專利名稱：一種頭孢類藥物中間體晶體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，涉及頭孢菌素晶體的合成，更具體的說，是頭孢菌素中間體7-氨基-3-氯甲基-3-頭孢烷酸-4-羧酸對甲氧基芐基酯鹽酸鹽晶體(I)及其制備方法。
背景技術(shù)：
由下式 所代表的是已知可以用于合成多種頭孢菌素抗生素及其衍生物如頭孢吡肟(CN1392149A)、頭孢唑啉(CN1338459A)的重要中間體化合物。
本發(fā)明是我們先前工作的延續(xù)，先前工作已通過CN1338459A所披露，在CN1338459A專利中，本發(fā)明人公開的是由式(I)所示的頭孢菌素中間體化合物的制備，它是以化合物(II)為原料，以二氯甲烷為溶劑經(jīng)與PCL5、吡啶、醇進行低溫裂解反應(yīng)而得到。按此方法，制得的式(I)所示的化合物，為無定形粉末狀固體，僅適于CN1338459A專利的下一步反應(yīng)要求，不適宜商業(yè)化貯存。在適度的貯存條件下，短時間內(nèi)即有顏色變深的現(xiàn)象發(fā)生，分解點明顯下降。因此我們在該制備方法的基礎(chǔ)上，又做了進一步的深入研究，發(fā)現(xiàn)了一種制備式(I)中間體化合物晶體的方法，該晶體純度高，可在適度條件下，相對較長時間內(nèi)穩(wěn)定貯存。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的之一在于提供一種在經(jīng)濟適度的貯存條件下，較長時間內(nèi)穩(wěn)定存在的晶體形式的頭孢菌素中間體7-氨基-3-氯甲基-3-頭孢烷酸-4-羧酸對甲氧基芐基酯鹽酸鹽(I)。
本發(fā)明的另一目的在于提供頭孢菌素中間體(I)晶體的制備方法。
本發(fā)明是通過下述技術(shù)方案予以實現(xiàn) 式(I)所示的頭孢菌素中間體的晶體是白色或類白色結(jié)晶，其特征在于具有下表所列的X-射線粉末衍射圖譜，該圖譜的測定條件和測定數(shù)據(jù)如下儀器日本理學(xué)D/MAX-2500 X射線衍射儀靶Cu-Kα輻射(λ＝1.5405_)/石墨單色器管壓40kv管流100mA掃描范圍2θ＝0-40°

其中，d為晶面間距，I/I0相對強度。
本發(fā)明的式(I)所示的頭孢菌素中間體化合物的晶體，可通過該化合物的無定形物制得。
該方法包括使式(I)所表示的頭孢菌素中間體的無定形物經(jīng)堿游離，溶解在一種有機溶劑中，隨后與鹽酸成鹽；再在另一種有機溶劑中析出結(jié)晶的過程。
該方法中，所選的一種有機溶劑為醚類溶劑，優(yōu)選四氫呋喃，溶劑的用量通常在1～20份重量，優(yōu)選3～6份重量。
該方法中，所選的另一種有機溶劑為酮類或酯類，特別優(yōu)選酮類，所述的酮類是丙酮、丁酮、甲基異丁酮中的一種或兩種以上混合溶劑。酮的用量通常在10～30份重量，優(yōu)選10～20份重量。
該方法中，所選的堿為有機堿，優(yōu)選低級烷基(C1～C4)取代的仲胺或叔胺，如三乙胺、叔丁胺等，特別優(yōu)選三乙胺，有機堿的用量以加入堿后，物料溶解，pH6.0～7.5為宜，優(yōu)選pH6.5～7.0。
該方法中，反應(yīng)溫度通?？刂圃?℃～30℃，優(yōu)選0℃～10℃。
本發(fā)明的積極效果由本發(fā)明制備出的頭孢菌素中間體(I)的晶體，結(jié)晶性好，純度高，在適度的商業(yè)貯存的條件下，長時間內(nèi)保持穩(wěn)定，不變色，分解點不下降，更適用于多種頭孢菌素抗生素及衍生物的合成。


圖1是本發(fā)明頭孢菌素中間體(I)的晶體的X-射線粉末衍射圖譜。
圖2是頭孢菌素中間體(I)的無定形物的X-射線粉末衍射圖譜。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的說明，但下列給出的具體實施例操作并不局限本發(fā)明要求保護的范圍。
其中，式(I)的無定形化合物的制備用參考實施例表示；本發(fā)明的式(I)晶體的制備用實施例表示；本發(fā)明的晶體在制備頭孢菌素藥物中的應(yīng)用，以頭孢吡肟為例，以應(yīng)用實施例表示，參照下列反應(yīng)路線所表述的方法進行 鹽酸頭孢吡肟VII參考實施例1化合物(I)的無定形物的制備將PCl5(20.7g，0.099mol)，二氯甲烷(180mL)于500mL反應(yīng)瓶中，室溫下攪拌溶解，5℃下滴加吡啶8mL，反應(yīng)30分鐘，加入化合物(II)(20g，0.041mol)，于該溫度下，反應(yīng)4小時，然后降溫到-25℃，加入甲醇，反應(yīng)2小時，滴加常水(180mL)，0℃水解1小時，得化合物(I)的無定形固體15.3g，收率91％。
X-射線粉末衍射圖譜見圖2，測定條件同圖1。
實施例1取化合物(I)的無定形固體50g，加入四氫呋喃150ml，冰浴攪拌，10℃以下滴加三乙胺至pH＝7.0，攪拌反應(yīng)0.5小時后過濾，向濾液中加入丙酮600ml，攪拌下滴加濃HCl 20ml，析出白色結(jié)晶， 冷卻后過濾，適量丙酮洗，得化合物(I)的白色結(jié)晶性固體45g，即7-氨基-3-氯甲基-3-頭孢烷酸-4-羧酸對甲氧基芐基酯鹽酸鹽(I)的晶體，收率90％，熔點148℃-150℃(分解點)。
紅外光譜數(shù)據(jù)如下IR(KCl，cm-1)2899，2835，2765，2602，1786，1723元素分析C16H17ClN2O4S·HCl實測值(％) C，47.26；H，4.41；N，6.87；S 7.80；Cl 17.46理論值(％) C，47.35；H，4.44；N，6.91；S 7.89；Cl 17.511H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.66-3.79(2H，m)，3.74(3H，s)，4.48和4.60(2H，ABq)，5.18(1H，d，J＝12HZ)，5.2 3(2H，s)，5.26(1H，d，J＝4.4HZ)，6.92(2H，d，J＝8.4HZ)，7.35(2H，d，J＝8.4HZ)，9.37(2H，br.s)。
X-射線粉末衍射圖譜見圖1，其測定條件和測定數(shù)據(jù)如下儀器日本理學(xué)D/MAX-2500 X射線衍射儀靶Cu-Kα輻射(λ＝1.5405_)/石墨單色器管壓40kv管流100mA掃描范圍2θ＝0-40°

其中d為晶面間距，I/I0相對強度。
實施例2取化合物(I)的無定形固體50g，加入四氫呋喃300ml，冰浴攪拌，2℃以下滴加叔丁胺至pH＝7.0，攪拌反應(yīng)0.5小時后過濾，向濾液中加入丁酮1000ml，攪拌下滴加濃HCl 20ml，析出白色結(jié)晶，冷卻過濾，適量丙酮洗，得白色結(jié)晶性固體43g，即為式(I)所示物的晶體，收率86％，熔點148℃-150℃(分解點)。
紅外光譜、核磁共振氫譜、元素分析數(shù)據(jù)及X-射線粉末衍射圖譜的測定條件和測定數(shù)據(jù)同實施例1。
應(yīng)用實施例1鹽酸頭孢吡肟的制備(a)7β-甲酰胺基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐基酯(III)的制備取本發(fā)明化合物(I)的晶體60g、四氫呋喃120ml，依次加入到250ml的反應(yīng)瓶中，冰浴下滴加三乙胺20.5ml，滴畢，撤冰浴，室溫攪拌1小時，過濾，四氫呋喃60ml分三次洗滌，濾液待用。
于另一個250ml反應(yīng)瓶中，加入甲酸27.3ml、乙酐68.4ml，于40-50℃攪拌反應(yīng)1小時，過濾，將上述待用濾液傾入，析出淺黃色結(jié)晶，繼續(xù)于45℃，保溫反應(yīng)1小時，降溫，冰浴攪拌1小時，過濾，乙醇洗，得38.1g白色固體化合物7β-甲酰胺基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐基酯(III)。
1HNMR(DMSO-d6)δ3.67(2H，ABq)、3.78(3H，S)、4.55(2H，bs)、5.22(1H，d)、5.27(2H，S)、5.87(1H，dd)、6.97(2H，d)、8.16(1H，S)、9.10(1H，d)。
(b)7β-甲酰胺基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(IV)制備將7β-甲酰胺基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐基酯(III)35g，二氯甲烷105ml，苯甲醚35ml依次加入500ml反應(yīng)瓶中，冰浴下滴加三氟乙酸135ml，室溫下攪拌1小時后，將反應(yīng)液倒入異丙醚400ml和乙酸乙酯400ml的混合液中，過濾收集產(chǎn)生的沉淀物，得白色固體化合物7β-甲酰胺基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(IV)16.1g。
1HNMR(DMSO-d6)δ3.63(2H，ABq)、4.55(2H，S)、5.15(1H，d)、5.79(1H，m)、8.12(1H，s)、9.10(1H，d)。
(c)7β-甲酰胺基-3-(1-甲基-1-吡咯烷鎓基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(V)的制備于250ml反應(yīng)瓶中，加入化合物7β-甲酰胺基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(IV)27.7g，四氫呋喃110ml，室溫滴加N-甲基吡咯烷10.4ml，滴畢，室溫攪拌30分鐘后，將反應(yīng)液傾入甲醇50ml中，過濾，得淺黃色固體化合物7β-甲酰胺基-3-(1-甲基-1-吡咯烷鎓基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(V)22g。
IR(KBr)3420，2948，2920，1770，1666，1612，1468，1391，1244cm-11HNMR(300MHZ，DMSO)δ2.09(4H，m)、2.92(3H，S)、3.43(4H，m)、3.85(2H，q，J＝20)、4.03(2H，q，J＝14)、5.10(1H，d，J＝5.1)、5.64(1H，q)、8.13(1H，S)、9.00(1H，d)LC/MSM+1＝326(d)7β-氨基-3-(1-甲基-1-吡咯烷基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸雙鹽酸鹽(VI)的制備在室溫下，將濃鹽酸16ml加入化合物7β-甲酰胺基-3-(1-甲基-1-吡咯烷鎓基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(V)20g與甲醇100ml的混合物中，在同樣的溫度下，攪拌3小時后，將混合物滴加到乙酸乙酯100ml中，濾出固體，即得白色固體化合物7β-氨基-3-(1-甲基-1-吡咯烷基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸雙鹽酸鹽(VI)22.5g。
1HNMR(100MHZ，D2O)δ2.13(4H，m)、2.90(3H，S)、3.45(4H，m)、3.91(2H，1Bq)、4.60(2H，m)、5.10(1H，d)、5.30(1H，d)。
(e)1-[[7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)(甲氧亞胺基)乙酰胺基]-3-頭孢烯-4-羧基-3-基]甲基]-1-甲基吡咯烷鎓鹽氯化物鹽酸鹽一水合物，即鹽酸頭孢吡肟(VII)的制備將化合物7β-氨基-3-(1-甲基-1-吡咯烷基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸雙鹽酸鹽(VI)5g、水50ml、DMF100ml的混合物，加入AE活性酯4.8g，反應(yīng)過程中用NaHCO3調(diào)pH6-7，反應(yīng)3小時，用濃鹽酸調(diào)pH＝1，然后，將反應(yīng)液慢慢傾入1L丙酮中，析出白色結(jié)晶，過濾得1-[[7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧亞胺基)乙酰胺基]-3-頭孢烯-4-羧基-3-基]甲基]-1-甲基吡咯烷鎓鹽氯化物鹽酸鹽一水合物，即鹽酸頭孢吡肟(VII)7.8g。
IR(KBr)3300-3000，3055-2937，3200-2500，1772，1677，1654，1635，1560，1440，949cm-11HNMR(200MHZ，DMSO)δ2.08(4H，m)、2.93(3H，S)、3.7和3.4(4H，m)、3.92(3H，S)、4.05和3.62(2H，ABq，J＝17.3)、4.59和4.34(2H，ABq，J＝14.8)、5.34(1H，d，J＝5.4)、5.86(1H，dd，J＝4.3)、6.09(1H，S)、9.86(1H，d，J＝7.6)元素分析C19H25ClN6O5S2·HCl·H2O實測值(％) C，39.72；H，4.64；N，14.65；S，11.21；Cl，12.16理論值(％) C，39.93；H，4.94；N，14.70；S，11.22；Cl，12.4權(quán)利要求
1.由下式所表示的頭孢菌素中間體的晶體，
該晶體具有下列X-射線粉末衍射圖譜，該圖譜是使用Cu-Kα輻射(λ＝1.5405_)，測得的晶體特征如下(d為晶面間距，I/I0為相對強度)
2.制備權(quán)利要求1所述的頭孢菌素中間體(I)晶體的方法，該方法包括使上式(I)所示的無定形固體經(jīng)堿游離，在一種有機溶劑中溶解后，與鹽酸成鹽；再在另一種有機溶劑中析出結(jié)晶。
3.如權(quán)利要求2所述的制備頭孢菌素中間體晶體的方法，其中所述的一種有機溶劑為醚類；另一種有機溶劑為酮類。
4.如權(quán)利要求3所述的制備頭孢菌素中間體晶體的方法，其中所述的酮類是丙酮、丁酮、甲基異丁酮中的一種或兩種以上混合溶劑。
5.如權(quán)利要求3所述的制備頭孢菌素中間體晶體的方法，其中所述的醚類為四氫呋喃。
6.如權(quán)利要求2所述的制備頭孢菌素中間體晶體的方法，其中所述的堿為C1-C4低級烷基取代的仲胺或叔胺。
7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其中所述的仲胺或叔胺為三乙胺或叔丁胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及頭孢菌素中間體7－氨基－3－氯甲基－3－頭孢烷酸－4－羧酸對甲氧基芐基酯鹽酸鹽(I)的晶體及其制備方法。該方法包括將該化合物的無定形固體經(jīng)堿游離后，在一種有機溶劑中溶解，與鹽酸成鹽，再在另一種有機溶劑中析出結(jié)晶的步驟，從而獲得本發(fā)明的晶體。本發(fā)明所獲得的該頭孢菌素(I)的晶體純度高，質(zhì)量穩(wěn)定，宜于商業(yè)貯存，更適用于多種頭孢菌素抗生素及衍生物的合成。
文檔編號C07D501/00GK1634930SQ20041007286
公開日2005年7月6日 申請日期2004年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月25日
發(fā)明者孟紅, 趙平 申請人:天津藥物研究院, 天津市醫(yī)藥集團技術(shù)發(fā)展有限公司