專利名稱：紫杉醇水溶性衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類具有抗腫瘤活性的紫杉醇(Taxol)水溶性衍生物及其制備方法。
背景技術(shù)：
紫杉醇是從紅豆杉屬植物中分離提取的一種具有紫杉烷的新型抗癌藥。其獨特的抗癌機制使之成為全球抗癌藥物研究熱點。經(jīng)美國國立癌癥研究院檢測，證實它是世界上第一種作用獨特的穩(wěn)定型抗癌藥。但是紫杉醇本身的水溶性很差，其在水中的溶解度小于0.004mg/ml。雖然借助助溶劑可以提高紫杉醇的水溶性，但由于這類助溶劑均有不同程度的毒副作用，其與紫杉醇的混合使用常引起嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，因此通過化學(xué)結(jié)構(gòu)的改造修飾，獲得易溶于水、抗癌活性高、毒副作用低的新型紫杉醇衍生物具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及水溶性紫杉醇衍生物，包括半乳糖基化紫杉醇、胍丁胺基紫杉醇、肝素修飾的紫杉醇以及紫杉醇二聚體。
本發(fā)明的另一方面涉及上述水溶性紫杉醇衍生物的制備方法，其包括使紫杉醇與相應(yīng)的酸酐和二羧酸酰鹵反應(yīng)生成羧酸酰紫杉醇后，分別與半乳糖基化試劑或胍丁胺酰胺化，或先與二元胺酰胺化后再與肝素反應(yīng)，分別生成相應(yīng)的水溶性紫杉醇衍生物。本發(fā)明的紫杉醇二聚體由羧酸酰紫杉醇與氨基聚乙二醇發(fā)生酰胺反應(yīng)形成。紫杉醇經(jīng)上述修飾后，其水溶性會有相當(dāng)?shù)靥岣?。而且紫杉醇分子接上半乳糖基、胍丁胺基或肝素后具備了一定的組織靶向性，可在給藥后通過血液循環(huán)定向作用于靶組織，從而大大提高了局部藥物濃度，同時也極大地降低了紫杉醇對身體其它器官的毒副作用。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的水溶性半乳糖基化紫杉醇具有以下通式(I)
其中R選自-CO-(CHy)m-CO-NH-(CH2)n-NH-M，或-CO-(CHy)m-CO-NH-M′，其中m＝1-6，y＝1-2，僅當(dāng)m為1時，y不為1，n＝2-6，M為 M′為 根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的半乳糖基化紫杉醇具有上述式(I)，其中，y為2，m為2，n為2，更優(yōu)選地，y為2，m為2，n為3。
本發(fā)明的水溶性胍丁胺基紫杉醇具有以下通式(II) 其中R1、R3選自-CO-(CHy)m-CO-M和H，R2選自-CO-(CHy)m-CO-M和Ac，其中m＝1-6，y＝1-2，僅當(dāng)m為1時，y不為1，M為胍丁胺基 R1、R2和R3中只能一個為-CO-(CHy)m-CO-M。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的胍丁胺基紫杉醇具有上述式(II)，其中，y為2，m為2。
根據(jù)本發(fā)明，肝素修飾的紫杉醇具有以下通式(II)
其中R1、R3選自-CO-(CHy)m-CO-NH-(CH2)n-NH-M和H，R2選自-CO-(CHy)m-CO-NH-(CH2)n-NH-M和Ac其中m＝1-6，y＝1-2，僅當(dāng)m為1時，y不為1，n＝2-6，M為肝素，分子量范圍為2000～30000，R1、R2和R3中只能一個為-CO-(CHy)m-CO-NH-(CH2)n-NH-M。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的肝素修飾的紫杉醇具有上述式(II)，其中，y為2，m為2，n為2，更優(yōu)選地，y為2，m為2，n為3。
本發(fā)明的水溶性紫杉醇二聚體具有以下通式(III)-(V)，其特征在于所述二聚體是由紫杉醇在2′位、7位或10位通過連接臂連接構(gòu)成 其中R為-CO-(CHy)m-CO-，M為氨基化PEG。
其中m＝1-6，y＝1-2，僅當(dāng)m為1時，y不為1。
優(yōu)選的紫杉醇二聚體為其中的M為PEG酰肼 本發(fā)明的水溶性紫杉醇衍生物是以紫杉醇為原料，經(jīng)與相應(yīng)的酸酐(如琥珀酸酐、戊二酸酐等)，或者相應(yīng)的二羧酸酰鹵(如丁二酰氯、戊二酰氯等)反應(yīng)生成羧酸酰紫杉醇。然后該羧酸酰紫杉醇與半乳糖基化試劑或胍丁胺發(fā)生酰胺化反應(yīng)即可獲得相應(yīng)的半乳糖基化紫杉醇和胍丁胺基紫杉醇；或者，將羧酸酰紫杉醇先與二元胺酰胺化后再與肝素中的磺酸基反應(yīng)即可獲得肝素修飾的紫杉醇；或者，將羧酸酰紫杉醇與氨基聚乙二醇發(fā)生酰胺化反應(yīng)即可獲得紫杉醇二聚體。
根據(jù)本發(fā)明，半乳糖基化紫杉醇可按如下方法制備先用三乙基氯甲硅烷保護紫杉醇的7位羥基，然后與相應(yīng)的酸酐或二羧酸酰鹵反應(yīng)生成2′-羧酸酰紫杉醇，再與制備的半乳糖基化試劑反應(yīng)后脫芐基即可獲得2′-半乳糖基化紫杉醇。
為了提高半乳糖基化試劑與羧酸酰紫杉醇相聯(lián)時的活性，采用引入-NH2的合成路線。半乳糖基化試劑可以由乳糖酸內(nèi)酯開環(huán)而引入活性的-NH2端而得到，或者先制備乳糖的氨甲酰衍生物，再酸化成RNH2而得到。
胍丁胺基紫杉醇可按如下方法制備2′-胍丁胺基紫杉醇先用三乙基氯甲硅烷保護紫杉醇的7位羥基，然后與相應(yīng)的酸酐或二羧酸酰鹵反應(yīng)生成2′-羧酸酰紫杉醇，再與胍丁胺反應(yīng)后脫芐基即可獲得7-胍丁胺基紫杉醇。
7-胍丁胺基紫杉醇先用三乙基氯甲硅烷保護紫杉醇的2′位的羥基，然后與相應(yīng)的酸酐或二羧酸酰鹵反應(yīng)生成7-羧酸酰紫杉醇，再與胍丁胺反應(yīng)后脫芐基即可獲得7-胍丁胺基紫杉醇。
10-胍丁胺基紫杉醇紫杉醇先脫去10位的乙?；萌一燃坠柰榉謩e保護2′位和7位的羥基，然后與相應(yīng)的酸酐或二羧酸酰鹵反應(yīng)生成10-羧酸酰紫杉醇，再與胍丁胺反應(yīng)后脫芐基即可獲得10-胍丁胺基紫杉醇。
肝素修飾的紫杉醇可按如下方法制備2′-肝素修飾紫杉醇先用三乙基氯甲硅烷保護紫杉醇的7位的羥基，然后與相應(yīng)的酸酐或二羧酸酰鹵反應(yīng)生成2′-羧酸酰紫杉醇，再與二元胺反應(yīng)，最后與肝素反應(yīng)后脫芐基即可獲得2′-肝素修飾紫杉醇。
7-肝素修飾紫杉醇先用三乙基氯甲硅烷保護紫杉醇的2′位的羥基，然后與相應(yīng)的酸酐或二羧酸酰鹵反應(yīng)生成7-羧酸酰紫杉醇，再與二元胺反應(yīng)，最后與肝素反應(yīng)后脫芐基即可獲得7-肝素修飾紫杉醇。
10-肝素修飾紫杉醇紫杉醇先脫去10位的乙?；萌一燃坠柰榉謩e保護2′位和7位的羥基，然后與相應(yīng)的酸酐或二羧酸酰鹵反應(yīng)生成10-羧酸酰紫杉醇，再與二元胺反應(yīng)，最后與肝素反應(yīng)后脫芐基即可獲得10-肝素修飾紫杉醇。
紫杉醇二聚體可按如下方法制備2′-紫杉醇二聚體先用三乙基氯甲硅烷保護紫杉醇的7位羥基，然后與相應(yīng)的酸酐或二羧酸酰鹵反應(yīng)生成2′-羧酸酰紫杉醇，再與氨基化PEG反應(yīng)后脫芐基即可獲得2′-紫杉醇二聚體。
7-紫杉醇二聚體先用三乙基氯甲硅烷保護紫杉醇的2′位羥基，然后與相應(yīng)的酸酐或二羧酸酰鹵反應(yīng)生成7-羧酸酰紫杉醇，再與氨基化PEG反應(yīng)后脫芐基即可獲得7-紫杉醇二聚體。
10-紫杉醇二聚體紫杉醇先脫去10位的乙酰基，用三乙基氯甲硅烷分別保護2′位和7位的羥基，然后與相應(yīng)的酸酐或二羧酸酰鹵反應(yīng)生成10-羧酸酰紫杉醇，再與氨基化PEG反應(yīng)后脫芐基即可獲得10-紫杉醇二聚體。
本發(fā)明還涉及一種糖類的電解氧化方法。在半乳糖基化試劑的制備中，首先需將乳糖氧化為乳糖酸鈉。通常采用的鹵素氧化法存在效率低、反應(yīng)時間長、副反應(yīng)程度高、氧化劑投料多、產(chǎn)物純化較繁等缺點。以鹵素氧化法為基礎(chǔ)，直流電在電解池的陽極上將鹵離子氧化為鹵原子，初生態(tài)的鹵原子在弱堿性環(huán)境下可歧化生成鹵離子和次鹵酸根離子，后者可氧化乳糖的半縮醛羥基而生成乳糖酸和鹵離子，乳糖酸最后以鈉鹽形式存在。反應(yīng)過程為陽極陰極歧化氧化成鹽 總反應(yīng) 其中X代表鹵素，L代表糖，HLA代表糖酸。
這一反應(yīng)中鹵鹽只是起到一個電子傳遞劑的催化作用而被循環(huán)利用，用來氧化乳糖的驅(qū)動力是電解電流。該反應(yīng)中鹵鹽投量要求不高，只要能滿足電子傳遞循環(huán)利用所需即可。而且電解氧化法對反應(yīng)溫度要求不高，不需加熱，反應(yīng)條件溫和，副反應(yīng)極少，有利于產(chǎn)物純化。


圖1，圖2，圖3和圖4分別為實施例3、5、6和7制得的產(chǎn)品的紅外光譜圖。
具體實施例方式
實施例1乳糖酸鈉的合成 α-D-乳糖 乳糖酸鈉將1.8g(5mmol)乳糖和0.4g(10mmol)NaOH，投入反應(yīng)瓶中，加水少許至固體完全溶解。40℃下邊攪拌邊滴加濃溴水0.8g(256μL，5mmol)。40℃反應(yīng)48h。用氯仿萃取過量的Br2至水相呈無色。用固體NaOH將水相調(diào)至中性或弱堿性。于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上將溶液體積縮減至20mL左右。向溶液中滴加Ag2SO4熱飽和溶液，直至無AgBr沉淀生成為止。滴加濃鹽酸除去過量Ag+。過濾或離心除去沉淀。將清液置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干，得產(chǎn)物1.7g，收率89％。
實施例2δ-乳糖酸內(nèi)酯的合成 乳糖酸鈉 δ-乳糖酸內(nèi)酯采用冰醋酸共熱回流法。將乳糖酸鹽粗產(chǎn)物1.9g溶于10倍質(zhì)量的冰醋酸中，于甘油浴上攪拌加熱至微沸。反應(yīng)3h。反應(yīng)液冷卻后用苯沉淀并洗滌產(chǎn)物。抽干沉淀即得1.5gδ-乳糖酸內(nèi)酯的粗產(chǎn)物，收率為88％。
實施例3乙二胺尾化的乳糖酰胺的合成 δ-乳糖酸內(nèi)酯單胺尾化的乳糖酸內(nèi)酯將1.7gδ-乳糖酸內(nèi)酯粗產(chǎn)物溶于適量無水二甲基亞砜中，加入30倍量的乙二胺，在N2保護下于70℃回流反應(yīng)2h。將反應(yīng)液液相轉(zhuǎn)移至另一容器中，滴加氯仿以沉淀產(chǎn)物。過濾收集沉淀并用氯仿充分洗滌，瀝干。分別用苯和無水乙醇洗滌幾次后，揮干。產(chǎn)物溶于水后，過酸性離子交換樹脂。用純水洗去柱中的大部分色素等雜質(zhì)。用0.5mol/L的氨水洗脫糖胺。產(chǎn)物溶液在50℃下減壓蒸干。產(chǎn)物重溶于水后用活性炭脫色后過濾，取濾液。濾液在50℃下減壓蒸干，得產(chǎn)物1.62g，收率81％。
TLC檢測顯示產(chǎn)物斑點既可與糖顯色劑顯色又可與氨基顯色劑顯色，表明半乳糖基化試劑已伯胺化了。
mp.112-116℃，1H NMR(D2O)3.03(2H，t，NH2-CH2-)，3.27(2H，t，CONH-CH2-)，3.48～4.18(12H，m，糖-H)，4.53(1H，d，1-H)。
紅外鑒定結(jié)果見附圖1。
實施例42’-琥珀酰單酯紫杉醇的合成 反應(yīng)瓶中投入1.176g紫杉醇、151mg琥珀酸酐，加入6mL無水吡啶。置磁力攪拌器上于室溫攪拌反應(yīng)，密封。從反應(yīng)開始先每隔30min取樣進行TLC檢測，中間反應(yīng)階段的取樣間隔時間可延長至12h，臨近終點時則縮短取樣間隔時間。反應(yīng)結(jié)束后于室溫下減壓除去吡啶。產(chǎn)物用6mL氯仿溶解，加入適量pH3.0的稀鹽酸溶液，少量多次洗滌。除去水層，在室溫下減壓除去氯仿，得產(chǎn)物1.12g，收率85％。
1H NMR(CDCl3)1.13(3H，s，17-Me)，1.22(3H，s，16-Me)，1.67(3H，s，19-Me)，1.78(3H，s，18-Me)，1.89(1H，m，6-H)，2.22(3H，s，-OAc)，2.40(3H，s，-OAc)，2.60(1H，m，6-αH)，3.79(1H，d，3-H)，4.21(1H，d，20-H)，4.31(1H，d，20-αH)，4.43(1H，dd，7α-H)，4.96(1H，d，5-αH)，5.53(1H，d，2-H)，5.68(1H，d，3’-H)，5.99(1H，dd，2’-H)，6.24(1H，d，13-H)，6.29(1H，s，10-H)，7.09(1H，d，3’-NH)，7.25～7.79(13H，m，brt，Ar-H)，8.12(2H，d，Ar-H)。
實施例5乙二胺尾化的乳糖酰胺化紫杉醇的合成 將50mg 2’-琥珀酰紫杉醇溶于1mL無水DMSO中，再加入5μL氯甲酸乙酯和15μL三乙胺。室溫下密封攪拌反應(yīng)10～60min。在冷水浴狀態(tài)下將25mg的乙二胺尾化的乳糖酰胺溶于數(shù)滴DMSO中加入到反應(yīng)體系中。TLC檢測反應(yīng)完成后，加入純水并冷凍反應(yīng)體系。冷凍干燥抽干溶劑。產(chǎn)物用甲醇溶解后用大板進行TLC分離，層析液采用甲醇。刮下相應(yīng)硅膠層后，用甲醇洗脫吸附的產(chǎn)物。洗脫液加純水至微濁，置55℃水浴上使之澄清，再加水至微濁。置通風(fēng)櫥中自然冷卻、揮發(fā)甲醇、析出重結(jié)晶。抽濾回收產(chǎn)物晶體，得58.1mg，收率83％。
1H NMR(DMSO6)1.12(3H，s，17-Me)，1.23(3H，s，16-Me)，1.49(3H，s，19-Me)，1.75(3H，s，18-Me)，1.79(1H，m，6-H)，2.11(3H，s，-OAc)，2.51(3H，s，-OAc)，2.65(1H，m，6-αH)，3.13(2H，t，NH2-CH2-)，3.59(2H，t，CONH-CH2-)，2.86～4.15(12H，m，糖-H)，3.60(1H，d，3-H)，4.09(1H，d，20-H)，4.57(1H，d，20-αH)，4.63(1H，dd，7 α-H)，4.92(1H，d，5-αH)，5.26(1H，d，糖-1-H)，5.34(1H，d，2-H)，5.42(1H，d，3’-H)，5.83(1H，dd，2’-H)，6.28(1H，s，10-H)，6.35(1H，d，13-H)，7.17(1H，d，3’-NH)，7.35～7.93(13H，m，brt，Ar-H)，8.00(2H，d，Ar-H)。
紅外鑒定結(jié)果見附圖2。
實施例61-乳糖胺的合成 取36g α-D-乳糖(0.1mol)與250mL飽和NH4HCO3溶液混合，置敞口容器中于40℃下反應(yīng)。每日進行TLC檢測跟蹤反應(yīng)，并適時補加NH4HCO3固體以保持溶液的飽和態(tài)。至TLC顯示反應(yīng)完全后，于40℃下減壓縮小溶液體積，補加蒸餾水稀釋后再于40℃下減壓縮小溶液體積，反復(fù)多次。將濃縮后的溶液上強酸型離子交換柱。用0～5℃的純水洗去柱中的殘?zhí)?。?.5mol/L的氨水洗脫糖胺。40℃下減壓蒸干。產(chǎn)物重溶于水后用活性炭脫色后過濾，取濾液。濾液中加入異丙醇沉淀糖胺，3000rpm離心10min，棄上清。產(chǎn)物經(jīng)冷凍干燥后得31.3g黃褐色固體，收率87％。
紅外鑒定結(jié)果見附圖3。
實施例71-乳糖酰胺化紫杉醇的合成
在25mL圓底燒瓶中將制備的約510mg 2’-琥珀酰紫杉醇溶于5mL無水DMSO中，用TEMED調(diào)節(jié)pH為8～9。加入174mg 1-乳糖胺和146mgEDC，室溫下攪拌反應(yīng)1h。將反應(yīng)液轉(zhuǎn)入盛有2g硅膠H的小燒杯中。將反應(yīng)液與硅膠攪勻，置于-20℃凍實后冷凍干燥過夜除去溶劑。將吸附有產(chǎn)物的硅膠填料進行加壓柱層析，柱層析擔(dān)體為硅膠H，洗脫劑為甲醇。合并分管收集的洗脫液，于36℃下減壓除去甲醇，得產(chǎn)物556.7mg，收率80％。
1H NMR(DMSO6)1.08(3H，s，17-Me)，1.24(3H，s，16-Me)，1.51(3H，s，19-Me)，1.75(3H，s，18-Me)，1.86(1H，m，6-H)，2.11(3H，s，-OAc)，2.54(3H，s，-OAc)，2.66(1H，m，6-αH)，2.98～4.14(12H，m，糖-H)，3.62(1H，d，3-H)，4.03(1H，d，20-H)，4.56(1H，d，20-αH)，4.83(1H，dd，7α-H)，4.92(1H，d，5-αH)，5.33(1H，d，2-H)，5.44(1H，d，3’-H)，5.58(1H，dd，2’-H)，5.58(2H，d，糖-1，1’-H)，6.32(1H，d，13-H)，6.37(1H，s，10-H)，7.19(1H，d，3’-NH)，7.38～7.92(13H，m，brt，Ar-H)，8.00(2H，d，Ar-H)。
紅外鑒定結(jié)果見附圖4。
實施例8紫杉醇二聚體的合成(2′位)
在25mL圓底燒瓶中將制備的約450mg 2’-琥珀酰紫杉醇溶于5mL無水DMSO中，用TEMED調(diào)節(jié)pH為8～9。加入0.25mol PEG酰肼和300mg EDC，室溫下攪拌反應(yīng)1h。將反應(yīng)液轉(zhuǎn)入盛有2g硅膠H的小燒杯中。將反應(yīng)液與硅膠攪勻，置于-20℃凍實后冷凍干燥過夜除去溶劑。將吸附有產(chǎn)物的硅膠填料進行加壓柱層析柱層析擔(dān)體為硅膠H，洗脫劑為甲醇。合并分管收集的洗脫液，于36℃下減壓除去甲醇。
實施例9電解氧化法合成乳糖酸鈉 α-D-乳糖 乳糖酸鈉在100mL飽和NaHCO3溶液中加入2g NaBr和3.6g一水合α-D-乳糖。于室溫下通12V直流電邊攪拌邊進行電解，電解反應(yīng)約18h。于40℃下減壓蒸去Br2，再于60℃下減壓蒸去水至溶液體積為20mL。75℃下趁熱過濾除去不溶性雜質(zhì)。濾液加無水乙醇進行兩次重結(jié)晶后即可得到3.6g乳糖酸鈉的粗產(chǎn)物，收率94％。
權(quán)利要求
1.以下通式(I)所示的紫杉醇水溶性衍生物 其中R選自-CO-(CHy)m-CO-NH-(CH2)n-NH-M，或-CO-(CHy)m-CO-NH-M′，其中m＝1-6，y＝1-2，僅當(dāng)m為1時，y不為1，n＝2-6，M為 M′為
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，y為2，m為2，n為2或3。
3.以下通式(II)所示的紫杉醇水溶性衍生物 其中R1、R3選自-CO-(CHy)m-CO-M和H，R2選自-CO-(CHy)m-CO-M和Ac，其中m＝1-6，y＝1-2，僅當(dāng)m為1時，y不為1，M為胍丁胺基 R1、R2和R3中只能一個為-CO-(CHy)m-CO-M。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中，y為2，m為2。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R1、R3選自-CO-(CHy)m-CO-NH-(CH2)n-NH-M和H，R2選自-CO-(CHy)m-CO-NH-(CH2)n-NH-M和Ac，其中m＝1-6，y＝1-2，僅當(dāng)m為1時，y不為1，n＝2-6，M為肝素，分子量范圍為2000～30000，R1、R2和R3中只能一個為-CO-(CHy)m-CO-NH-(CH2)n-NH-M。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中，y為2，m為2，n為2或3。
7.紫杉醇二聚體，其特征在于所述二聚體是由紫杉醇在2′位、7位或10位通過連接臂連接構(gòu)成，其具有以下結(jié)構(gòu)式(III)，(IV)和(V) 其中R為-CO-(CHy)m-CO-，M為氨基化PEG。其中m＝1-6，y＝1-2，僅當(dāng)m為1時，y不為1。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中M為PEG酰肼
9.權(quán)利要求1-8任一項所述的紫杉醇衍生物的制備方法，其包括使紫杉醇與相應(yīng)的酸酐或者相應(yīng)的二羧酸酰鹵反應(yīng)生成羧酸酰紫杉醇，使得到的羧酸酰紫杉醇與半乳糖基化試劑或胍丁胺發(fā)生酰胺化反應(yīng)，得到相應(yīng)的半乳糖基化紫杉醇或胍丁胺基紫杉醇；或者，使得到的羧酸酰紫杉醇先與二元胺酰胺化后再與肝素中的磺酸基反應(yīng)，得到肝素修飾的紫杉醇；或者，使得到的羧酸酰紫杉醇與氨基聚乙二醇發(fā)生酰胺化反應(yīng)得到紫杉醇二聚體。
10.糖類的電解氧化方法，其特征在于用鹵鹽作為電子傳遞劑，在弱堿性環(huán)境下以直流電電解電流驅(qū)動氧化反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類含有半乳糖基或胍丁胺基或肝素的水溶性紫杉醇衍生物以及一類經(jīng)氨基聚乙二醇連接的紫杉醇二聚體，所述衍生物不僅具有改良的水溶性，同時具有一定的組織靶向性，可用作有效的抗腫瘤藥物。
文檔編號C07H17/04GK1648132SQ20041000272
公開日2005年8月3日 申請日期2004年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月19日
發(fā)明者梅興國, 龔偉, 劉燕 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所