專利名稱：激酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及蛋白激酶抑制劑的領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
蛋白激酶是催化蛋白質(zhì)中特異性殘基磷酸化的一個(gè)酶家族。一般而言，蛋白激酶分為幾組優(yōu)先使絲氨酸和/或蘇氨酸殘基磷酸化的那些酶、優(yōu)先使酪氨酸殘基磷酸化的那些酶及優(yōu)先使酪氨酸和Ser/Thr殘基均磷酸化的那些酶。蛋白激酶因此是負(fù)責(zé)將胞外信號(hào)包括其受體上細(xì)胞因子的作用轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞核、觸發(fā)各種生物學(xué)事件的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的關(guān)鍵因子。蛋白激酶在正常細(xì)胞生理學(xué)中的許多作用包括細(xì)胞周期控制及細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、編程性細(xì)胞死亡、細(xì)胞遷移和有絲分裂發(fā)生。
蛋白激酶包括例如但非限于蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)家族的成員，其可以分為胞質(zhì)PTK和受體PTK(RTK)。胞質(zhì)PTK包括SRC家族(包括BLK、FGR、FYN、HCK、LCK、LYN、SRC、YES和YRK)，BRK家族(包括BRK、FRK、SAD和SRM)，CSK家族(包括CSK和CTK)，BTK家族(包括BTK、ITK、TEC、MKK2和TXK)，Janus激酶家族(包括JAKI、JAK2、JAK3和Tyk2)，F(xiàn)AK家族(包括FAK和PYK2)，F(xiàn)es家族(包括FES和FER)，ZAP70家族(包括ZAP70和SYK)，ACK家族(包括ACK1和ACK2)及Abl家族(包括ABL和ARG)。RTK家族包括EGF-受體家族(包括EGFR、HER2、HER3和HER4)，胰島素受體家族(包括INS-R和IGF1-R)，PDGF-受體家族(包括PDGFRα、PDGFRβ、CSF1R、KIT、FLK2)，VEGF-受體家族(包括FLT1、FLK1和FLT4)，F(xiàn)GF-受體家族(包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)，CCK4家族(包括CCK4)，MET家族(包括MET和RON)，TRK家族(包括TRKA、TRKB和TRKC)，AXL家族(包括AXL、MER和SKY)，TIE/TEK家族(包括TIE和TIE2/TEK)，EPH家族(包括EPHA1、EPHA2、EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHA7、EPHA8、EPHB1、EPHB2、EPHB3、EPHB4、EPHB5、EPHB6)，RYK家族(包括RYK)，MCK家族(包括MCK和TYRO10)，ROS家族(包括ROS)，RET家族(包括RET)，LTK家族(包括LTK和ALK)，ROR家族(包括ROR1和ROR2)，Musk家族(包括Musk)，LMR家族(包括LMR1、LMR2和LMR3)及SuRTK106家族(包括SuRTK106)。
相似地，絲氨酸/蘇氨酸特異性激酶包含許多獨(dú)特的亞家族，特別是包括胞外信號(hào)調(diào)節(jié)的激酶(p42/ERK2和p44/ERKI)，c-Jun NH2-末端激酶(JNK)，cAMP-應(yīng)答元件結(jié)合蛋白激酶(CREBK)，cAMP-依賴性激酶(CAPK)，促分裂原活化蛋白激酶活化的蛋白激酶(MAPK及其相關(guān)物)，應(yīng)激活化的蛋白激酶p38/SAPK2，促分裂原和應(yīng)激活化的激酶(MSK)，蛋白激酶PKA、PKB和PKC等。
另外，許多病原性生物體的基因組具有編碼蛋白激酶的基因。例如，瘧原蟲Plasmodium falciparum及病毒如HPV和肝炎病毒似乎攜帶激酶相關(guān)的基因。
不適當(dāng)?shù)母叩鞍准っ富钚耘c異常的細(xì)胞功能所致的許多疾病相關(guān)。這也許直接或間接起因于，例如，與例如酶的突變、過(guò)表達(dá)或不適當(dāng)?shù)募せ钕嚓P(guān)的激酶的正確控制機(jī)制失常，或者通過(guò)細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子的過(guò)量產(chǎn)生或產(chǎn)生不足也參與激酶上游或下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。在所有這些情況中，預(yù)期選擇性抑制所述激酶的作用可具有有益作用。包含異常激酶活性的疾病包括糖尿病，再狹窄，動(dòng)脈硬化，肝和腎纖維化，眼病，骨髓和淋巴增殖性病變，癌癥如前列腺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、頭頸部癌、白血病和淋巴瘤，及自身免疫系統(tǒng)疾病如特應(yīng)性皮炎、哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Crohn′s病、銀屑病、Crouzon綜合征、軟骨發(fā)育不全和導(dǎo)致死亡的侏儒癥發(fā)育異常。
蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)的JAK家族在免疫系統(tǒng)的一些重要類型細(xì)胞的增殖和終端(end)功能的細(xì)胞因子依賴性調(diào)節(jié)中起重要作用。
對(duì)4個(gè)目前已知的哺乳動(dòng)物JAK家族成員進(jìn)行直接對(duì)比表明存在7個(gè)高度保守的結(jié)構(gòu)域(Harpuretal，1992)。在試圖命名PTK這個(gè)家族特征性的高度保守的結(jié)構(gòu)域過(guò)程中，通過(guò)Pawson及其同事在處理SRC同源(SH)結(jié)構(gòu)域的方法對(duì)所用的分類進(jìn)行指導(dǎo)(Sadovski etal，1986)。因此對(duì)所述結(jié)構(gòu)域進(jìn)行了編號(hào)，其中C末端最大同源結(jié)構(gòu)域稱為JAK同源結(jié)構(gòu)域1(JHl)。位于JH1的N末端的結(jié)構(gòu)域是激酶相關(guān)的結(jié)構(gòu)域，在此稱為JH2結(jié)構(gòu)域。然后編號(hào)每個(gè)結(jié)構(gòu)域直至位于N末端的JH7。這些JAK同源(JH)結(jié)構(gòu)域的高度保守性提示它們?cè)谶@些蛋白質(zhì)操縱的細(xì)胞程序中起重要作用。然而，JAK同源結(jié)構(gòu)域的邊界是任意的，可以限定或可以不限定功能性結(jié)構(gòu)域。但是，對(duì)它們的描繪是一種有用的工具能有助于考慮這類蛋白質(zhì)的全部結(jié)構(gòu)相似性。
PTK的JAK家族的最大特點(diǎn)是具有兩個(gè)激酶相關(guān)的結(jié)構(gòu)域(JH1和JH2)(Wilksetal，1991)。推定的PTK的JAK1結(jié)構(gòu)域(JH1)含有PTK結(jié)構(gòu)域典型的高度保守的基序，包括在距亞結(jié)構(gòu)域VII的C末端11個(gè)殘基處的1022位存在的一個(gè)酪氨酸殘基，這被認(rèn)為是酪氨酸特異性蛋白激酶家族成員的診斷標(biāo)準(zhǔn)。人JAK1 PTK結(jié)構(gòu)域(255個(gè)氨基酸)與PTK類蛋白質(zhì)的其它成員的序列對(duì)比顯示其與其它功能性PTK的同源性(例如與c-fes具有28％相同性(Wilks and Kurban，1988)，與TRK具有37％同源性(Kozmaetal，1988))。每個(gè)JAK家族成員的JH1結(jié)構(gòu)域在高度保守的亞結(jié)構(gòu)域VIII基序(JAK2中的1015-1027位殘基)中均具有一種感興趣的特應(yīng)性，確信其位于活性位點(diǎn)附近并限定底物特異性。這個(gè)基序中在保守的色氨酸兩側(cè)的苯丙氨酸和酪氨酸殘基是PTK的JAK家族所特有的。除了這個(gè)元件之外，JAK家族的每個(gè)成員的JH1結(jié)構(gòu)域均是典型的PTK結(jié)構(gòu)域。
蛋白質(zhì)酪氨酸激酶的JAK家族在某些重要細(xì)胞類型的增殖和終端(end)功能的細(xì)胞因子依賴性調(diào)節(jié)中所起的重要作用，意味著抑制JAK的藥劑對(duì)依賴于這些酶的疾病狀態(tài)的預(yù)防和化療是有益的。目前已知的4個(gè)JAK家族成員的每一個(gè)成員的強(qiáng)效特異性抑制劑將提供一種手段用于抑制驅(qū)動(dòng)免疫病理反應(yīng)如哮喘(涉及的細(xì)胞因子例如IL-13；JAK1，JAK2)和白血病/淋巴瘤(涉及的細(xì)胞因子例如IL-2；JAK1和JAK3)的那些細(xì)胞因子的作用。
另外，某些類型的癌癥如前列腺癌發(fā)育出某些細(xì)胞因子的自分泌產(chǎn)生從而作為揭示生長(zhǎng)和/或轉(zhuǎn)移潛力的一種可選擇性機(jī)制。例如前列腺癌，其中IL-6由前列腺癌細(xì)胞系如TSU和TC3產(chǎn)生并刺激這些前列腺癌細(xì)胞系的生長(zhǎng)(Spiotto MT，and Chung TD，2000)。令人感興趣地，IL-6的水平在患有轉(zhuǎn)移的前列腺癌的患者的血清中升高。
在細(xì)胞因子信號(hào)化領(lǐng)域有大量文獻(xiàn)。本發(fā)明人著眼于JAK/STAT途徑，這個(gè)途徑參與細(xì)胞因子受體與靶基因(如細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子(例如p21)以及抗凋亡基因(如Bcl-XL))的直接連接。
JAK/STAT途徑最近已經(jīng)完成了對(duì)非蛋白酪氨酸激酶細(xì)胞因子受體下游的特殊精確信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的描述。在這個(gè)途徑中，關(guān)鍵的成分是(i)一條或多條細(xì)胞因子受體鏈，如白細(xì)胞介素-4受體或干擾素γ受體；(ii)PTK的JAK家族的一個(gè)或多個(gè)成員；(iii)轉(zhuǎn)錄因子的STAT家族的一個(gè)或多個(gè)成員；及(iv)激活的STAT將結(jié)合的一個(gè)序列特異性DNA元件。
綜觀JAK/STAT文獻(xiàn)強(qiáng)有力地支持這樣的觀點(diǎn)，即這個(gè)途徑對(duì)宿主對(duì)環(huán)境刺激如病毒和細(xì)菌感染的免疫應(yīng)答的募集和編組是重要的。這方面在表1和表2中充分例證。來(lái)自于基因剔除實(shí)驗(yàn)的資料強(qiáng)調(diào)了JAK家族成員對(duì)許多重要的免疫調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子引發(fā)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)化的重要性。源自抑制(或增強(qiáng))JAK/STAT途徑的治療可能性因此主要在免疫調(diào)節(jié)的范圍內(nèi)，并由此可能是治療這個(gè)領(lǐng)域病變的有前途的藥物。除了表1和表2列出的疾病之外，JAK的抑制劑還可以用作器官移植和自身免疫系統(tǒng)疾病的免疫抑制劑，所述疾病如狼瘡、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病、自身免疫性甲狀腺病、Alzheimer′s病及其它自身免疫系統(tǒng)疾病。另外，還指出了通過(guò)JAK抑制劑治療癌癥如前列腺癌。
表1
表2可潛在地通過(guò)基于JAK的藥物療法治療的疾病
發(fā)明概述本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)基于二取代的吡嗪支架I的一組化合物是蛋白激酶的抑制劑。
因此，本發(fā)明的第一方面在于通式
所示的一種化合物或其藥物可接受的鹽、水合物、溶劑合物、晶體形式或非對(duì)映異構(gòu)體，其中
D是選自 的一個(gè)雜環(huán)，其中X1、X2、X3、X4是任選地取代的碳，或者X1、X2、X3、X4之一是N；R2是0-4個(gè)獨(dú)立地選自H、鹵素、C1-4烷基、CH2F、CHF2、CF3、OCF3、芳基、雜芳基(hetaryl)、C1-4烷基OC1-4烷基、C1-4烷基O芳基、C1-4烷基NR3R4、CO2R3、CONR3R4、CONR3SO2R4、NR3R4、C1-4烷基NR3R4、硝基、NR3COR4、NR5CONR3R4、NR3SO2R4、C1-4烷基NR3COR4、C1-4烷基NR5CONR3R4、C1-4烷基NR3SO2R4的取代基；R3、R4各自獨(dú)立地是H、鹵素、CH2F、CHF2、CF3、C1-4烷基，C1-4烷基環(huán)烷基、C1-4環(huán)雜烷基(cyclohetalkyl)、芳基、C1-4烷基芳基、雜芳基，C1-4烷基雜芳基，或者R3和R4可以結(jié)合形成一個(gè)任選地含有一個(gè)選自O(shè)、S、NR6的原子的任選地取代的3-8元(飽和或不飽和)環(huán)；R5選自H、C1-4烷基、鹵素、CH2F、CHF2、CF3、芳基或雜芳基； R6選自H、C1-4烷基、芳基、雜芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基雜芳基。
R1是H，C1-4烷基，C1-6環(huán)烷基。
Q是一個(gè)鍵，CH2，C1-4烷基。
A是任選地由0-3個(gè)取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、C1-4烷基、CH2F、CHF2、CF3、OCF3、CN、NR8R9、芳基、雜芳基、C1-4芳基、C1-4雜芳基、C1-4烷基NR8R9、OC1-4烷基NR8R9、硝基、NR10C1-4NR8R9、NR8COR9、NR10CONR8R9、NR8SO2R9、CONR8R9、CO2R8，其中R8和R9各自獨(dú)立地是H，C1-4烷基，芳基或者R8和R9一起形成一個(gè)可含有選自O(shè)、S、NR11的一個(gè)雜原子的任選地取代的4-8元環(huán)，其中R11是C1-4烷基，R10選自H，C1-4烷基。
W選自H、C1-4烷基、C2-6鏈烯基；其中C1-4烷基或C2-6鏈烯基可以任選地由C1-4烷基、OH、OC1-4烷基、NR12R13取代；R12和R13各自獨(dú)立地是H、C1-4烷基，或者R12和R13可以結(jié)合形成一個(gè)任選地含有一個(gè)選自O(shè)、S、NR14的原子的任選地取代的3-8元環(huán)，其中R14選自H、C1-4烷基。
本發(fā)明的第二方面涉及一種組合物，其包含一種載體和至少一種本發(fā)明第一方面的化合物。
本發(fā)明的第三方面涉及一種治療蛋白激酶相關(guān)的疾病狀態(tài)的方法，所述方法包括給予治療有效量的至少一種本發(fā)明第一方面的化合物或者治療有效量的本發(fā)明第二方面的一種組合物。
本發(fā)明的第四方面提供了所述化合物在制備治療蛋白激酶相關(guān)疾病狀態(tài)的藥物中的應(yīng)用。
詳細(xì)描述在第一方面，本發(fā)明涉及通式 所示的一種化合物或其藥物可接受的鹽、水合物、溶劑合物、晶體形式或非對(duì)映異構(gòu)體，其中D是選自
的一個(gè)雜環(huán)，其中X1、X2、X3、X4是任選地取代的碳，或者X1、X2、X3、X4之一是N；R2是0-4個(gè)獨(dú)立地選自H、鹵素、C1-4烷基、CH2F、CHF2、CF3、OCF3、芳基、雜芳基、C1-4烷基OC1-4烷基、C1-4烷基O芳基、C1-4烷基NR3R4、CO2R3、CONR3R4、CONR3SO2R4、NR3R4、C1-4烷基NR3R4、硝基、NR3COR4、NR5CONR3R4、NR3SO2R4、C1-4烷基NR3COR4、C1-4烷基NR5CONR3R4、C1-4烷基NR3SO2R4的取代基；R3、R4各自獨(dú)立地是H、鹵素、CH2F、CHF2、CF3、C1-4烷基，C1-4烷基環(huán)烷基、C1-4環(huán)雜烷基、芳基、C1-4烷基芳基、雜芳基，C1-4烷基雜芳基，或者R3和R4可以結(jié)合形成一個(gè)任選地含有一個(gè)選自O(shè)、S、NR6的原子的任選地取代的3-8元(飽和或不飽和)環(huán)；R5選自H、C1-4烷基、鹵素、CH2F、CHF2、CF3、芳基或雜芳基；R6選自H、C1-4烷基、芳基、雜芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基雜芳基。
R1是H，C1-4烷基，C1-6環(huán)烷基。
Q是一個(gè)鍵，CH2，C1-4烷基。
A是任選地由0-3個(gè)取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、C1-4烷基、CH2F、CHF2、CF3、OCF3、CN、NR8R9、芳基、雜芳基、C1-4芳基、C1-4雜芳基、C1-4烷基NR8R9、OC1-4烷基NR8R9、硝基、NR10C1-4NR8R9、NR8COR9、NR10CONR8R9、NR8SO2R9、CONR8R9、CO2R8，其中R8和R9各自獨(dú)立地是H，C1-4烷基，芳基或者R8和R9一起形成一個(gè)可含有選自O(shè)、S、NR11的一個(gè)雜原子的任選地取代的4-8元環(huán)，其中R11是C1-4烷基，R10選自H，C1-4烷基。
W選自H、C1-4烷基、C2-6鏈烯基；其中C1-4烷基或C2-6鏈烯基可以任選地由C1-4烷基、OH、OC1-4烷基、NR12R13取代；R12和R13各自獨(dú)立地是H、C1-4烷基，或者R12和R13可以結(jié)合形成一個(gè)任選地含有一個(gè)選自O(shè)、S、NR14的原子的任選地取代的3-8元環(huán)，其中R14選自H、C1-4烷基。
在上述描述中，應(yīng)意識(shí)到C1-4烷基是指一個(gè)直鏈或支鏈烷基鏈。
芳基是指未取代的或任選地取代的苯基或萘基。
雜芳基是指一個(gè)未取代的或任選地取代的5或6元芳香雜環(huán)，其含有一或多個(gè)選自O(shè)，N，S的雜原子。
環(huán)烷基是指一個(gè)3-8元飽和環(huán)。
環(huán)雜烷基是指一個(gè)3-8元飽和環(huán)，其含有1-3個(gè)選自O(shè)，S，NR13的雜原子，其中R13是H，C1-4烷基，芳基，雜芳基。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述化合物選自通式II 所示的化合物或其藥物可接受的鹽、水合物、溶劑合物、晶體形式或非對(duì)映異構(gòu)體，其中D是選自
的一個(gè)雜環(huán)，其中X1、X2、X3、X4是任選地取代的碳，或者X1、X2、X3、X4之一是N；R2是0-4個(gè)獨(dú)立地選自H、鹵素、C1-4烷基、CH2F、CHF2、CF3、OCF3、芳基、雜芳基、C1-4烷基OC1-4烷基、C1-4烷基O芳基、C1-4烷基NR3R4、CO2R3、CONR3R4、CONR3SO2R4、硝基、NR3R4、C1-4烷基NR3R4、NR3COR4、NR5CONR3R4、NR3SO2R4、C1-4烷基NR3COR4、C1-4烷基NR5CONR3R4、C1-4烷基NR3SO2R4的取代基；R3、R4各自獨(dú)立地是H、鹵素、CH2F、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷基環(huán)烷基、C1-4環(huán)雜烷基、芳基、C1-4烷基芳基、雜芳基、C1-4烷基雜芳基，或者R3和R4可以結(jié)合形成一個(gè)任選地含有一個(gè)選自O(shè)、S、NR6的原子的任選地取代的3-8元(飽和或不飽和)環(huán)；R5選自H、C1-4烷基、鹵素、CH2F、CHF2、CF3、芳基或雜芳基；R6選自H、C1-4烷基、芳基、雜芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基雜芳基。
R1是H，C1-4烷基，C1-6環(huán)烷基。
W是H，C1-4烷基。
A是任選地由0-3個(gè)取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、C1-4烷基、CH2F、CHF2、CF3、OCF3、CN、硝基、NR8R9、芳基、雜芳基、C1-4芳基、C1-4雜芳基、C1-4烷基NR8R9、OC1-4烷基NR8R9、NR10C1-4NR8R9、NR8COR9、NR10CONR8R9、NR8SO2R9、CONR8R9、CO2R8，其中R8和R9各自獨(dú)立地是H，C1-4烷基，芳基或者R8和R9一起形成一個(gè)可含有選自O(shè)、S、NR11的一個(gè)雜原子的任選地取代的4-8元環(huán)，其中R11是C1-4烷基，R10選自H，C1-4烷基。
在上述描述中，應(yīng)意識(shí)到C1-4烷基是指一個(gè)直鏈或支鏈烷基鏈。
芳基是指未取代的或任選地取代的苯基或萘基。
雜芳基是指一個(gè)未取代的或任選地取代的5或6元芳香雜環(huán)，其含有一或多個(gè)選自O(shè)，N，S的雜原子。
環(huán)烷基是指一個(gè)3-8元飽和環(huán)。
環(huán)雜烷基是指一個(gè)3-8元飽和環(huán)，其含有1-3個(gè)選自O(shè)，S，NR13的雜原子，其中R13是H，C1-4烷基，芳基，雜芳基。
本發(fā)明的化合物包括所有構(gòu)象異構(gòu)體(例如順式和反式異構(gòu)體)。本發(fā)明的化合物具有不對(duì)稱中心并因此以不同的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物的所有旋光異構(gòu)體和立體異構(gòu)體及其混合物的應(yīng)用，并涉及所有藥物組合物及應(yīng)用或含有這些物質(zhì)的治療方法。在這方面，本發(fā)明包括E和Z構(gòu)型。通式I所示化合物還可以以互變異構(gòu)體存在。本發(fā)明涉及所有這種互變異構(gòu)體及其混合物的應(yīng)用。
本發(fā)明還涵蓋了含有通式I所示化合物的前體藥物的藥物組合物。本發(fā)明還涵蓋了治療或預(yù)防可以通過(guò)抑制蛋白激酶如JAK而加以治療或預(yù)防的疾病的方法，包括給予通式I所示化合物的前體藥物。具有游離氨基、酰胺基、羥基或羧基基團(tuán)的通式I所示化合物可以轉(zhuǎn)化為前體藥物。前體藥物包括這樣的化合物，其中一個(gè)氨基酸殘基或者具有兩或多個(gè)(例如2，3或4個(gè))氨基酸殘基的一個(gè)多肽鏈通過(guò)肽鍵與通式I所示化合物的游離氨基、羥基和羧基酸性基團(tuán)共價(jià)結(jié)合。所述氨基酸殘基包含20個(gè)天然發(fā)生的氨基酸，通常以三字母符號(hào)標(biāo)，明，另外還包括4-羥基脯氨酸，羥基賴氨酸，demosine，isodemosine，3-甲基組氨酸，norvlin，β-丙氨酸，γ-氨基丁酸，瓜氨酸，高半胱氨酸，高絲氨酸，鳥氨酸和甲硫氨酸砜(methioine sulfone)。前體藥物還包括這樣的化合物，其中碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯通過(guò)羰基碳前體藥物側(cè)鏈與上述通式I所示取代基共價(jià)結(jié)合。前體藥物還包括通過(guò)一個(gè)磷-氧鍵與通式I所示化合物的游離羥基結(jié)合的通式I所示化合物的磷酸衍生物(如酸、酸鹽或酯)。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述化合物在攜帶W的手性碳具有S手性，其中W是C1-4烷基。所述化合物可作為一種純化的異構(gòu)體或者一種任何比率的異構(gòu)體混合物而使用。然而優(yōu)選所述混合物包含至少70％、80％、90％、95％或99％優(yōu)選的異構(gòu)體。
在又一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述化合物選自6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1R)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺，N-芐基-6-(1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-胺，6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-(4-甲氧苯基)乙基]吡嗪-2-胺，N-(4-氟芐基)-6-(1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-胺，6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]吡嗪-2-胺，6-(1H-咪唑-1-基)-N-[(1R)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺，1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-酰胺，6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-芐基吡嗪-2-胺，1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-酰胺，6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-氟芐基)吡嗪-2-胺，6-{5-[(嗎啉-1-基)羰基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺，6-(1H-咪唑[4，5-b]吡啶-1-基)-N-[(1R-1-苯乙基)吡嗪-2-胺，6-{6-[(嗎啉-1-基)羰基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺，6-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-嗎啉-4-基苯基)吡嗪-2-胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]環(huán)丙酰胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]煙酰胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]環(huán)丙酰胺，6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1R)-1-苯乙基)吡嗪-2-胺，6-[6-(4，5-二氫-1，3-噁唑-2-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺，N-[(1R)-1-苯乙基]-6-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-胺，1-[6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基]-N-(2-羥乙基)-1H-苯并咪唑-6-酰胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲磺酰胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]甲磺酰胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]異煙酰胺，6-(1H-咪唑-1-基)-N-(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]異煙酰胺，6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺，6-[5-(4，5-二氫-1，3-噁唑-2-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺，1-[6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基]-N-(2-羥乙基)-1H-苯并咪唑-5-酰胺，6-(5-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]煙酰胺，N-甲基-1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-酰胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2，2-二甲基丙酰胺，N-甲基-1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-酰胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-2，2-二甲基丙酰胺，1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-胺，2-甲氧基-N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺，1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-胺，2-甲氧基-N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]乙酰胺，N-芐基-1-[6-([(1S)-1-苯乙基]氨基)吡嗪-2-基]-1H-苯并咪唑-5-酰胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]吡嗪-2-酰胺，1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-N-苯基-1H-苯并咪唑-5-酰胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡嗪-2-酰胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]乙酰胺，6-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺，[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]甲醇，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]苯甲酰胺，[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲醇，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯甲酰胺，1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-酰胺，1-[6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺，(2S)-2-({[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，6-(3H-咪唑[4，5-c]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺，6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[1-(4-氟苯基)乙基]吡嗪-2-胺，6-(1H-咪唑[4，5-c]吡啶-1-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺，6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-(4-吡啶-3-基苯基)乙基]吡嗪-2-胺，(2S)-N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]吡咯烷-2-酰胺，N-[(1S)-1-苯乙基]-6-(5-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-1-基)吡嗪-2-胺，N-[(1S)-1-苯乙基]-6-(5-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-1-基)吡嗪-2-胺，6-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺，N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-1-[6-([(1S)-1-苯乙基]氨基)吡嗪-2-基]-1H-苯并咪唑-6-酰胺，N-1H-苯并咪唑-6-酰胺，N-(3-嗎啉-4-基丙基)-1-(6-([(1S)-1-苯乙基]氨基)吡嗪-2-基]-1H-苯并咪唑-6-酰胺，N-(3-嗎啉-4-基丙基)-1-[6-([(1S)-1-苯乙基]氨基)吡嗪-2-基]-1H-苯并咪唑-5-酰胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]哌啶-3-酰胺，6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-吡啶-3-基乙基]吡嗪-2-胺，6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)乙基]吡嗪-2-胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯磺酰氨和6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)乙基]吡嗪-2-胺。
本發(fā)明的第二方面涉及一種組合物，其包含一種載體和至少一種本發(fā)明第一方面的化合物。
本發(fā)明的第三方面涉及一種治療蛋白激酶相關(guān)的疾病的方法，所述方法包括給予治療有效量的至少一種本發(fā)明第一方面的化合物或者給予治療有效量的本發(fā)明第二方面的一種組合物。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述疾病與一種受體酪氨酸激酶相關(guān)，所述受體酪氨酸激酶選自EGF，HER2，HER3，HER4，IR，IGF-1R，IRR，PDGFRα，PDGFRβ，CSFIR，C-Kit，C-fms，F(xiàn)lk-1R，F(xiàn)lk4，KDR/Flk-1，F(xiàn)lt-1，F(xiàn)GFR-1R，F(xiàn)GFR-2R，F(xiàn)GFR-3R和FGFR-4R。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述疾病與一種胞內(nèi)酪氨酸激酶相關(guān)，所述激酶選自Src，F(xiàn)rk，Btk，Csk，Abl，ZAP70，F(xiàn)es/Fps，F(xiàn)ak，Ack，Yes，F(xiàn)yn，Lyn，Lck，Blk，Hck，F(xiàn)gr和Yrk。
在又一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述疾病與一種酪氨酸激酶相關(guān)，所述激酶選自JAK1，JAK2，JAK3和TYK2。
在再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述疾病與一種絲氨酸/蘇氨酸激酶相關(guān)，所述激酶選自ERK2，c-Jun，p38MAPK，PKA，PKB，PKC，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶，CDK1，CDK2，CDK3，CDK4，CDK5，CDK6，CDK7，CDK8，CDK9，CDK10和CDK11。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述疾病選自特應(yīng)性，如過(guò)敏性哮喘、特應(yīng)性皮炎(濕疹)和過(guò)敏性鼻炎；細(xì)胞介導(dǎo)的超敏性，如過(guò)敏性接觸性皮炎和過(guò)敏性肺炎；風(fēng)濕性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、青少年關(guān)節(jié)炎、Sj_gren’s綜合征、硬皮病、多肌炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病型關(guān)節(jié)炎；其它自身免疫性疾病如I型糖尿病、自身免疫性甲狀腺病和阿爾茨海默氏癥；病毒性疾病如Epstein Barr病毒(EBV)、乙肝病毒、丙肝病毒、HIV、HTLV1、水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)、人乳頭瘤病毒(HPV)；癌癥如白血病、淋巴瘤和前列腺癌。
正如本文所應(yīng)用的，術(shù)語(yǔ)“蛋白激酶相關(guān)的疾病”是指由于異常蛋白激酶活性尤其是JAK活性異常所致的和/或通過(guò)抑制一或多種這些酶而可以減輕的那些疾病。
本發(fā)明的其它方面提供了所述化合物在制備治療蛋白激酶相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
如本文所用的，術(shù)語(yǔ)“JAK”、“JAK激酶”或“JAK家族”是指蛋白質(zhì)酪氨酸激酶，其具有本文所述的JAK1，JAK2，JAK3和TYK的特征。
本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含有效量的能治療蛋白激酶相關(guān)疾病如JAK相關(guān)疾病的至少一種本發(fā)明化合物，及一種藥物可接受的載體或稀釋劑。本發(fā)明的組合物可以含有如下所述的其它治療劑，并可以例如通過(guò)應(yīng)用常規(guī)固體或液體載體或稀釋劑以及適于所希望的給藥模式的一種藥物添加劑(例如賦形劑、結(jié)合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、香料等)，根據(jù)藥物配制領(lǐng)域熟知的技術(shù)進(jìn)行配制。
本發(fā)明的化合物可以任何合適的方式給予，例如以片劑、膠囊、顆?；蚍勰┬问娇诜?；舌下給藥；頰部給藥；非腸道給藥如通過(guò)皮下注射、靜脈內(nèi)注射、肌內(nèi)注射或腦池內(nèi)(intracisternal)注射或者通過(guò)灌注(例如作為無(wú)菌可注射水溶液或非水溶液或懸浮液灌注)；鼻腔給藥，如通過(guò)噴霧吸入；局部給藥，如以乳液或藥膏形式；或者直腸給藥，如以栓劑形式；含有非毒性藥物可接受載體或稀釋劑的劑量單位配方。所述化合物可例如以適于立即釋放或者緩釋的形式給予。立即釋放或緩釋可以通過(guò)應(yīng)用包含本發(fā)明的化合物的合適藥物組合物而實(shí)現(xiàn)，或者，尤其在緩釋情況中，通過(guò)應(yīng)用皮下植入或者滲透泵而實(shí)現(xiàn)。所述化合物還可以脂質(zhì)體形式給予。
除了靈長(zhǎng)類動(dòng)物如人之外，本發(fā)明的方法可以治療許多其它哺乳類動(dòng)物。例如可以治療哺乳動(dòng)物包括但非限于牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、豚鼠、大鼠或其它牛類、羊類、馬類、犬類、貓類、嚙齒類或鼠類。然而，所述方法也可以在其它物種實(shí)施，例如在鳥類物種(例如雞)中進(jìn)行。
與炎癥和感染相關(guān)的疾病和病變可以使用本發(fā)明的方法治療。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述疾病或病變是其中嗜酸性粒細(xì)胞和/或淋巴細(xì)胞的作用被抑制或促進(jìn)的一種狀況，以調(diào)節(jié)炎癥應(yīng)答。
在上述方法中治療的對(duì)象(希望JAK抑制)是哺乳動(dòng)物，包括但非限于牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、豚鼠、大鼠或其它牛類、綿羊類、馬類、犬類、貓類、嚙齒類或鼠類，優(yōu)選人類，男性或女性。
術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指所給予的組合物的量，該量經(jīng)研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床人員研究可激發(fā)組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人體的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)應(yīng)答。
本文所用術(shù)語(yǔ)“組合物”是指涵蓋了包含指定量的指定成分的一種產(chǎn)物，以及直接或間接得自指定量的指定成分的組合的任何產(chǎn)物?！八幬锟山邮艿摹笔侵杆鲚d體、稀釋劑或賦形劑必須與配方的其它成分相容而且對(duì)其受體無(wú)害。
術(shù)語(yǔ)“給藥”和/或“給予一種化合物”應(yīng)理解為是指為需要治療的個(gè)體提供本發(fā)明的一種化合物。
給予本發(fā)明的化合物的藥物組合物可常規(guī)以劑量單位形式存在，并可以通過(guò)藥劑學(xué)領(lǐng)域熟知的任何方法制備。所有方法均包括使活性成分與組成一或多種輔助成分的載體相結(jié)合。一般而言，制備所述藥物組合物通過(guò)均勻及密切地使活性成分與一種液體載體或一種細(xì)分散的固體載體或者這兩者結(jié)合，然后如果需要?jiǎng)t將產(chǎn)物制成所希望的配方形式。在所述藥物組合物中，包含的活性化合物的量基于疾病的進(jìn)程或狀況而足以產(chǎn)生所希望的作用。正如本文所應(yīng)用的，術(shù)語(yǔ)“組合物”是指涵蓋了包含指定量的指定成分的一種產(chǎn)物，以及直接或間接得自指定量的指定成分的組合的任何產(chǎn)物。
含有活性成分的藥物組合物可以使適于口服的形式，例如片劑、含片、錠劑、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳狀液、硬或軟膠囊、或者糖漿或酏劑。口服的組合物可以根據(jù)藥物組合物生產(chǎn)領(lǐng)域已知的任何方法制備，這種組合物可以含有選自甜味劑、香料、色素或防腐劑的一或多種制劑以提供口感良好的精良藥物。片劑含有活性成分，并混和有非毒性的藥物可接受的適于生產(chǎn)片劑的賦形劑。這些賦形劑可例如是惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；?；捅澜鈩缬衩椎矸刍蛟逅?；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯樹膠；及潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以不包衣或者可以通過(guò)已知技術(shù)包衣以延緩在胃腸道中分解和吸收，從而提供更長(zhǎng)的持續(xù)作用時(shí)間。例如，可以應(yīng)用時(shí)間延緩材料，如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。它們也可以包衣形成控制釋放的滲透治療片劑。
口服配方也可以是硬明膠膠囊形式，其中活性成分與一固體稀釋劑混和，例如與碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混和，或者是軟明膠膠囊形式，其中活性成分與水和油介質(zhì)混和，例如與花生油、液體石蠟或橄欖油混和。
水性懸浮液含有所述活性原料，并混和有適于生產(chǎn)水相懸浮液的賦形劑。這種賦形劑是懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯樹膠；分散劑或增濕劑可以是天然發(fā)生的磷脂，例如卵磷脂，或者烯化氧與脂肪酸例如聚氧乙烯硬脂酸酯的縮合產(chǎn)物，或者環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂肪醇例如十七碳乙烯氧十六烷醇(heptadecaethyleneoxycetanol)的縮合產(chǎn)物，或者環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸的部分酯和一種己糖醇如聚乙烯單油酸山梨醇(polyoxyethylene sorbitol monooleate)的濃縮產(chǎn)物，或者環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯例如聚氧乙烯山梨聚糖醇單油酸酯的縮合產(chǎn)物。所述水相懸浮液還可以含有一或多種防腐劑，例如苯甲酸乙酯或苯甲酸正丙酯，苯甲酸對(duì)羥基酯，一或多種著色劑，一或多種香料及一或多種甜味劑如蔗糖或糖精。
油性懸浮液可以通過(guò)將活性成分懸浮于油中而配制，所述油如植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或者礦物油如液體石蠟。所述油性懸浮液可以含有一種增稠劑，例如蜂蠟，硬石蠟或鯨蠟醇?？梢约尤肴缜笆瞿切┨鹞秳┖拖懔弦允箍诟懈?。這些組合物可以通過(guò)加入抗氧化劑如抗壞血酸而防腐。
適于通過(guò)加入水而制備一種水性懸浮液的可分散粉末和顆粒是將活性成分與一種分散劑或增濕劑、懸浮劑和一或多種防腐劑制成。合適的分散劑或增濕劑和懸浮劑已經(jīng)在上述舉例說(shuō)明。也可以存在另外的賦形劑例如甜味劑、香料和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物也可以是水包油形式乳液形式。所述油相可以是植物油例如橄欖油或花生油，或者礦物質(zhì)油例如液體石蠟，或者這些油相的混合物。合適的乳化劑可以是天然發(fā)生的樹膠例如阿拉伯樹膠或西黃蓍膠，天然發(fā)生的磷脂例如大豆、卵磷脂及衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯例如山梨聚糖單油酸酯，及所述部分酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯。所述乳液還可以含有甜味劑和香料。
糖漿和酏劑可以用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制。這種配方還可以含有一種潤(rùn)滑劑，一種防腐劑和香料及著色劑。
所述藥物組合物可以是無(wú)菌的可注射的水性或油性懸浮液。這些懸浮液可以根據(jù)已知技術(shù)使用上述那些合適的分散劑或增濕劑及懸浮劑配制。所述無(wú)菌的可注射的制品還可以是于一種非毒性的非腸道注射可接受的稀釋劑或溶劑中的一種無(wú)菌的可注射乳液或懸浮液，例如于1，3-丁二醇中。在可接受的載體和溶劑中，可以應(yīng)用的是水，Ringer′s溶液和等滲的氯化鈉溶液。另外，常規(guī)應(yīng)用無(wú)菌的不揮發(fā)油作為溶劑或懸浮媒劑。為此可以應(yīng)用任何無(wú)刺激性的不揮發(fā)油，包括合成的甘油酯或甘油二酯。另外，發(fā)現(xiàn)脂肪酸如油酸在可注射制品制備中有益。
本發(fā)明的化合物還可以以栓劑形式給予，以經(jīng)直腸給藥。這些組合物可以通過(guò)將藥物與一種合適的非刺激性賦形劑混和而制備，所述賦形劑在常溫下是固體但在直腸溫度下是液體，并因此在直腸內(nèi)融化以釋放藥物。這種材料是可可油和聚乙二醇。
就局部應(yīng)用而言，使用含有本發(fā)明化合物的乳液、油膏、凝膠、溶液或懸浮液等。(就這種應(yīng)用而言，局部應(yīng)用制品應(yīng)包含漱口水和含漱藥)。
本發(fā)明的化合物也可以以脂質(zhì)體形式給予。正如本領(lǐng)域已知的，脂質(zhì)體通常衍生自磷脂或其它脂類物質(zhì)。脂質(zhì)體是通過(guò)在水相基質(zhì)中分散的單或多層脂質(zhì)體水合的液晶體形式成的?？梢允褂萌魏畏嵌拘缘纳韺W(xué)可接受的及可代謝的能形成脂質(zhì)體的脂質(zhì)。脂質(zhì)體形式的本發(fā)明組合物除了本發(fā)明的化合物之外，還可以含有穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等。優(yōu)選的脂質(zhì)是磷脂和磷脂酰膽堿，天然的和合成的均可。本領(lǐng)域已知形成脂質(zhì)體的方法。
本發(fā)明的藥物組合物和方法可進(jìn)一步包含本文所述的通常用于治療上述病變的其它治療性活性化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)常規(guī)制藥學(xué)原則可以選擇用于組合治療的合適制劑。治療劑的組合可以協(xié)同作用以治療或預(yù)防上述各種疾病。使用這種方法，可以實(shí)現(xiàn)每劑藥物以較低劑量達(dá)到治療效力，因此降低了副作用的可能性。
其它治療劑的實(shí)例包括環(huán)孢菌素(例如環(huán)孢菌素A)，CTLA4-Ig，抗體如ICAM-3、抗IL-2受體(抗Tac)、抗CD45RB、抗CD2、抗CD3(OKT-3)、抗CD4、抗CD80、抗CD86，阻斷CD40與gp39之間相互作用的制劑，如特異于CD40和/或gp39的抗體(即CD154)，從CD40和gp39中構(gòu)建的融合蛋白(CD401g和CD8gp39)，NF-κB功能抑制劑如核易位抑制劑，如脫氧精胍菌素(DSG)，膽固醇生物合成抑制劑如HMG CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀和辛伐他汀)，非類固醇抗炎藥物(NSAIDs)如布洛芬、阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚，及環(huán)加氧酶抑制劑如rofecoxib，類固醇如強(qiáng)的松龍或地塞米松，金化合物，抗增殖劑如氨甲喋呤，F(xiàn)K506(tacrolimus，Prograf)，霉酚酸mofetil，胞毒性藥物如咪唑硫嘌呤，VP-16，表鬼臼毒吡喃葡糖苷，fludarabine，順鉑和環(huán)磷酰胺，TNF-α抑制劑如tenidap，抗TNF抗體或可溶的TNF受體，及納巴霉素(sirolimus或Rapamune)或其衍生物。
當(dāng)其它治療劑與本發(fā)明的化合物組合應(yīng)用時(shí)，它們可例如以Physician Desk Reference(PDR)所示量或者有本領(lǐng)域技術(shù)人員確定的量應(yīng)用。
在治療或預(yù)防需要抑制蛋白質(zhì)酪氨酸激酶的病變中，合適的劑量水平通常是大約0.01-500mg/kg患者體重/天，可以一次或多次給藥。優(yōu)選地，所述劑量水平是大約0.1-250mg/kg/天；更優(yōu)選的是大約0.5-100mg/kg/天。合適的劑量水平可以是大約0.01-250mg/kg/天，大約0.05-100mg/kg/天，或者大約大約0.1-50mg/kg/天。在這個(gè)范圍內(nèi)，劑量可以是0.05-0.5，0.5-5或者5-50mg/kg/天。
就口服而言，所述組合物優(yōu)選是片劑形式，含有1.0-1000mg活性成分，特別是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0mg活性成分，根據(jù)治療的患者的癥狀調(diào)整劑量。所述化合物可以每天給予1-4次，優(yōu)選每天1-2次。
然而，應(yīng)理解針對(duì)特殊的患者可以改變指定的劑量水平和給藥頻率，根據(jù)各種因素調(diào)整，包括所應(yīng)用的特異性化合物的活性、所述化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時(shí)間、年齡、體重、一般狀態(tài)、性別、飲食、給藥模式和時(shí)間、排泄速度、藥物組合、特殊病變的嚴(yán)重程度及宿主所經(jīng)歷的治療。
在本說(shuō)明書中，術(shù)語(yǔ)“包含”是指含有一定的元件、整數(shù)或步驟，或者元件、整數(shù)或步驟的群組，但不排除任何其它元件、整數(shù)或步驟，或者元件、整數(shù)或步驟的群組。
本說(shuō)明書中提及的所有出版物在此均并入?yún)⒖?。本說(shuō)明書內(nèi)包含的文獻(xiàn)、行為、材料、設(shè)備、論文等僅是根據(jù)本發(fā)明上下文引用的。不能認(rèn)為這些事件的任何或全部構(gòu)成了現(xiàn)有技術(shù)基礎(chǔ)的一部分，或是在本申請(qǐng)的每一個(gè)權(quán)利要求的優(yōu)先權(quán)日之前既已存在于澳大利亞的與本發(fā)明相關(guān)的領(lǐng)域的一般知識(shí)。
為了更深入地理解本發(fā)明，現(xiàn)通過(guò)以下非限制性實(shí)施例對(duì)本發(fā)明優(yōu)選的形式加以描述。
材料和方法化合物合成化合物通常從2，6-二氯吡嗪開始在兩步程序中制備。
第一步是親核芳香取代以產(chǎn)生一種單氨基-單鹽中間產(chǎn)物(方案1)。
方案1所述親核芳香取代典型地通過(guò)將一種初級(jí)胺加入于一種溶劑中的二鹵化的雜環(huán)中而進(jìn)行，所述溶劑如乙醇、異丙醇、叔-丁醇、二噁烷、THF、DMF、甲苯或二甲苯。該反應(yīng)典型在提高溫度下在存在過(guò)量的胺或非親核堿如三乙胺或二異丙基乙胺或者一個(gè)無(wú)機(jī)無(wú)機(jī)堿如碳酸鉀或碳酸鈉的情況下進(jìn)行。
或者，所述氨基取代可以通過(guò)一種過(guò)渡金屬元素催化的氨化反應(yīng)而導(dǎo)入。這種轉(zhuǎn)化的典型催化劑包括Pd(OAc)2/P(t-Bu)3、Pd2(dba)3/BINAP和Pd(OAc)2/BINA。
合成這些化合物的第一步中應(yīng)用的胺是通過(guò)商購(gòu)獲得的，或者使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備的。特別感興趣的是一種甲基芐胺，其是商購(gòu)的或者可以通過(guò)還原肟而制備(方案2)。典型的還原劑包括氫化鋰鋁(lithium aluminium hydride)，在存在木炭上催化的鈀的情況中的氫氣，在存在鹽酸的情況中的Zn，在存在Lewis酸如TiCl3，ZrCl4，NiCl2和MoO3情況中的硼氫化鈉，或者硼氫化鈉與Amberlyst H15離子交換樹脂和LiCl的綴合物。所述肟是從相應(yīng)的酮中通過(guò)與羥胺濃縮在一步獲得的。這個(gè)反應(yīng)通常在質(zhì)子溶劑如水或乙醇中，在從0℃至回流的溫度進(jìn)行。所述羥胺通常以其鹽酸鹽形式使用，因此所述反應(yīng)是在存在一種堿如氫氧化鈉的情況中進(jìn)行的。用作起始材料的所述酮一般得自商購(gòu)或者通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法獲得。
方案2高光學(xué)純度的α-甲基芐胺可以從手性α-芐基醇中制備，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法進(jìn)行。這種方法包括羥基的衍生化為甲磺酰基或甲苯磺?；坝玫H核試劑如苯鄰二甲酰亞胺或疊氮化物置換，其然后可使用常規(guī)的合成方法轉(zhuǎn)變?yōu)椴?；或者用合適的氮親核試劑在Mitsunobu條件下置換羥基。手性α-甲基芐基醇可以通過(guò)手性還原相應(yīng)的酮而獲得。手性還原方法在有機(jī)化學(xué)中是熟知的，包括酶促方法、不對(duì)稱的氫化方法及手性oxazaborolidines。
合成的第二步包括單氯單氨基吡嗪與咪唑、苯并咪唑或吲唑的親核芳香取代反應(yīng)。這個(gè)反應(yīng)典型地使用咪唑、苯并咪唑或吲唑于溶劑如四氫呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯或二甲苯中的鹽，從室溫至回流進(jìn)行。咪唑、苯并咪唑或吲唑鹽通過(guò)與金屬氫化物如氫化鈉或氫化鉀反應(yīng)或者通過(guò)與碳酸銫反應(yīng)而制備?；蛘?，可以使用一種金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)以導(dǎo)入咪唑、苯并咪唑或吲唑環(huán)。所述反應(yīng)典型地使用一種堿如于一種溶劑如二甲苯、甲苯和DMF中的碳酸銫、碳酸銣、碳酸鉀、叔丁氧化鈉或磷酸鉀，從室溫至回流進(jìn)行。在該反應(yīng)中也可以應(yīng)用輔助試劑如相轉(zhuǎn)移劑(例如cetrimonium bromide)或者銅絡(luò)合劑(例如鄰二氮雜菲)。
這個(gè)反應(yīng)中使用的咪唑、苯并咪唑或吲唑成分是通過(guò)商購(gòu)獲得的或者從可商購(gòu)的咪唑、苯并咪唑或吲唑中通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備。
或者，可以將咪唑、苯并咪唑或吲唑衍生物與單氨基單氯吡嗪反應(yīng)，隨后將產(chǎn)物使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法進(jìn)一步衍生化。
以下報(bào)道了代表性的合成。
實(shí)施例16-氯-N-[(1R)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺 將于二噁烷(5mL)中的R-α-甲基芐胺(3.64g，30.0mmol)和2，6-二氯吡嗪(1.50g，10.0mmol)在N2下回流加熱48小時(shí)。除去溶劑，產(chǎn)物從甲苯-己烷中結(jié)晶。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.59(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，4.88(q，1H，J＝6.6Hz，CH)，5.13(brs，1H，NH)，7.27-7.36(m，5H，ArH)，7.64(s，1H，pyraz-H)，7.79(s，1H，pyraz-H)。
實(shí)施例26-(1H-咪唑-1-基)-N-[(1R)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺 向于0℃在N2下攪拌的一種于無(wú)水DMF(5mL)中的咪唑溶液(82mg，1.2mmol)中加入氫化鈉(58mg，于油中60％分散系，1.45mmol)。將該混合物在0℃攪拌10分鐘及在室溫?cái)嚢?0分鐘。向此混合物中加入一種于DMF(5mL)中的6-氯-N-[(1R)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺(280mg，1.2mmol)溶液。然后將此混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)，隨后回流加熱18小時(shí)。減壓除去DMF并將殘余物用氯仿稀釋。有機(jī)層用水洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下除去溶劑以提供粗產(chǎn)物。使用二氯甲烷-甲醇(19∶1→10∶1)作為洗脫劑進(jìn)行柱層析以分離回收的起始材料與產(chǎn)物(177mg，56％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.62(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，4.97(m，1H，CH)，5.46(d，1H，J＝6.0Hz，NH)，7.17(s，1H，imid-H)，7.23-7.40(m，5H，Ph-H)，7.47(s，1H，imid-H)，7.76(s，1H，pyraz-H)，7.91(s，1H，pyraz-H)，8.20(s，1H，imid-H).
m/z(ES)266(M++H)，162，105。
實(shí)施例36-氯-N-(4-嗎啉-4-基苯基)吡嗪-2-胺 在與實(shí)施例1相似的一個(gè)程序中，4-嗎啉苯胺(2.15g，12.1mmol)與2，6-二氯吡嗪(0.756g，5.03mmol)的反應(yīng)提供所述產(chǎn)物(0.54g，37％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ3.25(brs，4H，CH2)，3.99(brs，4H，CH2)，7.05-7.17(m，2H，ArH)，7.42-7.54(m，2H，ArH)，7.94(s，1H，pyraz-H)，8.04(s，1H，pyraz-H)，8.06(s，1H，NH)。
實(shí)施例46-氯-N-(4-氟芐基)吡嗪-2-胺
在與實(shí)施例1相似的一個(gè)程序中，4-氟芐基胺(3.75g，30.0mmol)與2，6-二氯吡嗪(1.49g，10.0mmol)的反應(yīng)提供所述產(chǎn)物(2.35g，99％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ4.53(s，2H，CH2)，5.08(brs，1H，NH)，7.01-7.07(m，2H，ArH)，7.30-7.34(m，2H，ArH)，7.77(s，1H，pyraz-H)，7.83(s，1H，pyraz-H)。
實(shí)施例56-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-嗎啉-4-基苯基)吡嗪-2-胺 在與實(shí)施例2相似的一個(gè)方法中，6-氯-N-(4-嗎啉-4-基苯基)吡嗪-2-胺(100mg，0.34mmol)和咪唑(126mg，0.38mmol)的反應(yīng)提供所述產(chǎn)物(37mg，34％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ3.18(brs，4H，2CH2)，3.87-3.91(m，4H，2CH2)，6.77(s，1H，imid-H)，6.94-6.98(m，2H，ArH)，7.36(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)，7.62(brs，1H，imid-H)，8.03(s，1H，pyraz-H)，8.08(s，1H，pyraz-H)，8.39(brs，1H，imid-H).
m/z(ES)323(M++H)。
實(shí)施例6N-(4-氟芐基)-6-(1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-胺
在與實(shí)施例2相似的一個(gè)程序中，6-氯-N-(4-氟芐基)吡嗪-2-胺(240mg，1.01mmol)與咪唑(76mg，1.11mmol)的反應(yīng)提供所述產(chǎn)物(210mg，65％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ4.59(d，2H，J＝5.7Hz，CH2)，5.23(t-like，1H，NH)，7.03-7.08(m，2H，ArH)，7.20(s，1H，imid-H)，7.32-7.37(m，2H，ArH)，7.55(s，1H，imid-H)，7.85(s，1H，pyraz-H)，8.00(s，1H，pyraz-H)，8.29(s，1H，imid-H)。
m/z(ES)270(M++H)實(shí)施例76-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-[(1R)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺 在與實(shí)施例2相似的一個(gè)程序中，6-氯-N-[(1R)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺(150mg，0.64mmol)與2-甲基咪唑(58mg，0.71mmol)的反應(yīng)提供產(chǎn)物(172mg，40％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.59(d，3H，J＝6.8Hz，CH3)，2.43(s，3H，CH3)，4.98(m，1H，CH)，5.45(brs，1H，NH)，6.98(d，H，J＝1.3Hz，imid-H)，7.17(d，1H，J＝1.3Hz，imid-H)，7.22-7.35(m，5H，ArH)，7.82(s，1H，pyraz-H)，7.84(s，1H，pyraz-H).
m/z(ES)280(M++H)。
實(shí)施例8N-(4-氟芐基)-6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-胺 在與實(shí)施例2相似的一個(gè)程序中，6-氯-N-(4-氟芐基)吡嗪-2-胺(150mg，0.63mmol)與2-甲基咪唑(57mg，0.69mmol)的反應(yīng)提供產(chǎn)物(42mg，23％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ2.56(s，3H，CH3)，4.57(d，J＝5.7Hz，1H，CH2)，5.34(brs，1H，NH)，7.01-7.07(m，3H，Ar-H)，7.26(s，1H，imid-H)，7.29-7.34(m，2H，ArH)，7.92(s，2H，pyraz-H).
m/z(ES)284(M++H)。
實(shí)施例9N-(4-氟芐基)-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-胺和N-(4-氟芐基)-6-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-胺 在與實(shí)施例2相似的一個(gè)程序中，2-(4-氟芐基氨基)-6-氯-吡嗪(190mg，0.80mmol)與4-甲基咪唑(72mg，0.88mmol)的反應(yīng)提供如下產(chǎn)物4-甲基衍生物(100mg，44％)；5-甲基衍生物(19mg，8％)。
(4-甲基衍生物)1H-n.m.r.(CDCl3)δ2.31(s，3H，CH3)，4.58(d，2H，J＝5.7 Hz，CH2)，5.40(brs，1H，NH)，6.92(s，1H，imid-H)，7.00-7.08(m，2H，ArH)，7.25(s，1H，imid-H5)，7.31-7.36(m，2H，ArH)，7.84(s，1H，pyraz-H5)，7.93(s，1H，pyraz-H3)，8.24(brs，1H，imid-H2).
m/z(ES)284(M++H)。
(5-甲基衍生物)1H-n.m.r.(CDCl3)δ2.34(s，3H，CH3)，4.57(d，2H，J＝5.7Hz，CH2)，5.44(brs，1H，NH)，6.92(s，1H，imid-H)，7.00-7.07(m，2H，ArH)，7.28-7.34(m，2H，ArH)，7.93(s，1H，pyraz-H)，7.95(s，1H，pyraz-H)，7.98(brs，1H，imid-H).
m/z(ES)284(M++H)。
實(shí)施例10N-[(1R)-1-苯乙基]-6-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-胺 在與實(shí)施例2相似的一個(gè)程序中，6-氯-N-[(1R)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺(180mg，0.77mmol)與4-苯基咪唑(122mg，0.85mmol)的反應(yīng)提供產(chǎn)物(176mg，67％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.63(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，4.93-5.02(m，1H，CH)，5.26(d，1H，J＝6.0Hz，NH)，7.25-7.44(m，8H，ArH)，7.72(d，1H，J＝1.2 Hz，imid-H)，7.77(s，1H，pyraz-H)，7.82-7.86(m，2H，ArH)，7.92(s，1H，pyraz-H)，8.22(s，1H，imid-H).
m/z(ES)342(M++H)。
實(shí)施例11N-芐基-6-氯吡嗪-2-胺 在與實(shí)施例1相似的一個(gè)程序中，芐胺(3.21g，30.0mmol)與2，6-二氯吡嗪(1.49g，10.0mmol)的反應(yīng)提供產(chǎn)物(2.15g，98％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ4.55(d，2H，J＝5.7Hz，CH2)，7.28-7.40(m，5H，ArH)，7.76(s，1H，pyraz-H)，7.83(s，1H，pyraz-H)。
實(shí)施例126-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-芐基吡嗪-2-胺 向在0℃于N2下攪拌的于無(wú)水DMF(5mL)中的苯并咪唑(130mg，1.1mmol)溶液中分部加入氫化鈉(56mg，于油中60％分散系，1.45mmol)，共2分鐘。將該混合物在0℃攪拌15分鐘及在室溫?cái)嚢?0分鐘。向其中加入一種于DMF(5mL)中的(6-氯-吡嗪-2-基)-(1-芐基)-胺(220mg)溶液，然后將所得混合物回流加熱18小時(shí)。在減壓下除去DMF并將殘余物用氯仿稀釋。有機(jī)層用水洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下除去溶劑以提供粗產(chǎn)物。使用二氯甲烷-甲醇(20∶1→10∶1)作為洗脫劑進(jìn)行柱層析以分離產(chǎn)物(100mg)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ4.66(d，2H，J＝5.7Hz，CH2)，5.56(m，1H，NH)，7.29-7.39(m，7H，Ar-H)，7.78-7.89(m，2H，Ar-H)，7.92(s，1H，pyraz-H)，8.16(s，1H，pyraz-H)，8.48(s，1H，benzimid-H2).
m/z(ES)302(M++H)。
實(shí)施例136-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1R)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺 在與實(shí)施例12相似的一個(gè)程序中，6-氯-N-[(1R)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺(240mg，1.03mmol)與苯并咪唑(130mg，1.10mmol)的反應(yīng)提供產(chǎn)物(187mg，59％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.63(d，3H，J＝6.6Hz，CH3)，4.98-5.20(m，1H，CH)，5.58(d，1H，J＝6.0Hz，NH)，7.25-7.42(m，6H，Ph-H，benzimid-H)，7.70(dd，1H，J＝7.2，1.0Hz，benzimid-H)，7.82(dd，1H，J＝8.0，1.2Hz，benzimid-H)，7.87(s，1H，pyraz-H)，8.11(s，1H，pyraz-H)，8.38(s，1H，benzimid-H).
m/z(ES)315(M++H)，212，105。
實(shí)施例146-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺 在與實(shí)施例12相似的一個(gè)程序中，6-氯-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺(140mg，0.60mmol)與苯并咪唑(78mg，0.66mmol)的反應(yīng)提供產(chǎn)物(71mg，38％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.57(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，4.95(m，1H，CH)，5.29(d，1H，J＝6.0Hz，NH)，7.19-7.35(m，7H，Ph-H，benzimid-H)，7.63-7.66(m，1H，benzimid-H)，7.74-7.77(m，1H，benzimid-H)，7.78(s，1H，pyraz-H)，8.06(s，1H，pyraz-H)，8.31(s，1H，benzimid-H).
m/z(ES)316(M++H)，212，105。
實(shí)施例156-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-嗎啉-4-基苯基)吡嗪-2-胺 在與實(shí)施例12相似的一個(gè)程序中，6-氯-N-(4-嗎啉-4-基苯基)吡嗪-2-胺(150mg，0.52mmol)與苯并咪唑(67mg，0.57mmol)的反應(yīng)提供產(chǎn)物(60mg，31％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ3.19(brs，4H，2CH2)，3.90(t，4H，J＝4.6Hz，2CH2)，6.69(s，1H，NH)，6.98(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.37-7.41(m，4H，ArH)，7.87-7.90(m，1H，ArH)，8.00-8.03(m，1H，ArH)，8.08(s，1H，pyraz-H)，8.31(s，1H，pyraz-H)，8.59(s，1H，benzimid-H2).
m/z(ES)373(M++H)。
實(shí)施例166-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-氟芐基)吡嗪-2-胺 在與實(shí)施例12相似的一個(gè)程序中，6-氯-N-(4-氟芐基)吡嗪-2-胺(240mg，1.01mmol)與苯并咪唑(130mg，1.1mmol)的反應(yīng)提供產(chǎn)物(170mg，53％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ4.64(d，2H，J＝5.7Hz，CH2)，5.46(brs，1H，NH)，7.06(m，2H，ArH)，7.30-7.38(m，4H，ArH)，7.82-7.88(m，2H，ArH)，7.93(s，1H，pyraz-H)，8.20(s，1H，benzimid-H)，8.49(s，1H，pyraz-H).
m/z(ES)3 20(M++H)。
實(shí)施例176-(1H-咪唑[4，5-b]吡啶-1-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺與6-(3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺
在與實(shí)施例12相似的一個(gè)程序中，6-氯-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺(240mg，1.03mmol)與4-氮苯并咪唑azabenzimidazole(130mg，1.09mmol)的反應(yīng)提供呈區(qū)域異構(gòu)體(regioisomers)1∶1混合物形式的產(chǎn)物(7mg，2％)。
1H-n.m.r.(作為1∶1混合物)(CDCl3)δ1.54(d，3H，CH3)，1.63(d，3H，CH3)，4.63(brs，1H，NH)，4.82-4.91(m，1H，CH)，4.95-5.04(m，1H，NH)，5.16(m，1H，NH)，7.07(s，1H，ArH)，7.22-7.43(m，16H，ArH)，7.87(s，1H，ArH)，8.11(dd，1H，J＝8.1，1.5Hz，ArH)，8.48(dd，1H，J＝4.8，1.2Hz，ArH)，8.80(s，1H，ArH).
m/z(ES)317(M++H)。
實(shí)施例186-(5-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺與6-(6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺 在與實(shí)施例12相似的一個(gè)程序中，6-氯-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺(91mg，0.39mmol)與5-甲基苯并咪唑(57mg，0.43mmol)的反應(yīng)提供作為1∶1混合物的產(chǎn)物(61mg，148％)。
1H-n.m.r.(作為1∶1混合物)(CDCl3)δ1.65(d，3H，CH3)，1.66(d，3H，CH3)，2.49(s，3H，CH3)，2.50(s，3H，CH3)，5.01(m，1H，CH)，5.04(m，1H，CH)，5.56(d，1H，NH)，5.62(d，1H，NH)，7.27-7.45(m，10H，Ph-H)，7.56-7.85(m，4H，benzimid-H)，7.94(s，1H，pyraz-H)，7.97(s，1H，pyraz-H)，8.02(s，2H，benzimid-H)，8.16(s，1H，pyraz-H)，8.17(s，1H，pyraz-H)，8.59(s，1H，benzimid-H)，8.70(s，1H，benzimid-H).
m/z(ES)330(M++H)。
實(shí)施例196-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺 在與實(shí)施例12相似的一個(gè)程序中，6-氯-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺(120mg，0.51mmol)與2-甲基-苯并咪唑(75mg，0.57mmol)的反應(yīng)提供產(chǎn)物(18mg，11％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.63(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，2.59(s，3H，CH3)，4.93(m，1H，CH)，5.89(brs，1H，NH)，7.16-7.49(m，7H，ArH)，7.93(d，2H，J＝8.1Hz，Ar-H)，8.00(brs，1H，pyraz-H)，8.23(brs，1H，pyraz-H).
m/z(ES)330(M++H)。
實(shí)施例20N-(2-羥乙基)-1H-苯并咪唑-5-酰胺
向在室溫?cái)嚢璧囊环N于苯(8mL)中的苯并咪唑-5-羧酸懸浮液中(0.40g，2.50mmol)滴加亞硫酰二氯(thionyl，2mL)。然后將整個(gè)混合物回流加熱5小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)苯和亞硫酰二氯，并將獲得的acidchloride懸浮于四氫呋喃中。在0℃向其中滴加2-羥乙胺并將所得混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。然后將溶劑倒出，殘余物用二乙醚(40mL)洗滌。然后將殘余油用冷水(5mL)處理，將水溶液小心倒出。重復(fù)整個(gè)步驟，獲得淺褐色的固體0.19g(37％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ3.30-3.37(m，2H，CH2)，3.51-3.55(m，2H，CH2)，4.69(s，1H，OH)，7.59(d，1H，J＝8.1Hz，ArH)，7.73(d，1H，J＝8.4Hz，ArH)，8.13(brs，1H，NH)，8.30(s，1H，H-4)，8.35(brs，1H，H-2)，12.47(brs，1H，CONH)。
實(shí)施例211-[6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基]-N-(2-羥乙基)-1H-苯并咪唑-5-酰胺 在與實(shí)施例12相似的一個(gè)程序中，6-氯-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺(91mg，0.39mmol)與苯并咪唑-5-羧酸(2-羥乙基)酰胺(88mg，0.43mmol)的反應(yīng)提供產(chǎn)物，該產(chǎn)物通過(guò)柱層析純化(22mg，14％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.63(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，3.68(2H，dt，J＝5.1Hz，CH2NH)，3.91(2H，t，J＝5.1Hz，CH2OH)，4.98(m，1H，CH)，5.50(d，1H，J＝6.0Hz，NH)，7.15(1H，t，J＝5.1Hz，CONH)，7.28-7.41(m，5H，Ar-H)，7.60(d，1H，J＝8.4Hz，benzimid-H)，7.73(d，1H，J＝8.4Hz，benzimid-H)，7.88(s，1H，pyraz-H)，8.05(s，1H，pyraz-H)，8.20(s，1H，benzimid-H)，8.40(s，1H，benzimid-H).
m/z(ES)403(M++H)。
實(shí)施例22[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]甲醇和[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲醇 在與實(shí)施例12相似的一個(gè)程序中，6-氯-N-[(1S)-1-苯乙基)吡嗪-2-胺(1.07g，4.6mmol)與5-羥甲基苯并咪唑(0.68 g，Y4.60mmol)的反應(yīng)提供兩種產(chǎn)物，通過(guò)柱層析分離5-羥甲基異構(gòu)體(34mg，2％)；6-羥甲基異構(gòu)體(36mg，2％)。
(5-羥甲基異構(gòu)體)1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.65(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，4.82(s，2H，CH2OH)，5.03(m，1H，CH)，5.26(d，1H，J＝6.0Hz，NH)，7.25-7.40(m，6H，Ar-H)，7.68(d，1H，J＝8.4Hz，benzimid-H)，7.81(s，1H，benzimid-H)，7.85(s，1H，pyraz-H)，8.12(s，1H，pyraz-H)，8.39(s，1H，benzimid-H).m/z(ES)346(M++H)。
(6-羥基甲基異構(gòu)體)1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.63(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，4.79(s，2H，CH2OH)，5.03(m，1H，CH)，5.42(d，1H，J＝6.3Hz，NH)，7.25-7.42(m，6H，Ar-H)，7.78(d，1H，J＝8.4Hz，benzimid-H)，7.81(s，1H，pyraz-H)，7.90(s，1H，benzimid-H)，8.10(s，1H，pyraz-H)，8.35(s，1H，benzimid-H).m/z(ES)346(M++H)。
實(shí)施例23N-甲基-1H-苯并咪唑-5-酰胺 在與實(shí)施例20相似的一個(gè)程序中，苯并咪唑-5-羧酸與甲基胺水溶液的反應(yīng)提供收率為67％的產(chǎn)物。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ2.79(s，3H，CH3)，7.59(d，1H，J＝8.4Hz，H-6)，7.71(dd，1H，J＝8.4，1.2Hz，H-7)，8.10(s，1H，H-4)，8.29(s，1H，H-2)，8.36(br s，1H，NH)，12.56(brs，1H，CONH)。
實(shí)施例24N-甲基-1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-酰胺和N-甲基-1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-酰胺 在與實(shí)施例12相似的一個(gè)程序中，6-氯-N-[(1 S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺(91mg，0.39mmol)與5-羧基苯并咪唑-N-甲酰胺(75mg，0.43mmol)的反應(yīng)提供通過(guò)柱層析分離的兩種產(chǎn)物5-異構(gòu)體(23mg，16％)；6-異構(gòu)體(38mg，26％)。
(5-異構(gòu)體)1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.67(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，3.06(d，3H，J＝4.5Hz，NCH3)，5.01(m，1H，CH)，5.58(brs，1H，NH)，6.43(brs，1H，CONH)，7.30-7.43(m，5H，Ph-H)，7.71(d，1H，J＝8.4Hz，benzimid-H)，7.84-7.88(m，2H，benzimid-H，pyraz-H)，8.19(s，1H，pyraz-H)，8.53(s，1H，benzimid-H)，8.57(s，1H，benzimid-H).
m/z(ES)373(M++H)。
(6-異構(gòu)體)1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.65(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，3.07(d，3H，J＝4.5Hz，NCH3)，5.02(m，1H，CH)，5.31(d，1H，J＝4.8Hz，NH)，6.30(brs，1H，CONH)，7.31-7.41(m，5H，Ph-H)，7.68(d，1H，J＝8.4Hz，benzimid-H)，7.81(d，1H，J＝8.4Hz，benzimid-H)，7.92(s，1H，pyraz-H)，8.13(s，1H，pyraz-H)，8.18(s，1H，benzimid-H)，8.49(s，1H，benzimid-H).
m/z(ES)373(M++H)。
實(shí)施例251-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-胺和1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-胺 向在N2下攪拌的一種于無(wú)水DMF(10mL)中的5-氨基-苯并咪唑(290mg，2.2mmol)溶液中加入碳酸銫(980mg)。將所得混合物在70℃攪拌60分鐘。向其中加入一種于DMF(5mL)中的6-氯-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺(470mg)溶液，然后將所得混合物回流加熱48小時(shí)。在減壓下除去DMF并將殘余物用氯仿稀釋。將有機(jī)層用Na2CO3水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下除去溶劑，提供粗產(chǎn)物。使用二氯甲烷-甲醇(95∶5→92∶8)作為洗脫劑從未反應(yīng)的起始材料中分離兩種級(jí)分。較高Rf的級(jí)分稱為6-異構(gòu)體(276mg，42％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.64(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，2.90(brs，2H，NH2)，5.05(m，1H，CH)，5.21(d，1H，NH)，6.70(dd，1H，/＝8.7，2.1Hz，benzimid-H)，6.97(d，1H，J＝1.8Hz，benzimid-H)，7.28-7.43(m，5H，Ph-H)，7.58(d，1H，J＝8.4Hz，benzimid-H)，7.84(s，1H，pyraz-H)，8.08(s，1H，pyraz-H)，8.21(s，1H，benzimid-H).m/z(ES)331(M++H).較低級(jí)分稱為5-異構(gòu)體(170mg，26％)，1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.64(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，2.85(brs，2H，NH2)，5.01(m，1H，CH)，5.19(d，1H，NH)，6.70(dd，1H，J＝8.7，2.1Hz，benzimid-H)，7.11(d，1H，J＝1.8Hz，benzimid-H)，7.29-7.40(m，5H，Ph-H)，7.51(d，1H，J＝8.7Hz，benzimid-H)，7.81(s，1H，pyraz-H)，8.10(s，1H，pyraz-H)，8.32(s，1H，benzimid-H).
m/z(ES)331(M++H)。
實(shí)施例26N-芐基-1H-苯并咪唑-5-酰胺 在與實(shí)施例20相似的一個(gè)程序中，苯并咪唑-5-羧酸(400mg，2.50mmol)與芐胺的反應(yīng)提供產(chǎn)物(410mg，66％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ4.56(d，2H，J＝5.8Hz，CH2)，7.13-7.31(m，5H，Ph-H)，7.59(d，1H，J＝8.5Hz，H-6)，7.79(dd，1H，J＝8.5Hz，H-7)，7.96(brs，1H，CONH)，8.21(s，1H，H-4)，8.29(s，1H，H-2)。
實(shí)施例27N-芐基-1-[6-([(1S)-1-苯乙基]氨基)]吡嗪-2-基]-1H-苯并咪唑-5-酰胺和N-芐基-1-[6-([(1S)-1-苯乙基]氨基)吡嗪-2-基]-1H-苯并咪唑-6-酰胺 在與實(shí)施例25相似的一個(gè)程序中，6-氯-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺(91mg，0.39mmol)與N-芐基-1H-苯并咪唑-5-酰胺(108mg，0.43mmol)的反應(yīng)提供產(chǎn)物(132mg，75％)，其是區(qū)域異構(gòu)體的3:1混合物。
1H-n.m.r.(作為3:1混合物)(CDCl3)δ1.62(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，1.63(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，4.68(d，2H，J＝5.4Hz，CH2)，4.70(d，2H，J＝5.4Hz，CH2)，4.95-5.04(m，1H，CH)，5.55(d，1H，NH)，5.61(d，1H，NH)，6.80(t-like，1H，CONH)，6.92(t-like，1H，CONH)，7.22-7.40(m，Ph-H，Ph-H)，7.66(d，1H，J＝8.4Hz，benzimid-H)，7.71(d，1H，J＝8.4Hz，benzimid-H)，7.80-7.85(m，benzimid-H)，7.91(s，1H，benzimid-H)，8.05(s，1H，pyraz-H)，8.13(s，1H，pyraz-H)，8.25(s，1H，benzimid-H)，8.38(s，1H，pyraz-H)，8.46(s，1H，benzimid-H)，8.59(s，1H，pyraz-H)。
m/z(ES)449(M++H)。
實(shí)施例28N-苯基-1H-苯并咪唑-5-酰胺 在與實(shí)施例20相似的一個(gè)程序中，苯并咪唑-5-羧酸(400mg，5.50mmol)與苯胺(510mg，5.50mmol)的反應(yīng)提供產(chǎn)物(370mg，63％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ6.83(m，1H，Ar-H)，7.08(m，2H，Ar-H)，7.53-7.74(m，4H，Ar-H)，8.13-8.31(m，2H，Ar-H+CONH)，9.57(s，1H，H-2)。
實(shí)施例291-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-N-苯基-1H-苯并咪唑-5-酰胺和1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-N-苯基-1H-苯并咪唑-6-酰胺 在與實(shí)施例25相似的一個(gè)程序中，6-氯-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺(91mg，0.39mmol)與N-苯基-1H-苯并咪唑-5-酰胺(102mg，0.43mmol)的反應(yīng)提供產(chǎn)物(100mg，59％)，其是區(qū)域異構(gòu)體的2∶1混合物。
1H-n.m.r.(作為2∶1混合物)(CDCl3)δ1.61(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，1.62(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，4.94-5.03(m，CH，CH)，5.55(d，1H，NH)，5.62(d，1H，NH)，7.18-7.45(m，Ph-H，Ph-H)，7.61-7.83(m，benzimid-H and Ph-H))，7.85(s，1H，pyraz-H)，7.90(s，1H，pyraz-H)，8.06(s，1H，pyraz-H)，8.12(s，1H，pyraz-H)，8.33(s，1H，benzimid-H)，8.36(s，1H，benzimid-H)，8.46(s，1H，benzimid-H)，8.49(s，1H，CONH)，8.52(s，1H，CONH)，8.57(s，1H，benzimid-H).
m/z(ES)435(M++H)。
實(shí)施例305-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-苯并咪唑 在與實(shí)施例20相似的一個(gè)程序中，苯并咪唑-5-羧酸(400mg，2.50mmol)與N-甲基哌嗪(550mg，5.0mmol)的反應(yīng)提供產(chǎn)物(380mg，63％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ2.33(s，3H，CH3)，2.44(brs，4H，CH2)，3.70(brs，4H，CH2)，7.25(s，1H，ArH)，7.66(brs，1H，ArH)，7.87(s，1H，ArH)，11.88(s，1H，H-2).
m/z(ES)245(M++H)。
實(shí)施例316-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺和6-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺
在與實(shí)施例25相似的一個(gè)程序中，6-氯-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺(91mg，0.39mmol)與5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-苯并咪唑(105mg，0.43mmol)的反應(yīng)提供產(chǎn)物，它們是通過(guò)柱層析分離的區(qū)域異構(gòu)體的一種混合物6-異構(gòu)體(58mg，34％)、5-異構(gòu)體(68mg，40％)。
(5-異構(gòu)體)1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.63(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，2.33(s，3H，NCH3)，2.44(brs，4H，CH2)，3.67(brs，4H，CH2)，5.01(m，1H，CH)，5.48(d，1H，J＝6.0Hz，NH)，7.26-7.38(m，6H，Ar-H)，7.65(d，1H，J＝8.4Hz，benzimid-H)，7.85(s，1H，benzimid-H)，7.89(s，1H，pyraz-H)，8.09(s，1H，pyraz-H)，8.41(s，1H，benzimid-H).
m/z(ES)442(M++H)。
(6-異構(gòu)體)1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.63(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，2.31(s，3H，NCH3)，2.43(brs，4H，CH2)，3.4-3.9(brm，4H，CH2)，4.99(m，1H，CH)，5.54(d，1H，J＝6.0Hz，NH)，7.23-7.39(m，6H，Ar-H)，7.83-7.85(m，2H，Ar-H，pyraz-H)，8.07(s，1H，benzimid-H)，8.12(s，1H，pyraz-H)，8.44(s，1H，benzimid-H).
m/z(ES)442(M++H)。
實(shí)施例32N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺
向在N2下攪拌的一種于無(wú)水THF(2mL)中的2-(S-α-甲基芐氨基)-6-(5-氨基-苯并咪唑-1-基)-吡嗪(66mg，0.2mmol)的溶液中加入三乙胺(41mg，0.4mmol)。將該溶液在0℃冷卻并向其中加入乙酰氯(17mg，0.22mmol)，然后將所得混合物在室溫?cái)嚢琛?8小時(shí)后，將該溶液倒入水中(30mL)并將產(chǎn)物提取至氯仿中(2×20mL)。將組合的有機(jī)層干燥(Na2SO4)并在減壓下除去溶劑以提供淡黃色的固體粗產(chǎn)物。使用二氯甲烷-甲醇(200∶15)作為洗脫劑進(jìn)行柱層析以分離淡黃色固體產(chǎn)物(38mg)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.63(d，3H，J＝6.6Hz，CH3)，2.21(s，3H，CH3)，5.00(m，1H，CH)，5.43(d，1H，J＝5.7Hz，NH)，7.27-7.38(m，5H，ArH)，7.49(d，1H，J＝9.0Hz，benzimid-H)，7.61(d，1H，J＝9.0Hz，benzimid-H)，7.74(brs，1H，CONH)，7.84(s，1H，pyraz-H)，7.90(s，1H，benzimid-H)，8.11(s，1H，pyraz-H)，8.36(s，1H，benzimid-H).
m/z(ES)373(M++H)。
實(shí)施例33N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]乙酰胺 在與實(shí)施例32相似的一個(gè)程序中，2-(S-α-甲基芐胺)-6-(6-氨基-苯并咪唑-1-基)-吡嗪(66mg，0.20mmol)與乙酰氯(17mg，0.22mmol)的反應(yīng)在層析后提供產(chǎn)物(70mg，94％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.65(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，2.22(s，3H，CH3)，5.07(m，1H，CH)，5.29(d，1H，J＝6.3Hz，NH)，7.28-7.43(m，6H，ArH，benzimid-H)，7.72(d，1H，J＝8.7Hz，benzimid-H)，7.84(s，1H，pyraz-H)，8.12(s，1H，pyraz-H)，8.27(s，1H，benzimid-H)，8.34(s，1H，benzimid-H).
m/z(ES)373(M++H)。
實(shí)施例34N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯甲酰胺 在與實(shí)施例32相似的一個(gè)程序中，1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-胺(33mg，0.10mmol)與苯甲酰氯(14mg，0.10mmol)的反應(yīng)在層析后提供產(chǎn)物(23mg，53％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.64(d，3H，J＝6.8Hz，CH3)，5.02(m，1H，CH)，5.33(d，1H，J＝4.5Hz，NH)，7.27-7.68(m，10H，ArH)，7.85(s，1H，pyraz-H)，7.90-7.93(m，2H，benzimid-H)，8.03(s，1H，benzimid-H)，8.06(s，1H，CONH)，8.10(s，1H，pyraz-H)，8.38(s，1H，benzimid-H).
m/z(ES)435(M++H)。
實(shí)施例35N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]苯甲酰胺
在與實(shí)施例32相似的一個(gè)程序中，1-(6-{[(1-1-苯乙基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-苯并咪唑-6-胺(50mg，0.15mmol)與苯甲酰氯(21mg，0.15mmol)的反應(yīng)在層析后提供產(chǎn)物(50mg，76％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.64(d，3H，J＝6.6Hz，CH3)，5.11(m，1H，CH)，5.31(d，1H，J＝6.6Hz，NH)，7.16-7.58(m，10H，ArH)，7.78(d，1H，J＝8.4Hz，benzimid-H)，7.83(s，1H，benzimid-H)，7.90(d，1H，J＝8.1Hz，benzimid-H)，7.97(s 1H，CONH)，8.15(s，1H，pyraz-H)，8.35(s，1H，pyraz-H)，8.51(s，1H，benzimid-H).
m/z(ES)435(M++H)。
實(shí)施例36N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]異煙酰胺 在與實(shí)施例32相似的一個(gè)程序中，1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-胺(33mg，0.10mmol)與鹽酸異煙酰氯(20mg，0.11mmol)的反應(yīng)在層析后提供產(chǎn)物(10mg，23％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.56(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，4.98(m，1H，CH)，6.21(d，1H，J＝6.0Hz，NH)，7.11-7.37(m，5H，ArH)，7.59(d，1H，J＝9.0Hz，benzimid-H)，7.65(d，1H，J＝8.7Hz，benzimid-H)，7.81(d，2H，J＝5.7Hz，pyrid-H)，7.87(s，1H，pyraz-H)，8.01(s，1H，pyraz-H)，8.10(s，1H，benzimid-H)，8.32(s，1H，benzimid-H)，8.72(d，2H，J＝5.7Hz，pyrid-H)，9.58(s，1H，CONH).
m/z(ES)436(M++H)。
實(shí)施例37N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]異煙酰胺 在與實(shí)施例32相似的一個(gè)程序中，1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-胺(33mg，0.10mmol)與鹽酸異煙酰氯(20mg，0.11mmol)的反應(yīng)在層析后提供產(chǎn)物(10mg，23％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.63(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，5.11(m，1H，CH)，5.40(d，1H，J＝6.3Hz，NH)，7.18-7.42(m，6H，ArH，CONH)，7.73-7.79(m，3H，benzimid-H)，7.83(s，1H，pyraz-H)，8.10(s，1H，pyraz-H)，8.36(br s，2H，pyrid-H)，8.48(s，1H，benzimid-H)，8.79(d，2H，J＝5.7Hz，pyrid-H).
m/z(ES)436(M++H)。
實(shí)施例38N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]煙酰胺
在與實(shí)施例32相似的一個(gè)程序中，1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-胺(33mg，0.10mmol)與鹽酸煙酰氯(20mg，0.11mmol)的反應(yīng)在層析后提供產(chǎn)物。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.48(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，4.91(m，1H，CH)，6.59(d，1H，J＝5.7Hz，NH)，7.11-7.32(m，6H，ArH，pyrid-H)，7.58(d，1H，J＝9.0Hz，benzimid-H)，7.83(s，1H，benzimid-H)，7.91(s，1H，pyraz-H)，8.07(s，1H，benzimid-H)，8.20(d，1H，J＝8.1Hz，pyrid-H)，8.24(s，1H，pyraz-H)，8.61(d，1H，J＝4.6Hz，pyrid-H)，9.12(s，1H，pyrid-H)，9.80(s，1H，CONH).
m/z(ES)436(M++H)。
實(shí)施例39N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]煙酰胺 在與實(shí)施例32相似的一個(gè)程序中，1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-胺(33mg，0.10mmol)與鹽酸異煙酰氯(20mg，0.11mmol)的反應(yīng)提供產(chǎn)物(27mg，62％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.62(d，3H，J＝6.6Hz，CH3)，5.12(m，1H，CH)，5.41(d，1H，J＝6.0Hz，NH)，7.17-7.21(m，1H，Ar-H)，7.26-7.29(m，1H，Ar-H)，7.39-7.45(m，4H，ArH，pyrid-H)，7.76(d，1H，J＝8.7Hz，benzimid-H)，7.82(s，1H，pyraz-H)，8.11(s，1H，pyraz-H)，8.21(d，1H，J＝8.1Hz，pyrid-H)，8.33(s，1H，CONH).8.35(s，1H，Ar-H)，8.47(3，1H，pyrid-H)，8.76(1H，d，J＝4.5Hz，pyrid-H)，9.13(s，1H，pyrid.-H).
m/z(ES)436(M++H)。
實(shí)施例40N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]吡嗪-2-酰胺 在與實(shí)施例32相似的一個(gè)程序中，1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-胺(33mg，0.10mmol)與吡嗪-2-羰基氯(0.11mmol)(通過(guò)將吡嗪-2-羧酸與于二氯甲烷中的草酰氯在室溫反應(yīng)而制備)的反應(yīng)在層析后提供產(chǎn)物(24mg，55％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.65(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，5.04(m，1H，CH)，5.35(d，1H，J＝6.0Hz，NH)，7.28-7.41(m，5H，Ar-H，pyrid-H)，7.71(s，1H，pyraz-H)，7.87(s，1H，pyraz-H)，8.12(s，1H，pyraz-H)，8.21(s，1H，benzimid-H)，8.40(s，1H，pyraz-H)，8.61-8.62(m，1H，benzimid-H)，8.81(d，1H，J＝2.4Hz，benzimid-H)，9.55(d，1H，J＝1.2Hz，benzimid-H)，9.78(s，1H，CONH).
m/z(ES)437(M++H)。
實(shí)施例41N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡嗪-2-酰胺
在與實(shí)施例32相似的一個(gè)程序中，1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-胺(33mg，0.10mmol)與鹽酸異煙酰氯(0.11mmol)(通過(guò)將吡嗪-2-羧酸與于二氯甲烷中的草酰氯在室溫反應(yīng)而制備)的反應(yīng)在層析后提供產(chǎn)物(28mg，64％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.67(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，5.18(m，1H，CH)，5.39(d，1H，J＝6.3Hz，NH)，7.23-7.46(m，6H，Ar-H，pyrid-H)，7.82(d，1H，J＝9.0Hz，benzimid-H)，7.84(s，1H，pyraz-H)，8.18(s，1H，pyraz-H)，8.39(s，1H，pyraz-H)，8.61-8.62(m，1H，pyraz-H)，8.81-8.84(m，2H，Ar-H)，9.52(d，1H，J＝1.2Hz，benzimid-H)，9.81(s，1H，CONH).
m/z(ES)437(M++H)。
實(shí)施例422-甲氧基-N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺 在與實(shí)施例32相似的一個(gè)程序中，1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-胺(33mg，0.10mmol)與甲氧乙酰氯(12mg，0.11mmol)的反應(yīng)在層析后提供產(chǎn)物(20mg，50％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.64(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，3.55(s，3H，OCH3)，4.07(s，2H，CH2)，5.02(m，1H，CH)，5.27(d，1H，J＝6.3Hz，NH)，7.30-7.40(m，5H，Ar-H)，7.54(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz，benzimid-H)，7.66(d，1H，J＝8.7Hz，benzimid-H)，7.85(s，1H，pyraz-H)，8.01(s，1H，benzimid-H)，8.11(s，1H，pyraz-H)，8.35(s，1H，CONH)，8.38(s，1H，benzimid-H).
m/z(ES)403(M++H)。
實(shí)施例432-甲氧基-N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]乙酰胺 在與實(shí)施例32相似的一個(gè)程序中，1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-胺(33mg，0.10mmol)與甲氧基乙酰氯(20mg，0.11mmol)的反應(yīng)在層析后提供產(chǎn)物(10mg，25％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.64(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，3.54(s，3H，OCH3)，4.06(s，2H，CH2)，5.08(m，1H，CH)，5.36(d，1H，J＝6.3Hz，NH)，7.24-7.42(m，6H，Ar-H)，7.76(d，1H，J＝8.7Hz，benzimid-H)，7.81(s，1H，pyraz-H)，8.14(s，1H，pyraz-H)，8.35(s，1H，benzimid-H)，8.39(s，1H，CONH)，8.52(d，1H，J＝1.5Hz，benzimid-H).
m/z(ES)403(M++H)。
實(shí)施例44N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2，2-二甲基丙酰胺
向在N2下攪拌的一種于無(wú)水THF(2mL)中的2-(芐氨基)-6-(5-氨基-苯并咪唑-1-基)-吡嗪(33mg，0.1mmol)的溶液中加入三乙胺(381，0.3mmol)。將該溶液在0℃冷卻并向其中加入pivalic acid(12mg，0.11mmol)和EDC(23mg，0.12mmol)，然后將所得混合物在室溫?cái)嚢?。?4小時(shí)后，將該溶液用水稀釋并用CHCl3(2×15mL)提取該混合物。將組合的有機(jī)層用10％Na2CO3水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空中除去溶劑。殘余物使用二氯甲烷-甲醇(100∶6)作為洗脫劑通過(guò)層析而純化分離純產(chǎn)物(15mg)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.35(s，9H，3CH3)，1.65(d，3H，J＝6.6Hz，CH3)，5.14(m，1H，CH)，5.24(d，1H，J＝5.7Hz，NH)，7.13(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.29-7.47(m，5H，ArH)，7.75(d，1H，J＝8.7Hz，benzimid-H)，7.81(s，1H，pyraz-H)，8.17(s，1H，pyraz-H)，8.35(s，1H，benzimid-H)，8.69(s，1H，CONH).
m/z(ES)415(M++H)。
實(shí)施例45N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]2，2-二甲基丙酰胺 在與實(shí)施例44相似的一個(gè)程序中，1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-胺(33mg，0.10mmol)與pivalic acid(12mg，0.11mmol)的反應(yīng)在層析后提供產(chǎn)物(12mg，29％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.35(s，9H，CH3)，1.66(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，5.14(m，1H，CH)，5.24(d，1H，J＝6.3Hz，NH)，7.13(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.29-7.47(m，6H，ArH)，7.75(d，1H，J＝8.7Hz，benzimid-H)，7.81(s，1H，pyraz-H)，8.17(s，1H，pyraz-H)，8.35(s，1H，benzimid.-H)，8.69(s，1H，CONH).
m/z(ES)415(M++H)。
實(shí)施例466-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺 將一種于無(wú)水THF(1mL)中的6-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺(22mg，0.05mmol)的溶液加入一種于THF(1mL)中的LiAlH4(4mg，0.1mmol)懸浮液中，并將該混合物回流加熱4小時(shí)。在冷卻至室溫后，將該溶液相繼用H2O(1mL)，NaOH水溶液(1mL，2M)和H2O(5mL)處理。所得混合物用CHCl3(2×10mL)提取并將組合的有機(jī)層干燥(Na2SO4)。在減壓下除去溶劑，并將產(chǎn)物使用CH2Cl2-MeOH(10∶1→1∶1)作為洗脫劑通過(guò)急驟層析純化以提供黃色固體產(chǎn)物(11mg，52％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.65(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，2.58(s，3H，NCH3)，2.81(brs，4H，CH2)，2.90(brs，4H，CH2)，3.74(s，2H，NCH2)，5.03(m，1H，CH)，5.33(d，1H，J＝6.0Hz，NH)，7.25-7.42(m，6H，Ar-H)，7.67(d，1H，J＝8.4Hz，benzimid-H)，7.77(s，1H，benzimid-H)，7.87(s，1H，pyraz-H)，8.12(s，1H，pyraz-H)，8.39(s，1H，benzimid-H).
m/z(ES)428(M++H)。
實(shí)施例471-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺 在于實(shí)施例46相似的一個(gè)程序中，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]煙酰胺(33mg，0.10mmol)與LiAlH4(5.7mg，0.15mmol)的反應(yīng)在層析后提供產(chǎn)物(10mg，24％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.64(d，J＝6.9Hz，3H，CH3)，4.42(s，2H，CH2)，5.01(m，1H，CH)，5.20(d，J＝6.0Hz，1H，NH)，6.66(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H，H-7′)，7.01(d，J＝2.1Hz，1H，H-4′)，7.25-7.45(m，6H，ArH)，7.51(d，J＝8.7Hz，1H，H-6′)，7.74(d，J＝7.8Hz，吡啶-H)，7.80(s，1H，pyraz-H)，8.09(s，1H，pyraz-H)，8.30(s，1H，H-2′)，8.53(d，J＝3.6Hz，1H，吡啶-H)，8.68(s，1H，吡啶-H).
m/z(ES)422(M++H)。
實(shí)施例48N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]-6-氯吡嗪-2-胺 在與實(shí)施例1相似的一個(gè)程序中，4-溴-α-S-甲基-芐胺(877mg，4.4mmol)與2，6-二氯吡嗪(597mg，4.0mmol)的反應(yīng)提供產(chǎn)物(835mg，67％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.56(d，J＝6.9Hz，3H，CH3)，4.86(m，1H，CH)，5.0(d，1H，NH)，7.24(AA′XX′，2H，Ar-H)，7.60(s，1H，pyraz-H)，7.81(s，1H，pyraz-H)。
實(shí)施例496-氯-N-[(1S)-1-(4-甲氧苯基)乙基]吡嗪-2-胺 在與實(shí)施例1相似的一個(gè)程序中，4-甲氧基-α-S-甲基-芐胺(700mg，4.6mmol)與2，6-二氯吡嗪(626mg，4.2mmol)的反應(yīng)提供產(chǎn)物(873mg，79％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.56(d，J＝6.9Hz，3H，CH3)，3.80(s，3H，OCH3)，4.84(m，1H，CH)，5.01(d，1H，NH)，6.88(AA′XX′，2H，Ar-H)，7.28(AA′XX′，2H，Ar-H)，7.621(s，1H，pyraz-H)，7.79(s，1H，pyraz-H)。
實(shí)施例506-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]吡嗪-2-胺 在與實(shí)施例25相似的一個(gè)程序中，N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]-6-氯吡嗪-2-胺(125mg，0.40mmol)與苯并咪唑(52mg，0.44mmol)的反應(yīng)提供產(chǎn)物(66mg，42％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.63(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，4.99(m，1H，CH)，5.19(d，1H，J＝5.1Hz，NH)，7.26-7.37(m，3H，Ar-H)，7.51(AA′XX′，2H，Ar-H)，7.65(d，1H，J＝8.1Hz，benzimid-H)，7.83-7.86(m，2H，benzimid-H+pyraz-H)，8.17(s，1H，pyraz-H)，8.39(s，1H，benzimid-H).
m/z(ES)396，394(M++H)。
實(shí)施例516-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-(4-甲氧苯基)乙基]吡嗪-2-胺 在與實(shí)施例25相似的一個(gè)程序中，6-氯-N-[(1S)-1-(4-甲氧苯基)乙基]吡嗪-2-胺(105mg，0.40mmol)與苯并咪唑(52mg，0.44mmol)的反應(yīng)提供產(chǎn)物(57mg，41％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.62(d，3H，J＝6.8Hz，CH3)，3.80(s，3H，CH3)，4.99(m，1H，CH)，5.31(brd，1H，J＝6.2Hz，NH)，6.91(AA′XX′，2H，Ar-H)，7.28-7.36(m，4H，Ar-H)，7.77(d，1H，J＝2.0Hz，Ar-H)，7.78(s，2H，benzimid-H+pyraz-H)，8.13(s，1H，pyraz-H)，8.44(s，1H，benzimid-H).
m/z(ES)346(M++H)。
實(shí)施例522-(S-α-甲基芐胺)-6-(5-(N-甲基哌嗪-4-基-甲基)-苯并咪唑-1-基)-吡嗪
一種于無(wú)水THF(1mL)中的3-[6-(S-α-甲基芐基氨基)-吡嗪-2-基]-3H-苯并咪唑-5-羧酸N-甲基哌嗪基酰胺(22mg，0.05mmol)溶液加入到LiAlH4(4mg，0.1mmol)于THF(1mL)中的懸浮液中，回流加熱該混合物4小時(shí)。冷卻至室溫后，相繼用水(1mL)、NaOH水溶液(1mL，2M)和水(5mL)處理所述溶液。所得混合物用CHCl3(2×10mL)提取，干燥合并的有機(jī)層。減壓除去溶劑，用CH2Cl2-MeOH(10∶1→1∶1)作為洗脫劑經(jīng)急驟層析以提供黃色固體產(chǎn)物(11mg，52％)。
′H-n.m.r.(CDCl3)δ1.65(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，2.58(s，3H，NCH3)，2.81(brs，4H，CH2)，2.90(brs，4H，CH2)，3.74(s，2H，NCH2)，5.03(m，1H，CH)，5.33(d，1H，J＝6.0Hz，NH)，7.25-7.42(m，6H，Ar-H)，7.67(d，1H，J＝8.4Hz，benzimid-H)，7.77(s，1H，benzimid-H)，7.87(s，1H，pyraz-H)，8.12(s，1H，pyraz-H)，8.39(s，1H，benzimid-H).
m/z(ES)428(M++H)。
實(shí)施例531-[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]苯基]ethanone 將一種于DMSO(30ml)中的4-溴苯乙酮(5g，25mmol)，二乙氨基乙醇(3.5g，38mmol)，K2CO3(2g)，銅粉末(0.5g)和碘化銅(I)(2.5g)的混合物在120℃加熱直至TLC示出起始材料消耗。在冷卻至室溫后，將該混合物倒在NH3水(28％，100ml)中，用CH2Cl2(3×100ml)提取。將組合的有機(jī)提取物干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并在真空中進(jìn)行CH2Cl2蒸餾。將粗產(chǎn)物通過(guò)在硅膠上進(jìn)行柱層析、用EtOAc-MeOH(95∶5)洗脫而純化，提供純化合物(4.85g，82％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ0.98(t，J＝7.2Hz，6H，NCH2CH3)，2.43(s，3H，Ar-C-CH3)，2.57-2.50(m，4H，NCH2CH3)，2.78(t，J＝6.3Hz，2 H，ArOCH2CH2N)，4.00(t，J＝6.3Hz，2 H，ArO-CH2)，6.85(d，J＝9Hz，2H，ArH)，7.83(d，J＝9Hz，2H，ArH)。
實(shí)施例541-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]ethanone 在與實(shí)施例53相似的一個(gè)程序中，將4-溴苯乙酮與N-甲基哌嗪在存在碳酸鉀、銅和碘化銅的情況下反應(yīng)以提供所需產(chǎn)物，收率為82％。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ2.35(s，3H，Ar-C-CH3)，2.52(s，3H，N-CH3)，2.55(t，J＝5.1Hz，4H，CH2-N-CH3)，3.37(dd，J＝5.1，5.1Hz，4H，ArNCH2)，6.89(AA′XX′，2H，ArH)，7.89(AA′XX′，2H，ArH)。
實(shí)施例551-吡啶-3-基ethanone肟 向于水(20ml)中的鹽酸羥胺(3.44g)中加入NaOH(20％，30ml)。立即加入酮(5g，41mmol)并將所得混合物在室溫?cái)嚢柚敝罷LC示出無(wú)酮剩余。將溶劑在真空蒸餾掉，并將殘余物用CH2Cl2(3×100ml)提取，干燥(Na2SO4)。在過(guò)濾及除去溶劑后，將粗制的酮肟從CH2Cl2/正己烷中重結(jié)晶。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ2.31(s，3H，CH3)，7.33(dd，J＝4.8，4.8Hz，1H，ArH)，7.97(ddd，J＝8.1，1.8，1.8Hz，1H，ArH)，8.61(dd，J＝5.1，1.8Hz，1H，ArH)，8.96(d，J＝1.8Hz，1H，ArH)，10.62(s，1H，OH)。
實(shí)施例561-(3-氯苯基)ethanone肟 將一種酮(2.0g，13mmol)，鹽酸羥胺(0.98g，14mmol)，NaOH(10％，4ml)，水(6.2ml)和EtOH(25ml)的混合物回流加熱2小時(shí)。在冰中冷卻之后，酮肟沉淀，通過(guò)抽吸過(guò)濾收集。將該粗產(chǎn)物從CH2Cl2/正己烷中重結(jié)晶(1.88g，86％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ2.28(s，3H，CH3)，7.51(s，4H，ArH)，8.67(s，1H，OH)。
實(shí)施例571-(3-氯苯基)乙胺
將一種于無(wú)水THF(100ml)中的酮肟(1g，6mmol)與LiAlH4(0.27g)的混合物在干燥N2下回流加熱過(guò)夜。將反應(yīng)混合物在冰水中冷卻并用H2O(60mL)小心猝滅。將該混合物在室溫?cái)嚢璋胄r(shí)，之后通過(guò)Celite_過(guò)濾。將無(wú)機(jī)鹽用EtOAc洗滌(3×100ml)。過(guò)濾物在減壓下濃縮，用2M HCl(50ml)稀釋并將水相用Et2O洗滌(2×70ml)。將水相用40％NaOH水溶液堿化并將產(chǎn)物用Et2O提取(3×50ml)。組合的有機(jī)層用鹽水(50ml)洗滌并干燥(MgSO4)。將溶劑在真空除去以提供純胺(0.65g，71％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.38(d，J＝6.6Hz，3H，CH-CH3)，1.63(brs，2H，NH2)，4.13-4.06(m，1H，CH-CH3)，7.23-7.18(m，3H，ArH)，7.35(s，1H，ArH)。
實(shí)施例581-吡啶-3-基乙胺 在0℃向強(qiáng)力攪拌的酮肟(4.85g，36mmol)與Zn粉末(12g)的混合物中緩慢加入濃縮的HCl(50ml)。當(dāng)初始的強(qiáng)烈反應(yīng)平息時(shí)，將混合物回流加熱直至TLC示出所有酮肟已經(jīng)被消耗。在冷卻至室溫后，將此強(qiáng)酸性混合物用CH2Cl2提取(2×75ml)。然后將反應(yīng)混合物用50％KOH溶液強(qiáng)力堿化。在除去溶劑后，殘余物用沸騰的MeOH提取(4×100ml)。將MeOH蒸餾掉以剩下粗提胺，其可不用進(jìn)一步純化而用于隨后的反應(yīng)中。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.07(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)，1.37(brs，2H，NH2)，3.84(q，J＝4.6Hz，1H，CH-CH3)，6.93(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H，ArH)，7.38(ddd，J＝7.8，2.1，1.5Hz，1H，ArH)，8.15(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H，ArH)，8.27(d，J＝2.1Hz，1H，ArH)。
實(shí)施例596-氯-N-[(1S)-1-(4-吡啶-3-基苯基)乙基]吡嗪-2-胺 在氮?dú)庀聦-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]-6-氯吡嗪-2-胺(0.117g，0.37mmol)，吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇環(huán)酯(67mg，0.41mmol)，四(三苯基膦)鈀(0)(65mg，0.06mmol)與甲苯(4mL)的混合物用2M碳酸鈉水溶液(0.2mL)處理。將所得混合物強(qiáng)力攪拌，同時(shí)回流加熱24小時(shí)。在冷卻之后，將溶液用甲醇和二氯甲烷稀釋并將混合物干燥(MgSO4)及過(guò)濾。真空除去溶劑產(chǎn)生粗提物，其通過(guò)使用二氯甲烷-二乙醚(90∶10)及然后二氯甲烷-甲醇(99∶1)作為洗脫劑(50mg)通過(guò)柱層析而純化。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.61(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，4.97(m，1H，CH)，5.42(d，1H，J＝6.3Hz，NH)，7.33-7.37(m，1H，ArH)，7.42-7.56(m，4H，ArH)，7.66(m，1H，pyraz-H)，7.78(s，1H，pyraz-H)，7.83-7.86(m，1H，ArH)，8.58(brs，1H，pyrid-H)，8.83(brs，1H，pyrid-H).
m/z(ES)313，311(M++H)。
實(shí)施例60N-1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]甲磺酰胺
向在N2下攪拌的一種于無(wú)水THF(2mL)中的2-(S-α-甲基芐基氨基-6-(5-氨基-苯并咪唑-1-基)-吡嗪(33mg，0.1mmol)的溶液中加入三乙胺(40mg，0.4mmol)。將該溶液在0℃冷卻并向其中加入甲磺酰氯(25mg，0.2mmol)，然后將所得混合物在室溫?cái)嚢琛?6小時(shí)后，將溶液倒入水中(30mL)并用氯仿(2×15mL)提取產(chǎn)物。組合的有機(jī)層用10％Na2CO3洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下除去溶劑以提供淡黃色的固體粗提產(chǎn)物。使用二氯甲烷-甲醇(100∶6)作為洗脫劑進(jìn)行柱層析，從最極性組分中分離淡黃色固體產(chǎn)物(16mg)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.65(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，3.00(s，3H，CH3)，5.02(m，1H，CH)，5.27(d，1H，J＝6.0Hz，NH)，7.21-7.40(m，6H，ArH)，7.64(d，1H，J＝8.7Hz，benzimid-H)，7.69(d，1H，J＝1.9Hz，benzimid-H)，7.88(s，1H，pyraz-H)，8.10(s，1H，pyraz-H)，8.41(s，1H，benzimid-H).
m/z(ES)409(M++H)。
實(shí)施例61N-[(1S)-1-苯乙基1-6-(5-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-1-基)吡嗪-2-胺和N-[(1S)-1-苯乙基]-6-(6-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-1-基)吡嗪-2-胺 向攪拌的一種于甲苯(5mL)中的6-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺和6-(6-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺(160mg，0.4mmol)，吡啶-4-硼酸頻哪醇環(huán)酯(91mg，0.44mmol)的1∶1混合物溶液中加入四(三苯基膦)鈀(46mg，0.04mmol)，隨后加入碳酸鈉水溶液(0.22mL，2M)。然后將該溶液回流下加熱24小時(shí)。在標(biāo)準(zhǔn)程序之后(見實(shí)施例60)，使用二氯甲烷-甲醇(100∶6)作為洗脫劑進(jìn)行急驟層析獲得作為1∶1混合物的產(chǎn)物。
1H-n.m.r.(作為1∶1混合物)(CDCl3)δ1.66(d，J＝6.9Hz，3H，CH3)，5.07(m，1H，CH)，5.25(d，J＝6.0Hz，1H，NH)，7.29-7.42(m，5H，ArH)，7.52-7.64(m，3H)，7.78(d，J＝8.7Hz)，7.88 and 7.90(s，1H，pyraz-H)，7.94(d，1H，J＝8.4Hz)8.12(s，1H)，8.16(s，1H)，8.19 and8.20(s，1H，pyraz-H)，8.44 and 8.45(s，1H，H-2′)，8.68(d，J＝3.6Hz，1H，吡啶-H)，8.68 and 8.71(d，1H，J＝8.7Hz，吡啶-H).
m/z(ES)393(M++H)。
篩選化合物稀釋為進(jìn)行篩選，將化合物以20μM濃度在96孔平板中稀釋。將平板在37℃保溫30分鐘之后進(jìn)行分析。
JAK酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的產(chǎn)生以如下方式產(chǎn)生JAK激酶結(jié)構(gòu)域JAK1人JAK1的激酶結(jié)構(gòu)域使用如下引物通過(guò)聚合酶鏈反應(yīng)從U937mRNA中擴(kuò)增XHOI-J1 5′-CCG CTC GAG ACT GAA GTG GAC CCC ACA CAT-3′J1-KPNI 5′-CGG GGT ACC TTA TTT TAA AAG TGC TTC AAA-3′將JAK1 PCR產(chǎn)物通過(guò)Xho I和Kpn I位點(diǎn)克隆入pFastBac HTb表達(dá)載體(Gibco)中。然后將JAK1質(zhì)粒轉(zhuǎn)化入感受態(tài)DH10Bac細(xì)胞(Gibco)中，將產(chǎn)生的重組桿狀病毒轉(zhuǎn)染入Sf9昆蟲細(xì)胞中。
JAK2人JAK2的激酶結(jié)構(gòu)域使用如下引物通過(guò)聚合酶鏈反應(yīng)從U937mRNA中擴(kuò)增SALI-jk2 5′-ACG CGT CGA CGG TGC CTT TGA AGA CCG GGA T-3′jk2-NOTI 5′-ATA GTT TAG CGG CCG CTC AGA ATG AAG GTC ATT T-3′將JAK2 PCR產(chǎn)物通過(guò)Sal I和Not I位點(diǎn)克隆入pFastBac HTc表達(dá)載體(Gibco)中。然后將JAK2質(zhì)粒轉(zhuǎn)化入感受態(tài)DH10Bac細(xì)胞(Gibco)中，將產(chǎn)生的重組桿狀病毒轉(zhuǎn)染入Sf9昆蟲細(xì)胞中。
JAK3人JAK3的激酶結(jié)構(gòu)域使用如下引物通過(guò)聚合酶鏈反應(yīng)從U937mRNA中擴(kuò)增XHOI-J3 5′-CCG CTC GAG TAT GCC TGC CAA GAC CCC ACG-3′J3-KPNI 5′-CGG GGT ACC CTA TGA AAA GGA CAG GGA GTG-3′將JAK3 PCR產(chǎn)物通過(guò)Xho I和Kpn I位點(diǎn)克隆入pFastBac HTb表達(dá)載體(Gibco)中。然后將JAK3質(zhì)粒轉(zhuǎn)化入感受態(tài)DH10Bac細(xì)胞(Gibco)中，并將產(chǎn)生的重組桿狀病毒轉(zhuǎn)染入Sf9昆蟲細(xì)胞中。
TYK2人TYK2的激酶結(jié)構(gòu)域使用如下引物通過(guò)聚合酶鏈反應(yīng)從A549mRNA中擴(kuò)增HT2EK 5′-GGA GCA CTC GAG ATG GTA GCA CAC AAC CAG GTG-3′ITY2.2R 5′-GGA GCA GGA ATT CCG GCG CTG CCG GTC AAA TCT GG-3′將TYK2 PCR產(chǎn)物通過(guò)EcoRI位點(diǎn)克隆入pBlueBacHis2A(Invitrogen)中。將產(chǎn)生的重組TYK2桿狀病毒轉(zhuǎn)染入Sf9昆蟲細(xì)胞中。
激酶結(jié)構(gòu)域的大規(guī)模生產(chǎn)
將來(lái)自JAK家族每個(gè)成員的桿狀病毒制品感染在High Five無(wú)血清培養(yǎng)基(Invitrogen)中生長(zhǎng)的5L High Five細(xì)胞(Invitrogen)，細(xì)胞密度為大約1-2×106個(gè)細(xì)胞/ml。將細(xì)胞用病毒在0.8-3.0的MOI感染。收獲細(xì)胞并裂解。JAK激酶結(jié)構(gòu)域通過(guò)在Probond(Invitrogen)鎳螯合親和柱上進(jìn)行親和層析而純化。
分析方案在96孔中基于捕捉的ELISA分析或者在384孔Optiplates(Packard)中使用Alphascreen蛋白質(zhì)酪氨酸激酶試劑盒進(jìn)行激酶分析。在每種情況中，使用大約1.5μg的親和純化的PTK結(jié)構(gòu)域在存在50mM HEPES，pH7.5，10mM MgCl2，150mM NaCl和10μM-1mMATP條件下進(jìn)行。生物素?；牡孜锷锼?EGPWLEEEEEAYGWMDF-NH2(終濃度5μM)用作底物。在ELISA分析中，在移至抗生物素蛋白包被的ELISA平板中后，使用過(guò)氧化物酶連接的抗磷酸酪氨酸抗體PY20定量酪氨酸磷酸化。在Alphascreen分析中，在柔和的光線下加入Alphascreen磷酸酪氨酸受體珠及隨后加入鏈霉抗生物素供體珠。將ELISA平板在BMGFluorostar上讀數(shù)，Alphascreen平板在Packard Fusion Alpha上讀數(shù)。在分析中加入抑制劑，15分鐘后加入ATP。抑制劑以DMSO水溶液的形式加入，DMSO濃度從不超過(guò)1％。
TELJAK細(xì)胞系的建立將涵蓋TEL的1-487位核苷酸的編碼區(qū)使用如下寡核苷酸以U937 mRNA作為模板通過(guò)PCR擴(kuò)增5TEL(5′-GGAGGA TCCTGATCT CTC TCG CTG TGA GAC-3′)及3TEL(5′-AGGCGTC GACTTCTTC TTC ATG GTT CTG-3′)。將一個(gè)BamHI位點(diǎn)呈遞給5TEL引物，一個(gè)Sal I位點(diǎn)摻入3TEL引物中。涵蓋JAK2(第2994-3914位核苷酸；JAK2F 5′-ACGC GTC GAC GGT GCC TTT GAA GAC CGGGAT-3′；JAK2R 5′-ATA GTT TAG CGG CCG CTC AGA ATG AAGGTC ATT T-3′)和JAK3(第2520-3469位核苷酸；JAK3F 5′-GAAGTCGACTAT GCC TGC CAA GAC CCC ACG ATC TT-3′；JAK3R 5′-GGATCT AGACTA TGA AAA GGA CAG GGA GTG GTG TTT-3′)的激酶結(jié)構(gòu)域的區(qū)域使用Taq DNA聚合酶(Gibco/BRL)以U937 mRNA作為模板通過(guò)PCR產(chǎn)生。將一個(gè)SalI位點(diǎn)摻入JAK2和JAK3的正向引物中，將一個(gè)Not I位點(diǎn)摻入JAK2反向引物中及將一個(gè)Xba I位點(diǎn)加入JAK3的反向引物中。
TEL/Jak2融合體通過(guò)用BamHI/Sal I消化TEL PCR產(chǎn)物，用SalI/Not I消化JAK2 PCR產(chǎn)物，隨后連接并亞克隆入用BamHI-Not I消化的哺乳動(dòng)物表達(dá)載體pTRE 2(Clontech)中產(chǎn)生(pTELJAK2)。就JAK3 Sal I/Not I裂解的激酶結(jié)構(gòu)域而言，將PCR產(chǎn)物與BamHI/Sal I裂解的TEL產(chǎn)物連接，隨后連接入BamHI/NotI裂解的pTRE2中(pTELJAK3)。
將攜帶pTET-off質(zhì)粒(Clontech)的生長(zhǎng)因子依賴性骨髓單核細(xì)胞系BaF3用pTELJAK2或pTELJAK3轉(zhuǎn)染，并選擇因子非依賴性生長(zhǎng)的細(xì)胞。將BaF3野生型細(xì)胞在DMEM 10％FCS，10％WEHI 3B條件培養(yǎng)基中培養(yǎng)。將BaF3 TELJAK細(xì)胞在DMEM 10％Tet-SystemApproved FBS(無(wú)WEHI 3B的條件培養(yǎng)基)中培養(yǎng)。
如下進(jìn)行細(xì)胞分析通過(guò)從培養(yǎng)物中收獲細(xì)胞制備細(xì)胞懸浮液(這個(gè)測(cè)試中使用的細(xì)胞應(yīng)是晚期對(duì)數(shù)期生長(zhǎng)和高生存能力)。將細(xì)胞在校正生長(zhǎng)培養(yǎng)基中稀釋為1.1×終濃度(根據(jù)細(xì)胞系，從50000個(gè)細(xì)胞/mL至200,000個(gè)細(xì)胞/mL)。
將要測(cè)試的化合物(10μL，10×終濃度)加入平底96孔平板中。加入細(xì)胞懸浮液(90μ/孔)，并將平板在37℃，5％CO2下溫育40小時(shí)。加入MTT(20μL/孔，于PBS中5mg/mL)，將平板送回培養(yǎng)箱中再溫育6小時(shí)。加入裂解緩沖液(100μL/孔，10％SDS，0.01N HCl)并將平板在培養(yǎng)箱中貯存過(guò)夜。然后在590nm讀數(shù)該平板。
結(jié)果化合物的活性范圍在表3中示出。在50μM濃度呈現(xiàn)抑制50％JAK活性的能力的化合物指定為“+”(在標(biāo)準(zhǔn)條件下測(cè)定，見方法章節(jié)所述)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員意識(shí)到在不偏離經(jīng)廣泛描述的本發(fā)明的精神或范圍內(nèi)，對(duì)如特異的實(shí)施方案所示的本發(fā)明可以作多種改變和/或修改。因此，認(rèn)為所述實(shí)施方案均是例證本發(fā)明而無(wú)限制本發(fā)明之意。
表3具有JAK抑制活性的二取代的吡嗪













權(quán)利要求
1.一種下述通式所示的化合物或其藥物可接受的鹽、水合物、溶劑合物、晶體形式或非對(duì)映異構(gòu)體， 其中，D是選自 的一個(gè)雜環(huán)，其中X1、X2、X3、X4是任選地取代的碳，或者X1、X2、X3、X4之一是N；R2是0-4個(gè)獨(dú)立地選自H、鹵素、C1-4烷基、CH2F、CHF2、CF3、OCF3、芳基、雜芳基、C1-4烷基OC1-4烷基、C1-4烷基O芳基、C1-4烷基NR3R4、CO2R3、CONR3R4、CONR3SO2R4、NR3R4、C1-4烷基NR3R4、硝基、NR3COR4、NR5CONR3R4、NR3SO2R4、C1-4烷基NR3COR4、C1-4烷基NR5CONR3R4、C1-4烷基NR3SO2R4的取代基；R3、R4各自獨(dú)立地是H、鹵素、CH2F、CHF2、CF3、C1-4烷基，C1-4烷基環(huán)烷基、C1-4環(huán)雜烷基、芳基、C1-4烷基芳基、雜芳基，C1-4烷基雜芳基，或者R3和R4可以結(jié)合形成一個(gè)任選地含有一個(gè)選自O(shè)、S、NR6的原子的任選地取代的3-8元(飽和或不飽和)環(huán)；R5選自H、C1-4烷基、鹵素、CH2F、CHF2、CF3、芳基或雜芳基；R6選自H、C1-4烷基、芳基、雜芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基雜芳基；R1是H，C1-4烷基，C1-6環(huán)烷基；Q是一個(gè)鍵，CH2，C1-4烷基；A是任選地由0-3個(gè)取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、C1-4烷基、CH2F、CHF2、CF3、OCF3、CN、NR8R9、芳基、雜芳基、C1-4芳基、C1-4雜芳基、C1-4烷基NR8R9、OC1-4烷基NR8R9、硝基、NR10C1-4NR8R9、NR8COR9、NR10CONR8R9、NR8SO2R9、CONR8R9、CO2R8，其中R8和R9各自獨(dú)立地是H，C1-4烷基，芳基或者R8和R9一起形成一個(gè)可含有選自O(shè)、S、NR11的一個(gè)雜原子的任選地取代的4-8元環(huán)，其中R11是C1-4烷基，R10選自H，C1-4烷基；W選自H、C1-4烷基、C2-6鏈烯基；其中C1-4烷基或C2-6鏈烯基可以任選地由C1-4烷基、OH、OC1-4烷基、NR12R13取代；R12和R13各自獨(dú)立地是H、C1-4烷基，或者R12和R13可以結(jié)合形成一個(gè)任選地含有一個(gè)選自O(shè)、S、NR14的原子的任選地取代的3-8元環(huán)，其中R14選自H、C1-4烷基。
2.通式II所示的權(quán)利要求1的化合物或其藥物可接受的鹽、水合物、溶劑合物、晶體形式或非對(duì)映異構(gòu)體， 其中D是選自 的一個(gè)雜環(huán)，其中X1、X2、X3、X4是任選地取代的碳，或者X1、X2、X3、X4之一是N；R2是0-4個(gè)獨(dú)立地選自H、鹵素、C1-4烷基、CH2F、CHF2、CF3、OCF3、芳基、雜芳基、C1-4烷基OC1-4烷基、C1-4烷基O芳基、C1-4烷基NR3R4、CO2R3、CONR3R4、CONR3SO2R4、硝基、NR3R4、C1-4烷基NR3R4、NR3COR4、NR5CONR3R4、NR3SO2R4、C1-4烷基NR3COR4、C1-4烷基NR5CONR3R4、C1-4烷基NR3SO2R4的取代基；R3、R4各自獨(dú)立地是H、鹵素、CH2F、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷基環(huán)烷基、C1-4環(huán)雜烷基、芳基、C1-4烷基芳基、雜芳基、C1-4烷基雜芳基，或者R3和R4可以結(jié)合形成一個(gè)任選地含有一個(gè)選自O(shè)、S、NR6的原子的任選地取代的3-8元(飽和或不飽和)環(huán)；R5選自H、C1-4烷基、鹵素、CH2F、CHF2、CF3、芳基或雜芳基； R6選自H、C1-4烷基、芳基、雜芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基雜芳基；R1是H，C1-4烷基，C1-6環(huán)烷基；W是H，C1-4烷基；A是任選地由0-3個(gè)取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、C1-4烷基、CH2F、CHF2、CF3、OCF3、CN、硝基、NR8R9、芳基、雜芳基、C1-4芳基、C1-4雜芳基、C1-4烷基NR8R9、OC1-4烷基NR8R9、NR10C1-4NR8R9、NR8COR9、NR10CONR8R9、NR8SO2R9、CONR8R9、CO2R8，其中R8和R9各自獨(dú)立地是H，C1-4烷基，芳基或者R8和R9一起形成一個(gè)可含有選自O(shè)、S、NR11的一個(gè)雜原子的任選地取代的4-8元環(huán)，其中R11是C1-4烷基，R10選自H，C1-4烷基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中W是C1-4烷基，其中所述化合物在攜帶W的手性碳具有S手性。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中所述化合物是R和S異構(gòu)體的混合物，且該混合物包含至少70％的S異構(gòu)體。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中所述化合物包含至少80％的S異構(gòu)體。
6.權(quán)利要求4的化合物，其中所述化合物包含至少90％的S異構(gòu)體。
7.權(quán)利要求4的化合物，其中所述化合物包含至少95％的S異構(gòu)體。
8.權(quán)利要求4的化合物，其中所述化合物包含至少99％的S異構(gòu)體。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1R)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺，N-芐基-6-(1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-胺，6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-(4-甲氧苯基)乙基]吡嗪-2-胺，N-(4-氟芐基)-6-(1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-胺，6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]吡嗪-2-胺，6-(1H-咪唑-1-基)-N-[(1R)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺，1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-酰胺，6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-芐基吡嗪-2-胺，1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-酰胺，6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-氟芐基)吡嗪-2-胺，6-{5-[(嗎啉-1-基)羰基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺，6-(1H-咪唑[4，5-b]吡啶-1-基)-N-[(1R-1-苯乙基)吡嗪-2-胺，6-{6-[(嗎啉-1-基)羰基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺，6-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-嗎啉-4-基苯基)吡嗪-2-胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]環(huán)丙酰胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]煙酰胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]環(huán)丙酰胺，6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1R)-1-苯乙基)吡嗪-2-胺，6-[6-(4，5-二氫-1，3-噁唑-2-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺，N-[(1R)-1-苯乙基]-6-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-胺，1-[6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基]-N-(2-羥乙基)-1H-苯并咪唑-6-酰胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲磺酰胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]甲磺酰胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]異煙酰胺，6-(1H-咪唑-1-基)-N-(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]異煙酰胺，6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺，6-[5-(4，5-二氫-1，3-噁唑-2-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺，1-[6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基]-N-(2-羥乙基)-1H-苯并咪唑-5-酰胺，6-(5-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]煙酰胺，N-甲基-1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-酰胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2，2-二甲基丙酰胺，N-甲基-1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-酰胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-2，2-二甲基丙酰胺，1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-胺，2-甲氧基-N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺，1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-胺，2-甲氧基-N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]乙酰胺，N-芐基-1-[6-([(1S)-1-苯乙基]氨基)吡嗪-2-基]-1H-苯并咪唑-5-酰胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]吡嗪-2-酰胺，1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-N-苯基-1H-苯并咪唑-5-酰胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡嗪-2-酰胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]乙酰胺，6-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺，[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]甲醇，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]苯甲酰胺，[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲醇，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯甲酰胺，1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-酰胺，1-[6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺，(2S)-2-({[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，6-(3H-咪唑[4，5-c]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺，6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[1-(4-氟苯基)乙基]吡嗪-2-胺，6-(1H-咪唑[4，5-c]吡啶-1-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺，6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-(4-吡啶-3-基苯基)乙基]吡嗪-2-胺，(2S)-N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]吡咯烷-2-酰胺，N-[(1S)-1-苯乙基]-6-(5-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-1-基)吡嗪-2-胺，N-[(1S)-1-苯乙基]-6-(5-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-1-基)吡嗪-2-胺，6-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺，N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-1-[6-([(1S)-1-苯乙基]氨基)吡嗪-2-基]-1H-苯并咪唑-6-酰胺，N-1H-苯并咪唑-6-酰胺，N-(3-嗎啉-4-基丙基)-1-(6-([(1S)-1-苯乙基]氨基)吡嗪-2-基]-1H-苯并咪唑-6-酰胺，N-(3-嗎啉-4-基丙基)-1-[6-([(1S)-1-苯乙基]氨基)吡嗪-2-基]-1H-苯并咪唑-5-酰胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]哌啶-3-酰胺，6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-吡啶-3-基乙基]吡嗪-2-胺，6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)乙基]吡嗪-2-胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯磺酰氨和6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)乙基]吡嗪-2-胺。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自如下一組
11.一種組合物，其包含一種載體和至少一種權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物。
12.一種治療蛋白激酶相關(guān)的疾病狀態(tài)的方法，所述方法包括給予治療有效量的至少一種權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物或者治療有效量的權(quán)利要求11的組合物。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中所述疾病狀態(tài)涉及一種受體酪氨酸激酶，所述受體酪氨酸激酶選自EGF、HER2、HER3、HER4、IR、IGF-1R、IRR、PDGFRα、PDGFRβ、CSFIR、C-Kit、C-fms、Flk-1R、Flk4、KDR/Flk-1、Flt-1、FGFR-1R、FGFR-2R、FGFR-3R和FGFR-4R。
14.權(quán)利要求12的化合物，其中所述疾病狀態(tài)涉及一種細(xì)胞酪氨酸激酶，所述細(xì)胞酪氨酸激酶選自Src、Frk、Btk、Csk、Abl、ZAP70、Fes/Fps、Fak、Ack、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。
15.權(quán)利要求12的化合物，其中所述疾病狀態(tài)涉及一種酪氨酸激酶，所述酪氨酸激酶選自JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。
16.權(quán)利要求12的化合物，其中所述疾病狀態(tài)涉及一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，所述絲氨酸/蘇氨酸激酶選自ERK2、c-Jun、p38 MAPK、PKA、PKB、PKC、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、和CDK11。
17.權(quán)利要求12的方法，其中所述疾病狀態(tài)選自特應(yīng)性，如過(guò)敏性哮喘、特應(yīng)性皮炎(濕疹)和過(guò)敏性鼻炎；細(xì)胞介導(dǎo)的超敏性，如過(guò)敏性接觸性皮炎和過(guò)敏性肺炎；風(fēng)濕性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、青少年關(guān)節(jié)炎、Sj_gren’s綜合征、硬皮病、多肌炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病型關(guān)節(jié)炎；其它自身免疫性疾病如I型糖尿病、自身免疫性甲狀腺病和阿爾茨海默氏癥；病毒性疾病如Epstein Barr病毒(EBV)、乙肝病毒、丙肝病毒、HIV、HTLV1、水痘—帶狀皰疹病毒(VZV)、人乳頭瘤病毒(HPV)；癌癥如白血病、淋巴瘤和前列腺癌。
18.至少一種權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物在制備一種治療蛋白激酶相關(guān)的疾病狀態(tài)的藥物中的應(yīng)用。
19.一種藥物組合物，其包含有效量的能治療蛋白激酶相關(guān)的疾病的至少一種權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物和一種藥物可接受的載體或稀釋劑。
全文摘要
本發(fā)明描述了一種如通式(I)所示化合物或其藥物可接受的鹽、水合物、溶劑合物、晶體形式或非對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明還描述了一種使用通式(I)所示化合物治療蛋白質(zhì)激酶相關(guān)的疾病的方法。
文檔編號(hào)C07D403/04GK1671696SQ03817452
公開日2005年9月21日 申請(qǐng)日期2003年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月23日
發(fā)明者安德魯·弗雷德里克·威爾克斯, 部先永, 克里斯托弗·約翰·伯恩斯 申請(qǐng)人:西托匹亞有限公司