專利名稱：青防己堿與青防己堿化合物、合成和用途的制作方法
蝙蝠葛(Menispermum dauricum)是一種木樣的攀緣植物，長達十米以上，廣泛分布在中國的北部、東北和東部(“全國中草藥匯編”編寫組(Editorial Board)，“全國中草藥匯編(National Collective Data of ChineseTraditional and Herbal Medicines)”，人民衛(wèi)生出版社，第一版(中文)，1975，p.105)。干燥的根莖稱為北豆根(Rhiizoma Menispermi)，是中藥的一部分，現(xiàn)已作為鎮(zhèn)痛劑和退熱劑被官方收錄在中國藥典中(中華人民共和國藥典委員會，2000)。
蝙蝠葛的有效成分主要是生物堿(粗提物的1至2％)。已經(jīng)分離和表征了大量具有各種結(jié)構(gòu)的生物堿，例如雙芐基異喹啉、氧化異阿樸啡、阿樸啡、原阿樸啡、嗎啡烷等等。
已經(jīng)純化了大量生物堿，并研究了它們的藥理學(xué)性質(zhì)。例如，蝙蝠葛堿是根莖的主要生物堿成分，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有心血管系統(tǒng)活性和抗炎性質(zhì)。它在臨床上已被用于治療心律失常的患者。
山豆根蘇林堿(dahurisoline)是另一種具有雙芐基異喹啉結(jié)構(gòu)的生物堿，表現(xiàn)出肌肉松弛作用(Liu Chang-Xiao等，“Modern Research andApplication of Chinese Medicinal Plants”，Hong Kong Medical Publisher，第一版(英文)，2000，p.480)。
青防己堿(acutumine)是根莖的次要生物堿成分，發(fā)現(xiàn)于1967年，因含有氯原子而具有特殊的特性(Tomita，M.等，Chemical and PharmaceuticalBulletin(化學(xué)與藥學(xué)公報)，1971，19(4)，p.770)。我們現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，青防己堿在動物實驗?zāi)Ｐ椭芯哂杏洃浾J知促進性能。
由預(yù)期壽命延長所帶來的人口老化引起與正常腦老化或發(fā)生在神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默氏病的過程中的病理性腦老化有關(guān)的認知疾病大大增加。
當今用于治療與衰老有關(guān)的認知疾病的大多數(shù)物質(zhì)通過促進中樞膽堿能系統(tǒng)而發(fā)揮作用—在乙酰膽堿酯酶抑制劑(他克林、多奈哌齊(donepezil))和膽堿能激動劑(奈非西坦)的情況下直接促進，或者在精神功能改善劑(nootropic agents)(吡拉西坦、普拉西坦)和腦血管舒張劑(長春西汀)的情況下間接促進。
因此尤為重要的是合成新穎的化合物，它們能夠?qū)古c衰老有關(guān)的認知疾病和/或改善認知過程。
本發(fā)明一方面涉及青防己堿 和/或青防己堿化合物在記憶認知疾病中的用途，另一方面涉及在相同領(lǐng)域具有尤為有價值的藥理學(xué)性質(zhì)的新化合物的合成。
本發(fā)明更具體涉及式(I)化合物 其中·R1和R2各自代表氫原子或者一起構(gòu)成另外的鍵，·R3代表氫原子或烷氧基，·R4代表氫原子或羥基、烷氧基、烷基羰基氧基或芳基羰基氧基，·R5代表氫或鹵原子，·R6代表氫原子或烷基、烷基羰基或芳?；?br> ·R7代表烷氧基，·R8和R9一起構(gòu)成另外的鍵，或者R8和R13一起構(gòu)成硫醚橋，且在這種情況下，R9和R10一起構(gòu)成氧代基，R14代表氯原子，·R10代表烷氧基，·R11代表羥基或烷氧基，·R12代表氫原子，或者R11和R12一起構(gòu)成氧代、肟基或O-烷基-肟基，·R13和R14各自代表氫原子或者一起構(gòu)成氧代基，其條件是式(I)化合物不能代表-螺[(4S，5S)-4-羥基-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮](青防己堿)-螺[(4S，5S)-4-乙?；?3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]-螺[(4S，5S)-4-乙酰基-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-乙?；量┩?-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]-螺[(4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]-螺[(4S，5S)-4-羥基-環(huán)戊烷-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酚]-螺[(4S，5S)-4-羥基-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]-螺[(4R，5S)-4-羥基-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]-螺[(4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-苯甲酰基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]-螺[(4S，5S)-4-乙?；?環(huán)戊烷-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]-螺[(4S，5S)-4-羥基-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1H-吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮](青防己次堿(acutumidine))-螺[(4R，5S)-4-羥基-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1H-吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]-螺[(5S)-2-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3-3aS，7aS-((2，3)-1H-吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]-螺[(5S)-2-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1H-吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]，應(yīng)理解的是-“烷基”表示含有1至6個碳原子的烷基，其可以是直鏈或支鏈的，-“烷氧基”表示含有1至6個碳原子的烷氧基，其可以是直鏈或支鏈的，-“芳氧基”表示其中的芳基部分代表苯基或萘基的芳氧基，-“芳酰基”表示其中的芳基部分代表苯基或萘基的芳基羰基，還涉及其對映體和非對映異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽。
在可藥用酸中，可以不加任何限制地提到鹽酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、甲磺酸、樟腦酸、草酸等。
在可藥用堿中，可以不加任何限制地提到氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺等。
本發(fā)明的式(I)化合物的優(yōu)選構(gòu)型如式(I’)所示 優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中一方面R1和R2以及另一方面R8和R9一起構(gòu)成另外的鍵的式(I)化合物。
本發(fā)明式(I)化合物的R3、R7和R10基團的優(yōu)選含義是甲氧基。
有利的是R4代表羥基、乙酰氧基或苯甲酰氧基。
非常優(yōu)選R5代表氯原子。
R6更具體代表甲基或乙基或氫原子。
本發(fā)明優(yōu)選涉及其中R11和R12一起構(gòu)成氧代基的式(I)化合物。
更特別地，R13和R14各自代表氫原子。
本發(fā)明更有利地涉及如下式(I)化合物-螺[(4S，5S)-4-(乙氧羰基)-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]-螺[(4S，5S)-4-羥基-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-乙基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]-螺[(4S，5S)-4-(乙氧羰基)-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-丙?；量┩?-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]-螺[(4S，5S)-4-羥基-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮肟]-螺[(4S，5S)-3，4-二甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]-螺[(4R，5S)-4-羥基-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-2，3，3a，7a-四氫-4H，5H-茚-4，5-二酮]-螺[(5S)-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]-螺[(4S，5S)-4-羥基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酚]-螺[(4R，5S)-4-羥基-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-2，4-二氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-7-甲氧基-8-硫雜雙環(huán)[2.2.1]-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H，6H-茚-5，6-二酮]。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物的對映體和非對映異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽構(gòu)成了本發(fā)明的整體。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物的制備方法，該方法的特征在于使用式(II)化合物(青防己次堿)作為原料
式(II)化合物依次與脫甲基化劑和烷基化劑作用，得到式(I/a)化合物—式(I)化合物的特例 其中R’3和R’10各自代表烷氧基，R7如式(I)所定義，式(I/a)化合物可以在還原介質(zhì)中與式R15CHO化合物(其中R15代表烷基)作用，得到式(I/b)化合物—式(I)化合物的特例 其中R’3、R7和R’10如前文所定義，R’6代表烷基，式(II)、(I/a)或(I/b)化合物可以與式(R16CO)2O化合物(其中R16代表烷基或芳基)作用，得到式(I/c)化合物—式(I)化合物的特例
其中R’3、R7和R’10如前文所定義，R6如式(I)所定義，R’4代表羥基、烷基羰基氧基或芳基羰基氧基，或者式(II)、(I/a)、(I/b)或(I/c)化合物可以與式E-R15化合物(其中R15代表烷基，E代表離去基團如鹵原子或甲苯磺?；?作用，得到式(I/d)化合物—式(I)化合物的特例 其中R’3、R6、R7和R’10如前文所定義，R4如式(I)所定義，式(I/d)化合物可以與式R17ONH2化合物(其中R17代表氫原子或烷基)作用，得到式(I/e)化合物—式(I)化合物的特例
其中R’3、R4、R6、R7、R’10和R17如前文所定義，或者式(I/d)化合物可以與SOCl2/DMF作用，得到式(I/f)化合物—式(I)化合物的特例 其中R’3、R4、R6、R7和R’10如前文所定義，或者式(I/d)化合物可以與還原劑如LiAlH4作用，得到式(I/g)化合物—式(I)化合物的特例
其中R4、R6、R7和R’10如前文所定義，符號表示該鍵可以是單鍵或雙鍵，或者式(I/d)、(I/e)、(I/f)或(I/g)化合物可以在AIBN的存在下與n-Bu3SnH作用，得到式(I/h)化合物—式(I)化合物的特例 其中R4、R6和R7如前文所定義，R1、R2、R3、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14如式(I)所定義，式(I/a)至(I/h)化合物構(gòu)成全體本發(fā)明化合物，它們可以按照常規(guī)分離工藝加以純化，如果需要的話轉(zhuǎn)化為它們與可藥用酸或堿的加成鹽，且合適的話按照常規(guī)分離工藝分離為它們的異構(gòu)體。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以按照方案1的程序提取蝙蝠葛的根莖而獲得式(II)化合物。
方案1式II化合物的提取本發(fā)明化合物除了是新穎的以外，它們還具有促進認知過程的性能，這使它們可用于治療與腦老化和神經(jīng)變性疾病有關(guān)的認知缺陷，例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、皮克病(Pick’s disease)、科爾薩科夫精神病和額葉與皮質(zhì)下癡呆。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，包含至少一種式(I)化合物作為活性成分以及一種或多種適當?shù)亩栊詿o毒賦形劑。
此外，申請人發(fā)現(xiàn)青防己堿和/或青防己堿化合物具有記憶認知促進性質(zhì)。
本發(fā)明因此還涉及青防己堿和/或青防己堿化合物在制備藥物組合物中的用途，該藥物組合物用于治療與腦老化和神經(jīng)變性疾病有關(guān)的認知缺陷，例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、皮克病、科爾薩科夫精神病和額葉與皮質(zhì)下癡呆。
更特別地，本發(fā)明涉及青防己堿和/或青防己堿化合物在制備藥物組合物中的用途，該藥物組合物用于治療與腦老化和神經(jīng)變性疾病有關(guān)的認知缺陷，這些化合物例如-螺[(4S，5S)-4-羥基-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮](青防己堿)-螺[(4S，5S)-4-乙?；?3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]-螺[(4S，5S)-4-乙?；?3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-乙?；量┩?-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]-螺[(4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]-螺[(4S，5S)-4-羥基-環(huán)戊烷-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酚]-螺[(4S，5S)-4-羥基-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]-螺[(4R，5S)-4-羥基-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]-螺[(4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-苯甲?；量┩?-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]-螺[(4S，5S)-4-乙?；?環(huán)戊烷-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]-螺[(4S，5S)-4-羥基-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1H-吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮](青防己次堿)-螺[(4R，5S)-4-羥基-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1H-吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]-螺[(5S)-2-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3-3aS，7aS-((2，3)-1H-吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]-螺[(5S)-2-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1H-吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]。
本發(fā)明的有利方面涉及青防己堿在制備藥物組合物中的用途，該藥物組合物用于治療與腦老化和神經(jīng)變性疾病有關(guān)的認知缺陷。
本發(fā)明的另一特別有利的方面涉及下列化合物在制備藥物組合物中的用途，該藥物組合物用于治療與腦老化和神經(jīng)變性疾病有關(guān)的認知缺陷螺[(4S，5S)-4-羥基-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]、螺[(4S，5S)-4-乙?；?3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]、螺[(4S，5S)-4-乙?；?3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-乙酰基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]、螺[(4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]、螺[(4S，5S)-4-羥基-環(huán)戊烷-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酚]、螺[(4S，5S)-4-羥基-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]、螺[(4R，5S)-4-羥基-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]、螺[(4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-苯甲?；量┩?-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]、螺[(4S，5S)-4-乙?；?環(huán)戊烷-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]、螺[(4S，5S)-4-羥基-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1H-吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮](青防己次堿)、螺[(4R，5S)-4-羥基-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1H-吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]、螺[(5S)-2-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3-3aS，7aS-((2，3)-1H-吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]和螺[(5S)-2-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1H-吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，包含青防己堿或其化合物以及一種或多種可藥用賦形劑，該藥物組合物用于治療與腦老化和神經(jīng)變性疾病有關(guān)的認知缺陷，例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、皮克病、科爾薩科夫精神病和額葉與皮質(zhì)下癡呆。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物中，可以更特別地提到適合于口服、腸胃外(靜脈內(nèi)或皮下)或經(jīng)鼻給藥的那些，劑型為片劑或糖錠劑、舌下片、明膠膠囊劑、錠劑、栓劑、霜劑、軟膏劑、皮膚凝膠劑、可注射制劑、可飲用懸浮劑等。
有用的劑量可以因疾病的性質(zhì)與嚴重程度、給藥途徑和患者的年齡與體重而異。每天的劑量從0.01mg至1g不等，分一次或多次給藥。
下列實施例闡述本發(fā)明但決不限制之。
實施例1螺[(4S，5S)-4-(乙氧羰基)-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮] 步驟A螺[(4S，5S)-4-羥基-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]將1g式(II)化合物溶于HCOOH(10ml)，在40-50℃下與10ml甲醛攪拌4小時。然后將反應(yīng)混合物用NH4OH調(diào)至堿性，直至pH為8-9。濾出所生成的白色沉淀，然后用K2CO3干燥，得到標題化合物。
步驟B螺[(4S，5S)-4-(乙氧羰基)-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]將1g步驟A所得化合物溶于CHCl3與DMF。然后滴加2ml丙酸酐，將反應(yīng)混合物攪拌過夜。然后加入飽和NaHCO3溶液，直至pH為8-9，反應(yīng)混合物用CHCl3萃取。蒸發(fā)除去溶劑后，所得殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化(CHCl3∶Me2CO/20∶11)，得到標題化合物。
熔點156-158℃
元素微分析CH N計算值％58.216.223.09實測值％58.006.273.03實施例2螺[(4S，5S)-4-羥基-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-乙基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]將50mg式(II)化合物溶于HCOOH(0.5ml)，在40-50℃下與0.5ml醛攪拌6小時。然后將反應(yīng)混合物用NH4OH調(diào)至堿性，直至pH為8-9，混合物用CHCl3萃取。蒸發(fā)除去溶劑后，所得殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化(CHCl3∶Me2CO/2∶1)，得到標題化合物。
熔點156-158℃元素微分析CH N計算值％58.326.313.40實測值％57.986.313.09實施例3螺[(4S，5S)-4-(乙氧羰基)-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-丙?；量┩?-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]將1g式(II)化合物溶于N，N-二甲氨基吡啶與2ml CHCl3。然后滴加2ml乙酸酐，將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。然后加入飽和NaHCO3溶液，直至pH為8-9，反應(yīng)混合物用CHCl3萃取。蒸發(fā)除去溶劑后，所得殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化(CHCl3∶Me2CO/20∶11)，得到標題化合物。
熔點166-168℃
元素微分析CH N計算值％58.126.092.82實測值％57.556.032.72實施例4螺[(4S，5S)-4-羥基-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮肟]在70-80℃下，將1g實施例1步驟A所得化合物在15ml乙醇中與1g羥胺攪拌4小時。然后加入飽和NaHCO3溶液，直至pH為8-9，反應(yīng)混合物用CHCl3萃取。蒸發(fā)除去溶劑后，所得殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化(CHCl3∶Me2CO/3∶1)，得到白色固體形式的標題化合物。
熔點211-213℃元素微分析CH N計算值％55.276.106.79實測值％55.175.797.46實施例5螺[(4S，5S)-3，4-二甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]將實施例1步驟A所得化合物(200mg)溶于DMSO，在環(huán)境溫度下與100mg NaOH和1ml CH3I攪拌20分鐘。然后將反應(yīng)混合物用5ml水稀釋，再用CHCl3稀釋。萃取和蒸發(fā)除去溶劑后，所得殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化(CHCl3∶MeOH/20∶1)，得到標題化合物的白色針狀物。
熔點165-167℃
元素微分析CH N計算值％57.326.363.40實測值％57.186.383.86實施例6螺[(4R，5S)-4-羥基-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-2，3，3a，7a-四氫-4H，5H-茚-4，5-二酮]將實施例1步驟A所得化合物(30mg)溶于SOCl2，在85℃下與DMF(催化劑)攪拌30分鐘。粗反應(yīng)混合物經(jīng)過硅膠色譜法純化(CHCl3∶Et2O/10∶1)，得到標題化合物。
熔點152-154℃實施例7螺[(5S)-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]從蝙蝠葛根莖所得乙醇提取液開始，通過硅膠色譜法分離到標題化合物。
熔點174-176℃實施例8螺[(4S，5S)-4-羥基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酚]將實施例1步驟A所得化合物(50mg)溶于THF(15ml)，在環(huán)境溫度下與LiAlH4攪拌2小時。將粗反應(yīng)混合物用水稀釋，用CHCl3萃取，然后經(jīng)過硅膠色譜法純化，得到標題化合物。
實施例9螺[(4R，5S)-4-羥基-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-2，4-二氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-7-甲氧基-8-硫雜雙環(huán)[2.2.1]-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H，6H-茚-5，6-二酮]
程序同實施例6(在同一反應(yīng)順序的過程中生成兩種化合物(實施例6和9))。
熔點214-216℃本發(fā)明化合物的藥理學(xué)研究實施例A急性毒性研究評價對每組8只小鼠(26±2g)口服給藥后的急性毒性。在處理后第一天的過程中定時觀察動物，以后每天觀察一次達兩周。評價LD50(導(dǎo)致50％動物死亡的劑量)，證明本發(fā)明化合物的低毒性。
實施例B小鼠Morris水迷宮試驗利用小鼠Morris水迷宮試驗(Morris等，Nature(自然)，1986，319，774-776)評價本發(fā)明化合物的抗遺忘作用，以東莨菪堿作為遺忘劑。使用雌性或雄性Kumming種小鼠(18-24g，上海實驗動物中心)。將小鼠放置在水迷宮(80×50×20cm)上，訓(xùn)練它們找到平臺。一天的習慣期之后，每只小鼠每天接受3次訓(xùn)練達七天。訓(xùn)練小鼠達到在20秒內(nèi)找到平臺并且進入死端的錯誤＜2的標準。一旦小鼠滿足該標準，減少訓(xùn)練至每天一次，直至所有小鼠都滿足該標準。將經(jīng)過訓(xùn)練的小鼠隨機分組。將待研究的化合物溶于蒸餾水，在行為試驗之前40分鐘通過口服途徑給藥。在試驗前30分鐘注射東莨菪堿(5mg/kg，i.p.)。記錄錯誤的次數(shù)和到達平臺的時間。數(shù)據(jù)以平均+/-s.e.m.表示。利用ANOVA進行統(tǒng)計學(xué)分析，然后進行Duncan氏多范圍檢驗。
結(jié)果證明，本發(fā)明化合物在小鼠Morris水迷宮試驗中能夠以劑量依賴性方式(20-100mg/kg)抵抗東莨菪堿誘導(dǎo)的記憶下降，這說明這類化合物具有抗遺忘性能。
例如，以60mg/kg口服施用實施例1的化合物，動物在18秒內(nèi)到達平臺，而對照組動物在43秒內(nèi)到達平臺。
實施例CWistar大鼠的社會認知社會認知試驗最初在1982年由THOR和HOLLOWAY描述過(J.Comp.Physiol.，1982，96，1000-1006)，隨后由不同的作者(DANTZER等，Psychopharmacology(精神藥理學(xué))，1987，91，363-368；PERIO等，Psychopharmacology(精神藥理學(xué))，1989，97，262-268)提出用于研究新化合物的記憶認知作用。該試驗基于大鼠嗅覺記憶的自然表達和遺忘的自然趨勢，通過成年大鼠對幼年同種動物的認識來評價記憶力。隨機取幼年大鼠(21天)，在喂養(yǎng)成年大鼠的籠子內(nèi)放置5分鐘。借助視頻裝置，實驗者觀察成年大鼠的社會認知行為，測量總持續(xù)時間。然后從成年大鼠籠子內(nèi)取出幼年大鼠，放置在自己的籠子內(nèi)直至第二次引入。對成年大鼠給以供試化合物，2小時后再次接觸幼年大鼠(5分鐘)。然后再次觀察社會認知行為，測量持續(xù)時間。評估標準是2次遭遇“認識”時間之差(T2-T1)，以秒表示。
所得結(jié)果顯示，對于3至30mg/kg的劑量，差值(T2-T1)為(-20)秒至(-45)秒，這表明本發(fā)明化合物大大增強記憶力。
例如，實施例4的化合物以20mg/kg施用時顯示出差值(T2-T1)為-45秒。
實施例DWistar大鼠的物體認識Wistar大鼠的物體認識試驗最初是由ENNACEUR和DELACOUR開發(fā)的(Behav.Brain Res.(行為與腦研究)，1988，31，47-59)。該試驗基于動物的自發(fā)探察活動，在人類中具有偶然記憶的特征。本記憶試驗對衰老(SCALI等，Eur.J.Pharmacol.(歐洲藥理學(xué)雜志)，1997，325，173-180)和膽堿能功能障礙(BARTOLINI等，Pharm.Biochem.Behav.(藥學(xué)、生化學(xué)與行為)，1996，53(2)，277-283)是敏感的，基于對2個形狀相當近似的物體的探察上的差異—一個是熟悉的，另一個是新的。試驗之前，使動物適應(yīng)環(huán)境(沒有物體的罩子)。在第一階段，將大鼠放置在罩子內(nèi)(3分鐘)，其中有2個完全相同的物體。測量對每個物體的探察持續(xù)時間。在24小時后的第二階段(3分鐘)，將2個物體之一用新的物體代替。測量對每個物體的探察持續(xù)時間。評估標準是在第二階段過程中對新物體與對熟悉物體的探察時間之差δ，以秒表示。預(yù)先在每個階段之前30分鐘通過IP途徑用載體處理的對照動物以完全相同的方式探察熟悉物體和新物體，這說明已經(jīng)遺忘前面引入的物體。用促進記憶認知的化合物處理的動物優(yōu)先探察新物體，這說明還記得前面引入的物體。
所得結(jié)果顯示，對于3至30mg/kg的劑量，差值δ為5至10秒，這表明本發(fā)明化合物大大增強記憶力。
例如，實施例4的化合物以10mg/kg施用時顯示出δ值為8秒。
實施例E藥物組合物制備1000片片劑(每片含有10mg活性成分)的配方螺[(4S，5S)-4-羥基-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮肟](實施例4)…………………… 10g羥丙基纖維素………………………………………………………2g小麥淀粉……………………………………………………………10g乳糖…………………………………………………………………100g硬脂酸鎂……………………………………………………………3g滑石…………………………………………………………………3g
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 其中·R1和R2各自代表氫原子或者一起構(gòu)成另外的鍵，·R3代表氫原子或烷氧基，·R4代表氫原子或羥基、烷氧基、烷基羰基氧基或芳基羰基氧基，·R5代表氫或鹵原子，·R6代表氫原子或烷基、烷基羰基或芳酰基，·R7代表烷氧基，·R8和R9一起構(gòu)成另外的鍵，或者R8和R13一起構(gòu)成硫醚橋，且在這種情況下，R9和R10一起構(gòu)成氧代基，R14代表氯原子，·R10代表烷氧基，·R11代表羥基或烷氧基，·R12代表氫原子，或者R11和R12一起構(gòu)成氧代、肟基或O-烷基-肟基，·R13和R14各自代表氫原子或者一起構(gòu)成氧代基，其條件是式(I)化合物不能代表-螺[(4S，5S)-4-羥基-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-53(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮](青防己堿)-螺[(4S，5S)-4-乙?；?3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-53(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]-螺[(4S，5S)-4-乙酰基-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-53(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-乙?；量┩?-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]-螺[(4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-53(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]-螺[(4S，5S)-4-羥基-環(huán)戊烷-1-酮-53(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酚]-螺[(4S，5S)-4-羥基-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-53(2S)-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]-螺[(4R，5S)-4-羥基-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-53(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]-螺[(4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-53(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-苯甲?；量┩?-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]-螺[(4S，5S)-4-乙?；?環(huán)戊烷-1-酮-53(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]-螺[(4S，5S)-4-羥基-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-53(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1H-吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮](青防己次堿)-螺[(4R，5S)-4-羥基-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-53(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1H-吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]-螺[(5S)-2-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-53-3aS，7aS-((2，3)-1H-吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3 a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]-螺[(5S)-2-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-53-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1H-吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]，應(yīng)理解的是-“烷基”表示含有1至6個碳原子的烷基，其可以是直鏈或支鏈的，-“烷氧基”表示含有1至6個碳原子的烷氧基，其可以是直鏈或支鏈的，-“芳氧基”表示其中的芳基部分代表苯基或萘基的芳氧基，-“芳酰基”表示其中的芳基部分代表苯基或萘基的芳基羰基，其對映體和非對映異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對映體和非對映異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其中一方面R1和R2以及另一方面R8和R9一起構(gòu)成另外的鍵。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對映體和非對映異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其中R3、R7和R10各自代表甲氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對映體和非對映異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其中R4代表羥基、乙酰氧基或苯甲酰氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對映體和非對映異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其中R5代表氯原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對映體和非對映異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其中R6代表甲基或乙基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對映體和非對映異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其中R6代表氫原子。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對映體和非對映異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其中R11和R12一起構(gòu)成氧代基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對映體和非對映異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其中R13和R14各自代表氫原子。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，具有如式(I’)所示的構(gòu)型 其對映體和非對映異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對映體及其與可藥用酸或堿的加成鹽，這些化合物是螺[(4S，5S)-4-(乙氧羰基)-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-53(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]、螺[(4S，5S)-4-羥基-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-53(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-乙基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]、螺[(4S，5S)-4-(乙氧羰基)-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-53(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-丙?；量┩?-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]、螺[(4S，5S)-4-羥基-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-53(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮肟]、螺[(4S，5S)-3，4-二甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-53(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]、螺[(4R，5S)-4-羥基-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-53(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-2，3，3a，7a-四氫-4H，5H-茚-4，5-二酮]、螺[(5S)-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-53(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]、螺[(4S，5S)-4-羥基-2-環(huán)戊烯-1-酮-53(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酚]、螺[(4R，5S)-4-羥基-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-53(2S)-2，4-二氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-7-甲氧基-8-硫雜雙環(huán)[2.2.1]-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H，6H-茚-5，6-二酮]。
12.制備根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(II)化合物作為原料 式(II)化合物依次與脫甲基化劑和烷基化劑作用，得到式(I/a)化合物—式(I)化合物的特例 其中R’3和R’10各自代表烷氧基，R7如式(I)所定義，式(I/a)化合物可以在還原介質(zhì)中與其中R15代表烷基的式R15CHO的化合物作用，得到式(I/b)化合物—式(I)化合物的特例 其中R’3、R7和R’10如前文所定義，R’6代表烷基，式(II)、(I/a)或(I/b)化合物可以與其中R16代表烷基或芳基的式(R16CO)2O的化合物作用，得到式(I/c)化合物—式(I)化合物的特例 其中R’3、R7和R’10如前文所定義，R6如式(I)所定義，R’4代表羥基、烷基羰基氧基或芳基羰基氧基，或者式(II)、(I/a)、(I/b)或(I/c)化合物可以與其中R15代表烷基且E代表離去基團如鹵原子或甲苯磺?；氖紼-R15的化合物作用，得到式(I/d)化合物—式(I)化合物的特例 其中R’3、R6、R7和R’10如前文所定義，R4如式(I)所定義，式(I/d)化合物可以與其中R17代表氫原子或烷基的式R17ONH2的化合物作用，得到式(I/e)化合物—式(I)化合物的特例 其中R’3、R4、R6、R7、R’10和R17如前文所定義，或者式(I/d)化合物可以與SOCl2/DMF作用，得到式(I/f)化合物—式(I)化合物的特例 其中R’3、R4、R6、R7和R’10如前文所定義，或者式(I/d)化合物可以與還原劑如LiAlH4作用，得到式(I/g)化合物—式(I)化合物的特例 其中R4、R6、R7和R’10如前文所定義，符號表示該鍵可以是單鍵或雙鍵，或者式(I/d)、(I/e)、(I/f)或(I/g)化合物可以在AIBN的存在下與n-Bu3SnH作用，得到式(I/h)化合物—式(I)化合物的特例 其中R4、R6和R7如前文所定義，R1、R2、R3、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14如式(I)所定義，式(I/a)至(I/h)化合物構(gòu)成全體本發(fā)明化合物，它們可以按照常規(guī)分離工藝加以純化，如果需要的話轉(zhuǎn)化為它們與可藥用酸或堿的加成鹽，且合適的話按照常規(guī)分離工藝分離為它們的異構(gòu)體。
13.藥物組合物，包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項的式(I)化合物或其與可藥用酸或堿的加成鹽以及一種或多種可藥用賦形劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，用于制備治療與腦老化和神經(jīng)變性疾病有關(guān)的記憶缺陷如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、皮克病、科爾薩科夫精神病和額葉與皮質(zhì)下癡呆的藥物。
15.青防己堿和/或青防己堿化合物在制備藥物組合物中的用途，該藥物組合物用于治療與腦老化和神經(jīng)變性疾病有關(guān)的記憶缺陷，例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、皮克病、科爾薩科夫精神病和額葉與皮質(zhì)下癡呆。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的青防己堿在制備藥物組合物中的用途，該藥物組合物用于治療與腦老化和神經(jīng)變性疾病有關(guān)的記憶缺陷，例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、皮克病、科爾薩科夫精神病和額葉與皮質(zhì)下癡呆。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的青防己堿化合物在制備藥物組合物中的用途，該藥物組合物用于治療與腦老化和神經(jīng)變性疾病有關(guān)的記憶缺陷，例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、皮克病、科爾薩科夫精神病和額葉與皮質(zhì)下癡呆。
18.根據(jù)權(quán)利要求15的螺[(4S，5S)-4-羥基-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-53(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮](青防己堿)、螺[(4S，5S)-4-乙酰基-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-53(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]、螺[(4S，5S)-4-乙酰基-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-53(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-乙?；量┩?-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]、螺[(4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-53(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]、螺[(4S，5S)-4-羥基-環(huán)戊烷-1-酮-53(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酚]、螺[(4S，5S)-4-羥基-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-53(2S)-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]、螺[(4R，5S)-4-羥基-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-53(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]、螺[(4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-53(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-苯甲?；量┩?-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]、螺[(4S，5S)-4-乙?；?環(huán)戊烷-1-酮-53(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]、螺[(4S，5S)-4-羥基-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-53(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1H-吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮](青防己次堿)、螺[(4R，5S)-4-羥基-3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-53(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1H-吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]、螺[(5S)-2-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-53-3aS，7aS-((2，3)-1H-吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]或螺[(5S)-2-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮-53-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1H-吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氫-5H-茚-5-酮]在制備藥物組合物中的用途，該藥物組合物用于治療與腦老化和神經(jīng)變性疾病有關(guān)的記憶缺陷，例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、皮克病、科爾薩科夫精神病和額葉與皮質(zhì)下癡呆。
19.藥物組合物，包含青防己堿或青防己堿化合物以及一種或多種可藥用賦形劑，該藥物組合物用于治療與腦老化和神經(jīng)變性疾病有關(guān)的記憶缺陷，例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、皮克病、科爾薩科夫精神病和額葉與皮質(zhì)下癡呆。
全文摘要
本發(fā)明涉及青防己堿及其化合物，還涉及式(I)化合物其中R
文檔編號C07D209/96GK1675183SQ03819126
公開日2005年9月28日 申請日期2003年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月25日
發(fā)明者秦國偉, 唐希燦, P·萊塔熱, D-H·凱尼亞爾, P·勒納爾 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所, 瑟維爾實驗室