專利名稱：一種合成常山堿與ru－19110中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種雜環(huán)化合物，尤其是含六節(jié)環(huán)，不與其它環(huán)稠合，帶一個氮原子作為唯一的雜環(huán)原子，尤其是一種合成常山堿與RU-19110中間體(2R，3S)-1-芐氧基羧基-2-烯丙基-3-烷氧基派啶的方法。
背景技術(shù)：
瘧疾是最嚴(yán)重的典型性寄生蟲病之一，除了肺結(jié)核之外，它是傳染病中致死人數(shù)最多的一種病例。許多的藥物，例如常山、氯喹、喹啉都對瘧疾有療效。常山(Dichroa febrifugelour)是一種常用的中藥，主要用于治療瘧疾，其中抗瘧疾的有效成分為常山堿和異常山堿。常山堿的抗瘧疾活性是奎寧抗藥性的100倍以上，異常山堿的抗瘧疾活性于奎寧的抗藥性相當(dāng)，雖說常山堿和異常山堿都因?yàn)閲I吐等副作用未能被推廣應(yīng)用，但是，對其結(jié)構(gòu)改造和類似物的合成一直未停止過。法國Roussel-Uclaf公司研發(fā)的治療硬皮病、防纖維化藥RU-19110已經(jīng)進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)。常山堿、異常山堿和RU-19110是哌啶生物堿，也可以歸屬為喹唑類生物堿，常山堿是我國科學(xué)家于1950年首次分離出，其絕對構(gòu)型于1999年通過不對稱合成才最終確定。目前，合成常山堿、異常山堿和Ru-19110的最關(guān)鍵的中間體絕大多為(3S)-9-芐氧基羧基-2-烯丙基-3-羥基派啶，二位取代的烯丙基構(gòu)型可為R，也可為S，然后分別經(jīng)過不同的路線合成常山堿和異常山堿。常山堿、異常山堿和RU-19110的結(jié)構(gòu)式為 異常山堿 常山堿 RU-19110目前，有關(guān)合成常山堿最成功可行的方法為日本人Takeuchi Y.(Chemical Communication2000，1643-1644)報道，他主要通過生物酶還原得到了(2S，3S)-9(P＝H)關(guān)鍵中間體。主要合成路線為
(2S，3S)-9 異常山堿 常山堿該方法經(jīng)過11步，總收率為5.88％，但是合成(2S，3S)-9的初始原料價格相對較高，關(guān)鍵步驟要通過酶還原，產(chǎn)率不太理想(40％～60％)。同年，日本人Ogasawara K(OrganicLetter 2000，3193)課題組采用合成方法制得了關(guān)鍵中間體(2R，3S)-9，合成路線如下 此方法雖然對常山堿進(jìn)行了不對稱合成，但是路線要經(jīng)過二十多步，按照其本人報道的產(chǎn)率，從合成的中間體出發(fā)，總收率為11％，但是，總路線很長，部分試劑(諸如RCM，PtO2等)昂貴，而且用到了極易升華的、劇毒的OsO4試劑，操作極為不便，同時給環(huán)境帶來很大的污染。此路線很難進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。
此外，1999年日本人Kobayashi Shu(J.Organic Chemistry 1999 6833；TetrahehedronLetter 1999，2175)課題組也對(2R，3S)-1對映體的等效合成子進(jìn)行了不對稱合成
利用這種方法，路線中的兩處關(guān)鍵步驟選擇性不理想，總收率也較低。另外KobayashiShu(J.American Chemical，Society，2001，123，12510)等人在合成方法上作了改進(jìn)。我們課題組于2003年也報道了(Synlett，2003，1663-1667)以L-谷氨酸為手性源，對常山堿進(jìn)行不對稱合成的方法。合成路線如下 上述合成方法雖說路線較短，但是關(guān)鍵步驟的選擇性不太理想，總收率較低(3.6％)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在提供一種以廉價易得的天然化合物L(fēng)-谷氨酸合成六員環(huán)酰亞胺為原料，建立了高選擇性地合成常山堿與RU-19110中間體(2R，3S)-1-芐氧基羧基-2-烯丙基-3-烷氧基派啶的方法。
本發(fā)明的具體合成路線如下，在下文的陳述中，特定的合成產(chǎn)物是根據(jù)結(jié)構(gòu)式中的編號，用阿拉伯?dāng)?shù)字表示。R或S表示化合物地絕對構(gòu)型，Cbz表示芐氧羰基，PMB表示對甲氧基芐基，TBS表示叔丁基二甲基硅基，Bn表示芐基(P＝H，TBS，Bn)。
X1＝X2＝H；X1＝Br，X2＝Br本發(fā)明的步驟為步驟1化合物4在一種鹵代烴或醚類溶劑中與一種保護(hù)劑反應(yīng)，經(jīng)過濃縮、硅膠柱層析后得到化合物5(P＝TBS)。所說的保護(hù)劑選自一種有機(jī)硅烷和一種堿，或者另一種鹵代烴，所說的有機(jī)硅烷選自叔丁基二甲基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷；所說的鹵代烴選自C1～C4的鹵代烴，特別選自二氯甲烷或三氯甲烷；所說的醚選自C2～C4的脂肪醚或脂環(huán)醚，特別是乙醚或四氫呋喃；所說的堿是叔胺，特別是咪唑，吡啶或三乙胺；所說的另一種鹵代烴選自鹵化芐，特別選自溴化芐或氯化芐。
步驟2化合物5在一種鹵代烴或醚類溶劑中與烯丙基鎂試劑反應(yīng)，經(jīng)過萃取、干燥、濃縮、硅膠柱層析后得到化合物6。所說的鹵代烴選自C1～C4的鹵代烴，特別是二氯甲烷或三氯甲烷；所說的醚選自C2～C4的脂肪醚或脂環(huán)醚，特別是乙醚或四氫呋喃。
步驟3化合物6在一種鹵代烴溶劑中與一種路易斯酸和一種硅烷反應(yīng)，經(jīng)過萃取、干燥、濃縮、硅膠柱層析后得到化合物7。所說的鹵代烴選自C1～C4的鹵代烴，特別是二氯甲烷或三氯甲烷；所說的路易斯酸選自四氯化錫或三氟化硼乙醚，所說的硅烷特別選自三乙基硅烷。
步驟4化合物7在一種腈和水的混合溶劑中與硝酸鈰銨反應(yīng)，經(jīng)過萃取、干燥、濃縮、硅膠柱層析后得到化合物8。所說的腈選自乙腈。
步驟5化合物8在一種醚類溶劑中與氫化鋰鋁反應(yīng)，經(jīng)過過濾、濃縮后在和氯甲酸芐酯在一種鹵代烴溶劑中和一種堿存在的條件下，室溫反應(yīng)，經(jīng)過萃取、濃縮、硅膠柱純化得到保護(hù)(脫保護(hù))的(2R，3S)-9。所說的醚選自C2～C4的脂肪醚或脂環(huán)醚，特別是乙醚或四氫呋喃；所說的鹵代烴選自C1～C4的鹵代烴，特別是二氯甲烷或三氯甲烷；所說的堿是叔胺或碳酸鹽，特別是吡啶，三乙胺或碳酸鉀。
步驟6化合物9在一種鹵代烴或醚類溶劑中與間氯過氧苯甲酸反應(yīng)，經(jīng)過萃取、干燥、濃縮、硅膠柱層析后得到化合物10。所說的鹵代烴選自C1～C4的鹵代烴，特別是二氯甲烷或三氯甲烷；所說的醚選自C2～C4的脂肪醚或脂環(huán)醚，特別是乙醚或四氫呋喃。
本發(fā)明以廉價易得的酰亞胺4(合成方法見中國專利ZL02143833.1)為原料，高產(chǎn)率、高選擇性地合成了化合物(2R，3S)-9，并從(2R，3S)-9出發(fā)可以合成常山堿和RU-19110，本發(fā)明的各步驟操作分離簡單，產(chǎn)率較高，所用的試劑均為常用試劑，廉價易得，路線較短(最終藥物共9步)，總收率較高(總收率8.43％)。
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
實(shí)施例1步驟1合成(S)-3-叔丁基二甲基硅氧基-1-(4-甲氧基芐基)-2，6-哌啶二酮5在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往化合物4(17.61mmol)和咪唑(35.21mmol)二氯甲烷溶液中加入叔溶解叔丁基二甲基氯硅烷(17.61mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)。室溫攪拌6h，加入水，分液，水相用二氯甲烷萃取3次，有機(jī)層用飽和食鹽水(10mL×3)洗3次，無水硫酸鈉干燥，濃縮。粗產(chǎn)品用硅膠柱柱純化得無色固體5(83％)。
步驟2合成(S)-1-(4-甲氧芐基)-5-(叔丁基二甲基硅氧基)-6-烯丙基-6-羥基-2-哌啶酮6在氮?dú)獗Ｗo(hù)下往溶解化合物5(2.8mmol)的二氯甲烷中，在-78℃時慢慢加入AllyMgBr(8.4mmol)的乙醚溶液，攪拌3h。加入10mL NH4Cl和10mL飽和NaCl淬滅。用無水乙醚萃取(20mL×3)3次。有機(jī)相再用飽和NaCl(10mL×3)洗滌3次。無水Na2SO4干燥，濃縮，粗產(chǎn)品用硅膠(EtOAc/PE)柱柱純化得白色固體6(82％)，區(qū)域選擇性為12/88。
步驟3合成(S)-1-(4-甲氧芐基)-5-(叔丁基二甲基硅氧基)-6-烯丙基-2-哌啶酮7在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物6(0.71mmol)溶解在CH2Cl2(15mL)中，降溫至-78℃，加入Et3SiH(7.1mmoL)和SnCl4(2.13mmoL)。自然攪拌升至室溫反應(yīng)8h。用飽和NaHCO3淬滅反應(yīng)，分液，水相用CH2Cl2萃取(10mL×3)3次，有機(jī)相用飽和氯化納洗滌3次，經(jīng)Na2SO4干燥后，濃縮，粗產(chǎn)品用硅膠柱層析純化，得到無色液體7(65％)。
步驟4合成(5S，6R)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-6-烯丙基哌啶酮8將化合物7(2.06mmol)溶解在乙腈(75mmL)和水(25mL)中，加入硝酸鈰銨(8.24mmoL)，室溫攪拌30min。用水(20mL)淬滅反應(yīng)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)3次，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉洗滌3次，經(jīng)Na2SO4干燥后，濃縮，粗產(chǎn)品用硅膠柱層析純化，得到無色晶體8(63％)。
步驟5合成(2R，3S)-1-芐氧羰基-3-羥基-2-烯丙基哌啶酮9在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將溶解化合物8(2.13mmol)的四氫呋喃(6mL)溶液0℃時慢慢加入到氫化鋰鋁的四氫呋喃溶液中，升至60℃攪拌5h。用十水硫酸鈉淬滅反應(yīng)，過濾，濃縮后，加入二氯甲烷(15mL)和催化量的DMAP，氮?dú)獗Ｗo(hù)下慢慢加入氯甲酸芐酯(4mmol)和三乙胺(4mmol)，室溫攪拌過夜，用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉萃滅反應(yīng)。分液，水相用二氯甲烷萃取3次，有機(jī)相依次用飽和碳酸氫鈉和氯化鈉洗滌3次，經(jīng)Na2SO4干燥后，濃縮，粗產(chǎn)品用硅膠柱層析純化，得到3-羥基-9。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下所得到的3-羥基-9(1.45mmol)和咪唑(3mmol)的DMF溶液中加入叔溶解叔丁基二甲基氯硅烷(1.74mmol)的DMF溶液(3mL)。室溫攪拌20h，加入水，萃取，分液，水相用二氯甲烷萃取3次，有機(jī)層用飽和食鹽水洗3次，無水Na2SO4干燥，濃縮。粗產(chǎn)品用硅膠柱柱純化得3-OTBS-9(59％)。
步驟6合成(2R，3S)-1-芐氧羰基-3-叔丁基二甲基硅氧基-2-環(huán)養(yǎng)丙基哌啶酮10往溶解化合物3-OTBS-9(200mg)的CH2Cl2中在-0℃時加入MCPBA(266mg)，室溫攪拌6h。加入20％Na2S2O3溶液用二氯甲烷萃取3次。有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉和氯化鈉洗滌3次。Na2SO4干燥，濃縮，粗產(chǎn)品用硅膠(EtOAc/PE)柱柱純化得無色液體10(產(chǎn)率75％)。
實(shí)施例2步驟1 合成(S)-3-叔丁基二甲基硅氧基-1-(4-甲氧基芐基)-2，6-哌啶二酮5化合物5的操作和實(shí)施例1中的操作相同，反應(yīng)的溶劑改為四氫呋喃，室溫攪拌12h，收率為89％。
步驟2 合成(S)-1-(4-甲氧芐基)-5-(叔丁基二甲基硅氧基)-6-烯丙基-6-羥基-2-哌啶酮6在氮?dú)獗Ｗo(hù)下往溶解化合物5(300mg)的四氫呋喃中在-78℃時慢慢加入稀丙基溴化鎂的乙醚溶液，攪拌5h。用飽和NH4Cl淬滅。用無水乙醚萃取3次。Na2SO4干燥，濃縮，粗產(chǎn)品用硅膠(EtOAc/PE)柱柱純化制得6產(chǎn)率76％，區(qū)域選擇性為20/80。
步驟3 合成(S)-1-(4-甲氧芐基)-5-(叔丁基二甲基硅氧基)-6-烯丙基-2-哌啶酮7氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物6溶解在CH2Cl2中，降溫至-78℃，加入Et3SiH和三氟化硼乙醚。自然攪拌升至室溫反應(yīng)10h。用飽和NaHCO3淬滅反應(yīng)，分液，水相用CH2Cl2萃取3次，有機(jī)相用飽和氯化納洗滌3次，經(jīng)Na2SO4干燥后，濃縮，粗產(chǎn)品用硅膠柱層析純化，得到化合物7(69％)。
步驟4 合成(5S，6R)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-6-烯丙基哌啶酮8化合物8的操作和實(shí)施例1中的操作相同，0～25℃攪拌4h，收率為38％。
步驟5 合成(2R，3S)-1-芐氧羰基-3-羥基-2-烯丙基哌啶酮9氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將溶解化合物8的四氫呋喃溶液慢慢加入到氫化鋰鋁的四氫呋喃溶液中，升至60℃攪拌2h。用十水流酸鈉淬滅反應(yīng)，過濾，濃縮后，加入二氯甲烷，氮?dú)獗Ｗo(hù)下慢慢加入氯甲酸芐酯和三乙胺，攪拌過夜，用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉萃滅反應(yīng)。分液，水相用二氯甲烷萃取3次，有機(jī)相依次用飽和碳酸氫鈉和氯化鈉洗滌3次，經(jīng)Na2SO4干燥后，濃縮，粗產(chǎn)品用硅膠柱層析純化，得到無色液體，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往所得到的無色液體和咪唑的四氫呋喃溶液中加入叔溶解叔丁基二甲基氯硅烷。室溫攪拌60h，用無水乙醚萃取，用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮。粗產(chǎn)品用硅膠柱柱純化得無色液體9產(chǎn)率28％。
步驟6 合成(2R，3S)-1-芐氧羰基-3-叔丁基二甲基硅氧基-2-環(huán)養(yǎng)丙基哌啶酮10往溶解化合物9的CH2Cl2中在加入MCPBA，室溫攪拌18h。加入20％硫代硫酸鈉溶液用二氯甲烷萃取3次。有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉和氯化鈉洗滌3次。Na2SO4干燥，濃縮，粗產(chǎn)品用硅膠(EtOAc/PE)柱純化得無色液體10產(chǎn)率53％。
實(shí)施例3步驟1 合成(S)-3-叔丁基二甲基硅氧基-1-(4-甲氧基芐基)-2，6-哌啶二酮5化合物5的操作和實(shí)施例1中的操作相同，反應(yīng)的溶劑改為N’N-二甲基甲酰胺，所用的堿為三乙胺，室溫攪拌15h，收率為55％。
步驟2 合成(S)-1-(4-甲氧芐基)-5-(叔丁基二甲基硅氧基)-6-烯丙基-6-羥基-2-哌啶酮6化合物6按照實(shí)施例1的步驟2制備。
步驟3 合成(S)-1-(4-甲氧芐基)-5-(叔丁基二甲基硅氧基)-6-烯丙基-2-哌啶酮7氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物6溶解在二氯甲烷中，降溫至-78℃，加入三乙基硅烷和四氯化錫。自然攪拌升至室溫反應(yīng)16h。用飽和NaHCO3淬滅反應(yīng)，分液，水相用CH2Cl2萃取3次，有機(jī)相用飽和氯化納洗滌3次，經(jīng)Na2SO4干燥后，濃縮，粗產(chǎn)品用硅膠柱層析純化，得到化合物7(34％)。
步驟4 合成(5S，6R)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-6-烯丙基哌啶酮8化合物8的操作和實(shí)施例1中的操作相同，0℃攪拌1h，收率為44％。
步驟5 合成(2R，3S)-1-芐氧羰基-3-羥基-2-烯丙基哌啶酮9化合物9按照實(shí)施例1中的步驟來制備。
步驟6 合成(2R，3S)-1-芐氧羰基-3-叔丁基二甲基硅氧基-2-環(huán)養(yǎng)丙基哌啶酮10往溶解化合物9的CH2Cl2中在加入MCPBA和碳酸氫鈉固體，室溫攪拌2.5h。加入20％Na2S2O3溶液用二氯甲烷萃取3次。有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉和氯化鈉洗滌3次。Na2SO4干燥，濃縮，粗產(chǎn)品用硅膠(EtOAc/PE)柱柱純化得無色液體11產(chǎn)率46％。
實(shí)施例4步驟1 合成(S)-3-芐氧基-1-(4-甲氧基芐基)-2，6-哌啶二酮5將化合物4溶解在乙醚溶液中，加入3個當(dāng)量的氧化銀和3個摩爾量的溴化芐，室溫反應(yīng)5天，過濾，濃縮，柱純化，得到化合物5，收率為51％。
步驟2 合成(S)-1-(4-甲氧芐基)-5-(芐氧基)-6-烯丙基-6-羥基-2-哌啶酮6氮?dú)獗Ｗo(hù)下往溶解化合物5的二氯甲烷中在-78℃時慢慢加入稀丙基溴化鎂的乙醚溶液，攪拌4h。用飽和NH4Cl淬滅。用無水乙醚萃取3次。Na2SO4干燥，濃縮，粗產(chǎn)品用硅膠柱柱純化制得6產(chǎn)率48％，區(qū)域選擇性為11/89。
步驟3 合成(S)-1-(4-甲氧芐基)-5-(芐氧基)-6-烯丙基-2-哌啶酮7氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物6溶解在CH2Cl2中，降溫至-78℃，加入Et3SiH和三氟化硼乙醚。自然攪拌升至室溫反應(yīng)14h。用飽和NaHCO3淬滅反應(yīng)，分液，水相用CH2Cl2萃取3次，有機(jī)相用飽和氯化納洗滌3次，經(jīng)Na2SO4干燥后，濃縮，粗產(chǎn)品用硅膠柱層析純化，得到化合物7(84％)。
步驟4 合成(5S，6R)-3-(芐氧基)-6-烯丙基哌啶酮8化合物8的操作和實(shí)施例1中的操作相同，0～25℃攪拌4h，收率為26％。
步驟5 合成(2R，3S)-1-芐氧羰基-3-芐氧基-2-烯丙基哌啶酮9氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將溶解化合物8的四氫呋喃溶液慢慢加入到氫化鋰鋁的四氫呋喃溶液中，升至60℃攪拌7h。用十水流酸鈉淬滅反應(yīng)，過濾，濃縮后，加入二氯甲烷，氮?dú)獗Ｗo(hù)下慢慢加入氯甲酸芐酯和三乙胺，攪拌過夜，用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉萃滅反應(yīng)。分液，水相用二氯甲烷萃取3次，有機(jī)相依次用飽和碳酸氫鈉和氯化鈉洗滌3次，經(jīng)Na2SO4干燥后，濃縮，粗產(chǎn)品用硅膠柱層析純化，得到無色液體9，產(chǎn)率71％。
權(quán)利要求
1.一種合成常山堿與RU-19110中間體的方法，其特征在于合成路線如下 X1＝X2＝H；X1＝Br，X2＝Br
2.如權(quán)利要求1所述的一種合成常山堿與RU-19110中間體的方法，其特征在于其步驟為步驟1化合物4在一種鹵代烴或醚類溶劑中與一種保護(hù)劑反應(yīng)，經(jīng)過濃縮、硅膠柱層析后得到化合物5(P＝TBS)；所說的保護(hù)劑選自一種有機(jī)硅烷和一種堿，或者另一種鹵代烴；步驟2化合物5在一種鹵代烴或醚類溶劑中與烯丙基鎂試劑反應(yīng)，經(jīng)過萃取、干燥、濃縮、硅膠柱層析后得到化合物6；步驟3化合物6在一種鹵代烴溶劑中與一種路易斯酸和一種硅烷反應(yīng)，經(jīng)過萃取、干燥、濃縮、硅膠柱層析后得到化合物7；步驟4化合物7在一種腈和水的混合溶劑中與硝酸鈰銨反應(yīng)，經(jīng)過萃取、干燥、濃縮、硅膠柱層析后得到化合物8；步驟5化合物8在一種醚類溶劑中與氫化鋰鋁反應(yīng)，經(jīng)過過濾、濃縮后在和氯甲酸芐酯在一種鹵代烴溶劑中和一種堿存在的條件下，室溫反應(yīng)，經(jīng)過萃取、濃縮、硅膠柱純化得到保護(hù)的(2R，3S)-9；步驟6化合物9在一種鹵代烴或醚類溶劑中與間氯過氧苯甲酸反應(yīng)，經(jīng)過萃取、干燥、濃縮、硅膠柱層析后得到化合物10。
3.如權(quán)利要求1所述的一種合成常山堿與RU-19110中間體的方法，其特征在于在步驟1中所說的有機(jī)硅烷選自叔丁基二甲基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷。
4.如權(quán)利要求1所述的一種合成常山堿與RU-19110中間體的方法，其特征在于在步驟1中所說的另一種鹵代烴選自鹵化芐，特別選自溴化芐或氯化芐。
5.如權(quán)利要求1所述的一種合成常山堿與RU-19110中間體的方法，其特征在于在步驟1、步驟2、步驟3、步驟5和步驟6中所說的鹵代烴選自C1～C4的鹵代烴，特別選自二氯甲烷或三氯甲烷。
6.如權(quán)利要求1所述的一種合成常山堿與RU-19110中間體的方法，其特征在于在步驟1、步驟2、步驟5和步驟6中所說的醚選自C2～C4的脂肪醚或脂環(huán)醚，特別是乙醚或四氫呋喃。
7.如權(quán)利要求1所述的一種合成常山堿與RU-19110中間體的方法，其特征在于在步驟1中所說的堿是叔胺，特別是咪唑，吡啶或三乙胺。
8.如權(quán)利要求1所述的一種合成常山堿與RU-19110中間體的方法，其特征在于在步驟3中所說的路易斯酸選自四氯化錫或三氟化硼乙醚，所說的硅烷選自三乙基硅烷。
9.如權(quán)利要求1所述的一種合成常山堿與RU-19110中間體的方法，其特征在于在步驟4中所說的腈選自乙腈。
10.如權(quán)利要求1所述的一種合成常山堿與RU-19110中間體的方法，其特征在于步驟5所說的堿是叔胺或碳酸鹽，特別是吡啶，三乙胺或碳酸鉀。
全文摘要
一種合成常山堿與RU－19110中間體的方法，涉及一種合成常山堿與RU－19110中間體(2R，3S)－1－芐氧基羧基－2－烯丙基－3－烷氧基派啶的方法。其步驟為化合物4在一種鹵代烴或醚類溶劑中與保護(hù)劑反應(yīng)后得化合物5；在一種鹵代烴或醚類溶劑中與烯丙基鎂試劑反應(yīng)后得化合物6；在一種鹵代烴溶劑中與一種路易斯酸和一種硅烷反應(yīng)后得化合物7；在一種腈和水的混合溶劑中與硝酸鈰銨反應(yīng)后得化合物8；在一種醚類溶劑中與氫化鋰鋁反應(yīng)得保護(hù)的(2R，3S)－9；在一種鹵代烴或醚類溶劑中與間氯過氧苯甲酸反應(yīng)后得化合物10。以廉價易得的酰亞胺4為原料，高產(chǎn)率、高選擇性地合成了化合物(2R，3S)－9，并從(2R，3S)－9出發(fā)合成常山堿和RU－19110，步驟簡單，產(chǎn)率高，所用試劑廉價易得，路線短，總收率高。
文檔編號C07D211/00GK1583729SQ20041004547
公開日2005年2月23日 申請日期2004年5月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月21日
發(fā)明者黃培強(qiáng), 魏邦國 申請人:廈門大學(xué)