]-7-甲基-1H-吲哚 使用7-甲基吲哚和按照制備例1所述工藝(方案II)制備的適當?shù)募状迹凑諏嵤├?(方案I)制得標題化合物。經(jīng)閃蒸色譜法處理，用30％己烷∶甲苯洗脫，得到0.052g(21.4％)產(chǎn)物。
MS m/z308(M++1)；306(M--1)。
實施例33N-[3-(4-苯基-四氫-吡喃-4-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
使用按照制備例7所述工藝(方案VII)制備的適當?shù)倪胚岷桶凑罩苽淅?所述工藝(方案II)制備的適當?shù)募状?，按照實施?(方案I)制得標題化合物。經(jīng)閃蒸色譜法處理，用0.5％甲醇氯仿洗脫，得到0.012g(6.8％)產(chǎn)物。
MS m/z369.2(M--1)。
實施例34N-[3-(1-聯(lián)苯-2-基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 使用按照制備例7所述工藝(方案VII)制備的適當?shù)倪胚岷桶凑罩苽淅?所述工藝(方案II)制備的適當?shù)募状迹凑諏嵤├?(方案I)制得標題化合物。
MS m/z403.2(M--1)。
實施例353-[1-甲基-1-(4-三氟甲氧基-苯基-丁基)-1H-吲哚-7-基胺 使用7-硝基吲哚和按照制備例1所述工藝(方案II)制備的適當?shù)募状迹凑諏嵤├?(方案I)制得硝基中間體。利用如實施例18所述條件(方案XIV(方案VII的步驟A))制備標題化合物，得到0.52g(87％)產(chǎn)物。
MS m/z363.3(M++1)；361.2(M--1)。
實施例36N-3-[1-(4′-氟-聯(lián)苯-3-基)-1-甲基-乙基]-1-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
使用按照制備例7所述工藝(方案VII)制備的適當?shù)倪胚岷桶凑辗桨窱I制備的適當?shù)募状?，按照實施?(方案I)制得標題化合物。
MS m/z421.2(M--1)。
實施例377-甲基-3-(1-甲基-1-苯基-丁基)-1H-吲哚 使用7-甲基吲哚和按照制備例1所述工藝(方案II)制備的適當?shù)募状迹凑諏嵤├?(方案I)制得標題化合物。經(jīng)閃蒸色譜法處理，用50％己烷∶甲苯洗脫，得到0.311g(92％)產(chǎn)物。
MS m/z276.2(M--1)。
實施例383-[1-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-丁基]-1H-吲哚-7-基胺 使用7-硝基吲哚和按照制備例1所述工藝(方案II)制備的適當?shù)募状?，按照實施?(方案I)制得硝基中間體。利用如實施例18所述條件(方案XIV(方案VII的步驟A))制備標題化合物，得到0.31g(97.5％)產(chǎn)物。
MS m/z309.3(M++1)；307.2(M--1)。
實施例39N-[3-(1-聯(lián)苯-4-基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 使用按照制備例7所述工藝(方案VII)制備的適當?shù)倪胚岷桶凑罩苽淅?所述工藝(方案II)制備的適當?shù)募状?，按照實施?(方案I)制得標題化合物。經(jīng)閃蒸色譜法處理，用5％乙酸乙酯∶甲苯洗脫，繼之以用四氯化碳結(jié)晶，得到0.16g(83％)產(chǎn)物。
MS m/z403.2(M--1)。
實施例403-[1-環(huán)丙基-1-(4-氟-苯基)-乙基]-7-甲基-1H-吲哚 使用7-甲基吲哚和商業(yè)上可得到的甲醇，按照實施例1所述工藝(方案I)制得標題化合物。
MS m/z292.2(M--1)實施例413-(1-甲基-1-對-甲苯基-乙基)-1H-吲哚-7-基胺
使用7-硝基吲哚和商業(yè)上可得到的甲醇，按照實施例1(方案I)制得硝基中間體。利用如實施例18所述條件(方案XIV(方案VII的步驟A))制備標題化合物。經(jīng)過濾色譜法處理，用乙酸乙酯洗脫，繼之以閃蒸色譜法處理，用5-25％乙酸乙酯∶甲苯洗脫，得到0.028g(2.4％)產(chǎn)物。
MS m/z265.1(M++1)；263.1(M--1)。
實施例42[3-(1，1-二苯基-乙基)-吲哚-1-基]-乙酸 使用吲哚乙酸和按照制備例1所述工藝(方案II)制備的適當?shù)募状迹凑諏嵤├?所述工藝(方案I)制得標題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)由SAX純化，先后用乙酸乙酯和10％乙酸∶乙酸乙酯洗滌，得到0.073g(35.9％)產(chǎn)物。
MS m/z373.3(M++18)；354.1(M--1)。
實施例43N-{3-[1-甲基-1-(4-三氟甲氧基-苯基-丁基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
使用7-硝基吲哚和按照制備例1所述工藝(方案II)制備的適當?shù)募状?，按照實施?(方案I)制得硝基中間體。使用該硝基中間體，按照實施例18所述條件(方案XIV(方案VII的步驟A))制得對應的苯胺中間體。利用方案VII的步驟C所述的工藝，向0.49g苯胺中間體的20mL二氯甲烷與0.22mL吡啶溶液中加入0.11mL甲磺酰氯。將反應物在室溫下攪拌最少六小時。完成后，在真空中濃縮反應物。將殘余物重新溶于乙酸乙酯，先后用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在真空中濃縮，得到0.375g標題化合物。
C21H23F3N2O3S的分析計算值C，57.2624；H，5.2631；N，6.3596.實測值C，57.07；H，4.94；N，6.17。
實施例44N-{3-[1-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-丁基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 使用7-硝基吲哚和按照制備例1所述工藝(方案II)制備的適當?shù)募状迹凑諏嵤├?所述工藝(方案I)制得硝基中間體。使用該硝基中間體，按照實施例18所述條件(方案XIV(方案VII的步驟A))制得對應的苯胺中間體。然后按照實施例43所述工藝(方案VII的步驟C)制備標題化合物，得到0.538g(38％)。
C21H26N2O3S的分析計算值C，65.2582；H，6.7804；N，7.2477.實測值C，64.68；H，6.60；N，7.18。
實施例45N-{3-[1-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-丁基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
使用7-硝基吲哚和按照制備例1所述工藝(方案II)制備的適當?shù)募状?，按照實施?所述工藝(方案I)制得硝基中間體。使用該硝基中間體，按照方案VII的步驟B所述的工藝制得對應的苯胺中間體。然后按照實施例43所述工藝(方案VII的步驟C)制備標題化合物。經(jīng)閃蒸色譜法處理，用5％乙酸乙酯/甲苯洗脫，得到0.14g(71％)產(chǎn)物。
C21H26N2O3S的分析計算值C，65.2582；H，6.7804；N，7.2477.實測值C，65.53；H，6.73；N，7.16。
實施例46N-{3-[1-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-丁基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 使用7-硝基吲哚和按照制備例1所述工藝(方案II)制備的適當?shù)募状?，按照實施?所述工藝(方案I)制得硝基中間體。使用該硝基中間體，按照實施例18所述條件(方案XIV(方案VII的步驟A))制得對應的苯胺中間體。然后按照實施例43所述工藝(方案VII的步驟C)制備標題化合物。經(jīng)閃蒸色譜法處理，用5-10％乙酸乙酯∶甲苯的步進梯度洗脫，得到0.091g(27％)產(chǎn)物。
MS m/z385.2(M--1)。
實施例47N-[3-(1-甲基-1-喹啉-6-基-乙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 使用在實施例53中制得的硝基中間體，按照實施例18所述條件(方案XIV(方案VII的步驟A))制得對應的苯胺中間體。按照實施例43所述工藝(方案VII的步驟C)制備標題化合物。將處理后的產(chǎn)物懸浮在50％四氯化碳∶二乙醚中，得到0.051g(57％)產(chǎn)物。
MS m/z380.1(M++1)；378.1(M--1)。
實施例48N-{3-[1-乙基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 利用方案X的步驟A所述的工藝，向0.050g硫化物中間體(使用按照制備例7所述工藝(方案VII)制備的適當?shù)倪胚岷桶凑罩苽淅?所述工藝(方案II)所述工藝制備的適當?shù)募状迹凑諏嵤├?的工藝(方案I)制備)的5mL二氯甲烷溶液中先后加入0.53g硅膠和0.03mL氫過氧化叔丁基。將反應物在室溫下攪拌過夜。加入另外2mL二氯甲烷和0.03mL氫過氧化叔丁基，將反應物攪拌約四小時，然后在真空中濃縮。經(jīng)閃蒸色譜法處理，用10-50％乙酸乙酯∶甲苯的步進梯度洗脫，繼之以懸浮在四氯化碳中，得到0.027g(50％)產(chǎn)物。
MS m/z433(M--1)。
實施例49N-{3-[1-乙基-1-(4-甲亞磺?；?苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 利用方案X的步驟B所述的工藝，向0.200g硫化物中間體(使用按照制備例7所述工藝(方案VII)制備的適當?shù)倪胚岷桶凑罩苽淅?所述工藝(方案II)所述工藝制備的適當?shù)募状?，按照實施?的工藝(方案I)制備)的5mL二氯甲烷溶液中加入2g硅膠和0.07mL氫過氧化叔丁基。將反應物在室溫下攪拌四小時。然后加入乙酸乙酯，過濾硅膠，用乙酸乙酯洗滌多次。然后在真空中濃縮，得到0.11g(53％)標題化合物。
實施例503-[1-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-丁基]-1H-吲哚-7-基胺 使用7-硝基吲哚和按照制備例1所述工藝(方案II)制備的適當?shù)募状迹凑諏嵤├?所述工藝(方案I)制得硝基中間體。使用該硝基中間體，按照方案VII的步驟B所述的工藝制得對應的苯胺中間體。經(jīng)閃蒸色譜法處理，用15％乙酸乙酯∶甲苯洗脫，得到0.207g(72.6％)標題化合物。
C20H24N2O的分析計算值C，77.8865；H，7.8434；N，9.0827.實測值C，77.61；H，7.83；N，8.91。
MS m/z307.4(M--1)。
實施例51
(3-三苯甲基-吲哚-1-基)-乙酸 使用來自制備例11的吲哚和商業(yè)上可得到的三苯基甲醇，按照方案XI的步驟B所述的工藝制得中間體酯。按照方案XI的步驟C所述的工藝制備標題化合物，得到0.053g(96.4％)產(chǎn)物。
MS m/z417.2(M--1)。
實施例523-(3-三苯甲基-吲哚-1-基)-丙酸 利用方案XI的步驟A-C所述的工藝制備標題化合物，得到0.138g(71.1％)產(chǎn)物。
MS m/z430.1(M--1)。
實施例536-[1-甲基-1-(7-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-喹啉 按照方案I所述的工藝，向0.200g硝基吲哚與0.230g甲醇(按照方案II制備)的5mL冰乙酸溶液中加入0.13mL濃硫酸。2小時后，加入另外0.13mL硫酸，將反應物攪拌72小時。一旦完成，加入水，將反應物用5N氫氧化鈉溶液堿化，用乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在真空中濃縮。經(jīng)閃蒸色譜法處理，用10％乙酸乙酯∶甲苯洗脫，得到0.078g(19％)產(chǎn)物。
MS m/z419(M++1)；417(M--1)。
MS m/z482.2(M+-1)。
實施例54N-[3-(1-乙基-1-對-甲苯基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用實施例1所述工藝(方案I)將N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(100mg，0.476mmol)(制備例7)溶于二氯甲烷(5mL)，然后在環(huán)境溫度下攪拌。加入按照制備例1所述工藝制備的3-對-甲苯基-戊烷-3-醇(84.8mg，0.476mmol)，繼之以三氟乙酸(0.037mL，0.476mmol)。用TLC監(jiān)測反應(1∶1的己烷∶乙酸乙酯)，直至原料被消耗。濃縮反應物，殘余物經(jīng)由閃蒸色譜法純化，用含25％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到91.8mg產(chǎn)物，為白色固體(52％)。MS(ES-)369(M-1)。
基本上按照如上實施例54所述工藝制備下列實施例55-57。也就是說，采用方案I的工藝，使用適當?shù)倪胚岷瓦m當?shù)募状?，它們各自可以從商業(yè)來源獲得，或者按照本文制備例所述工藝制備，制得實施例55-57的標題化合物。
實施例55N-{3-[1-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
制得標題產(chǎn)物，為白色固體(45％)。MS(ES+)387(M+1)，MS(ES-]385(M-1)。
實施例56N-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 制得標題產(chǎn)物，為白色固體(45％)。MS(ES+)391&393(M+1)，MS(ES-)389&391(M-1)。 EA理論值(％C=61.4482，％H=5.9302，％N＝7.1657)，實驗值(％C=61.1l，％H=6.06，％N=7.04)。
實施例57N-{3-[1-乙基-1-(2-氟-4-甲基-苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 制得標題產(chǎn)物，為灰白色固體(80％)。MS(ES+)389(M+1)，MS(ES-)387(M-1)。EA理論值(％C＝64.9238，％H＝6.4862，％N＝7.2105)，實驗值(％C＝64.46，％H＝6.36，％N＝6.73)。
基本上按照如上實施例54所述工藝制備下列實施例58-68。也就是說，采用方案I的工藝，使用適當?shù)倪胚岷瓦m當?shù)募状?，它們各自可以從商業(yè)來源獲得，或者按照本文制備例所述工藝制備，制得實施例58-68的標題化合物。
實施例58N-{3-[1-(3，4-二甲基-苯基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 制得標題產(chǎn)物，為白色固體(83％)。MS(ES-)383(M-1)。LC/MS顯示95％純度。
實施例59N-{3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 制得標題產(chǎn)物，為白色固體(25％)。MS(ES+)375(M+1)，MS(ES-)373(M-1)。HPLC顯示97.8％純度(65％乙腈)。MP＝137-138℃。
實施例60N-{3-[1-(2，4-二甲基-苯基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
使標題產(chǎn)物從1∶1的醚∶戊烷中重結(jié)晶，得到產(chǎn)物，為白色固體(1％)。MS(ES+)385(M+1)，MS(ES-) 383(M-1)。
實施例61N-[3-(1-乙基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 制得標題產(chǎn)物，為白色固體(72％)。MS(ES+)357(M+1)，MS(ES-)355(M-1)。
實施例62N-{3-[1-(2，4-二氟-苯基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 制得標題產(chǎn)物，為白色固體(75％)。MS(ES+)393(M+1)，MS(ES-)391(M-1)。MP＝144-147℃。
實施例63N-{3-[1-乙基-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 制得標題產(chǎn)物，為白色固體(12％)。MS(ES-)423(M-1)。LC/MS顯示100％純度。
實施例64N-{3-[1-(3，4-二氟-苯基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 制得標題產(chǎn)物，為白色固體(54％)。MS(ES+)393(M+1)，MS(ES-)391(M-1)。EA理論值(％C＝61.2078，％H＝5.6502，％N＝7.1377)，實驗值(％C＝61.05，％H＝5.64，％N＝6.98)。
實施例65N-[3-(1-甲基-1-對-甲苯基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
制得標題產(chǎn)物，為白色固體(78％)。MS(ES-)355(M-1)。LC/MS顯示93％純度。
實施例66N-{3-[1-乙基-1-(4-乙基-苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 制得標題產(chǎn)物，為白色固體(54％)。MS(ES+)385(M+1)，MS(ES-)383(M-1)。
實施例67N-[3-(1-乙基-1-鄰-甲苯基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 制得標題產(chǎn)物，為白色固體(16％)。MS(ES+)371(M+1)，MS(ES-)369(M-1)。
實施例68N-{3-[1-乙基-1-(2-氟-苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
制得標題產(chǎn)物，為白色固體(26％)。MS(ES+)371(M+1)，MS(ES-)369(M-1)。EA理論值(％C＝64.1483，％H＝6.1908，％N＝7.4806)，實驗值(％C＝64.00，％H＝6.41，％N＝7.43)。MP＝144-146℃.
基本上按照如上實施例54所述工藝制備下列實施例69-72。也就是說，采用方案I的工藝，使用適當?shù)倪胚岷瓦m當?shù)募状?，它們各自可以從商業(yè)來源獲得，或者按照本文制備例所述工藝制備，制得實施例69-72的標題化合物。
實施例69N-{3-[1-(4-甲氧基-苯基)-1-丙基-丁基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 制得標題產(chǎn)物，為白色固體(71％)。MS(ES+)415(M+1)，MS(ES-)413(M-1)。
實施例70N-[3-(1-甲基-1-苯基-丁基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 制得標題產(chǎn)物，為白色固體(51％)。MS(ES+)357(M+1)，MS(ES-)355(M-1)。
實施例71N-[3-(1-乙基-1-間-甲苯基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
制得標題產(chǎn)物，為白色固體(77％)。MS(ES+)371(M+1)，MS(ES-)369(M-1)。
實施例72N-{3-[1-乙基-1-(3-氟-苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 制得標題產(chǎn)物，為白色固體(49％)。MS(ES+)375(M+1)，MS(ES-)373(M-1)。
基本上按照如上實施例54所述工藝制備下列實施例73-78。也就是說，采用方案I的工藝，使用適當?shù)倪胚岷瓦m當?shù)募状?，它們各自可以從商業(yè)來源獲得，或者按照本文制備例所述工藝制備，制得實施例73-78的標題化合物。
實施例73N-{3-[1-(4-氟-苯基)-1-甲基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
制得標題產(chǎn)物，為白色固體(70％)。MS(ES+)361(M+1)，MS(ES-)359(M-1)。
實施例74N-[3-(1-甲氧基甲基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 在制備型TLC純化(含10％乙酸乙酯的己烷)后，制得標題產(chǎn)物，為淺黃褐色固體(3.4％)。MS(ES+)373(M+1)，MS(ES-)371(M-1)。
實施例753-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-7-硝基-1H-吲哚 制得標題產(chǎn)物，為橙色結(jié)晶性固體(28％)。1H NMR(CDCl3)δ9.82(b，1H)，8.08(d，1H)，7.40(d，1H)，7.25(m，2H)，7.16(d，1H)，6.91(m，3H)，2.16(m，4H)，0.66(t，6H)。
實施例76N-{3-[1-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
制得標題產(chǎn)物，為白色固體(29％)。MS(ES+)347(M+1)，MS(ES-)345(M-1)。
實施例77N-{3-[1-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 制得標題產(chǎn)物，為白色固體(58％)。MS(ES+)359(M+1)，MS(ES-)357(M-1)。
實施例78N-[3-(1-甲基-1-苯基-乙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 制得標題產(chǎn)物，為白色固體(34％)。MS(ES+)329(M+1)，MS(ES-)327(M-1)。
實施例793-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-基胺
在如方案VII所述的工藝中使用7-氨基吲哚和3-(4-氟-苯基)-戊烷-3-醇，得到產(chǎn)物，為紫色固體(85％)。MS(ES-)295(M-1)。
實施例80N-{3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-1-甲基-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 A.在氮氣氛下，將1-甲基-7-硝基-1H-吲哚(0.831g，4.72mmo1)與3-(4-氟-苯基)-戊烷-3-醇(0.860g，4.72mmo1)合并在二氯甲烷(50mL)中。加入三氟乙酸(0.36mL，4.72mmo1)，在室溫下攪拌18小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(150mL)和乙酸乙酯(150mL)。分離各層，將有機層用硫酸鈉干燥，濃縮。所得化合物經(jīng)硅膠純化，用甲苯的50％至90％梯度的己烷溶液洗脫，得到0.221g(14％)3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-1-甲基-7-硝基-1H-吲哚1H NMR(CDCl3)7.67(dd，1H)，7.21-7.17(m，2H)，7.09(s，1H)，7.03(dd，1H)，6.95-6.91(m，2H)，6.80(ap t，3H)，3.84(s，13H)，2.18-2.05(m，4H)，0.64(t，6H)。
B.將3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-1-甲基-7-硝基-1H-吲哚(0.221g，0.649mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)，加入10％Pd/C(0.220g)的乙酸乙酯(5mL)懸浮液。排空反應容器，置于氫氣氛下。在室溫下攪拌1.5小時。將反應物通過硅藻土墊過濾，濃縮濾液。所得化合物經(jīng)硅膠純化，用乙酸乙酯的30％至50％梯度的己烷溶液洗脫，得到0.191g(100％)3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-1-甲基-1H-吲哚-7-基胺1H NMR(CDCl3)7.24-7.21(m，2H)，6.93-6.88(m，2H)，6.87(s，1H)，6.62-6.58(m，2H)，6.44-6.42(m，1H)，2.19-2.11(m，2H)，2.06-1.97(m，2H)，0.62(t，4H)。
C.在氮氣氛下，將3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-1-甲基-1H-吲哚-7-基胺(0.191g，0.615mmol)溶于二氯甲烷(1mL)。加入甲磺酰氯(0.057mL，0.738mmol)和吡啶(0.060mL，0.738mmol)。在室溫下攪拌1小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)。分離各層，將有機層用硫酸鈉干燥，濃縮。所得化合物經(jīng)硅膠純化，用乙酸乙酯的30％至40％梯度的己烷溶液洗脫，得到0.174g(73％)標題化合物質(zhì)譜(ES+)m/z＝389(M+1)。
實施例81N-[3-(1-乙基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-乙酰胺 在氮氣氛下，將N-(1H-吲哚-7-基)-乙酰胺(0.191g，1.10mmol)與3-(4-氟-苯基)-戊烷-3-醇(0.200g，1.10mmol)合并在二氯甲烷(10mL)中。加入三氟乙酸(0.13mL，1.64mmol)，在室溫下攪拌18小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)。分離各層，將有機層用硫酸鈉干燥，濃縮。所得化合物經(jīng)硅膠純化，用乙酸乙酯的50％至70％梯度的己烷溶液洗脫，得到0.199g(53％)標題化合物質(zhì)譜(ES+)m/z＝339(M+1)。
實施例82N-{3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-N-甲基-甲磺酰胺 A.將N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(0.235g，1.12mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)。加入碳酸鉀(0.170g，1.23mmol)，在室溫下攪拌5分鐘。加入碘代甲烷(0.077mL，1.23mmol)，在室溫下攪拌過夜。使反應物在二乙醚(60mL)與水(60mL)之間分配，分離各層。將有機層用硫酸鈉干燥，濃縮。所得化合物經(jīng)硅膠純化，用乙酸乙酯的40％至50％梯度的甲苯溶液洗脫，得到0.169g(67％)N-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-甲磺酰胺1H NMR(CDCl3)8.89(br s，1H)，7.61(dd，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.14-7.06(m，2H)，6.58-6.56(m，1H)，3.40(s，3H)，2.93(s，3H)。
B.在氮氣氛下，將N-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-甲磺酰胺(0.165g，0.737mmol)與3-(4-氟-苯基)-戊烷-3-醇(0.134g，0.737mmol)合并在二氯甲烷(5mL)中。加入三氟乙酸(0.085mL，1.10mmol)，在室溫下攪拌16小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)。分離各層，將有機層用硫酸鈉干燥，濃縮。所得化合物經(jīng)硅膠純化，用含10％乙酸乙酯的甲苯洗脫，得到0.179g(62％)標題化合物質(zhì)譜(ES+)m/z＝389(M+1)。
實施例83N-{3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-苯磺酰胺 在氮氣氛下，將3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-基胺(0.216g，72.9mmol)溶于二氯甲烷(3mL)。加入苯磺酰氯(0.102mL，80.2mmol)和吡啶(0.065mL，80.2mmol)。在室溫下攪拌1小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)。分離各層，將有機層用硫酸鈉干燥，濃縮。所得化合物經(jīng)硅膠純化，用含20％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到0.216g(68％)標題化合物質(zhì)譜(ES+)m/z＝437(M+1)。
實施例84乙磺酸{3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-酰胺
在氮氣氛下，將3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-基胺(0.206g，69.5mmol)溶于二氯甲烷(2mL)。加入乙磺酰氯(0.079mL，83.4mmol)和吡啶(0.067mL，83.4mmol)。在室溫下攪拌1小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)。分離各層，將有機層用硫酸鈉干燥，濃縮。所得化合物經(jīng)硅膠純化，用含20％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到0.154g(57％)標題化合物質(zhì)譜(ES+)m/z＝389(M+1)。
實施例85丙烷-2-磺酸{3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-酰胺 在氮氣氛下，將3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-基胺(0.246g，0.83mmol)溶于二氯甲烷(2mL)。加入異丙磺酰氯(0.11mL，0.10mmol)和吡啶(0.081mL，0.10mmol)。在室溫下攪拌1小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)。分離各層，將有機層用硫酸鈉干燥，濃縮。所得化合物經(jīng)硅膠純化，用含20％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到0.132g(40％)標題化合物質(zhì)譜(ES+)m/z＝403(M+1)。
實施例863-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-甲醛
在氮氣氛下，將1H-吲哚-7-甲醛(0.534g，3.68mmol)與3-(4-氟-苯基)-戊烷-3-醇(0.671g，3.68mmol)合并在二氯甲烷(13mL)中。加入三氟乙酸(0.425mL，5.52mmol)，在室溫下攪拌36小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)和乙酸乙酯(100mL)。分離各層，將有機層用硫酸鈉干燥，濃縮。所得化合物經(jīng)硅膠純化，用含70％二氯甲烷的己烷洗脫，得到0.845g(74％)標題化合物質(zhì)譜(ES+)m/z＝310(M+1)。
實施例87{3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲醇 在氮氣氛下，將3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-甲醛(0.825g，2.67mmol)溶于甲醇(5mL)與四氫呋喃(2mL)的混合物。加入硼氫化鈉(0.101g，2.67mmol)，在室溫下攪拌45分鐘。加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)。分離各層。將有機層用硫酸鈉干燥，濃縮。所得化合物經(jīng)硅膠純化，用含35％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到0.643g(77％)標題化合物質(zhì)譜(ES+)m/z＝312(M+1)。
實施例883-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-7-甲磺?；?1H-吲哚
在氮氣氛下，將3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-7-甲硫基-1H-吲哚(0.670g，2.05mmol)溶于二氯甲烷(15mL)。加入m-CPBA(1.01g，4.50mmol)，將反應物在室溫下攪拌1.5小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)和乙酸乙酯(100mL)。分離各層。將有機層用硫酸鈉干燥，濃縮。所得化合物經(jīng)硅膠純化，用含20％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到0.443g(60％)標題化合物質(zhì)譜(ES-)m/z＝358(M-1)。
實施例89N-{3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-2-甲基-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 A.在氮氣氛下，將7-溴-2-甲基-1H-吲哚(0.905g，4.31mmol)與3-(4-氟-苯基)-戊烷-3-醇(0.785g，4.31mmol)合并在二氯甲烷(20mL)中。加入三氟乙酸(0.498mL，6.47mmol)，在室溫下攪拌18小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)和乙酸乙酯(100mL)。分離各層，將有機層用硫酸鈉干燥，濃縮。所得化合物經(jīng)硅膠純化，用含50％二氯甲烷的己烷洗脫，得到0.457g(28％)7-溴-3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-2-甲基-1H-吲哚。
B.將7-溴-3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-2-甲基-1H-吲哚(1.34g，3.58mmol)溶于四氫呋喃，將反應物冷卻至-78℃。加入1.6M n-BuLi的己烷溶液(6.71mL，10.7mmol)。溫熱至0℃達30分鐘，然后冷卻至-78℃。加入疊氮化二苯基磷酰(1.54mL，7.16mmol)，在-78℃下攪拌1小時。溫熱至-40℃，加入Red-Al(5.4mL，17.9mmol)。將反應物在0℃下攪拌1小時。在0℃下加入水，過濾所得固體。將固體用水和乙酸乙酯洗滌，合并濾液。分離各層，將有機層用硫酸鈉干燥，濃縮。所得化合物經(jīng)硅膠純化，用含40％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到0.393g(60％)3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-2-甲基-1H-吲哚-7-基胺質(zhì)譜(ES+)m/z＝310(M+1)。
C.在氮氣氛下，將3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-2-甲基-1H-吲哚-7-基胺(0.120g，0.387mmol)溶于二氯甲烷(2mL)。加入甲磺酰氯(0.033mL，0.425mmol)和吡啶(0.034mL，0.425mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)。分離各層，將有機層用硫酸鈉干燥，濃縮。所得化合物經(jīng)硅膠純化，用含25％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到0.086g(57％)標題化合物質(zhì)譜(ES+)m/z＝389(M+1)。
實施例903-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-1H-吲哚 在氮氣氛下，將吲哚(0.150g，1.28mmol)與3-(4-氟-苯基)-戊烷-3-醇(0.233g，1.28mmol)合并在二氯甲烷(2mL)中。加入三氟乙酸(0.15mL，1.92mmol)，在室溫下攪拌18小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)。分離各層，將有機層用硫酸鈉干燥，濃縮。所得化合物經(jīng)硅膠純化，用甲苯洗脫，得到0.227g(63％)標題化合物質(zhì)譜(ES)m/z＝280(M-1)。
實施例913-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-5-氟-1H-吲哚
在氮氣氛下，將5-氟吲哚(0.255g，1.89mmol)與3-(4-氟-苯基)-戊烷-3-醇(0.379g，2.08mmol)合并在二氯甲烷(8mL)中。加入三氟乙酸(0.22mL，2.84mmol)，在室溫下攪拌18小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)。分離各層，將有機層用硫酸鈉干燥，濃縮。所得化合物經(jīng)硅膠純化，用乙酸乙酯的5％至10％梯度的己烷溶液洗脫，得到0.337g(60％)標題化合物質(zhì)譜(ES-)m/z＝298(M-1)。
實施例923-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-5-甲氧基-1H-吲哚 在氮氣氛下，將5-甲氧基吲哚(0.255g，1.73mmol)與3-(4-氟-苯基)-戊烷-3-醇(0.347g，1.91mmol)合并在二氯甲烷(10mL)中。加入三氟乙酸(0.20mL，2.60mmol)，在室溫下攪拌18小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)。分離各層，將有機層用硫酸鈉干燥，濃縮。所得化合物經(jīng)硅膠純化，用含5％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到0.350g(65％)標題化合物質(zhì)譜(ES+)m/z＝312(M+1)。
基本上按照如上實施例1所述工藝制備下列實施例93-98。也就是說，采用方案I的工藝，使用適當?shù)倪胚岷瓦m當?shù)募状?，它們各自可以從商業(yè)來源獲得，或者按照本文制備例所述工藝制備，制得實施例93-98的標題化合物。
實施例93N-{3-[1-環(huán)丙基-1-(5-氟-苯并呋喃-2-基)-乙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
經(jīng)閃蒸色譜法處理，用梯度洗脫(0至100的乙酸乙酯/己烷，歷經(jīng)25分鐘)，得到標題化合物，為白色固體(210mg，82％)。
LC-MS m/z 413.1(M++1)實施例94N-{3-[1-(5-氯-7-氟-苯并呋喃-2-基)-1-環(huán)丙基-乙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 經(jīng)閃蒸色譜法處理，用梯度洗脫(0至100的乙酸乙酯/己烷，歷經(jīng)25分鐘)，得到標題化合物，為白色固體(1.15g，74％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.37(m，2H)，0.57(m，2H)，1.65(m，1H)，1.72(s，3H)，3.03(s，3H)，6.52(d，1H)，6.69(s，1H)，6.89(m，2H)，6.95(dd，1H)，7.20(dd，1H)，7.24(d，1H)，7.31(d，1H)，9.14(br s，1H)。
實施例95N-[3-(1-環(huán)丙基-1-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基-乙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 將1-環(huán)丙基-1-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基-乙醇(380mg，1.87mmol，1.10eq)、N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(357mg，1.70mmol)與TFA(0.39mL)的二氯甲烷(6mL)溶液在50℃下攪拌過夜。將溶液用醚稀釋，用水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，濃縮。將褐色殘余物(918mg)經(jīng)40g二氧化硅柱純化(0至100的乙酸乙酯/己烷，歷經(jīng)25分鐘)，得到標題化合物，為淡黃色固體(559g，83％)。
LC-MS m/z 396.0(M++1)。
實施例96N-[3-(1-環(huán)丙基-1-甲基-3-三甲代甲硅烷基-丙-2-炔基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 經(jīng)40g二氧化硅閃蒸色譜法處理，用梯度洗脫(0至100的乙酸乙酯/己烷，歷經(jīng)30分鐘)，得到標題化合物，為黃色固體(0.84g，60％)。
LC-MS m/z 375.2(M++1)。
實施例97N-{3-[1-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 經(jīng)閃蒸色譜法處理，用梯度洗脫(0至100的乙酸乙酯/己烷，歷經(jīng)25分鐘)，得到標題化合物，為白色固體(477mg，42％)。
LC-MS m/z 437.1(M++1)。
實施例98N-[3-(1-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 經(jīng)閃蒸色譜法處理，用梯度洗脫(0至100的乙酸乙酯/己烷，歷經(jīng)25分鐘)，得到標題化合物，為白色固體(1.01g，100％)。
LC-MS m/z 401.1(M++1)。
實施例99N-{3-[1-環(huán)丙基-1-(7-氟-苯并呋喃-2-基)-乙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 將N-{3-[1-(5-氯-7-氟-苯并呋喃-2-基)-1-環(huán)丙基-乙基]-1H吲哚-7-基}-甲磺酰胺(0.93g，2.08mmol)、5％Pd/C(164mg)、三乙胺(0.6mL)在THF(4mL)/乙醇(95mL)中的混合物在60psi下氫化過夜。然后將混合物通過硅藻土過濾，濃縮，得到標題化合物(0.79g，92％)。
LC-MS m/z 413.1(M++1)實施例100N-[3-(1-環(huán)丙基-1-甲基-丙-2-炔基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
將N-[3-(1-環(huán)丙基-1-甲基-3-三甲代甲硅烷基-丙-2-炔基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺(0.84g，2.24mmol)與碳酸鉀(0.8g)的甲醇(10mL)/水(0.5mL)溶液在45℃下攪拌48小時。將溶液用水/醚稀釋，將有機相用水洗滌(2×)，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，濃縮。米色殘余物(0.54g)經(jīng)40g二氧化硅柱純化(0至100的乙酸乙酯/己烷，歷經(jīng)25分鐘)，得到標題化合物，為白色固體(0.47g，69％)。
LC-MS m/z 303.0(M++1)。
基本上按照如上實施例1所述工藝制備下列實施例101-114。也就是說，采用方案I的工藝，使用適當?shù)倪胚岷瓦m當?shù)募状?，它們各自可以從商業(yè)來源獲得，或者按照本文制備例所述工藝制備，制得實施例101-114的標題化合物。
實施例101N-(3-(1-(4-氯-苯并(b)噻吩-2-基)-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺 經(jīng)閃蒸色譜法處理，用1∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到0.229g(35％)標題化合物。
MS m/z445.2，447.2(ES-)實施例102N-(3-(1-(6-三氟甲基-苯并(b)噻吩-2-基)-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺
經(jīng)閃蒸色譜法處理，用1∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到0.279g(62％)標題化合物。
MS m/z479-2(ES-)實施例103N-(3-(1-(5-氟-苯并(b)噻吩-2-基)-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺 經(jīng)閃蒸色譜法處理，用1∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脫，繼之以在醚/己烷中重結(jié)晶，得到0.020g(9.4％)標題化合物。
MS m/z429.3(ES-)實施例104N-(3-(1-(4-三氟甲基-苯并(b)噻吩-2-基)-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺 經(jīng)閃蒸色譜法處理，用1∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到0.3g(40％)標題化合物。
MS m/z479.2(ES-)實施例105N-3-(1-(4-氟-苯并(b)噻吩-2-基)-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺
經(jīng)閃蒸色譜法處理，用55/45的己烷/乙酸乙酯洗脫，繼之以在醚/己烷/痕量乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到0.129g(5％)標題化合物。
MS m/z429.2(ES-)實施例106N-(3-(1-(6-氯-苯并(b)噻吩-2-基)-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺 經(jīng)閃蒸色譜法處理，用1/1的己烷/乙酸乙酯洗脫，繼之以在醚/己烷中重結(jié)晶，得到0.060g(8％)標題化合物。
MS m/z445.2，447.2(氯代方式)(ES-)實施例107N-(3-(1-(7-氟-苯并(b)噻吩-2-基)-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺 在乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到0.110g(15.7％收率)標題化合物。
MS m/z429.2(ES-)實施例108N-(3-(1-(7-三氟甲基-苯并(b)噻吩-2-基)-1-乙基)-丙基)-1H-吲哚-7-基-甲磺酰胺 經(jīng)閃蒸色譜法處理，用2/1的己烷/乙酸乙酯遞增極性至1/1的己烷/乙酸乙酯洗脫，繼之以在己烷/醚中重結(jié)晶，得到0.101g(20％)標題化合物。
MS m/z479.2(ES-)實施例109N-(3-(1-(4-氯-苯并(b)噻吩-2-基)-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺 經(jīng)閃蒸色譜法處理，用2/1的己烷/乙酸乙酯洗脫，繼之以在醚/己烷中重結(jié)晶，得到20mg(10.8％收率)。
MS m/z 417.1，419.1(氯代方式)(ES-)實施例110N-(3-(1-(5-三氟甲基-苯并(b)噻吩-2-基)-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺
經(jīng)閃蒸色譜法處理，用1/1的己烷/乙酸乙酯洗脫，繼之以在酮/己烷中重結(jié)晶，得到0.110g(18％收率)標題化合物。
MS m/z479.2(ES-)實施例111N-(3-(1-(3-甲基-4-氟-苯并(b)噻吩-2-基)-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺 經(jīng)閃蒸色譜法處理，用2/1的己烷/乙酸乙酯遞增極性至1/1的己烷/乙酸乙酯洗脫，繼之以在酮/己烷/乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到0.100g(22.8％)標題化合物。
MS m/z443.1(ES-)實施例112N-(3-(1-(3-甲基-7-氟-苯并(b)噻吩-2-基)-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺
經(jīng)閃蒸色譜法處理，用2/1的己烷/乙酸乙酯洗脫，繼之以在醚/己烷/乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到0.660g(15％)標題化合物。
MS m/z443.2(ES-)實施例113N-(3-(1-環(huán)丙基-1-(4-氟-苯并(b)噻吩-2-基)-乙基)-1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺 經(jīng)閃蒸色譜法處理，用3/1的己烷/乙酸乙酯遞增極性至1/1的己烷/乙酸乙酯洗脫，得到0.240g(20％)標題化合物。
MS m/z427.1(ES-)實施例114N-(3-(1-環(huán)丙基-1-(7-氟-苯并(b)噻吩-2-基)-乙基)-1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺 經(jīng)閃蒸色譜法處理，用2/1的己烷/乙酸乙酯洗脫，繼之以在醚/己烷/痕量乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到0.303g(26％)標題化合物。
MS m/z427.1(ES-)實施例115N-[3-(1-乙基-1-吡啶-3-基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
按照方案XIX所述的工藝將按照制備例1所述工藝制備的3-吡啶-3-基-戊-1，4-二炔-3-醇(206mg，1.3mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，然后在環(huán)境溫度和氮氣氛下攪拌。加入二鈷合八羰基(447mg，1.3mmol)，攪拌反應物，直至氣體放出停止(30分鐘)。然后向該混合物中加入N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(250mg，1.2mmol)，繼之以三氟乙酸(0.275mL，3.6mmol)。用TLC監(jiān)測反應(1∶1的己烷∶乙酸乙酯)，直至原料被消耗。濃縮反應物，將殘余物溶于乙醇。向該溶液中加入甲酸銨(742mg，11.8mmol)和10％披鈀碳(100mg)。將反應物加熱至回流達24小時。此后將其通過硅藻土過濾，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)由閃蒸色譜法純化，用含5％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到125mg產(chǎn)物，為白色固體(29％)。MS(ES+)358(M+1)，MS(ES-)356(M-1)。
實施例116N-[3-(1，1-二乙基-丙-2-炔基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用方案XX所述的工藝將按照制備例3所述工藝(使用3-戊烷酮和乙炔)制備的3-乙基-戊-1-炔-3-醇(1.g，8.9mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，然后在環(huán)境溫度和氮氣氛下攪拌。加入二鈷合八羰基(3.05g，8.9mmol)，攪拌反應物，直至氣體放出停止(30分鐘)。然后向該溶液中加入N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(1.87mg，8.9mmol)，冷卻至0℃。然后加入三氟化硼二乙醚合物(2.26mL，17.8mm0l)，用TLC監(jiān)測反應(1∶1的己烷∶乙酸乙酯)，直至原料被消耗。濃縮反應物，將殘余物溶于乙醇(20mL)。向該溶液中加入硝酸鐵(III)九水合物(18g，44.5mmol)，攪拌反應物，直至氣體放出停止。此后將其通過硅藻土過濾，用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)由閃蒸色譜法純化，用含20％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到471mg產(chǎn)物，為白色固體(17％)。MS(ES+)305(M+1)，MS(ES-)303(M-1)。
實施例117N-{3-[1-乙基-1-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 按照方案I所述的工藝，使用3-[1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-戊烷-3-醇(340mg，0.95mmoD(按照制備例1所述工藝(使用1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吲哚-3-甲酸乙基酯和乙基格利雅試劑)制備)和N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(200mg，0.95mmol)。用TLC監(jiān)測反應(1∶1的己烷∶乙酸乙酯)，直至原料被消耗。濃縮反應物，將殘余物溶于甲醇(15mL)和水(5mL)。向該溶液中加入碳酸鉀(251mg，4.75mmol)，將反應物在回流下攪拌24小時。此后將其在水/乙酸乙酯中分配，將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)由閃蒸色譜法純化，用含20％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到88mg產(chǎn)物，為白色固體(54％)。MS(ES+)396(M+1)，MS(ES-)394(M-1)。
實施例118(S)-(+)-N-{3-[1-環(huán)丙基-1-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
A.制備下式化合物 利用方案XXII的步驟A的工藝將吲哚苯胺(800mg，6.05mmol)溶于水(7.5mL)和甲醇(7.5mL)。將所得溶液在鹽水/冰浴中冷卻至0℃。加入碳酸鈉(1.28g，12.1mmol)，將所得漿液攪拌5分鐘。加入氯甲酸芐基酯(1.04mL，7.26mmol)，將反應物在0℃下攪拌30分鐘。然后在buchi上濃縮反應混合物，以除去甲醇。水層用CH2Cl2萃取(2×15mL)。合并有機層，并干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到中間體，為紫色固體(II)(1.53g，5.75mmol，95％)1HNMR(DMSO-d6)δ10.8(br s，1H)，9.4(br s，1H)，6.9-7.5(m，8H)，6.9(t，1H，J＝7.8Hz)，6.4(q，1H，J＝1.8Hz)，5.2(s，2H)；質(zhì)譜(m+1)267.2。
B.制備下式化合物 利用方案XXII的步驟B的工藝將上步A的氨基甲酸酯產(chǎn)物(1.47g，5.52mmol)和適當?shù)氖宕?1.1g，6.07mmol)溶于CH2Cl2(75mL)。加入三氟乙酸(510μL，6.67mmol)，將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘。然后用飽和NaHCO3水溶液(75mL)猝滅反應。水層用CH2Cl2(25mL)萃取。合并有機層，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到中間體，為紫色泡沫體(2.53g，5.9mmol，107％回收率)1H NMR(DMSO-d6)δ 10.6(br s，1H)，9.3(br s，1H)，7.3-7.4(m，9H)，7.0(t，2H，J＝8.5Hz)，6.6(t，1H，J＝7.5Hz)，6.4(d，1H，J＝8.0Hz)，5.2(s，2H)，1.5(m，1H)，1.48(s，3H)，0.47(m，1H)，0.39(m，1H)，0.17(m，1H)，0.06(m，1H)；質(zhì)譜(m+1)429.2。
C.制備下式化合物 利用方案XXII的步驟C的工藝將上步B的偶聯(lián)氨基甲酸酯中間體(640mg，1.49mmol)溶于乙醇(50mL)。加入10wt％Pd/C(64mg，10wt％)，將反應物在40psi和40℃下氫化過夜。然后將反應物冷卻至室溫，濾出催化劑，用乙醇洗滌。濃縮濾液，得到苯胺，為紫色的油(400mg，1.36mmol，91％)1H NMR(DMSO-d6)δ10.4(br s，1H)，7.3(m，3H)，7.0(t，2H，J＝9Hz)，6.4(t，1H，J＝8.1Hz)，6.2(AB，1H，J＝6.6Hz，0.9Hz)，5.9(d，1H，J＝8.1Hz)，5.0(br s，2H)，1.5(m，1H)，1.46(s，3H)，0.39(m，2H)，0.15(m，1H)，0.08(m，1H)；質(zhì)譜(m+1)295.3。
D.制備下式化合物
利用手性色譜法，將上步C的外消旋混合物拆分為相應的對映體。手性色譜法的條件柱子4.6×150mm Chiralcel OD；洗脫劑20％IPA/庚烷/0.01％dmea；流速0.6ml/mm；Uv286nm；Ms374 mzE.制備最終標題化合物(實施例118)將來自上步D的對映體(a)(1.817g，6.17mmol)溶于CH2Cl2(20mL)。先后加入吡啶(600μL，7.41mmol)和甲磺酰氯(525μL，6.79mmol)，將反應物在室溫下攪拌過夜。然后用1M HCl(20mL)猝滅反應。將有機層濃縮至油，然后重新溶于乙酸乙酯(30mL)，用1M HCl(20mL)、水(20mL)和飽和NaCl水溶液(20mL)洗滌。將有機層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮至褐色泡沫體(2.48g，6.66mmol，108％回收率)。將泡沫體吸附到二氧化硅(3g)上，并裝上8g二氧化硅。然后用50％乙酸乙酯/己烷洗脫。收集含有產(chǎn)物的部分，并濃縮至橙色的油。將油在乙酸乙酯/己烷中制漿，以沉淀出固體。將漿液過濾，用己烷洗滌，收集橙色晶體。對固體進行兩次甲醇/活性炭處理，收集標題化合物，為白色晶體(1.3g，3.49mmol，57％)1H NMR(CDCl3)δ9.0(br s，1H)，7.3(m，3H)，6.9(m，2H)，6.8(m，3H)，6.4(br s，1H)，3.0(s，3H)，1.6(s，3H)，1.5(m，1H)，0.5(m，2H)，0.3(m，1H)，0.1(m，1H)；質(zhì)譜(m+1)373.2。
基本上按照如上實施例1所述工藝制備下列實施例119-133。也就是說，采用方案I-IIA的工藝，使用適當?shù)倪胚岷瓦m當?shù)募状迹鼈兏髯钥梢詮纳虡I(yè)來源獲得，或者按照本文制備例所述工藝制備，制得實施例119-133的標題化合物。
實施例119N-{3-[1-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 經(jīng)閃蒸色譜法處理，用梯度洗脫(0至100的乙酸乙酯/己烷，歷經(jīng)25分鐘)，得到標題化合物，為白色固體(2.50g，100％)。
LC-MS m/z 42 1.0(M++1)。
實施例120N-{3-[1-乙基-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 經(jīng)閃蒸色譜法處理，用梯度洗脫(0至100的乙酸乙酯/己烷，歷經(jīng)25分鐘)，得到標題化合物，為白色固體(2.22g，93％)。
LC-MS m/z 405.0(M++1)。
實施例121N-{3-[1-乙基-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 經(jīng)閃蒸色譜法處理，用梯度洗脫(30至100的乙酸乙酯/己烷，歷經(jīng)30分鐘)，得到標題化合物，為白色固體(2.36g，99％)。
LC-MS m/z 405.0(M++1)。
實施例122N-{3-[1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
經(jīng)閃蒸色譜法處理，用梯度洗脫(30至100的乙酸乙酯/己烷，歷經(jīng)30分鐘)，得到標題化合物，為白色固體(2.25g，98％)。
LC-MS m/z 422.0(M++1)。
實施例123N-{3-[1-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 經(jīng)閃蒸色譜法處理，用梯度洗脫(20至100的乙酸乙酯/己烷，歷經(jīng)30分鐘)，得到標題化合物，為白色固體(5.45g，93％)。
LC-MS m/z 403.0(M++1)。
實施例124N-{3-[1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-1-環(huán)丙基-乙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 經(jīng)閃蒸色譜法處理，用梯度洗脫(0至100的乙酸乙酯/己烷，歷經(jīng)25分鐘)，得到標題化合物，為白色固體(4.41g，82％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.21(m，1H)，0.33(m，1H)，0.49(m，1H)，0.58(m，1H)，1.59(m，1H)，1.61(s，1H)，3.05(s，3H)，3.78(s，3H)，6.69(s，1H)，6.82-6.95(m，4H)，6.98(s，1H)，7.23(d，1H)，7.37(s，1H)，9.07(s，1H)。
實施例125N-{3-[1-環(huán)丙基-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 經(jīng)閃蒸色譜法處理，用梯度洗脫(0至100的乙酸乙酯/己烷，歷經(jīng)30分鐘)，得到標題化合物，為白色固體(0.43g，64％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.2 1(m，1H)，0.32(m，1H)，0.50(m，1H)，0.55(m，1H)，1.59(m，1H)，1.61(s，1H)，3.05(s，3H)，3.79(s，3H)，6.51(s，1H)，6.82-7.02(m，6H)，7.38(s，1H)，9.06(s，1H)。
實施例126乙磺酸{3-[1-環(huán)丙基-1-(2，4-二氟-苯基)-乙基]-1H-吲哚-7-基}-酰胺 利用方案V的工藝，經(jīng)閃蒸色譜法處理，用梯度洗脫(0至100的乙酸乙酯/己烷，歷經(jīng)25分鐘)，得到標題化合物，為白色固體(0.64g，86％)。
LC-MS m/z 405.0(M++1)。
實施例127N-{3-[1-環(huán)丁基-1-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
經(jīng)閃蒸色譜法處理，用梯度洗脫(0至100的乙酸乙酯/己烷，歷經(jīng)25分鐘)，得到標題化合物，為白色固體(5.23g，96％)。
LC-MS m/z 387.0(M++1)。
實施例128N-{3-[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 經(jīng)閃蒸色譜法處理，用梯度洗脫(0至100的乙酸乙酯/己烷，歷經(jīng)25分鐘)，得到標題化合物，為白色固體(435mg，87％)。
LC-MS m/z 415.0(M++1)。
實施例129N-{3-[1-環(huán)丙基-1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-乙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
經(jīng)閃蒸色譜法處理，用梯度洗脫(0至100的乙酸乙酯/己烷，歷經(jīng)25分鐘)，得到標題化合物，為白色固體(1.02g，80％)。
LC-MS m/z 413.0(M++1)。
實施例130N-{3-[1-環(huán)丙基-1-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧雜環(huán)庚烯-7-基)-乙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 經(jīng)閃蒸色譜法處理，用梯度洗脫(0至70的乙酸乙酯/己烷，歷經(jīng)20分鐘，然后在70％的乙酸乙酯/己烷下保持10分鐘)，得到標題化合物，為白色固體(2.00g，100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.65(t，6H)，2.02-2.22(m，6H)，3.03(s，3H)，4.19(m，4H)，6.48(s，1H)，6.77-6.93(m，5H)，6.95(s，1H)，7.22(s，1H)，9.01(s，1H)。
實施例131N-[3-(1-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1-環(huán)丙基-乙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 經(jīng)閃蒸色譜法處理，用梯度洗脫(0至100的乙酸乙酯/己烷，歷經(jīng)25分鐘)，得到標題化合物，為白色固體(2.06g，78％)。
LC-MS m/z 399.0(M++1)。
實施例132乙磺酸[3-(1-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-酰胺 經(jīng)閃蒸色譜法處理，用梯度洗脫(0至100的乙酸乙酯/己烷，歷經(jīng)25分鐘)，得到標題化合物，為白色固體(1.90g，99％)。
LC-MS m/z 415.0(M++1)。
實施例133N-{3-[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-乙磺酰胺 經(jīng)閃蒸色譜法處理，用梯度洗脫(0至100的乙酸乙酯/己烷，歷經(jīng)25分鐘)，得到標題化合物，為白色固體(2.12g，100％)。
LC-MS m/z 429.0(M++1)。
基本上按照如上實施例1-133所述工藝制備下列實施例134-163。也就是說，采用方案I-XXII的工藝，使用適當?shù)倪胚岷瓦m當?shù)募状迹鼈兏髯钥梢詮纳虡I(yè)來源獲得，或者按照本文制備例所述工藝制備，制得實施例134-163的標題化合物。
本文所用的術(shù)語“APCI MS”表示大氣壓化學電離?！癊SI”表示電子噴霧電離?！啊?dec.”表示化合物分解的溫度，以攝氏度計。
實施例134-163的儀器分析TLC數(shù)據(jù)是在硅膠上記錄的。1H NMR數(shù)據(jù)是在300MHz下記錄的，其中使用四甲基硅烷作為內(nèi)標。熔點未經(jīng)校正。HPLC方法概括如下。
方法AWaters Symmetry C18，60柱(4.6×250mm)。洗脫體系組成如下95∶5的(含0.1％TFA的H2O)/(含0.1％TFA的CH3CN)等度洗脫5分鐘，繼之以95∶5至0∶100的(含0.1％TFA的H2O)/(含0.1％TFA的CH3CN)梯度洗脫15分鐘，繼之以(含0.1％TFA的CH3CN)等度洗脫5分鐘。流速為1ml/min。UV檢測是在254nm下進行的。
方法BWaters Symmetry C18，60柱(4.6×250mm)。洗脫體系組成如下90∶10至0∶100的(含0.1％TFA的H2O)/(含0.1％TFA的CH3CN)梯度洗脫15分鐘，繼之以(含0.1％TFA的CH3CN)等度洗脫10分鐘。流速為1ml/min。UV檢測是在254nm下進行的。
方法CWaters Symmetry C18，60柱(4.6×250mm)。洗脫體系組成如下95∶5的(含0.1％TFA的H2O)/(含0.1％TFA的CH3CN)等度洗脫5分鐘，繼之以95∶5至0∶100的(含0.1％TFA的H2O)/(含0.1％TFA的CH3CN)梯度洗脫15分鐘，繼之以(含0.1％TFA的CH3CN)等度洗脫5分鐘。流速為1ml/min。UV檢測是在220nm下進行的。
方法DWaters Symmetry C18，60柱(4.6×250mm)。洗脫體系組成如下95∶5的H2O/CH3CN等度洗脫5分鐘，繼之以95∶5至0∶100的H2O/CH3CN梯度洗脫15分鐘，繼之以CH3CN等度洗脫5分鐘。流速為1ml/min。UV檢測是在254nm下進行的。
方法EWaters Symmetry C18，60柱(4.6×250mm)。洗脫體系組成如下90∶10至0∶100的H2O/CH3CN梯度洗脫15分鐘，繼之以CH3CN等度洗脫10分鐘。流速為1ml/min。UV檢測是在254nm下進行的。
方法FWaters Symmetry C18，60柱(4.6×250mm)。洗脫體系組成如下97∶3的(含0.1％TFA的H2O)/(含0.1％TFA的CH3CN)等度洗脫5分鐘，繼之以97∶3至0∶100的(含0.1％TFA的H2O)/(含0.1％TFA的CH3CN)梯度洗脫15分鐘，繼之以(含0.1％TFA的CH3CN)等度洗脫5分鐘。流速為1ml/min。UV檢測是在220nm下進行的。
實施例134N-{3-[1-(1H-苯并咪唑-5-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 A.3-(1H-苯并咪唑-5-基)-戊烷-3-醇的制備 將乙基溴化鎂(3M Et2O溶液，4.73mL，14.2mmol)加入到0℃的1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(500mg，2.84mmol)的THF(14mL)懸浮液中。攪拌2小時后除去冰浴，將反應物攪拌過夜。用H2O(30mL)和飽和NH4Cl水溶液(30mL)猝滅反應，將反應混合物用EtOAc(200mL)稀釋。將有機層用鹽水(30mL)洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到小標題化合物(567mg，98％)，為淺褐色油，使用時無需進一步純化。
Rf0.09(95∶5∶0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH).
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.75(t，J＝7.2Hz，6H)，1.79-1.95(sym m，4H)，7.28(dd，J＝1.7，8.5Hz，1H)，7.54(d，J＝8.5Hz，1H)，7.69(d，J＝1.1Hz，1H)，8.11(s，1H).
B.N-{3-[1-(1H-苯并咪唑-5-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺的制備向3-(1H-苯并咪唑-5-基)-戊烷-3-醇(566mg，2.78mmol)的CH2Cl2(28mL)懸浮液中先后加入N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(784mg，2.78mmol)和TFA(950mg，8.34mmol)。將反應物在室溫下攪拌16小時后，TLC顯示反應似乎不完全，加入TFA(950mg，8.34mmol)。另外24小時后，加入TFA(315mg，2.76mmol)，將反應物攪拌6天。將反應混合物用EtOAc(200mL)稀釋，用飽和NaHCO3(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。反應殘余物經(jīng)閃蒸色譜法處理(硅膠，95∶5∶0.5的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到標題化合物(581mg，53％)，為灰白色固體。
Rf0.39(90∶10∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH).
mp 150-165℃.
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.65(t，J＝7.3Hz，6H)，2.14-2.36(sym m，4H)，2.94(s，3H)，6.58-6.66(m，2H)，6.91(d，J＝6.8Hz，1H)，7.16(d，J＝8.6Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，1H)，7.61(s，1H)，8.08(s，1H).
ESI MS m/z 397[C21H24N4O2S+H]+.
HPLC(方法A)97.4％(面積百分數(shù))，tR＝15.7分鐘。
實施例135N-[3-(1-苯并[b]噻吩-5-基-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 A.3-苯并[b]噻吩-5-基-戊烷-3-醇的制備 向配有冷凝器的預干燥燒瓶中加入鎂(568mg，23.4mmol)和Et2O(5mL)。向其中加入～1/10碘代甲烷(1.66g，11.7mmol)與5-溴-苯并[b]噻吩(500mg，2.34mmol)的Et2O(8mL)溶液。加入2-3粒碘晶體后，將反應混合物用熱水浴加熱至回流。幾分鐘后，碘色褪去，加入另一部分(～0.5mL)碘代甲烷/5-溴-苯并[b]噻吩溶液。除去水浴，加入另外～0.5mL，以便持續(xù)回流。完全加入后，利用熱水浴維持回流達30分鐘。然后將格利雅溶液冷卻至0℃，滴加3-戊烷酮(1.20g，14.0mmol)。30分鐘后，除去冰，將反應混合物攪拌2小時。冷卻至0℃后，用H2O(10mL)和飽和NH4Cl水溶液(15mL)猝滅反應，用Et2O(100mL)稀釋。將有機層用鹽水(35mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。反應殘余物經(jīng)閃蒸色譜法處理(硅膠，90∶10的石油醚/Et2O)，得到不純的小標題化合物(～500mg)。在高真空下除去大多數(shù)雜質(zhì)(～2d)，得到輕微不純的小標題化合物(323mg，～62％)。
Rf0.43(4∶1的己烷/EtOAc)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.77(t，J＝7.4Hz，6H)，1.70(s，1H)，1.80-1.98(sym m，4H)，7.32(d，J＝5.4Hz，1H)，7.34(dd，J＝1.6，8.5Hz，1H)，7.42(d，J＝5.4Hz，1H)，7.82(d，J＝8.5Hz，1H)，7.87(d，J＝1.6Hz，1H).
B.N-[3-(1-苯并[b]噻吩-5-基-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺的制備向3-苯并[b]噻吩-5-基-戊烷-3-醇(323mg，1.47mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液中先后加入N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(257mg，1.22mmol)和TFA(417mg，3.66mmol)。在加入TFA之后不久，反應混合物變?yōu)榫G-黑色。在室溫下攪拌16小時后，取出反應物。在減壓下蒸發(fā)溶劑，所得殘余物經(jīng)閃蒸色譜法處理(硅膠，3∶1的己烷/EtOAc)，得到標題化合物(432mg，86％)，為白色固體。
Rf0.67(1∶1的EtOAc/己烷)。
mp 85-95℃.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.66(t，J＝7.3Hz，6H)，2.14-2.31(sym m，4H)，3.01(s，3H)，6.37(s，1H)，6.65-6.80(m，3H)，7.19(dd，J＝1.7，8.5Hz，1H)，7.28-7.30(m，2H)，7.38(d，J＝5.4Hz，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.85(d，J＝1.6Hz，1H)，9.01(br s，1H).
ESI MS(負模式)m/z 411[C22H24N2O2S2-H]-。
HPLC(方法B)96.2％(面積百分數(shù))，tR＝18.8分鐘。
實施例136N-{3-[1-乙基-1-(2-甲基-苯并噁唑-6-基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 A.2-氨基-5-(1-乙基-1-羥基-丙基)-苯酚的制備 向0℃的4-氨基-3-羥基-苯甲酸甲基酯(2.00g，12.0mmo1)的THF(100mL)溶液中歷經(jīng)～5分鐘快速滴加乙基溴化鎂(3M Et2O溶液，27.9mL，83.7mmol)。2小時后，除去冰浴，將反應物在室溫下攪拌3天。將反應混合物冷卻至0℃，用H2O(40mL)和飽和NH4Cl水溶液(40mL)猝滅。將反應混合物用EtOAc萃取(2×150mL)，合并有機層，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。紅色油性懸浮液經(jīng)閃蒸色譜法處理(硅膠，96∶4∶0.5的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到小標題化合物(1.36g，58％)，為粉紅色固體。
Rf0.37(95∶5∶0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH).
mp 100-102℃.
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.74(t，J＝7.4Hz，6H)，1.65-1.80(sym m，4H)，6.64-6.71(m，2H)，6.77(d，J＝1.7Hz，1H).
APCI MS(負模式)m/z 194[C11H17NO2-H]-。
B.N-[4-(1-乙基-1-羥基-丙基)-2-羥基-苯基]-乙酰胺的制備
向0℃的2-氨基-5-(1-乙基-1-羥基-丙基)-苯酚(500mg，2.56mmol)的EtOAc(6mL)懸浮液中加入乙酸酐(588mg，5.76mmol)。2小時后除去冰浴，將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，加入H2O(30mL)。用EtOAc(100mL)稀釋反應混合物，將有機層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。反應殘余物經(jīng)閃蒸色譜法處理(硅膠，4∶1的己烷/EtOAc)，得到小標題化合物(536mg，88％)。
Rf0.11(1∶1的EtOAc/己烷)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ.0.74(t，J＝7.4Hz，6H)，1.70-1.81(sym m，4H)，2.16(s，3H)，6.81(dd，J＝1.9，8.4Hz，1H)，6.93(d，J＝1.9Hz，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H).
APCI MS(負模式)m/z 236[C13H19NO3-H]-。
C.N{4-[1-乙基-1-(7-甲磺?；被?1H-吲哚-3-基)-丙基]-2-羥基-苯基}-乙酰胺的制備 向N-[4-(1-乙基-1-羥基-丙基)-2-羥基-苯基]-乙酰胺(536mg，2.26mmol)的CH2Cl2(22mL)溶液中先后加入N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(640mg，3.04mmol)和TFA(773mg，6.78mmol)。反應混合物的顏色歷經(jīng)數(shù)分鐘從紅色變?yōu)榫G-黑色。攪拌15分鐘后，TLC表明反應完全。將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液(200mL)猝滅，用EtOAc(1L)稀釋。將有機層用鹽水(100mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。殘余物經(jīng)閃蒸色譜法處理(硅膠，60∶40至100∶0的EtOAc/己烷)，得到小標題化合物(853mg，88％)，為灰白色固體。
Rf0.37(95∶5∶0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH).
mp 248-250℃.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.56(t，J＝7.1Hz，6H)，1.95-2.15(m，7H)，2.99(s，3H)，6.63-6.74(m，4H)，6.92(dd，J＝1.4，6.7Hz，1H)，7.31(d，J＝2.2Hz，1H)，7.52(d，J＝8.3Hz，1H)，9.22-9.23(m，2H)，9.43(s，1H)，10.59(s，1H).
APCI MS m/z 430[C22H27N3O4S+H]+.
D.N-{3-[1-乙基-1-(2-甲基-苯并噁唑-6-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺的制備將N-{4-[1-乙基-1-(7-甲磺?；被?1H-吲哚-3-基)-丙基]-2-羥基-苯基}-乙酰胺(609mg，1.42mmol)的HOAc(20mL)溶液加熱至回流達24小時。冷卻至室溫后，在減壓下除去溶劑，反應殘余物經(jīng)閃蒸色譜法處理(硅膠，6∶4至1∶1的己烷/EtOAc)，得到標題化合物(483mg，83％)，為粉紅色固體。
Rf0.52(4∶1的EtOAc/己烷)。
mp98-105℃.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.64(t，J＝7.3Hz，6H)，2.15-2.25(sym m，4H)，2.59(s，3H)，3.02(s，3H)，6.60(s，1H)，6.69-6.75(m，2H)，6.80(dd，J＝1.5，6.8Hz，1H)，7.21-7.29(m，2H)，7.44-7.47(m，2H)，9.05(br s，1H).
APCI MS m/z 412[C22H25N3O3S+H]+.
HPLC(方法B)98.3％(面積百分數(shù))，tR＝16.7分鐘。
實施例137N-[3-(1-苯并噁唑-6-基-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 A.N-{3-[1-(4-氨基-3-羥基-苯基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺的制備 向2-氨基-5-(1-乙基-1-羥基-丙基)-苯酚(200mg，1.02mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中先后加入N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(215mg，1.02mmol)和TFA(465mg，4.00mmol)。在加入TFA之后不久，反應混合物變?yōu)榫G-黑色。在室溫下攪拌2小時后，加入N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(25mg，0.19mmol)，將反應物攪拌4天。在減壓下除去溶劑，將所得反應殘余物用EtOAc(500mL)和CHCl3(50mL)稀釋。將有機層用飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。所得紅色的油經(jīng)閃蒸色譜法處理(硅膠，97∶3∶0.5至96∶4∶0.5的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到小標題化合物(341mg，86％)，為淺紫色固體。
Rf0.29(95∶5∶0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH).
mp 120-130℃.
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.66(t，J＝7.2Hz，6H)，2.00-2.22(sym m，4H)，2.94(s，3H)，6.58-6.70(m，4H)，6.80(d，J＝7.2Hz，1H)，6.92(d，J＝7.2Hz，1H)，7.24(s，1H).
APCI MS(負模式)m/z386[C20H25N3O3S-H]-。
B.N-[3-(1-苯并噁唑-6-基-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺的制備將N-{3-[1-(4-氨基-3-羥基-苯基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺(325mg，0.839mmol)的原甲酸三乙酯(5mL)溶液加熱至140℃達3小時。冷卻至室溫后，在減壓下除去溶劑，反應殘余物經(jīng)閃蒸色譜法處理(硅膠，6∶4的己烷/EtOAc)，得到標題化合物(235mg，71％)，為黃色固體。
Rf0.62(4∶1的EtOAc/己烷)。
mp 211-213℃.
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.66(t，J＝7.3Hz，6H)，2.15-2.38(sym m，4H)，2.96(s，3H)，6.63-6.68(m，2H)，6.94(dd，J＝2.3，5.8Hz，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(s，1H)，8.38(s，1H).
ESI MS m/z 398[C21H23N3O3S+H]+.
HPLC(方法E)97.6％(面積百分數(shù))，tR＝16.4分鐘。
實施例138N-{3-[1-乙基-1-(1H-吲唑-5-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 A.3-(1H-吲唑-5-基)-戊烷-3-醇的制備 向0℃的1H-吲唑-5-甲酸乙酯(200mg，1.05mmol)的THF(5mL)溶液中滴加乙基溴化鎂(3M Et2O溶液，1.75mL，5.25mmol)。使反應物緩慢溫熱至室溫過夜(～16h)，用飽和NH4Cl水溶液(10mL)和H2O(10mL)猝滅。用EtOAc(150mL)稀釋反應混合物，將有機層用鹽水(30mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到小標題化合物(158mg，74％)，無需任何進一步純化即可使用。
Rf0.28(95∶5∶0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH).
mp 132-135℃.
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.75(t，J＝7.4Hz，6H)，1.81-1.95(sym m，4H)，7.42(dd，J＝1.5，8.8Hz，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，1H)，7.80(d，J＝1.5Hz，1H)，8.00(s，1H).
ESI MS m/z 205[C12H16N2O+H]+.
B.N-{3-[1-乙基-1-(1H-吲唑-5-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺的制備向3-(1H-吲唑-5-基)-戊烷-3-醇(150mg，0.734mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中先后加入N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(154mg，0.734mmol)和TFA(251mg，2.20mmol)。在加入TFA之后不久，反應混合物變?yōu)榫G-黑色。在室溫下攪拌過夜后，取出反應物，在減壓下蒸發(fā)溶劑。反應殘余物經(jīng)閃蒸色譜法處理(硅膠，97∶3∶0.5的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到標題化合物(210mg，72％)，為灰白色固體。
Rf0.43(90∶10∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH).
mp 123-128℃.
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.65(t，J＝7.3Hz，6H)，2.16-2.34(sym m，4H)，2.95(s，3H)，6.58-6.68(m，2H)，6.91(dd，J＝1.1，7.2Hz，1H)，7.19(dd，J＝1.5，8.9Hz，1H)，7.28(d，J＝8.9Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.82(s，1H)，7.98(d，J＝0.7 Hz，1H).
ESI MSm/z397[C21H24N4O2S+H]+.
HPLC(方法A)96.9％(面積百分數(shù))，tR＝18.6分鐘。
實施例139N-[3-(1-苯并[b]噻吩-6-基-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 A.(3-溴-苯硫基)-乙酸的制備 向NaOH(5.28g，0.132mol)的H2O(40mL)溶液中加入3-溴苯硫酚(2.50g，13.2mmol)。將2-氯乙酸(1.49g，15.8mmol)的H2O(5mL)溶液滴加到劇烈攪拌著的兩相反應混合物中。在室溫下攪拌30分鐘后，將反應混合物回流1.5小時，然后冷卻至室溫。將反應物用2M HCl酸化至～pH 1，用Et2O萃取(3×200mL)。合并有機層，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到小標題化合物(2.53g，78％)，為白色固體，其無需進一步純化即可使用。
mp 79-82℃.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.68(s，2H)，7.17(t，J＝7.9Hz，1H)，7.28-7.43(m，2H)，7.55(t，J＝1.8Hz，1H)，～8.80-11.00(br s，1H).
APCI MS(負模式)m/z 245[C8H7BrO2S-H]-。
B.6-溴-苯并[b]噻吩-3-酮和4-溴-苯并[b]噻吩-3-酮的制備 將(3-溴-苯硫基)-乙酸(2.45g，9.91mmol)的亞硫酰氯(7.5mL)溶液加熱至回流達2小時。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下除去溶劑。在高真空下除去殘留溶劑達30分鐘。將所得橙色的油溶于1，2-二氯苯(10mL)，歷經(jīng)～5分鐘分4批加入AlCl3(1.68g，12.6mmol)。在加入期間發(fā)生氣體放出。將所得綠色反應混合物加熱至45℃達1小時，然后冷卻至室溫。將反應混合物倒入冰-H2O中，用2M NaOH堿化至～pH 12，由此全部固體溶解。將反應混合物用Et2O萃取(2×100mL)，水層重新酸化至～pH 1，用EtOAc(200mL)萃取。將EtOAc層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到小標題化合物的不可分離混合物(～2.8∶1，1.58g，70％)，為粉紅色固體。
Rf(混合物)0.14(1∶1的EtOAc/己烷)。
1H NMR(主要的區(qū)域異構(gòu)體，從混合物中減去)(300MHz，CD3OD)δ3.89(s，2H)，7.41(dd，J＝1.5，8.2Hz，1H)，7.60(d，J＝8.2Hz，1H)，7.75(d，J＝1.5Hz，1H)。
1H NMR(次要的區(qū)域異構(gòu)體，從混合物中減去)(300MHz，CD3OD)δ3.93(s，2H)，7.40-7.52(m，3H)。
APCI MS(負模式)(混合物)m/z 229[C8H5BrOS-H]-。
C.6-溴-2，3-二氫-苯并[b]噻吩-3-醇(i)和4-溴-2，3-二氫-苯并[b]噻吩-3-醇(ii)的制備 向0℃的6-溴-苯并[b]噻吩-3-酮與4-溴-苯并[b]噻吩-3-酮(～2.8∶1混合物)(1.02g，4.45mmol)的MeOH(40mL)懸浮液中加入硼氫化鈉(210mg，5.56mmol)。30分鐘后，將反應物溫熱至室溫，攪拌45分鐘。將反應混合物用H2O(10mL)和飽和NH4Cl水溶液(15mL)猝滅，用3M HCl調(diào)節(jié)pH至～3，然后用Et2O萃取(2×100mL)。將有機層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。反應殘余物經(jīng)閃蒸色譜法處理(硅膠，1∶1∶1至2∶1∶1的Et2O/戊烷/石油醚)，得到小標題化合物(640mg，62％和255mg，25％)，為粉紅色固體。
主要的區(qū)域異構(gòu)體(i)Rf0.34(1∶1的己烷/EtOAc)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.05(d，J＝8.5Hz，1H)，3.30(dd，J＝3.8，12.0Hz，1H)，3.61(dd，J＝6.2，12.0Hz，1H)，5.31(m，1H)，7.22(s，2H)，7.38(s，1H).
次要的區(qū)域異構(gòu)體(ii)Rf0.50(1∶1的己烷/EtOAc)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.32(d，J＝6.0Hz，1H)，3.34(dd，J＝1.3，12.6Hz，1H)，3.66(dd，J＝6.0，12.6Hz，1H)，5.51(dt，J＝1.0，6.0Hz，1H)，7.10(m，1H)，7.19(d，J＝7.0Hz，1H)，7.23(dd，J＝1.1，7.7Hz，1H).
D.6-溴-苯并[b]噻吩的制備 向室溫的6-溴-2，3-二氫-苯并[b]噻吩-3-醇(785mg，3.39mmol)的HOAc(7mL)溶液中加入三氟化硼二乙醚合物(1.44g，10.2mmol)，將反應混合物置于120℃油浴中。5分鐘后，將反應物冷卻至室溫，用2M NaOH堿化至～pH11。將水懸浮液用Et2O萃取(2×200mL)，合并有機層，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到小標題化合物(689mg，95％)，為灰白色固體。
Rf0.70(4∶1的己烷/EtOAc)。
mp 48-50℃.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.29(d，J＝5.4Hz，1H)，7.41(d，J＝5.4Hz，1H)，7.46(dd，J＝1.8，8.5Hz，1H)，7.66(d，J＝8.5Hz，1H)，8.01(m，1H).
E.3-苯并[b]噻吩-6-基-戊烷-3-醇的制備 向配有冷凝器的預干燥燒瓶中加入鎂(363mg，14.9mmol)和Et2O(5mL)。向其中加入～1/10碘代甲烷(1.32g，9.35mmol)與6-溴-苯并[b]噻吩(400mg，1.87mmol)的Et2O(5mL)溶液。加入2-3粒碘晶體后，將反應混合物用熱水浴加熱至回流。幾分鐘后，碘色褪去，加入另一部分(～0.5mL)碘代甲烷/6-溴-苯并[b]噻吩溶液。除去水浴，加入另外～0.5mL，以便持續(xù)回流。完全加入后，利用熱水浴維持回流達30分鐘。然后將格利雅溶液冷卻至0℃，滴加3-戊烷酮(966mg，11.2mmol)。30分鐘后，除去冰，將反應混合物攪拌1.5小時。加入另一部分3-戊烷酮(122mg，1.42mmol)，將反應物攪拌1小時。冷卻至0℃后，用H2O(10mL)和飽和NH4Cl水溶液(15mL)猝滅反應，用Et2O(100mL)稀釋。將有機層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。反應殘余物經(jīng)閃蒸色譜法處理(硅膠，90∶10的石油醚/Et2O)，得到不純的小標題化合物(～500mg)。在高真空下除去大多數(shù)雜質(zhì)(～24小時)，得到輕微不純的小標題化合物(243mg，～59％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.77(t，J＝7.4Hz，6H)，1.70(s，1H)，1.80-2.00(sym m，4H)，7.29-7.34(m，2H)，7.40(d，J＝5.4Hz，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(s，1H).
F.N-[3-(1-苯并[b]噻吩-6-基-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺的制備向3-苯并[b]噻吩-6-基-戊烷-3-醇(243mg，1.10mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液中先后加入N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(289mg，1.38mmol)和TFA(376mg，3.30mmol)。在加入TFA之后不久，反應混合物變?yōu)榫G-黑色。在室溫下攪拌24小時后，向反應混合物中加入N-(1H-吲哚-7-基)甲磺酰胺(92mg，0.43mmol)和TFA(123mg，1.08mmol)?！?小時后，取出反應物，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物用EtOAc(100mL)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(2×25mL)和鹽水(25mL)洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。淺紫色油經(jīng)閃蒸色譜法處理(硅膠，55∶45的己烷/EtOAc)，得到標題化合物(223mg，49％)，為白色固體。
Rf0.66(1∶1的EtOAc/己烷)。
mp 97-107℃.
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.65(t，J＝7.3Hz，6H)，2.14-2.37(sym m，4H)，2.96(s，3H)，6.60-6.69(m，2H)，6.92(dd，J＝1.6，6.8Hz，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.34(s，1H)，7.44(d，J＝5.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(s，1H).
ESI MS(負模式)m/z411[C22H24N2O2S2-H]-.
HPLC(方法B)＞99％(面積百分數(shù))，tR＝18.6分鐘。
實施例140N-{3-[1-乙基-1-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 A.3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-戊烷-3-醇的制備
向配有冷凝器的預干燥燒瓶中加入鎂(425mg，17.5mmol)和Et2O(5mL)。向其中加入～1/10碘代甲烷(1.55g，10.9mmol)與5-溴-2-甲基-苯并噻唑(500mg，2.19mmol)的Et2O(10mL)溶液。加入2-3粒碘晶體后，將反應混合物用熱水浴加熱至回流。幾分鐘后，碘色褪去，加入另一部分(～0.5mL)碘代甲烷/5-溴-2-甲基-苯并噻唑溶液。除去水浴，加入另外～0.5mL，以便持續(xù)回流。完全加入后，利用熱水浴維持回流達30分鐘。然后將格利雅溶液冷卻至0℃，滴加3-戊烷酮(1.13g，13.1mmol)。15分鐘后，除去冰，將反應混合物攪拌2.5小時。冷卻至0℃后，用H2O(15mL)和飽和NH4Cl水溶液(25mL)猝滅反應，用Et2O(150mL)稀釋。將有機層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。反應殘余物經(jīng)閃蒸色譜法處理(硅膠，75∶25己烷/EtOAc)，得到小標題化合物(125mg，24％)。
mp 120-122℃.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.77(t，J＝7.4Hz，6H)，1.80(s，1H)，1.80-2.05(sym m，4H)，2.84(s，3H)，7.41(dd，J＝1.7，8.4Hz，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96(d，J＝1.7Hz，1H).
ESI MS m/z 236[C13H17NOS+H]+.
B.N-{3-[1-乙基-1-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺的制備向3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-戊烷-3-醇(354mg，1.49mmol)的CH2Cl2(7.5mL)溶液中先后加入N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(282mg，1.34mmol)和TFA(509mg，4.47mmol)。將反應物在室溫下攪拌48小時后，TLC顯示，反應似乎是不完全的，加入TFA(509mg，4.47mmol)。另外24小時后，加入N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(156mg，0.742mmol)和TFA(169mg，1.48mmol)，將反應物攪拌3天。加入N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(63mg，0.30mmol)和TFA(169mg，1.48mmol)，將反應物在室溫下攪拌另外3天。在減壓下蒸發(fā)溶劑，在高真空下除去殘留溶劑和TFA(～12小時)。反應殘余物經(jīng)閃蒸色譜法處理(硅膠，60∶40的己烷/EtOAc)，得到不純的標題化合物(～300mg，53％)。不純的標題化合物經(jīng)制備型HPLC處理(Waters SymmetryC18柱，7μm，77×230mm，55∶45的CH3CN/H2O，0.1％TFA，250ml/min，δ＝254nm)，得到標題化合物(245mg，43％)，為白色固體。
Rf0.22(1∶1的EtOAc/己烷)。
mp 112-117℃.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.57(t，J＝7.2Hz，6H)，2.06-2.28(sym m，4H)，2.73(s，3H)，2.97(s，3H)，6.51-6.62(m，2H)，6.89(dd，J＝0.7，7.2Hz，1H)，7.19(dd，J＝1.6.8.4Hz，1H)，7.38(d，J＝2.4Hz，1H)，7.74-7.80(m，2H)，9.22(s，1H)，10.66(s，1H).
ESI MS(負模式)m/z 426[C22H25N3O2S2-H]-。
HPLC(方法A)＞99％(面積百分數(shù))，tR＝20.5分鐘。
實施例141N-{3-[1-(2-氨基-苯并噻唑-5-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 A.3-硝基-4-氰硫基-苯甲酸 將冰冷的亞硝酸鈉(1.25g，18.1mmol)的H2O(6mL)溶液滴加到5℃的4-氨基-3-硝基苯甲酸(2.00g，11.0mmol)在H2O(50mL)與濃H2SO4(25mL)中的懸浮液中。在加入期間溫度不升至10℃以上。將反應混合物通過含有硅藻土的燒結(jié)玻璃漏斗過濾。在攪拌的同時，將冰冷卻的濾液加入到硫氰酸鉀(2.50g，25.7mmol)與氯化鐵(III)(2.00g，12.3mmol)的H2O(20mL)溶液中，導致氮氣的放出。在室溫下攪拌3小時后，將反應混合物通過燒結(jié)玻璃漏斗過濾，用冰冷的H2O(10mL)洗滌。將沉淀溶于EtOAc(150mL)，將有機層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到小標題化合物(1.75g，71％)，為黃-橙色固體，其無需進一步純化即可使用。
Rf0.53(90∶10∶1 CH2Cl2/MeOH/HOAc).
mp 210-214℃ dec.
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.17(d，J＝8.5Hz，1H)，8.45(dd，J＝1.7，8.5Hz，1H)，8.94(d，J＝1.7Hz，1H).
ESI MS(負模式)m/z 223[C8H4N2O4S-H]-。
B.3-硝基-4-氰硫基-苯甲酸甲基酯的制備 向3-硝基-4-氰硫基-苯甲酸(6.91g，30.8mmol)的1∶1 MeOH/Et2O(300mL)溶液中加入(三甲代甲硅烷基)重氮甲烷(2M己烷溶液，19.25mL，38.5mmol)。在室溫下攪拌2小時后，加入另外的(三甲代甲硅烷基)重氮甲烷(2M己烷溶液，19.25mL，38.5mmol)。攪拌30分鐘后，根據(jù)TLC監(jiān)測，反應是不完全的。加入(三甲代甲硅烷基)重氮甲烷(2M己烷溶液，19.25mL，38.5mmol)，將反應混合物攪拌30分鐘。加入HOAc(～5mL)猝滅反應，在室溫下攪拌2小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到小標題化合物(7.39g，～100％)，為黃-褐色固體。
mp 93-96℃.
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.94(s，3H)，8.15(d，J＝8.5Hz，1H)，8.45(dd，J＝1.7，8.5Hz，1H)，8.75(d，J＝1.7Hz，1H).
LR(neat)1731(s)，2254(vs).
FAB MS m/z 238[C9H6N2O4S]+C.2-氨基-苯并噻唑-5-甲酸甲基酯 在氮氣氛下，向3-硝基-4-氰硫基-苯甲酸甲基酯(7.39g，31.0mmol)的HOAc(110mL)溶液中加入鈀(10wt％披鈀碳，4.00g)。將反應混合物氫化(～55psi)3天，然后通過含有硅藻土的燒結(jié)玻璃漏斗過濾，用MeOH洗滌(3×40mL)。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到粗的小標題化合物(6.3g，＞100％)。將固體溶于EtOAc(700mL)，用飽和NaHCO3水溶液(250mL)洗滌。將有機層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到小標題化合物(5.12g，79％)，為黃色固體。
Rf0.58(90∶10∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH).
mp 204-206℃.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.85(s，3H)，7.60(dd，J＝1.6，8.2Hz，1H)，7.71(s，2H)，7.80(d，J＝8.2Hz，1H)，7.84(d，J＝1.6Hz，1H).
ESI MS(負模式)m/z 207[C9H8N2O2S-H]-。
D.3-(2-氨基-苯并噻唑-5-基)-戊烷-3-醇的制備 向室溫的2-氨基-苯并噻唑-5-甲酸甲基酯(500mg，2.40mmol)的二甲氧基乙烷(80mL)溶液中歷經(jīng)5分鐘緩慢加入乙基溴化鎂(3M Et2O溶液，4.80mL，14.4mmol)。反應混合物在加入期間變?yōu)閼腋∫?，停止用磁力攪拌器攪拌。將反應物加熱?00℃達4小時，然后冷卻至室溫。TLC顯示，反應完成～50％。加入乙基溴化鎂(3M Et2O溶液，2.00mL，6.00mmol)，將反應物加熱至100℃達～12小時。將反應物冷卻至室溫，用飽和NH4Cl水溶液(100mL)猝滅。將反應混合物用EtOAc(200mL)和H2O(50mL)稀釋，將有機層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到粗的小標題化合物(550mg，～97％)，根據(jù)1H NMR，純度為～75％。將反應殘余物與另一部分粗的反應殘余物合并，經(jīng)閃蒸色譜法處理(硅膠，97∶3∶0.3的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到小標題化合物(516mg，42％聯(lián)合收率)，為黃色的油。
Rf0.40(90∶10∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH).
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.76(t，J＝7.4Hz，6H)，1.77-1.90(sym m，4H)，7.11(dd，J＝1.8，8.3Hz，1H)，7.46(d，J＝1.8Hz，1H)，7.50(d，J＝8.3Hz，1H)
IR(neat)1533(s)，1627(m)，3000-3500(m).
APCI MS m/z 237[C12H16N2OS+H]+.
E.N-{3-[1-(2-氨基-苯并噻唑-5-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺的制備向3-(2-氨基-苯并噻唑-5-基)-戊烷-3-醇(250mg，1.06mmol)的CH2Cl2(7.5mL)溶液中先后加入N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(223mg，1.06mmol)和TFA(483mg，4.24mmol)。將反應物在室溫下攪拌16小時后，根據(jù)1H NMR，反應完成～15％。加入三氟乙酸(368mg，3.23mmol)和N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(89mg，0.42mmol)，將反應物攪拌24小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，反應殘余物經(jīng)閃蒸色譜法處理(硅膠，95∶5∶0.5的CH2Cl2/MeOH/NH3OH)，得到標題化合物(242mg，53％)，為白色固體。
Rf0.44(90∶10∶1CH2Cl2/MeOH/NH4OH).
mp 260-263℃ dec.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.56(t，J＝7.2Hz，6H)，1.99-2.20(sym m，4H)，2.96(s，3H)，6.59-6.65(m，2H)，6.85-6.91(m，2H)，7.21(d，J＝1.3Hz，1H)，7.30(s，2H)，7.33(s，1H)，7.42(d，J＝8.3Hz，1H)，9.21(s，1H)，10.59(brs，1H).
ESI MS(負模式)m/z 427[C21H24N4O2S2-H]-。
HPLC(方法A)96.3％(面積百分數(shù))，tR＝16.1分鐘。
實施例142N-[3-(1-苯并噻唑-5-基-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 A.3-苯并噻唑-5-基-戊烷-3-醇的制備
向3-(2-氨基-苯并噻唑-5-基)-戊烷-3-醇(495mg，2.09mmol)的DMF(14mL)溶液中滴加亞硝酸異戊酯(612mg，5.23mmol)。將反應混合物先加熱至60℃達15分鐘，繼之以在80℃下加熱15分鐘。將冷卻了的反應混合物用飽和NaHCO3水溶液(50mL)猝滅，用EtOAc(400mL)和H2O(50mL)稀釋。水層用EtOAc(100mL)萃取，合并有機層，用飽和NaHCO3水溶液(2×35mL)和鹽水(35mL)洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。橙-紅色殘余物經(jīng)閃蒸色譜法處理(硅膠，7∶3的己烷/EtOAc)，得到小標題化合物(317mg，62％)，為黃-橙色固體。
Rf0.44(1∶1的EtOAc/己烷)。
mp 73-74℃.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.78(t，J＝7.4Hz，6H)，1.78(s，1H)，1.83-2.00(sym m，4H)，7.50(dd，J＝1.7，8.4Hz，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，8.16(d，J＝1.7Hz，1H)，9.00(s，1H).
ESI MS m/z 222[C12H15NOS+H]+.
B.N-[3-(1-苯并噻唑-5-基-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺的制備向3-苯并噻唑-5-基-戊烷-3-醇(307mg，1.39mmol)的CH2Cl2(10mL)懸浮液中先后加入N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(350mg，1.66mmol)和TFA(792mg，6.95mmol)。將反應物在室溫下攪拌24小時后，根據(jù)1H NMR，反應完成～15％，加入TFA(792mg，6.95mmol)。另外24小時后，根據(jù)1H NMR，反應完成～33％。將反應物加熱至回流過夜，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將反應殘余物用EtOAc(200mL)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液洗滌(2×25mL)，然后干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。褐色殘余物經(jīng)閃蒸色譜法處理(硅膠，98∶2∶0.25的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到不純的標題化合物(～460mg)。不純的化合物經(jīng)閃蒸色譜法處理(硅膠，70∶30的己烷/EtOAc)，得到輕微不純的標題化合物(250mg，55％)，為灰白色固體。
Rf0.53(95∶5∶0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH).
mp 105-115℃ dec.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.58(t，J＝7.2Hz，6H)，2.12-2.29(sym m，4H)，2.97(s，3H)，6.52-6.62(m，2H)，6.89(dd，J＝1.1，7.2Hz，1H)，7.28(dd，J＝1.5，8.5Hz，1H)，7.40(d，J＝2.5Hz，1H)，7.93(d，J＝8.5Hz，1H)，7.99(d，J＝1.4Hz，1H)，9.23(br s，1H)，9.31(s，1H)，10.68(br s，1H).
ESI MS(負模式)m/z 412[C21H23N3O2S2-H]-。
HPLC(方法A)98.6％(面積百分數(shù))，tR＝20.1分鐘。
實施例143N-{3-[1-(3-氨基-苯并[d]異噁唑-6-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 A.4-氰基-3-氟-苯甲酸甲基酯的制備 在配有氣體入口/出口閥門的密封管中，將4-溴-2-氟-芐腈(4.00g，20.0mmol)、Et3N(3.94g，38.9mmol)、乙酸鈀(II)(314mg，1.40mmol)、三苯膦(214mg，0.816mmol)在4∶1的CH3CN/MeOH(50mL)中的混合物用氮氣流吹掃15分鐘。用一氧化碳沖洗反應物(3×60psi)，釋放每次加料之間的壓力。將反應物置于一氧化碳氣氛(60psi)下，并加熱至～50℃過夜。釋放壓力，將反應混合物通過含有硅藻土的燒結(jié)玻璃漏斗過濾，用MeOH(20mL)洗滌。反應殘余物經(jīng)閃蒸色譜法處理(硅膠，9∶1的己烷/EtOAc)，得到小標題化合物(2.13g，59％)，為白色固體。
Rf0.33(4∶1的己烷/EtOAc)。
mp 61-62℃.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.97(s，3H)，7.72(dd，J＝6.2，8.0Hz，1H)，7.86(dd，J＝1.3，9.2Hz，1H)，7.93(dd，J＝1.3，8.0Hz，1H).
B.4-氰基-3-亞異丙基氨基氧基-苯甲酸甲基酯的制備 向丙酮肟的THF溶液(20mL)加入叔丁醇鉀(516mg，4.60mmol)，將所得淺黃色懸浮液攪拌30分鐘。向反應混合物加入4-氰基-3-氟-苯甲酸甲基酯(750mg，4.19mmol)。攪拌1.5小時后，加入飽和NH4Cl水溶液(20mL)和H2O(30mL)猝滅反應。將反應混合物用Et2O(150mL)稀釋，將有機層用鹽水(25mL)洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到小標題化合物(695mg，71％)，為白色固體，其無需進一步純化即可使用。
Rf0.68(1∶1的己烷/EtOAc)。
mp 104-106℃.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.09(s，3H)，2.17(s，3H)，3.95(s，3H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(dd，J＝1.4，8.0Hz，1H)，8.17(d，J＝1.4Hz，1H).
APCI MS m/z 233[C12H12N2O3+H]+.
C.3-氨基-苯并[d]異噁唑-6-甲酸甲基酯鹽酸鹽的制備 將4-氰基-3-亞異丙基氨基氧基-苯甲酸甲基酯(530mg，2.28mmol)在飽和HCl的MeOH溶液(20mL)中的溶液攪拌2天。加入飽和HCl的MeOH溶液(10mL)，將反應物攪拌另外24小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，將反應殘余物用EtOAc(150mL)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(50mL)洗滌。水層用EtOAc(50mL)萃取，合并有機層，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。反應殘余物經(jīng)閃蒸色譜法處理(硅膠，95∶5∶0.5的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到小標題化合物(463mg，88％)，為淺黃色固體。
Rf0.35(95∶5∶0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH).
mp 180-183℃.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.90(s，3H)，6.58(br s，2H)，7.84(dd，J＝1.4，8.1Hz，1H)，7.95(d，J＝8.1Hz，1H)，7.97(s，1H).
APCI MS(負模式)m/z 191[C9H8N2O3-H]-。
D.3-(3-氨基-苯并[d]異噁唑-6-基)-戊烷-3-醇的制備 向0℃的3-氨基-苯并[d]異噁唑-6-甲酸甲基酯鹽酸鹽(129mg，0.564mmol)的THF(7mL)溶液中滴加乙基溴化鎂(3M Et2O溶液，1.10mL，3.35mmol)。使反應混合物溫熱至室溫過夜，然后用飽和NH4Cl水溶液(20mL)和H2O(20mL)猝滅，用EtOAc(75mL)稀釋。水層用EtOAc(75mL)萃取，合并有機層，用鹽水(20mL)洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。反應殘余物經(jīng)閃蒸色譜法純化(硅膠，97∶3∶0.3的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到小標題化合物(51mg，41％)，為黃色的油。
Rf0.56(90∶10∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH).
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.74(t，J＝7.3Hz，6H)，1.78-2.00(sym m，4H)，7.25(dd，J＝1.3，8.3Hz，1H)，7.46(d，J＝1.3Hz，1H)，7.66(d，J＝8.3Hz，1H).ESI MS m/z 221[C12H16N2O2+H]+.
E.N-{3-[1-(3-氨基-苯并[d]異噁唑-6-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺的制備向3-(3-氨基-苯并[d]異噁唑-6-基)-戊烷-3-醇(152mg，0.690mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中先后加入N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(188mg，0.897mmol)和TFA(236mg，2.07mmol)。將反應物在室溫下攪拌24小時后，1H NMR顯示沒有發(fā)生反應，加入TFA(393mg，3.45mmol)。另外5天后，1HNMR顯示仍舊沒有發(fā)生反應。將反應混合物加熱至回流達24小時后，根據(jù)1H NMR，反應完成～25％。加入另外的N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(58mg，0.276mmol)和TFA(236mg，2.07mmol)，將反應物加熱至回流達4天。加入飽和NaHCO3水溶液(30mL)猝滅反應，用EtOAc(100mL)稀釋。將有機層用鹽水(20mL)洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。反應殘余物經(jīng)閃蒸色譜法處理(硅膠，97.5∶2.5∶0.25的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到不純的標題化合物(～245mg)。不純的化合物再次經(jīng)閃蒸色譜法處理(硅膠，90∶8∶1.8∶0.2的CH2Cl3/CHCl3/MeOH/NH4OH)，得到不純的標題化合物(～89mg)。不純的標題化合物經(jīng)制備型HPLC處理(Waters Symmetry C18柱，7μm，19×300mm，60∶40的H2O/CH3CN，0.1％TFA，17ml/min，δ＝254nm)，得到標題化合物(28mg，10％)，為白色固體。
Rf0.31(95∶5∶0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH).
mp95-105℃.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.56(br s，6H)，2.07-2.20(sym m，4H)，2.97(s，3H)，6.24(br s，2H)，6.50-6.70(m，2H)，6.91(d，J＝7.1Hz，1H)，7.04(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34-7.38(m，2H)，7.57(d，J＝8.2Hz，1H)，9.23(br s，1H)，10.66(br s，1H).
ESI MS m/z 41 3[C21H24N4O35+H]+.
HPLC(方法A)＞99％(面積百分數(shù))，tR＝18.4分鐘。
實施例144N-{3-[1-(2-氨基-苯并噻唑-6-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
A.3-(2-氨基-苯并噻唑-6-基)-戊烷-3-醇的制備 將2-氨基-苯并噻唑-6-羧酸乙基酯(2.50g，11.2mmol)溶于二噁烷(225mL)，然后經(jīng)由注射器加入乙基溴化鎂(18.7ml 3.0M Et2O溶液，56.2mmol)，將反應物回流過夜。加入另外的乙基溴化鎂(18.7ml 3.0M Et2O溶液，56.2mmol)，將反應物保持在回流下過夜。一旦冷卻至室溫，加入飽和NH4Cl水溶液(150mL)。分離各層，有機層用EtOAc(150mL)萃取。合并有機層，干燥(MgSO4)，過濾并在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)閃蒸色譜法處理(硅膠，95∶5∶0.5的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到小標題化合物(1.16g，44％)，為灰白色固體。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.75(t，J＝7.4Hz，6H)，1.78-1.87(m，4H)，7.25(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(d，J＝1.7Hz，1H).
APCI MS m/z237[C12H16N2OS+H]+.
B.N-{3-[1-(2-氨基-苯并噻唑-6-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺的制備將3-(2-氨基-苯并噻唑-6-基)-戊烷-3-醇(899mg，3.80mmol)與N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(1.05g，5.01mmol)合并在CH2Cl2(38mL)中。加入三氟乙酸(1.17mL，15.2mmol)，將反應物在室溫下攪拌過夜，然后在減壓下濃縮，重新溶于CH2Cl2(100mL)，并用飽和NaHCO3水溶液洗滌(3×50mL)。合并有機相，干燥(MgSO4)，過濾并在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)閃蒸色譜法處理(硅膠，95∶5的CH2Cl2/MeOH)，得到標題化合物(820mg，50％)，為白色固體。
Rf0.49(9∶1 CH2Cl2/MeOH).
mp155-160℃.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.56(t，J＝7.1Hz，6H)，2.05-2.18(m，4H)，2.98(s，3H)，6.61-6.64(m，2H)，6.90(m，1H)，7.06(m，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(s，2H)，7.33(d，J＝2.1Hz，1H)，7.53(s，1H)，9.22(s，1H)，10.60(s，1H).
APCI MS m/z 429[C21H24N4O2S2+H]+.
HPLC(方法A)97.2％(AUC)，tR＝16.2分鐘。
實施例145N-{3-[1-乙基-1-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 A.3-氨基-4-羥基-苯甲酸甲基酯的制備 將4-羥基-3-硝基-苯甲酸甲基酯(500mg，2.54mmol)溶于MeOH(10mL)，然后加入10％披鈀碳(50mg，50％水分)，將反應物置于1個大氣壓H2下過夜。將反應混合物通過硅藻土過濾，以除去催化劑，在減壓下濃縮濾液，得到小標題化合物(435mg，＞100％)，其無需進一步純化即可使用。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.74(s，3H)，4.78(brs，2H)，6.70(d，J＝8.2Hz，1H)，7.09(dd，J＝2.1，8.2Hz，1H)，7.24(d，J＝2.1Hz，1H)，～10(br s，1H).
APCI MS m/z 168[C8H9NO3+H]+.
B.N-[5-(1-乙基-1-羥基-丙基)-2-羥基-苯基]-乙酰胺的制備
將乙基溴化鎂(55.8ml 3.0M Et2O溶液，168mmol)加入到THF(60mL)中，冷卻至0℃，滴加3-氨基-4-羥基-苯甲酸甲基酯(4.00g，23.9mmol)的THF(60mL)溶液。將反應物溫熱至室溫，攪拌過夜，然后加入飽和NH4Cl水溶液(50mL)，繼之以H2O(250mL)和EtOAc(250mL)。將所得乳液通過硅藻土過濾，分離各層，水層用EtOAc萃取(2×150mL)。合并有機相，干燥(MgSO4)，過濾并在減壓下濃縮。經(jīng)閃蒸色譜法處理(硅膠，96∶4∶0.5的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，繼之以用CH2Cl2研制，然后閃蒸色譜法處理(硅膠，3∶2的EtOAc/己烷)，得到2-氨基-4-(1-乙基-1-羥基-丙基)-苯酚(852mg)。將其一部分(200mg，1.02mmol)懸浮在EtOAc(1.1mL)中，然后加入乙酸酐(0.22mL，2.30mmol)。將反應物在室溫下攪拌過夜，然后用EtOAc稀釋，用H2O洗滌(3×25mL)。將有機相干燥(MgSO4)，過濾并在減壓下濃縮，得到小標題化合物，為灰白色固體(219mg，16％)，其無需進一步純化即可使用。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.63(t，J＝7.3Hz，6H)，1.60-1.67(m，4H)，2.08(s，3H)，4.33(s，1H)，6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.51(d，J＝1.7Hz，1H)，9.47(s，1H)，9.49(s，1H).
ESI MS(負模式)m/z 236[C13H19NO3-H]-。
C.N-{5-[1-乙基-1-(7-甲磺?；被?1H-吲哚-3-基)-丙基]-2-羥基-苯基}-乙酰胺的制備 將N-[5-(1-乙基-1-羥基-丙基)-2-羥基-苯基]-乙酰胺(200mg，0.84mmol)與N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(235mg，1.12mmol)合并在CH2Cl2(8.4mL)中，加入TFA(259μL，3.36mmol)。將溶液在室溫下攪拌3天，然后加入CH2Cl2(25mL)和飽和NaHCO3水溶液(25mL)。濾出所生成的沉淀，在真空中干燥，得到小標題化合物(304mg，84％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.55(t，J＝6.9Hz，6H)，1.91-2.14(m，4H)，2.03(s，3H)，2.80(s，3H)，3.10-3.70(br s，1H)，6.37(d，J＝7.8Hz，1H)，6.52(t，J＝7.7Hz，1H)，6.69(d，J＝8.6Hz，1H)，6.78(d，J＝7.3Hz，1H)，6.86(m，1H)，7.13(s，1H)，7.41(s，1H)，8.95-9.80(br s，1H)，9.48(s，1H)，10.34(s，1H).
CI MS(負模式)m/z 428[C22H27N3O4S-H]-。
D.N-{3-[1-乙基-1-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺的制備將N-{5-[1-乙基-1-(7-甲磺?；被?1H-吲哚-3-基)-丙基]-2-羥基-苯基}-乙酰胺溶于HOAc(8mL)，回流20小時，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)閃蒸色譜法處理(硅膠，98∶2的CH2Cl2/MeOH)，得到標題化合物(224mg，80％)，為白色固體。
Rf0.46(95∶5 CH2Cl2/MeOH).
mp152-160℃.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.57(t，J＝7.2Hz，6H)，2.07-2.24(m，4H)，2.56(s，3H)，2.98(s，3H)，6.50(d，J＝7.8Hz，1H)，6.61(t，J＝7.8Hz，1H)，6.91(dd，J＝0.7，7.5Hz，1H)，7.16(dd，J＝1.7，8.6Hz，1H)，7.38(d，J＝2.5Hz，1H)，7.43(d，J＝8.6Hz，1H)，7.53(d，J＝1.5Hz，1H)，9.24(s，1H)，10.65(s，1H).
ESI MS m/z412[C22H25N3O3S+H]+.
HPLC(方法A)96.3％(AUC)，tR＝20.2分鐘。
實施例146N-[3-(1-苯并噁唑-5-基-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
A.N-{3-[1-(3-氨基-4-羥基-苯基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺的制備 將2-氨基-4-(1-乙基-1-羥基-丙基)-苯酚(440mg，2.25mmol)與N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(631mg，3.00mmol)合并在CH2Cl2(20mL)中，然后加入TFA(0.69mL，9.00mmol)。在室溫下攪拌過夜后，濾出沉淀，溶于～10％的MeOH的CH2Cl2溶液，用飽和NaHCO3水溶液洗滌(2×30mL)。將有機層干燥(MgSO4)，過濾并在減壓下濃縮，殘余物經(jīng)閃蒸色譜法處理(硅膠，95∶5的CH2Cl2/MeOH)，得到小標題化合物(510mg，58％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.54(t，J＝7.2Hz，6H)，1.90-2.10(m，4H)，2.98(s，3H)，4.24(br s，2H)，6.37(dd，J＝2.1，8.1Hz，1H)，6.45(d，J＝2.0Hz，1H)，6.52(d，J＝8.1Hz，1H)，6.62-6.72(m，2H)，6.91(dd，J＝1.1，7.1Hz，1H)，7.24(d，J＝2.4Hz，1H)，8.61(br s，1H)，9.19(br s，1H)，10.48(br s，1H).
ESI MS m/z 388[C20H25N3O3S+H]+.
B.N-[3-(1-苯并噁唑-5-基-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺的制備將N-{3-[1-(3-氨基4-羥基-苯基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺(478mg，1.23mmol)在原甲酸三乙酯(5.00mL，30.0mmol)中回流3小時。將混合物冷卻，然后在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過多次閃蒸色譜法處理(硅膠，98.5∶1.5的CH2Cl2/MeOH)，得到標題化合物(279mg，57％)。
Rf0.44(95∶5 CH2Cl2/MeOH).
mp132-135℃.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.57(t，J＝7.1Hz，6H)，2.12-2.24(m，4H)，2.98(s，3H)，6.52(d，J＝7.9Hz，1H)，6.61(t，J＝7.9Hz，1H)，6.91(d，J＝7.3Hz，1H)，7.25(dd，J＝1.5，8.6Hz，1H)，7.40(d，J＝2.4Hz，1H)，7.56(d，J＝8.6Hz，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)，8.65(s，1H)，9.23(s，1H)，10.67(s，1H).
ESI MS(負模式)m/z 396[C21H23N3O3S-H]-。
HPLC(方法D)98.2％(AUC)，tR＝19.9分鐘。
實施例147N-{6-[1-乙基-1-(7-甲磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基)-丙基]-苯并噻唑-2-基}-乙酰胺 A.N-[6-(1-乙基-1-羥基-丙基)-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺的制備 將3-(2-氨基-苯并噻唑-6-基)-戊烷-3-醇(400mg，1.69mmol；見上)懸浮在EtOAc(1.9mL)中，然后加入乙酸酐(0.36mL，3.81mmol)。在室溫下攪拌過夜后，加入EtOAc(10mL)，將反應物用飽和NaHCO3水溶液洗滌(2×10mL)。將有機層干燥(MgSO4)，過濾并在減壓下濃縮，得到小標題化合物(461mg，98％)，其無需進一步純化即可使用。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.64(t，J＝7.2Hz，6H)，1.72-1.99(m，4H)，2.19(s，3H)，4.62(s，1H)，7.39(dd，J＝1.6，8.5Hz，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.93(d，J＝1.4Hz，1H)，12.27(s，1H).
ESI MS m/z 279[C14H18N2O2S+H]+.
B.N-{6-[1-乙基-1-(7-甲磺?；被?1H-吲哚-3-基)-丙基]-苯并噻唑-2-基}-乙酰胺的制備將N-[6-(1-乙基-1-羥基-丙基)-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺(400mg，1.44mmol)與N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(393mg，1.87mmol)合并在CH2Cl2(15mL)中，然后加入TFA(0.55mL，7.20mmol)。在室溫下攪拌過夜后，將反應物在減壓下濃縮，重新溶于CH2Cl2(30mL)，并用飽和NaHCO3水溶液(30mL)洗滌。加入己烷(30mL)后，有沉淀生成，將其濾出。將固體用4∶1的CH2Cl2/己烷研制，然后經(jīng)閃蒸色譜法處理(硅膠，98∶2的CH2Cl2/MeOH)，得到標題化合物，為淺粉紅色固體(218mg，32％)。
Rf0.46(9∶1 CH2Cl2/MeOH).
mp286-288℃.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.57(t，J＝7.1Hz，6H)，2.08-2.26(m，4H)，2.17(s，3H)，2.98(s，3H)，6.55-6.64(m，2H)，6.91(m，1H)，7.21(dd，J＝1.4，8.5Hz，1H)，7.38(d，J＝2.2Hz，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，1H)，7.92(m，1H)，9.23(s，1H)，10.64(s，1H)，12.22(s，1H).
ESI MS m/z 471[C23H26N4O3S2+H]+.
HPLC(方法A)96.6％(AUC)，tR＝18.9分鐘。
實施例148N-{3-[1-(2-氯-苯并噻唑-6-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 A.3-(2-氯-苯并噻唑-6-基)-戊烷-3-醇的制備 將氯化銅(II)(102mg，0.76mmol)溶于CH3CN(3.2mL)，然后加入亞硝酸叔丁酯(125μL，0.95mmol)。將反應物加熱至60℃，然后加入3-(2-氨基-苯并噻唑-6-基)-戊烷-3-醇(150mg，0.63mmol；來自上述實施例11的步驟(i))。攪拌20分鐘后，將反應物用Et2O(20mL)稀釋，倒入2M HCl(20mL)中。分離各層，水層用Et2O萃取(2×10mL)。合并有機萃取液，干燥(MgSO4)，過濾并在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)閃蒸色譜法處理(硅膠，9∶1的己烷/EtOAc)，得到小標題化合物(105mg，65％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.63(t，J＝7.3Hz，6H)，1.71-1.79(m，4H)，4.75(br s，1H)，7.53(dd，J＝1.8，8.6Hz，1H)，7.88(d，J＝8.6Hz，1H)，8.09(d，J＝1.6Hz，1H).ESI MS m/z 256，258[C12H14ClNOS+H]+.
B.N-{3-[1-(2-氯-苯并噻唑-6-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺的制備將3-(2-氯-苯并噻唑-6-基)-戊烷-3-醇(224mg，0.88mmol)與N-(1H-吲哚-7-基)甲磺酰胺(240mg，1.14mmol)合并在CH2Cl2(6mL)中，然后加入TFA(0.33mL，4.40mmol)。在室溫下攪拌過夜后，將反應物在減壓下濃縮，重新溶于CH2Cl2(50mL)，并用飽和NaHCO3水溶液洗滌(3×25mL)。將有機層干燥(MgSO4)，過濾并在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)制備型HPLC處理(WatersSymmetry C18柱，7μm，77×230mm，7∶3的CH3CN/H2O，0.1％TFA，250ml/min，δ＝254nm)，得到標題化合物(78mg，20％)。
Rf0.57(95∶5 CH2Cl2/MeOH).
mp180-190℃.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.57(t，J＝7.2Hz，6H)，2.08-2.32(m，4H)，2.98(s，3H)，6.53(d，J＝7.9Hz，1H)，6.63(t，J＝7.9Hz，1H)，6.92(d，J＝7.0Hz，1H)，7.34(dd，J＝1.7，8.6Hz，1H)，7.41(d，J＝2.4Hz，1H)，7.77(d，J＝8.6Hz，1H)，8.09(d，J＝1.5Hz，1H)，9.24(s，1H)，10.68(s，1H).
APCI MS m/z 448[C21H22ClN3O2S2+H]+.
HPLC(方法A)＞99％(AUC)，tR＝18.7分鐘。
實施例149N-[3-(1-苯并噻唑-6-基-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
A.3-苯并噻唑-6-基-戊烷-3-醇的制備 將3-(2-氨基-苯并噻唑-6-基)-戊烷-3-醇(150mg，0.63mmol)溶于DMF(2.1mL)，然后加入亞硝酸異戊酯(212μL，1.58mmol)，將反應物加熱至60℃達2小時。一旦冷卻，加入EtOAc(20mL)，將反應物用飽和NaHCO3水溶液洗滌(2×10mL)。分離各層，將有機層干燥(MgSO4)，過濾并在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)閃蒸色譜法處理(7∶3的己烷∶EtOAc)，得到小標題化合物(75mg，54％)，為淡黃色固體。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.65(t，J＝7.3Hz，6H)，1.76-1.86(m，4H)，4.71(s，1H)，7.53(dd，J＝1.7，8.6Hz，1H)，8.01(d，J＝8.5Hz，1H)，8.15(d，J＝1.6Hz，1H)，9.32(s，1H).
ES1 MS m/z 222[C12H15NOS+H]+.
B.N-[3-(1-苯并噻唑-6-基-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺的制備將3-苯并噻唑-6-基-戊烷-3-醇(169mg，0.76mmol)與N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(213mg，1.01mmol)合并在CH2Cl2(5mL)中，然后加入TFA(0.47mL，6.10mmol)。在室溫下攪拌2天后，加入更多的N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(100mg，0.48mmol)和TFA(0.2mL，2.60mmol)。在室溫下攪拌另外3天后，將反應物用CH2Cl2(20mL)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液洗滌(2×30mL)。將有機層干燥(MgSO4)，過濾并在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)制備型HPLC處理(Waters Symmetry C18柱，7μm，77×230mm，55∶45的CH3CN/H2O，0.1％TFA，250ml/min，δ＝254nm)，得到標題化合物(83mg，26％)。
Rf0.38(95∶5 CH2Cl2/MeOH).
mp 117-120℃.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.56(t，J＝7.2Hz，6H)，2.12-2.24(m，4H)，2.97(s，3H)，6.52(d，J＝7.4Hz，1H)，6.59(d，J＝7.4Hz，1H)，6.89(dd，J＝0.9，7.3Hz，1H)，7.30(dd，J＝1.8，8.6Hz，1H)，7.39(d，J＝2.5Hz，1H)，7.87(d，J＝8.6Hz，1H)，8.12(d，J＝1.6Hz，1H)，9.23-9.27(m，2H)，10.67(s，1H).
APCI MS m/z 414[C21H23N3O2S2+H]+.
HPLC(方法A)＞99％(AUC)，tR＝16.6分鐘。
實施例150N-{5-[1-乙基-1-(7-甲磺?；被?1H-吲哚-3-基)-丙基]-苯并噻唑-2-基}-乙酰胺 A.N-[5-(1-乙基-1-羥基-丙基)-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺的制備 將3-(2-氨基-苯并噻唑-5-基)-戊烷-3-醇(351mg，1.49mmol)溶于EtOAc(1.7mL)，然后加入乙酸酐(317μL，3.35mmol)。在室溫下攪拌過夜后，加入少量EtOAc，將溶液用飽和NaHCO3水溶液洗滌(2×20mL)。將有機層干燥(MgSO4)，過濾并在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)閃蒸色譜法處理(硅膠，95∶5的CH2Cl2/MeOH)，得到小標題化合物(395mg，95％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.63(t，J＝7.3Hz，6H)，1.65-1.82(m，4H)，2.17(s，3H)，4.57(s，1H)，7.25(dd，J＝1.5，8.3Hz，1H)，7.73(d，J＝1.4Hz，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，1H)，12.25(s，1H).
ESI MS m/z279[C14H18N2O2S+H]+.
B.N-{5-[1-乙基-1-(7-甲磺?；被?1H-吲哚-3-基)-丙基]-苯并噻唑-2-基}-乙酰胺的制備將N-[5-(1-乙基-1-羥基-丙基)-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺(386mg，1.39mmol)與N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(378mg，1.80mmol)合并在CH2Cl2(14mL)中，然后加入TFA(535μL，6.95mmol)。在室溫下攪拌過夜后，加入更多的TFA(～0.5mL)，將反應物在室溫下攪拌5天。加入二氯甲烷(20mL)和飽和NaHCO3水溶液(20mL)，分離各層。將有機層干燥(MgSO4)，過濾并在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)制備型HPLC處理(Waters Symmetry C18柱，7μm，77×230mm，55∶45的CH3CN/H2O，0.1％TFA，250ml/min，δ＝254nm)，得到標題化合物(126mg，19％)。
Rf0.25(95∶5 CH2Cl2/MeOH).
mp266-268℃.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.57(t，J＝7.1Hz，6H)，2.06-2.25(m，4H)，2.17(s，3H)，2.96(s，3H)，6.54-6.63(m，2H)，6.89(dd，J＝1.3，7.0Hz，1H)，7.10(dd，J＝1.5，8.4Hz，1H)，7.37(d，J＝2.4Hz，1H)，7.63(d，J＝1.3Hz，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，9.21(br s，1H)，10.63(s，1H)，12.17(s，1H).
ESI MS(負模式)m/z 469[C23H26N4O3S2-H]-。
HPLC(方法A)＞99％(AUC)，tR＝19.1分鐘。
實施例151N-{3-[1-乙基-1-(2-三氟甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
A.2-三氟甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯的制備 將3，4-二氨基-苯甲酸甲基酯(1.50g，9.02mmol)溶于TFA(25mL)，回流大約1.5小時。一旦冷卻，將反應物用大約400mL飽和NaHCO3水溶液猝滅，用CH2Cl2萃取(2×200mL)。將有機層干燥(MgSO4)，過濾并在減壓下濃縮，得到小標題化合物(2.14g，97％)，為灰白色固體，其無需進一步純化即可使用。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)5 3.90(s，3H)，7.82(m，1H)，7.99(m，1H)，8.33(m，1H)，14.33(br s，1H).
19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-63.56.
ESI MS(負模式)m/z 243[C10H7F3N2O2-H]-。
B.3-(2-三氟甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-戊烷-3-醇的制備 將2-三氟甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯(2.13g，8.72mmol)溶于二噁烷(80mL)，在冰浴中冷卻，然后經(jīng)由注射器緩慢加入乙基溴化鎂(8.72ml3.0M Et2O溶液，26.2mmol)。數(shù)分鐘后除去冰浴，使反應物溫熱至室溫。在室溫下攪拌過夜后，將反應物加熱至50℃達5.75小時。一旦冷卻至0℃，將反應物用2M HCl(100mL)猝滅，用EtOAc萃取(3×100mL)，干燥(MgSO4)，過濾并在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)閃蒸色譜法處理(硅膠，98∶2的CH2Cl2/MeOH)，得到小標題化合物(697mg，29％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.63(t，J＝7.3Hz，6H)，1.71-1.88(m，4H)，4.62(s，1H)，7.13-7.91(brm，3H)，13.72(br s，1H).
19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-63.07.
ESI MS m/z 273[C13H15F3N2O+H]+.
C.N-{3-[1-乙基-1-(2-三氟甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺的制備將3-(2-三氟甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-戊烷-3-醇(500mg，1.83mmol)與N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(256mg，1.22mmol)合并在CH2Cl2(15mL)中，然后加入TFA(282μL，3.66mmol)。在室溫下攪拌過夜后，加入更多的N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(128mg，0.61mmol)，將反應物攪拌數(shù)小時，然后加入飽和NaHCO3水溶液(20mL)。分離各層，水層用CH2Cl2萃取(2×20mL)。合并有機層，干燥(MgSO4)，過濾并在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)閃蒸色譜法處理兩次(硅膠，99∶1的CH2Cl2/MeOH)，得到標題化合物(413mg，49％)。
Rf0.28(95∶5 CH2Cl2/MeOH).
mp225-235℃.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.56(t，J＝7.1Hz，6H)，2.10-2.23(m，4H)，2.97(s，3H)，6.5-6.61(m，2H)，6.87-6.90(m，1H)，7.18(dd，J＝1.4，8.7Hz，1H)，7.38(d，J＝2.4Hz，1H)，7.50(br m，2H)，9.22(s，1H)，10.64(s，1H)，13.66(s，1H).
ESI MS m/z465[C22H23F3N4O2S+H]+.
HPLC(方法A)98.5％(AUC)，tR＝19.3分鐘。
實施例152N-{3-[1-(3-氨基-苯并[d]異噁唑-5-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
A.3-氰基-4-氟-苯甲酸甲基酯的制備 在密封的管中，向CH3CN(100mL)和MeOH(25mL)中加入5-溴-2-氟芐腈(5.00g，25.0mmol)、TEA(6.97mL，50.0mmol)、乙酸鈀(II)(393mg，1.75mmol)和三苯膦(269mg，1.03mmol)。將反應物密封，用一氧化碳吹掃兩次，置于60psi一氧化碳和60℃下達4天。一旦冷卻，將反應物通過硅藻土過濾，用MeOH洗滌。在減壓下濃縮濾液，將殘余物懸浮在4∶1的EtOAc/己烷(100mL)中，然后過濾。在減壓下濃縮濾液，然后經(jīng)閃蒸色譜法處理(硅膠，CHCl3)，得到小標題化合物(1.91g，43％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.87(s，3H)，7.66(t，J＝9.0Hz，1H)，8.30(ddd，J＝2.2，5.3，8.6Hz，1H)，8.43(dd，J＝2.2，6.3Hz，1H).
FAB MS m/z154[C9H6FNO2+H-HCN]+，136[C9H6FNO2+H-CO2]+.
B.3-氰基-4-亞異丙基氨基氧基-苯甲酸甲基酯的制備 將丙酮肟(449mg，6.14mmol)溶于THF(30mL)，然后加入叔丁醇鉀(689mg，6.14mmol)。在室溫下攪拌30分鐘后，加入3-氰基-4-氟-苯甲酸甲基酯(1.00g，5.58mmol)。在室溫下攪拌2小時后，加入飽和NH4Cl水溶液(20mL)、H2O(30mL)和EtOAc(100mL)。分離各層，將有機層干燥(MgSO4)，過濾并在減壓下濃縮，得到小標題化合物(1.23g，95％)，其無需進一步純化。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.06(s，3H)，2.13(s，3H)，3.85(s，3H)，7.64(d，J＝8.9Hz，1H)，8.21(dd，J＝1.8，8.9Hz，1H)，8.27(d，J＝1.8Hz，1H).
ESI MS m/z233[C12H12N2O3+H]+.
C.3-氨基-苯并[d]異噁唑-5-甲酸甲基酯的制備 將3-氰基-4-亞異丙基氨基氧基-苯甲酸甲基酯(1.20g，5.17mmol)溶于HCl的飽和MeOH溶液(35mL)。在室溫下攪拌2天后，在減壓下濃縮反應物，然后加入飽和NaHCO3水溶液(100mL)和EtOAc(100mL)。分離各層，將有機層干燥(MgSO4)，過濾并在減壓下濃縮。將粗殘余物用CH2Cl2(30mL)研制，在減壓下濃縮濾液，用7∶3 CH2Cl2(6mL)研制。合并固體，得到小標題化合物(832mg，84％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.88(s，3H)，6.64(br s，2H)，7.56(dd，J＝0.6，8.8Hz，1H)，8.10(dd，J＝1.7，8.8Hz，1H)，8.62(dd，J＝0.6，1.7Hz，1H).
ESI MS m/z 193[C9H8N2O3+H]+.
D.3-(3-氨基-苯并[d]異噁唑-5-基)-戊烷-3-醇的制備 將3-氨基-苯并[d]異噁唑-5-甲酸甲基酯(700mg，3.64mmol)溶于THF(35mL)，在冰浴中冷卻。加入乙基溴化鎂的溶液(6.07ml 3.0M Et2O溶液，18.2mm0l)。攪拌數(shù)分鐘后，除去冰浴，將反應物在室溫下攪拌過夜，然后加入2M HCl(30mL)，繼之以用EtOAc萃取(3×30mL)。合并有機層，干燥(MgSO4)，過濾并在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)閃蒸色譜法處理(硅膠，98.5∶1.5CH2Cl2/MeOH)。發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物對二氧化硅不穩(wěn)定，因此將小標題化合物的不純混合物(211mg，～20％)立即進行下一步。
E.N-{3-[1-(3-氨基-苯并[d]異噁唑-5-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺的制備將含有3-(3-氨基-苯并[d]異噁唑-5-基)-戊烷-3-醇(200mg，～1.0mmol)的不純混合物與N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(420mg，2.00mmol)合并，溶于CH2Cl2(10mL)，繼之以加入TFA(0.39mL，5.00mmol)。在室溫下攪拌3天后，加入飽和NaHCO3水溶液(30mL)和CH2Cl2。分離各層，水層用CH2Cl2(30mL)萃取一次。合并有機層，干燥(MgSO4)，過濾并在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)閃蒸色譜法處理(硅膠，99∶1至98∶2的CH2Cl2/MeOH)，得到標題化合物(61mg，15％)。
Rf0.28(95∶5 CH2Cl2/MeOH).
mp155-161℃.
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.65(t，J＝7.3Hz，6H)，2.16-2.34(m，4H)，2.96(s，3H)，6.64-6.67(m，2H)，6.92-6.95(m，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，1H)，7.34-7.39(m，2H)，7.84(d，J＝1.3Hz，1H).
ESI MS m/z 413[C21H24N4O3S+H]+.
HPLC(方法A)96.1％(AUC)，tR＝18.4分鐘。
實施例153N-{3-[1-(3H-苯并三唑-5-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 A.3-(1H-苯并三唑-5-基)-戊烷-3-醇的制備 在氮氣氛下，向含有4-甲基-苯并三唑酯(1.20g，6.78mmol)的預干燥圓底燒瓶中加入無水THF(70mL)。然后在室溫下向該溶液中緩慢加入乙基溴化鎂(3M Et2O溶液，11.3mL，33.9mmol)。然后將反應混合物加熱至回流，攪拌1小時。一旦完成，將反應物冷卻至室溫，然后用飽和NH4Cl水溶液(15mL)猝滅。然后將反應內(nèi)容物用H2O(100mL)稀釋，用Et2O萃取(3×75mL)。合并有機層，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到小標題化合物(1.30g，93％)，為半結(jié)晶性褐色殘余物，其無需進一步純化即可使用。
Rf0.28(1∶1己烷/EtOAc).
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ0.70(t，J＝7.0Hz，6H)，1.85-2.10(m，4H)，3.91(br s，1H)，7.51(d，J＝7.2Hz，1H)，7.83(d，J＝7.4Hz，1H)，8.05(br s，1H).
APCI MS m/z 206[C11H15N3O+H]+.
B.N-{3-[1-(3H-苯并三唑-5-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺的制備向室溫的N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(325mg，1.54mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入3-(1H-苯并三唑-5-基)-戊烷-3-醇(100mg，0.49mmol)和TFA(0.26mL，3.57mmol)。然后將反應物加熱至回流，攪拌6小時。然后加入第二份3-(1H-苯并三唑-5-基)-戊烷-3-醇(100mg，0.49mmol)和TFA(0.26mL，3.57mmol)。一旦加入，使反應物緩慢冷卻至室溫，攪拌過夜。將反應物用飽和NaHCO3水溶液(～50mL)猝滅，然后用EtOAc萃取(3×25mL)。合并有機層，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮至干。所得殘余物經(jīng)閃蒸柱色譜法處理(硅膠，95∶5∶0.5的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到標題化合物(235mg，60％)，為黃色粉末。
Rf0.55(90∶10∶0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH).
mp165-172℃.
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.66(t，J＝7.3Hz，6H)，2.14-2.37(m，4H)，3.31(s，3H)，6.63(br s，2H)，6.93(br s，1H)，7.29(d，J＝9.5Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.61(d，J＝8.9Hz，1H)，7.89(s，1H).
ESI MS m/z 398[C20H23N5O28+H]+.
HPLC(方法F)95.6％(面積百分數(shù))，tR＝17.8分鐘。
實施例154N-{3-[1-乙基-1-(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 A.2-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯的制備 將2-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2.00g，11.36mmol)的MeOH(30mL)懸浮液用H2SO4(1mL)處理，然后加熱至回流，攪拌3天。一旦完成，將反應物冷卻至室溫，用飽和NaHCO3水溶液(～75mL)猝滅，然后用EtOAc萃取(3×75mL)。合并有機層，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到小標題化合物(1.80g，84％)，為白色固體，其無需進一步純化即可使用。
Rf0.47(95∶5∶0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH).
mp163-165℃.
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ2.55(s，3H)，3.88(s，3H)，7.52(d，J＝7.5Hz，1H)，7.84(d，J＝7.4Hz，1H)，8.19(s，1H).
APCI MS(負模式)m/z 189[C10H10N2O2-H]-。
B.3-(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-戊烷-3-醇的制備 在氮氣氛下，向含有2-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯(1.59g，8.41mmol)的預干燥圓底燒瓶中加入無水THF(50mL)。然后在室溫下向該溶液中緩慢加入乙基溴化鎂(3M Et2O溶液，16.8mL，50.5mmol)。將反應混合物加熱至回流，攪拌90分鐘。將反應物冷卻至室溫，然后用飽和NaHCO3水溶液(15mL)猝滅。將反應內(nèi)容物用H2O(100mL)稀釋，然后用Et2O萃取(3×75mL)。合并有機層，用鹽水(75mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到小標題化合物(1.45g，79％)，為白色固體，其無需進一步純化即可使用。
Rf0.35(95∶5∶0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH).
mp155-160℃.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.76(t，J＝7.4Hz，6H)，1.69(br s，1H)，1.81-1.99(m，4H)，2.62(s，3H)，7.21(d，J＝8.6Hz，1H)，7.49-7.60(m，2H)，9.10(br s，1H).
APCI MS(負模式)m/z 217[C13H18N2O-H]-。
C.N-{3-[1-乙基-1-(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基甲磺酰胺的制備向室溫的N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(872mg，4.15mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入在1mL CH2Cl2溶液和TFA(0.61mL，8.29mmol)中的3-(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-戊烷-3-醇(200mg，4.15mmol)中。然后將反應物在室溫下攪拌過夜。在24小時內(nèi)加入另外兩份3-(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-戊烷-3-醇(200mg，4.15mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液。72小時后，將反應物用飽和NaHCO3水溶液(～75mL)猝滅，然后用EtOAc萃取(3×75mL)。合并有機層，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)閃蒸柱色譜法處理(硅膠，95∶5∶0.5的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到標題化合物(860mg，76％)，為蒼白色固體。
Rf0.48(90∶10∶0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH).
mp188-192℃.
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.64(t，J＝7.2Hz，6H)，2.14-2.28(m，4H)，2.52(s，3H)，2.94(s，3H)，6.60-6.63(m，2H)，6.91(d，J＝6.9Hz，1H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，7.25-7.31(m，2H)，7.46(s，1H).
APCIMS m/z 411[C22H26N4O2S+H]+.
HPLC(方法A)96.7％(面積百分數(shù))，tR＝15.8分鐘。
實施例155
N-{3-[1-乙基-1-(2-甲基-苯并呋喃-5-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 A.3-(2-甲基-苯并呋喃-5-基)-戊烷-3-醇的制備 在氮氣氛下，向含有2-甲基-苯并呋喃-5-甲酸甲基酯(2.26g，11.89mmol)[Heterocycles 1994，39，371]的預干燥圓底燒瓶中加入無水THF(100mL)。然后緩慢加入乙基溴化鎂(3M Et2O溶液，20.0mL，50.5mmol)，將反應物在室溫下攪拌2小時。一旦完成，將反應物用飽和NH4Cl水溶液(100mL)猝滅，所得混合物用Et2O萃取(3×100mL)。合并有機層，用鹽水(100mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到小標題化合物(2.54g，98％)，為黃色的油，其無需進一步純化即可使用。
Rf0.58(1∶1的己烷/EtOAc)。
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ0.65(t，J＝8.5Hz，6H)，1.75-1.98(m，4H)，2.39(s，3H)，6.43(s，1H)，7.22-7.35(m，2H)，7.59(s，1H).
B.N-{3-[1-乙基-1-(2-甲基-苯并呋喃-5-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺的制備向室溫的N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(868mg，4.13mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入TFA(0.61mL，8.25mmol)和3-(2-甲基-苯并呋喃-5-基)-戊烷-3-醇(300mg，1.38mmol)。將反應物在室溫下攪拌5小時，然后加入另外量的3-(2-甲基-苯并呋喃-5-基)-戊烷-3-醇(300mg，1.38mmol)。將反應物在室溫下攪拌另外3小時。一旦完成，將反應物用飽和NaHCO3水溶液(100mL)猝滅，用EtOAc萃取(3×100mL)。合并有機層，用鹽水(100mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮至干。粗產(chǎn)物經(jīng)閃蒸柱色譜法處理(硅膠，7∶3的己烷/EtOAc)，得到標題化合物(850mg，77％)，為白色固體。
Rf0.56(1∶1的己烷/EtOAc)。
mp100-105℃.
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.63(t，J＝7.4Hz，6H)，2.1 4-2.28(m，4H)，2.39(s，3H)，3.30(s，3H)，6.32(s，1H)，6.61-6.64(m，2H)，6.92(d，J＝6.3Hz，1H)，7.06(d，J＝8.7Hz，1H)，7.16(d，J＝8.6Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.42(s，1H).
ESI MS(負模式)m/z 409[C23H26N2O3S-H]-。
HPLC(方法C)97.3％(面積百分數(shù))，tR＝18.9分鐘。
實施例156N-{3-[1-(1-乙?；?1H-吲哚-5-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 A.3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-戊烷-3-醇的制備 在氮氣氛下，向含有2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲基酯(2.00g，11.40mmol)的預干燥圓底燒瓶中加入無水THF(80mL)。然后緩慢向該溶液中加入乙基溴化鎂(3M Et2O溶液，230ml，68.5mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌3小時。一旦完成，將反應物用飽和NH4Cl水溶液(100mL)猝滅，用EtOAc萃取(3×100mL)。合并有機層，然后用鹽水(100mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到小標題化合物(2.20g，95％)，為淺黃色油，其無需進一步純化即可使用。
Rf0.77(1∶1的己烷/EtOAc)。
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ0.70(t，J＝8.5Hz，6H)，1.70-1.92(m，5H)，6.42(s，1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.33(d，J＝7.5Hz，1H)，7.68(s，1H)，10.05(br s，1H).
B.乙酸1-(1-乙?；?2-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-乙基-丙基酯 將粗的3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-戊烷-3-醇(1.18g，5.81mmol)溶于CH2Cl2(15mL)，然后用乙酸酐(1.26mL，13.40mmol)、DMAP(71mg，0.58mmol)和TEA(0.89mL，6.39mmol)處理。將所得反應混合物在室溫下攪拌7天。一旦完成，將反應物用H2O(100mL)稀釋，用EtOAc萃取(3×50mL)。合并有機層，用鹽水洗滌(3×50mL)，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮至干。粗殘余物經(jīng)閃蒸柱色譜法處理(硅膠，4∶1的己烷/EtOAc)，得到小標題化合物(600mg，36％)，為黃色的油。
Rf0.34(4∶1的己烷/EtOAc)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.61(t，J＝8.5Hz，6H)，2.05-2.19(m，5H)，2.25-2.40(m，2H)，2.66(s，3H)，6.72(s，1H)，7.30(d，J＝7.5Hz、1H)，7.59(s，1H)，7.88(s，1H)，8.27(d，J＝7.7Hz，1H).
C.N-{3-[1-(1-乙酰基-1H-吲哚-5-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺的制備將室溫的乙酸1-(1-乙?；?2-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-乙基-丙基酯(530mg，1.85mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液用N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(582mg，2.77mmol)和TFA(0.41mL，5.54mmol)處理。將所得反應混合物在室溫下攪拌48小時。一旦完成，將反應物用飽和NaHCO3水溶液(100mL)猝滅，然后用EtOAc萃取(2×100mL)。合并有機層，然后干燥(MgSO4)，過濾并濃縮至干。粗產(chǎn)物經(jīng)閃蒸柱色譜法處理(硅膠，1∶1的己烷/EtOAc)，得到標題化合物(600mg，74％)，為白色固體。
Rf0.25(1∶1的己烷/EtOAc)。
mp125-130℃.
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.64(t，J＝7.4Hz，6H)，2.14-2.30(m，4H)，2.61(s，3H)，2.95(s，3H)，6.59-6.63(m，3H)，6.91(d，J＝6.5Hz，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.54(s，1H)，7.59(s，1H)，8.14(d，J＝8.7Hz，1H).
ESI MS(負模式)m/z 436[C24H27N3O3S-H]-。
HPLC(方法C)97.6％(面積百分數(shù))，tR＝17.3分鐘。
實施例157N-{3-[1-乙基-1-(1H-吲哚-5-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 將室溫的N-{3-[1-(1-乙?；?1H-吲哚-5-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺(470mg，1.08mmol)在MeOH/THF/H2O的1∶1∶1混合物(10mL)中的溶液用LiOH(52mg，2.15mmol)處理。然后將所得反應混合物加熱至回流，攪拌過夜，一旦完成，將反應物冷卻至室溫，用H2O(75mL)稀釋，用EtOAc萃取(3×75mL)。合并有機層，然后干燥(MgSO4)，過濾并濃縮至干。粗產(chǎn)物經(jīng)閃蒸柱色譜法處理(硅膠，4∶1至1∶1的己烷/EtOAc)，得到標題化合物(309mg，72％)，為白色固體。
Rf0.44(1∶1的己烷/EtOAc)。
mp115-120℃.
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.64(t，J＝7.4Hz，6H)，2.14-2.32(m，4H)，2.95(s，3H)，6.36(s，1H)，6.60(d，J＝6.6Hz，1H)，6.70(d，J＝8.1Hz，1H)，6.89-6.95(m，2H)，7.14-7.17(m，2H)，7.29(s，1H)，7.57(s，1H).
ESI MS(負模式)m/z 394[C22H25N3O2S-H]-。
HPLC(方法C)97.6％(面積百分數(shù))，tR＝17.1分鐘。
實施例158N-{3-[1-(1-乙?；?1H-吲哚-6-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 A.3-(1H-吲哚-6-基)-戊烷-3-醇的制備 在氮氣氛下，向含有1H-吲哚-6-甲酸甲基酯(1.00g，5.71mmol)的預干燥圓底燒瓶中加入無水THF(40mL)。然后向該溶液中緩慢加入乙基溴化鎂(3M Et2O溶液，11.4mL，34.25mmol)，將所得反應混合物在室溫下攪拌過夜。然后將反應物用飽和NH4Cl水溶液(150mL)猝滅，用EtOAc萃取(2×150mL)。合并有機層，然后干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到小標題化合物(1.08g，93％)，為淺黃色油，其無需進一步純化即可使用。
Rf0.20(4∶1的己烷/EtOAc)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.72(t，J＝8.0Hz，6H)，1.76-1.98(m，4H)，6.39(s，1H)，7.05(d，J＝7.5Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.47(br s，2H).
B.乙酸1-(1-乙?；?1H-吲哚-6-基)-1-乙基-丙基酯的制備 將粗的3-(1H-吲哚-6-基)-戊烷-3-醇(1.04g，5.12mmol)溶于CH2Cl2(10mL)，用乙酸酐(0.60mL，6.15mmol)、DMAP(62mg，0.51mmol)和TEA(0.79mL，5.63mmol)處理。然后將所得反應混合物在室溫下攪拌72小時。一旦完成，將反應物用H2O(100mL)稀釋，用EtOAc萃取(3×100mL)。合并有機層，然后用鹽水洗滌(2×100mL)，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮至干。粗產(chǎn)物經(jīng)閃蒸柱色譜法處理(硅膠，9∶1至4∶1的己烷/EtOAc)，得到小標題化合物(200mg，14％)，為黃色的油。
Rf0.54(4∶1的己烷/EtOAc)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.71(t，J＝8.3Hz，6H)，2.11(s，3H)，2.12-2.27(m，2H)，2.32-2.49(m，2H)，2.57(s，3H)，6.62(s，1H)，7.25(d，J＝7.4Hz，1H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.58(s，1H)，8.48(s，1H).
C.N-{3-[1-(1-乙酰基-1H-吲哚-6-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺的制備將室溫的乙酸1-(1-乙?；?1H-吲哚-6-基)-1-乙基-丙基酯(200mg，0.70mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液用N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(218mg，1.04mmol)和TFA(0.16mL，2.09mmol)處理。然后將所得反應物在室溫下攪拌過夜。一旦完成，將反應物用飽和NaHCO3水溶液(100mL)猝滅，然后用EtOAc萃取(3×50mL)。合并有機層，然后用鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮至干。粗產(chǎn)物經(jīng)閃蒸柱色譜法處理(硅膠，7∶3的己烷/EtOAc)，得到標題化合物(244mg，80％)，為無色的油。然后將標題化合物溶于CH2Cl2，濃縮至干，得到白色固體。
Rf0.42(1∶1的己烷/EtOAc)。
mp216-218℃.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.57(t，J＝7.2Hz，6H)，2.09-2.24(m，4H)，2.59(s，3H)，2.98(s，3H)，6.52-6.65(m，3H)，6.89(d，J＝7.2Hz，1H)，7.10(d，J＝8.3Hz，1H)，7.38(s，2H)，7.75(s，1H)，8.43(s，1H)，9.24(br s，1H)，10.63(br s，1H).
APCI MS(負模式)m/z 436[C24H27N3O3S-H]-。
HPLC(方法C)98.8％(面積百分數(shù))，tR＝17.3分鐘。
實施例159
N-{3-[1-乙基-1-(1H-吲哚-6-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 將室溫的N-{3-[1-(1-乙?；?1H-吲哚-6-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺(544mg，1.27mmol)在MeOH/THF/H2O的1∶1∶1混合物(15mL)中的溶液用LiOH(61mg，2.54mmol)處理。然后將所得反應混合物加熱至回流，攪拌6小時。一旦完成，將反應物冷卻至室溫，用H2O(100mL)稀釋，用EtOAc萃取(2×75mL)。合并有機層，然后干燥(MgSO4)，過濾并濃縮至干。粗產(chǎn)物經(jīng)閃蒸柱色譜法處理(硅膠，7∶3的己烷/EtOAc)，得到標題化合物(309mg，62％)，為無色的油。然后將該化合物溶于CH2Cl2，濃縮，得到白色固體。
Rf0.39(1∶1的己烷/EtOAc)。
mp110-115℃.
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.64(t，J＝7.4Hz，6H)，2.14-2.28(m，4H)，2.93(s，3H)，6.32(br s，1H)，6.60(d，J＝7.6Hz，1H)，6.71(d，J＝7.2 Hz，1H)，6.90(d，J＝7.9Hz，2H)，7.11(br s，1H)，7.29-7.39(m，3H).
APCI MS(負模式)m/z 394[C22H25N3O2S-H]-。
HPLC(方法C)＞99％(面積百分數(shù))，tR＝17.0分鐘。
實施例160N-{3-[1-乙基-1-(2-甲基-苯并呋喃-4-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
A.3-苯并呋喃-4-基-戊烷-3-醇的制備 在氮氣氛下，向含有2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸甲基酯(525mg，2.76mmol)[Heterocycles 1994，39，371]的預干燥圓底燒瓶中加入無水THF(20mL)。向該溶液中緩慢加入乙基溴化鎂(3M Et2O溶液，5.5mL，16.58mmol)，然后將反應混合物在室溫下攪拌4小時。一旦完成，將反應物用飽和NH4Cl水溶液(100mL)猝滅，用EtOAc萃取(2×100mL)。合并有機層，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。所得殘余物經(jīng)柱色譜法處理(硅膠，9∶1的己烷/EtOAc)，得到小標題化合物(444mg，66％)，為淺黃色油。
Rf0.59(4∶1的己烷/EtOAc)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.73(t，J＝7.0Hz，6H)，1.82-2.10(m，5H)，2.41(s，3H)，6.64(s，1H)，7.15(br s，2H)，7.29(br s，1H).
B.N-{3-[1-乙基-1-(2-甲基-苯并呋喃-4-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺的制備將室溫的3-苯并呋喃-4-基-戊烷-3-醇(415mg，1.90mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液用N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(600mg，2.86mmol)和TFA(0.43mL，5.71mmol)處理。然后將反應混合物在室溫下攪拌過夜。一旦完成，將反應物用飽和NH4Cl水溶液(100mL)猝滅，用EtOAc萃取(2×100mL)。合并有機層，用鹽水(100mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。所得產(chǎn)物經(jīng)閃蒸柱色譜法處理(硅膠，98∶2的CH2Cl2/MeOH)，得到不純的標題化合物(600mg，77％)，為白色固體。不純的標題化合物經(jīng)制備型HPLC處理(Waters Symmetry C18柱，7μm，77×230mm，80∶20的CH3CN/H2O，0.1％TFA，250ml/min，δ＝254nm)，得到標題化合物(193mg，25％)，為白色固體。
Rf0.59(1∶1的己烷/EtOAc)。
mp85-90℃.
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.62(t，J＝7.4Hz，6H)，2.12(s，3H)，2.25-2.35(m，4H)，2.93(s，3H)，5.85(s，1H)，6.53-6.61(m，2H)，6.88(d，J＝7.0Hz，1H)，7.20(br s，2H)，7.35(s，1H)，7.38-7.41(m，1H).
APCI MS(負模式)m/z 409[C23H26N2O3S-H]-。
HPLC(方法C)＞99％(面積百分數(shù))，tR＝18.9分鐘。
實施例161N-{3-[1-(2-氯-苯并噻唑-5-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 A.3-(2-氯-苯并噻唑-5-基)-戊烷-3-醇的制備 將3-(2-氨基-苯并噻唑-5-基)-戊烷-3-醇(434mg，1.84mmol)歷經(jīng)5分鐘分批加入到加熱(60℃)的氯化銅(II)(297mg，2.21mmol)、亞硝酸叔丁酯(0.33mL，2.75mmol)與CH3CN(10mL)的懸浮液中。在60℃下攪拌1小時后，將反應混合物冷卻至室溫。然后將反應內(nèi)容物倒入2M HCl(75mL)中，用Et2O萃取(2×75mL)。合并有機層，然后用鹽水(75mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到小標題化合物(423mg，90％)，為橙色固體，其無需進一步純化即可使用。
Rf0.57(1∶1的己烷/EtOAc)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.72(t，J＝7.5Hz，6H)，1.78-1.95(m，4H)，7.51(d，J＝8.1Hz，1H)，7.86(d，J＝8.2Hz，1H)，7.99(s，1H).
B.N-{3-[1-(2-氯-苯并噻唑-5-基)-1-乙基-丙基]-1-吲哚-7-基}-甲磺酰胺的制備將粗的3-(2-氯-苯并噻唑-5-基)-戊烷-3-醇(400mg，1.57mmol)溶于CH2Cl2(10mL)，然后用N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(495mg，2.36mmol)和TFA酸(0.35mL，4.71mmol)處理。將所得反應混合物在室溫下攪拌過夜。一旦完成，將反應物用飽和NaHCO3水溶液(75mL)猝滅，然后用EtOAc萃取(3×75mL)。合并有機層，用鹽水(75mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮至干。所得殘余物經(jīng)閃蒸柱色譜法處理(7∶3的己烷/EtOAc)，得到不純的標題化合物(584mg，84％)，為白色固體。不純的標題化合物經(jīng)制備型HPLC處理(Waters Symmetry C18柱，7μm，77×230mm，70∶30的CH3CN/H2O，0.1％TFA，250ml/min，δ＝254nm)，得到標題化合物(184mg，26％)，為白色固體。
Rf0.43(1∶1的己烷/EtOAc)。
mp217-220℃.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.58(t，J＝7.1Hz，6H)，2.11-2.28(m，4H)，2.99(s，3H)，6.53-6.65(m，2H)，6.92(d，J＝7.2Hz，1H)，7.32(d，J＝8.7Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.87-7.90(m，2H)，9.23(s，1H)，10.71(s，1H).
APCI MS(負模式)m/z 446[C21H22ClN3O2S2-H]-。
HPLC(方法C)＞99％(面積百分數(shù))，tR＝19.0分鐘。
實施例162N-{3-[1-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 A.1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯的制備
將室溫的1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(1.00g，5.26mmol)的MeOH(20mL)溶液用H2SO4(0.6mL)處理。然后將反應混合物加熱至回流，攪拌過夜。一旦完成，將反應物冷卻至室溫，然后用飽和NaHCO3水溶液(100mL)猝滅，用EtOAc萃取(3×100mL)。合并有機層，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到小標題化合物(810mg，75％)，為黃色的油。
Rf0.69(85∶15 CH2Cl2/MeOH).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.61(s，3H)，3.72(s，3H)，3.92(s，3H)，7.27(d，J＝8.5Hz，1H)，7.98(d，J＝8.2Hz，1H)，8.35(s，1H).
APCI MS m/z 205[C11H12N2O2+H]+.
B.3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-戊烷-3-醇的制備 在氮氣氛下，向含有1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯(600mg，2.94mmol)的預干燥圓底燒瓶中加入無水THF(30mL)。向該溶液中緩慢加入乙基溴化鎂(3M Et2O溶液，5.88mL，17.64mmol)，然后將反應物在室溫下攪拌過夜。一旦完成，將反應物用飽和NH4Cl水溶液(100mL)猝滅，然后用Et2O(2×100mL)和EtOAc(100mL)萃取。合并有機層，用鹽水(100mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到小標題化合物(560mg，82％)，為黃色固體，其無需進一步純化即可使用。
Rf0.38(85∶15CH2Cl2/MeOH)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.73(t，J＝7.5Hz，6H)，1.74-1.93(m，4H)，2.58(s，3H)，3.76(s，3H)，7.22-7.38(m，2H)，7.61(s，1H).
C.N-{3-[1-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺的制備將粗的3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-戊烷-3-醇(300mg，1.29mmol)溶于CH2Cl2(10mL)，然后用N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(408mg，1.94mmol)和TFA(0.58mL，7.74mmol)處理。將反應物在室溫下攪拌4天。一旦完成，將反應物用飽和NaHCO3水溶液(100mL)猝滅，然后用CH2Cl2萃取(3×100mL)。合并有機層，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮至干。粗產(chǎn)物經(jīng)閃蒸柱色譜法處理(95∶5己烷/EtOAc)，得到不純的標題化合物(310mg，57％)，為粉紅色固體。不純的標題化合物經(jīng)過第二次閃蒸柱色譜法處理(7∶3丙酮/己烷)，得到分析純的標題化合物(63mg，12％)，為白色固體。
Rf0.33(95∶5CH2Cl2/MeOH).
mp275-278℃.
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.64(t，J＝7.3Hz，6H)，2.15-2.33(m，4H)，2.55(s，3H)，2.94(s，3H)，3.71(s，3H)，6.55-6.62(m，2H)，6.90(d，J＝6.8Hz，1H)，7.12-7.22(m，2H)，7.33(s，1H)，7.56(s，1H).
APCI MS(負模式)m/z 423[C23H28N4O2S-H]-。
HPLC(方法A)＞99％(面積百分數(shù))，tR＝15.9分鐘。
實施例163A和163BN-{3-[1-乙基-1-(2-甲基-苯并呋喃-4-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺(163A)和N-{3-[1-乙基-1-(2-甲基-苯并呋喃-6-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺(163B) 實施例163A實施例163BA.3-苯并呋喃-4-基-戊烷-3-醇(a)和3-苯并呋喃-6-基-戊烷-3-醇(b)的制備
實施例160A 實施例160B在氮氣氛下，向含有2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸甲基酯與2-甲基-苯并呋喃-6-甲酸甲基酯(2.00g，10.52mmol)的4∶1混合物[Heterocycles 1994，39，371]的預干燥圓底燒瓶中加入無水THF(50mL)。向該溶液中緩慢加入乙基溴化鎂(3M Et2O溶液，21mL，63.16mmol)，然后將反應混合物在室溫下攪拌過夜。一旦完成，將反應物用飽和NH4Cl水溶液(100mL)猝滅，用Et2O萃取(2×100mL)。合并有機層，用鹽水(100mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮至干。所得殘余物經(jīng)柱色譜法處理(硅膠，9∶1的己烷/EtOAc)，得到小標題化合物(3-苯并呋喃-4-基-戊烷-3-醇與3-苯并呋喃-6-基-戊烷-3-醇的4∶1混合物，1.96g，85％)，為淺黃色油。
Rf(混合物)0.59(4∶1的己烷/EtOAc)。
1H NMR(主要的區(qū)域異構(gòu)體(實施例160A)，從混合物中減去)(300MHz，CDCl3)δ0.73(t，J＝7.0Hz，6H)，1.82-2.10(m，5H)，2.41(s，3H)，6.64(s，1H)，7.15(br s，2H)，7.29(br s，1H)。
1H NMR(次要的區(qū)域異構(gòu)體(實施例163A)，從混合物中減去)(300MHz，CDCl3)δ0.73(t，J＝7.0Hz，6H)，1.82-2.10(m，5H)，2.41(s，3H)，6.32(s，1H)，7.15(br s，1H)，7.40(t，J＝8.0 Hz，1H)，7.49(s，1H)。
B.N-{3-[1-乙基-1-(2-甲基-苯并呋喃-4-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺(i)和N-{3-[1-乙基-1-(2-甲基-苯并呋喃-6-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺(ii)的制備將室溫的3-苯并呋喃-4-基-戊烷-3-醇與3-苯并呋喃-6-基-戊烷-3-醇(區(qū)域異構(gòu)體的4∶1混合物，500mg，2.29mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液用N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(722mg，3.44mmol)和TFA(0.51mL，6.87mmol)處理。然后將反應混合物在室溫下攪拌過夜。一旦完成，將反應物用飽和NaHCO3水溶液(75mL)猝滅，用EtOAc萃取(3×75mL)。合并有機層，用鹽水(75mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮至干。所得產(chǎn)物經(jīng)閃蒸柱色譜法處理(硅膠，1∶1的己烷/EtOAc)，得到不純的標題化合物(N-{3-[1-乙基-1-(2-甲基-苯并呋喃-6-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺的4∶1混合物，708mg，75％)，為白色固體。
Rf(混合物)0.59(1∶1的己烷/EtOAc)。
1H NMR(主要的區(qū)域異構(gòu)體(i)，從混合物中減去)(300MHz，CD3OD)δ0.62(t，J＝7.4Hz，6H)，2.12(s，3H)，2.25-2.35(m，4H)，2.93(s，3H)，5.85(s，1H)，6.53-6.61(m，2H)，6.88(t，J＝7.0Hz，1H)，7.20(br s，2H)，7.35(s，1H)，7.38-7.41(m，1H)。
1H NMR(次要的區(qū)域異構(gòu)體(ii)，從混合物中減去)(300MHz，CD3OD)δ0.62(t，J＝7.4Hz，6H)，2.25-2.35(m，4H)，2.38(s，3H)，2.92(s，3H)，6.30(s，1H)，6.89-7.11(m，3H)，7.21-7.40(m，3H)，7.49(d，J＝6.0Hz，1H)。
基本上按照如上實施例所述工藝制備如下表II所提供的實施例164-199。也就是說，采用本文方案所述工藝，使用適當?shù)倪胚岷瓦m當?shù)募状?，它們各自可以從商業(yè)來源獲得，或者按照本文制備例所述工藝制備，制得實施例164-199的標題化合物。表中，“實施例序號”表示所制備的標題化合物的實施例序號；“對比例序號”表示在本文中提供所述表中制備的標題化合物的合成工藝的實施例；“結(jié)構(gòu)”表示對應于所制備的標題化合物的分子結(jié)構(gòu)；“MS數(shù)據(jù)”/“HPLC”分別表示所制備的標題化合物的質(zhì)譜或HPLC數(shù)據(jù)。
表II









權(quán)利要求
1.下式化合物 其中R1代表(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C6)炔基、芳基、雜環(huán)、稠合雜環(huán)，或者取代的芳基、雜環(huán)或稠合雜環(huán)；R2代表(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的條環(huán)、(C1-C4)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C4)烷基-雜環(huán)、(C1-C4)烷基-取代的雜環(huán)、(C1-C4)烷基-芳基、(C1-C4)烷基-取代的芳基、鹵代(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基-(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、NH(C1-C4)烷基胺、N，N-(C1-C4)二烷基胺、(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基胺或(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C4)二烷基胺；R3代表(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷基-(C1-C6)烷氧基、芳基，或者R2和R3與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成(C3-C7)環(huán)烷基或雜環(huán)基，其條件是若R1至R3都代表芳基，則R4、R5或R7中至少一個不是氫；R4代表氫、鹵代、羥基、氨基、硝基、氰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、鹵代芳基、雜環(huán)、NH(C1-C4)烷基胺、N，N-(C1-C4)二烷基胺、NHSO2R8、N(CH3)SO2R8、NHCOR12、SO2R9、CHO或OR10；R5代表氫、鹵代、羥基、氨基、硝基、氰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基或OR11；R6代表氫、鹵代、(C1-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基；R7代表氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C4)烷基-CONH2、COOH、(C1-C4)烷基-COOH、COOCH3、(C1-C4)烷基-COOCH3或SO2-苯基；R8和R9各自在每次出現(xiàn)時獨立地代表氨基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、(C1-C4)烷基-芳基、(C1-C4)烷基-取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、(C1-C4)烷基-雜環(huán)、(C1-C4)烷基-取代的雜環(huán)、NH(C1-C4)烷基胺或N，N-(C1-C4)二烷基胺；R10和R11各自獨立地代表(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、(C1-C4)烷基-芳基、(C1-C4)烷基-取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、(C1-C4)烷基-雜環(huán)或(C1-C4)烷基-取代的雜環(huán)；以及R12代表(C1-C6)烷基，其條件是若R1至R3都代表芳基，則R4、R5或R7中至少一個不是氫；或其藥學上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R7代表氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C4)烷基-CONH2、COOH、(C1-C4)烷基-COOH或(C1-C4)烷基-COOCH3。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R7代表氫、(C1-C6)烷基或(C1-C4)烷基-COOH。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R7代表氫、(C1-C6)烷基、CH2-COOH或CH2CH2-COOH。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項的化合物，其中R6代表氫、鹵代或(C1-C6)烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R6代表氫、氟或甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任意一項的化合物，其中R5代表氫、鹵代、羥基、氨基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或(C1-C6)烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中R5代表氫、鹵代或羥基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任意一項的化合物，其中R4代表氫、鹵代、氨基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NH(C1-C4)烷基胺、N，N-(C1-C4)二烷基胺、NHCOR12、NHSO2R8、N(CH3)SO2R8、SO2R9或CHO。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中R4代表氫、鹵代、氨基、硝基、(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NHCOR12、NHSO2R8、N(CH3)SO2R8、SO2R9或CHO。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R4代表鹵代、氨基、硝基、(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NHCOR12、NHSO2R8、N(CH3)SO2R8、SO2R9或CHO。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R4代表氟、氨基、硝基、甲基、乙基、羥甲基、甲氧基、乙氧基、NHCOR12、NHSO2R8、N(CH3)SO2R8、SO2R9或CHO。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R12代表甲基。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R8在每次出現(xiàn)時獨立地代表甲基、乙基、丙基、異丙基或苯基。
15.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R9代表甲基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15任意一項的化合物，其中R3代表(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基或芳基。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中R3代表(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基或芳基。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中R3代表甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或苯基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-17任意一項的化合物，其中R2代表(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、(C1-C4)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C4)烷基-雜環(huán)、(C1-C4)烷基-取代的雜環(huán)、(C1-C4)烷基-芳基、(C1-C4)烷基-取代的芳基、鹵代(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基-(C1-C6)烷氧基、硝基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、NH(C1-C4)烷基胺、N，N-(C1-C4)二烷基胺、(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基胺或(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C4)二烷基胺。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中R2代表(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、鹵代(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基-(C1-C6)烷氧基、硝基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、NH(C1-C4)烷基胺或N，N-(C1-C4)二烷基胺。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中R2代表(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、鹵代(C1-C6)烷基或(C1-C4)烷基-(C1-C6)烷氧基。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中R2代表(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、鹵代(C1-C6)烷基或(C1-C4)烷基-(C1-C6)烷氧基。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中R2代表甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環(huán)丙基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、3，5-二甲基苯基、二氟甲基、三氟甲基或甲氧基甲基。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-23任意一項的化合物，其中R1代表苯基、(C2-C6)炔基、雜環(huán)、稠合雜環(huán)，或者取代的苯基、雜環(huán)或稠合雜環(huán)。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，其中R1代表苯基、乙炔基、丙炔基、噻吩基、呋喃基、四氫呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、咪唑基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、嘧啶基、咪唑烷基、嗎啉基、吡喃基、硫嗎啉基、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并呋喃、二氫苯并呋喃、呋喃并吡啶、苯并噻吩、苯并噻唑、氮雜吲哚、吲哚、異吲哚、氮雜異吲哚、吲唑、苯并異噁唑、苯并異噻唑、苯并噻二唑、苯并噁二唑、苯并三唑、苯并二氧雜環(huán)戊烯、苯并二噁烯、苯并二氧雜環(huán)庚烯、苯并氧硫雜環(huán)戊烯、二氫吲哚、二氫苯并噻吩、氮雜苯并呋喃、氮雜苯并噻吩、氮雜苯并噁唑、氮雜苯并噻唑、氮雜苯并咪唑、氮雜吲唑、氮雜苯并異噁唑、氮雜苯并異噻唑或喹啉。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其中R1代表苯基、乙炔基或丙炔基。
27.根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，其中R1代表噻吩基、呋喃基、四氫呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、咪唑基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、嘧啶基、咪唑烷基、嗎啉基、吡喃基、硫嗎啉基、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并呋喃、二氫苯并呋喃、呋喃并吡啶、苯并噻吩、苯并噻唑、氮雜吲哚、吲哚、異吲哚、氮雜異吲哚、吲唑、苯并異噁唑、苯并異噻唑、苯并噻二唑、苯并噁二唑、苯并三唑、苯并二氧雜環(huán)戊烯、苯并二噁烯、苯并二氧雜環(huán)庚烯、苯并氧硫雜環(huán)戊烯、二氫吲哚、二氫苯并噻吩、氮雜苯并呋喃、氮雜苯并噻吩、氮雜苯并噁唑、氮雜苯并噻唑、氮雜苯并咪唑、氮雜吲唑、氮雜苯并異噁唑、氮雜苯并異噻唑或喹啉。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的化合物，其中R1代表噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并呋喃基、2，3-二氫-苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并二氧雜環(huán)戊烯、喹啉基、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并噻唑、吲唑、苯并異噁唑、苯并三唑、苯并二噁烯或苯并二氧雜環(huán)庚烯。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的化合物，其中R1代表噻吩-3-基、噻吩-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、苯并呋喃-2-基、2，3-二氫-苯并呋喃-5-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、喹啉-6-基、呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、1H-吲哚-3-基、1H-苯并咪唑-5-基、1-苯并[b]噻吩-5-基、1-苯并噁唑-6-基、1H-吲唑-5-基、1-苯并[b]噻吩-6-基、1-苯并噻唑-5-基、1-苯并噁唑-5-基、1-苯并噻唑-6-基、3H-苯并三唑-5-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-基或3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧雜環(huán)庚烯-7-基。
30.根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，其中R1代表取代的苯基。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的化合物，其中R1代表被取代一或兩次的苯基，取代基選自由(C1-C6)烷基、羥基、鹵代、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷基磺?；?、(C1-C4)烷基亞磺?；?、(C1-C4)烷硫基、芳基(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯基和鹵代苯基組成的組。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的化合物，其中R1代表2-甲基苯基、3-甲基-苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、2，4-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、3，5-二甲基-4-羥基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、4-甲基-2-氟苯基、4-氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲磺?；交?、4-甲亞磺?；交?-甲硫基苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-聯(lián)苯基、4-聯(lián)苯基、3-(4-氟苯基)苯基、4-芐氧基苯基、3-氯-4-甲氧基-苯基、3-氟-4-甲氧基-苯基、4-氟-3-甲氧基-苯基或4-氯-3-甲氧基-苯基。
33.根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，其中R1代表取代的噻吩基、呋喃基、四氫呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、咪唑基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、嘧啶基、咪唑烷基、嗎啉基、吡喃基、硫嗎啉基、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并呋喃、二氫苯并呋喃、呋喃并吡啶、苯并噻吩、苯并噻唑、氮雜吲哚、吲哚、異吲哚、氮雜異吲哚、吲唑、苯并異噁唑、苯并異噻唑、苯并噻二唑、苯并噁二唑、苯并三唑、苯并二氧雜環(huán)戊烯、苯并二噁烯、苯并二氧雜環(huán)庚烯、苯并氧硫雜環(huán)戊烯、二氫吲哚、二氫苯并噻吩、氮雜苯并呋喃、氮雜苯并噻吩、氮雜苯并噁唑、氮雜苯并噻唑、氮雜苯并咪唑、氮雜吲唑、氮雜苯并異噁唑、氮雜苯并異噻唑或喹啉。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的化合物，其中R1代表取代的噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并呋喃基、2，3-二氫-苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并二氧雜環(huán)戊烯、喹啉基、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并噻唑、吲唑、苯并異噁唑、苯并三唑、苯并二噁烯或苯并二氧雜環(huán)庚烯。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的化合物，其中R1代表被取代一次或兩次的噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并呋喃基、2，3-二氫-苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并二氧雜環(huán)戊烯、喹啉基、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并噻唑、吲唑、苯并異噁唑、苯并三唑或苯并二噁烯，取代基選自由鹵代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、?；桶被M成的組。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的化合物，其中R1代表5-氯-苯并呋喃-2-基、5-甲氧基苯并呋喃-2-基、7-甲氧基苯并呋喃-2-基、7-氟苯并呋喃-2-基、5-氟苯并呋喃-2-基、5-氯-7-氟苯并呋喃-2-基、2，2-二氟-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、6-氯苯并(b)噻吩-2-基、4-氯苯并(b)噻吩-2-基、4-三氟甲基苯并(b)噻吩-2-基、5-三氟甲基苯并(b)噻吩-2-基、6-三氟甲基苯并(b)噻吩-2-基、7-三氟甲基苯并(b)噻吩-2-基、4-氟苯并(b)噻吩-2-基、5-氟苯并(b)噻吩-2-基、7-氟苯并(b)噻吩-2-基、3-甲基-4-氟苯并(b)噻吩-2-基、3-甲基-7-氟苯并(b)噻吩-2-基、2-甲基-苯并噁唑-6-基、2-甲基-苯并噻唑-5-基、2-氨基-苯并噻唑-5-基、3-氨基-苯并[d]異噁唑-6-基、2-氨基-苯并噻唑-6-基、2-甲基-苯并噁唑-5-基、2-氯-苯并噻唑-6-基、2-三氟甲基-3H-苯并咪唑-5-基、3-氨基-苯并[d]異噁唑-5-基、2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基、2-甲基-苯并呋喃-5-基、1-乙?；?1H-吲哚-5-基、1-乙?；?1H-吲哚-6-基、2-甲基-苯并呋喃-4-基、2-氯-苯并噻唑-5-基、1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基或2-甲基-苯并呋喃-6-基。
37.一種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1-36任意一項的化合物與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的組合。
38.一種治療障礙的方法，該障礙選自由康恩氏綜合征、原發(fā)性與繼發(fā)性醛固酮過多癥、鈉潴留增加、鎂與鉀排泄增加(利尿)、水潴留增加、高血壓(僅收縮壓和合并的收縮壓/舒張壓)、心律失常、心肌纖維變性、心肌梗塞、巴特氏綜合征、與過量兒茶酚胺水平有關(guān)的障礙、舒張期與收縮期充血性心力衰竭(CHF)、外周血管疾病、糖尿病性腎病、伴有水腫與腹水的肝硬化、食管靜脈曲張、艾迪生氏病、肌肉虛弱、皮膚黑色素沉著增加、體重減輕、低血壓、低血糖、庫欣氏綜合征、肥胖、高血壓、葡萄糖耐受不良、高血糖、糖尿病、骨質(zhì)疏松、多尿癥、煩渴、炎癥、自體免疫障礙、與器官移植有關(guān)的組織排斥、惡性腫瘤(例如白血病和淋巴瘤)、急性腎上腺機能不全、先天性腎上腺增生、風濕熱、結(jié)節(jié)性多動脈炎、肉芽腫性多動脈炎、骨髓細胞系抑制、免疫增殖/細胞程序死亡、HPA軸抑制與調(diào)節(jié)、hypercortisolemia、Th1/Th2細胞因子平衡調(diào)控、慢性腎疾病、中風與脊髓損傷、高鈣血、高血糖、急性腎上腺機能不全、慢性原發(fā)性腎上腺機能不全、繼發(fā)性腎上腺機能不全、先天性腎上腺增生、腦水腫、血小板減少、利特爾氏綜合征、系統(tǒng)性炎癥、炎性腸疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性多關(guān)節(jié)炎、韋格內(nèi)氏肉芽腫病、巨細胞性關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、枯草熱、變應性鼻炎、接觸性皮炎、特異性皮炎、剝脫性皮炎、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、腱炎、粘液囊炎、克隆氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、自體免疫性慢性活動性肝炎、肝炎、肝硬化、炎性脫發(fā)、脂膜炎、牛皮癬、炎性囊腫、壞疽性膿皮病、尋常天皰瘡、大皰性天皰瘡、皮肌炎、嗜酸細胞性筋膜炎、復發(fā)性多軟骨炎、炎性脈管炎、肉樣瘤病、斯威特氏病、1型反應性麻風病、毛細血管瘤、扁平苔蘚、結(jié)節(jié)性紅斑、痤瘡、多毛癥、毒性表皮壞死、多形性紅斑、皮膚T-細胞淋巴瘤、精神病、認知障礙、記憶紊亂、心境障礙、抑郁、兩極性精神障礙、焦慮癥和人格障礙組成的組，所述方法包括對需要這種治療的患者給以如權(quán)利要求1-36任意一項所要求保護的化合物或其藥學上可接受的鹽。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中所述障礙選自由舒張期或收縮期充血性心力衰竭、炎癥、類風濕性關(guān)節(jié)炎、自體免疫障礙、哮喘或慢性阻塞性肺疾病組成的組。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的方法，其中所述障礙是舒張期或收縮期充血性心力衰竭、炎癥或類風濕性關(guān)節(jié)炎。
41.根據(jù)權(quán)利要求1-36任意一項的化合物或其藥學上可接受的鹽作為藥物的用途，所述藥物用于治療康恩氏綜合征、原發(fā)性與繼發(fā)性醛固酮過多癥、鈉潴留增加、鎂與鉀排泄增加(利尿)、水潴留增加、高血壓(僅收縮壓和合并的收縮壓/舒張壓)、心律失常、心肌纖維變性、心肌梗塞、巴特氏綜合征、與過量兒茶酚胺水平有關(guān)的障礙、舒張期與收縮期充血性心力衰竭(CHF)、外周血管疾病、糖尿病性腎病、伴有水腫與腹水的肝硬化、食管靜脈曲張、艾迪生氏病、肌肉虛弱、皮膚黑色素沉著增加、體重減輕、低血壓、低血糖、庫欣氏綜合征、肥胖、高血壓、葡萄糖耐受不良、高血糖、糖尿病、骨質(zhì)疏松、多尿癥、煩渴、炎癥、自體免疫障礙、與器官移植有關(guān)的組織排斥、惡性腫瘤(例如白血病和淋巴瘤)、急性腎上腺機能不全、先天性腎上腺增生、風濕熱、結(jié)節(jié)性多動脈炎、肉芽腫性多動脈炎、骨髓細胞系抑制、免疫增殖/細胞程序死亡、HPA軸抑制與調(diào)節(jié)、hypercortisolemia、Th1/Th2細胞因子平衡調(diào)控、慢性腎疾病、中風與脊髓損傷、高鈣血、高血糖、急性腎上腺機能不全、慢性原發(fā)性腎上腺機能不全、繼發(fā)性腎上腺機能不全、先天性腎上腺增生、腦水腫、血小板減少、利特爾氏綜合征、系統(tǒng)性炎癥、炎性腸疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性多關(guān)節(jié)炎、韋格內(nèi)氏肉芽腫病、巨細胞性關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、枯草熱、變應性鼻炎、接觸性皮炎、特異性皮炎、剝脫性皮炎、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、腱炎、粘液囊炎、克隆氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、自體免疫性慢性活動性肝炎、肝炎、肝硬化、炎性脫發(fā)、脂膜炎、牛皮癬、炎性囊腫、壞疽性膿皮病、尋常天皰瘡、大皰性天皰瘡、皮肌炎、嗜酸細胞性筋膜炎、復發(fā)性多軟骨炎、炎性脈管炎、肉樣瘤病、斯威特氏病、1型反應性麻風病、毛細血管瘤、扁平苔蘚、結(jié)節(jié)性紅斑、痤瘡、多毛癥、毒性表皮壞死、多形性紅斑、皮膚T-細胞淋巴瘤、精神病、認知障礙、記憶紊亂、心境障礙、抑郁、兩極性精神障礙、焦慮癥或人格障礙。
42.根據(jù)權(quán)利要求1-36任意一項的化合物在藥物制造中的用途，所述藥物用于治療康恩氏綜合征、原發(fā)性與繼發(fā)性醛固酮過多癥、鈉潴留增加、鎂與鉀排泄增加(利尿)、水潴留增加、高血壓(僅收縮壓和合并的收縮壓/舒張壓)、心律失常、心肌纖維變性、心肌梗塞、巴特氏綜合征、與過量兒茶酚胺水平有關(guān)的障礙、舒張期與收縮期充血性心力衰竭(CHF)、外周血管疾病、糖尿病性腎病、伴有水腫與腹水的肝硬化、食管靜脈曲張、艾迪生氏病、肌肉虛弱、皮膚黑色素沉著增加、體重減輕、低血壓、低血糖、庫欣氏綜合征、肥胖、高血壓、葡萄糖耐受不良、高血糖、糖尿病、骨質(zhì)疏松、多尿癥、煩渴、炎癥、自體免疫障礙、與器官移植有關(guān)的組織排斥、惡性腫瘤(例如白血病和淋巴瘤)、急性腎上腺機能不全、先天性腎上腺增生、風濕熱、結(jié)節(jié)性多動脈炎、肉芽腫性多動脈炎、骨髓細胞系抑制、免疫增殖/細胞程序死亡、HPA軸抑制與調(diào)節(jié)、hypercortisolemia、Th1/Th2細胞因子平衡調(diào)控、慢性腎疾病、中風與脊髓損傷、高鈣血、高血糖、急性腎上腺機能不全、慢性原發(fā)性腎上腺機能不全、繼發(fā)性腎上腺機能不全、先天性腎上腺增生、腦水腫、血小板減少、利特爾氏綜合征、系統(tǒng)性炎癥、炎性腸疾病、系統(tǒng)性紅斑良瘡、盤狀紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性多關(guān)節(jié)炎、韋格內(nèi)氏肉芽腫病、巨細胞性關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、枯草熱、變應性鼻炎、接觸性皮炎、特異性皮炎、剝脫性皮炎、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、腱炎、粘液囊炎、克隆氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、自體免疫性慢性活動性肝炎、肝炎、肝硬化、炎性脫發(fā)、脂膜炎、牛皮癬、炎性囊腫、壞疽性膿皮病、尋常天皰瘡、大皰性天皰瘡、皮肌炎、嗜酸細胞性筋膜炎、復發(fā)性多軟骨炎、炎性脈管炎、肉樣瘤病、斯威特氏病、1型反應性麻風病、毛細血管瘤、扁平苔蘚、結(jié)節(jié)性紅斑、痤瘡、多毛癥、毒性表皮壞死、多形性紅斑、皮膚T-細胞淋巴瘤、精神病、認知障礙、記憶紊亂、心境障礙、抑郁、兩極性精神障礙、焦慮癥或人格障礙。
全文摘要
本發(fā)明提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽，包含有效量式I化合物與適合的載體、稀釋劑或賦形劑的組合的藥物組合物，以及治療生理學障礙、特別是充血性心臟疾病的方法，包括對需要這種治療的患者給以有效量式I化合物。
文檔編號C07D209/10GK1742007SQ200480002685
公開日2006年3月1日 申請日期2004年1月20日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月22日
發(fā)明者M·G·貝爾, K·加瓦蒂那納斯, D·L·格納特, T·A·格雷賽, P·K·賈達夫, P·A·蘭德, M·I·斯坦柏格 申請人:伊萊利利公司