專利名稱：合成美金剛胺鹽酸鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及合成美金剛胺鹽酸鹽的新方法，尤其是“一鍋法”合成美金剛胺鹽酸鹽的方法。
背景技術(shù)：
美金剛胺鹽酸鹽結(jié)構(gòu)式1(Memantine HCl)為結(jié)構(gòu)對(duì)稱的三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷衍生物，與鹽酸金剛烷-1-胺(Amantadine HCl)即結(jié)構(gòu)式2為同系物。研究發(fā)現(xiàn)美金剛胺鹽酸鹽是新型的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的拮抗劑，可用于調(diào)控谷氨酸病理量釋放時(shí)的神經(jīng)毒副作用和改善記憶過程中所需谷氨酸的傳遞。臨床試驗(yàn)表明結(jié)構(gòu)式1用于治療老年性癡呆癥(Alzheimer disease)，患者具有較好的耐受性。
結(jié)構(gòu)式 專利文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)構(gòu)式1的合成方法主要有兩種方法一，從1，3-二甲基金剛烷即結(jié)構(gòu)式3經(jīng)過溴化生成3，5-二甲基-1-溴金剛烷即結(jié)構(gòu)式4，然后在濃硫酸介質(zhì)中與乙腈發(fā)生Ritter反應(yīng)生成N-3，5-二甲基金剛烷-1-基乙酰胺即結(jié)構(gòu)式5，化合物5在強(qiáng)堿/多元醇體系、高溫水解酰胺至游離胺，最后與鹽酸成鹽生成美金剛胺鹽酸鹽(J.Mills，E.Krumkalns，US 3391142，1968；鄒勇，熊小云，魏文，發(fā)明專利申請(qǐng)公開說明書，CN 1335299A，2002；鄒永，熊小云，梅其炳，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2003，34，213)。方法二，從中間體溴代物結(jié)構(gòu)式4起始，與尿素長(zhǎng)時(shí)間高溫發(fā)生N-烷基化反應(yīng)生成N-3，5-二甲基金剛烷-1-基尿素即結(jié)構(gòu)式6，化合物6經(jīng)過強(qiáng)堿條件水解后成鹽同樣生成目標(biāo)物美金剛胺鹽酸鹽(A.Scherm，D.Peteri，Ger.Offen.2318461，1974；V.Kysilka，V.Zizkova，D.Bystra，L.Palasova，CZ 288445，2001；鄒永，朱杰，熊小云，魏文，發(fā)明專利申請(qǐng)公開說明書，CN 1400205A，2003)。
結(jié)構(gòu)式
比較上述兩種方法不難看出方法一需要由1，3-二甲基金剛烷3經(jīng)過溴化、濃酸體系Ritter反應(yīng)分步合成乙酰胺5。而方法二從中間體4出發(fā)，高溫下發(fā)生酰胺N-烷基化反應(yīng)，事實(shí)上也是兩步反應(yīng)，而且N-烷基化反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)30小時(shí)。中間體5、6水解條件苛刻，使用強(qiáng)堿氫氧化鈉，反應(yīng)溶劑為帶有醚鏈或者不帶醚鏈的多元醇諸如二甘醇、乙二醇、丙三醇等高沸點(diǎn)溶劑。此外，在后處理過程中，另有文獻(xiàn)報(bào)道重結(jié)晶提取和提純過程中使用乙醇和乙醚的混合溶劑，由于乙醚沸點(diǎn)低、易燃易爆；后來改用氯仿重結(jié)晶。還有報(bào)道提取游離胺美金剛胺時(shí)使用了毒副作用較大溶劑苯、氯仿等；以及成鹽后純化美金剛胺鹽酸鹽時(shí)使用氯仿及乙醚作為重結(jié)晶溶劑。這些操作以及所選用的溶劑難以滿足工業(yè)化大生產(chǎn)制備原料藥之需要。顯而易見，現(xiàn)有方法的局限性是很大的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是克服上述方法的局限性，提供一種合成美金剛胺鹽酸鹽的新方法，尤其是“一鍋法”合成美金剛胺鹽酸鹽的方法，并直接提純美金剛胺鹽酸鹽，提出一種高效提純美金剛胺鹽酸鹽的新方法。
本發(fā)明目的是這樣實(shí)現(xiàn)的合成美金剛胺鹽酸鹽的方法，從1，3-二甲基金剛烷、乙腈和溴起始一步法同時(shí)完成鹵代、Ritter反應(yīng)，中間體未分離直接醇解后，堿性條件下低溫水解至美金剛胺，最后與鹽酸成鹽生成美金剛胺鹽酸鹽(反應(yīng)式1)。用芳烴溶劑如甲苯、鄰二甲苯和對(duì)二甲苯、混二甲苯等溶劑提取后成鹽得到美金剛胺鹽酸鹽粗品；粗品通過溶劑重結(jié)晶提純。
反應(yīng)式1 在“一鍋煮”反應(yīng)中，其中溴的用量為底物1，3-二甲基金剛烷的0.5當(dāng)量至10倍量；乙腈用量為底物1，3-二甲基金剛烷的等當(dāng)量至10倍量；反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至24小時(shí)；反應(yīng)溫度為0℃至回流溫度80℃。反應(yīng)混合物未經(jīng)分離直接倒入極性質(zhì)子溶劑醇溶劑中攪拌，進(jìn)行醇解反應(yīng)；所使用的醇碳鏈為C1-C4及其異構(gòu)體；醇解溫度為0℃至醇的沸點(diǎn)。接著在冰水浴冷卻下，用亞硫酸鈉或者亞硫酸氫鈉除去溴素。當(dāng)溶液紅棕色褪去時(shí)，調(diào)節(jié)體系至堿性溶液，堿性水解；水解溫度在0℃至50℃之間；水解時(shí)間為10分鐘至12小時(shí)；水解所使用的堿為無(wú)機(jī)堿，包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇以及碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等碳酸鹽。水解后生成游離的美金剛胺，用合適的芳烴溶劑從水層中提取，溶劑包括甲苯、鄰二甲苯、對(duì)二甲苯、混二甲苯等。合并后的有機(jī)層經(jīng)水洗干躁后過濾、減壓下濃縮濾液，濃縮液與濃鹽酸成鹽得到美金剛胺鹽酸鹽粗品。
文獻(xiàn)報(bào)道重結(jié)晶提取和提純過程中使用乙醇和乙醚的混合溶劑，由于乙醚沸點(diǎn)低、易燃易爆；后來改用氯仿重結(jié)晶，毒副作用較大。本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)是重結(jié)晶提取和提純過程中，本發(fā)明經(jīng)過系統(tǒng)的摸索，廣泛篩選重結(jié)晶溶劑，發(fā)現(xiàn)使用醇和芳烴混合溶劑提純美金剛鹽酸鹽，得到很好結(jié)果，樣品純度大于98％，其中醇碳鏈為C1-C4及其異構(gòu)體，而芳烴溶劑包括甲苯、鄰二甲苯和對(duì)二甲苯、混二甲苯等等；醇和芳烴兩者混合比例為1∶1至1∶10。
至此，我們實(shí)現(xiàn)由1，3-二甲基金剛烷起始一步法同時(shí)進(jìn)行溴代、Ritter反應(yīng)，中間體不分離直接醇解后，堿性水解生成美金剛胺；用甲苯類溶劑提取后成鹽得到美金剛胺鹽酸鹽粗品；粗品通過醇/芳烴混合溶劑重結(jié)晶提純。
本發(fā)明的特點(diǎn)是；該方法反應(yīng)條件溫和，簡(jiǎn)便可行，醇/芳烴混合溶劑重結(jié)晶提純所得的產(chǎn)品的純度一般達(dá)98％以上，適合于工業(yè)化生產(chǎn)原料藥，使用的溶劑的毒副作用小。
具體實(shí)施例方式
實(shí)驗(yàn)步驟單頸瓶中盛有100.0g(0.6mol)1，3-二甲基金剛烷，300mL(5.8mol)溴，96.0g(2.3mol)乙腈，反應(yīng)回流20分鐘后，冷卻至室溫。往體系中加入900.0mL甲醇，攪拌反應(yīng)10分鐘后。在冰鹽浴冷卻下加入亞硫酸氫鈉除溴至溶液顏色退去；接著用飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)溶液PH值在8-9之間，室溫下水解5小時(shí)。然后用甲苯提取(200mL×3)，合并后的有機(jī)層經(jīng)水洗、無(wú)水Na2CO3干躁后過濾，減壓下濃縮。濃縮液中加入80.0mL濃HCl成鹽，所得固體烘干后，用正丁醇/甲苯重結(jié)晶得到65.0g美金剛胺鹽酸鹽(含量為99.8％)；熔點(diǎn)292-4℃(文獻(xiàn)mp290-6℃)，產(chǎn)率為50％。1H NMR(300MHz，D2O)ppm0.8(s，6H)，1.12(q，J＝12.7Hz，2H)，1.28(s，4H)，1.42(q，J＝11.7Hz，4H)，1.62(s，2H)，2.15(m，1H)。
實(shí)施例如上述實(shí)驗(yàn)步驟堿性水解的水解溫度在室溫至50℃之間更好；一般控制在30-50℃，水解時(shí)間為30分鐘至90分鐘。溫度低時(shí)水解的時(shí)間明顯延長(zhǎng)。
實(shí)施例如上述實(shí)驗(yàn)步驟堿性水解所使用的堿的選擇極多氫氧化鈉、氫氧化鉀最為常見，也可以使用氫氧化鈣、氫氧化鋇以及包括氫氧化鋰、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等碳酸鹽。
實(shí)施例如上述實(shí)驗(yàn)步驟水解后生成游離的美金剛胺，用合適的芳烴溶劑從水層中提取，溶劑包括甲苯、鄰二甲苯、對(duì)二甲苯、混二甲苯等。合并后的有機(jī)層經(jīng)水洗干躁后過濾、減壓下濃縮濾液，濃縮液與濃鹽酸成鹽得到美金剛胺鹽酸鹽粗品。當(dāng)然也可以生產(chǎn)其它美金剛胺的無(wú)機(jī)酸鹽。使用上述溶劑無(wú)顯著差別，溶劑的用量是可能提取物的十倍以上。
實(shí)施例如上述實(shí)驗(yàn)步驟醇/芳烴混合溶劑重結(jié)晶提純。醇碳鏈為C1-C4及其異構(gòu)體，醇的選擇為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇，而芳烴溶劑包括甲苯、鄰二甲苯和對(duì)二甲苯、混二甲苯，對(duì)芳烴溶劑甲苯、鄰二甲苯和對(duì)二甲苯、混二甲苯而言，這幾種溶劑的使用無(wú)顯著差別，但正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇的選擇更好。
醇和芳烴兩者混合比例范圍是甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇和甲苯、鄰二甲苯和對(duì)二甲苯、混二甲苯兩類中任兩者混合比例為1∶1至1∶10。
例如實(shí)驗(yàn)中的例子為1、甲醇、混二甲苯；2、乙醇、甲苯；3、正丙醇或異丙醇、對(duì)二甲苯或甲苯；4、正丁醇或異丁醇和甲苯、鄰二甲苯或?qū)Χ妆?；溶劑比例?∶2至1∶4，但1∶8至1∶10沒有顯著差別，上述實(shí)施例產(chǎn)品的純度97-99％之間。
其它混合溶劑如5、甲醇、甲苯或鄰二甲苯；6、乙醇、鄰二甲苯或?qū)Χ妆剑?、正丁醇、混二甲苯；8、異丙醇、混二甲苯等，比例為1∶1至1∶10。
醇的范圍還包括碳鏈為C1-C4的二元或三元醇，芳烴溶劑還包括氯苯等，亦能保證很好的效果，但提取效率會(huì)略低。
權(quán)利要求
1.合成美金剛胺鹽酸鹽的方法，由1，3-二甲基金剛烷起始一步法同時(shí)進(jìn)行溴代、Ritter反應(yīng)，其特征是上述反應(yīng)的中間體直接醇解，堿性水解生成美金剛胺；用芳烴溶劑提取后成鹽得到美金剛胺鹽酸鹽粗品；粗品通過溶劑重結(jié)晶提純。
2.由權(quán)利要求1所述的合成美金剛胺鹽酸鹽的方法，其特征是直接醇解的方法是上述反應(yīng)混合物直接倒入極性質(zhì)子溶劑醇溶劑中攪拌，進(jìn)行醇解反應(yīng)；所使用的醇碳鏈為C1-C4及其異構(gòu)體；醇解溫度為0℃至醇的沸點(diǎn)，接著在冰水浴冷卻下，用亞硫酸鈉或者亞硫酸氫鈉除去溴素；調(diào)節(jié)體系至堿性溶液，堿性水解；水解溫度在0℃至50℃之間；水解時(shí)間為10分鐘至12小時(shí)；水解所使用的堿為無(wú)機(jī)堿，包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣或氫氧化鋇以及碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫碳酸鹽；水解后生成游離的美金剛胺，用芳烴溶劑從水層中提??；合并后的有機(jī)層經(jīng)水洗干躁后過濾、減壓下濃縮濾液，濃縮液與濃鹽酸成鹽得到美金剛胺鹽酸鹽粗品。
3.由權(quán)利要求1或2所述的合成美金剛胺鹽酸鹽的方法，其特征是以醇/芳烴混合溶劑重結(jié)晶提純。
4.由權(quán)利要求3所述的合成美金剛胺鹽酸鹽的方法，其特征是醇的碳鏈為C1-C4及其異構(gòu)體，而芳烴溶劑包括甲苯、鄰二甲苯和對(duì)二甲苯、混二甲苯；兩者混合比例為1∶1至1∶10。
5.由權(quán)利要求3所述的合成美金剛胺鹽酸鹽的方法，其特征是醇/芳烴混合溶劑正丙醇或異丙醇與對(duì)二甲苯或甲苯；4、正丁醇或異丁醇和甲苯、鄰二甲苯或?qū)Χ妆?；溶劑比例?∶2至1∶4。
6.由權(quán)利要求3所述的合成美金剛胺鹽酸鹽的方法，其特征是醇/芳烴混合溶劑為正丁醇或異丁醇和甲苯、鄰二甲苯或?qū)Χ妆?；溶劑比例?∶2至1∶4。
全文摘要
合成美金剛胺鹽酸鹽的方法，由1，3－二甲基金剛烷起始一步法同時(shí)進(jìn)行溴代、Ritter反應(yīng)，上述反應(yīng)的中間體直接醇解，堿性水解生成美金剛胺；用甲苯類溶劑提取后成鹽得到美金剛胺鹽酸鹽粗品；粗品通過溶劑重結(jié)晶提純。直接醇解的方法是上述反應(yīng)混合物直接倒入極性質(zhì)子溶劑醇溶劑中攪拌，進(jìn)行醇解反應(yīng)；所使用的醇碳鏈為C
文檔編號(hào)C07C211/00GK1556094SQ200410013859
公開日2004年12月22日 申請(qǐng)日期2004年1月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月9日
發(fā)明者王少仲, 李建新, 杜云, 王磊, 黃樂群 申請(qǐng)人:南京大學(xué)